CN101495461A - 新的hiv逆转录酶抑制剂 - Google Patents

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CN101495461A CNA2007800280617A CN200780028061A CN101495461A CN 101495461 A CN101495461 A CN 101495461A CN A2007800280617 A CNA2007800280617 A CN A2007800280617A CN 200780028061 A CN200780028061 A CN 200780028061A CN 101495461 A CN101495461 A CN 101495461A
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C·U·金
Y·李三世
M·L·密特彻尔
孙钟赞
L·许
T·A·基尔施伯格
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Abstract

本发明涉及式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和/或膦酸酯，包含该化合物的组合物，以及包括给予该化合物的治疗方法。

Description

新的HIV逆转录酶抑制剂
技术领域
本发明涉及新的HIV逆转录酶(RT)抑制剂、其药物组合物、制备该新HIV逆转录酶抑制剂的方法和抑制和治疗HIV感染的方法。
背景技术
近年来，HIV逆转录酶(RT)的抑制剂成为重要的一类用于抑制和治疗人类HIV感染的治疗剂。抑制HIV逆转录酶的酶功能的化合物抑制HIV在被感染细胞中的复制。正如已知的RT抑制剂所证实的，这类化合物可用于预防或治疗人类中的HIV感染，所述已知的RT抑制剂例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦、替诺福韦、奈韦拉平、地位韦啶和依法韦仑，因此它们是被批准用于AIDS的主要药物。
与任何抗病毒治疗合用时，在治疗AIDS中RT抑制剂的使用最终导致对所给予的药物较不敏感的病毒。对这些药物的耐药(敏感性降低)是突变的结果，该突变发生在多聚酶基因的逆转录酶的片段。已表征了HIV的几种突变株，并且认为对已知治疗剂的耐药是由于RT基因中的突变所致。因此，若要有效，新的HIV RT抑制剂不但必须对HIV的野生型株有效，而且必须被证实对新出现的突变株的有效，所述突变株对可商业获得的RT抑制剂耐药。因此，对于新的HIV RT抑制剂，例如，对既靶向HIV的野生型株又靶向HIV的突变株的那些，持续存在需求。
发明内容
发明概述
因此，在一个实施方案中，本发明提供新的式(I)或(II)的HIV RT抑制剂化合物：
Figure A20078002806100331
或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中：
X和Y独立地是O或S；
A是-O-、-S-、NR5或-C(R6)2-；
D是亚烷基或被取代的亚烷基；
L是共价键、亚烷基、被取代的亚烷基、亚烯基或被取代的亚烯基；
R1是碳环基或杂环基；
R2是H、卤素、硝基、氰基、烷基、被取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
R3是碳环或杂环基；
R4是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
R8是H、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-(被取代的烷基)、-C(O)-烷基-、C(O)-(被取代的烷基)；
R5是H、烷基、被取代的烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、酰基或被取代的酰基；
各R6独立地是H、烷基、羟基、烷氧基、氰基或卤素；或者
各R6与所示它们相连的碳原子共同形成-C(O)-、-C(S)-、-C(NR7)-或环烷基；或者
一个R6与R2共同形成杂环或被取代的杂环；
R7是H、烷基、被取代的烷基、羟基或烷氧基；
W和Z各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、叠氮基、氰基、甲酰基、氨甲酰基、烷基、被取代的烷基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、氧化物；以及
n和m独立地是0至4的整数；
前提条件如下：
当-D-R1-(W)m或-D-R1(NHR8)-(W)m是：
Figure A20078002806100341
时，
那么-A-R3(L-CN)-(Z)n或-A-R3-(Z)n不是：
Figure A20078002806100342
在另一个实施方案中，本发明提供新的式(III)的HIV RT抑制剂化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯：
其中
X和Y独立地是O或S；
A是O-、-S-、NR5或-C(R6)2-；
D是亚烷基或被取代的亚烷基；
Q是卤素或烷氧基；
R1是碳环基或杂环基；
R2是H、卤素、硝基、氰基、烷基、被取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
R3是碳环或杂环基；
R4是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
R8是H、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-(被取代的烷基)、-C(O)-烷基-、C(O)-(被取代的烷基)。
R5是H、烷基、被取代的烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
各R6独立地是H、烷基、羟基、烷氧基或卤素；或者
各R6与所示它们相连的碳原子共同形成-C(O)-或-C(NR7)-；或者
一个R6与R2共同形成杂环或被取代的杂环；
R7是H、烷基、被取代的烷基、羟基或烷氧基；
W和Z各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、叠氮基、氰基、甲酰基、氨甲酰基、烷基、被取代的烷基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、氧化物；以及
n和m独立地是0至4的整数；
前提条件如下：
(a)当D是-CH2-，R3是碳环基，并且n是2时，那么R1是杂环；以及
(b)当D是-CH2-，R1是杂环基，Q是卤素，R3是碳环基，并且n是2时，那么Z不是烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物、一种或多种附加的活性剂和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合药剂，其包含：第一药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯；以及第二药物组合物，其包含至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HCV的非核苷类抑制剂、CCR5抑制剂以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制HIV逆转录酶的方法，它包括：将治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防HIV感染的方法，它包括：将治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗AIDS或AIDS相关复征(ARC)的方法，它包括：将治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制逆转录病毒复制的方法，它包括：使所述的逆转录病毒与式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯接触。
在本发明的另一个实施方案中，上述方法各自还包括共同给予治疗量的至少一种附加的活性剂，该活性剂选自一种或多种抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HCV的非核苷类抑制剂、CCR5抑制剂以及它们的组合。
详细描述
为了本发明的某些权利要求，进行下列详细的论述，并结合附随的结构和式举例说明了它们的实例。虽然将结合列举的权利要求描述本发明，但要理解的是它们并不打算将本发明限制于那些权利要求。相反，本发明打算包含全部替代方案、修饰和等同物，它们可以被包括在权利要求所限定的本发明的范围内。
除非另作陈述，否则下述本文应用的术语和短语意指具有如下含义：
当本文使用商品名称时，申请人意指独立包括商品名称产品和商品名称产品的活性药物成分。
根据本领域中使用的公约，在本文结构式中使用来描述键，该键为所述部分或取代基与核心或骨架结构的连接点。
本文所用的“本发明的化合物”或“式(I)、(II)或(III)的化合物”意指式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或生理功能衍生物。类似地，就可分离的中间体例如式(4)的化合物而言，短语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物和生理功能衍生物。
“烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基)，1-10个碳原子(即C1-C10烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1-12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)，t-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)，1-12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括，但不限于-CF3，-CHF2，-CFH2，-CH2CF3等。
“链烯基”为含正、仲、叔或环碳原子与至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键的烃。例如，链烯基可以具有2-20个碳原子(即C2-C20链烯基)，2-12个碳原子(即C2-C12链烯基)或2-6个碳原子(即C2-C6链烯基)。合适的链烯基的实例包括，但不限于乙烯基(ethylene)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”为含正、仲、叔或环碳原子与至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键的烃。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即C2-C20炔基)，2-12个碳原子(即C2-C12炔)或2-6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于乙炔(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”意指具有2个通过从母体烷的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的一价基团中心的饱和支链或直链或环状烃基。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括，但不限于亚甲基(-CH2-)，1，1-乙基(-CH(CH3)-)，1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)，1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”意指具有2个通过从母体烯的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的一价基团中心的不饱和支链或直链或环状烃基。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括，但不限于1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”意指具有2个通过从母体炔的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的一价基团中心的不饱和支链或直链或环状烃基。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括，但不限于乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”意指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自苯(例如苯基)，取代的苯，萘，蒽，联苯的基团等。
“芳基烷基”意指无环烷基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于苄基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘亚乙-1-基，萘并苄基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6-20个碳原子，例如烷基部分包含1-6个碳原子且芳基部分包含6-14个碳原子。
“芳基链烯基”意指无环链烯基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp2碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。芳基链烯基的芳基部分可以包括，例如本文公开的任意芳基，且芳基链烯基的链烯基部分可以包括，例如本文公开的任意链烯基。芳基链烯基可以包含6-20个碳原子，例如链烯基部分包含1-6个碳原子且芳基部分包含6-14个碳原子。
“芳基炔基”意指无环炔基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如本文公开的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如本文公开的任意炔基。芳基炔基可以包含6-20个碳原子，例如炔基部分包含1-6个碳原子且芳基部分包含6-14个碳原子。
涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基等的术语“被取代的”，例如，“被取代的烷基”、“被取代的亚烷基”、“被取代的芳基”、“被取代的芳基烷基”、“被取代的杂环基”和“被取代的碳环基”分别意指烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非-氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R，-O-，＝O，-OR，-SR，-S-，-NR2，-N+R3，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-NHC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)(OR)2，-P(＝O)(OR)2，-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-P(O)(OR)(O-)，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(＝NR)NRR，其中X各自独立为卤素：F，Cl，Br或I；且R各自独立为H，烷基，芳基，芳基烷基，杂环或保护基或前体药物部分。亚烷基，亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。
本文所用的术语“前体药物”意指任意的化合物，在对生物系统给药时，作为自发化学反应，酶催化化学反应，光解和/或代谢化学反应的结果，所述化合物生成药物物质，即活性组分。前体药物由此为治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域技术人员认识到，应选择式(I)、(II)或(III)化合物的取代基和其它部分，以便提供足以稳定提供药学有用化合物的化合物，所述药学有用的化合物可以被配制成可接受的稳定药物组合物。预期具有这类稳定性的式(I)、(II)或(III)的化合物属于本发明的范围。
“杂烷基”意指烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子，诸如O，N或S取代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3，-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接的烷基的非-末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷硫基(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1-6个碳原子的杂烷基。
本文所用的“杂环”或“杂环基”作为实例包括，但不限于描述在下列文献中的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds， A Series of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)个碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环，部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。被取代的杂环基包括，例如，被本文所公开的包括羰基在内的任意取代基取代的杂环。
杂环的实例作为实例包括且不限于吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氢苯硫基，硫氧化的四氢苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛基，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，酚黄素基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基。
作为实例且并不限于此，碳键合的杂环键合在吡啶的2，3，4，5或6位上，哒嗪的3，4，5或6位上，嘧啶的2，4，5或6位上，吡嗪的2，3，5或6位上，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2，3，4或5位上，噁唑，咪唑或噻唑的2，4或5位上，异噁唑，吡唑或异噻唑的3，4或5位上，氮丙啶的2或3位上，氮杂环丁烷的2，3或4位上，喹啉的2，3，4，5，6，7或8位上或异喹啉的1，3，4，5，6，7或8位上。更一般地，碳键合的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且并不限于此，氮键合的杂环键合在氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑的1位上，异吲哚或异二氢吲哚的2位上，吗啉的4位上和咔唑或β-咔啉的9位上。还更典型地，氮键合的杂环包括1-吖啶基(1-aziridyl)，1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环基烷基”意指无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基基团替代(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括，但不限于杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分包含1-6个碳原子且杂环基部分包含1-14个碳原子。杂环基烷基的实例作为实例包括，但不限于5-元含硫，氧和/或氮杂环，诸如噻唑基甲基，2-噻唑基乙-1-基，咪唑基甲基，噁唑基甲基，噻二唑甲基等，6-元含硫，氧和/或氮杂环，诸如哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，吡啶基甲基，吡地嗪基甲基(pyridizylmethyl)，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”意指无环链烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基基团替代(即杂环基-亚链烯基-部分)。杂环基链烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些；杂环基链烯基的链烯基部分包括本文公开的任意链烯基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基链烯基的链烯基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基链烯基包含6-20个碳原子，例如杂环基链烯基的链烯基部分包含1-6个碳原子且杂环基部分包含5-14个碳原子。
“杂环基炔基”意指无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基基团替代(即杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些，且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含6-20个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分包含1-6个碳原子且杂环基部分包含5-14个碳原子。
“杂芳基”意指在环上具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包括的合适的杂原子的非限制性实例包括氧，硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括“杂环基”定义中所列的所有那些，包括吡啶基，吡咯基，噁唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，咔唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基等。
“碳环”或“碳环基”意指具有3-7个碳原子作为单环，7-12个碳原子作为双环和至多约20个碳原子作为多环的饱和，部分不饱和或芳族环。单环碳环具有3-6个环原子，更一般的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统；或9或10环个原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统。单环碳环双环碳环的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，苯基和萘基。
“芳基杂烷基”意指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(可以与碳原子或杂原子连接)被如本文定义的芳基取代。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，只要所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基，-亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-NH-芳基，-亚烷基-NH-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。
“杂芳基烷基”意指如本文定义的烷基，其中氢原子被如本文定义的杂芳基取代。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基，-CH2-吡咯基，-CH2-噁唑基，-CH2-吲哚基，-CH2-异吲哚基，-CH2-嘌呤基，-CH2-呋喃基，-CH2-噻吩基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯并苯硫基，-CH2-咔唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-喹啉基，-CH2-异喹啉基，-CH2-哒嗪基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡嗪基，-CH(CH3)-吡啶基，-CH(CH3)-吡咯基，-CH(CH3)-噁唑基，-CH(CH3)-吲哚基，-CH(CH3)-异吲哚基，-CH(CH3)-嘌呤基，-CH(CH3)-呋喃基，-CH(CH3)-噻吩基，-CH(CH3)-苯并呋喃基，-CH(CH3)-苯并硫苯基，-CH(CH3)-咔唑基，-CH(CH3)-咪唑基，-CH(CH3)-噻唑基，-CH(CH3)-异噁唑基，-CH(CH3)-吡唑基，-CH(CH3)-异噻唑基，-CH(CH3)-喹啉基，-CH(CH3)-异喹啉基，-CH(CH3)-哒嗪基，-CH(CH3)-嘧啶基，-CH(CH3)-吡嗪基等。
术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”意指分子内的官能团或部分，所述分子包含至少一个磷-碳键，以及至少一个磷-氧双键。所述磷原子还被氧、硫和氮取代基取代。如本申请中所定义的，“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括含有膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物(phosphonamidate)、膦酸二酰胺化物(phosphondiamidate)和硫代膦酸酯(phosphonthioate)基团的分子。
“连接基团”或“连接体”是指化学部分，该化学部分包含将膦酸酯基团或次膦酸酯基团与药物共价连接的共价键或链或原子团。连接体包括部分例如：烷氧基(例如，聚乙烯氧基，PEG，聚亚甲氧基)和烷氨基(例如，聚乙烯氨基，JeffamineTM)的重复单元；以及二酸酯和酰胺，其包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
式(I)、(II)或(III)化合物的“任选被取代的”特定部分(例如，任选被取代的芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。
“其酯”意指化合物的任意酯，其中分子的任意-COOH官能团被-COOR官能团替代，其中该酯的R部分是任意含碳的基团，其形成稳定的酯部分，包括但不限于烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和它们的被取代的衍生物。该术语“其酯”包括但不限于其药学上可接受的酯。
“其盐”意指本发明化合物的任意酸和/或碱加成盐；优选意指其药学上可接受的盐。
“药学上可接受的盐”意指化合物的盐，其在合理的医学判断范围内适合于与人类和低等动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的利益/风险比，通常是水或油可溶的或可分散的，并且对于它们的预期用途来说是有效的。当与式(I)、(II)、(III)的化合物的化学性质适用和相容时，该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。适合的盐的清单存在于，例如，S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中。
“治疗”或“治疗’意指给予本发明的化合物或组合物以减轻或消除患者中HIV疾病的症状和/或减少病毒载量。该术语“治疗”或“治疗”还包括在所述个体暴露于所述病毒之后但在所述疾病的症状出现之前，和/或在血液中检测到所述病毒之前，给予本发明的化合物或组合物，以防止出现所述疾病的症状和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平，以及通过将本发明的化合物或组合物在分娩之前给予母亲并且在出生后最初几天内给予小孩，以防止HIV从母亲围生期传播至婴儿。
术语“手性”意指具有不能重叠的镜像的配偶体的特性的分子，而术语“非手性”意指在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”意指具有相同化学组成，但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
“非对映体”意指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此为非镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如熔点，沸点，光谱特性和反应性。非对映体的混合物可以在高分辨分析方法，诸如电泳和色谱法中分离。
“对映体”意指彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请中应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.N.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于特定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋化物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可以产生外消旋混合物或外消旋化物。术语“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
保护基团
在本发明上下文中，保护基团包括前药部分和化学保护基团。
保护基团是可以获得的、通常是已知的和被使用过的，并且在合成程序，即制备本发明化合物的途径或方法过程中，被任选用于阻止受保护的基团发生副反应。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和化学保护基团“PG”的性质将取决于要被对抗的反应的化学(例如，酸性的，碱性的，氧化的，还原的或其他条件)和合成的预期方向。如果化合物被多个PG取代，PG基团不需要相同，并且通常不相同。通常，PG将被用于保护官能团诸如羧基，羟基，硫代，或氨基的基团，并且因此被用于阻止副反应或者另外促进合成的效率。脱保护产生游离的、脱保护基团的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以本领域技术人员决定的任何顺序发生。
本发明化合物的不同官能团可以被保护。例如，-OH基的保护基团(不论是羟基，羧酸，膦酸，还是其他官能)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团在本申请提出的合成方案中能够起化学保护基团的功能。然而，正如本领域技术人员熟知的，一些羟基和硫代保护基团既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，并且包括在下面讨论的酰胺。
非常大量的羟基保护基团和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)。也可参见Kocienski，Philip J.；Protecting Group(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通过引用将所述文献完整并入本申请。特别是第1章，保护基团：概述第1-20页，第2章，羟基保护基团，第21-94页，第3章，二醇保护基团，第95-117页，第4章，羧基保护基团，第118-154页，第5章，羰基保护基团，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保护基团和关于酸的其他保护基团见下面开始叙述的Greene。这样的基团通过举例包括，但不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。
醚-和酯-形成性保护基团
酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成性基团，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成性基团，和(3)硫酯-形成性基团，例如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的代谢产物
在本发明范围内还有本文所述化合物的体内代谢产物。这类产物可以例如因给予化合物的氧化，还原，水解，酰胺化，酯化等，主要因酶促过程而产生。因此，本发明包括通过一种方法生产的化合物，该方法包括使本发明的化合物在足以产生其代谢产物的时间期限内与哺乳动物接触。这类产物一般通过下列步骤来鉴定：制备放射性标记(例如C14或H3)的本发明化合物，将其通过肠胃外以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)给予动物，诸如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子或人，在足以发生代谢的时间(一般约30秒-30小时)之后从尿、血或其它生物样品中分离其转化产物。易于分离这些产物，因为它们被标记(其它产物通过使用能够结合在代谢物中存留的表位的抗体分离)。按照常规方式，例如通过MS或NMR分析测定代谢物结构。一般而言，按照与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物分析。只要转化产物并非在体内额外发现，那么它们就在用于本发明化合物治疗给药的诊断试验中有用，即使它们自身无抗感染活性。
式(I)、(II)或(III)的化合物
在一个实施方案中，本申请提供根据式(I)或(II)的化合物，其如本申请中所述。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，A是-C(R6)2-。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，A是-C(NR5)-。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，A是-C(N-OR5)-。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，A是-C(O)-。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，A是-O-。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，A是-NR5。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3是芳基或杂芳基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3是苯基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3是苯基并且各Z独立地选自-CN、烷基、被取代的烷基、卤素和被取代的链烯基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3-(Z)n或R3(L-CN)-(Z)n具有下列结构：
Figure A20078002806100491
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，各Z独立地选自-CN、-CH3、-CH＝CH-CN、-CH2CH2-CN、Cl和Br。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3-(Z)n选自：
Figure A20078002806100501
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3是苯基并且各Z独立地选自-CN、烷基、被取代的烷基、卤素和被取代的链烯基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3-(Z)n或R3(L-CN)-(Z)n具有下列结构：
Figure A20078002806100502
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，各Z独立地选自-CN、-CH3、-CH＝CH-CN、-CH2CH2-CN、Cl和Br。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3-(Z)n选自：
Figure A20078002806100503
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3是苯基，R5是H，并且各Z独立地选自-CN、烷基、被取代的烷基、卤素和被取代的链烯基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3-(Z)n或R3(L-CN)-(Z)n具有下列结构：
Figure A20078002806100511
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，各Z独立地选自-CN、-CH3、-CH＝CH-CN、-CH2CH2-CN、Cl和Br。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R3-(Z)n选自：
Figure A20078002806100512
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，D是亚烷基或被取代的亚烷基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，D是亚甲基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和异噁唑基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1-(W)m是：
Figure A20078002806100513
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，各W独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、-氨基-C(O)-亚烷基-氨基和磺酰氨基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1-(W)m选自：
Figure A20078002806100521
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1-(W)m是：
Figure A20078002806100522
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，各W独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、-氨基-C(O)-亚烷基-氨基和磺酰氨基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1-(W)m是：
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，W选自卤素、烷基、氰基、-C(O)-氨基、烷氧基、羟基和氨基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1-(W)m选自：
Figure A20078002806100524
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R1-(W)m是：
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R2是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、被取代的环烷基、卤素或氨基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，R2是烷基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，X和Y都是O；A是-C(O)-；D是亚烷基；R1是芳基或杂芳基；R2是烷基；以及R3是芳基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，X和Y都是O；A是-C(O)-；D是-CH2-；R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或异噁唑基；R2是2-丙基；以及R3是苯基。优选的是，R1是4-吡啶基。同样优选的是，各W独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、-氨基-C(O)-亚烷基-氨基和磺酰氨基。同样优选的是，R1是苯基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，X和Y都是O；A是-C(R6)2，-C(N-OR5)-或-C(NR5)-；D是亚烷基；R1是芳基或杂芳基；R2是烷基；以及R3是芳基。优选地，R6是-CHOH或R6与R2共同形成杂环基或被取代的杂环基。
在式(I)或(II)化合物的另一个实施方案中，所述化合物选自：
Figure A20078002806100531
Figure A20078002806100541
Figure A20078002806100571
Figure A20078002806100581
Figure A20078002806100591
Figure A20078002806100601
Figure A20078002806100611
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，R1是杂芳基。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，R1是4-吡啶基。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，m是0。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，R3是芳基。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，R3是苯基。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，n是2。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，各Z独立地是卤素或烷基。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，R1是4-吡啶基，m是0，R3是苯基，n是2，并且各Z独立地是卤素或烷基。
在式(III)化合物的还另一个实施方案中，所述化合物选自：
Figure A20078002806100621
药物制剂
可以使用根据常规实践选择的常用载体和赋形剂配制本发明的化合物。片剂包含赋形剂，助流剂，填充剂，粘合剂等。制备无菌形式的含水制剂并且在指定通过非口服给药的递送时一般为等渗的。所有制剂任选包含赋形剂，诸如在Handbook of PharmaceuticalExcipients(1986)中所列的那些，将该文献完整地引入本文作为参考。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂，诸如EDTA，碳水化合物，诸如糊精，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH在约3至约11，但通常在约7～10。
尽管能够将活性组分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上文定义的活性组分，与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组分。载体必须是″可接受的″，其含义是与制剂中的其它组分相容并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到，将该文献完整地引入本文作为参考。这类方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，通过均匀和紧密混合活性组分与液体载体或细粉碎固体载体或它们两者且然后如果必要使产物成形制备制剂。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性组分的胶囊，扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性组分作为丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂的活性组分，诸如粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性组分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕并且任选配制以提供活性组分缓慢或受控释放。
就对眼或其它外部组织，诸如口腔和皮肤给药而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含有例如，0.075-20％w/w(包括的活性组分，范围在0.1％-20％，以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w的量的活性组分。当配制成软膏剂时，可以将活性组分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。可选择地，可以使用水包油型霜剂基质将活性组分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇，丁1，3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性组分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括
Figure A20078002806100641
60，
Figure A20078002806100642
80，十六醇十八醇混合物，苄醇，肉豆蔻醇，单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的粘度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。可选择地，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性组分的药物制剂可以适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂，药片，锭剂，水或油混悬液，可分散的粉末或颗粒，乳剂，硬胶囊或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性组分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素，微晶纤维素，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在更长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土或软明胶胶囊，其中将活性组分与水或油介质混合，诸如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶和分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮于植物油或矿物油中配制油混悬液，植物油诸如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，矿物油，诸如液体石蜡。口服混悬液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如本文所述的那些和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性组分与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述公开内容例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水混悬液或油混悬液。可以按照公知技术，使用本文所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，诸如在1，3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的介质和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性组分的量根据所治疗受试者和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的延时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性组分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5至约95％(重量∶重量)。可以制备该药物组合物以便提供易于给药的可测定用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性组分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼部给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性组分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性组分的含水溶剂中。活性组分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性组分的锭剂；包括在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分的软锭剂；和包括在合适的液体载体中的活性组分的漱口剂。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500μm的粒度(包括0.1-500μm的粒度，以诸如0.5μm，1μm，30μm，35μm等递增)，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性组分的水溶液或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂一起递送，诸如上文所用治疗或预防本文所述感染的化合物。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性组分外还包含诸如本领域公知的合适的这类载体。
适合于肠胃外给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬液。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性组分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些制剂。
应理解除上文提供的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些试剂，其可以包括矫味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种上文定义的活性组分与兽用载体。
兽用载体为用于给予组合物目的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的并且与活性组分相容。可以通过口服，肠胃外或通过任意其它所需途径给予这些兽用组合物。
还可以将本发明的化合物配制成可提供活性组分控释，以使给药频率较少或改善活性组分的药代动力学或毒性特性。因此，本发明还提供了包括本发明一种或多种化合物的配制成可缓释或控释的组合物。
活性组分的有效剂量至少取决于所治疗疾患的性质，毒性，无论是以预防方式(较低剂量)使用化合物还是针对活动型疾病或疾患，递送方法和药物制剂，并且由临床医师使用常规剂量按比例上升研究确定。可以预期有效剂量约为0.0001至约100mg/kg体重/天。一般而言，约0.01至约10mg/kg体重/天。更一般地，约0.01至约5mg/kg体重/天。更一般地，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，体重约70kg的成年人的每日候选剂量在1mg至1000mg或5mg至500mg，并且可以采用单剂量或多剂量形式。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与至少一种附加的活性治疗剂和药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物和一种或多种附加的活性剂，该附加的活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物和至少一种其它的活性剂，该其它的活性剂选自：(1)HIV蛋白酶抑制剂，其选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，布瑞那韦，达芦那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35和AG1859；(2)HIV逆转录酶的非-核苷类抑制剂，其选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A((+)calanolide A)，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150和TMC-120，TMC-278(利匹韦林(rilpivirene))，依法韦仑，BILR 355 BS，VRX840773，UK-453061和RDEA806；(3)HIV逆转录酶的核苷类抑制剂，其选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫西他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(apricitibine，AVX754)，氨多索韦，KP-1461和磷夫定酯(fosalvudine tidoxil，以前称为HDP99.0003)；(4)HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂，其选自替诺福韦和阿德福韦；(5)HIV整合酶抑制剂，其选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011；(6)gp41抑制剂，其选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；(7)CXCR4抑制剂例如AMD-070；(8)穿入抑制剂例如SP01A；(9)gp120抑制剂例如BMS-488043和/或BlockAide/CR；(10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂例如immunitin；(11)CCR5抑制剂，其选自阿拉韦罗，维立韦罗，马拉韦罗，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；(12)用于治疗HIV的其它药物，其选自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，阿普林津，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221 HIV，DEBIO-025，BAY 50-4798，MDX010(伊匹木单抗)，PBS 119，ALG 889和PA-1050040(PA-040)；以及(13)上述物质的任意组合或混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合药剂，其包含：第一药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯；以及第二药物组合物，其包含至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
给药途径
通过适合于被治疗的病况的任意途径给予本发明的一种或多种化合物(本申请中将其称为活性成分)。适合的途径包括经口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。将被理解的是，优选的途径可以根据例如接受者的状况变化。本发明化合物的优点是他们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
联合治疗
在一个实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)的化合物可以单独给药，例如成分或药剂中没有其它活性治疗剂。在另一个实施方案中，联合一种或多种活性治疗成分或药剂使用式(I)、(II)或(III)的化合物。优选地，所述其它活性治疗成分或药剂是抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
通常基于基于被治疗的状况、所述组合的成分的交叉反应性和药理性质选择式(I)、(II)或(III)的化合物的组合。例如，当治疗感染(例如，HIV或HCV)时，将本发明的组合物与抗感染剂(例如本申请中描述的那些)组合。
适合于与式(I)、(II)或(III)的化合物组合的适合的抗感染剂的非限制性实例包括：(1)HIV蛋白酶抑制剂，其选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，布瑞那韦，达芦那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35和AG1859；(2)HIV逆转录酶的非-核苷类抑制剂，其选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A((+)calanolide A)，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150和TMC-120，TMC-278(利匹韦林)，依法韦仑，BILR 355 BS，VRX840773，UK-453061和RDEA806；(3)HIV逆转录酶的核苷类抑制剂，其选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫西他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(AVX754)，氨多索韦(amdoxovir)，KP-1461和磷夫定酯(以前称为HDP99.0003)；(4)HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂，其选自替诺福韦和阿德福韦；(5)HIV整合酶抑制剂，其选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011；(6)gp41抑制剂，其选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；(7)所述的CXCR4抑制剂是AMD-070；(8)穿入抑制剂，其为SP01A；(9)所述的gp120抑制剂是BMS-488043和/或BlockAide/CR；(10)所述的G6PD和NADH-氧化酶抑制剂是immunitin；(11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗(aplaviroc)，维立韦罗，马拉韦罗(maraviroc)，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；(12)用于治疗HIV的其它药物，其选自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，阿普林津，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY 50-4798，MDX010(伊匹木单抗)，PBS 119，ALG 889和PA-1050040(PA-040)；(13)上述物质的任意组合或混合物。
还可能将本发明的任意化合物与一种或多种其它活性治疗剂组合在单一剂型中，用于同时或依次对患者给药。可以作为同时或依次方案给予联合疗法。当依次给予时，可以通过两次或更多次给药给予该组合。
共同给予本发明的化合物和一种或多种其它活性治疗剂通常是指同时或依次给予本发明的化合物和一种或多种其它活性治疗剂，这样治疗上有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性治疗剂都存在于患者的体内。
共同给药包括在给予单元剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后给予单元剂量的本发明化合物，例如，在给予一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分或数小时内给予本发明的化合物。例如，可以首先给予单元剂量的本发明化合物，接着在数秒或数分钟内给予单元剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者，可以首先给予单元剂量的一种或多种其它治疗剂，接着在数秒或数分钟内给予单元剂量的本发明化合物。在一些情况中，首先给予单元剂量的本发明化合物，接着在一段数小时的时间(例如，1-12小时)后给予单元剂量的一种或多种其它活性治疗剂，可能是理想的。在其它情况中，首先给予单元剂量的一种或多种其它活性治疗剂，接着在一段数小时的时间(例如，1-12小时)后给予单元剂量的本发明化合物，可能是理想的。
该联合疗法可以提供“协同”和“协同性作用”，即所述活性成分共同使用时获得的效果大于单独使用所述化合物所得效果之和。当活性成分：(1)共同配制并且以组合制剂的形式同时给药或递送；(2)作为单独制剂通过交替或平行给药；或者(3)通过某些其它方案时，可以获得协同作用。当以交替疗法给药时，当依次给予或递送所述化合物，例如，在单独的片剂、丸剂或胶囊中，或者通过在单独的注射器中进行单独的注射时，可以获得协同作用。通常，在交替疗法期间，依次，即顺序给予有效剂量的各活性成分，而在联合疗法中，共同给予有效剂量的两种或更多种活性成分。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制HIV RT的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯给予需要该治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防HIV感染的方法，它包括：将治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供一种方法，它还包括共同给予治疗量的至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗AIDS或AIDS相关复征(ARC)的方法，它包括将治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供一种共同给予治疗量的式(I)、(II)或(III)的化合物和至少一种附加的活性剂的方法，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制逆转录病毒复制的方法，它包括使所述的逆转录病毒与式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯接触。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制逆转录病毒复制的方法，它包括使所述的逆转录病毒与式(I)、(II)或(III)的化合物和至少一种附加的活性剂接触，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供式I、II或III的化合物在制备用于治疗或预防患者中HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本申请提供式I、II或III的化合物在制备用于治疗患者中AIDS或AIDS相关复征(ARC)的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本申请提供式I、II或III的化合物在制备用于抑制患者中逆转录病毒复制的药物中的用途。
具体实施方式
实施例A
方案1
Figure A20078002806100751
2，4-二氯-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(2)：在氮气气氛下，向在干冰-丙酮浴(-40℃)中冷却的5-异丙基-2，4，6-三氯嘧啶(1)(23.68g，0.105M)、3，5-二甲基苯酚(12.2g，0.2M)在无水DMF(200ml)中搅拌的混合物中分批添加60％氢化钠(4.2g，0.105M)。然后在3小时期间将反应温度缓慢地升高至室温。然后用乙醚稀释反应混合物，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，作为淡黄色固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到28g(90％)白色固体。m.p.107-108℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(6H，s)，3.58(1H，m)，6.72(2H，s)，6.91(1H，s)。
4-(3-溴甲基-5-甲基-苯氧基)-2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶(3)：在500W钨丝灯光下将(2)(9.72g，31mmol)、NBS(5.56g，31mmol)和过氧化苯甲酰(0.756g，3.1mmol)在四氯化碳(60ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶19))得到8g(62％)白色固体；m.p.98-101℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，2.38(3H，s)，3.59(1H，m)，4.47(2H，s)，6.86(1H，s)，6.97(1H，s)，7.13(1H，s)。
乙酸3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄基酯(4)：向(3)(14.4g，36.9mmol)在无水DMF(50ml)中搅拌的溶液中添加乙酸钠(6.05g，73.8mmol)并在油浴(90～100℃)中将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物分配在乙醚和水中。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶9至1∶4))纯化残余物，得到10g(73％)白色固体。m.p.76-77℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，2.12(3H，s)，2.39(3H，s)，3.58(1H，m)，5.09(2H，s)，6.88(1H，s)，6.93(1H，s)，7.08(1H，s)。
[3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-甲醇(5)：在室温向(4)(5g，13.54mmol)在THF(20ml)中搅拌的溶液中添加氢氧化锂(649mg，27mmol)，接着添加蒸馏水(20ml)。搅拌23小时后，真空除去THF并将残余物分配在二氯甲烷和水中。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶4至1∶1))得到2.92g(66％)白色固体；m.p.140-141℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.4Hz)，1.76(1H，t，J＝5.6Hz)，2.39(3H，s)，3.58(1H，m)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，6.84(1H，s)，6.95(1H，s)，7.09(1H，s)。
3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(6)：在室温，将(5)(2.36g，7.22mmol)、PCC(1.56g，7.22mmol)和干燥的硅藻土(2g)的混合物在二氯甲烷(20ml)中搅拌2小时。然后通过短硅胶垫将混合物过滤并用EA洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到1.71g(73％)淡黄色浆状物；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7.2Hz)，2.49(3H，s)，3.61(1H，m)，7.20(1H，s)，7.44(1H，s)，7.62(1H，s)，10.01(1H，s)。
2，4-二氯-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(7)：使用装配了Dean-Stark气水分离器的回流冷凝器，将(6)(1.71g，5.25mmol)、乙二醇(0.88ml，15.75mmol)和对甲苯磺酸(263mg，0.26mmol)的混合物在甲苯(20ml)中回流3小时。冷却至室温后，将混合物用EA稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到1.79g(92％)无色浆状物；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.40(3H，s)，3.58(1H，m)，3.99-4.16(4H，m)，5.82(1H，s)，6.92(1H，s)，7.03(1H，s)，7.21(1H，s)。
2，4-二-苄氧基-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(8)：在氮气气氛下在室温向搅拌的无水苯甲醇(10ml)中添加钠金属(285mg，12,41mmol)。1小时后，添加在无水苯甲醇(7ml)中的(7)(1.91g，5.17mmol)。在室温搅拌过夜后，在真空中蒸发混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，通过硅藻土垫过滤并将该垫用二氯甲烷洗涤。然后将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶10))纯化残余物，得到1.52g(57％)无色浆状物；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，3.43(1H，m)，4.02-4.13(4H，m)，5.12(2H，s)，5.42(2H，s)，5.81(1H，s)，6.92(1H，s)，7.07(1H，s)，7.16(1H，s)，7.20-7.43(10H，m)。
3-(2，6-二-苄氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(9)：获得不可分的混合物(一-苄基-和二-苄基)并不分离将其直接用于下一步骤。
3-(2，6-二-苄氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛肟(10)：获得不可分的混合物(一-苄基-和二-苄基)并不分离将其直接用于下一步骤。
3-(2，6-二-苄氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(11)：获得不可分的混合物(一-苄基-和二-苄基)并不分离将其直接用于下一步骤。
3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(12)：在氢气气氛下将在无水乙醇(30ml)中的化合物(11)(2.89g)与10％钯碳(300mg)一起搅拌。6小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇(95∶5))纯化残余物，得到1g白色固体；m.p.272-275℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝7.4Hz)，2.36(3H，s)，2.78(1H，m)，7.33(1H，s)，7.45(1H，s)，7.55(1H，s)，11.05(1H，s)，11.34(1H，s)；m/z(EI)285(M+)。
3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苄腈(13)：在0℃(冰浴)中向2-氯-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶甲醇(278mg，1mmol)在氯仿(10ml)中搅拌的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与(12)(285mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中蒸发以得到淡黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化该粗产物，得到244mg(45％)白色固体；1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝7.0Hz)，2.32(3H，s)，2.62(1H，m)，3.81(3H，s)，4.31(2H，s)，4.71(2H，s)，5.98(1H，s)，6.24(1H，s)，6.76(1H，s)，6.87-6.91(3H，m)，7.18-7.28(3H，m)。
实施例A
在室温向化合物13(205mg，0.3761mmol)在乙腈(4ml)和冰醋酸(2ml)中搅拌的溶液中添加CAN(412mg，0.7522mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶2至3∶2))纯化该粗产物，得到120mg(75％)实施例A，为淡黄色固体；m.p.227-228℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，2.30(3H，s)，2.56(1H，m)，4.62(2H，s)，6.08(1H，s)，6.30(1H，s)，6.33(2H，s)，7.30(1H，s)，7.39(1H，s)，7.54(1H，s)，11.57(1H，s)。
实施例B
方案2
Figure A20078002806100801
1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(15)：
在0℃(冰浴)向搅拌的2-氯-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶甲醇(790mg，2.84mmol)在氯仿(28ml)中的溶液中添加三乙胺(597μl，4.26mmol)，接着添加甲磺酰氯(256μl，3.41mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与(14)(945mg，2.84mmol)、无水粉末状碳酸钾(392mg，2.84mmol)和碘化锂(381mg，2.84mmol)混合。然后将无水DMF(15ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅胶垫过滤，并将该垫用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到963mg(57％)白色泡沫；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，2.72(1H，m)，3.79(3H，s)，3.93-4.06(4H，m)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，4.67(2H，s)，5.04(1H，t，J＝5.4Hz)，5.67(1H，s)，5.96(1H，s)，6.36(1H，s)，6.57(1H，s)，6.79(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，9.01(1H，s)。
3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯甲醛(16)：将(15)(908mg，1.53mmol)、PPTS(77mg，0.31mmol)和水(7滴)在丙酮(10ml)中的混合物在回流下加热3小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到350mg(50％)白色泡沫；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝6.8Hz)，2.40(3H，s)，2.68(1H，m)，3.80(3H，s)，4.29(2H，d，J＝5.4Hz)，4.72(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5.4Hz)，6.01(1H，s)，6.26(1H，s)，6.85-6.89(3H，m)，7.09(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.40(1H，s)，8.98(1H，s)，9.89(1H，s)。
3-(3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(17)：
在0℃(冰浴)在氮气气氛下，向搅拌的(16)(335mg，0.611mmol)和膦酸二乙基氰基甲酯(104μl，0.64mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(151mg，1.34mmol)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用EA稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到243mg(70％)白色泡沫；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.68(1H，m)，3.78(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.2Hz)，4.68(2H，s)，5.23(1H，t，J＝5.2Hz)，5.82(1H，d，J＝16.6Hz)，6.05(1H，s)，6.21(1H，s)，6.62(2H，s)，6.84-6.90(2H，m)，6.97(1H，s)，7.18-7.27(3H，m)，9.63(1H，s)。
实施例B：在室温向搅拌的(17)(220mg，0.38mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(422mg，0.77mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。在25分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到154mg(88％)实施例B为淡黄色固体；1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝7.0Hz)，2.29(3H，s)，2.71(1H，m)，4.73(2H，s)，5.91(1H，d，J＝16.6Hz)，6.16(1H，s)，6.29(1H，s)，6.70(1H，s)，6.75(1H，s)，7.02(1H，s)，7.32(1H，d，J＝16.6Hz)。
实施例C
方案3
Figure A20078002806100821
1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(19)：在0℃(冰浴)，向搅拌的2-氯-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶甲醇(278mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与(18)(274mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中蒸发以得到淡黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶EA(7∶1))纯化该粗产物，得到260mg(48％)白色固体；m.p.223-225℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝6.8Hz)，2.26(6H，s)，2.74(1H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.4Hz)，4.67(2H，s)，5.01(1H，t，J＝5.4Hz)，6.05(1H，s)，6.35(1H，s)，6.40(2H，s)，6.74(1H，s)，6.83-6.88(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，8.87(1H，s)。
实施例C
在室温向搅拌的(19)(226mg，0.4232mmol)在乙腈(4ml)和冰醋酸(2ml)中的溶液中添加CAN(464mg，0.8464mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶2至1∶1))纯化该粗产物，得到123mg(70％)实施例C，为白色固体；m.p.238-239℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.29(6H，s)，2.77(1H，m)，4.72(4H，s)，6.29(1H，s)，6.38(1H，s)，6.46(2H，s)，6.76(1H，s)，9.43(1H，s)；HRMS(EI)计算值414.145869，实测值414.144933。
实施例D
方案4
Figure A20078002806100831
1-(2，6-二氟-吡啶-4-基甲基)-6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(22)：在0℃(冰浴)向搅拌的(2，6-二氟-吡啶-4-基)-甲醇(870mg，6mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中添加三乙胺(1.26ml，9mmol)，接着添加甲磺酰氯(540μl，7.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到(21)。进一步将残余物在高真空中干燥并与(20)(1.7g，6mmol)、无水粉末状碳酸钾(816mg，6mmol)、碘化锂(804mg，6mmol)混合。然后将无水DMF(30ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶2至1∶1))纯化该粗产物，得到1.07g(43％)白色固体；m.p.185-187℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，2.20-2.37(7H，m)，4.63(1H，d，J＝16.9Hz)，4.82(1H，d，J＝16.9Hz)，6.48(2H，s)，7.25(1H，s)，7.34(2H，s)，9.24(1H，s)；HRMS(EI)计算值413.155098，实测值413.154694。
实施例D：向100ml钢制反应釜中放入(22)(372mg，0.9mmol)、盐酸甲胺(607mg，9mmol)、三乙胺(1.25ml，9mmol)和甲醇(15ml)。然后在油浴(100～120℃)中将混合物加热5小时。将混合物冷却至室温，在真空中蒸发，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到348mg(91％)化合物4，为白色固体；m.p.204-205℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，2.30-2.39(7H，m)，2.77(3H，d，J＝5.1Hz)，4.12(1H，d，J＝16.2Hz)，4.74(1H，q，J＝5.1Hz)，4.95(1H，d，J＝16.2Hz)，5.79(1H，s)，5.85(1H，s)，7.27(1H，s)，7.37(2H，s)，9.56(1H，s)；HRMS(EI)计算值424.191069，实测值424.191074。
实施例E
方案5
Figure A20078002806100851
1-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯(23)：在500W钨丝灯光下将3，5-二甲基溴苯(80.25g，0.43M)、NBS(77g，0.43M)和过氧化苯甲酰(5.2g，0.021M)在四氯化碳(400ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液在真空中蒸发以得到白色固体，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，己烷)将其纯化，得到82g(72％)白色固体；m.p.46-47℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δδ2.32(3H，s)，4.38(2H，s)，7.12(1H，s)，7.25(1H.s)，7.33(1H，s)。
(3-溴-5-甲基-苯基)-乙腈(24)：向装备了添加漏斗的烧瓶中放入氰化钾(29.6g，0.45M)和蒸馏水(30ml)。在油浴中将混合物加热直到70℃。在搅拌下，然后在1小时内通过添加漏斗逐滴添加在乙醇(150ml)中的(23)(80g，0.3M)。添加完成后，将混合物回流2小时。冷却至室温后，向混合物中添加乙醚。将混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色残余物，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶3))将其纯化，得到47g(74％)淡棕色油；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.68(2H，s)，7.08(1H，s)，7.28(1H.s)，7.29(1H，s)。
(3-溴-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(26)：在氮气气氛下，向在冰-水浴中搅拌的(25)(47.63g，0.22M)和(24)(42g，0.2M)在无水DMF(220ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(16g，0.4M)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶7))纯化，得到68g(87％)白色固体；m.p.123-124℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，D，J＝6.9Hz)，2.32(3H，s)，2.97(1H，m)，4.00(3H，s)，4.01(3H，s)，5.34(1H，s)，7.14(1H，s)，7.28(1H，s)，7.31(1H，s)。
(3-溴-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(27)：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的(26)(40g，0.1M)在无水DMF(300ml)中的溶液中分批添加60％氢化钠(4.92g，0.12M)。30分钟后，将氧气通入反应混合物中2小时。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化，得到34.6g(89％)白色固体；m.p.122-123℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝7.1Hz)，2.36(3H，s)，2.77(1H，m)，3.92(3H，s)，4.05(3H，s)，7.54-7.56(2H，m)，7.75(1H，m)。
6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(28)：将化合物(27)(34.6g，91mmol)与浓HCl(200ml)一起回流3小时。冷却至室温后，通过过滤收集白色沉淀，用冷水和己烷洗涤，并在高真空中干燥得到30g(94％)白色固体；m.p.266-267℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，2.26(1H，m)，2.40(3H，s)，7.82(2H，s)，7.93(1H，s)，11.02(1H，s)，11.17(1H，s)。
2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(29)：向24，6-二甲基-吡啶-2-基胺(24.4g，0.2mol)和酞酸酐(29.6g，0.2mol)在甲苯(160ml)中的混合物中添加三乙胺(2.8ml，0.02mol)。将混合物回流5小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并将残余物悬浮在乙酸酐(250ml)中。然后将混合物加热至回流直到固体完全溶解。冷却至室温后，在真空中蒸发混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到白色固体。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶EA(9∶1))纯化粗制产物，得到24.9g(50％)白色固体；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，2.56(3H，s)，7.02(1H，s)，7.06(1H，s)，7.74-7.95(4H，m)。
2-(4-氯甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(30)：将(29)(2.52g，10mmol))、N-氯琥珀酰亚胺(1.6g，12mmol)和过氧化苯甲酰(1.21g，5mmol)在四氯化碳(50ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶EA(95∶5))纯化残余物，得到493mg(17％)黄色固体；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，4.48(2H，s)，7.27(1H，s)，7.28(1H，s)，7.76-7.98(4H，m)；m/z(EI)286(M+)。
2-{4-[6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基}-异吲哚-1，3-二酮(31)：向(28)(351mg，1mmol)、(30)(287mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)的混合物中添加DMF(5ml)。在室温，将混合物搅拌过夜。然后在真空中蒸发混合物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶2至1∶1))纯化残余物，得到211mg(35％)白色固体；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，2.17-2.40(4H，m)，2.47(3H，s)，4.49(1H，d，J＝16.0Hz)，5.15(1H，d，J＝16.0Hz)，6.84(1H，s)，6.91(1H，s)，7.36(1H，s)，7.53(1H，s)，7.61(1H，s)，7.77-7.96(4H，m)，9.30(1H，s)。
实施例E：向搅拌的(31)(211mg，0.35mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中添加4M氢氧化钠饱和水溶液(0.5ml)。将混合物回流5小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇(95∶5))纯化残余物，得到116mg(70％)实施例E，为黄色固体；m.p.261-262℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，2.17-2.40(7H，m)，4.23(1H，d，J＝16.1Hz)，4.45(2H，S)，5.09(1H，d，J＝16.1Hz)，5.97(1H，s)，6.05(1H，s)，7.35(1H，s)，7.54(1H，s)，7.73(1H，s)，9.50(1H，s)；HRMS(EI)计算值470.093788，实测值470.095352。
实施例F
方案6
Figure A20078002806100881
实施例F：在0℃(冰浴)向搅拌的2，6-二氟-4-吡啶甲醇(435mg，3mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中添加三乙胺(630μl，4.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(270μl，3.6mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到(21)。进一步将残余物在高真空中干燥并与(32)(891mg，3mmol)、无水粉末状碳酸钾(408mg，3mmol)、碘化锂(402mg，3mmol)混合。然后将无水DMF(15ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化该粗产物，得到443mg(32％)化合物6，为白色固体；m.p.227-229℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，2.23(1H，m)，2.47(3H，s)，4.76(2H，s)，6.55(2H，s)，7.76(2H，s)，7.95(1H，s)，8.67(1H，s)；m/z(EI)424(M+)；HRMS(EI)计算值424.134697，实测值424.135406。
化合物32的制备描述在描述实施例DC的制备的部分中。
实施例G
方案7
Figure A20078002806100891
(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(33)：向在冰浴中冷却的搅拌的2-氯-6-甲基-异烟酸(2g，11.65mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中添加1M硼烷-甲硫醚络合物(6ml，60mmol)。1小时后，在室温，将混合物搅拌48小时。将混合物在冰浴中冷却，添加浓HCl(18ml)并搅拌30分钟。然后通过添加50％NaOH水溶液(15ml)将混合物碱化。将产物用二氯甲烷萃取，用无水碳酸钾干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶二氯甲烷(5∶95))纯化该粗产物，得到1.3g(71％)淡黄色固体；m.p.112-113℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.26(1H，t，J＝5.4Hz)，2.52(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.4Hz)，7.15(1H，s)，7.16(1H，s)；m/z(EI)157(M+)。
实施例G：在0℃(冰浴)向搅拌的(33)(315mg，2mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中添加三乙胺(420μl，3mmol)，接着添加甲磺酰氯(180μl，2.4mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到(34)，然后将其与(32)(594mg，2mmol)、无水粉末状碳酸钾(276mg，2mmol)、碘化锂(268mg，2mmol)混合。然后将无水DMF(10ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化该粗产物，得到378mg(43％)实施例G，为白色固体；m.p.205-206℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.18(1H，m)，2.40(3H，s)，2.43(3H，s)，4.35(1H，d，J＝16.1Hz)，5.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.71(1H，s)，6.74(1H，s)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s)，7.82(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z(EI)436(M+)；HRMS(EI)计算值436.130003，实测值436.13021。
实施例H
方案8
Figure A20078002806100901
4-溴甲基-2-氟-吡啶(35)：在500W钨丝灯光下将2-氟-4-甲基-吡啶(10g，90mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(19.2g，108mmol)和过氧化苯甲酰(2.18g，9mmol)在四氯化碳(100ml)中的混合物回流5小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液在真空中蒸发以得到棕色油，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))将其纯化，得到4.85g(28％)淡棕色油；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：4.40(2H，s)，6.95(1H，m)，7.19(1H，m)，8.18(1H，d，J＝5.2Hz)；m/z(EI)：189(M+)，191(M+2+)。
苯甲酸2-氟-吡啶-4-基甲酯(36)：将4-溴甲基-2-氟-吡啶(35)(4.85g，25.5mmol)和苯甲酸钠(5.51g，38.25mmol)在DMF(60ml)中的混合物在室温搅拌3小时。然后添加乙醚并将混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到4.68g(79％)无色油；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：5.41(2H，s)，7.11(1H，m)，7.45-7.66(3H，m)，8.08-8.12(2H，m)，8.23(1H，d，J＝5.4Hz)；m/z(EI)：231(M+)。
(2-氟-吡啶-4-基)-甲醇(37)：向搅拌的在冰浴中冷却的苯甲酸2-氟-吡啶-4-基甲酯(36)(4.536g，19.62mmol)在无水甲醇(40ml)中的溶液中添加甲醇钠(1.06g，19.62mmol)。搅拌30分钟后，向该混合物中添加过量的氯化铵。然后在真空中蒸发混合物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到2.34g(94％)白色固体；m.p.70-71℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.40(1H，t，J＝4.0Hz)，4.78(2H，d，J＝4Hz)，6.97(1H，s)，7.15(1H，m)，8.15(1H，d，J＝5.0Hz)；m/z(EI)：127(M+)。
实施例H：在0℃(冰浴)向搅拌的(2-氟-吡啶-4-基)-甲醇(37)(381mg，3mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中添加三乙胺(630μl，4.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(270μl，3.6mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥以提供甲磺酸2-氟-吡啶-4-基甲酯(38)。向烧瓶中装入如上得到的甲磺酸2-氟-吡啶-4-基甲酯(38)、3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(32)(891mg，3mmol)、无水粉末状碳酸钾(408mg，3mmol)和碘化锂(402mg，3mmol)。然后将无水DMF(15ml)添加到该混合物中并在室温搅拌5.5小时。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到淡黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化该粗产物，得到366mg(30％)实施例H，为淡黄色泡沫，将其从氯仿-乙醚中重结晶以得到白色固体；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25(1H，m)，2.42(3H，s)，4.66(1H，d，J＝16.7hz)，4.93(1H，d，J＝16.7Hz)，6.61(1H，s)，6.90(1H，d，J＝5.3Hz)，7.71(2H，s)，7.91(1H，s)，8.04(1H，d，J＝5.3Hz)，9.44(1H，s)；m/z(EI)：406(M+)；HRMS(EI)计算值406.144104，实测值406.144119。
实施例I
方案9
Figure A20078002806100921
2，4-二-苄氧基-6-氯-5-乙基-嘧啶(39)：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的苯甲醇(80ml)的溶液中添加钠金属(2.17g，94.6mmol)。完成钠金属反应后，将混合物在冰浴中冷却并分批添加2，4，6-三氯-5-乙基-嘧啶(10.5g，49.6mmol)。在冰浴中搅拌30分钟后，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中蒸发过量的苯甲醇并将残余物溶于乙醚中，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到淡黄色油。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(4∶96))纯化该粗产物得到14g(80％)白色固体；m.p.53-54℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，5.41(2H，s)，5.45(2H，s)，7.34-7.53(10H，m)；m/z(EI)：354(M+)。
3-[(2，6-二-苄氧基-5-乙基-嘧啶-4-基)-氰基-甲基]-5-甲基-苄腈(40)：在氮气气氛下，向在冰-水浴中搅拌的2，4-二-苄氧基-6-氯-5-乙基-嘧啶(39)(9.89g，27.87mmol)和3-氰基甲基-5-甲基-苄腈(4.15g，26.55mmol)在无水DMF(50ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(2.34g，58.4mmol)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到10.3g(82％)淡黄色固体；m.p.139-141℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，2.37(3H，s)，2.52-2.58(2H，m)，5.29(1H，s)，5.49(4H，s)，7.27-7.50(10H，m)；m/z(EI)：474(M+)。
3-(2，6-二-苄氧基-5-乙基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(41)：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的3-[(2，6-二-苄氧基-5-乙基-嘧啶-4-基)-氰基-甲基]-5-甲基-苄腈(40)(10g，21.1mmol)在无水DMF(80ml)中的溶液中分批添加60％氢化钠(869mg，21.7mmol)。30分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡5小时。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到8g(80％)白色固体；m.p.123-124℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.4Hz)，5.35(2H，s)，5.50(2H，s)，7.27-7.46(10H，m)，7.67(1H，s)，7.87(1H，s)，7.92(1H，s)；m/z(EI)：463(M+)。
3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(42)：在氢气气氛下将在无水乙醇(30ml)和THF(30ml)中的3-(2，6-二-苄氧基-5-乙基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(41)(4.5g，9.7mmol)与10％钯碳(250mg)一起搅拌。1.5小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，氯仿∶甲醇(95∶5))纯化残余物，得到2.3g(84％)白色固体；m.p.253-254℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.84(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96(2H，q，J＝7.0Hz)，2.45(3H，s)，8.06(1H，s)，8.11(1H，s)，8.33(1H，s)，11.05(1H，s)，8.28(1H，s)；m/z(EI)：283(M+)。
实施例I：向含有甲磺酸2-氟-吡啶-4-基甲酯(38)(1mmol)，3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(42)(283mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)的烧瓶中添加无水DMF(5ml)并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化该粗产物，得到154mg(39％)化合物9，为白色固体；m.p.171-172℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.97(1H，br.s)，2.25(1H，br.s)，2.42(3H，s)，4.82(2H，br.d)，6.67(1H，s)，6.92(1H，d，J＝3.8Hz)，7.71(1H，s)，7.78(1H，s)，7.96(1H，s)，8.02(1H，d，J＝5.4Hz)，10.31(1H，s)；m/z(EI)：392(M+)。
实施例J
方案10
3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(45)：向含有甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(44)(1mmol)，3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(43)(311mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)的烧瓶中添加无水DMF(5ml)并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中蒸发以得到淡黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)纯化该粗产物；收集Rf＝0.19的级分)得到255mg(46％)白色泡沫；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.10(6H，d，J＝6.9Hz)，2.32(3H，s)，2.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，4.73(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5.5Hz)，5.81(1H，d，J＝16.6Hz)，5.85(1H，s)，5.98(1H，s)，6.64(2H，s)，6.86-6.89(2H，m)，6.98(1H，s)，7.20-7.24(3H，m)，8.98(1H，s)。
化合物44的制备描述在描述实施例DC的制备的部分中。
实施例J：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(45)(166mg，0.2987mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(327mg，0.5975mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到91mg(70％)实施例J，为淡黄色固体；1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ：1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.71(1H，s)，4.76(2H，s)，5.90(1H，s)，5.94(1H，d，J＝16.8Hz)，6.10(1H，s)，6.73(1H，s)，6.78(1H，s)，7.04(1H，s)，7.33(1H，d，J＝16.8Hz)；m/z(LC/质量，EI)：436(M+H+)。
实施例K
方案11
Figure A20078002806100961
1-溴甲基-3-氯-5-甲基-苯(46)：在500W钨丝灯光下将1-氯-3，5-二甲基-苯(32g，0.23mol)和N-溴琥珀酰亚胺(40.5g，0.23M)在四氯化碳(400ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，己烷)纯化残余物，得到33g(68％)白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.32(3H，s)，4.39(2H，s)，7.10(2H，s)，7.18(1H.s)。
(3-氯-5-甲基-苯基)乙腈(47)：向装备了添加漏斗的烧瓶中放入氰化钾(29.6g，0.45mol)和蒸馏水(55ml)。在油浴中将混合物加热直到70℃。然后在搅拌下，通过添加漏斗在1小时期间逐滴添加在乙醇(180ml)中的1-溴甲基-3-氯-5-甲基-苯(46)(35g，0.16mol)。添加完成后，将混合物回流8小时。冷却至室温后，向混合物中添加乙醚。将混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化残余物，得到20g(77％)淡棕色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，3.66(2H，s)，7.02(1H，s)，7.09(2H.s)。
(3-氯-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(48)：在氮气气氛下，向在冰-水浴中搅拌的4-氯-5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(23.8g，0.11mol)和(3-氯-5-甲基-苯基)乙腈(47)(16.6g，0.1mol)在无水DMF(200ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(8.8g，0.22mol)。搅拌1小时后，将混合物在室温搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶10))纯化，得到24g(69％)白色固体。m.p.105-106℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，d，J＝7.1Hz)，1.15(3H，d，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，3.00(1H，m)，4.00(3H，s)，4.02(3H，s)，5.33(1H，s)，7.10-7.16(3H，m)。
(3-氯-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(49)：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的(48)(7.56g，21.88mmol)在无水DMF(100ml)中的溶液中分批添加60％氢化钠(1.05g，26mmol)。30分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡4小时。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶4))纯化，得到5.87g(80％)白色固体。m.p.119-120℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(6H，d，J＝7.1Hz)，2.38(3H，s)，2.80(1H，m)，3.93(3H，s)，4.06(3H，s)，7.40-7.61(3H，m)。
6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(50)：将(3-氯-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(49)(3.4g，10mmol)与浓HCl(35ml)一起回流4小时。冷却至室温后，通过过滤收集白色沉淀，用冷水和己烷洗涤，并在高真空中干燥得到3g(97％)白色固体。m.p.254-255℃；1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.25-2.45(4H，m)，7.50-7.71(3H，m)；HRMS(EI)：计算值306.077120，实测值306.076851。
2-氯-4-甲基-嘧啶(51)：向搅拌的4-甲基-嘧啶-2-醇(29.3g，0.2mol)和三氯氧化磷(III)(200ml)的混合物中添加N，N-二乙基苯胺(31.8ml，0.2mol)。将混合物回流6小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并向残余物中添加乙醚。取乙醚层，用2N氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到18g(69％)白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.55(3H，s)，7.14(1H，d，J＝4.6Hz)，8.47(1H，d，J＝4.6Hz)。
2-氯-4-氯甲基-嘧啶(52)：将2-氯-4-甲基-嘧啶(51)(6.48g，50mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(8.0g，60mmol)和过氧化苯甲酰(2.42g，10mmol)在四氯化碳(100ml)中的混合物回流22小时。冷却至室温后，将混合物过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到3.3g(40％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：4.57(2H，s)，7.50(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例K：向2-氯-4-氯甲基-嘧啶(52)(492mg，3mmol)，6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(50)919.5mg，3mmol)、无水粉末状碳酸钾(414mg，3mmol)和碘化锂(402mg，3mmol)的混合物中添加DMF(15ml)并在室温，将混合物搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到653mg(50％)实施例K，为琥珀色固体。m.p.219-222℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.29(1H，m)，2.41(3H，s)，4.68(1H，d，J＝17.2Hz)，4.99(1H，d，J＝17.2Hz)，7.10(1H，d，J＝5.0Hz)，7.44(1H，s)，7.59(1H，s)，7.67(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.0Hz)，9.28(1H，s)；HRMS(EI)：计算值432.076023，实测值432.075596。
实施例L、M、N、O、P、Q和R
方案12
Figure A20078002806100991
5-叔丁基-6-羟基-1H-嘧啶-2，4-二酮(53)：向搅拌的乙醇钠(由2.55g钠制备，110mmol)在乙醇(60ml)中的溶液中添加丙二酸二乙基叔丁酯(20g，92mmol)。将混合物加热直到回流。添加在热乙醇(50ml)中的尿素(5.83g，97mmol)并将混合物回流6小时。然后在真空中蒸发混合物并将残余物溶于水(80ml)。用乙醚洗涤溶液，将水层在冰浴中冷却并通过添加浓盐酸将其酸化。将沉淀过滤，用冷水和正-己烷洗涤，并在真空中干燥得到8.22g(48％)白色固体。m.p.247-248℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.00(9H，s)，2.83(1H，s)，11.11(2H，s)。
5-叔丁基-2，4，6-三氯-嘧啶(54)：向搅拌的三氯氧化磷(75ml)中添加5-叔丁基-6-羟基-1H-嘧啶-2，4-二酮(8g，43.43mmol)和N，N-二乙基苯胺(14.2ml，86.86mmol)。将混合物回流23小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并将残余物倒在碎冰上得到沉淀物。将该沉淀物过滤并用冷水洗涤几次。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到10g(96％)白色固体。m.p.58-59℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)
Figure A20078002806100992
1.66(9H，s)。
2，4-二-苄氧基-5-叔丁基-6-氯-嘧啶(55)：向搅拌的无水苯甲醇(80ml)中添加钠金属碎片(1.73g，75mmol)。反应完成后，将混合物在冰浴中冷却并添加5-叔丁基-2，4，6-三氯-嘧啶(9g，37.5mmol)。1小时后，将混合物在室温搅拌过夜并在真空中蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶19))纯化该粗产物，得到13g(90％)白色固体。m.p.96℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，5.37(2H，s)，5.41(2H，s)，7.34-7.46(10H，m)。
3-[(2，6-二-苄氧基-5-叔丁基-嘧啶-4-基)-氰基-甲基]-5-甲基-苄腈(56)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的2，4-二-苄氧基-5-叔丁基-6-氯-嘧啶(3.8g，10mmol)和3-氰基-5-甲基苯基乙腈(1.56g，10mmol)在无水DMF(20ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(880mg，22mmol)。搅拌1小时后，进一步在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用饱和的氯化铵水溶液中和，用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶10))纯化，得到1.48g(30％)标题化合物，为无色的浆状物。m.p.126-128℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.36(3H，s)，5.29(1H，d，J＝12.2Hz)，5.38(1H，d，J＝12.2Hz)，5.46(2H，s)，5.98(1H，s)，7.22-7.46(10H，m)；m/z(EI)502(M+)。
3-(2，6-二-苄氧基-5-叔丁基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(57)：在氮气气氛下，向搅拌的(56)(1.43g，2.8mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中添加60％氢化钠(114mg，2.8mmol)。10分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡4.5小时。将混合物分配在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间。取有机层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))将残余物纯化，得到486mg(34％)标题化合物，为无色的浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.27(9H，s)，2.44(3H，s)，5.31(2H，s)，5.53(2H，s)，7.28-7.48(10H，m)，7.66(1H，s)，7.77(1H，s)，7.88(1H，s)。
3-(5-叔丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(58)：在氢气气氛下将(57)(1.1g，2.237mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在10％钯碳存在下搅拌。1.5小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(5∶95))纯化残余物，得到786mg(定量的)标题化合物，为白色固体。m.p.270-271℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.00(9H，s)，2.47(3H，s)，7.70(1H，s)，7.86(1H，s)，8.02(1H，s)，10.74(1H，s)，11.01(1H，s)；m/z(EI)311(M+)。
方案13
Figure A20078002806101011
(3，5-二氯-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(59)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的4-氯-5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(9.8g，45mmol)和(3，5-二氯-苯基)乙腈(8.0g，43mmol)在无水DMF(70ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(3.44g，86mmol)。搅拌1小时后，进一步在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用饱和的氯化铵水溶液中和，用乙酸乙酯萃取粗产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶9))纯化，得到9.6g(61％)标题化合物，为白色固体。m.p.135-136℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，2.97(1H，m)，3.99(6H，s)，5.33(1H，s)，7.25-7.33(3H，m)。
(3，5-二氯-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(60)：在氮气气氛下，向搅拌的(59)(9.6g，26mmol)在无水DMF(100ml)中的溶液中添加60％氢化钠(1.05g，26mmol)。10分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡4小时。将混合物分配在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间。取有机层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶10))将残余物纯化，得到7.36g(80％)标题化合物，为白色固体。m.p.120-121℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝7.0Hz)，2.86(1H，m)，3.96(6H，s)，4.09(3H，s)，7.60-7.74(3H，m)。
6-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(61)：将化合物(60)(2.0g，5.6mmol)与浓HCl(30ml)一起回流3小时。冷却至室温后，通过过滤收集白色沉淀，用冷水洗涤，并在高真空中干燥得到1.6g(87％)标题化合物，为白色固体。m.p.252-253℃；1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.11(6H，d，J＝6.9Hz)，2.33(1H，m)，7.61-7.73(3H，m)；HRMS(EI)计算值326.0225，实测值326.0240。
方案14
Figure A20078002806101021
(3，5-二氯-苯基)-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(62)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的4-氯-5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(1.42g，7mmol)和(3，5-二氯-苯基)乙腈(1.3g，7mmol)在无水DMF(14ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(616mg，15.44mmol)。搅拌1小时后，进一步将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物用饱和的氯化铵水溶液中和，用乙酸乙酯萃取粗产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶10))纯化，得到2.1g(85％)标题化合物，为白色固体。m.p.121-122℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03-2.57(2H，m)，3.98(6H，s)，5.23(1H，s)，7.33(3H，s)。
(3，5-二氯-苯基)-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(63)：在氮气气氛下，向搅拌的(62)(1.97g，5.59mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液中添加60％氢化钠(224mg，5.59mmol)。10分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡4小时。将混合物分配在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间。取有机层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶30))将残余物纯化，得到1.37g(72％)标题化合物，为白色固体。m.p.118-119℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，2.46(2H，q，J＝7.4Hz)，3.95(3H，s)，4.08(3H，s)，7.58(1H，t，J＝1.8Hz)，7.56(2H，d，J＝1.8Hz)。
6-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(64)：将化合物(63)(1.26g，3.69mmol)与浓HCl(20ml)一起回流5小时。冷却至室温后，通过过滤收集白色沉淀，用冷水洗涤，并在高真空中干燥得到1.08g(93％)标题化合物，为白色固体。m.p.242-243℃；1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，2.07(2H，q，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝1.8Hz)，7.67(2H，d，J＝1.8Hz)；HRMS(EI)计算值312.0068，实测值312.0049。
方案15
Figure A20078002806101041
2，4-二氯-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(65)：在氮气气氛下，向在干冰-丙酮浴(-40℃)中冷却的搅拌的2，4，6-三氯-5-异丙基-嘧啶(23.68g，0.105M)、3，5-二甲基苯酚(12.2g，0.2M)在无水DMF(200ml))中的混合物中分批添加60％氢化钠(4.2g，0.105M)。然后在3小时期间将反应温度缓慢地升高至室温。然后用乙醚稀释反应混合物，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，作为淡黄色固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到28g(90％)白色固体。m.p.107-108℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(6H，s)，3.58(1H，m)，6.72(2H，s)，6.91(1H，s)。
4-(3-溴甲基-5-甲基-苯氧基)-2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶(66)：在500W钨丝灯光下将(65)(9.72g，31mmol)、NBS(5.56g，31mmol)和过氧化苯甲酰(0.756g，3.1mmol)在四氯化碳(60ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶19))纯化残余物，得到8g(62％)白色固体。m.p.98-101℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，2.38(3H，s)，3.59(1H，m)，4.47(2H，s)，6.86(1H，s)，6.97(1H，s)，7.13(1H，s)。
乙酸3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄基酯(67)：向搅拌的(66)(14.4g，36.9mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液中添加乙酸钠(6.05g，73.8mmol)并在油浴(90～100℃)中将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物分配在乙醚和水中。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶9至1∶4))纯化残余物，得到10g(73％)白色固体。m.p.76-77℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，2.12(3H，s)，2.39(3H，s)，3.58(1H，m)，5.09(2H，s)，6.88(1H，s)，6.93(1H，s)，7.08(1H，s)。
[3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-甲醇(68)：在室温向搅拌的(67)(5g，13.54mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加氢氧化锂(649mg，27mmol)，接着添加蒸馏水(20ml)。搅拌23小时后，真空除去THF并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶4至1∶1))纯化残余物，得到2.92g(66％)白色固体。m.p.140-141℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.4Hz)，1.76(1H，t，J＝5.6Hz)，2.39(3H，s)，3.58(1H，m)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，6.84(1H，s)，6.95(1H，s)，7.09(1H，s)。
3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(69)：在室温，将(68)(2.36g，7.22mmol)、科里试剂(1.56g，7.22mmol)和干燥的硅藻土(2g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌2小时。然后通过短硅胶垫将混合物过滤并用EA洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到1.71g(73％)淡黄色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7.2Hz)，2.49(3H，s)，3.61(1H，m)，7.20(1H，s)，7.44(1H，s)，7.62(1H，s)，10.01(1H，s)。
3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛肟(70)：将(69)(11.66g，35.8mmol)、盐酸羟胺(2.98g，42.96mmol)和三乙胺(7.48ml，53.7mmol)在乙醇(100ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化残余物，得到4.5g(37％)白色固体。m.p.185-187℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.40(3H，s)，3.58(1H，m)，6.94(1H，s)，7.16(1H，s)，7.28(1H，s)，7.51(1H，s)，8.10(1H，s)。
3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(71)：向搅拌的(70)(4.4g，12.93mmol)在乙腈(40ml)中的溶液中添加三苯膦(13.56g，51.73mmol)和四氯化碳(2.5ml，25.86mmol)。30分钟后，添加四氯化碳(5ml)并将混合物搅拌1小时。将混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到3.82g(94％)白色固体。m.p.143-144℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.45(3H，s)，3.60(1H，m)，7.18(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)。
3-(2，6-二-苄氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(72)：在氮气下在室温使钠(0.48g，21mmol)与无水苯甲醇(20ml)反应。然后将混合物在冰浴中冷却并添加(71)(3.22g，10mmol)。1小时后，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发并将残余物溶于乙醚中，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化残余物，得到3.18g(68％)无色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，3.40(1H，m)，5.14(2H，s)，5.42(2H，s)，7.13-7.44(13H，m)。
3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(73)：在氢气气氛下将在无水乙醇(30ml)中的化合物(72)(2.89g)与10％钯碳(300mg)一起搅拌。6小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇(95∶5))纯化残余物，得到1g标题化合物，为白色固体。m.p.272-275℃；1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝7.4Hz)，2.36(3H，s)，2.78(1H，m)，7.33(1H，s)，7.45(1H，s)，7.55(1H，s)，11.05(1H，s)，11.34(1H，s)；m/z(EI)285(M+)。
方案16
Figure A20078002806101071
实施例L：在室温向搅拌的(32)(297mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加4-氯甲基吡啶盐酸盐(154mg，1mmol)。
搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到200mg(51％)白色固体。m.p.208-209℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，2.22(1H，m)，2.38(3H，s)，4.55(1H，d，J＝16.3Hz)，5.05(1H，d，J＝16.3Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，7.62(1H，s)，7.66(1H，s)，7.86(1H，s)；HRMS(EI)计算值，388.153419，实测值388.153541。
实施例M：在氮气气氛下，向在冰浴中中冷却的搅拌的2-氰基吡啶-4-甲醇(134mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(32)(297mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化残余物，得到160mg(38％)白色泡沫。从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体。m.p.224-225℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.25(1H，m)，2.49(3H，s)，4.71(1H，d，J＝16.2Hz)，4.87(1H，d，J＝16.2Hz)，7.30(1H，m)，7.48(1H，s)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)，7.97(1H，s)，8.58(1H，d，J＝5.1Hz)，9.96(1H，s)；HRMS(EI)计算值，413.148694，实测值413.148790。
实施例N：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的2-氯吡啶-4-甲醇(143mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(32)(297mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到120mg(28％)白色泡沫。从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体。m.p.206-207℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，2.18(1H，m)，2.43(3H，s)，4.51(1H，d，J＝16.4Hz)，5.06(1H，d，J＝16.4Hz)，6.91-6.96(2H，m)，7.66(1H，s)，7.70(1H，s)，7.88(1H，s)，8.19(1H，d，J＝0.8Hz，5.5Hz)，8.98(1H，s)；m/z(EI)422(M+)；HRMS(EI)计算值，422.114525，实测值422.114568。
实施例O：在室温向搅拌的(32)(297mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2，6-二甲基-4-氯甲基吡啶盐酸盐(192mg，1mmol)。
搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到171mg(41％)白色固体。m.p.235-237℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.40(10H，m)，4.31(1H，d，J＝16.0Hz)，5.25(1H，d，J＝16.0Hz)，6.54(2H，s)，7.60(1H，s)，7.61(1H，s)，7.77(1H，s)，9.38(1H，s)；m/z(EI)416(M+)；HRMS(EI)计算值，416.186218，实测值416.184841。
实施例P：在室温向搅拌的(32)(297mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-氟-6-甲基-4-氯甲基吡啶(160mg，1mmol)。
搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到205mg(49％)白色固体。m.p.208-209℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25(1H，m)，2.37(3H，s)，2.42(3H，s)，4.51(1H，d，J＝16.2Hz)，5.05(1H，d，J＝16.2Hz)，6.37(1H，s)，6.70(1H，s)，7.69(2H，s)，7.86(1H，s)，9.48(1H，s)；HRMS(EI)计算值，420.159332，实测值420.159769。
实施例Q：在室温向搅拌的(32)(297mg，1mmol)和无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加3，5-二氟苄基溴(207mg，1mmol)。
搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶5))纯化残余物，得到200mg(47％)白色固体。m.p.239-240℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)2.10(1H，m)，2.35(3H，s)，4.48(1H，d，J＝17.2Hz)，4.84(1H，d，J＝17.2Hz)，6.80-6.97(3H，m)，7.94(1H，s)，8.07(1H，s)，8.31(1H，s)，11.62(1H，s)；m/z(EI)423(M+)。
实施例R：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的2-氟-6-甲氧基吡啶-4-甲醇(157mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(32)(297mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化残余物，得到240mg(55％)无色浆状物。m.p.135-136℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.22(1H，m)，3.81(3H，s)，4.43(1H，d，J＝16.6Hz)，5.08(1H，d，J＝16.6Hz)，6.11(1H，s)，6.23(1H，s)，7.68(2H，s)，7.87(1H，s)，8.88(1H，s)；m/z(EI)436[M+]。
实施例S、T、U、V和W
方案17
Figure A20078002806101111
3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(74)：在室温向搅拌的(73)(297mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-(4-氯甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(272mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1)；收集Rf～0.2级分)纯化残余物，得到205mg(41％)白色固体。
实施例S：将化合物74(208mg，0.39mmol)与一水合肼(0.6ml)一起在甲苯(4ml)和THF(4ml)中回流。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(1∶9))纯化残余物，得到60mg(62％)白色固体。m.p.203-204℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，2.24(1H，m)，2.41(3H，s)，4.28(1H，d，J＝16.3Hz)，5.04(2H，s)，5.17(1H，d，J＝16.3Hz)，6.15(1H，s)，6.19(1H，d，J＝5.3Hz)，7.63(1H，s)，7.71(1H，s)，7.83-7.88(2H，m)，11.8(1H，s)；m/z(EI)403(M+)；HRMS(EI)计算值，403.164452，实测值403.164440。
3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(75)：在室温向搅拌的(73)(297mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-(4-氯甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(286mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1)；收集Rf～0.2级分)纯化残余物，得到250mg(45％)白色固体。
实施例T：将化合物75(320mg，0.585mmol)与一水合肼(0.6ml)一起在甲苯(4ml)和THF(4ml)中回流4小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶二氯甲烷(5∶95))纯化残余物，得到170mg(70％)白色固体。m.p.255-256℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.18-2.28(4H，m)，2.41(3H，s)，4.14(1H，d，J＝13.5Hz)，4.81(2H，s)，5.17(1H，d，J＝13.5Hz)，5.99(2H，s)，7.64(1H，s)，7.69(1H，s)，7.84(1H，s)；m/z(EI)417(M+)；HRMS(EI)计算值，417.180654，实测值417.180090。
3-[3-(2-苄氧基-6-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(76)：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的2-氟-6-苄基吡啶-4-甲醇(233mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并且逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(73)(297mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化残余物，得到260mg(50％)无色浆状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.21(1H，m)，2.34(3H，s)，4.40(1H，d，J＝16.4Hz)，5.09(1H，d，J＝16.4Hz)，5.20(2H，d，J＝3.2Hz)，6.14(1H，s)，6.22(1H，s)，7.34-7.50(5H，m)，7.51(1H，s)，7.65(1H，s)，7.85(1H，s)，8.81(1H，s)。
实施例U：在氢气气氛下在室温，将化合物76(220mg，0.429mmol)与10％钯碳(50mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。4小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(5∶95))纯化残余物，得到175mg(96％)淡黄色固体。m.p.264-265℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25(1H，m)，2.44(3H，s)，4.59(1H，d，J＝16.8Hz)，4.95(1H，d，J＝16.8Hz)，6.18(1H，s)，6.29(1H，s)，7.71(1H，s)，7.82(1H，s)，7.93(1H，s)，10.33(1H，br.s)，10.47(1H，br.s)，10.91(1H，br.s)；m/z(EI)422[M+]。
4-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-吡啶-2-甲酸甲酯(77)：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的2-甲氧基羰基吡啶-4-甲醇(222mg，1.3mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(279μl，2mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(120μl，1.5mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(73)(394mg，1.3mmol)、粉末状无水碳酸钾(183mg，1.3mmol)和碘化锂(178mg，1.3mmol)混合。然后在室温，将DMF(7ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(4∶1))纯化残余物，得到271mg(45％)白色泡沫。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.23(1H，m)，2.37(3H，s)，4.00(3H，s)，4.66(1H，d，J＝17.0Hz)，5.11(1H，d，J＝17.0Hz)，7.23(1H，m)，7.65(2H，s)，7.73(1H，s)，7.88(1H，s)，8.55(1H，d，J＝5.2Hz)，9.56(1H，s)。
实施例V：将化合物77(248mg，0.555mmol)与氢氧化铵(5ml)一起在甲醇(5ml)中搅拌过夜在室温。将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(5∶95))纯化残余物，得到177mg(74％)白色固体。m.p.251-252℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，2.11(1H，m)，2.34(3H，s)，4.72(2H，s)，7.30(1H，d，J＝5.0Hz)，7.62(1H，s)，7.69(1H，s)，7.95(1H，s)，8.01(1H，s)，8.06(1H，s)，8.31(1H，d，J＝6.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.0Hz)，11.69(1H，s)；m/z(EI)431[M+]。
实施例W：将实施例F(200mg，0.47mmol)与乙醇胺(57μl，0.94mmol)一起在甲苯(2ml)中回流4小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂，EA∶己烷(3∶1))得到213mg(98％)白色固体。m.p.194-195℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，2.17(1H，br.s)，2.22(1H，m)，2.42(3H，s)，3.35-3.40(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，4.20(1H，d，J＝16.2Hz)，4.98(1H，t，J＝5.4Hz)，5.21(1H，d，J＝1625Hz)，5.70(1H，s)，5.87(1H，s)，7.66(1H，s)，7.71(1H，s)，7.82(1H，s)，8.57(1H，s)；HRMS(EI)计算值，465.181233，实测值465.182434。
实施例X、Y、Z、AA、AB、AC和AD
方案18
Figure A20078002806101161
实施例X：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲醇(155mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(20)(286mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到160mg(38％)白色固体。m.p.166-167℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.7Hz)，1.22(3H，d，J＝6.7Hz)，2.26(1H，m)，3.82(3H，s)，4.54(1H，d，J＝16.0Hz)，4.94(1H，d，J＝16.0Hz)，6.36(1H，s)，6.56(1H，d，J＝5.3Hz)，7.23(1H，s)，7.34(2H，s)，7.93(1H，d，J＝5.3Hz)，9.30(1H，s)；m/z(EI)407(M+)；HRMS(EI)计算值，407.184662，实测值407.184507。
实施例Y：在氮气气氛下，将2(2，6-二氟-吡啶-4-基)-甲醇(145mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(20)(286mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到177mg(43％)白色固体。m.p.242-243℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.29-2.38(7H，m)，4.45(1H，d，J＝16.2Hz)，4.51(2H，s)，4.85(1H，d，J＝16.2Hz)，5.81(2H，s)，6.05(1H，s)，7.27(1H，s)，7.39(2H，s)，9.05(1H，s)；m/z(EI)410(M+)；HRMS(EI)计算值，410.175419，实测值410.177147。
N-{4-[6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(78)：在氮气气氛下，将N-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(166mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(20)(286mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到165mg(38％)白色固体。m.p.244-245℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，d，J＝6.7Hz)，2.20-2.40(10H，m)，4.70(1H，d，J＝17.1Hz)，4.88(1H，d，J＝17.1Hz)，6.82(1H，d，J＝5.3Hz)，7.24(1H，s)，7.42(2H，s)，7.99(1H，s)，8.30(1H，d，J＝5.3Hz)，10.01(1H，s)，12.44(1H，s)；m/z(EI)434(M+)。
实施例Z：将化合物78(92mg，0.23mmol)与4M NaOH(1ml，4mmol)一起在乙醇(5ml)中回流6小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶二氯甲烷(1∶9))纯化残余物，得到77mg(86％)白色固体。m.p.277-280℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.12(3H，d，J＝6.7Hz)，1.21(3H，d，J＝6.7Hz)，2.25-2.40(7H，m)，4.49(1H，d，J＝16.5Hz)，4.82(1H，d，J＝16.5Hz)，6.20(1H，s)，6.27(1H，d，J＝5.3Hz)，7.29(1H，s)，7.41(2H，s)，7.68(1H，d，J＝5.3Hz)；m/z(EI)392(M+)；HRMS(EI)计算值，392.184608，实测值392.184841。
2-{4-[6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基}-异吲哚-1，3-二酮(79)：在室温向搅拌的(20)(286mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-(4-氯甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(286mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到273mg(51％)白色固体。m.p.310-311℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，2.27(6H，s)，2.36(1H，m)，2.43(3H，s)，4.54(1H，d，J＝16.2Hz)，5.04(1H，d，J＝16.2Hz)，6.82(1H，s)，6.94(1H，s)，7.21(1H，s)，7.39(2H，s)，7.77-7.82(2H，m)，7.91-7.95(2H，m)，8.96(1H，s)。
m/z(EI)536(M+)。
实施例AA：将化合物79(134mg，0.25mmol)与4M NaOH(1ml，4mmol)一起在乙醇(5ml)中回流7小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(1∶9))纯化残余物，得到98mg(97％)白色固体。m.p.227-228℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.7Hz)，1.22(3H，d，J＝6.7Hz)，2.18(3H，s)，2.22-2.40(7H，m)，4.34(1H，d，J＝15.8Hz)，4.47(2H，s)，4.93(1H，d，J＝15.8Hz)，6.04(2H，s)，7.24(1H，s)，7.35(2H，s)；m/z(EI)406(M+)；HRMS(EI)计算值，406.200600，实测值406.200491。
1-(2-氯-嘧啶-4-基甲基)-6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(80)：在室温向搅拌的(20)(286mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-氯-4-氯甲基-嘧啶(164mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到210mg(51％)白色固体。m.p.197-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，2.29-2.39(7H，m)，4.73(1H，d，J＝17.4Hz)，4.95(1H，d，J＝17.4Hz)，7.07(1H，d，J＝5.1Hz)，7.28(1H，s)，7.48(2H，s)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz)，9.41(1H，s)；m/z(EI)412(M+)。
实施例AB：将化合物80(300mg，0.725mmol)和甲醇(15ml)中的饱和氨放入钢制反应釜并在油浴(100℃)中加热22小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(1∶9))纯化残余物，得到225mg(79％)白色固体。m.p.142-143℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.7Hz)，2.25-2.40(7H，m)，4.52(1H，d，J＝17.5Hz)，4.90(1H，d，J＝17.5Hz)，5.57(2H，s)，6.31(1H，d，J＝5.1Hz)，7.24(1H，s)，7.46(2H，s)，8.16(1H，d，J＝5.1Hz)；m/z(EI)393(M+)；HRMS(EI)计算值，393.180250，实测值393.180090。
6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-1-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(81)：在氮气气氛下，将[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(262mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(20)(286mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到298mg(56％)白色固体
m.p.120-122℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，2.31-2.33(7H，m)，3.79(3H，s)，4.25-4.27(2H，m)，4.38(1H，d，J＝16.2Hz)，4.85(1H，d，J＝16.2Hz)，4.94(1H，t，J＝5.4Hz)，5.76(1H，s)，5.89(1H，s)，6.84-6.87(2H，m)，7.19-7.26(3H，m)，7.34(2H，s)，9.34(1H，s)。
实施例AC：以下列次序向搅拌的(81)(100mg，0.188mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(207mg，0.377mmol)和蒸馏水(1ml)。20分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到61mg(79％)白色固体。m.p.242-243℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.29-2.38(7H，m)，4.45(1H，d，J＝16.2Hz)，4.51(2H，s)，4.85(1H，d，J＝16.2Hz)，5.81(2H，s)，6.05(1H，s)，7.27(1H，s)，7.39(2H，s)，9.05(1H，s)；m/z(EI)410(M+)；HRMS(EI)计算值，410.175419，实测值410.177147。
1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-6-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(82)：在氮气气氛下，将[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(278mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与(20)(286mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到363mg(66％)白色固体。m.p.211-212℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，2.29-2.32(7H，m)，3.79(3H，s)，4.24-4.29(3H，m)，4.89-4.98(2H，m)，5.94(1H，s)，6.14(1H，s)，6.84-6.87(2H，m)，7.19-7.32(5H，m)，9.22(1H，s)；HRMS(EI)计算值，546.203384，实测值546.204693。
实施例AD：以下列次序向搅拌的(82)(100mg，0.18mmol)在乙腈(2ml)和乙酸(1ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(201mg，0.36mmol)和蒸馏水(1ml)。30分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到66mg(85％)白色固体。m.p.273-274℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，2.29-2.38(7H，m)，4.32(1H，d，J＝16.5Hz)，4.46(2H，s)，4.92(1H，d，J＝16.5Hz)，6.06(1H，s)，6.22(1H，s)，7.27(2H，s)，7.37(1H，s)，8.35(1H，s)；m/z(EI)426(M+)；HRMS(EI)计算值，426.145869，实测值426.147096。
实施例AE、AF、AG、AH，AI和AJ
方案19
Figure A20078002806101231
实施例AE：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲醇(155mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(50)(306mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到160mg(37％)白色固体。m.p.98-101℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，2.21-2.38(4H，m)，3.82(3H，s)，4.47(1H，d，J＝16.0Hz)，5.05(1H，d，J＝16.0Hz)，6.34(1H，s)，6.54(1H，d，J＝5.3Hz)，7.33(1H，s)，7.37(1H，s)，7.52(1H，s)，7.92(1H，d，J＝5.3Hz)，8.90(1H，s)；m/z(EI)427(M+)；HRMS(EI)计算值，427.129553，实测值427.129884。
1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(83)：在氮气气氛下，将[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(278mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(306mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf～0.2级分)纯化残余物，得到334mg(59％)白色固体。
实施例AF：以下列次序向搅拌的(83)(100mg，0.18mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(201mg，0.36mmol)和蒸馏水(1ml)。2小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到34mg(43％)白色固体。m.p.277-278℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，2.26(1H，m)，2.36(3H，s)，4.26(1H，d，J＝16.2Hz)，4.48(2H，s)，5.02(1H，d，J＝16.2Hz)，6.02(1H，s)，6.32(1H，s)，7.35(1H，s)，7.42(1H，s)，7.59(1H，s)，8.36(1H，s)；m/z(EI)446(M+)；HRMS(EI)计算值，446.091246，实测值446.091835。
N-{4-[6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(84)：在氮气气氛下，将N-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(166mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(306mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到145mg(32％)白色固体。m.p.241-243℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.7Hz)，1.23(3H，d，J＝6.7Hz)，2.19-2.40(7H，m)，4.63(1H，d，J＝16.7Hz)，5.03(1H，d，J＝16.7Hz)，6.83(1H，d，J＝5.3Hz)，7.38(1H，s)，7.46(1H，s)，7.58(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30(1H，d，J＝5.3Hz)，9.89(1H，s)，12.34(1H，s)。
实施例AG：将N-{4-[6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(90mg，0.20mmol)与4M NaOH(1ml，4mmol)一起在乙醇(5ml)中回流6小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA)纯化残余物，得到71mg(88％)白色固体。m.p.261-264℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.7Hz)，1.23(3H，d，J＝6.7Hz)，2.21-2.33(4H，m)，4.39(1H，d，J＝15.6Hz)，4.59(2H，s)，4.97(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，s)，6.26(1H，d，J＝5.3Hz)，7.34(1H，s)，7.39(1H，s)，7.59(1H，s)，7.87(1H，d，J＝5.3Hz)，9.80(1H，s)；m/z(EI)412(M+)；HRMS(EI)计算值，412.129990，实测值412.130219。
2-{4-[6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基}-异吲哚-1，3-二酮(85)：在室温向搅拌的6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(306mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-(4-氯甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(286mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到250mg(45％)白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.32(4H，m)，2.46(3H，s)，4.51(1H，d，J＝16.0Hz)，5.14(1H，d，J＝16.0Hz)，6.84(1H，s)，6.94(1H，s)，7.33(1H，s)，7.37(1H，s)，7.64(1H，s)，7.76-2.83(2H，m)，7.90-7.96(2H，m)，9.19(1H，s)。
实施例AH：将2-{4-[6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基}-异吲哚-1，3-二酮(134mg，0.25mmol)与4M NaOH(1ml，4mmol)一起在乙醇(5ml)中回流7小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(1∶9))纯化残余物，得到98mg(97％)白色固体。m.p.254-255℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.7Hz)，1.22(3H，d，J＝6.7Hz)，2.20-2.40(7H，m)，4.24(1H，d，J＝16.0Hz)，4.50(2H，s)，5.08(1H，d，J＝16.0Hz)，5.98(1H，s)，6.05(1H，s)，7.32(1H，s)，7.38(1H，s)，7.58(1H，s)；HRMS(EI)计算值，426.146431，实测值426.145869。
6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-1-(2，6-二氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(AI)：在氮气气氛下，将(2，6-二氟-吡啶-4-基)-甲醇(145mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(306mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到175mg(40％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝6.7Hz)，1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，2.26(1H，m)，4.76(3H，s)，6.57(2H，s)，7.67(3H，s)，9.21(1H，s)；m/z(EI)433(M+)。
实施例AJ：将实施例AI(130mg，0.3mmol)和甲醇(9ml)中的饱和氨放入钢制反应釜并在油浴(100-110℃)中加热14小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到70mg(54％)白色固体。m.p.252-253℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.28(1H，m)，2.36(3H，s)，4.39(1H，d，J＝16.5Hz)，4.88(1H，d，J＝16.5Hz)，5.82(1H，s)，5.97(1H，s)，7.40(1H，s)，7.43(1H，s)，7.60(1H，s)；HRMS(EI)计算值，430.120797，实测值430.120560。
实施例
方案20
Figure A20078002806101281
N-{4-[6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(86)：在氮气气氛下，将N-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(166mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(28)(351mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1)；收集Rf～0.2级分)纯化残余物，得到234mg(47％)白色固体。
实施例AK：将化合物86(205mg，0.41mmol)与4M NaOH(1ml，4mmol)一起在乙醇(5ml)中回流5小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶二氯甲烷(6∶94))纯化残余物，得到141mg(75％)白色固体。m.p.275-278℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，2.21-2.35(4H，m)，4.41(1H，d，J＝16.4Hz)，4.92(1H，d，J＝16.4Hz)，6.17(1H，s)，6.26(1H，d，J＝5.7Hz)，7.45(1H，s)，7.58(1H，s)，7.71-7.73(2H，m)；m/z(EI)458(M+)；HRMS(EI)计算值，456.079086，实测值456.079702。
6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-1-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(87)：在氮气气氛下，将[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(262mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(351mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶二氯甲烷(1∶9)；收集Rf～0.2级分)纯化残余物，得到340mg(57％)白色固体。
实施例AL：以下列次序向搅拌的化合物87(293mg，0.49mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(540mg，0.98mmol)和蒸馏水(2ml)。20分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到170mg(73％)白色固体。m.p.235-236℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，2.29(1H，m)，2.35(3H，s)，4.39(1H，d，J＝16.2Hz)，4.60(2H，s)，4.93(1H，d，J＝16.2Hz)，5.82(1H，s)，6.02(1H，s)，7.44(1H，s)，7.59(2H，s)，7.76(1H，s)，9.48(1H，s)；HRMS(EI)计算值，474.070280，实测值474.070707。
6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(88)：在氮气气氛下，将[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(278mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3-溴-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(351mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf～0.2级分)纯化残余物，得到275mg(45％)白色固体。
实施例AM：以下列次序向搅拌的(88)(220mg，0.36mmol)在乙腈(4ml)和乙酸(2ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(402mg，0.72mmol)和蒸馏水(2ml)。2小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(3∶97))纯化残余物，得到118mg(67％)白色固体。m.p.269-270℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，2.28(1H，m)，2.38(3H，s)，4.32(1H，d，J＝16.5Hz)，4.94(1H，d，J＝16.5Hz)，6.09(1H，s)，6.23(1H，s)，7.45(1H，s)，7.61(1H，s)，7.75(1H，s)；HRMS(EI)计算值，490.040730，实测值490.041924。
实施例AN、AO和AP
方案21
Figure A20078002806101311
实施例AN：在氮气气氛下，将(2，6-二氟-吡啶-4-基)-甲醇(145mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(327mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到185mg(42％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，d，J＝6.7Hz)，2.26(1H，m)，4.77(2H，s)，6.57(2H，s)，7.67(3H，s)，9.56(1H，s)；m/z(EI)453(M+)；HRMS(EI)计算值，430.120797，实测值430.120560。
实施例AO：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的(2-氟-吡啶-4-基)-甲醇(127mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(327mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到194mg(44％)白色固体
m.p.226-268℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25(1H，m)，4.67(1H，d，J＝16.4Hz)，4.91(1H，d，J＝16.4Hz)，6.64(1H，s)，6.90(1H，d，J＝5.0Hz)，7.62(3H，s)，8.07(1H，d，J＝5.0Hz)，9.19(1H，s)；m/z(EI)435[M+]。
实施例AP：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的(2-氟-吡啶-4-基)-甲醇(127mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3，5-二氯-苯甲酰基)-5-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(313mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到120mg(28％)白色固体。m.p.162-163℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，2.06(1H，m)，2.19(1H，m)，4.79(2H，s)，6.71(1H，s)，6.96(1H，d，J＝5.4Hz)，7.65(3H，s)，8.07(1H，d，J＝5.4Hz)；m/z(EI)421[M+]。
实施例AQ和AR
方案22
Figure A20078002806101331
3-氯-5-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-苄腈(89)：在室温向搅拌的3-氯-5-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-苄腈(317mgmg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-(4-氯甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(272mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1)；收集Rf～
Figure A20078002806101332
级分)纯化残余物，得到160mg(29％)白色固体。
实施例AQ：将化合物89(160mg，0.29mmol)与一水合肼(28μl，0.58mmol)一起在乙醇(8ml)中回流3小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(5∶95))纯化残余物，得到98mg(80％)淡黄色固体。m.p.243-244℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，d，J＝7.4Hz)，1.10(3H，d，J＝7.0Hz)，2.10(1H，m)，4.49(2H，s)，5.80(2H，s)，6.08(1H，s)，6.19(1H，d，J＝5.4Hz)，7.67(1H，d，J＝5.4Hz)，8.28(1H，s)，8.38(1H，s)，8.50(1H，s)，11.67(1H，s)；m/z(EI)423(M+)。
3-氯-5-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-苄腈(90)：在室温向搅拌的3-氯-5-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-苄腈(317mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(134mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加2-(4-氯甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(286mg，1mmol)。搅拌过夜后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1)；收集Rf～0.3级分)纯化残余物，得到280mg(49％)黄色固体。
实施例AR：将化合物90(280mg，0.49mmol)与一水合肼(97μl，2mmol)一起在乙醇(10ml)中回流3小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(1∶9))纯化残余物，得到100mg(46％)淡黄色固体。m.p.294-295℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(3H，d，J＝7.4Hz)，2.04-2.09(4H，m)，4.25(1H，d，J＝17.0Hz)，4.71(1H，d，J＝17.0Hz)，5.68(2H，s)，5.84(1H，s)，6.10(1H，s)，8.24(1H，m)，8.34(1H，m)，8.44(1H，s)，11.64(1H，s)；m/z(EI)437(M+)。
实施例AS和AT
方案23
Figure A20078002806101341
实施例AS：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的(2，6-二氟-吡啶-4-基)-甲醇(145mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(283mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到123mg(30％)白色固体。m.p.186-187℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-2.07(2H，m)2.35(3H，s)，4.60-4.90(2H，m)，6.95(2H，s)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，8.34(1H，s)，11.78(1H，s)；m/z(EI)410(M+)。
实施例AT：在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的搅拌的(2-氟-吡啶-4-基)-甲醇(127mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与3-(5-叔丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(311mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌过夜。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到110mg(26％)白色固体。m.p.247-248℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，2.35(3H，s)，4.63(2H，s)，6.87(1H，s)，6.97(1H，d，J＝5.0Hz)，7.93(1H，s)，7.98(1H，d，J＝5.0Hz)，8.08(1H，s)，8.42(1H，br.s)，11.69(1H，s)；m/z(EI)420[M+]。
实施例AU和AV
方案24
Figure A20078002806101361
3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苄腈(91)：在氮气气氛下，将[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(262mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(285mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到253mg(47％)无色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.62(1H，m)，3.80(3H，s)，4.32(2H，s)，4.70(2H，s)，5.97(1H，s)，6.24(1H，s)，6.74-6.92(3H，m)，7.18-7.32(4H，m)。
实施例AU：以下列次序向搅拌的91(253mg，0.478mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(524mg，0.956mmol)和蒸馏水(2ml)。30分钟后，将EA和水添加到反应混合物中。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到92mg(47％)KRV-2169，为淡棕色浆状物。从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体。m.p.256-258℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝6.8Hz)，2.36(3H，s)2.64(1H，m)，4.77(2H，s)，4.80(2H，s)，5.89(1H，s)，6.16(1H，s)，6.87(1H，s)，7.00(1H，s)，7.22(1H，s)，9.87(1H，s)；m/z(EI)409[M+]。
1-(2，6-二氟-吡啶-4-基甲基)-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(92)：在氮气气氛下，将(2，6-二氟-吡啶-4-基)-甲醇(145mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(274mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到200mg(50％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.7Hz)，2.27(6H，s)，2.78(1H，m)，4.90(2H，s)，6.44(2H，s)，6.61(2H，s)，6.76(1H，s)，8.81(1H，s)；m/z(EI)401(M+)。
实施例AV：将化合物92(220mg，0.548mmol)与甲醇(10ml)中的饱和氨放入钢制反应釜并在油浴(100-110℃)加热18小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到144mg(66％)白色固体。m.p.213-215℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝7.0Hz)，2.29(6H，s)，2.76(1H，m)，4.68(2H，s)，4.74(2H，s)，5.99(1H，s)，6.21(1H，s)，6.47(2H，s)，6.76(1H，s)，9.53(1H，s)；m/z(EI)398(M+)；HRMS(EI)计算值，398.175419，实测值398.177132。
实施例AW
方案25
Figure A20078002806101381
实施例AW：以与实施例L相似的方法，除了使2-氯-4-氯甲基-嘧啶与3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈反应，制备了实施例AW，以50％收率得到实施例AW。
方案26
Figure A20078002806101382
3-(3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈(93)：在氮气下向在0℃(冰浴)中搅拌的3，5-二甲基苯甲醛(13.4g，0.1M)、膦酸二乙基氰基甲酯(19.4g，0.11M)在无水THF(200ml)中的混合物添加叔丁醇钾(12.3g，0.11M)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶20))纯化残余物，得到14.8g(86％)白色固体。m.p.67-68℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.33(6H，s)，5.83(1H，d，J＝16.6Hz)，7.05(3H，s)，7.28(1H，d，J＝16.6Hz)。
3-(3-氰基甲基-5-甲基-苯基)-丙烯腈(95)：在500W钨丝灯光下将3-(3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈(93)(15.7g，0.1M)，NBS(18.58g，0.11M)和过氧化苯甲酰(2.42g，10mmol)在四氯化碳(120ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中将滤液蒸发。将残余物溶于乙醚，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为浅黄色固体(94)。将粗制产物(94)和氰化钾(9.75g，0.15M)在乙醇(60ml)和蒸馏水(30ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并将残余物分配在EA-乙醚(1∶1)和水之间。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶1至2∶1))纯化残余物，得到6.68g(36％)淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，3.74(2H，s)，5.91(1H，d，J＝16.5Hz)，7.21(3H，s)，7.34(1H，d，J＝16.5Hz)。
3-{3-[氰基-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基]-5-甲基-苯基}-丙烯腈(96)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的4-氯-5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(7.12g，32.88mmol)和3-(3-溴甲基-5-甲基-苯基)-丙烯腈(5.7g，31.21mmol)在无水DMF(60ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(2.76g，68.88mmol)。搅拌1小时后，进一步在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用饱和的氯化铵水溶液中和并用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶4至1∶2))纯化，得到1.8g(16％)淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，2.37(3H，s)，3.02(1H，m)，4.01(6H，s)，5.39(1H，s)，5.87(1H，d，J＝16.5Hz)，7.23(1H，s)，7.25(1H，s)，7.27(1H，s)，7.33(1H，d，J＝16.5Hz)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(97)：在氮气气氛下，向搅拌的3-{3-[氰基-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基]-5-甲基-苯基}-丙烯腈(96)(1.8g，4.97mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中添加60％氢化钠(238mg，5.96mmol)。20分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡3小时。将混合物分配在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间。取有机层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))将残余物纯化，得到1.34g(77％)白色固体。m.p.144-145℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.42(3H，s)，2.83(1H，m)，3.94(3H，s)，4.08(3H，s)，5.92(1H，d，J＝16.8Hz)，3.39(1H，d，J＝16.8Hz)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.75(1H，s)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(98)：向搅拌的3-[3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(5.36g，15.27mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中添加草酰氯(25ml)。然后将混合物在剧烈搅拌下回流过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶1至4∶1))纯化残余物，得到2.7g(55％)白色固体。m.p.233-235℃；1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.39-2.56(4H，m)，6.12(1H，d，J＝16.6Hz)，7.49(1H，d，J＝16.6Hz)，7.66(1H，s)，7.83(1H，s)，7.87(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)324(M+H+)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈的可替代制备方法
方案27
Figure A20078002806101411
苯甲酸3，5-二甲基-苄酯：将3，5-二甲基苄基溴(2，39.8，0.2M)和苯甲酸钠(34.56g，0.24M)在无水DMF(400ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物分配在乙醚和水之间。取有机层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到淡黄色油。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，己烷)纯化该粗产物，得到32g(71％)无色油。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.33(6H，s)，5.29(2H，s)，6.98(1H，s)，7.05(2H，s)，7.38-7.59(3H，m)，8.05-8.11(2H，m)。
1-溴甲基-3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯：在500W钨丝灯光下，将苯甲酸3，5-二甲基-苄基酯(24g，0.1M)和NBS(39.16g，0.22M)在四氯化碳(200ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中将滤液蒸发。将残余物溶于乙醚，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到21克的粗制3-溴甲基-5-甲基-苯甲醛
将粗制3-溴甲基-5-甲基-苯甲醛(21g，98.51mmol)、原甲酸三甲酯(21.88ml)和对甲苯磺酸一水合物(1.9g)在无水甲醇(100ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，在真空中蒸发混合物。将残余物溶于乙醚，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为淡棕色油。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到7.6克(两步29％)无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.33(6H，s)，4.47(2H，s)，5.32(1H，s)，7.17(1H，s)，7.19(1H，s)，7.27(1H，s)。
(3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯基)乙腈(99)：将1-溴甲基-3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯(6g，23mmol)和氰化钠(1.7g，34mmol)在甲醇(30ml)和蒸馏水(15ml)中的混合物回流1.5小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并将残余物溶于乙醚中，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶3))将残余物纯化，得到2.46g(52％)无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，3.33(6H，s)，3.71(2H，s)，5.33(1H，s)，7.12(1H，s)，7.20(1H，s)，7.22(1H，s)。
(3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(100)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的4-氯-5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(2.72g，12.5mmol)和化合物6(2.45g，11.9mmol)在无水DMF(20ml)中的混合物中添加60％氢化钠(0.955g，23.8mmol)。1小时后，进一步在室温，将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液中和并分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到橙色残余物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到3.4g(71％)无色浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，2.34(3H，s)，3.04(1H，m)，3.28(3H，s)，3.29(3H，s)，3.98(3H，s)，4.02(3H，s)，5.32(1H，s)，5.38(1H，s)，7.18(1H，s)，7.22(1H，s)，7.25(1H，s)。
(3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(101)：在室温在氮气气氛下，向搅拌的(3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(3.4g，8.8mmol)在无水DMF(36ml)中的溶液中添加60％氢化钠(0.423g，10.6mmol)。20分钟后，使氧气在混合物中鼓泡3小时。然后将混合物分配在乙醚和水之间，取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到3.26g(98％)淡黄色固体。m.p.86-88℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝6.3Hz)，2.41(3H，s)，2.81(1H，m)，3.31(6H，s)，3.93(3H，s)，4.06(3H，s)，5.36(1H，s)，7.53(1H，s)，7.64(1H，s)，7.71(1H，s)。
3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯甲醛(102)：在室温向搅拌的(3-二甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(3.13g，8.36mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中添加氯化氢的甲醇溶液[由甲醇(30ml)和乙酰氯(4ml)制备]。搅拌2小时后，在真空中蒸发混合物。将残余物溶于乙醚，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，i)MC，ii)MC∶EA(9∶1))纯化残余物，得到2.3g(84％)白色固体。m.p.111-113℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝7.2Hz)，2.50(3H，s)，2.85(1H，m)，3.93(3H，s)，4.08(3H，s)，7.94(1H，s)，7.99(1H，s)，8.08(1H，s)，10.02(1H，s)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(97)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯甲醛(2.26g，6.89mmol)和膦酸二乙基氰基甲酯(1.14ml，7.03mmol)在无水THF(15ml)中的混合物中添加叔丁醇钾(0.85g，7.58mmol)。搅拌1小时后，进一步在室温，将混合物搅拌4小时。将反应混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到1.56g(65％)白色固体。m.p.144-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.42(3H，s)，2.83(1H，m)，3.94(3H，s)，4.08(3H，s)，5.92(1H，d，J＝16.8Hz)，3.39(1H，d，J＝16.8Hz)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.75(1H，s)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(98)：向搅拌的3-[3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(5.36g，15.27mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中添加草酰氯(25ml)。然后将混合物在剧烈搅拌下回流过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶1至4∶1))纯化残余物，得到2.7g(55％)白色固体。m.p.233-235℃；1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.39-2.56(4H，m)，6.12(1H，d，J＝16.6Hz)，7.49(1H，d，J＝16.6Hz)，7.66(1H，s)，7.83(1H，s)，7.87(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)324(M+H+)。
中间体3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈的可替代制备方法
方案28
Figure A20078002806101451
1-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯：在500W钨丝灯光下将3，5-二甲基溴苯(80.25g，0.43M)、NBS(77g，0.43M)和过氧化苯甲酰(5.2g，0.021M)在四氯化碳(400ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液在真空中蒸发以得到白色固体，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，己烷)将其过滤，得到82g(72％)白色固体。m.p.46-47℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.32(3H，s)，4.38(2H，s)，7.12(1H，s)，7.25(1H.s)，7.33(1H，s)。
(3-溴-5-甲基-苯基)-乙腈：向装备了添加漏斗的烧瓶中放入氰化钾(29.6g，0.45M)和蒸馏水(30ml)。搅拌下，在油浴中将混合物加热直到70℃并且在1小时内通过添加漏斗逐滴添加在乙醇(150ml)中的1-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯(80g，0.3M)。添加完成后，将混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并且将残余物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色残余物，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶3))将其过滤，得到47g(74％)淡棕色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.68(2H，s)，7.08(1H，s)，7.28(1H.s)，7.29(1H，s)。
(3-溴-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(103)：在氮气气氛下，向在冰-水浴中搅拌的4-氯-5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(47.63g，0.22M)和(3-溴-5-甲基-苯基)乙腈(42g，0.2M)在无水DMF(220ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(16g，0.4M)。搅拌1小时后，将混合物在室温搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶7))纯化，得到68g(87％)白色固体。m.p.123-124℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，D，J＝6.9Hz)，2.32(3H，s)，2.97(1H，m)，4.00(3H，s)，4.01(3H，s)，5.34(1H，s)，7.14(1H，s)，7.28(1H，s)，7.31(1H，s)。
(3-溴-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(104)：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的(3-溴-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(40g，0.1M)在无水DMF(300ml)中的溶液中分批添加60％氢化钠(4.92g，0.12M)。30分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡2小时。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。用乙醚萃取粗制产物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化，得到34.6g(89％)白色固体。m.p.122-123℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝7.1Hz)，2.36(3H，s)，2.77(1H，m)，3.92(3H，s)，4.05(3H，s)，7.54-7.56(2H，m)，7.75(1H，m)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(97)：以下列次序向搅拌的(3-溴-5-甲基-苯基)-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲酮(3.79g，10mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中添加乙酸钠(902mg，11mmol)、乙酸钯(224mg，1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(1.049g，4mmol)和丙烯腈。然后将混合物在90-132℃(油浴)搅拌大约23小时。冷却至室温后，将乙醚和EA(2∶1)添加到反应混合物中。然后将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到595mg(17％)白色固体。还获得了Z-异构体(275mg，8％)，为白色固体。m.p.144-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.42(3H，s)，2.83(1H，m)，3.94(3H，s)，4.08(3H，s)，5.92(1H，d，J＝16.8Hz)，7.39(1H，d，J＝16.8Hz)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.75(1H，s)。
Z异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure A20078002806101471
1.19(6H，d，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)，2.84(1H，m)，3.93(3H，s)，4.06(3H，s)，5.49(1H，d，J＝12.0Hz)，7.11(1H，d，J＝12.0Hz)，7.75(1H，s)，7.90(1H，s)，7.97(1H，s)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(98)：向搅拌的3-[3-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(5.36g，15.27mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中添加草酰氯(25ml)。然后将混合物在剧烈搅拌下回流过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶1至4∶1))纯化残余物，得到2.7g(55％)白色固体。m.p.233-235℃；1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.39-2.56(4H，m)，6.12(1H，d，J＝16.6Hz)，7.49(1H，d，J＝16.6Hz)，7.66(1H，s)，7.83(1H，s)，7.87(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)324(M+H+)。
中间体3-[3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈的制备方法
方案29
[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲基-苯基]-甲醇：向在0℃(冰浴)中搅拌的(3-羟基甲基-5-甲基-苯基)-甲醇(11.35g，74.67mmol)和咪唑(7.62g，112mmol)在无水DMF(150ml)中的混合物中添加叔丁基二甲基硅烷基氯化物(11.25g，74.67mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶10至1∶5))纯化残余物，得到8.3g(42％)无色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，2.35(3H，s)，4.69(2H，br.s)，4.75(2H，s)，7.26-7.38(4H，m)。
[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲基-苯基]-乙腈：向在0℃(冰浴)中搅拌的[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲基-苯基]-甲醇(11.1g，41.67mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中添加三乙胺(8.78ml，62.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(3.87ml，50mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗制产物溶在无水DMF(80ml)并将氰化钠(6.28g，128mmol)添加到混合物中。将混合物在油浴(60℃)中搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶20至1∶10))得到8.36g(73％)白色固体。m.p.52-54℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.2.35(3H，s)，3.71(2H，s)，4.71(2H，s)，7.03(1H，s)，7.08(2H，s)。
[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲基-苯基]-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(105)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的化合物1(2.34g，16.5mmol)和[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲基-苯基]乙腈(4.33g，15.7mmol)在无水DMF(30ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(1.26g，31.4mmol)。搅拌1小时后，然后将混合物在室温搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液将混合物中和。然后将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为淡棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到3.8g(55％)淡黄色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.01(6H，s)，0.83(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，2.26(3H，s)，2.45(2H，q，J＝7.4Hz)，3.91(3H，s)，3.95(3H，s)，4.60(2H，s)，5.20(1H，s)，6.99(1H，s)，7.08(2H，s)。
(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-(3-羟基甲基-5-甲基-苯基)-甲酮(106)：向搅拌的[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲基-苯基]-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈(3.74g，8.47mmol)在无水DMF(40ml)中的溶液中添加60％氢化钠(373mg，9.32mmol)。20分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡3小时。将混合物分配在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。在室温，将残余物与对甲苯磺酸一水合物(152mg，0.8mmol)一起在甲醇(10ml)中搅拌2小时。将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶1至3∶2))纯化残余物，得到1.59g(59％)白色固体。m.p.101-103℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.35-2.48(5H，m)，3.93(3H，s)，4.06(3H，s)，4.63(2H，br.S)，7.40(1H，s)，7.56(1H，s)，7,60(1H，s)。
3-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯甲醛(107)：在室温，将(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-(3-羟基甲基-5-甲基-苯基)-甲酮(4.8g，15.2mmol)和二氧化锰(13.2g，152mmol)在二氯甲烷(110ml)中的混合物搅拌48小时。通过硅藻土垫过滤混合物并将该垫用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到3.22g(67％)白色固体。m.p.89-91℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41-2.52(5H，m)，3.92(3H，s)，4.06(3H，s)，7.91(1H，s)，7.99(1H，s)，8.10(1H，s)，10.01(1H，s)。
3-[3-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(108)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的3-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯甲醛(3.11g，9.9mmol)膦酸二乙基氰基甲酯(1.6ml，10mmol)在无水THF(20ml)中的混合物添加叔丁醇钾(1.26g，11.2mmol)。1小时后，在室温，将混合物搅拌5小时。然后将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到淡棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化该粗产物，得到2.39g(72％)白色固体。m.p.165-166℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.8Hz)，2.42-2.53(5H，m)，3.96(3H，s)，4.09(3H，s)，5.93(1H，d，J＝16.8Hz)，7.40(1H，s，J＝16.8Hz)，7.50(1H，s)，7.73(1H，s)，7.79(1H，s)。
3-[3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(109)：将3-[3-(5-乙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(2.3g，6.82mmol)和草酰氯(10ml)在无水THF(30ml)中的混合物回流4小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到460mg(22％)白色固体。m.p.305-306℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.94(2H，q，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，6.65(1H，d，J＝16.8Hz)，7.72(1H，d，J＝16.8Hz)，7.80(1H，s)，7.87(1H，s)，8.01(1H，s)，11.08(1H，s)，11.29(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)310(M+H+)。
中间体3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-苯基]-丙烯腈的制备方法
方案30
Figure A20078002806101521
4-氯-5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的对甲氧基苯甲醇(110ml)在无水DMF(50ml)中的溶液中分批添加60％氢化钠(4g，100mmol)。氢化钠反应完全后，在冰-水浴中将混合物冷却并添加5-异丙基-2，4，6-三氯嘧啶(11.275g，50mmol)。1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。在高真空中蒸馏掉过量的对甲氧基苯甲醇和DMF并且将残余物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到粗产物，为无色的浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到17g(79％)白色固体。m.p.69-70℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(6H，d，J＝7.0Hz)，3.42(1H，m)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，5.31(2H，s)，5.35(2H，s)，6.87-6.92(4H，m)，7.30-7.43(4H，m)。
[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的1，3-苯二甲醇(18.5g，0.134M)和咪唑(13.66g，0.2M)在无水DMF(150mL)中的混合物中添加叔丁基二甲基硅烷基氯化物(20g，0.134M)。搅拌4小时后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶9至1∶4))纯化残余物，得到16g(47％)无色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，1.63(1H，t，J＝6Hz)，4.69(2H，d，J＝6Hz)，4.75(2H，s)，7.26-7.34(4H，m)。
[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙腈：向在0℃(冰浴)中搅拌的[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇(10.52g，41.67mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中添加三乙胺(8.78ml，62.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(3.87ml，50mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到淡黄色油。将粗制产物溶在无水DMF(80ml)中并将氰化钠(6.28g，128mmol)添加到混合物中。在油浴(60℃)中将混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶20至1∶10))纯化残余物，得到8.2g(75％)淡黄色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，3.75(2H，s)，4.75(2H，s)，7.27-7.35(4H，m)。
[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-基]乙腈(110)：在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的4-氯-5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶(5.65g，13.17mmol)和[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]乙腈(3.27g，12.54mmol)在无水DMF(25ml)中的混合物中添加60％氢化钠(1.0g，25.09mmol)。30分钟后，除去水浴并在室温，将混合物搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液将反应混合物中和。然后将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为黄色的油。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶15))纯化该粗产物，得到5.34g(65％)淡黄色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.90(9H，s)，1.06(6H，d，J＝7.0Hz)，3.01(1H，m)，3.81(6H，s)，4.71(2H，s)，5.32(2H，s)，5.35(2H，s)，5.41(3H，s)，6.86-6.91(4H，m)，7.20-7.35(6H，m)，7.41-7.49(2H，m)。
(3-羟基甲基-苯基)-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-甲酮(111)：向搅拌的[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-基]乙腈(5.06g，7.75mmol)在无水DMF(30ml)中的溶液中添加60％氢化钠(325mg，8.14mmol)。20分钟后，使氧气在反应混合物中鼓泡3小时。将混合物分配在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。在室温，将残余物与对甲苯磺酸一水合物(133mg，0.7mmol)一起在甲醇(10ml)中搅拌2小时。然后在真空中蒸发混合物并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶1至2∶1))纯化残余物，得到1.67g(40％)白色泡沫。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(6H，d，J＝6.8Hz)，1.96(1H，t，J＝5.6Hz)，2.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.6Hz)，5.28(2H，s)，5.42(2H，s)，6.78-6.98(4H，m)，7.30-7.52(5H，m)，7.61-7.79(3H，m)。
3-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-羰基]-苯甲醛(112)：在室温，将(3-羟基甲基-苯基)-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-甲酮(1.9g，3.52mmol)、科里试剂(1.14g，5.28mmol)和干燥的硅藻土(1g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌1小时。然后通过短硅胶垫将混合物过滤并用EA洗涤该垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到1.75g(74％)淡黄色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝7.4Hz)，2.88(1H，m)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，5.29(2H，s)，5.45(2H，s)，6.77-6.95(4H，m)，7.28-7.42(4H，m)，7.65(1H，m)，8.11-8.28(3H，m)，10.03(1H，s)。
3-{3-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-羰基]-苯基}-丙烯腈(113)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的3-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-羰基]-苯甲醛(1.73g，3.22mmol)和膦酸二乙基氰基甲酯(0.52ml，3.22mmol)在无水THF(10ml)中的混合物中添加叔丁醇钾(397mg，3.54mmol)。1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到淡棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶7))纯化该粗产物，得到1.46g(81％)淡黄色浆状物。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝7.0Hz)，2.86(1H，m)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，5.31(2H，s)，5.46(2H，s)，5.93(1H，d J＝16.8Hz)，6.81-6.97(4H，m)，7.28-7.93(8H，m)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-苯基]-丙烯腈(114)：在室温向搅拌的3-{3-[5-异丙基-2，6-二-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-4-羰基]-苯基}-丙烯腈(1.25g，2.23mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(3.67g，6.70mmol)，接着添加蒸馏水(5ml)。3小时后，将反应混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为白色固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(4∶1))纯化该粗产物，得到240mg(35％)白色固体。m.p.210-211℃；1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，2.39(1H，m)，6.03(1H，d，J＝16.8Hz)，7.45(1H，d，J＝16.8Hz)，7.58(3H，m)，8.01(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)310(M+H+)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈的制备方法
方案31
Figure A20078002806101561
2，4-二氯-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶：在氮气气氛下，向在干冰-丙酮浴(-40℃)中冷却的搅拌的5-异丙基-2，4，6-三氯嘧啶(23.68g，0.105M)、3，5-二甲基苯酚(12.2g，0.2M)在无水DMF(200ml)中的混合物中分批添加60％氢化钠(4.2g，0.105M)。然后在3小时期间将反应温度缓慢地升高至室温。然后用乙醚稀释反应混合物，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，作为淡黄色固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到28g(90％)白色固体。m.p.107-108℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(6H，s)，3.58(1H，m)，6.72(2H，s)，6.91(1H，s)。
4-(3-溴甲基-5-甲基-苯氧基)-2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶(115)：在500W钨丝灯光下将2，4-二氯-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(9.72g，31mmol)、NBS(5.56g，31mmol)和过氧化苯甲酰(0.756g，3.1mmol)在四氯化碳(60ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶19))纯化残余物，得到8g(62％)白色固体。m.p.98-101℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，2.38(3H，s)，3.59(1H，m)，4.47(2H，s)，6.86(1H，s)，6.97(1H，s)，7.13(1H，s)。
乙酸3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄基酯(116)：向搅拌的4-(3-溴甲基-5-甲基-苯氧基)-2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶(14.4g，36.9mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液中添加乙酸钠(6.05g，73.8mmol)并在油浴(90～100℃)中将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶9至1∶4))纯化残余物，得到10g(73％)白色固体。m.p.76-77℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，2.12(3H，s)，2.39(3H，s)，3.58(1H，m)，5.09(2H，s)，6.88(1H，s)，6.93(1H，s)，7.08(1H，s)。
[3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-甲醇(117)：在室温向搅拌的乙酸3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄基酯(5g，13.54mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加氢氧化锂(649mg，27mmol)，接着添加蒸馏水(20ml)。搅拌23小时后，真空除去THF并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(从1∶4至1∶1))纯化残余物，得到2.92g(66％)白色固体。m.p.140-141℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.4Hz)，1.76(1H，t，J＝5.6Hz)，2.39(3H，s)，3.58(1H，m)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，6.84(1H，s)，6.95(1H，s)，7.09(1H，s)。
3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(118)：在室温，将[3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-甲醇(2.36g，7.22mmol)、PCC(1.56g，7.22mmol)和干燥的硅藻土(2g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌2小时。然后通过短硅胶垫将混合物过滤并用EA洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到1.71g(73％)淡黄色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7.2Hz)，2.49(3H，s)，3.61(1H，m)，7.20(1H，s)，7.44(1H，s)，7.62(1H，s)，10.01(1H，s)。
2，4-二氯-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(119)：使用装配了Dean-Stark气水分离器的回流冷凝器，将3-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(1.71g，5.25mmol)、乙二醇(0.88ml，15.75mmol)和对甲苯磺酸(263mg，0.26mmol)在甲苯(20ml)中的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物用EA稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到1.79g(92％)无色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，2.40(3H，s)，3.58(1H，m)，3.99-4.16(4H，m)，5.82(1H，s)，6.92(1H，s)，7.03(1H，s)，7.21(1H，s)。
2，4-二-苄氧基-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(120)：在氮气气氛下在室温向搅拌的无水苯甲醇(10ml)中添加钠金属(285mg，12,41mmol)。1小时后，添加在无水苯甲醇(7ml)中的2，4-二氯-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(1.91g，5.17mmol)。在室温搅拌过夜后，在真空中蒸发混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，通过硅藻土垫过滤并将该垫用二氯甲烷洗涤。然后将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶10))纯化残余物，得到1.52g(57％)无色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)，3.43(1H，m)，4.02-4.13(4H，m)，5.12(2H，s)，5.42(2H，s)，5.81(1H，s)，6.92(1H，s)，7.07(1H，s)，7.16(1H，s)，7.20-7.43(10H，m)。
6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(121)：在氢气气氛、10％钯碳(58mg)存在下搅拌在无水THF(20ml)中的2，4-二-苄氧基-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-嘧啶(1.56g，3.04mmol)。3小时后，通过硅藻土垫过滤混合物并用甲醇洗涤该垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(4∶1))纯化残余物，得到889mg(89％)白色固体。m.p.201-203℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝7.2Hz)，2.37(3H，s)，3.09(1H，m)，4.02-4.15(4H，m)，5.73(1H，s)，6.80(1H，s)，6.99(1H，s)，7.16(1H，s)，8.80(1H，s)，9.19(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)333(M+H+)。
3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(122)：将6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.33g，4mmol)、PPTS(201mg，0.8mmol)和水(10滴)在丙酮(20ml)中的混合物在在回流下加热4小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，CHCl3∶甲醇(95∶5))纯化残余物，得到1.03g(89％)白色固体。m.p.241-242℃；1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，2.84(1H，m)，6.99(1H，s)，7.17(1H，s)，7.38(1H，s)，9.81(1H，s)。
3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(123)：在氮气气氛下，向在0℃(冰浴)中搅拌的3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(788mg，2.73mmol)和二乙基氰基甲基-膦酸酯(451μl，2.79mmol)在THF(15ml)中的混合物中添加叔丁醇钾(920mg，8.2mmol)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用EA稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从2∶3至1∶1))纯化残余物，得到340mg(40％)白色固体。m.p.279-280℃；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.05(6H，d，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，2.78(1H，m)，6.55(1H，d，J＝16.8Hz)，7.03(1H，s)，7.21(1H，s)，7.25(1H，s)，7.62(1H，d，J＝16.8Hz)，11.05(1H，s)，11.31(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)312(M+H+)。
实施例AX
方案32
3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(124)：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氟-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶-甲醇(262mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(98)(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf＝0.16的级分)纯化该粗产物，得到309mg(59％)淡黄色的泡沫。
实施例AX：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(124)(300mg，0.529mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(580mg，1.058mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅橙色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到158mg(67％)淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，2.31(1H，m)，2.40(3H，s)，4.28(1H，d，J＝16.5Hz)，4.73(2H，s)，5.09(1H，d，J＝16.5Hz)，5.67(1H，s)，5.96(1H，d，J＝16.8Hz)，6.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝16.8Hz)，7.49(1H，s)，7.63(2H，br.s)，9.82(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)448(M+H+)。
实施例AY
方案33
Figure A20078002806101611
3-(3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(125)：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氯-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶-甲醇(278mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(98)(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf＝0.19的级分)纯化该粗产物，得到323mg(55％)淡黄色泡沫。
实施例AY：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(125)(323mg，0.529mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(606mg，1.106mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。45分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅橙色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶2至2∶1))纯化该粗产物，得到120mg(46％)淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，2.27(1H，m)，2.41(3H，s)，4.21(1H，d，J＝16.5Hz)，5.06(1H，d，J＝16.5Hz)，6.01(1H，d，J＝16.8Hz)，6.04(1H，s)，6.13(1H，s)，7.39(1H，d，J＝16.8Hz)，7.53(2H，s)，7.67(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)464(M+H+)。
实施例AZ
方案34
Figure A20078002806101621
3-(3-{5-乙基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(126)：在0℃(冰浴)中向搅拌的2-氟-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶-甲醇(262mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)，接着添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf＝0.11的级分)纯化该粗产物，得到232mg(42％)淡黄色固体。
实施例AZ：在室温向搅拌的3-(3-{5-乙基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(126)(216mg，0.39mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(428mg，0.78mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅橙色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到91mg(54％)白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.4Hz)，1.88-2.02(2H，m)，2.37(3H，s)，4.52(2H，s)，5.84(1H，s)，5.94(1H，s)，6.24(2H，s)，6.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.67(1H，d，J＝16.8Hz)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)，7.99(1H，s)，11.80(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)434(M+H+)。
实施例BA
方案35
Figure A20078002806101631
3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-甲氢-嘧啶-4-羰基}-苯基)-丙烯腈(127)：在0℃(冰浴)中向搅拌的2-氟-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶-甲醇(186mg，0.712mmol)在氯仿(7ml)中的溶液中添加三乙胺(150μl，1.07mmol)，接着添加甲磺酰氯(64μl，0.85mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-苯基]-丙烯腈(309mg，0.712mmol)、无水粉末状碳酸钾(110mg，0.8mmol)、碘化锂(107mg，0.8mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到淡黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf＝0.14的级分)纯化该粗产物，得到182mg(46％)淡黄色浆状物。
实施例BA：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-苯基)-丙烯腈(127)(170mg，0.307mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(580mg，1.058mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到橙色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到95mg(71％)白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，2.11(1H，m)，2.48(3H，s)，4.49(2H，s)，5.83(1H，s)，5.92(1H，s)，6.22(2H，s)，6.65(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.01(1H，d，J＝16.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(1H，s)，11.70(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)434(M+H+)。
实施例BB
方案36
Figure A20078002806101651
实施例BB：向3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(98)(241mg，0.745mmol)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(134mg，0.816mmol)、无水粉末状碳酸钾(103mg，0.745mmol)和碘化锂(100mg，0.745mmol)的混合物中添加无水DMF(5ml)。然后将混合物在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物后，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶1至EA))纯化残余物，得到90mg(29％)黄色固体。从氯仿/乙醚中重结晶，得到淡黄色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，2.28(1H，m)，2.36(3H，s)，4.59(1H，d，J＝16.8Hz)，5.00(1H，d，J＝16.8Hz)，5.94(1H，16.8Hz)，6.98(2H，d，J＝4.8Hz)，7.33(1H，dJ＝16.8Hz)，7.48(1H，s)，7.52(1H，s)，7.64(1H，s)，8.40(2H，d，J＝4.8Hz)，10.35(1H，s)；m/z(LC/质量，EI)415(M+H+)。
实施例BC
方案37
Figure A20078002806101652
实施例BC：向3-[3-(5-乙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(109)(263mg，0.851mmol)，4-氯甲基吡啶盐酸盐(140mg，0.851mmol)、无水粉末状碳酸钾(117mg，0.851mmol)和碘化锂(114mg，0.851mmol)的混合物中添加无水DMF(5ml)。然后将混合物在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物后，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从2∶1至EA))纯化残余物，得到75mg(22％)化合物55，为浅棕色泡沫。从氯仿/乙醚中重结晶，得到淡棕色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，)，1.98(1H，m)，2.20(1H，m)，2.37(3H，s)，4.67(1H，d，J＝15.1Hz)，4.91(1H，d，J＝15.1Hz)，5.98(1H，d，J＝16.6Hz)，7.01(2H，d，J＝6.0Hz)，7.36(1H，d，J＝16.6Hz)，7.49(1H，s)，7.50(1H，s)，7.68(1H，s)，8.37(2H，d，J＝6.0Hz)；m/z(LC/质量，EI)401(M+H+)。
实施例BD
方案38
Figure A20078002806101661
实施例BD：在氢气气氛下在室温，将实施例AX(90mg，0.2mmol)与10％钯碳(10mg)一起在无水乙醇(20ml)中搅拌。18小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，并且用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到87mg(96％)无色浆状物。从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝7.0Hz)，)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.29-2.35(4H，m)，2.65(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，4.38(1H，d，J＝16.2Hz)，4.78(2H，s)，4.97(1H，d，J＝16.2Hz)，5.79(1H，s)，6.05(1H，s)，7.32(1H，s)，7.45(1H，s)，7.54(1H，s)，9.95(1H，s)。m/z(LC/质量，EI)450(M+H+)。
实施例BE
方案39
Figure A20078002806101662
3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(128)：在0℃(冰浴)中向搅拌的2-氟-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶甲醇(262mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(123)(311mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中蒸发以得到淡黄色泡沫。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf＝0.19的级分)纯化该粗产物，得到255mg(46％)白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.9Hz)，2.32(3H，s)，2.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，4.73(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5.5Hz)，5.81(1H，d，J＝16.6Hz)，5.85(1H，s)，5.98(1H，s)，6.64(2H，s)，6.86-6.89(2H，m)，6.98(1H，s)，7.20-7.24(3H，m)，8.98(1H，s)。
实施例BE：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(128)(166mg，0.2987mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(327mg，0.5975mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到91mg(70％)淡黄色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.71(1H，s)，4.76(2H，s)，5.90(1H，s)，5.94(1H，d，J＝16.8Hz)，6.10(1H，s)，6.73(1H，s)，6.78(1H，s)，7.04(1H，s)，7.33(1H，d，J＝16.8Hz)；m/z(LC/质量，EI)436(M+H+)。
实施例BE的可替代制备方法
方案40
Figure A20078002806101681
6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-1-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(129)：在0℃(冰浴)向搅拌的2-氟-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶-甲醇(664mg，2.53mmol)在氯仿(25ml)中的溶液中添加三乙胺(532μl，3.8mmol)，接着添加甲磺酰氯(228μl，3.0mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(842mg，2.53mmol)、无水粉末状碳酸钾(349mg，2.53mmol)和碘化锂(339mg，2.53mmol)混合。然后将无水DMF(25ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅胶垫过滤，并将该垫用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到771mg(53％)白色泡沫。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，2.73(1H，m)，3.79(3H，s)，3.94-4.14(4H，m)，4.32(2H，d，J＝5.4Hz)，4.71(2H，s)，5.00(1H，t，J＝5.4Hz)，5.67(1H，s)，5.95(2H，s)，6.59(1H，s)，6.81-6.91(3H，m)，7.02(1H，s)，7.21-7.29(2H，m)，9.06(1H，s)。
3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯甲醛(130)：将6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-1-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(714mg，1.24mmol)、PPTS(62mg，0.25mmol)和水(5滴)在丙酮(10ml)中的混合物在在回流下加热3小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶1至2∶3))纯化残余物，得到548mg(83％)白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.00(6H，d，J＝7.4Hz)，2.30(3H，s)，2.58(1H，m)，3.71(3H，s)，4.19(2H，s)，4.65(2H，s)，5.78(1H，s)，5.86(1H，s)，6.76-6.80(3H，m)，7.02(1H，s)，7.11-7.16(2H，s)，7.32(1H，s)，9.78(1H，s)。
3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(131)：在氮气气氛下在0℃(冰浴)中向搅拌的3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯甲醛(533mg，1mmol)和二乙基氰基甲基-膦酸酯(162μl，1mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(224mg，2mmol)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用EA稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2)；收集Rf＝0.19的级分)纯化残余物，得到445mg(80％)白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.9Hz)，2.32(3H，s)，2.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，4.73(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5.5Hz)，5.81(1H，d，J＝16.6Hz)，5.85(1H，s)，5.98(1H，s)，6.64(2H，s)，6.86-6.89(2H，m)，6.98(1H，s)，7.20-7.24(3H，m)，8.98(1H，s)。
还获得了白色泡沫状的Z异构体：(98mg，17％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.72(1H，m)，3.79(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，4.74(2H，s)，5.17(1H，t，J＝5.6Hz)，5.46(1H，d，J＝12.0Hz)，5.92(1H，s)，6.07(1H，s)，6.67(1H，s)，6.83-6.89(2H，m)，7.01(1H，d，J＝12Hz)，7.20-7.27(4H，m)，9.18(1H，s)。
实施例BE：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(384mg，0.69mmol)在乙腈(6ml)中的溶液中添加CAN(758mg，1.38mmol)，接着添加蒸馏水(3ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到205mg(68％)，为淡黄色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.71(1H，s)，4.76(2H，s)，5.90(1H，s)，5.94(1H，d，J＝16.8Hz)，6.10(1H，s)，6.73(1H，s)，6.78(1H，s)，7.04(1H，s)，7.33(1H，d，J＝16.8Hz)。m/z(LC/质量，EI)436(M+H+)。
实施例BF
方案41
Figure A20078002806101701
1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(132)：在0℃(冰浴)中向搅拌的2-氟-6-(对-甲氧基苄氨基)-4-吡啶-甲醇(790mg，2.84mmol)在氯仿(28ml)中的溶液中添加三乙胺(597μl，4.26mmol)，接着添加甲磺酰氯(256μl，3.41mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与化合物8(945mg，2.84mmol)、无水粉末状碳酸钾(392mg，2.84mmol)和碘化锂(381mg，2.84mmol)混合。然后将无水DMF(15ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅胶垫过滤，并将该垫用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到963mg(57％)白色泡沫。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，2.72(1H，m)，3.79(3H，s)，3.93-4.06(4H，m)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，4.67(2H，s)，5.04(1H，t，J＝5.4Hz)，5.67(1H，s)，5.96(1H，s)，6.36(1H，s)，6.57(1H，s)，6.79(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，9.01(1H，s)。
3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯甲醛(133)：将1-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(908mg，1.53mmol)，PPTS(77mg，0.31mmol)和水(7滴)在丙酮(10ml)中的混合物在在回流下加热3小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到350mg(50％)白色泡沫。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝6.8Hz)，2.40(3H，s)，2.68(1H，m)，3.80(3H，s)，4.29(2H，d，J＝5.4Hz)，4.72(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5.4Hz)，6.01(1H，s)，6.26(1H，s)，6.85-6.89(3H，m)，7.09(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.40(1H，s)，8.98(1H，s)，9.89(1H，s)。
3-(3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(134)：在氮气气氛下在0℃(冰浴)中向搅拌的3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯甲醛(335mg，0.611mmol)和二乙基氰基甲基-膦酸酯(104μl，0.64mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(151mg，1.34mmol)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用EA稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到243mg(70％)白色泡沫。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.68(1H，m)，3.78(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.2Hz)，4.68(2H，s)，5.23(1H，t，J＝5.2Hz)，5.82(1H，d，J＝16.6Hz)，6.05(1H，s)，6.21(1H，s)，6.62(2H，s)，6.84-6.90(2H，m)，6.97(1H，s)，7.18-7.27(3H，m)，9.63(1H，s)。
实施例BF：在室温向搅拌的3-(3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(220mg，0.38mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中添加CAN(422mg，0.77mmol)，接着添加蒸馏水(2ml)。25分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到棕色浆状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化该粗产物，得到154mg(88％)淡黄色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.11(6H，d，J＝7.0Hz)，2.29(3H，s)，4.73(2H，s)，5.91(1H，d，J＝16.6Hz)，6.16(1H，s)，6.29(1H，s)，6.70(1H，s)，6.75(1H，s)，7.02(1H，s)，7.32(1H，d，J＝16.6Hz)。
实施例BG和BH
方案42
Figure A20078002806101731
6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(135)：将6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.66g，8mmol)和无水粉末状碳酸钾(1.31g，16mmol)溶解在DMF(40ml)。剧烈搅拌下，以下列次序添加4-氯甲基吡啶盐酸盐(2.21g，16mmol)和碘化锂(1g，8mmol)。在室温，将混合物搅拌过夜并在真空中蒸发。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(9∶1))纯化残余物，得到1.36g(40％)6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，为白色泡沫。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝7.0Hz)，2.32(3H，s)，2.74(1H，m)，3.98-4.17(4H，m)，4.87(2H，s)，5.71(1H，s)，6.63(1H，s)，6.79(1H，s)，7.05(1H，s)，7.08(1H，s)，7.11(1H，s)，7.53(2H，dd，J＝1.6Hz，J＝4.4Hz)，9.37(1H，s)。
3-(5-异丙基-2，6-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(136)：将6-(3-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-5-甲基-苯氧基)-5-异丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.2g，2.83mmol)、对甲苯磺酸一水合物(538mg，2.83mmol)和水(15滴)在丙酮(20ml)中的混合物在在回流下加热3小时。冷却至室温后，添加过量的碳酸氢钠并将混合物搅拌1小时。然后将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(9∶1))纯化残余物，得到978mg(91％)3-(5-异丙基-2，6-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛，为白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，2.40(3H，s)，2.70(1H，m)，4.92(2H，s)，6.90(1H，s)，7.08(1H，s)，7.11(1H，s)，7.14(1H，s)，7.43(1H，s)，8.50(2H，d，J＝6.2Hz)，9.73(1H，s)，9.91(1H，s)。6.85-6.89(3H，m)，7.09(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.40(1H，s)，8.98(1H，s)，9.89(1H，s)。
实施例BG：在氮气气氛下在0℃(冰浴)中向搅拌的3-(5-异丙基-2，6-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苯甲醛(1.0g，2.63mmol)和二乙基氰基甲基-膦酸酯(467mg，2.63mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(650mg，5.8mmol)。搅拌1小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用EA稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(9∶1))纯化残余物，得到693mg(65％)化合物A，为白色固体。m.p.268-269℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.02(6H，d，J＝7.2Hz)，2.25(3H，s)，2.59(1H，m)，4.80(2H，s)，6.51(1H，d，J＝16.8Hz)，7.02(1H，s)，7.12(1H，s)，7.15(3H，s)，7.52(1H，d，J＝16.8Hz)，8.40(2H，d，J＝1.8Hz)，11.58(1H，s)；m/z(EI)402(M+)。
实施例BH：在氢气气氛下在室温，将实施例BG(100mg，0.248mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(5ml)和THF(5ml)中搅拌。18小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(4∶1))纯化残余物，得到95mg(95％)白色固体。m.p.237-238℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，2.31-2.89(5H，m)，4.89(2H，s)，6.53(2H，s)，6.79(1H，s)，7.09-7.12(2H，m)，8.50-8.53(2H，m)，10.13(1H，s)；m/z(EI)404(M+)。
实施例BI
方案43
Figure A20078002806101751
实施例BI：在氢气气氛下在室温，将实施例BB(181mg，0.4mmol)与10％钯碳(32mg)一起在无水乙醇(10ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到88mg(48％)白色固体。m.p.125-126℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.24-2.33(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，4.62(1H，d，J＝16.4Hz)，4.95(1H，d，J＝16.4Hz)，6.97(2H，dd，J＝1.6Hz，4.2Hz)，7.32(1H，s)，7.39(1H，s)，7.48(1H，s)，8.40(2H，dd，J＝1.6Hz，4.2Hz)，9.18(1H，s)；m/z(EI)416(M+)。
实施例BJ
方案44
Figure A20078002806101752
3-(3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(137)：向3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)和2-苯二甲酰亚氨基-4-氯甲基吡啶的混合物中添加无水DMF(5ml)并在室温，将混合物搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到152mg(27％)白色固体。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，2.12(1H，m)，2.33(3H，s)，4.76(2H，s)，6.57(1H，d，J＝16.6Hz)，7.25(1H，d，J＝5.2Hz)，7.31(1H，s)，7.61(1H，d，J＝16.6Hz)，7.80(1H，s)，7.88-8.02(6H，m)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)，11.72(1H，s)。
实施例BJ：将3-(3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(145mg，0.259mmol)与一水合肼(26mg，0.519mmol)一起在乙醇(10ml)中回流3小时后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(5∶95))纯化残余物，得到110mg(100％)，为白色固体。m.p.184-185℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.27(1H，m)，2.39(3H，s)，4.34(1H，d，J＝16.4Hz)，4.99(1H，d，J＝16.4Hz)，5.99(1H，d，J＝16.6Hz)，6.15(1H，s)，6.20(1H，dd，J＝1.4Hz，5.4Hz)，7.33-7.70(5H，m)；m/z(EI)429(M+)。
实施例BK
方案45
Figure A20078002806101761
实施例BK：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氟-4-吡啶甲醇(127mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到130mg(30％)白色固体。
m.p.269-271℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.29(1H，m)，2.41(3H，s)，4.69(1H，d，J＝16.6Hz)，4.86(1H，d，J＝16.6Hz)，6.04(1H，d，J＝16.6Hz)，6.66(1H，s)，6.94(1H，d，J＝4.8Hz)，7.40(1H，d，J＝16.6Hz)，7.58(2H，s)，7.75(1H，s)，8.00(1H，d，J＝4.8Hz)；m/z(EI)432(M+)。
实施例BL
方案46
Figure A20078002806101771
实施例BL：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氯-4-吡啶甲醇(144mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化，得到174mg(38％)白色固体。m.p.242-244℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.28(1H，m)，2.40(3H，s)，4.55(1H，d，J＝17.0Hz)，4.97(1H，d，J＝17.0Hz)，6.03(1H，d，J＝16.6Hz)，6.97-6.99(2H，m)，7.39(1H，d，J＝16.6Hz)，7.55(2H，s)，7.71(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.8Hz)；m/z(EI)448(M+)。
实施例BM
方案47
Figure A20078002806101781
实施例BM：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氯-4-吡啶甲醇(123mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化，得到186mg(43％)白色固体。m.p.173-174℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，2.26(1H，m)，2.37(6H，s)，4.54(1H，d，J＝16.6Hz)，4.89(1H，d，J＝16.6Hz)，6.02(1H，d，J＝16.6Hz)，6.81-6.84(2H，m)，7.38(1H，d，J＝16.6Hz)，7.51(1H，s)，7.54(1H，s)，7.68(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝1.4Hz，3.4Hz)；m/z(EI)428(M+)。
实施例BN
方案48
Figure A20078002806101791
实施例BN：在0℃(冰浴)向搅拌的2-氯-4-吡啶甲醇(123mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化残余物，得到178mg(40％)白色固体。m.p.269-271℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.29(1H，m)，2.45(3H，s)，4.72(1H，d，J＝16.4Hz)，4.82(1H，d，J＝16.4Hz)，6.09(1H，d，J＝16.6Hz)，7.34-7.48(3H，m)，7.63(2H，s)，7.77(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz)；m/z(EI)439(M+)。
实施例BO
方案49
Figure A20078002806101792
实施例BO：向在0℃(冰浴)中搅拌的2，6-二氟-4-吡啶甲醇(145mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化残余物，得到120mg(26％)白色固体。m.p.270-271℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.29(1H，m)，2.43(3H，s)，4.71(1H，d，J＝17.2Hz)，4.83(1H，d，J＝17.2Hz)，6.05(1H，d，J＝16.8Hz)，6.58(2H，s)，7.42(1H，d，J＝16.8Hz)，7.59(2H，s)，7.77(1H，s)；m/z(EI)450(M+)。
实施例BP
方案50
实施例BP：在氢气气氛下在室温，将实施例BJ(124mg，0.289mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(10ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(4∶1))纯化残余物，得到83mg(67％)白色固体。m.p.243-245℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，2.24-2.36(4H，m)，2.62(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，4.37(1H，d，J＝16.2Hz)，5.00-5.10(3H，m)，6.17(1H，s)，6.25(1H，d，J＝5.4Hz)，7.27(1H，s)，7.42(1H，s)，7.49(1H，s)，7.91(1H，d，J＝5.4Hz)，12.09(1H，s)；m/z(EI)431(M+)。
实施例BQ
方案51
Figure A20078002806101811
实施例BQ：在氢气气氛下在室温，将实施例BK(84mg，0.194mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到83mg(67％)白色固体。m.p.230-231℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，2.26-2.35(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，4.65(1H，d，J＝16.6Hz)，4.92(1H，d，J＝16.6Hz)，6.61(1H，s)，6.90(1H，d，J＝5.0Hz)，7.34(1H，s)，7.41(1H，s)，7.53(1H，s)，8.01(1H，d，J＝5.0Hz)，9.13(1H，s)；m/z(EI)434(M+)。
实施例BR
方案52
实施例BR：在氢气气氛下在室温，将实施例BL(100mg，0.223mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到57mg(67％)白色固体。m.p.152-153℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，2.26-2.35(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，4.54(1H，d，J＝16.6Hz)，4.99(1H，d，J＝16.6Hz)，6.93-6.96(2H，m)，7.34(1H，s)，7.39(1H，s)，7.50(1H，s)，8.16(1H，dd，J＝1.4Hz，4.4Hz)，9.06(1H，s)；m/z(EI)450(M+)。
实施例BS
方案53
实施例BS：在氢气气氛下在室温，将实施例BM(100mg，0.233mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA)纯化残余物，得到98mg(98％)白色固体。m.p.115-116℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.23-2.33(4H，m)，2.40(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，4.52(1H，d，J＝16.4Hz)，4.98(1H，d，J＝16.4Hz)，6.78-6.79(2H，m)，7.30(1H，s)，7.39(1H，s)，7.42(1H，s)，8.27(1H，m)，10.00(1H，s)；m/z(EI)430(M+)。
实施例BT
方案54
Figure A20078002806101822
实施例BT：在氢气气氛下在室温，将实施例BN(100mg，0.227mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到49mg(49％)白色固体。m.p.230-231℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，2.27-2.37(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.72(1H，d，J＝16.8Hz)，4.85(1H，d，J＝16.8Hz)，7.30-7.39(4H，m)，7.60(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz)，9.49(1H，s)；m/z(EI)441(M+)。
实施例BU
方案55
Figure A20078002806101831
实施例BU：在氢气气氛下在室温，将实施例BO(76mg，0.169mmol)与10％钯碳(20mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到67mg(88％)白色固体。m.p.223-225℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，2.24-2.37(4H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，2.97(2H，t，J＝7.4Hz)，4.70(1H，d，J＝16.8Hz)，4.86(1H，d，J＝16.8Hz)，6.55(2H，s)，7.37(1H，s)，7.45(1H，s)，7.57(1H，s)，9.44(1H，s)；m/z(EI)452(M+)。
实施例BV
方案56
实施例BV：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氯-6-甲基-4-吡啶甲醇(158mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到232mg(50％)，为白色固体。m.p.244-245℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，2.21-2.35(4H，m)，2.39(3H，s)，4.37(1H，t，J＝16.4Hz)，5.15(1H，d，J＝16.4Hz)，5.94(1H，d，J＝16.8Hz)，6.72(2H，s)，7.35(1H，d，J＝16.8Hz)，7.49(2H，s)，7.64(1H，s)，9.03(1H，s)；m/z(EI)462(M+)。
实施例BW
方案57
Figure A20078002806101842
实施例BW：向在0℃(冰浴)搅拌的2-氰基-6-甲基-4-吡啶甲醇(148mg，1mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加三乙胺(210μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(323mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶3))纯化残余物，得到194mg(42％)实施例BW，为淡棕色浆状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，2.28(1H，m)，2.42(3H，s)2.47(3H，s)，4.61(1H，d，J＝16.2Hz)，4.89(1H，d，J＝16.2Hz)，5.99(1H，d，J＝16.8Hz)，7.09(1H，s)，7.17(1H，s)，7.38(1H，d，J＝16.8Hz)，7.56(2H，s)，7.70(1H，s)，9.46(1H，s)；m/z(EI)453(M+)。
实施例BX
方案58
Figure A20078002806101851
3-(3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(138)：向3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(311mg，1mmol)、无水粉末状碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化锂(134mg，1mmol)和2-苯二甲酰亚氨基-4-氯甲基吡啶的混合物中添加无水DMF(5ml)并在室温，将混合物搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(3∶2))纯化残余物，得到194mg(35％)，为白色固体1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.01(6H，d，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，2.56(1H，m)，4.91(2H，s)，6.46(1H，d，J＝14.2Hz)，7.04(1H，s)，7.15(1H，s)，7.21(1H，s)，7.24-7.34(2H，m)，7.48(1H，d，J＝14.2Hz)，7.90-8.01(4H，m)，8.46(1H，d，J＝5.0Hz)，11.59(1H，s)。
实施例BX：将3-(3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苯基)-丙烯腈(168mg，0.307mmol)与一水合肼(31mg，0.614mmol)一起在乙醇(10ml)中回流3小时后，将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(4∶1))纯化，得到97mg(75％)淡黄色固体。m.p.229-231℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.72(1H，m)，4.79(2H，s)，5.08(2H，br.s)，5.84(1H，d，J＝16.6Hz)，6.29(1H，s)，6.33(1H，d，J＝5.4Hz)，6.66(1H，s)，6.75(1H，s)，6.99(1H，s)，7.23(1H，d，J＝16.6Hz)，7.99(1H，d，J＝5.4Hz)，11.73(1H，s)；m/z(EI)417(M+)。
实施例BY
方案59
实施例BY：向在0℃(冰浴)中搅拌的2-氟-4-吡啶甲醇(107mg，0.844mmol)在氯仿(8ml)中的溶液中添加三乙胺(177μl，1.26mmol)和甲磺酰氯(76μl，1mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥并与3-[3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苯基]-丙烯腈(263mg，0.844mmol)、无水粉末状碳酸钾(116mg，0.844mmol)、碘化锂(113mg，0.844mmol)混合。然后将无水DMF(5ml)添加到该混合物中并在室温搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化残余物，得到126mg(35％)白色固体。m.p.259-260℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，2.71(1H，m)，4.92(2H，s)，5.86(1H，d，J＝16.8Hz)，6.66(1H，s)，6.69(1H，s)，6.74(1H，s)，6.98-7.02(2H，m)，7.28(1H，d，J＝16.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.0Hz)，9.12(1H，s)；m/z(EI)420(M+)。
实施例BZ
方案60
Figure A20078002806101871
实施例BZ：在氢气气氛下在室温，将实施例BH(120mg，0.258mmol)与10％钯碳(32mg)一起在无水乙醇(10ml)和THF(5ml)中搅拌。15小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，用乙醇和氯仿洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到57mg(47％)白色固体。m.p.251-252℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，2.25-2.35(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.25(1H，d，J＝15.8Hz)，4.79(2H，s)，5.03(1H，d，J＝15.8Hz)，6.11(1H，s)，6.14(1H，s)，7.30(1H，s)，7.43(1H，s)，7.49(1H，s)，9.86(1H，s)；m/z(EI)465(M+)。
实施例CA和CB
方案61
Figure A20078002806101881
2，4-二氯-6-氯甲基-嘧啶：将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(12.5g，76.65mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(12.28g，92mmol)和过氧化苯甲酰(2.78g，11.5mmol)在四氯化碳(150ml)中的混合物回流24小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，从己烷至己烷中的2％乙醚)纯化残余物，得到6g(40％)2，4-二氯-6-氯甲基-嘧啶，为白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.58(2H，s)，7.55(1H，s)。
3-[3-(2，6-二氯-嘧啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(139)：向5-异丙基-6-(3’-氰基-5’-甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(1.19g，4mmol)、2，4-二氯-6-氯甲基-嘧啶(790mg，4mmol)、无水粉末状碳酸钾(552mg，4mmol)和碘化锂(536mg，4mmol)中的混合物中添加DMF(20ml)。将混合物在室温搅拌过夜并在真空中蒸发。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))将残余物纯化，得到476mg(26％)3-[3-(2，6-二氯-嘧啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈，为淡黄色泡沫。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25(1H，m)，2.52(3H，s)，4.62(1H，d，J＝17.2Hz)，4.98(1H，d，J＝17.2Hz)，7.20(1H，s)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，9.18(1H，s)。
3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(140)和3-{3-[6-氯-2-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(141)
将3-[3-(2，6-二氯-嘧啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(458mg，1mmol)和对甲氧基苄胺(262μl，2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物回流2.5小时。冷却至室温后，在真空中蒸发混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中(20ml)，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))将残余物纯化分别得到143mg(25％)3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(Rf＝0.14)和302mg(54％)3-{3-[6-氯-2-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(Rf＝0.06)，为白色固体。
3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(140)：
m.p.147-148℃；1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.07(3H，d，J＝7.0Hz)，1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，2.14(1H，m)，2.41(3H，s)，3.74(3H，s)，4.22(1H，d，J＝16.6Hz)，4.32(1H，br.s)，4.83(1H，d，J＝16.6Hz)，6.00(1H，s)，6.79(2H，m)，7.20(2H，m)，7.62(1H，s)，7.88(2H，s)。
3-{3-[6-氯-2-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(141)：m.p.137-139℃；1HNMR(200MHz，CDCl3/CD3OD.)1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，2.20(1H，m)，2.36(3H，s)，3.80(3H，s)，4.22-4.50(2H，m)，5.01(1H，d，J＝17.0Hz)，6.23(1H，s)，6.84-6.91(2H，m)，7.23-7.34(2H，m)，7.62(1H，br.s)，7.75(2H，br.s)，7.90(1H，br.s)。
实施例CA：在室温向搅拌的3-{3-[2-氯-6-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(143mg，0.256mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(280mg，0.512mmol)，接着添加蒸馏水(1.5ml)。30分钟后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到87mg(77％)白色固体。m.p.172-174℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，2.12(1H，m)，2.43(3H，s)，4.43(2H，s)，6.15(1H，s)，7.36(2H，s)，8.06(1H，s)，8.08(1H，s)，8.30(1H，s)，11.71(1H，s)。
实施例CB：在室温向搅拌的3-{3-[6-氯-2-(4-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(287mg，0.513mmol)在乙腈(6ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(563mg，1.026mmol)，接着添加蒸馏水(3ml)。1小时后，将混合物用EA稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到162mg(72％)白色固体。m.p.337-338℃；1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d，J＝7.0Hz)，1.07(3H，d，J＝7.0Hz)2.11(1H，m)，2.38(3H，s)，4.50(1H，d，J＝17.0Hz)，4.74(1H，d，J＝17.0Hz)，6.03(1H，t，J＝2.4Hz)，6.46(2H，s)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，8.33(1H，s)，11.65(1H，s)。
Figure A20078002806101911
(3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基)-乙酸苄基酯(143)：在氮气气氛下，将3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶(33.1g，178mmol)和丙二酸二苄酯(44.5ml，178mmol)溶解在无水DMF(360ml)中。然后将混合物(142)在冰浴中冷却。在2.5小时期间向搅拌的混合物中分批添加60％氢化钠(15.68g，392mmol)。然后将混合物在水浴中搅拌大约15小时。将混合物用饱和的氯化铵水溶液中和并将混合物分配在乙醚和水之间。取醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为黄色油。然后将粗制产物溶于DMSO(200ml)并与水(3.2ml)一起在油浴(130～140℃)中搅拌3小时。冷却至室温后，将水添加至混合物中并用乙醚萃取产物。将乙醚层用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅棕色油。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到41.9g(两步74％)(3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基)-乙酸苄基酯，为白色固体。m.p.87-92℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)
Figure A20078002806101912
3.96(2H，d，J＝1.6Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.39(5H，m)。
(3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基)-乙酸(144)：在氢气气氛下在室温，将(3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基)-乙酸苄基酯(29g，91.86mmol)、无水THF(180ml)和10％钯碳(1g)的混合物搅拌4小时。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并且将残余物从二氯甲烷中重结晶，得到16.2g(78％)(3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基)-乙酸，为白色固体。m.p.127-129℃：1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.97(2H，d，J＝1.6Hz)，8.50(1H，br.s)。
4-溴甲基-3-氯-2，5，6-三氟-吡啶(145)：向1升装配有添加漏斗的三颈烧瓶中放入氯苯(150ml)。以下列次序添加(3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基)-乙酸(19.57g，86.77mmol)和氧化汞(20g，92.34mmol)。在油浴中将混合物加热直到140～150℃。然后在3小时内通过添加漏斗滴加在氯苯(90ml)中的溴(5.4ml，105mmol)。添加溴溶液后，再将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤混合物并且用氯苯洗涤垫。在真空中蒸发合并的滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到17g(75％)4-溴甲基-3-氯-2，5，6-三氟-吡啶，为无色的油。
苯甲酸3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基甲酯(146)：向在冰浴中冷却的4-溴甲基-3-氯-2，5，6-三氟-吡啶(15.6g，59.9mmol)在DMF(90ml)中的溶液中添加苯甲酸钠(12.9g，89.8mmol)。1小时后，将混合物在水浴中搅拌大约20小时。然后将混合物用乙醚稀释，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅棕色油。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶15)纯化该粗产物，得到11.9g(66％)苯甲酸3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基甲酯，为白色固体。m.p.60℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.54(2H，d，J＝1.6Hz)，7.41-7.64(3H，m)，8.00-8.05(2H，m)。
苯甲酸2，3，6-三氟-吡啶-4-基甲酯(147)：将苯甲酸3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4-基甲酯(4.52g，15mmol)、无水乙醇(50ml)、10％钯碳(500mg)和三乙胺(2.5ml，18mmol)放入500ml瓶中。在氢气气氛(50psi)下将混合物氢化1.5小时。通过硅藻土垫将反应混合物过滤并用乙醇洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶15))纯化残余物，得到3.43g(85％)苯甲酸2，3，6-三氟-吡啶-4-基甲酯，为白色固体。m.p.73-76℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.52(2H，s)，6.95(1H，m)，7.30-7.70(3H，m)，8.09-8.15(2H，m)。
(2，3，6-三氟-吡啶-4-基)-甲醇(148)：在室温向搅拌的苯甲酸2，3，6-三氟-吡啶-4-基甲酯(3.43g，12.8mmol)在无水甲醇(50ml)中的溶液中添加甲醇钠(693mg，12.8mmol)。搅拌20分钟后，将过量的氯化铵添加到反应混合物中并持续搅拌30分钟。然后在真空中蒸发混合物并将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，过滤，并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4)至EA)纯化残余物，得到2.0g(95％)(2，3，6-三氟-吡啶-4-基)-甲醇，为白色固体。m.p.48-49℃；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.18(1H，t，J＝5.6Hz)，4.88(2H，d，J＝5.6Hz)，7.02(1H，s)。
[2，3-二氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(149)：向100ml圆底烧瓶中放入(2，3，6-三氟-吡啶-4-基)-甲醇(515mg，3.15mmol)和对甲氧基苄胺(1.0ml，7.57mmol)。将氮气球连接至烧瓶上并在油浴(117～130℃)中将混合物搅拌2.5小时。冷却至室温后，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇(95∶5))纯化混合物得到838mg(94％)[2，3-二氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基]-甲醇，为淡棕色固体。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.04(1H，br.s)，3.79(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.6Hz)，4.70(2H，br.s)，4.84(1H，br.s)，6.22(1H，m)，6.83-6.90(2H，m)，7.24-7.31(2H，m)。
实施例CC
方案63
Figure A20078002806101931
3-{3-[2，3-二氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(150)：在氮气气氛下，将2，3-二氟-6-对甲氧基苄氨基-4-吡啶甲醇(280mg，1mmol)溶于氯仿(10ml)中并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与5-异丙基-6-(3’-氰基-5’-甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(285mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到309mg(55％)3-{3-[2，3-二氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈，为黄色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，2.10(1H，m)，2.31(3H，s)，3.72(3H，s)，4.24(2H，d，J＝3.8Hz)，4.45(1H，d，J＝17.4Hz)，4.80(1H，d，J＝17.4Hz)，6.02(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.0Hz)，)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，t，J＝3.8Hz)，7.76(1H，s)，8.05(1H，s)，8.27(1H，s)，11.66(1H，s)。
实施例CC：以下列次序向搅拌的3-{3-[2，3-二氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(287mg，0.513mmol)在乙腈(10ml)和乙酸(3ml)中的溶液中添加硝酸高铈铵(563mg，1.02mmol)和蒸馏水(3ml)。40分钟后，，将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到191mg(84％)淡黄色固体.m.p.133-134℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)2.26(1H，m)，2.50(3H，s)，4.65(1H，d，J＝17.8Hz)，5.03(1H，d，J＝17.8Hz)，6.73(1H，t，J＝3.0Hz)，7.80(1H，s)，7.85(1H，s)，7.98(1H，s)，9.28(1H，s)。
实施例CD
方案64
实施例CD：在氮气气氛下，将2，3，6-三氟-4-吡啶甲醇(163mg，1mmol)溶于在氯仿(10ml)并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(210μl，1.5mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(90μl，1.2mmol)。搅拌1.1小时后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。进一步将残余物在高真空中干燥大约20分钟并与5-异丙基-6-(3’-氰基-5’-甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(285mg，1mmol)、粉末状无水碳酸钾(138mg，1mmol)和碘化锂(134mg，1mmol)混合。然后在室温，将DMF(5ml)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于甲醇-氯仿(1∶9)并通过硅藻土垫过滤。然后在真空中蒸发滤液并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，甲醇∶氯仿(2∶98))纯化，得到179mg(40％)白色固体。m.p.133-134℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)2.26(1H，m)，2.50(3H，s)，4.65(1H，d，J＝17.8Hz)，5.03(1H，d，J＝17.8Hz)，6.73(1H，t，J＝3.0Hz)，7.80(1H，s)，7.85(1H，s)，7.98(1H，s)，9.28(1H，s)；m/z(EI)442(M+)。
实施例CE
方案65
Figure A20078002806101961
3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苄腈：在油浴(100-110℃)中将3，5-二氟-苄腈(2.78g，20mmol)和对甲氧基苄胺(5.74ml，44mmol)在DMSO(20ml)中的混合物搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶13至1∶10))纯化残余物，得到3.92g(76％)白色固体。m.p.93-94℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.61(3H，s)，4.04(2H，s)，4.16(1H，br.s)，6.27(1H，m)，6.42-6.47(2H，m)，6.69(2H，d，J＝7.2Hz)，7.06(2H，d，J＝7.2Hz)。
N-(3-氰基-5-氟-苯基)-2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺：
向在冰浴中冷却的搅拌的3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苄腈(5.8g，22.65mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加三乙胺(4.74ml，33.98mmol)和三氟乙酸酐(3.78ml，27.18mmol)。30分钟后，将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶6))纯化残余物，得到7.87g(98％)白色固体。m.p.102-103℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δδ3.80(3H，s)，4.85(2H，s)，6.82(2H，d，J＝7.0Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.39(1H，d，J＝7.2Hz)。
3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苯甲醛：向在冰浴中冷却的搅拌的N-(3-氰基-5-氟-苯基)-2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺(7.45g，21.148mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中添加在甲苯(14.8ml，22.2mmol)中的1.5M Dibal。2小时后，在室温，将混合物搅拌过夜。将混合物用甲苯(50ml)稀释，在冰浴中冷却，并且用10％盐酸酸化。然后将混合物用乙醚萃取，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到7.87g粗制3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苯甲醛，为淡棕色浆状物。在没有进一步纯化下将粗制产物用于下一反应。
[3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苯基]-甲醇：将3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苯甲醛(粗制产物)溶于无水乙醇(40ml)并在冰浴中冷却。然后搅拌下添加硼氢化钠(800mg，21mmol)。1小时后，用甲醇稀释混合物并且添加过量的氯化铵。在室温搅拌1小时后，将混合物在真空中蒸发并且与甲醇共蒸发数次。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(从1∶4至1∶1))纯化残余物，得到2.16g(39％)[3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苯基]-甲醇，为白色固体。m.p.93℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，4.24(2H，s)，4.59(2H，s)，6.26(1H，m)，6.39-6.43(2H，m)，6.88(2H，d，J＝5.2Hz)，7.28(2H，d，J＝5.2Hz)。
(3-溴甲基-5-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-胺：将[3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苯基]-甲醇(522mg，2mmol)和二溴化三苯膦(1.27g，3mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物在冰浴中搅拌30分钟。然后将混合物温至室温，用EA(20ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶10))纯化残余物，得到570mg(88％)淡黄色浆状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.86(3H，s)，4.30(2H，s)，4.40(2H，s)，6.41(1H，m)，6.56-6.60(2H，m)，6.90-6.96(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)。
N-{3-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-5-氟-苯基}-2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺(152)：向(3-溴甲基-5-氟-苯基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(570mg，1.758mmol)、5-异丙基-6-(3’-氰基-5’-甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(522mg，1.758mmol)和无水粉末状碳酸钾(243mg，1.758mmol)中的混合物中添加DMF(10ml)。然后将混合物在室温搅拌过夜并在真空中蒸发。将残余物溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9)，通过硅藻土垫过滤，并在真空中蒸发，得到浅黄色浆状物。将粗制产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化，得到531mg 3-{3-[3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苄基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(151)，为黄色固体。
向在冰浴中冷却的搅拌的3-{3-[3-氟-5-(4-甲氧基-苄氨基)-苄基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(531mg，～0.98mmol))和三乙胺(274μl，1.96mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(205μl，1.47mmol)。1小时后，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物(741mg，～1mmol)溶于乙腈(10ml)。搅拌下，以下列次序添加硝酸高铈铵(1.27g，2.32mmol)和蒸馏水(5ml)。30分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到315mg(3步26％)白色固体。(152)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20(1H，m)，2.46(3H，s)，3.80(3H，s)，4.51-4.82(3H，m)，4.93(1H，d，J＝13.8Hz)，6.58-6.62(2H，m)，6.79-6.84(3H，m)，7.04(2H，m)，7.74(1H，s)，7.84(2H，s)，9.00(1H，s)。
N-{3-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-5-氟-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(153)：N-{3-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-5-氟-苯基}-2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺(389mg，0.61mmol)溶于乙腈(6ml)。搅拌下，以下列次序添加硝酸高铈铵(669mg，1.2mmol)和蒸馏水(3ml)。24小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到240mg(76％)白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，2.09(1H，m)，2.32(3H，s)，4.42(1H，d，J＝16.8Hz)，4.97(1H，d，J＝16.8Hz)，6.80(1H，m)，7.08(1H，s)，7.31(1H，m)，7.91(1H，s)，7.96(1H，s)，8.16(1H，s)，11.28(1H，s)，11.69(1H，s)。
实施例CE：N-{3-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-5-氟-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(180mg，0.35mmol)溶于乙腈(5ml)和乙醇(5ml)。然后添加肼一水合物(174mg，3.5mmol)并将混合物回流3小时。将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化，得到100mg(68％)黄色固体。m.p.263-264℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，2.08(1H，m)，2.38(3H，s)，4.32(1H，d，J＝16.6Hz)，4.72(1H，d，J＝16.6Hz)，5.31(2H，s)，5.91-6.01(3H，m)，7.95(1H，s)，7.96(1H，s)，8.21(1H，s)，11.63(1H，s)。
方案66
Figure A20078002806101991
2-(4-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮：向2-氨基-4-甲基吡啶(21.6g，0.2mol)和酞酸酐(29.6g，0.2mol)在甲苯(160ml)中的混合物中添加三乙胺(2.8ml，0.02mol)。将混合物回流5小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并且将残余物悬浮在乙酸酐(250ml)中。然后将混合物加热至回流4小时直到固体完全溶解。冷却至室温后，通过过滤收集白色沉淀物并且用乙酸酐和己烷洗涤，并在高真空中干燥得到26.6g(56％)2-(4-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，7.18(1H，d，J＝5.0Hz)，7.25(1H，s)，7.76-7.99(4H，m)，8.53(1H，d，J＝5.0Hz)。m/z(EI)238(M+)。
2-(4-氯甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮：将2-(4-甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮(952mg，4mmol))、N-氯琥珀酰亚胺(640mg，4.8mmol)和过氧化苯甲酰(484g，2mmol)在四氯化碳(20ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空中将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，二氯甲烷∶EA(95∶5))纯化残余物，得到300mg(28％)2-(4-氯甲基-吡啶-2-基)-异吲哚-1，3-二酮，淡棕色固体。m.p.152-153℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.64(2H，s)，7.42(1H，d，J＝5.0Hz)，7.49(1H，s)，7.80-7.99(4H，m)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz)。
方案67
Figure A20078002806102001
N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺
根据JACS，1957，79，3565中描述的程序制备了N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺。
N-(4-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-乙酰胺：在水浴中将2-乙酰氨基-4-甲基吡啶(30g，0.2mol)与57-80％m-CPBA(90g，～0.3mol)一起在二氯甲烷(300ml)中搅拌24小时。将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，1)乙醚，2)甲醇∶氯仿(5∶95))纯化，得到26g(78％)N-(4-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-乙酰胺。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.37(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝2.4Hz，6.6Hz)，8.11(1H，d，J＝6.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，10.02(1H，s)。
将乙酸2-乙酰氨基-吡啶-4-基甲酯：N-(4-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-乙酰胺(17.6g，0.1mol)与乙酸钠(8.69g，0.1mol)一起在在乙酸酐(150ml)中回流。1.5小时后，将混合物冷却至室温并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到4.2g(20％)乙酸2-乙酰氨基-吡啶-4-基甲酯。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，5.13(2H，s)，6.99(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，br.s)，8.12(1H，s)，8.23(1H，d，J＝5.6Hz)。
N-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺：在室温，将乙酸2-乙酰氨基-吡啶-4-基甲酯(4.2g，20mmol)与氢氧化铵(10ml)一起在甲醇(50ml)中搅拌。24小时后，将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA)纯化，得到3.36g(定量的)N-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺，作为淡黄色固体。m.p.145℃；1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.19(3H，s)，4.67(2H，s)，7.08(1H，d，J＝5.0Hz)，8.10(1H，s)，8.17(1H，d，J＝5.0Hz)。
方案68
2，4-二甲基-吡啶1-氧化物：在油浴(80-90℃)中将2，4-二甲基吡啶(40g，0.37mol)与30％过氧化氢(170ml)一起在冰醋酸(400ml)中搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，1)乙醚，2)甲醇∶氯仿(8∶92))纯化，得到45g(98％)2，4-二甲基-吡啶1-氧化物，为油。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.02(3H，s)，2.18(3H，s)，6.69(1H，d，J＝6.5Hz)，6.82(1H，s)，7.84(1H，d，J＝6.5Hz)。
乙酸2-甲基-吡啶-4-基甲酯：在油浴(140-150℃)中将2，4-二甲基-吡啶1-氧化物(24.6g，0.2mol)在乙酸酐(200ml)中搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(2∶1))纯化残余物，得到5.1g(15％)乙酸2-甲基-吡啶-4-基甲酯，为无色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.56(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝5.0Hz)，7.11(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.0Hz)。
(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇：在室温，将乙酸2-甲基-吡啶-4-基甲酯(5.1g，31mmol)与氢氧化铵(10ml)一起在甲醇(25ml)中搅拌。24小时后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA)纯化残余物，得到3.56g(94％)(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇，作为淡黄色固体。m.p.58-59℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，4.66(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.2Hz)，7.14(1H，s)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz)。
方案69
Figure A20078002806102021
(2-氯-吡啶-4-基)-甲醇：向在冰浴中冷却的搅拌的2-氯异烟酸(3.15g，20mmmol)在无水THF(40ml)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(6ml，60mmol)。1小时后，在室温，将混合物搅拌48小时。将混合物在冰浴中冷却，添加浓HCl(30ml)并搅拌30分钟。然后通过添加50％NaOH水溶液(30ml)将混合物碱化。将产物用二氯甲烷萃取，用无水碳酸钾干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(5∶1))纯化该粗产物，得到172g(60％)2-氯-4-吡啶甲醇，为白色固体。m.p.77-79℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.97(1H，br.s)，4.74(2H，s)，7.20(1H，d，J＝5.7Hz)，7.36(1H，s)，8.28(1H，d，J＝5.7Hz)。
方案70
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲醇：将(2-氯-吡啶-4-基)-甲醇(2.82g，19.67mmol)与25wt.％甲醇钠(25ml)溶液一起回流24小时。冷却至室温后，将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到1.8g(60％)(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲醇，为淡棕色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，5.13(2H，s)，6.99(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，br.s)，8.12(1H，s)，8.23(1H，d，J＝5.6Hz)。
方案71
Figure A20078002806102032
4-氯甲基-2-氟-6-甲基-吡啶：将2-氟-4，6-二甲基-吡啶(4.25g，34mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(4.99g，37.4mmol)和过氧化苯甲酰(822mg，3.4mmol)一起在四氯化碳(70ml)中回流。3.5小时后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶30))纯化残余物，得到740mg(13％)4-氯甲基-2-氟-6-甲基-吡啶，为黄色的油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.51(3H，s)，4.51(2H，s)，6.77(1H，s)，7.05(1H，s)。
方案72
Figure A20078002806102041
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-吡啶：在室温，将2-甲基吡啶甲醇(3.39g，27.56mmol)与咪唑(6.12g，90mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.78g，45mmol)一起在DMF(960ml)中搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到5.9g(90％)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-吡啶，为无色的油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.94(9H，s)，(3H，s)，2.52(3H，s)，4.67(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6.7Hz)，7.08(1H，s)，8.10(1H，d，J＝6.7Hz)。
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-吡啶1-氧化物：在水浴中将4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-吡啶(11.47g，0.248.4mmol)与57-80％m-CPBA(25.8g)一起在二氯甲烷(100ml)中搅拌24小时。将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(3∶1))纯化，得到11.3g(93％)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-吡啶1-氧化物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.94(9H，s)，(3H，s)，2.52(3H，s)，4.67(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6.7Hz)，7.08(1H，s)，8.10(1H，d，J＝6.7Hz)。
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-腈：在室温向搅拌的4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-吡啶1-氧化物(11.2g，44mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加氰化三甲基甲硅烷(7.1ml，53.2mmol)。15分钟后，添加二甲基氨甲酰氯(4.8ml，53.2mmol)并且持续搅拌24小时。然后将混合物在冰浴中冷却并添加饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)。1小时后，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到8.8g(76％)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-腈，为白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.94(9H，s)，(3H，s)，2.52(3H，s)，4.67(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6.7Hz)，7.08(1H，s)，8.10(1H，d，J＝6.7Hz)。
4-羟基甲基-6-甲基-吡啶-2-腈：在室温，将4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-腈(8g，30.53mmol)与在THF(32ml，32mmol)中的1M氟化四丁铵在THF(30ml)中搅拌。1小时后，将混合物在真空中蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(4∶1))纯化，得到4.07g(90％)4-羟基甲基-6-甲基-吡啶-2-腈，为白色固体。m.p.136-138℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.59(3H，s)，4.78(2H，s)，7.39(1H，s)，7.53(1H，s)。
方案73
Figure A20078002806102051
4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，6-二氟-吡啶：在室温向搅拌的2，6-二氟吡啶-4-甲醇(2.9g，20mmol)和咪唑(2.72g，40mmol)在DMF(40ml)中的溶液中添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(6.14ml，24mmol)。搅拌过夜后，将混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶19))纯化残余物，得到7.98g(100％)4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，6-二氟-吡啶，为白色固体。m.p.83-84℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.11(9H，s)，4.76(2H，s)，6.79(2H，s)，7.34-7.68(10H，m)。
(2-苄氧基-6-氟-吡啶-4-基)-甲醇：在氮气下向在干冰-丙酮浴(-50℃)中冷却的搅拌的4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，6-二氟-吡啶(1.917g，5mmol)和苯甲醇(543μl，5.25mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加60％氢化钠(240mg，6mmol)。然后在2小时期间将混合物缓慢温至室温。将混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。然后在室温，将残余物溶于THF(5ml)并与在THF(5.5ml，5.5mmol)中的1M氟化四丁铵一起搅拌1小时。将混合物在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶3))纯化残余物，得到856mg(两步73％)(2-苄氧基-6-氟-吡啶-4-基)-甲醇，为无色油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.99(1H，br.s)，4.68(2H，s)，5.32(2H，s)，6.48(1H，s)，6.64(1H，s)，7.30-7.45(5H，m)。
(2-氟-6-甲氧基-吡啶-4-基)-甲醇：以与(2-苄氧基-6-氟-吡啶-4-基)-甲醇相似的方法制备；384mg，为白色固体。m.p.46-49℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.98(1H，t，J＝6.0Hz)，3.90(3H，s)，4.69(2H，d，J＝6.0Hz)，6.46(1H，s)，6.59(1H，s)。
实施例CF
方案74
Figure A20078002806102071
试剂和条件i.NaOMe，MeOH，0℃-＞r.t.；ii.Br2，NaHCO3，MeOH/H2O；iii.环丙基硼酸Pd(dppf)Cl2，DME，2M Na2CO3；iv.NaH，DMF，0℃-＞r.t.；v.NaH，DMF，O2；vi.AcBr，60℃；vii.K2CO3，DMF，Lil；viii.TFA，0℃-＞r.t.
4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶：在250mL圆底烧瓶中，将2，4，6-三氯-嘧啶(11.41g，62.2mmol)溶于140mL MeOH。将烧瓶冷却至0℃。将NaOMe(25％的MeOH溶液，28.44mL，124.4mmol)逐滴添加到烧瓶中(在30分钟内)。在0℃将反应搅拌2小时，然后温至室温1小时。将反应混合物浓缩。添加乙酸乙酯，接着用水洗涤。用无水硫酸钠干燥后浓缩有机层得到白色固体(10.68g，98.4％)。LC-MS显示175.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.52(s，1H)，4.0(s，6H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ172.55，164.96，161.03，99.94，54.42，53.76。
5-溴-4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶：在250mL圆底烧瓶中，装入4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶(3.25g，18.65mmol)和NaHCO3(3.6g，42.9mmol)以及MeOH和水(1∶1比率，160mL)。将溴(1.44mL，27.97mmol)逐滴添加到混合物中(在1小时内)。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。添加乙酸乙酯，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAC/己烷)得到白色固体(4.06g，86％)。LC-MS显示255.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.07(s，3H)，3.98(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ168.27；162.79；160.38；97.08；55.78；55.70。
4-氯-5-环丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶：在5mL微波反应管中，装入5-溴-4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶(116mg，0.457mmol)、环丙基硼酸(47mg，0.549mmol，1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2(38mg，0.1eq.)以及DME(2.5mL)和2M Na2CO3水溶液(0.91mL，4eq.)。在130℃将反应在微波反应器中加热30分钟。添加乙酸乙酯，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAC/己烷)得到白色固体(64mg，65％)。LC-MS显示215.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.98(dd，6H)，1.62(m，1H)，0.99(m，2H)，0.78(m，2H)。
(5-环丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-(3，5-二甲基-苯基)-乙腈：将3-氰基甲基-5-甲基-苄腈(97mg，0.621mmol)和4-氯-5-环丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(140mg，0.652mmol，1.05eq.)溶解在2mL DMF中。将反应烧瓶冷却至0℃。在0℃分批添加NaH(60％，51mg，1.24mmol，2eq.)。在0℃搅拌反应，然后温至室温并且在室温保持2小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAC/己烷)得到白色固体(67mg，33％)。LC-MS显示335.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，5.82(s，1H)，4.0(d，6H)，2.4(s，3H)，1.43(m，1H)，1.09(m，2H)，0.64(m，2H)。
3-(5-环丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈：在0℃，将NaH(60％，9mg，0.4mmol，2eq.)添加到(5-环丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-(3，5-二甲基-苯基)乙腈(67mg，0.2mmol)在2mL DMF中的溶液中。应用氧气气球。在0℃将反应搅拌并温至室温过夜。LC-MS显示反应完全。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAc/己烷)得到白色固体(31mg，48％)。LC-MS显示324.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，4.05(s，3H)，3.93(s，3H)，2.43(s，3H)，1.53(m，1H)，0.77(m，2H)，0.42(m，2H)。
3-(5-环丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(154)：将乙酰溴(1mL，过量)添加到3-(5-环丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(31mg，0.096mmol)中。将反应加热至60℃并且保持该温度1小时。将反应浓缩并且纯化(硅胶，20-80％EtOAc/己烷)得到白色固体(22mg，77％)。LC-MS显示294.0(M-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(s，1H)，2.50(s，3H)，1.17(m，1H)，0.56(m，2H)，0.49(m，2H)。
3-[5-环丙基-3-(2，6-二氟-吡啶-4-基甲基)-2，6-二氧代1，2，3，6四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(155)：将3-(5-环丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(10mg，0.034mmol)溶于0.5mL DMF中。将碳酸钾(4.7mg，1eq.)和4-溴甲基-2，6-二氟-吡啶(7mg，1eq.)添加到反应中，接着添加碘化锂(4.5mg，1eq.)。将反应在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到白色粉末(1.2mg，9％)。LC-MS显示420.9(M-1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，6.58(s，2H)，4.85(s，2H)，2.44(s，3H)，1.01(m，1H)，0.72(m，3H)，0.43(m，1H)。
3-{5-环丙基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(156)：将3-[5-环丙基-3-(2，6-二氟-吡啶-4-基甲基)-2，6-二氧代-1，2，3，6四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(16mg，0.054mmol)溶于0.5mL DMF中。将碳酸钾(7.5mg，1eq.)和甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(1eq.)添加到反应中，接着添加碘化锂(7.2mg，1eq.)。将反应在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，20-80％EtOAc/己烷)得到浅黄色油(10mg，34％)。LC-MS显示540.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，7.21(s，2H)，6.91(s，1H)，6.88(s，1H)，5.80(s，1H)，5.78(s，1H)，4.26(d，2H)，3.80(s，2H)，2.39(s，3H)，0.9(m，1H)，0.62(m，3H)，0.41(m，1H)。
实施例CF：在0℃将TFA(1mL，过量)添加到3-{5-y环丙基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(10mg，0.018mmol)中。在0℃将反应搅拌并温至室温并且保持该温度5小时。将反应粗制物浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到白色粉末(4.0mg，52％)。LC-MS显示420.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，6.0(s，1H)，5.82(s，2H)，5.20(d，1H)，4.41(d，1H)，2.40(s，3H)，1.02(m，1H)，0.70(m，1H)，0.60(m，2H)，0.39(m，1H)。
实施例CG、CH和CI
方案75
Figure A20078002806102111
试剂和条件i.EtOH，reflux；ii.K2CO3，DMF，Lil；iii.TFA，0℃-＞r.t.；iv.NH2OH.HCl，EtOH，回流
3-[(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基苄氧基亚氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈(157)：将乙醇(5mL)和o-(4-甲氧基-苄基)-羟胺盐酸盐(427mg，2.25mmol，10eq.)添加到3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(67mg，0.225mmol)中。将反应加热至回流然后反应4天。滤出沉淀反应粗制物，浓缩滤液并且纯化(硅胶，20-80％EtOAc/己烷)得到白色固体(75mg，77％)。LC-MS显示433.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.90(br，1H)，9.60(br，1H)，7.77(s，1H)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，6.93(m，2H)，5.20(s，2H)，3.80(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21(m，1H)，1.00(d，6H)。
3-[[3-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苄氧基亚氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈(158)：将3-[(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基苄氧基亚氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈(71mg，0.164mmol，1.2eq.)溶于2.0mL DMF中。将碳酸钾(19mg，0.137mmol，1eq.)和4-溴甲基-2-氟-吡啶(26mg，1eq.)添加到反应中，接着添加碘化锂(18mg，1eq.)。将反应在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，20-80％EtOAc/己烷)得到白色粉末(32mg，36％)。LC-MS显示542.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(br，1H)，7.93(d，1H)，7.62(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，2H)，7.21(s，1H)，6.92(d，2H)，6.72(d，1H)，6.40(s，1H)，5.08(dd，2H)，4.90(d，1H)，4.22(d，1H)，3.80(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20(m，1H)，1.16(d，3H)，1.12(d，3H)。
实施例CG和CH：将TFA(1.5mL，过量)添加到3-[[3-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苄氧基亚氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈(30mg，0.055mmol)中。在50℃将反应搅拌过夜。将反应粗制物浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到2种产物，为白色粉末(8.2mg，反式(CG)和0.9mg，顺式(CH)，基于NOE NMR)LC-MS显示522.2(M+1)。1H NMR反式产物(CG)(300MHz，CDCl3)：δ10.68(br，1H)，9.36(br，1H)，7.98(d，1H)，7.73(s，1H)，7.52(s，2H)，6.98(d，1H)，6.71(s，1H)，5.00(dd，1H)，4.63(d，1H)，2.42(s，3H)，2.37(m，1H)，1.36(d，3H)，1.17(d，3H)。
实施例CI：将羟胺盐酸盐(262mg，3.77mmol，20eq.)添加到在15mL乙醇中的3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(56mg，0.188mmol)中。将反应加热至回流然后反应3天。滤出沉淀反应粗制物，浓缩滤液并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到白色固体(19mg，32％)。LC-MS显示313.1(M+1)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，2.44(s，3H)，2.38(m，1H)，1.71(d，6H)。
实施例CJ
方案76
Figure A20078002806102131
试剂和条件i.NaH，DMF；ii.BnOH，NaH，DMF；iii.EtOH/EtOAc，H2；iv.K2CO3，DMF，Lil；v.TFA，r.t.
2，4-二氯-5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-嘧啶：将氢化钠(60％，59mg，1.44mmol.1.1eq.)添加到在DMF(2mL)中的2，3，5-三甲基-苯酚(179mg，1.31mmol)中。将混合物在室温搅拌15分钟，然后添加到1mL DMF中的2，4，6-三氯-5-异丙基-嘧啶(296mg，1.31mmol)中。在室温，将反应搅拌4小时。添加乙酸乙酯并且用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAC/己烷)得到白色固体(400mg，94％)。LC-MS显示325.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.63(s，1H)，3.61(m，1H)，2.32(s，6H)，2.02(s，3H)，1.42(d，6H)。
2，4-二-苄氧基-5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-嘧啶：氢化钠(60％，81mg，1.98mmol.3eq.)添加到10mL DMF中的苯甲醇(205μl，1.98mmol，3eq.)中。在室温，将混合物搅拌15分钟，然后添加到2，4-二氯-5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-嘧啶(320mg，0.66mmol，1eq.)中。将反应加热至70℃然后保持该温度1小时。将反应冷却至室温。添加乙酸乙酯并且用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAC/己烷)得到白色固体(260mg，84％)。LC-MS显示469.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.3-7.5(m，10H)，6.91(s，1H)，6.72(s，1H)，5.41(m，4H)，3.48(m，1H)，2.38(s，6H)，2.0(s，3H)，1.36(d，6H)。
5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(159)：将2，4-二-苄氧基-5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-嘧啶溶于6mL乙酸乙酯和6mL乙醇的混合物中。将10％Pd/C(52mg)添加到该混合物中。然后应用氢气球。将反应在室温搅拌40分钟。通过硅藻土过滤反应粗制物。将滤液浓缩并且纯化(硅胶，0-50％EtOAC/己烷)，接着进行反相HPLC(MeCN/水)得到白色固体(94mg，59％)。LC-MS显示289.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.6(br，1H)，8.9(br，1H)，6.88(s，1H)，6.58(s，1H)，3.12(m，1H)，2.18(s，6H)，2.12(s，3H)，1.22(d，6H)。
1-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(160)：将5-异丙基-6-(2，3，5-三甲基-苯氧基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(39mg，0.135mmol)溶于1.5mL DMF中。添加碳酸钾(31mg，2eq.)并将反应在室温搅拌10分钟。添加甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(0.135mmol)和碘化锂(15mg，1eq.)。将反应在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAC/己烷)得到白色粉末(25mg，42％)。LC-MS显示533.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(b，1H)，7.22(d，2H)，6.86(d，2H)，6.75(s，1H)，6.18(s，1H)，5.95(d，2H)，4.94(d，1H)，4.45(d，1H)，4.37(s，2H)，3.80(s，3H)，2.68(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，3H)，1.15(dd，6H)。
实施例CJ：将TFA(1.5mL，过量)添加到3-[[3-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苄氧基亚氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈(30mg，0.055mmol)中。将反应搅拌在室温2小时。将反应粗制物浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到白色粉末(4.4mg，23％)LC-MS显示413.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(br，1H)，6.73(s，1H)，6.22(s，1H)，6.17(s，1H)，5.00(d，1H)，4.50(d，1H)，2.70(m，1H)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，3H)，1.16(dd，6H)。)。F NMR(300MHz，CDCl3)：δ-70.83。
实施例CK
方案77
Figure A20078002806102151
试剂和条件：i.MsCl，TEA，THF 0℃；ii.K2CO3，MeOH/THF.
N-{4-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-3-甲磺酰基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-甲磺酰胺(161)：将3-[3-(2-氨基-6-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(86mg，0.204mmol)溶于5mL THF中。添加TEA(0.31μl，12eq.)并将反应在0℃搅拌10分钟。添加MsCl(158μl，10eq.)。在0℃将反应搅拌40分钟。将反应粗制物浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAC/己烷)得到白色粉末(89mg，75％)。LC-MS显示578.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.6(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.07(s，1H)，6.83(s，1H)，4.82(dd，2H)，3.63(s，3H)，3.56(s，3H)，2.43(s，3H)，2.22(m，1H)，1.22(dd，6H)。
实施例CK：将N-{4-[6-(3-氰基-5-甲基-苯甲酰基)-5-异丙基-3-甲磺酰基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-甲磺酰胺(107mg，0.186mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(2mL)混合物中。添加碳酸钾(34mg，1.5eq.)并且将反应在室温搅拌50分钟。将反应粗制物浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到浅棕色粉末(59mg，64％)。LC-MS显示500.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.3(s，1H)，8.03(b，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，6.77(s，1H)，6.31(s，1H)，4.72(dd，2H)，3.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.22(m，1H)，1.22(dd，6H)。
实施例CL、CM、CN和CO
方案78
Figure A20078002806102161
试剂和条件：i.LAH，THF，0℃；ii.MsCl，TEA，DCM，0℃；iii.K2CO3，Lil，DMF；iv.NBS，DCM；v.Fe，HOAc
(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇：在0℃将LAH(200mg，4eq.)添加到3-氟-异烟酸(186mg，1.32mmol，1eq.)在25mL THF中的悬浮液中。在0℃将反应搅拌1小时。在0℃通过添加0.2mL水，接着添加0.4mL10％NaOH水溶液和0.6mL水，将反应猝灭。将乙酸乙酯添加到反应粗制物中并且用盐水洗涤。用正丁醇从盐水中反萃取。合并有机层，浓缩并且纯化(硅胶，0-15％MeOH/DCM)得到无色油(78mg，46％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.61(m，1H)，4.86(s，2H)。
甲磺酸3-氟-吡啶-4-基甲酯：在0℃将TEA(44μl，0.314mmol，2eq.)添加到1mL DCM中的(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇(20mg，0.157mmol，1eq.)中，接着添加MsCl(15μl，0.188mmol，1.2eq.)。在0℃将反应搅拌30分钟。HPLC和LC-MS显示反应完全。浓缩反应粗制物。添加乙酸乙酯并且用饱和的NAHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩乙酸乙酯层得到有色油将其直接用于下一步。LC-MS显示206.1(M+1)。
实施例CL：将3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(56mg，0.188mmol，1.2eq.)溶于2mL DMF中。添加碳酸钾(22mg，1eq.)并且将反应在室温搅拌10分钟。添加甲磺酸3-氟-吡啶-4-基甲酯(0.157mmol，1eq.)和碘化锂(21mg，1eq.)。将反应在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAC/己烷)，接着进行反相HPLC(MeCN/水)得到白色粉末(8.0mg，13％)。LC-MS显示407.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)，8.35(d，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(m，2H)，7.12(m，1H)，4.88(s，2H)，2.42(s，3H)，2.22(m，1H)，1.22(dd，6H)。
实施例CM：按照用于化合物89的相似程序，使用3-甲基-异烟酸作为原料。LC-MS显示403.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.08(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，2H)，6.95(m，1H)，5.0(s，2H)，4.62(d，1H)，2.40(s，3H)，2.21(m，1H)，2.03(s，3H)，1.20(dd，6H)。
实施例CN：按照实施例21至23中所述的相似程序，使用3-氯-异烟酸作为原料。LC-MS显示423.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(s，1H)，8.0(s，1H)，7.82(s，1H)，4.90(s，2H)，2.41(s，3H)，2.28(m，1H)，1.20(dd，6H)。
3-溴甲基-2-氟-5-硝基-吡啶：将2-氟-3-甲基-5-硝基-吡啶(445mg，2.85mmol)溶于20mL DCM中。添加NBS(1.01g，5.7mmol，2eq.)。将反应在室温搅拌2天。HPLC显示20％转化。将反应浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAc/己烷)得到浅黄色油(100mg，15％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.61(m，1H)，4.86(s，2H)。
3-[3-(2-氟-5-硝基-吡啶-3-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(162)：将3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(37mg，0.124mmol，1.2eq.)溶于1.5mL DMF中。添加碳酸钾(14mg，1eq.)并且将反应在室温搅拌10分钟。添加3-溴甲基-2-氟-5-硝基-吡啶(27mg，0.103mmol，1eq.)和碘化锂(14mg，1eq.)。将反应搅拌在室温2小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAC/己烷)得到白色粉末(16mg，34％)。LC-MS显示449.9(M-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.98(d，2H)，8.48(m，1H)，7.98(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(m，2H)，5.08(d，1H)，4.56(d，1H)，2.50(s，3H)，2.22(m，1H)，1.22(dd，6H)。
实施例CO：将3-[3-(2-氟-5-硝基-吡啶-3-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(16mg，0.035mmol.)溶于1.5mL乙酸。添加铁粉(80mg，40eq.)并且将反应搅拌在室温2小时。用DCM稀释后，通过硅藻土过滤反应粗制物。将滤液浓缩并且通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到白色粉末(4.8mg，33％)。LC-MS显示422.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.0(br，1H)，7.83(s，1H)，7.68(m，2H)，7.37(s，1H)，7.00(m，1H)，5.08(d，1H)，4.56(d，1H)，2.42(s，3H)，2.16(m，1H)，1.20(dd，6H)。
实施例CP
方案79
实施例CP：3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(43mg，0.144mmol，1.2eq.)溶于1mL DMF中。碳酸钾(17mg，1eq.)添加并且将反应在室温搅拌10分钟。添加3-溴甲基-5-甲基-异恶唑(21mg，0.12mmol，1eq.)和碘化锂(16mg，1eq.)。将反应在室温搅拌1.5小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAC/己烷)，接着进行反相HPLC(MeCN/水)得到白色粉末11.20mg，24％)。LC-MS显示393.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(s，1H)，5.94(s，1H)，5.10(m，1H)，4.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，2.22(m，1H)，1.20(dd，6H)。
实施例CQ
方案80
F试剂和条件：i.K2CO3，Lil，DMF；ii.NBS，DCM.
5-溴甲基-嘧啶：将5-甲基-嘧啶(340mg，3.61mmol)溶于20mLDCM中。添加NBS(707mg，1.1eq.)。将反应加热至45℃然后保持该温度2天。通过硅藻土过滤反应粗制物。将滤液浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAc/己烷)得到浅黄色油(220mg，35％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.11(s，1H)，8.83(s，2H)，4.61(s，2H)。
实施例CQ：将3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-
四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(55mg，0.204mmol，1.1eq.)溶于2mL DMF中。添加碳酸钾(26mg，1eq.)并且将反应在室温搅拌10分钟。添加5-溴甲基-嘧啶(43mg，0.186mmol，1eq.)和碘化锂(25mg，1eq.)。将反应搅拌在室温2小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，接着用盐水洗涤。将有机层浓缩并且纯化(硅胶，0-80％EtOAC/己烷)，接着进行反相HPLC(MeCN/水)得到白色粉末(6.8mg，9.4％)。LC-MS显示390.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.23(s，1H)，9.17(s，1H)，8.59(s，2H)，7.96(s，1H)，7.78(m，2H)，4.80(s，2H)，2.48(s，3H)，2.22(m，1H)，1.20(dd，6H)。
实施例CR
方案81
试剂和条件：i.K2CO3，Lil，DMF；ii.NBS，DCM；iii.EtOH，cat.HCl，回流；iv.LAH，THF，0℃；v.SOCl2，DCM，0℃.
哒嗪-4-甲酸乙酯：在250mL圆底烧瓶中，1mL浓HCl和70mL乙醇添加到哒嗪-4-甲酸(3.78g，30.4mmol)中。将混合物回流过夜。基于HPLC反应80％完全。将反应混合物浓缩。将残余物纯化(硅胶，2-10％MeOH/DCM)得到浅黄色油(1.8g，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.62(s，1H)，9.43(d，1H)，8.08(d，1H)，4.52(dd，2H)，1.43(t，3H)。
哒嗪-4-基-甲醇：在0℃，将氢化锂铝(277mg，1.5eq.)添加到在30mL THF中的哒嗪-4-甲酸乙酯(740mg，4.86mmol)中。将反应在0℃搅拌30分钟。通过HPLC监测RXN的完全。在0℃将4mL 1NNaOH水溶液逐滴添加到反应中。通过硅藻土垫将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将粗制物纯化(硅胶，2-10％MeOH/DCM)得到浅黄色油(110mg，20％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.19(s，1H)，9.17(d，1H)，7.72(d，1H)，4.76(s，2H)。
4-氯甲基-哒嗪：在0℃，将哒嗪-4-基-甲醇(49.5mg，0.45mmol)在2mL DCM中的悬浮液添加到亚硫酰氯(164μl，2.25mmol，5eq.)在2mL DCM中的溶液中。将反应在0℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩得到粗制产物，将其直接用于下一步反应中。
实施例CR：在10mL圆底烧瓶中，将碳酸钾(62mg，0.45mmol，1eq.)添加到在2mL DMF中的3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(174mg，0.58mmol，1.3eq.)中。在另一个10mL圆底烧瓶中，将碳酸钾(62mg，0.45mmol，1eq.)添加到在2mLDMF中的粗制4-氯甲基-哒嗪(0.45mmol，1.0eq.)中。在室温，将4-氯甲基-哒嗪的混合物添加到3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈的混合物中，接着添加碘化锂(60mg，1eq.)。将反应搅拌过夜。使用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢盐水溶液萃取反应混合物。将有机层浓缩并且通过硅胶(EtOAc/己烷，然后MeOH/DCM)纯化，接着通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到白色粉末(19mg，11％)。LC-MS显示390.4(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.17(d，1H)，9.03(d，1H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.46(s，1H)，4.80(m，2H)，2.44(s，3H)，2.22(m，1H)，1.20(dd，6H)。
实施例CS
方案82
Figure A20078002806102221
Reagents and Conditions：i.NaH，DMF 98％；ii.a Pd/C decaborane；b HCHO 25％；iii.NaH.O2.DMF.99％：iv.AcBr.55％：v.甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基)-
苄氨基)-吡啶-4-基甲基酯，K2CO3，Lil，DMF，41％；vi.TFA
3-[氰基-(2，6-二甲氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-甲基]-5-甲基-苄腈(163)：将4-氯-2，6-二甲氧基-5-硝基-嘧啶(0.45g，2.05mmol，1.05eq.，根据Cushman等人在J.Org.Chem.2004，69，601-612中的描述制备)和3-氰基甲基-5-甲基-苄腈(0.305g，1.95mmol，1.0eq.)溶于DMF(3.36mL)并冷却至0℃。分批添加60％氢化钠(0.157g，3.92mmol，2.0eq.)并且将反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将反应冷却至0℃并且用饱和的氯化铵溶液猝灭反应。用1N HCl将pH调节至～6.0并且用乙醚萃取混合物。将有机层用水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过急骤柱色谱法纯化，得到的残余物(硅胶，20至50％乙酸乙酯/己烷)得到黄色泡沫(0.6514g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，5.64(s，1H)，4.05(s，6H)，2.34(s，3H)。质谱：338.0(M-H)-。
3-[氰基-(5-二甲基氨基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基]-5-甲基-苄腈(164)：将3-[氰基-(2，6-二甲氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-甲基]-5-甲基-苄腈(0.3796g，1.12mmol)、10％钯碳(0.065g)、乙酸(9滴)和癸硼烷(0.041g，0.336mmol)在甲醇(20mL)中的混合物加热至70℃然后保持该温度30分钟。将反应混合物冷却至室温，添加37％含水甲醛(272μL，3.36mmol)和癸硼烷(0.027g)并且在室温搅拌过夜。将混合物通过硅胶垫过滤，浓缩并且通过急骤柱色谱法(硅胶，20至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色油(0.0872g，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(s，2H)，7.33(s，1H)，5.76(s，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，2.48(s，6H)，2.32(s，3H)。质谱：338.2(M+H)+。
3-(5-二甲基氨基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(165)：向3-[氰基-(5-二甲基氨基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基]-5-甲基-苄腈(0.0872g，0.258mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加60％氢化钠(0.0114g，0.284mmol)并搅拌30分钟。使氧气在混合物中鼓泡过夜。用饱和的氯化铵溶液猝灭反应。用1N HCl将pH调节至～6.0并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并且浓缩得到黄色固体(0.0834g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，4.08(s，3H)，3.93(s，3H)，2.53(s，6H)，2.44(s，3H)。质谱：327.2(M+H)+。
3-(5-二甲基氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(166)：在70℃将3-(5-二甲基氨基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(0.0834g，0.255mmol)在乙酰溴(3.0mL)中的溶液加热12小时。将反应混合物浓缩并且通过反相HPLC纯化(Phenomenex
Figure A20078002806102241
柱，5至100％乙腈/H2O)，冻干后得到橙色固体(0.030g，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.55(br S，1H)，9.32(br s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(s，1H)，2.45(s，9H)。质谱：299.1(M+H)+。
3-{5-二甲基氨基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(167)：将3-(5-二甲基氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(0.0087g，0.0292mmol)、甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(0.0095g，0.0292mmol)、碘化锂(0.002g，0.0146mmol)和碳酸钾(0.004g，0.0292mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液在0℃搅拌7小时。将反应混合物用乙腈稀释并且通过反相HPLC纯化(Phenomenex
Figure A20078002806102242
柱，5至100％乙腈/H2O)冻干后得到黄色粉末(0.0063g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.49(s，1H)，7.22(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.77(s，3H)，2.39(s，6H)。质谱：543.1(M+H)+。
实施例CS：将3-{5-二甲基氨基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(0.0087g，0.016mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，与乙腈共蒸发并且通过反相HPLC纯化(Phenomenex柱，5至100％乙腈/H2O)冻干后得到黄色固体(0.0032g，47％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，5.98(s，1H)，5.82(s，1H)，4.9(2H+CD3OH)2.41(s，6H)，2.36(s，3H)。质谱：423.1(M+H)+。
实施例CT
方案83
试剂与条件：i.NaHCO3，Br2；ii.a.3-氰基甲基-5-甲基-苄睛，NaH，DMF；b.NaH，O2，DMF；iii.AcBr；iv.甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-
吡啶-4-基甲基酯，K2CO3，Lil，DMF；v.TFA
5-溴-4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶：在室温，将4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶(2.2g，12.6mmol)和碳酸氢钠(2.39g，28.4mmol)在含水甲醇(50％，40mL)中搅拌。在60分钟期间逐滴添加溴(3.52g，22.0mmol)。添加完成后，继续搅拌60分钟。收集固体并且用水洗涤得到6.2g粗产物。将3.1g粗产物溶于热甲醇(40mL)中并且添加水(10mL)。收集得到的沉淀并在真空中干燥以得到产物(1.0g，3.95mmol)。1H(CDCl3)：δ＝4.05(s，3H)，3.99(s，3H)ppm。
3-(5-溴-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈：在室温，将5-溴-2-氯-2，4-二甲氧基-嘧啶(980mg，3.87mmol)和3-氰基甲基-5-甲基-苄腈(666.4mg，4.26mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中。将溶液冷却至0℃。添加矿物油中的氢化钠(60％，170mg，4.26mmol)，让反应混合物温至室温并且持续搅拌。18小时后，添加第二批矿物油中的氢化钠悬浮液(60％，170mg，4.26mmol)并且持续搅拌30分钟。将反应置于氧气氛下并且在室温持续搅拌。72小时后，将反应用氯化铵水溶液猝灭并且用乙醚萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层。过滤和蒸发溶剂得到粗制物质。通过硅胶急骤色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化粗制物质以得到产物(445mg，1.23mmol)。1H(CDCl3)：δ＝7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70(s，1H)，4.13(s，3H)，3.98(s，3H)，2.46(s，3H)ppm。
3-(5-溴-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(168)：将3-(5-溴-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(0.158g，0.436mmol)在乙酰溴(2.0mL)中的溶液在65℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩并且进行急骤柱色谱法(硅胶，0至80％乙酸乙酯/己烷)得到黄色膜状物(0.0802g，55％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，2.46(s，3H)。质谱：335.3(M+H)+。
3-{5-溴-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(169)：将3-{5-二甲基氨基-3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(0.048g，0.144mmol)，甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(0.0245g，0.072mmol)、碘化锂(0.010g，0.072mmol)和碳酸钾(0.010g，0.072mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液温热至室温并且过夜。将反应混合物浓缩并且通过急骤柱色谱法(硅胶，30至80％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(0.0174g，42％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.89(s，1H)，5.79(s，1H)，5.26(d，J＝18.3Hz，1H)，4.35(d，J＝16.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.79(s，3H)，2.33(s，3H)。质谱：578.0(M+H)+。
实施例CT：将3-[3-(2-氨基-6-氟-吡啶-4-基甲基)-5-二甲基氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(0.0222g，0.0384mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，与乙腈共蒸发并且通过反相HPLC纯化(Phenomenex
Figure A20078002806102271
柱，5至100％乙腈/H2O)冻干后得到黄色粉末(0.0077g，34％)。1H NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，6.13(s，1H)，5.96(s，1H)，5.61(br s，1H)，5.00(d，J＝19.2Hz，1H)，4.57(d，J＝17.1Hz，1H)，2.42(s，3H)。质谱：458.2，460.1(M+H)+。
实施例CU
方案84
试剂与条件i a NaH DMF；b O2 58％；ii TFA CH2Cl2 82％；iii甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基酯，K2CO3，Lil，DMF，49％；iv.DDQ，CH2Cl2/H2O，60％.
3-[5-异丙烯基-2，6-二-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(170)：将4-氯-5-异丙烯基-2，6-二-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶(2.12g，5.49mmol，根据Pews等人在J.Fluorine.Chem.1989，42，179-186中的描述制备)和3-氰基甲基-5-甲基-苄腈(0.8166g，5.23mmol)溶于DMF(10mL)并冷却至0℃。分批添加60％氢化钠(0.157g，3.92mmol，2.0eq.)并且将反应在0℃搅拌6小时，然后在室温搅拌1小时。使氧气在混合物中鼓泡过夜。用1N HCl猝灭反应并且添加饱和的氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并且通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0至5％乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体(1.568g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.60(s，1H)，4.96(s，1H)，4.96(s，1H)，4.66(s，1H)，4.6-4.4(m，2H)，4.4-4.3(m，1H)2.39(s，3H)，1.91(s，1H)，1.20-1.00(m，4H)，0.03(br s，9H)，0.027(br s，9H)。质谱：495.9(M+H)+。
3-(5-异丙烯基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(171)：在0℃向3-[5-异丙烯基-2，6-二-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(0.636g，1.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟，浓缩并且通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，0至10％甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体(0.311g，82％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，4.91(s，1H)，4.75(s，1H)，2.49(s，3H)，1.82(s，3H)。质谱：296.1(M+H)+。
3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙烯基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(172)：在0℃将3-(5-异丙烯基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(0.0375g，0.127mmol)、甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(0.024g，0.072mmol)、碘化锂(0.0048g，0.036mmol)和碳酸钾(0.010g，0.072mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液搅拌2小时，然后温至室温。6小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，浓缩并且通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，10至50％乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体(0.019g，49％)。1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(s，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.89(s，1H)，5.84(s，1H)，5.66(br s，1H)，5.2-4.95(br s，1h)，4.92(s，1H)，4.70(s，1H)，4.5-4.2(br s，1H)，4.20(d，J＝5.7Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.30(s，3H)，1.67(s，3H)。质谱：538.1(M+H)+。
实施例CU：在0℃向3-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙烯基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-5-甲基-苄腈(0.0118g，0.022mmol)在二氯甲烷(1.4mL)和水(0.7mL)中的混合物中添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.006g，0.026mmol)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3x)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将得到的残余物通过反相HPLC(Phenomenex
Figure A20078002806102291
柱，5至100％乙腈/H2O)，然后通过急骤柱色谱法(硅胶，30至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，冻干后得到灰白色固体(0.019g，60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.73(s，1H)，7.72(s，1H)，5.99(s，1H)，5.82(s，1H)，4.93(s，1H)4.74(s，1H)，2.35(s，3H)，1.69(s，3H)。质谱：420.2(M+H)+。
实施例CV
方案85
试剂与条件：i.Zn(CN)2，Pd(PPh3)4，DMF，72％；ii.4-氯-5-异丙基-2，6-
二甲氧基嘧啶，NaH DMF 43％；iii.NaH O2 DMF 8％；iv.AcBr，97％，v.甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基酯，K2CO3，Lil，DMF，31％；vi.TFA，CH2Cl2，62％.
5-氰基甲基-异邻苯二甲腈：在90℃将可商业获得的(3，5-二溴-苯基)乙腈(0.65g，2.36mmol)和氰化锌(0.832g，7.09mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热，排气并且用氩气再充气(3x)。添加Pd(PPh3)4(0.272g，0.236mmol)并且在90℃将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水(3x)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将得到的残余物进行急骤柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固体(0.285g，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，3.85(s，2H)。
5-[氰基-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基]-异邻苯二甲腈：将5-氰基甲基-异邻苯二甲腈(0.285g，1.70mmol)和4-氯-5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶(0.360g，1.66mmol)溶于DMF(8.0mL)并冷却至0℃。分批添加60％氢化钠(0.136g，3.40mmol)并且在0℃将反应搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。用饱和的氯化铵溶液猝灭反应并且用1N HCl将pH调节至～6.0。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩。通过急骤柱色谱法(硅胶，10至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到的残余物，得到白色固体(0.2457g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，3H)，5.46(s，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)，3.05-2.9(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H)。
5-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-异邻苯二甲腈(173)：向5-[氰基-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基]-异邻苯二甲腈(0.2457g，0.707mmol)在DMF(2.4mL)中的溶液中添加60％氢化钠(0.031g，0.778mmol)并搅拌30分钟。使氧气在反应混合物中鼓泡4小时。用饱和的氯化铵溶液猝灭反应并且用1N HCl将pH调节至～6.0。用乙酸乙酯萃取混合物并且用水(2x)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过急骤柱色谱法(硅胶，10至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到的残余物，得到白色泡沫(0.018g，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，2H)，8.08(s，1H)，4.05(s，3H)，3.89(s，3H)，3.0-2.8(m，1H)，1.19(s，3H)，1.42(s，3H)。质谱：337.2(M+H)+。
5-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-异邻苯二甲腈(174)：将5-(5-异丙基-2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-异邻苯二甲腈(0.018g，0.0535mmol)在乙酰溴(0.7mL)中的溶液在60℃加热5小时。将反应混合物浓缩并且通过急骤柱色谱法(硅胶，0至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到黄色膜状物(0.017g，97％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.65(s，2H)，8.52(s，1H)，2.5-2.3(m，1H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)。质谱：307.1(M+H)+。
5-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-异邻苯二甲腈(175)：在0℃将5-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-异邻苯二甲腈(0.016g，0.0535mmol)，、甲磺酸2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲酯(0.017g，0.0535mmol)、碘化锂(0.0036g，0.0268mmol)和碳酸钾(0.0074g，0.0535mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液搅拌4小时，然后温至室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过急骤柱色谱法(硅胶，10至50％乙酸乙酯/己烷)，然后通过反相HPLC(Phenomenex柱，5至100％乙腈/H2O)纯化，得到的残余物，得到黄色固体(0.0091g，31％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.31(s，2H)，8.13(s，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.79(s，1H)，5.74(s，1H)，5.17(d，J＝16.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.13(d，J＝16.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.2-2.0(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)。质谱：553.1(M+H)+。
实施例CV：在0℃将5-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基}-异邻苯二甲腈(0.00917g，0.0165mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，与乙腈共蒸发并且通过反相HPLC(Phenomenex
Figure A20078002806102322
柱，5至100％乙腈/H2O)纯化，冻干后得到黄色粉末(0.0044g，62％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(s，2H)，8.40(s，1H)，5.92(s，1H)，5.82(s，1H)，5.05(d，J＝16.8Hz，1H)，4.29(d，J＝17.7Hz，1H)，2.3-2.1(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.11(d，J＝6.3Hz，3H)。质谱：433.2(M+H)+。
实施例CW
方案86
Figure A20078002806102323
试剂与条件：i.mCPBA，CH2Cl2，99％.
实施例CW：在室温，将3-(5-异丙基-2，6-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(0.0089g，0.0229mmol)和间氯过苯甲酸(0.0077g，0.0344mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过急骤柱色谱法(硅胶，1至5％甲醇/二氯甲烷)纯化冻干后得到白色固体(0.011g，99％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.12(s，1H)，8.08(d，J＝6.9Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.24(d，J＝6.9Hz，2H)，4.78(s，2H)，2.40(s，3H)，2.3-2.1(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)。质谱：405.2(M+H)+。
实施例CX
方案87
试剂与条件i.NaBH4，ethanol，51％.
实施例CX：在0℃将3-[3-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基]-5-甲基-苄腈(0.0226g，0.0556mmol)和硼氢化钠(0.0021g，0.0556mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。用饱和的氯化铵溶液猝灭反应混合物并且用1N HCl将pH调节至～6.0。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex
Figure A20078002806102332
柱，5至100％乙腈/H2O)将得到的残余物纯化，冻干后得到白色粉末(0.0116g，51％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，6.72(d，J＝5.4Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.27(s，1H)，5.24(d，J＝18.3Hz，1H)，5.01(d，J＝18.0Hz，1H)，3.3-3.2(m，1H)，2.23(s，3H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。质谱：409.2(M+H)+。
实施例CY
方案88
Figure A20078002806102341
试剂与条件：i.nBuLi，acetone，THF.55％；ii.3-氰基甲基-5-甲基-
苄腈，NaH，DMF，18％；iii.AcBr，25％；iv.4-溴甲基-2-氟-吡啶，K2CO3，Lil，DMF，13％.
2-(4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-丙-2-醇：在2分钟期间在-78℃向5-溴-4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶(0.546g，2.16mmol)在THF(22mL)中的溶液中添加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.48mL，2.37mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌45分钟，然后添加丙酮(0.31mL，4.32mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和的氯化铵溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的氯化铵溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并且通过急骤柱色谱法(硅胶，10至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油(0.275g，55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.97(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)，1.54(s，6H)。质谱：233.0，235.0(M+H)+。
3-(7-羟基-2，4-二甲氧基-5，5-二甲基-5，7-二氢-呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-苄腈(176)：将3-氰基甲基-5-甲基-苄腈(0.067g，0.432mmol)和2-(4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-丙-2-醇(0.100g，0.432mmol)溶于DMF(1.5mL)中并冷却至0℃。分批添加60％氢化钠(0.035g，0.64mmol)并且在0℃将反应搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。反应用1N HCl猝灭，用乙酸乙酯萃取并且用饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并且通过急骤柱色谱法(硅胶，0至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(0.027g，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(s，2H)，7.39(s，1H)，4.01(s，3H)，3.93(s，3H)，2.37(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)。质谱：342.3(M+H)+。
3-(7-羟基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4，5，7-六氢-呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-苄腈(177)：在60℃将3-(7-羟基-2，4-二甲氧基-5，5-二甲基-5，7-二氢-呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-苄腈(0.027g，0.080mmol)在乙酰溴(2.0mL)中的溶液加热3小时。将反应混合物浓缩并且通过反相HPLC(Phenomenex
Figure A20078002806102351
柱，5至100％乙腈/H2O)纯化，得到期望的产物(0.0063g，25％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，7.51(s，1H)，2.38(s，1H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)。质谱：314.0(M+H)+。
实施例CY：在0℃将3-(7-羟基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4，5，7-六氢-呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基)-5-甲基-苄腈(0.0063g，0.020mmol)、4-溴甲基-2-氟-吡啶(0.0038g，0.020mmol)和碳酸钾(0.0028g，0.020mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液搅拌4小时，然后温至室温过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl中和，用饱和的氯化铵溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将得到的残余物通过反相HPLC(Phenomenex
Figure A20078002806102352
柱，5至100％乙腈/H2O)纯化，冻干后得到白色粉末(0.0011g，13％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17(s，1H)，6.71(d，J＝5.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，5.01(d，J＝18.0Hz，1H)，4.82(d，J＝18.0Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.62(s，3H)，1.71(s，3H)。质谱：423.2(M+H)+。
实施例CZ和DA
方案89
实施例CZ：在室温，将3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(25.1mg，0.0845mmol)、碘化锂(12.0mg，0.0845mmol)、碳酸钾(12.0mg，0.0845mmol)和2，4，6三氟苄基溴(19.0mg，0.0845mmol)在二甲基甲酰胺(2.0mL)中搅拌。18小时后，在真空中除去所有挥发物并且通过硅胶急骤色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化粗制物质。合并含有产物的级分并且在真空中除去溶剂以得到产物(15.3mg，0.0346mmol)。1H(DMSO-d6)：δ＝11.62(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，6.59(m，2H)，4.90(d，J＝16.5Hz，1H)，4.68(d，J＝16.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.06(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)ppm。
实施例DA：在室温，将3-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羰基)-5-甲基-苄腈(52.3mg，0.176mmol)、碘化锂(23.5mg，0.176mmol)、碳酸钾(24.3mg，0.176mmol)和2，4，二氟5氯苄基溴(42.6mg，0.176mmol)在二甲基甲酰胺(3.0mL)中搅拌。18小时后，在真空中除去所有挥发物并且通过硅胶急骤色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化粗制物质。合并含有产物的级分并且在真空中除去溶剂以得到产物(40.0mg，0.087mmol)。1H(DMSO-d6)：δ＝11.65(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(m，1H)，7.18(m，1H)，4.95(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.06(m，1H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)ppm。
实施例DB
方案90
Figure A20078002806102371
(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：在室温，将3-次氨基-5-甲基-N-BOC-苯胺(530mg，2.28mmol)溶解在二甲基甲酰胺(5mL)中。添加氢化钠(60％，在矿物油中，109mg，2.73mmol)并且在室温持续搅拌。10分钟后，添加2，4，6三氯-5-异丙基嘧啶(514mg，2.28mmol)。6小时后，反应用水稀释并且用乙醚萃取。有机萃取物用水洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂产生粗制物质，通过硅胶急骤色谱法(洗脱剂：己烷中的乙酸乙酯)将其纯化以得到(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(469.2mg，1.114mmol)。1H(CDCl3)：δ＝7.31(s，2H)，7.24(s，1H)，3.34(m，1H)，2.37(s，3H)，1.46(s，9H)，1.29-1.24(m，6H)ppm。
(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二甲氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：在室温，将(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二氯-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(469mg，1.113mmol)溶于甲醇(4mL)中。添加甲醇钠溶液(25％，在甲醇中，1.18g，5.56mmol)并且在75℃加热反应。4小时后，通过蒸发溶剂终止反应。经由硅胶急骤色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化粗制物质以得到(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二甲氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(336.8mg，0.816mmol)。1H(CDCl3)：δ＝7.36(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(s，1H)，4.02(s，3H)，3.92(s，3H)，3.01(m，1H)，2.32(s，3H)，1.41(s，9H)，1.20-1.10(m，6H)ppm。
(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二甲氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(178)：在室温，将(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二甲氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(168.0mg，0.407mmol)溶于乙酰溴(1.5mL)并且在65℃连续加热。4小时后，将反应冷却至室温在真空中除去全部挥发物。经由硅胶急骤色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化粗制物质以得到(3-氰基-5-甲基-苯基)-(2，6-二甲氧基-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(29.7mg，0.091mmol)。1H(CDCl3)：δ＝7.57(s，1H)，7.42(s，2H)，2.79(m，1H)，2.39(s，3H)，2.18(s，3H)，1.26-1.15(m，6H)ppm。
N-(3-氰基-5-甲基-苯基)-N-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基}-乙酰胺(179)：将碳酸钾(25mg，0.18mmol)和氯化锂(24mg，0.18mmol)添加到N-(3-氰基-5-甲基-苯基)-N-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基)-乙酰胺(60mg，0.18mmol)和(4-溴甲基-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(59mg，0.18mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。17小时后，除去溶剂并且将残余物经历急骤色谱法(洗脱剂：0-5％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分并且在真空中除去溶剂以得到产物(58mg，0.10mmol)。C31H31FN6O4计算值为570.2，观察值为[M+1]+571.1；rt＝3.82分钟。
N-[3-(2-氨基-6-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-N-(3-氰基-5-甲基-苯基)-乙酰胺(180)：将N-(3-氰基-5-甲基-苯基)-N-{3-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-4-基甲基]-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基}-乙酰胺(58mg，0.10mmol)在乙腈(0.7mL)中的溶液用冰乙酸(0.275mL)、硝酸铈(IV)铵(111mg，0.20mmol)和水(10滴)处理。30分钟后将混合物分配在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间。在真空中从有机相中除去溶剂并且将残余物经历急骤色谱法(洗脱剂：0-70％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的级分并且在真空中除去溶剂以得到产物(23mg，0.051mmol)。C23H23FN6O3计算值为450.2，观察值为[M+1]+451.1；rt＝3.08分钟。
实施例DB：将甲醇钠(8mg，0.15mmol)添加到3-[3-(2-氨基-6-氟-吡啶-4-基甲基)-5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-苄腈(23mg，0.051mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。1.25小时后，添加饱和的氯化铵溶液(0.2mL)并且在真空中除去全部挥发物。使残余物经历急骤色谱法(洗脱剂：20-100％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的级分并且在真空中除去溶剂以得到产物(11mg，0.027mmol)。1H(MEOH-d4)：δ＝6.96(s，1H)，6.74(s，1H)，6.67(s，1H)，6.06(s，1H)，5.48(s，1H)，5.49(s，1H)2.77(p，J＝7.2Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)。19F(MEOH-d4)：δ＝-74.85(s，1F)；C21H21FN6O2计算值为408.2，观察值为[M+1]+409.1；rt＝3.21分钟。
实施例DC
方案91
Figure A20078002806102401
化合物182
在氮气气氛下，将化合物181(5.24g，20mmol)溶于氯仿(180mL)中并在冰浴中冷却。搅拌下，添加三乙胺(4.2mL，30mmol)并逐滴添加甲磺酰氯(1.8mL，24mmol)。搅拌1.1小时后，反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到粗制化合物44，为浅棕色浆状物。在高真空中将粗制化合物44进一步干燥大约20分钟，并与化合物32(5.94g，20mmol)、粉末状无水碳酸钾(2.76g，20mmol)和碘化锂(2.68g，20mmol)混合。然后在室温，将DMF(100mL)添加到混合物中并搅拌大约4小时。蒸发DMF后，将残余物溶于100mL甲醇-氯仿(1∶9)中并通过硅藻土垫过滤。用50mL甲醇-氯仿(1∶9)洗涤硅藻土垫。然后在真空中蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2))纯化残余物，得到6g(55％)化合物182，为黄色固体。m.p.200-201℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，2.19(1H，m)，2.38(3H，s)，3.80(3H，s)，4.19(1H，d，J＝16.2Hz)，4.27(2H，d，J＝5.4Hz)，5.05-5.17(2H，m)，5.69(1H，s)，5.83(1H，s)，6.86-6.91(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.60(1H，s)，7.63(1H，s)，7.78(1H，s)，9.35(1H，s)。小时MS(EI)计算值541.212533；实测值541.212860。
实施例DC
通过用加热枪加热将化合物182(4g，7.39mmol)溶于乙腈(50mL)和冰醋酸(20mL)中。然后将混合物冷却至室温。剧烈搅拌下，以下列次序添加硝酸高铈铵(CAN)(8.1g，14.78mmol)和蒸馏水。30分钟后，将EA和水添加到反应混合物中。取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为浅棕色残余物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷，从1∶1至2∶1))纯化该粗产物，得到2.55g(82％)实施例DC，为黄色固体。m.p.258-260℃。λmax(KBr)：2238(CN)cm-1，1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，2.24(1H，m)，2.43(3H，s)，4.29(1H，d，J＝16.5Hz)，4.80(2H，s)，5.04(1H，d，J＝16.5Hz)，5.76(1H，s)，5.97(1H，s)，7.71(2H，s)，7.94(1H，s)。13C NMR(125MHz，CD3OD/CDCl3)18.70，19.67，20.26，28.72，46.38，93.80(d，J＝36.2Hz)，103.04，103.07，112.87，116.83，117.39，134.92，138.28，140.88，144.52，150.60(d，J＝8.7Hz)，150.90，158.02，158.15，162.17，162.84(d，J＝237.5)，180.32。m/z(EI)421(M+)，HRMS(EI)计算值421.155018；实测值421.155823。
通过溶解在丙酮中，浓缩，添加甲醇并且重结晶，可以进一步纯化实施例DC。
化合物32的制备
方案92
Figure A20078002806102421
2，4，6-三氯-5-异丙基嘧啶
剧烈搅拌下，将5-异丙基巴比妥酸(Lancaster，75g，0.44M)添加到三氯氧化磷(250mL)中。然后添加N，N-二乙基苯胺(72mL，0.44M)并且在油浴(大约140℃)中将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，在真空中将过量三氯氧化磷蒸发并且将残余物倾入碎冰中(放热反应)。立即形成土样沉淀。
在室温搅拌大约4小时，将该沉淀物过滤并用水洗涤几次。然后将沉淀物溶于己烷(或乙醚)中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到粗制产物，为黄色固体。
将黄色固体溶于乙醚(100mL)中并且添加甲醇(100mL)。然后将混合物浓缩并且重结晶，得到白色沉淀物。将沉淀物过滤，用甲醇洗涤，并在真空中干燥，重复该程序3次后得到87g(88％)2，4，6-三氯-5-异丙基嘧啶，为白色固体。m.p.70-71℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(6H，d，J＝7.2Hz)，3.76(1H，m)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ18.69，29.49，135.19，155.99，162.20，m/z(EI)225(M+)。
2，4-双(苄氧基)-6-氯-5-异丙基嘧啶
在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的苯甲醇(600mL)的溶液中添加钠金属(12.24g，0.532M)。
完成钠金属反应后，将混合物在冰浴中冷却并且分批添加2，4，6-三氯-5-异丙基嘧啶(63g，0.28M)。在冰浴中搅拌大约1小时后，在室温，将反应混合物搅拌过夜。在真空中蒸发过量的苯甲醇(水浴温度大约为80℃)并且将残余物溶于乙醚，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅棕色油。然后将黄色油从乙醚/己烷中重结晶，得到41g 2，4-双(苄氧基)-6-氯-5-异丙基嘧啶，为白色固体。在真空中将母液蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(3∶97))纯化残余物，得到37g 2，4-双(苄氧基)-6-氯-5-异丙基嘧啶，为白色固体。合并收率为78g(80％)。m.p.77-78℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，3.45(1H，m)，5.37(2H，s)，5.42(2H，s)，7.30-7.40(10H，m)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ19.80，27.54，69.11，69.41，117.69，127.86，128.07，128.50，135.86，136.10，159.19，161.18，169.59，m/z(EI)368(M+)。
3，5-二甲基苯甲酰胺
3，5-二甲基苯甲酸(50g，0.33M，Aldrich)悬浮于亚硫酰氯(150mL)中并且添加DMF(0.5mL)。然后将混合物回流2.5小时。在真空中蒸发过量的亚硫酰氯并且将残余物逐滴添加到在冰浴中冷却的氢氧化铵溶液(ACS，250ml)中。将混合物再搅拌30分钟。然后过滤白色沉淀物，用水洗涤几次，并且通过通风放置进行干燥。将粗制产物溶于MC，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到42g(85％)3，5-二甲基苯甲酰胺，为白色固体。m.p.148-149℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.35(6H，s)，6.01(2H，br.s)，7.15(1H，s)，7.42(2H，s)。
3，5-二甲基苄腈
将3，5-二甲基苯甲酰胺(50g，0.3356M)悬浮于苯(400mL)中。添加亚硫酰氯(49mL，0.671M)和DMF(2mL)并将混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物倾入碎冰。1小时后，通过添加6N氢氧化钠溶液将溶液中和。然后用乙醚萃取产物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到黄色固体。然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶4))纯化粗制产物，得到42g(95％)3，5-二甲基苄腈，为黄色固体。m.p.51-52℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(6H，s)，7.21(1H，s)，7.26(2H，s)。
3-(溴甲基)-5-甲基苄腈
向搅拌的四氯化碳(270mL)的溶液中添加3，5-二甲基苄腈(37g，0.282M)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(50g，0.282M)和过氧化苯甲酰(3.4g，14mmol)。然后在500W钨丝灯光下将混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物过滤，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶10))纯化残余物，得到48g(81％)3-(溴甲基)-5-甲基苄腈，为白色固体。m.p.80-81℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.43(2H，s)，7.39(1H，s)，7.43(1H，s)，7.48(1H，s)。
3-(氰基甲基)-5-甲基苄腈
向搅拌的乙醇(150mL)中添加3-(溴甲基)-5-甲基苄腈(48g，0.228M)、氰化钾(27g，0.42M)和蒸馏水(77mL)。然后将混合物回流3小时。冷却至室温后，在真空中将反应混合物蒸发并且将残余物分配在乙醚和水之间。取乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶1))纯化残余物，得到18.3g(51％)3-(氰基甲基)-5-甲基苄腈，作为淡黄色固体。m.p.63-64℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.77(2H，s)，7.42(2H，s)，7.45(1H，s)。
3-((2，6-双(苄氧基)-5-异丙基嘧啶-4-基)(氰基)甲基)-5-甲基苄腈
将2，4-双(苄氧基)-6-氯-5-异丙基嘧啶(45.4g，0.123M)和3-(氰基甲基)-5-甲基苄腈(18.3g，0.117M)溶解在无水DMF(200mL)中。在氮气气氛下在冰浴中将混合物冷却后，分批添加60％氢化钠(9.38g，0.235M)(添加时间大约1.5小时)。在冰浴中将混合物再搅拌1小时，然后在室温搅拌大约20小时。然后在冰浴中将反应混合物冷却并且彻底添加饱和的氯化铵水溶液。用乙醚萃取粗制产物，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅棕色浆状物，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶9))将其纯化，得到53.46g(94％)3-((2，6-双(苄氧基)-5-异丙基嘧啶-4-基)(氰基)甲基)-5-甲基苄腈，为浅棕色浆状物。λmax(薄膜)2236(腈)cm-1，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，2.36(3H，s)，2.96(1H，m)，5.37(1H，s)，5.44(4H，s)，7.32-7.55(13H，m)。
3-(2，6-双(苄氧基)-5-异丙基嘧啶-4-羰基)-5-甲基苄腈
在氮气气氛下，向在水浴中搅拌的3-((2，6-双(苄氧基)-5-异丙基嘧啶-4-基)(氰基)甲基)-5-甲基苄腈(53.46g，0.0195M)在无水DMF(400mL)中的溶液中分批添加60％氢化钠(4.87g，0.1205M)。30分钟后，使用氧气气球使氧气在反应混合物中鼓泡。3小时后，添加饱和的氯化铵水溶液并用乙醚萃取产物。醚层用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到粗产物，为浅黄色固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶9))纯化该粗产物，得到45.7g(88％)3-(2，6-双(苄氧基)-5-异丙基嘧啶-4-羰基)-5-甲基苄腈，为浅黄色固体。m.p.129-130℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，2.84(1H，m)，5.34(2H，s)，5.51(2H，s)，7.29-7.46(10H，m)，7.66(1H，s)，7.83(1H，s)，7.90(1H，s)。
化合物32
将3-(2，6-双(苄氧基)-5-异丙基嘧啶-4-羰基)-5-甲基苄腈(22g，46mmol)、无水乙醇(150ml)，10滴冰醋酸和10％钯碳(3g)放入500mL瓶中。然后在氢气气氛(20psi)下使用Parr氢化器将混合物氢化大约1小时。然后将混合物通过硅藻土垫过滤并且用氯仿和乙醇洗涤该垫。将合并的滤液在真空中蒸发，得到黄色固体形式的粗产物。
通过短硅胶柱(洗脱剂，甲醇∶氯仿(1∶5))将粗制产物过滤，得到污染了副产物(具有比产物更大的极性)的产物。为除去副产物，将混合物溶于甲醇(225mL)和乙醇(200mL)中。然后尽可能多地浓缩溶液并且将沉淀物过滤，用乙醇洗涤，并在高真空中干燥得到纯产物。将该方法重复3次后，获得10.5g(76.6％)化合物，为白色固体。m.p.262-263℃，λmax(薄膜)2236(腈，弱)cm-1，1H NMR(200MHz，CD3ODCDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.41(1H，m)，2.52(3H，s)，7.79(1H，s)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ20.11，20.28，27.35，112.50，114.11，117.78，130.92，133.87，135.13，138.65，140.95，144.00，150.44，163.61，189.47.m/z(EI)308(M+)。
化合物181的制备
方案93
Figure A20078002806102461
2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)乙酸苄酯
在氮气气氛下，将3，5-二氯-2，4，6-三氟吡啶(25g，15.4mL，123.7mmol)和丙二酸二苄酯(35.8g，31.5mL，126mmol，Aldrich)溶解在无水DMF(240mL)中。然后将混合物在冰浴中冷却。向搅拌的混合物中分批(2g)添加60％氢化钠(10g，250mmol)持续2小时。然后将混合物在水浴中搅拌大约17小时。添加冰醋酸并将混合物分配在乙醚和水之间。取醚层，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中干燥得到62g 2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)丙二酸二苄酯，为黄色的油。然后将2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)丙二酸二苄酯(62g)溶于二甲亚砜(DMSO)(120mL)中并且与水(10mL)一起在油浴(130～140℃)中搅拌3小时。冷却至室温后，将水添加至混合物中并且用乙醚萃取产物(有时为了完全溶解产物，添加EA是必需的)。将乙醚层用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅黄色固体。将粗制产物从MC/己烷中重结晶三次得到30.9g(两步75％)2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)乙酸苄酯，为白色固体。m.p.98-101℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.11(2H，s)，5.19(2H，s)，7.30-7.38(5H，m)。
2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)乙酸
将2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)乙酸苄酯(30.9g，93mmol)、无水乙醇和10％钯碳放入500mL瓶中。然后在氢气气氛(20psi)下使用Parr氢化器将混合物氢化30分钟。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤垫。在真空中将滤液蒸发并且将残余物从MC中重结晶，得到21g(89％)2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)乙酸，为白色固体。m.p.157-159℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.13(2H，s)。
4-(溴甲基)-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶
向1L装配有添加漏斗的3-颈烧瓶中放入氯苯(150ml)。以下列次序添加2-(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)乙酸(21g，86.77mmol)和氧化汞(20g，92.34mmol)。在油浴中将混合物加热直到140～150℃。然后在2～2.5小时内通过添加漏斗滴加在氯苯(90ml)中的溴(5.4mL，105mmol)。添加溴溶液后，再将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤混合物并且用氯苯洗涤垫。在真空中蒸发合并的滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶10))纯化残余物，得到20g(80％)4-(溴甲基)-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶，为无色的油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.66(2H，s)。m/z(EI)277(M+)。
(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)甲基苯甲酸酯
在冰浴中向搅拌的DMF(90ml)中，添加4-(溴甲基)-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶(20g，72mmol)和苯甲酸钠(15g，104mmol)。1小时后，将混合物在水浴中搅拌大约20小时。然后用乙醚萃取产物，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到浅棕色油。通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶15)浅棕色油得到18.6g(81％)(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)甲基苯甲酸酯，为无色的油。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.61(2H，s)，7.40-7.64(3H，m)，8.00-8.05(2H，m)。
(2，6-二氟吡啶-4-基)甲基苯甲酸酯
将(3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基)甲基苯甲酸酯(19.6g，61.6mmol)、无水乙醇(150ml)和10％钯碳(3g)放入500mL瓶中。在氢气气氛(50psi)下将混合物氢化1.5小时。通过硅藻土垫将反应混合物过滤并用乙醇洗涤垫。将合并的滤液在真空中蒸发并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(1∶4))纯化残余物，得到9.15g(61％)(2，6-二氟吡啶-4-基)甲基苯甲酸酯，为白色固体。m.p.83-84℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.42(2H，s)，6.87(2H，s)，7.45-7.67(3H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(2，6-二氟吡啶-4-基)甲醇
在室温向搅拌的(2，6-二氟吡啶-4-基)甲基苯甲酸酯(10.29g，41.325mmol)在无水甲醇(80mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.23g，41.325mmol)。搅拌20分钟后，将过量的氯化铵添加到反应混合物中并持续搅拌30分钟。然后在真空中蒸发混合物并将残余物溶于甲醇-MC(1∶9)中，过滤，并将滤液在真空中蒸发以得到粗制产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，EA∶己烷(1∶2至2∶1))纯化该粗产物，得到5.9g(98％)(2，6-二氟吡啶-4-基)甲醇，为白色固体。m.p.66-67℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.19(1H，t，J＝5.8Hz)，4.81(2H，d，J＝5.8Hz)，6.84(2H，s)。
化合物181
向100mL圆底烧瓶中放入(2，6-二氟吡啶-4-基)甲醇(4.08g，28mmol)和对甲氧基苄胺(7.35mL，56mmol)。将氮气球连接至烧瓶上并在油浴(117～130℃)中将混合物搅拌2小时。冷却至室温后，通过硅胶柱(洗脱剂，MC∶甲醇(5∶95))将混合物过滤，得到粗制产物，然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂，乙醚∶己烷(3∶2至3∶1))进一步将其纯化，得到6.66g(90％)化合物181，为白色固体。m.p.98-99℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(1H，t，J＝5.7Hz)，3.80(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.85(1H，br.s)，6.14(1H，s)，6.21(1H，s)，6.84-6.89(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)。13C NMR(50MHz，DMSO-d6)δ43.67，55.01，61.67(d，J＝3.4Hz)，90.85(d，37.5Hz)，101.17，113.69，128.46，131.84，157.80(d，J＝8.3Hz)，158.17，158.18(d，J＝17.8Hz，163.09(d，J＝229.5Hz)。m/z(EI)262(M+)。
实施例DD、DE、DF、DG、DH和DI
Figure A20078002806102491
可以使用与用于制备实施例DC的程序类似的程序制备实施例DD、DE、DF、DG、DH和DI。例如，可以通过使化合物32与被保护的(2-氨基-6-氯吡啶-4-基)甲醇，而不是与化合物44反应，来制备化合物DD；可以通过使化合物44与3-氯-5-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羰基)苄腈(例如，按照方案2中所述，使用3-氯-5-(氰基甲基)苄腈而不是化合物12进行制备)而不是与化合物32反应，来制备化合物DE；可以通过使化合物32分别与被保护的2-氨基-6-氟-4-(羟基甲基)吡啶-3-醇或6-氨基-2-氟-4-(羟基甲基)吡啶-3-醇，而不是与化合物44反应，来制备实施例DF和DH；可以通过使化合物44与3-(3-氯-5-(5-异丙基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羰基)苯基)丙烯腈(例如，按照方案2中所述，使用3-(3-氯-5-(氰基甲基)苯基)丙烯腈而不是3-(氰基甲基)-5-甲基苄腈进行制备)而不是与化合物32反应，来制备实施例DG；以及可以通过氧化实施例DC，包括但不限于，将实施例DC与S9人微粒体部分一起孵育，来制备化合物DI。
生物学试验
利用MT-2细胞，一式三份将50μl含有10％FBS的培养基中的2X测试浓度的5倍系列稀释的化合物添加到96-孔板的每个孔中(9个浓度)，测试了本发明化合物的抗病毒活性。用感染复数为(m.o.i)0.01的HIV-IIIb感染MT-2细胞3小时。然后将50μl含有10％FBS的培养基中的感染细胞悬浮液(～1.5×104细胞)添加到含有50μl稀释化合物的各孔中。然后在37℃将所述板孵育5天。为了利用MT-4细胞进行抗病毒测定，一式三份将20μl含有10％FBS的培养基中的2X实验浓度的5倍连续稀释的化合物添加到384-孔板的每个孔中(7个浓度)。接下来将MT-4细胞与感染复数为0.1的HIV-IIIb混合，并且立即将20μl病毒/细胞混合物(～2000细胞)添加到含有20μl稀释化合物的各孔中。然后在37℃将所述板孵育5天。孵育5天后，将100μl的CellTiter-GloTM试剂(目录#G7571，Promega Biosciences，Inc.，Madison，WI)添加到含有MT-2细胞的各孔中并且将40μl添加到含有MT-4细胞的各孔中。通过在室温孵育10分钟进行细胞裂解并且对化学发光进行读数。
对于MT-2细胞中的化合物细胞毒性评价，实验方案与MT-2细胞中的抗病毒试验一致，除了使用未感染的胞和化合物的3被连续稀释液。对于MT-4细胞中的化合物细胞毒性评价，实验方案与MT-2细胞中的抗病毒试验一致，除了不添加病毒。
本发明化合物显示出以下范围内的抗病毒EC50值(nM)：约0.1至约1000，或者约0.1至约500，或者约0.1至约300，或者约0.1至约200，或者约0.1至约100，或者约0.1至约50，或者小于约500，或者小于约400，或者小于约300，或者小于约200，或者小于约100，或者小于约50，或者小于约20，或者小于约10。

Claims (91)

1.式(I)或(II)的化合物：
Figure A2007800280610002C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中：
X和Y独立地是O或S；
A是-O-、-S-、NR5或-C(R6)2-；
D是亚烷基或被取代的亚烷基；
L是共价键、亚烷基、被取代的亚烷基、亚烯基或被取代的亚烯基；
R1是碳环基或杂环基；
R2是H、卤素、硝基、氰基、烷基、被取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
R3是碳环基或杂环基；
R4是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基；
R8是H、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-(被取代的烷基)、-C(O)-烷基-、C(O)-(被取代的烷基)；
R5是H、烷基、被取代的烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、酰基或被取代的酰基；
各R6独立地是H、烷基、羟基、烷氧基、氰基或卤素；或者
各R6与所示它们相连的碳原子共同形成-C(O)-、-C(S)-、-C(NR7)-或环烷基；或者
一个R6与R2共同形成杂环或被取代的杂环；
R7是H、烷基、被取代的烷基、羟基或烷氧基；
W和Z各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、叠氮基、氰基、甲酰基、氨甲酰基、烷基、被取代的烷基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、氧化物；以及
n和m独立地是0至4的整数；
前提条件如下：
当-D-R1-(W)m或-D-R1(NHR8)-(W)m是：
Figure A2007800280610003C1
时，
那么-A-R3(L-CN)-(Z)n或-A-R3-(Z)n不是：
Figure A2007800280610003C2
2.权利要求1的化合物，其中A是-C(R6)2-。
3.权利要求2的化合物，其中A是-C(O)-。
4.权利要求1的化合物，其中A是-O-。
5.权利要求1的化合物，其中A是NR5。
6.权利要求1的化合物，其中R3是苯基。
7.权利要求3的化合物，其中R3是苯基并且各Z独立地选自-CN、烷基、被取代的烷基、卤素和被取代的链烯基。
8.权利要求7的化合物，其中R3-(Z)n或R3(L-CN)-(Z)n具有下列结构：
Figure A2007800280610004C1
9.权利要求8的化合物，其中各Z独立地选自-CN、-CH3、-CH＝CH-CN、-CH2CH2-CN、Cl和Br。
10.权利要求9的化合物，其中R3-(Z)n选自：
Figure A2007800280610004C2
11.权利要求4的化合物，其中R3是苯基并且各Z独立地选自-CN、烷基、被取代的烷基、卤素和被取代的链烯基。
12.权利要求11的化合物，其中R3-(Z)n或R3(L-CN)-(Z)n具有下列结构：
Figure A2007800280610005C1
13.权利要求12的化合物，其中各Z独立地选自-CN、-CH3、-CH＝CH-CN、-CH2CH2-CN、Cl和Br。
14.权利要求13的化合物，其中R3-(Z)n选自：
Figure A2007800280610005C2
15.权利要求5的化合物，其中R3是苯基，R5是H，并且各Z独立地选自-CN、烷基、被取代的烷基、卤素和被取代的链烯基。
16.权利要求15的化合物，其中R3-(Z)n或R3(L-CN)-(Z)n具有下列结构：
Figure A2007800280610005C3
17.权利要求16的化合物，其中各Z独立地选自-CN、-CH3、-CH＝CH-CN、-CH2CH2-CN、Cl和Br。
18.权利要求17的化合物，其中R3-(Z)n选自：
Figure A2007800280610006C1
19.权利要求1的化合物，其中D是亚烷基或被取代的亚烷基。
20.权利要求1的化合物，其中D是亚甲基。
21.权利要求1的化合物，其中R1是芳基或杂芳基。
22.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和异噁唑基。
23.权利要求22的化合物，其中R1-(W)m是：
24.权利要求23的化合物，其中各W独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、-氨基-C(O)-亚烷基-氨基和磺酰氨基。
25.权利要求24的化合物，其中R1-(W)m选自：
Figure A2007800280610006C3
Figure A2007800280610007C1
26.权利要求22的化合物，其中R1-(W)m是：
Figure A2007800280610007C2
27.权利要求26的化合物，其中各W独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、-氨基-C(O)-亚烷基-氨基和磺酰氨基。
28.权利要求22的化合物，其中R1-(W)m是：
29.权利要求28的化合物，其中W选自卤素、烷基、氰基、-C(O)-氨基、烷氧基、羟基和氨基。
30.权利要求29的化合物，其中R1-(W)m选自：
Figure A2007800280610007C4
31.权利要求22的化合物，其中R1-(W)m是：
Figure A2007800280610008C1
32.权利要求1的化合物，其中R2是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、被取代的环烷基、卤素或氨基。
33.权利要求32的化合物，其中R2是烷基。
34.权利要求1的化合物，其中：
X和Y都是O；
A是-C(O)-；
D是亚烷基；
R1是芳基或杂芳基；
R2是烷基；以及
R3是芳基。
35.权利要求34的化合物，其中：
D是-CH2-；
R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或异噁唑基；
R2是2-丙基；以及
R3是苯基。
36.权利要求35的化合物，其中R1是4-吡啶基。
37.权利要求36的化合物，其中各W独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、-氨基-C(O)-亚烷基-氨基和磺酰氨基。
38.权利要求35的化合物，其中R1是苯基。
39.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2007800280610009C1
Figure A2007800280610010C1
Figure A2007800280610011C1
Figure A2007800280610012C1
Figure A2007800280610014C1
Figure A2007800280610015C1
40.式(III)的化合物：
Figure A2007800280610016C2
或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯：其中
X和Y独立地是O或S；
A是O-、-S-、NR5或-C(R6)2-；
D是亚烷基或被取代的亚烷基；
Q是卤素或烷氧基；
R1是碳环基或杂环基；
R2是H、卤素、硝基、氰基、烷基、被取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
R3是碳环基或杂环基；
R4是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基；
R8是H、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-(被取代的烷基)、-C(O)-烷基-、C(O)-(被取代的烷基)。
R5是H、烷基、被取代的烷基、芳基烷基或被取代的芳基烷基；
各R6独立地是H、烷基、羟基、烷氧基或卤素；或者
各R6与所示它们相连的碳原子共同形成-C(O)-或-C(NR7)-；或者
一个R6与R2共同形成杂环或被取代的杂环；
R7是H、烷基、被取代的烷基、羟基或烷氧基；
W和Z各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、叠氮基、氰基、甲酰基、氨甲酰基、烷基、被取代的烷基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、氧化物；以及
n和m独立地是0至4的整数；
前提条件如下：
(a)当D是-CH2-，R3是碳环基，并且n是2时，那么R1是杂环基；以及
(b)当D是-CH2-，R1是杂环基，Q是卤素，R3是碳环基，并且n是2时，那么Z不是烷基。
41.权利要求40的化合物，其中R1是杂芳基。
42.权利要求41的化合物，其中R1是4-吡啶基。
43.权利要求42的化合物，其中m是0。
44.权利要求40的化合物，其中R3是芳基。
45.权利要求44的化合物，其中R3是苯基。
46.权利要求45的化合物，其中n是2。
47.权利要求46的化合物，其中各Z独立地是卤素或烷基。
48.权利要求40的化合物，其中R1是4-吡啶基，m是0，R3是苯基，n是2，并且各Z独立地是卤素或烷基。
49.权利要求40的化合物，其选自：
Figure A2007800280610018C1
Figure A2007800280610019C1
50.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，以及药学上可接受的载体。
51.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求40的化合物，以及药学上可接受的载体。
52.权利要求50的药物组合物，它还包含一种或多种附加的活性剂。
53.权利要求51的药物组合物，它还包含一种或多种附加的活性剂。
54.权利要求52的药物组合物，其中：
所述一种或多种附加的活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
55.权利要求53的药物组合物，其中：
所述一种或多种附加的活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
56.权利要求54的药物组合物，其中：
(1)所述的HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，布瑞那韦，达芦那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35和AG1859；
(2)所述HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150和TMC-120，TMC-278(利匹韦林)，依法韦仑，BILR 355 BS，VRX840773，UK-453061和RDEA806；
(3)所述HIV逆转录酶的核苷类抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫西他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(AVX754)，氨多索韦，KP-1461和磷夫定酯(以前称为HDP99.0003)；
(4)所述HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂选自替诺福韦和阿德福韦；
(5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011；
(6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；
(7)所述的CXCR4抑制剂是AMD-070；
(8)穿入抑制剂，其为SP01A；
(9)所述的gp120抑制剂是BMS-488043和/或BlockAide/CR；
(10)所述的G6PD和NADH-氧化酶抑制剂是immunitin；
(11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗，维立韦罗，马拉韦罗，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；
(12)所述的用于治疗HIV的其它药物选自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，阿普林津，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(伊匹木单抗)，PBS 119，ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
57.权利要求55的药物组合物，其中：
(1)所述的HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，布瑞那韦，达芦那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35和AG1859；
(2)所述HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150和TMC-120，TMC-278(利匹韦林)，依法韦仑，BILR 355BS，VRX840773，UK-453061和RDEA806；
(3)所述HIV逆转录酶的核苷类抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫西他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(AVX754)，氨多索韦，KP-1461和磷夫定酯(以前称为HDP99.0003)；
(4)所述HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂选自替诺福韦和阿德福韦；
(5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011；
(6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；
(7)所述的CXCR4抑制剂是AMD-070；
(8)穿入抑制剂，其为SP01A；
(9)所述的gp120抑制剂是BMS-488043和/或BlockAide/CR；
(10)所述的G6PD和NADH-氧化酶抑制剂是immunitin；
(11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗，维立韦罗，马拉韦罗，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；
(12)所述的用于治疗HIV的其它药物选自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，阿普林津，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(伊匹木单抗)，PBS 119，ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
58.一种组合药剂，其包含：
第一药物组合物，其包含权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯；以及
第二药物组合物，其包含至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
59.一种组合药剂，其包含：
第一药物组合物，其包含权利要求41的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯；以及
第二药物组合物，其包含至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
60.抑制HIV逆转录酶的方法，它包括：
将治疗有效量的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
61.抑制HIV逆转录酶的方法，它包括：
将治疗有效量的权利要求41的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
62.治疗或预防HIV感染的方法，它包括：
将治疗有效量的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
63.治疗或预防HIV感染的方法，它包括：
将治疗有效量的权利要求41的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
64.权利要求62的方法，它还包括：
共同给予治疗量的至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
65.权利要求63的方法，它还包括：
共同给予治疗量的至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
66.治疗AIDS或AIDS相关复征(ARC)的方法，它包括：
将治疗有效量的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
67.治疗AIDS或AIDS相关复征(ARC)的方法，它包括：
将治疗有效量的权利要求41的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯给予需要该治疗的患者。
68.权利要求66的方法，它还包括：
共同给予治疗量的至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
69.权利要求67的方法，它还包括：
共同给予治疗量的至少一种附加的活性剂，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
70.抑制逆转录病毒复制的方法，它包括：
使所述的逆转录病毒与权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯接触。
71.抑制逆转录病毒复制的方法，它包括：
使所述的逆转录病毒与权利要求40的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯接触。
72.权利要求70的方法，它还包括：
使所述的逆转录病毒与至少一种附加的活性剂接触，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
73.权利要求71的方法，它还包括：
使所述的逆转录病毒与至少一种附加的活性剂接触，该活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
74.实质上如本申请中所述的新化合物。
75.实质上如本申请中所述并且举例说明的权利要求1中所述的化合物。
76.实质上如本申请中所述并且举例说明的权利要求40中所述的化合物。
77.实质上如本申请中所述的新药物组合物或用于制备药物的用途。
78.作为治疗性物质的权利要求1的化合物。
79.作为治疗性物质的权利要求40的化合物。
80.权利要求1的化合物在制备用于抑制患者中HIV逆转录酶的药物中的用途。
81.权利要求40的化合物在制备用于抑制患者中HIV逆转录酶的药物中的用途。
82.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防患者中HIV感染的药物中的用途。
83.权利要求40的化合物在制备用于治疗或预防患者中HIV感染的药物中的用途。
84.权利要求1的化合物在制备用于治疗患者中AIDS或AIDS相关复征(ARC)的药物中的用途。
85.权利要求40的化合物在制备用于治疗患者中AIDS或AIDS相关复征(ARC)的药物中的用途。
86.权利要求84的用途，其中所述的药物还包含至少一种或多种附加的活性剂。
87.权利要求85的用途，其中所述的药物还包含至少一种或多种附加的活性剂。
88.权利要求86的用途，其中所述一种或多种附加的活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
89.权利要求87的用途，其中所述一种或多种附加的活性剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷类抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、穿入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、用于治疗HIV的其它药物，以及它们的混合物。
90.权利要求88的用途，其中
(1)所述的HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，布瑞那韦，达芦那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35和AG1859；
(2)所述HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150和TMC-120，TMC-278(利匹韦林)，依法韦仑，BILR 355BS，VRX840773，UK-453061和RDEA806；
(3)所述HIV逆转录酶的核苷类抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫西他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(AVX754)，氨多索韦，KP-1461和磷夫定酯(以前称为HDP99.0003)；
(4)所述HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂选自替诺福韦和阿德福韦；
(5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011；
(6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；
(7)所述的CXCR4抑制剂是AMD-070；
(8)穿入抑制剂，其为SP01A；
(9)所述的gp120抑制剂是BMS-488043和/或BlockAide/CR；
(10)所述的G6PD和NADH-氧化酶抑制剂是immunitin；
(11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗，维立韦罗，马拉韦罗，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；
(12)所述的用于治疗HIV的其它药物选自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，阿普林津，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(伊匹木单抗)，PBS 119，ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
91.权利要求89的用途，其中
(1)所述的HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，布瑞那韦，达芦那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，DG17，PPL-100，DG35和AG1859；
(2)所述HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150和TMC-120，TMC-278(利匹韦林)，依法韦仑，BILR 355BS，VRX840773，UK-453061和RDEA806；
(3)所述HIV逆转录酶的核苷类抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫西他滨，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(AVX754)，氨多索韦，KP-1461和磷夫定酯(以前称为HDP99.0003)；
(4)所述HIV逆转录酶的核苷酸类抑制剂选自替诺福韦和阿德福韦；
(5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011；
(6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；
(7)所述的CXCR4抑制剂是AMD-070；
(8)穿入抑制剂，其为SP01A；
(9)所述的gp120抑制剂是BMS-488043和/或BlockAide/CR；
(10)所述的G6PD和NADH-氧化酶抑制剂是immunitin；
(11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗，维立韦罗，马拉韦罗，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；
(12)所述的用于治疗HIV的其它药物选自BAS-100，SPI-452，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，阿普林津，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(伊匹木单抗)，PBS 119，ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
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