TW201623221A - 作為免疫調節劑之化合物 - Google Patents

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路易斯Ｓ 查帕克
敏 丁
史考特Ｗ 馬丁
曉帆 鄭
皮亞希那 希瓦瓦山
提摩西Ｐ 康納利
寧寧 徐
革新 楊
汝良 朱
大衛Ｒ 蘭利
丹尼爾Ｊ 坦尼
保羅 麥可 史格拉
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必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本發明概言之係關於作為免疫調節劑之化合物。本發明提供化合物、包括該等化合物之組合物及其使用方法。本發明另外係關於包括至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其可用於治療包含癌症及感染性疾病之各種疾病。

Description

作為免疫調節劑之化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年4月14日提出申請之臨時專利申請案USSN 61/979,337之優先權，其全部內容以引用方式併入本文中。
本揭示內容概言之係關於可用作PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質及CD80/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之抑制劑之化合物。本文提供化合物、包括該等化合物之組合物及其使用方法。本揭示內容另外係關於包括至少一種本揭示內容化合物之醫藥組合物，其可用於治療包含癌症及感染性疾病之各種疾病。
程式性死亡-1(CD279)係T細胞上已展示在T細胞受體藉由其配體程式化死亡-配體1(PD-L1，CD274，B7-H1)或PD-L2(CD273，B7-DC)中之任一者結合時阻抑來自其之活化信號之受體(Sharpe等人，Nat.Imm.2007)。在PD-1表現T細胞接觸表現其配體之細胞時，因應於抗原性刺激之功能活性(包含增殖、細胞介素分泌及細胞溶解活性)有所減小。在感染或腫瘤消退期間或在產生自身耐受性期間，PD-1/PD-配體相互作用下調免疫反應(Keir Me,Butte MJ,Freeman GJ等人，PD-1 and its ligands in tolerance and immunity.Annu.Rev.Immunol.2008；26：Epub)。慢性抗原刺激(例如出現於在腫瘤疾病或慢性感染期間者)產生表現升高含量PD-1且關於針對慢性抗原之活性功能失調之T細胞(綜述於Kim及Ahmed,Curr Opin Imm,2010中)。此稱為「T細胞耗竭」。B細胞亦顯示PD-1/PD-配體阻抑及「耗竭」。
PD-L1亦展示與CD80相互作用(Butte MJ等人，Immunity；27：111-122(2007))。表現免疫細胞上PD-L1/CD80之相互作用已展示係抑制性。阻斷此相互作用已展示會去除此抑制性相互作用(Paterson AM等人，J Immunol.,187：1097-1105(2011)；Yang J等人，J Immunol.Aug 1；187(3)：1113-9(2011))。
使用PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1相互作用已展示會在許多系統中恢復及增大T細胞活化。患有晚期癌症之患者受益於使用PD-L1單株抗體之療法(Brahmer等人，New Engl J Med 2012)。腫瘤之臨床前動物模型已展示，藉由單株抗體阻斷PD-1/PD-L1路徑可增強免疫反應且對諸多組織學不同之腫瘤產生免疫反應(Dong H,Chen L.B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity.J Mol Med.2003；81(5)：281-287；Dong H,Strome SE,Salamoa DR等人，Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis：a potential mechanism of immune evasion.Nat Med.2002；8(8)：793-800)。
干擾PD-1/PD-L1相互作用亦在慢性感染系統中展示增強之T細胞活性。在阻斷PD-L1下，小鼠之慢性淋巴球形脈絡叢腦膜炎病毒感染亦展現改良之病毒清除且恢復免疫性(Barber DL,Wherry EJ,Masopust D等人，Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection.Nature.2006；439(7077)：682-687)。感染HIV-1之人類化小鼠針對病毒血症展示增強之保護及減小之CD4+ T細胞病毒缺失(Palmer等人，J.Immunol 2013)。經由PD-L1單株抗體阻斷PD-1/PD-L1可恢復以下患者中T細胞之活體外抗原特異性功能性：HIV患者(Day,Nature 2006；Petrovas,J.Exp.Med.2006；Trautman,Nature Med.2006；D’Souza,J.Immunol.2007；Zhang,Blood 2007；Kaufmann,Nature Imm.2007；Kasu,J.Immunol.2010；Porichis,Blood 2011)、HCV患者[Golden-Mason,J.Virol.2007；Jeung,J.Leuk.Biol. 2007；Urbani,J.Hepatol.2008；Nakamoto,PLoS Path.2009；Nakamoto,Gastroenterology 2008]或HBV患者(Boni,J.Virol.2007；Fisicaro,Gastro.2010；Fisicaro等人，Gastroenterology,2012；Boni等人，Gastro.,2012；Penna等人，JHep,2012；Raziorrough,Hepatology 2009；Liang,World J Gastro.2010；Zhang,Gastro.2008)。
阻斷PD-L1/CD80相互作用亦展示會刺激免疫性(Yang J.等人，J Immunol.Aug 1；187(3)：1113-9(2011))。已展示，源自PD-L1/CD80相互作用阻斷之免疫刺激經由與其他PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用之阻斷進行組合得以增強。
據猜測，免疫細胞表型之變化係敗血性休克中之重要因素(Hotchkiss等人，Nat Rev Immunol(2013))。該等因素包含增加程度之PD-1及PD-L1及T細胞之細胞凋亡(Guignant等人，Crit.Care(2011))。針對PD-L1之抗體可減小免疫細胞之細胞凋亡程度(Zhang等人，Crit.Care(2011))。另外，缺乏PD-1表現之小鼠對敗血性休克症狀之抗性大於野生型小鼠(Yang J.等人，J Immunol.Aug 1；187(3)：1113-9(2011))。研究揭示，使用抗體阻斷PD-L1相互作用可阻抑不適當免疫反應且改善疾病症狀。
除增強對慢性抗原之免疫學反應外，阻斷PD-1/PD-L1路徑亦展示會增強對接種疫苗(包含在慢性感染背景下之治療性接種疫苗)之反應(S.J.Ha,S.N.Mueller,E.J.Wherry等人，「Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection」,The Journal of Experimental Medicine，第205卷，第3期，第543-555頁，2008.；A.C.Finnefrock,A.Tang,F.Li等人，「PD-1 blockade in rhesus macaques：impact on chronic infection and prophylactic vaccination」,The Journal of Immunology，第182卷，第2期，第980-987頁，2009；M.-Y.Song,S.-H.Park,H.J.Nam,D.-H. Choi及Y.-C.Sung,「Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1」,The Journal of Immunotherapy，第34卷，第3期，第297-306頁，2011)。
PD-1路徑係源自慢性感染及腫瘤疾病期間之慢性抗原刺激之T細胞耗竭中之關鍵抑制分子。經由靶向PD-L1蛋白質來阻斷PD-1/PD-L1相互作用已展示會恢復活體外及活體內抗原特異性T細胞免疫功能，包含在腫瘤或慢性感染背景下對接種疫苗之增強之反應。因此，期望阻斷PD-L1與PD-1或CD80之相互作用之藥劑。
申請者發現具有作為PD-L1與PD-1及CD80之相互作用之抑制劑之活性的強力化合物，且由此該等化合物可用於治療性投與以增強癌症或感染中之免疫性，包含治療性疫苗。提供該等化合物以用作具有期望穩定性、生物可用性、治療性指數及對於可藥性較為重要之毒性值之醫藥。
本揭示內容亦提供包括式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
本揭示內容亦提供治療與PD-L1活性(包含其與諸如PD-1及B7-1(CD80)等其他蛋白質之相互作用)有關之疾病或病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。本揭示內容亦提供用於製備式(I)化合物及/或其鹽之製程及中間體。
本揭示內容亦提供式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
本揭示內容亦提供式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療或預防PD-L1相關病狀(例如癌症及感染性疾病)之醫藥。
式(I)化合物及包括式(I)化合物之組合物可用於治療、預防或治 癒各種感染性疾病及癌症。包括該等化合物之醫藥組合物可用於治療、預防各種治療領域中之疾病或病症(例如癌症及感染性疾病)或減緩其進展。
隨著本揭示內容之繼續以展開形式陳述本揭示內容之該等及其他特徵。
在第一態樣中，本揭示內容提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；R1係選自氫、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；其中n為1、2、3或4；X係選自-CH3、-CF3、CN、-CO2R4、-C(O)NH2、OR4及吡咯啶酮基；R4係H或C1-C3烷基；Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中每一環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基胺基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷基)磺醯基、醯胺基、胺基羰基、胺基羰基(C1-C3烷基)、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯 基、視情況經一個鹵基取代之苯基氧基、苯基羰基、吡咯及四氫吡喃；且其中q為0、1、2、3或4；R2係選自 其中Y係選自氰基、氯及甲基；Rq係選自氫、C1-C3烷基及苄基；R3係選自 其中Rz係選自C1-C3烷基、C1-C3烷基磺醯基C1-C3烷基、C1-C3烷基亞磺醯基C1-C3烷基、醯胺基C1-C3烷基、胺基C1-C4烷基、羧基C1-C3烷基、氰基C1-C3烷基、二甲基醯胺基C1-C3烷基、二甲基胺基C1-C4烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、四唑基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基(其中咪唑視情況經甲基或苄基取代)、苯基C1-C3烷基(其中苯基視情況經氰基、甲基或羥基取代)、噻唑基C1-C3烷基；R6係選自氫、苄基及甲基； 每一R6’獨立地選自氫及甲基；R7係選自氫、C1-C3烷基及苄基；o為1或2；X係CH或N；p為0或1；Ra係羥基；且Rb係選自氫、苄基及甲基；或R3及Rq與其所附接之氮原子一起形成選自以下之環： s為0或1；z為1、2或3；且R8係選自羥基及-NHSO2R11；R9係選自氫及-CO2H；R10係選自鹵基及羥基；R11係選自三氟甲基、環丙基、C1-C3烷基、二甲基胺基及經甲基取代之咪唑基；Q係選自CH2、S、O及NCH3；且R5係選自C2-C4烯基、C1-C4烷基、氰基、甲氧基、鹵基及三氟甲基。
在第一態樣之第一實施例中，R2係
在第一態樣之第二實施例中，R3係
在第一態樣之第三實施例中， R2係；且 R3係。
在另一態樣中，本揭示內容提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；R1係選自氫、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；其中n為1、2、3或4；X係選自-CH3、-CF3、CN、-CO2R4、-C(O)NH2、OR4及吡咯啶酮基；R4係H或C1-C3烷基；Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中每一環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基胺基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷基)磺醯基、醯胺基、胺基羰基、胺基羰基(C1-C3烷基)、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵代C1-C4烷基、鹵代 C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯基氧基、苯基羰基、吡咯及四氫吡喃；且其中q為0、1、2、3或4；R2係選自 其中Y係選自氰基、氯及甲基；Rq係選自氫、C1-C3烷基及苄基；R3係選自 其中Rz係選自C1-C3烷基、C1-C3烷基磺醯基C1-C3烷基、C1-C3烷基亞磺醯基C1-C3烷基、醯胺基C1-C3烷基、胺基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、氰基C1-C3烷基、二甲基醯胺基C1-C3烷基、二甲基胺基C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基四唑基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基(其中咪唑視情況經甲基或苄基取代)、苯基C1-C3烷基(其中苯基視情況經氰基、甲基或羥基取代)、噻唑基C1-C3烷基； R6係選自氫、苄基及甲基；每一R6’獨立地選自氫及甲基；R7係選自氫、C1-C3烷基及苄基；o為1或2；X係CH或N；p為0或1；Ra係羥基；且Rb係選自氫、苄基及甲基；或R3及Rq與其所附接之氮原子一起形成選自以下之環： s為0或1；z為1或2；且R8係選自羥基及-NHSO2R11；R9係選自氫及-CO2H；R10係選自鹵基及羥基；R11係選自三氟甲基、環丙基、C1-C3烷基、二甲基胺基及經甲基取代之咪唑基；Q係選自CH2、S、O及NCH3；且R5係選自C2-C4烯基、C1-C4烷基、氰基、甲氧基、鹵基及。
在第二態樣中，本揭示內容提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在第三態樣中，本揭示內容提供增強、刺激、調節及/或增加有需要之個體中之免疫反應之方法，該方法包括向個體投與治療性有效 量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在第三態樣之第一實施例中，該方法進一步包括在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之前、之後或同時投與其他藥劑。在第三態樣之第二實施例中，其他藥劑係抗微生物劑、抗病毒劑、改質基因表現之藥劑、細胞毒性劑及/或免疫反應改質劑。
在第四態樣中，本揭示內容提供抑制有需要之個體中癌細胞之生長、增殖或轉移之方法，該方法包括向個體投與治療性有效量之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽。在第四態樣之第一實施例中，癌症係選自黑素瘤、腎細胞癌瘤、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、去勢抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌瘤、胰臟癌瘤、頭頸鱗狀細胞癌瘤、食管癌瘤、胃腸道癌及乳癌及血液惡性腫瘤。
在第五態樣中，本揭示內容提供治療有需要之個體之感染性疾病之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在第五態樣之第一實施例中，感染性疾病係藉由病毒引起。在第五態樣之第二實施例中，病毒係選自HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、皰疹病毒、乳頭狀瘤病毒及流感。
在第六態樣中，本揭示內容提供治療有需要之個體之敗血性休克之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在第七態樣中，本揭示內容提供阻斷個體中之PD-L1與PD-1及/或CD80之相互作用之方法，該方法包括向個體投與治療性有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。彼等熟習此項技術者在閱讀下列詳細說明後可更易於理解本揭示內容之特徵及優點。應瞭解，出於清晰原因闡述於上下文中單獨實施例背景中之本揭示內容之某些特徵亦可組合形成單一實施例。與之相反，出於簡介原因闡述於單一實施例 中之本揭示內容之各種特徵亦可組合以形成其子組合。在本文中鑑別為實例性或較佳之實施例意欲係闡釋性且並無限制性。
除非在本文中另外具體陳述，否則所提及之單數形式亦可包含複數形式。舉例而言，「一」(「a」及「an」)可係指一個或一或多個。
如本文中所使用，片語「化合物或其醫藥上可接受之鹽」係指至少一種化合物、化合物之至少一種鹽或其組合。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽包含一種式(I)化合物、兩種式(I)化合物、式(I)化合物之鹽、式(I)化合物及式(I)化合物之一或多種鹽及式(I)化合物之兩種或更多種鹽。
除非另外指示，否則假設具有不飽和化合價之任一原子具有足以使化合價達到飽和之氫原子。
在本說明書通篇中，熟習此項技術者可選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
下文列示用於闡述本揭示內容之各術語之定義。除非在特定情況下另有限制，否則在整篇本說明書中單獨或作為較大基團之一部分使用該等術語時，該等定義適用於該等術語。本文所陳述之定義優先於在以引用方式併入本文中之任一專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所陳述之定義。
本文所用之術語「C1-C4烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之C1-C4烷基。
本文所用之術語「C1-C4烷氧基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之C1-C4烷氧基。
本文所用之術語「C1-C4烷氧基羰基胺基」係指經由-NH基團附接至母體分子部分之C1-C4烷氧基羰基。
本文所用之術語「C1-C3烷基」係指衍生自含有一至三個碳原子 之直鏈或具支鏈飽和烴之基團。
本文所用之術語「C1-C4烷基」係指衍生自含有一至四個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴之基團。
本文所用之術語「C1-C4烷基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之C1-C4烷基。
本文所用之術語「C1-C3烷基硫基」係指經由硫原子附接至母體分子部分之C1-C3烷基。
本文所用之術語「C1-C3烷基硫基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之C1-C3烷基硫基。
本文所用之術語「C1-C3烷基磺醯基」係指經由磺醯基附接至母體分子部分之C1-C4烷基。
本文所用之術語「C1-C4烷基磺醯基」係指經由磺醯基附接至母體分子部分之C1-C4烷基。
本文所用之術語「C1-C3烷基磺醯基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之C1-C3烷基磺醯基。
本文所用之術語「C1-C3烷基亞磺醯基」係指經由亞磺醯基附接至母體分子部分之C1-C3烷基。
本文所用之術語「C1-C3烷基亞磺醯基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之C1-C3烷基亞磺醯基。
本文所用之術語「醯胺基」係指-C(O)NH2。
本文所用之術語「醯胺基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之醯胺基。
本文所用之術語「胺基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之胺基。
本文所用之術語「胺基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之胺基。
本文所用之術語「胺基羰基(C1-C3烷基)」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之胺基羰基。
本文所用之術語「羰基」係指-C(O)-。
本文所用之術語「羧基」係指-CO2H。
本文所用之術語「羧基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之羧基。
本文所用之術語「氰基」係指-CN。
本文所用之術語「氰基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之氰基。
本文所用之術語「二甲基醯胺基」係指-C(O)N(CH3)2。
本文所用之術語「二甲基醯胺基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之二甲基醯胺基。
本文所用之術語「二甲基胺基」係指-N(CH3)2。
本文所用之術語「二甲基胺基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之二甲基胺基。
本文所用之術語「甲醯基」係指-C(O)H。
本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
本文所用之術語「鹵代C1-C3烷基」係指經一個、兩個或三個鹵素原子取代之C1-C3烷基。
本文所用之術語「鹵代C1-C4烷基」係指經一個、兩個或三個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
本文所用之術語「鹵代C1-C4烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之鹵代C1-C4烷基。
本文所用之術語「羥基」係指-OH。
本文所用之術語「羥基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之羥基。
本文所用之術語「咪唑基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之咪唑基。
本文所用之術語「硝基」係指-NO2。
本文所用之術語「苯基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之苯基。
本文所用之術語「苯基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之苯基。
本文所用之術語「苯基氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之苯基。
本文所用之術語「吡啶基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之吡啶基環。
本文所用之術語「磺醯基」係指-SO2-。
本文所用之術語「亞磺醯基」係指-SO-。
本文所用之術語「四唑基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之四唑基環。
本文所用之術語「噻唑基C1-C3烷基」係指經由C1-C3烷基附接至母體分子部分之噻唑基。
片語「醫藥上可接受之」在本文中用以係指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可形成亦在本揭示內容範圍內之鹽。除非另外指示，否則提及發明性化合物應理解為包含提及一或多種其鹽。術語「鹽」表示使用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。此外，術語「鹽」可包含兩性離子(內鹽)，例如在式(I)化合物含有鹼性部分(例如胺或吡啶或咪唑環)及酸性部分(例如羧酸)時。醫藥上可接 受(亦即無毒、生理學可接受)之鹽較佳，例如陽離子並不顯著有助於鹽之毒性或生物活性之可接受之金屬及胺鹽。然而，其他鹽可用於(例如)可在製備期間所採用之分離或純化步驟且由此涵蓋於本揭示內容之範圍內。舉例而言，可藉由使式(I)化合物與一定量(例如一當量)酸或鹼在諸如可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應、隨後凍乾來形成式(I)化合物之鹽。
實例性酸式加成鹽包含乙酸鹽(例如彼等使用乙酸或三鹵代乙酸(例如三氟乙酸)形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(使用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(使用氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、馬來酸鹽(使用馬來酸形成)、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽(使用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如彼等使用硫酸形成者)、磺酸鹽(例如彼等在本文中所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate、tosylate)、十一烷酸鹽及諸如此類。
實例性鹼性鹽包含銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；鋇鹽、鋅鹽及鋁鹽；使用有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，例如三烷基胺(例如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苯基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苄基乙二胺、去氫樅胺、N-乙基六氫吡啶、苄基胺、二環己基胺或類似醫藥上可接受之胺及使用胺基酸(例如精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成之鹽。鹼性含氮基團可使用諸如以下等試劑四級銨化：低碳數烷 基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴及苯乙基溴；及其他試劑。較佳鹽包含單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
各種形式之前藥為業內所熟知且闡述於以下文獻中：a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press,1996)；b)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson and H.Bundgaard編輯，第5章，第113-191頁(Harwood Academic Publishers,1991)；及d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa及Joachim M.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，在製備式(I)化合物後可對其實施分離及純化以獲得含有等於或大於99重量%之量之式(I)化合物(「實質上純」)之組合物，然後如本文所闡述對其進行使用或調配。本文亦涵蓋該等「實質上純」之式(I)化合物作為本揭示內容之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠強健從而可自反應混合物中分離出達到可用純度，且可將其調配成高效治療劑。本揭示內容意欲體現穩定化合物。
「治療有效量」意欲包含如下僅本揭示內容化合物之量或所主張化合物組合之量或本揭示內容化合物與其他活性成份之組合之量：其有效抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質及/或CD80/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用或有效治療或預防癌症或感染性疾病(例如HIV或B型肝 炎、C型肝炎及D型肝炎)。
如本文中所使用，「治療(treating或treatment)」涵蓋哺乳動物(尤其人類)中之疾病狀態之治療，且包含：(a)在哺乳動物中、特定而言在該哺乳動物易患有疾病狀態但尚未被診斷出患有該疾病狀態時預防該疾病狀態發生；(b)抑制疾病狀態，亦即阻止其發展；及/或(c)減輕疾病狀態，亦即使疾病狀態消退。
本揭示內容化合物意欲包含本發明化合物中所出現原子之所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘(D)及氚(T)。碳之同位素包含13C及14C。同位素標記之本揭示內容化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所闡述製程類似之製程使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH3)亦包含氘化甲基，例如-CD3。
式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽可藉由任一適於擬治療病狀之方式來投與，其可取決於定點治療之需要或擬遞送式(I)化合物之量。本揭示內容亦涵蓋醫藥組合物種類，其包括式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之無毒載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「載劑」材料)及(若期望)其他活性成份。式(I)化合物可藉由任一適宜途徑投與，較佳地以適於此一途徑之醫藥組合物形式且以對預期治療有效之劑量投與。本揭示內容之化合物及組合物可(例如)經口、經黏膜、經直腸或非經腸(包含血管內、靜脈內、腹膜腔內、皮下、肌內及胸骨內)以含有習用醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露醇或乳糖及微晶纖維素之混合物。該混合物可含有其他組份，例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及崩解劑(例如交聚維酮(crospovidone))。可將載劑混合物填充至明膠膠囊中或將其壓製為錠劑。可以(例如)口服 劑型或輸注投與醫藥組合物。
對於經口投與而言，醫藥組合物可呈(例如)錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳製成含有特定量之活性成份之劑量單元形式。舉例而言，醫藥組合物可作為包括在約0.1mg至1000mg、較佳地約0.25mg至250mg且更佳地約0.5mg至100mg範圍內之量之活性成份之錠劑或膠囊提供。適於人類或其他哺乳動物之日劑量可端視患者之病狀及其他因素有很大變化，但其可使用常規方法來確定。
涵蓋於本文中之任一醫藥組合物可(例如)經由任何可接受且適宜之口服製劑經口遞送。實例性口服製劑包含但不限於(例如)錠劑、口含錠、菱形錠劑、水性及油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳液、硬膠囊及軟膠囊、液體膠囊、糖漿及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據業內已知用於製造意欲經口投與之醫藥組合物之任何方法來製備。為提供醫藥上適口之製劑，本揭示內容之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、矯味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之試劑。
可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽與至少一種適於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑混合來製備錠劑。實例性賦形劑包含但不限於(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、玉米澱粉及海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石粉。另外，錠劑可未經包覆或藉由已知技術進行包覆以遮蓋口味令人不愉快之藥物之差味道，或延遲活性成份在胃腸道中之崩解及吸收藉此將活性成份之效應保持較長時段。實例性水可溶性遮味材料包含但不限於羥丙基-甲基纖維素及羥丙基纖維素。實例 性延時材料包含但不限於乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其鹽與至少一種惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣及高嶺土)混合來製備硬明膠膠囊。
可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽與至少一種水可溶性載劑(例如聚乙二醇)及至少一種油介質(例如花生油、液體石蠟及橄欖油)混合來製備軟明膠膠囊。
可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽與至少一種適於製造水性懸浮液之賦形劑混合來製備水性懸浮液。適於製備水性懸浮液之實例性賦形劑包含但不限於(例如)懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、聚乙烯基吡咯啶酮、黃耆樹膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如天然磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨臘醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙基酯；至少一種著色劑；至少一種矯味劑；及/或至少一種甜味劑，包含但不限於(例如)蔗糖、糖精及阿斯巴甜(aspartame)。
可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油及椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來製備油性懸浮液。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟及鯨蠟醇。為提供適口油性懸浮液，可將上文已闡述之至少一種甜味劑及/或至少一種矯味劑添加至油性 懸浮液中。油性懸浮液可進一步含有至少一種防腐劑，包含但不限於(例如)抗氧化劑，例如丁基化經基茴香醚及α生育酚。
可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽與至少一種分散劑及/或潤濕劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑混合來製備可分散粉劑及粒劑。適宜分散劑、潤濕劑及懸浮劑係如上文已闡述。實例性防腐劑包含但不限於(例如)抗氧化劑，例如抗壞血酸。此外，可分散粉劑及粒劑亦可含有至少一種賦形劑，包含但不限於(例如)甜味劑、矯味劑及著色劑。
可將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽之乳液製備為(例如)水包油乳液。可以已知方式自已知成份構築包括式(I)化合物之乳液之油相。油相可藉由但不限於例如以下之油來提供：植物油，例如橄欖油及花生油；礦物油，例如液體石蠟；及其混合物。儘管該相可僅包括乳化劑，但其可包括至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油二者之混合物。適宜乳化劑包含但不限於(例如)天然磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。較佳地，一起包含親水性乳化劑與用作穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳者係包含油及脂肪。總而言之，含有或不含穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且蠟以及油及脂肪構成形成乳霜調配物之油性分散相之所謂的乳化軟膏基質。乳液亦可含有甜味劑、矯味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適用於本揭示內容調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包含Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨之二硬脂酸甘油酯或帶有蠟之二硬脂酸甘油酯或業內熟知之其他材料。
亦可(例如)經靜脈內、經皮下及/或經肌內經由任一醫藥上可接受且適宜之可注射形式來遞送式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可 接受之鹽。實例性可注射形式包含但不限於(例如)包括可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。該等溶液及懸浮液可由無菌粉劑或粒劑使用針對用於經口投與調配物中所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑製備。該等化合物可溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。醫藥界熟知且廣泛已知其他佐劑及投與方式。亦可藉由注射以具有適宜載劑(包含鹽水、右旋糖或水)或具有環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶劑(亦即丙二醇)或微胞增溶劑(亦即Tween 80)之組合物投與活性成份。
無菌可注射製劑亦可為存於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為溶於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
可藉由(例如)以下方式製備無菌可注射水包油微乳液：1)將至少一種式(I)化合物溶於油相(例如大豆油及卵磷脂之混合物)中；2)將含有式(I)之油相與水及甘油之混合物合併；及3)處理該組合以形成微乳液。
可根據業內已知之方法製備無菌水性或油性懸浮液。舉例而言，可使用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(例如1,3-丁二醇)製備無菌水溶液或懸浮液；且可使用可接受之無菌無毒溶劑或懸浮介質(例如無菌不揮發性油，例如合成之甘油單酯或甘油二酯；及脂肪酸 (例如油酸))製備無菌油性懸浮液。
可用於本揭示內容之醫藥組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑包含但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)(例如d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用於醫藥劑型中之表面活性劑(例如Tween)、聚乙氧基化蓖麻油(例如CREMOPHOR表面活性劑(BASF))或其他類似聚合遞送基質)、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(例如α環糊精、β環糊精及γ環糊精或化學改質之衍生物(例如羥基烷基環糊精，包含2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他增溶衍生物亦可有利地用於增強本文所闡述之各式之化合物之遞送。
本揭示內容之醫藥活性化合物可根據習用製藥方法處理以產生投與患者(包含人類及其他哺乳動物)之藥劑。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(例如滅菌)及/或可含有習用佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外製有腸溶包衣。該等組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、甜味劑、矯味劑及香味劑。
所投與化合物之量及使用本揭示內容之化合物及/或組合物治療疾病病狀之劑量方案取決於各種因素，包含個體之年齡、重量、性別及醫學病狀、疾病類型、疾病之嚴重程度、投與之途徑及頻率及所採用特定化合物。因此，該劑量方案可在很大範圍內改變，但可使用標準方法常規地確定。約0.001mg/kg體重至100mg/kg體重、較佳地介於約0.0025mg/kg體重與約50mg/kg體重之間且最佳地介於約0.005 mg/kg體重至10mg/kg體重之間之日劑量可係適當的。日劑量可以每天1至4個劑量來投與。其他投藥方案包含每週一次投藥及每兩天循環一次投藥。
出於治療目的，本揭示內容之活性化合物通常與一或多種適於所指示投與途徑之佐劑組合。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠(acacia gum)、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合，且然後製錠或囊封以方便投與。該等膠囊或錠劑可含有受控釋放調配物，其可以活性化合物存於羥丙基甲基纖維素之分散液提供。
本揭示內容之醫藥組合物包括至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥上可接受之鹽及視情況選自任一醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之其他試劑。本揭示內容之替代組合物包括本文所闡述之式(I)化合物或其前藥及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本揭示內容化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質，從而產生PD-L1阻斷。阻斷PD-L1可增強對哺乳動物(包含人類)中之癌細胞及感染性疾病之免疫反應。
在一態樣中，本揭示內容係關於在活體內使用式(I)化合物或其鹽來治療個體，從而抑制癌性腫瘤之生長。可單獨使用式(I)化合物或其鹽以抑制癌性腫瘤之生長。另一選擇為，式(I)化合物或其鹽可連同其他免疫原性劑或標準癌症治療劑來使用，如下文所闡述。
在一實施例中，本揭示內容提供抑制個體中腫瘤細胞之生長之方法，其包括向個體治投與療性有效量之式(I)化合物或其鹽。
在一實施例中，提供治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與治療性有效量之式(I)化合物或其鹽。癌症之實例包含彼等可使用本揭示內容化合物抑制生長者，包含通常對免疫療法具有反應之癌 症。所治療較佳癌症之非限制性實例包含黑素瘤(例如轉移性惡性黑素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌瘤)、前列腺癌症(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌)。另外，本揭示內容包含可使用本揭示內容化合物抑制生長之難治性或復發性惡性腫瘤。
可使用本揭示內容方法治療之其他癌症之實例包含骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、表皮或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、何傑金氏病(Hodgkin's Disease)、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰經癌、慢性或急性白血病(包含急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿道癌、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管發生、脊柱腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導性癌症(包含彼等由石棉誘導者)及該等癌症之組合。本揭示內容亦可用於治療轉移性癌症、尤其表現PD-L1之轉移性癌症(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17：133-144)。
視情況，式(I)化合物或其鹽可與另一免疫原性劑(例如癌細胞、經純化腫瘤抗原(包含重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及使用編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞)進行組合(He等人(2004)J.Immunol.173：4919-28)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包含黑素瘤抗原之肽(例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及/或酪胺酸酶之肽)或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細 胞。在人類中，一些腫瘤已展示為免疫原性，例如黑素瘤。預計藉由增加PD-L1阻斷之T細胞活化之臨限值，腫瘤反應會在宿主中得以活化。
PD-L1阻斷可與接種疫苗方案進行組合。已設計許多用於針對腫瘤接種疫苗之實驗策略(參見Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring：730-738；亦參見Restifo,N.及Sznol,M.,Cancer Vaccines，第61章，第3023-3043頁，DeVita,V.等人(編輯)，1997,Cancer：Principles and Practice of Oncology.第5版)。在該等策略中之一者中，使用自體或異體腫瘤細胞製備疫苗。該等細胞疫苗已展示在腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF時最有效。GM-CSF已展示係用於腫瘤接種疫苗之抗原呈遞之強力活化劑(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：3539-43)。
各種腫瘤中基因表現及大規模基因表現模式之研究已使得對所謂的腫瘤特異性抗原作出定義(Rosenberg,S A(1999)Immunity 10：281-7)。在許多情形下，該等腫瘤特異性抗原係表現於腫瘤及產生腫瘤之細胞中之分化抗原，例如黑色素細胞抗原gp100、MAGE抗原及Trp-2。更重要的是，許多該等抗原可展示為宿主中所發現腫瘤特異性T細胞之靶。PD-L1阻斷可連同重組蛋白及/或表現於腫瘤中之肽之集合一起使用以對該等蛋白質生成免疫反應。該等蛋白質通常由免疫系統視為自體抗原且由此對其具有耐受性。腫瘤抗原亦可包含蛋白質端粒酶，其係合成染色體之端粒所需且表現於85%以上之人類癌症及僅有限數量之體細胞組織中(Kim,N等人(1994)Science 266：2011-2013)。(該等體細胞組織可藉由各種方式免受免疫侵襲之影響)。因改 變蛋白質序列或在兩個非相關序列之間產生融合蛋白(亦即費城染色體中之(Philadelphia chromosome))之體細胞突變或來自B細胞腫瘤之獨特型，腫瘤抗原亦可為表現於癌細胞中之「新抗原」。
其他腫瘤疫苗可包含來自涉及人類癌症之病毒(例如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV、HDV及HCV)及卡波西氏皰疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus，KHSV))之蛋白質。另一形式之可連同PD-L1阻斷一起使用之腫瘤特異性抗原係自腫瘤組織自身分離之經純化熱激蛋白(HSP)。該等熱激蛋白含有來自腫瘤細胞之蛋白質之片段且該等HSP可高效地遞送至抗原呈遞細胞以用於誘發腫瘤免疫性(Suot,R及Srivastava,P(1995)Science 269：1585-1588；Tamura,Y.等人(1997)Science 278：117-120)。
樹突狀細胞(DC)係可用於引發抗原特異性反應之強力抗原呈遞細胞。DC可離體產生且由各種蛋白質及肽抗原以及腫瘤細胞提取物攜載(Nestle,F.等人(1998)Nature Medicine 4：328-332)。DC亦可藉由基因方式轉導以亦表現該等腫瘤抗原。DC亦出於免疫目的直接融合至腫瘤細胞(Kugler,A.等人(2000)Nature Medicine 6：332-336)。作為接種疫苗之方法，DC免疫可與PD-L1阻斷有效組合以活化更強力抗腫瘤反應。
PD-L1阻斷亦可與標準癌症治療組合。PD-L1阻斷可與化學治療方案有效組合。在該等情況下，可減小所投與化學治療試劑之劑量(Mokyr,M.等人(1998)Cancer Research 58：5301-5304)。此一組合之一實例係本揭示內容化合物與達卡巴嗪(dacarbazine)之用於治療黑素瘤之組合。此一組合之另一實例係本揭示內容化合物與介白素-2(IL-2)之用於治療黑素瘤之組合。組合使用PD-L1阻斷及化學療法之科學原理在於，細胞死亡(其係大部分化學治療化合物之細胞毒性作用之結果)應使得抗原呈遞路徑中腫瘤抗原之含量有所增加。可經由細胞死 亡與PD-L1阻斷得到協同作用之其他組合療法係放射、手術及激素剝奪。每一該等方案產生宿主中腫瘤抗原之來源。血管發生抑制劑亦可與PD-L1阻斷組合。抑制血管發生會產生腫瘤細胞死亡，此可將腫瘤抗原供給至宿主抗原呈遞路徑中。
本揭示內容化合物亦可與使Fc α或Fc γ受體表現效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性化合物組合使用(例如參見美國專利第5,922,845號及第5,837,243號)。可使用雙特異性化合物靶向兩種單獨抗原。舉例而言，已使用抗-Fc受體/抗腫瘤抗原(例如Her-2/neu)雙特異性化合物使巨噬球靶向腫瘤位點。此靶向可更有效地活化腫瘤特異性反應。藉由使用PD-L1阻斷來增大該等反應之T細胞臂。另一選擇為，可藉由使用結合腫瘤抗原及樹突狀細胞特異性細胞表面標記物之雙特異性化合物將抗原直接遞送至DC。
腫瘤藉由各種機制來逃避宿主免疫監督。可藉由鈍化由腫瘤表現且係免疫阻抑性之蛋白質來克服許多該等機制。該等蛋白質尤其包含TGF-β(Kehrl,J.等人(1986)J.Exp.Med.163：1037-1050)、IL-10(Howard,M.及O'Garra,A.(1992)Immunology Today 13：198-200)及Fas配體(Hahne,M.等人(1996)Science 274：1363-1365)。結合且阻斷每一該等實體之抑制劑可與本揭示內容化合物組合使用以抵抗免疫阻抑劑之效應且有利於宿主之腫瘤免疫反應。
活化宿主免疫反應性之化合物可與PD-L1阻斷組合使用。該等化合物包含樹突狀細胞表面上活化DC功能及抗原呈遞之分子。抗-CD40化合物能夠有效替代T輔助細胞活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393：474-478)且可連同PD-L1阻斷一起使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。T細胞共刺激分子(例如CTLA-4(例如美國專利第5,811,097號)、OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine 3： 682-685(1997))及ICOS(Hutloff,A.等人(1999)Nature 397：262-266))之活化化合物亦可提供增加之T細胞活化程度。
當前使用骨髓移植來治療造血來源之各種腫瘤。儘管移植物抗宿主疾病係此治療之結果，但可自移植物抗腫瘤反應獲得治療性益處。PD-L1阻斷可用於增加供體植入之腫瘤特異性T細胞之有效性。
使用本揭示內容之其他方法來治療已暴露於特定毒素或病原體之患者。因此，本揭示內容之另一態樣提供治療個體之感染性疾病之方法，其包括向個體投與治療性有效量之式(I)化合物或其鹽。
類似於如上文所論述對腫瘤之應用，式(I)化合物或其鹽可單獨使用或作為佐劑與疫苗組合以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療性方式可尤其有用之病原體之實例包含當前並無有效疫苗之病原體或習用疫苗不能完全有效之病原體。該等病原體包含但不限於HIV、肝炎(A、B、C或D型)、流感、皰疹、賈第蟲(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-L1阻斷尤其可用於抵抗在感染過程中呈現改變抗原之媒介(例如HIV)之已確立感染。該等新穎表位在投與時被識別為外來者，由此激起並不由負信號經由PD-1減弱之強T細胞反應。
引起可藉由本揭示內容方法治療之感染之病原性病毒之一些實例包含HIV、肝炎(A、B、C或D型)、皰疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV及愛潑斯坦巴爾病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、蟲媒病毒、艾柯病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、微小病毒、痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和蟲媒腦炎病毒。
引起可藉由本揭示內容方法治療之感染之病原性細菌之一些實例包含衣原體(chlamydia)、立克次體菌(rickettsial bacteria)、結核菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂菌(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒菌(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、鉤端螺旋體(leptospirosis)及萊姆病細菌(Lyme disease bacteria)。
引起可藉由本揭示內容方法治療之感染之病原性真菌之一些實例包含假絲酵母(Candida)(白酵母(albicans)、克柔酵母(krusei)、光滑酵母(glabrata)、熱帶酵母(tropicalis)等)、新隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴(Aspergillus)(煙麯黴(fumigatus)、黑麯黴(niger)等)、毛黴屬(Genus Mucorales)(毛黴(mucor)、犁頭黴(absidia)、根黴(rhizophus))、申克氏孢子菌絲(Sporothrix schenckii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、厭酷球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本揭示內容方法治療之感染之病原性寄生蟲之一些實例包含溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、結腸小袋纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格裡阿米巴(Naegleriafowleri)、棘阿米巴(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、巴貝斯蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、枯西錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓 線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。在所有上述方法中，PD-L1阻斷可與其他形式之免疫療法(例如細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2))或雙特異性抗體療法(其提供增強之腫瘤抗原呈遞)(例如參見Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak(1994)Structure 2：1121-1123)疫苗或改質基因表現之藥劑組合。
本揭示內容化合物可激起及擴增自體免疫反應。實際上，使用腫瘤細胞及肽疫苗誘導抗腫瘤反應揭示，許多抗腫瘤反應涉及抗自體反應性(抗-CTLA-4+GM-CSF-改質B 16黑素瘤中所觀察到之色素脫失，van Elsas等人，見上文；Trp-2接種疫苗小鼠中之色素脫失(Overwijk,W.等人(1999)Proc.Natl Acad Sci U.S.A.96：2982-2987)；由TRAMP腫瘤細胞疫苗引起之自體免疫牛皮癬(Hurwitz,A.(2000)，見上文)、人類臨床試驗中所觀察到之黑素瘤肽抗原接種疫苗及白癜風(Rosenberg,S A及White,D E(1996)J.Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1)：81-4))。
因此，可考慮使用抗-PD-L1阻斷連同各種自體蛋白質以設計針對該等自體蛋白質有效生成免疫反應之接種疫苗方案以用於疾病治療。舉例而言，阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)涉及澱粉樣蛋白沈積物中之A.β肽在腦中之不適當累積；針對澱粉樣蛋白之抗體反應能夠清除該等澱粉樣蛋白沈積物(Schenk等人(1999)Nature 400：173-177)。
亦可使用其他自體蛋白質作為靶，例如用於治療過敏及哮喘之IgE及用於治療類風濕性關節炎之TNF.α。最後，可藉由使用式(I)化合物或其鹽來誘導對各種激素之抗體反應。對生殖激素之中和抗體反應可用於避孕。對激素及特定腫瘤生長所需之其他可溶性因子之中和抗體反應亦可視為可能之接種疫苗靶。
如上文所闡述使用抗-PD-L1抗體之類似方法可用於誘導治療性自體免疫反應以治療具有其他自體抗原之不適當累積之患者，例如阿茲海默氏病中之澱粉樣蛋白沈積物(包含A.β)、細胞介素(例如TNFα)及IgE。
本揭示內容化合物可用於藉由共投與式(I)化合物或其鹽與所關注抗原(例如疫苗)來刺激抗原特異性免疫反應。因此，在另一態樣中，本揭示內容提供增強個體中對抗原之免疫反應之方法，其包括將以下投與該個體：(i)抗原；及(ii)式(I)化合物或其鹽，從而增強個體中對抗原之免疫反應。抗原可為(例如)腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。該等抗原之非限制性實例包含彼等論述於上文部分中者，例如上述腫瘤抗原(或腫瘤疫苗)或來自病毒、細菌或其他上述病原體之抗原。
如先前所闡述，本揭示內容化合物可與一或多種其他治療劑(例如細胞毒性劑、放射毒性劑或免疫阻抑劑)共投與。本揭示內容化合物可在其他治療劑之前、之後或同時投與或可與其他已知療法(例如抗癌療法，例如放射)共投與。該等治療劑尤其包含抗腫瘤劑，例如多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(adriamycin))、順鉑(cisplatin)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪(decarbazine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)、羥基脲(hydroxyurea)，其自身僅在對患者有毒或為亞毒性之濃度下有效。順鉑係以100mg/劑量每4週一次經靜脈內投與且阿黴素係以60-75mg/mL劑量每21天一次經靜脈內投與。共投與式(I)化合物或其鹽與化學治療劑使得兩種抗癌劑經由不同機制發揮作用以得到對人類腫瘤細胞之細胞毒性效應。該共投與可解決因對藥物產生抗性或腫瘤細胞中使得其與抗體無反應性之抗原性變化所產生之問題。
本揭示內容範圍內亦涵蓋包括式(I)化合物或其鹽及使用說明之套組。該套組可進一步含有至少一種其他試劑。套組通常包含套組內容物之預期使用之標記。術語標記包含任一提供於套組上或與套組一起或其他方式伴隨套組之書面或記錄材料。
在與本揭示內容化合物組合採用時，上述其他治療劑可(例如)以彼等指示於Physicians’ Desk Reference(PDR)中或如另外由熟習此項技術者確定之量使用。在本揭示內容方法中，該等其他治療劑可在投與發明性化合物之前、同時或之後投與。
在一實施例中，式(I)化合物以20μM或更小、例如0.006μM至20μM之IC50值抑制PD-1/PD-L1相互作用，如藉由PD-1/PD-L1均相時間解析螢光(HTRF)結合分析所量測。較佳地，式(I)化合物以0.006nM至100nM之IC50值抑制PD-1/PD-L1相互作用。
實例
以下實例對本發明進一步加以定義。應理解，該等實例僅以闡釋性方式給出。根據上述論述及實例，熟習此項技術者可確定本發明之基本特性，且可在不背離其精神及範圍之情形下作出各種改變及修改以使本發明適用於各種用途及條件。因此，本發明並不限於下文所陳述之闡釋性實例，而是由隨附申請專利範圍加以界定。
如本說明書中所使用，下列術語具有指示含義：TFA係三氟乙酸，ACN係乙腈，min係分鐘，RT係室溫或滯留時間(上下文將予以指示)，DMAP係4-N,N-二甲基胺基吡啶；EDC係1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺，DMF係N,N-二甲基甲醯胺，h或hr係小時；EtOAc係乙酸乙酯；THF係四氫呋喃；EtOH係乙醇；Me係甲基；DMSO係二甲基亞碸；AcOH係乙酸；且HATU係(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)。
分析型LCMS注入通常選自下列方法以測定中間體及實例之最終 純度。
條件A：乙腈條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
條件M：甲醇條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
條件T：TFA方法：管柱：Phenomenex LUNA C18，2.0×50mm，3μm，起始B%=0，最終B%=100，梯度時間=4min，流速=0.8mL/min，波長=220，溶劑對=水-甲醇-0.1% TFA，溶劑A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA，溶劑B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA。
條件AA：乙酸銨方法：管柱：Phenomenex LUNA C18，2.0×50mm，3μm，起始B%=0，最終B%=100，梯度時間=4min，流速=0.8mL/min，波長=220，溶劑對=ACN：水：乙酸銨，溶劑A=5% ACN：95%水：10mM乙酸銨溶劑B=95% ACN：5%水：10mM乙酸銨。
中間體：(3-溴-2-甲基苯基)甲醇
(亦參見Gao,Shuanhu；Wang,Qiaoling；Chen,Chuo J.Am.Chem.Soc. 2009,131(4),1410-1412補充材料頁S15。)
將3-溴-2-甲基苯甲酸(8.4g,39.1mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中並在冰/水上冷卻。經15-20分鐘逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物(50.8 mL,50.8mmol)。在整個週末攪拌至室溫。逐滴添加50mL甲醇以淬滅過量硼烷。藉由旋轉蒸發去除溶劑。自甲醇旋轉蒸發固體以去除殘餘硼烷。分離出7.8g淺黃色固體且未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),4.75(s,2H),2.45(s,3H)。
中間體：(2-甲基聯苯-3-基)甲醇
將存於甲苯(15.45mL)及乙醇(5.15mL)中之(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.071g,10.3mmol)、苯基酸(2.51g,20.60mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.084g,0.103mmol)之混合物置於氬下。向此溶液中添加2M碳酸氫鈉(15.45mL,30.9mmol)且將混合物在80℃下加熱30分鐘。使用20mL乙酸乙酯及5mL水稀釋反應混合物。藉由旋轉蒸發濃縮有機部分。在使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯洗脫之矽膠上對粗產物實施層析以提供2g灰白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.29(m,7H),7.23(s,1H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.63-1.59(m,1H)。
中間體：(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇
在分配使用之前，使用氮將四氫呋喃溶劑及0.5M磷酸三鉀水溶液吹掃15分鐘。在1L圓底燒瓶中裝填(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)酸(5.201g,28.9mmol)、(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(5.00g,24.87mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺 基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(亦稱為第二代XPhos預觸媒，CAS編號：1310584-14-5，參見Kinzel,Tom；Zhang,Yong；Buchwald,Stehen L.J.Am.Chem.Soc. 2010, 132(40),14073-14075.)(0.588g,0.747mmol)，添加預去氧四氫呋喃(124mL)及0.5M磷酸三鉀水溶液(124mL,62.2mmol)，置於氮下並使用額外氮吹掃10分鐘。將反應液在氮及室溫下攪拌2天。向反應液中添加乙酸乙酯(300mL)，隨後添加200mL鹽水，然後將反應液分配至分液漏斗中。使用鹽水再次洗滌有機萃取物(1×)並藉由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中使用旋轉蒸發儀去除溶劑。藉由矽膠層析(使用存於己烷中之25%乙酸乙酯及存於己烷中之30%乙酸乙酯之分級梯度洗脫)純化粗製反應產物(7.84g深色油狀物)。獲得褐色油狀物形式之純化產物(6.19g，95%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.37(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.17-7.21(m,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.77(s,2H),4.31(s,4H),2.27(s,3H)。
中間體：(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯基)甲醇
以70%產率自(3-溴-2-氯苯基)甲醇以類似於(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇之方式來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.49(dd,J=7.3,1.2Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),7.00-6.86(m,3H),4.84(br.s.,2H),4.31(s,4H),2.74(t,J=6.0Hz,1H)。
中間體：2-胺基-3-氯苯甲酸乙酯
在500mL圓底燒瓶中攪拌乙醇(180mL)及2-胺基-3-氯苯甲酸 (12.0g,69.9mmol)直至獲得澄清溶液為止。經15min逐滴添加硫酸(17.5mL,328mmol)。在添加之後，將反應液在回流下加熱48小時。在冰中終止反應且使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並使用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。使用鹽水(1×200mL)洗滌合併之有機部分，藉由硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。獲得褐色殘餘物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中並使用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100mL)、水(1×100mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。獲得12.5g褐色固體並未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.83(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.6(t,J=8.0Hz,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體：3-氯-2-氰基苯甲酸乙酯
在100mL圓底燒瓶中合併2-胺基-3-氯苯甲酸乙酯(1.0g,5.01mmol)及水(12mL)並冷卻至0℃。添加鹽酸(3.0mL,99mmol)。經15分鐘逐滴添加存於水(12mL)中之亞硝酸鈉(0.86g,12.46mmol)之溶液。在完成添加之後，將反應液在0℃下攪拌1小時。在1小時之後，使用飽和碳酸鈉水溶液中和含有重氮物質之反應液並保持在0℃下以達成氰化。單獨地，將水(12mL)及五水硫酸銅(II)(1.5g,6.01mmol)在250mL圓底燒瓶中一起攪拌以得到藍色溶液。添加甲苯(12mL)且將混合物冷卻至0℃。添加氰化鉀(1.46g,22.42mmol)且顏色變為褐色。將此褐色混合物加熱至60℃。經由加料漏斗緩慢經15分鐘添加上文製得之重氮鹽。重氮鹽溫度維持於0℃下。在添加之後，使反應溫度維持於70℃下保持1小時。使用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液並經由矽藻土床過濾且使用乙酸乙酯(2×50mL)洗滌床。使用乙酸乙酯(1 ×100mL)萃取水層。使用水(1×25mL)、鹽水溶液(1×25mL)洗滌合併之有機部分並藉由硫酸鈉乾燥。在真空下去除溶劑以得到褐色固體。在24g矽膠管柱上使用石油醚：乙酸乙酯作為洗脫劑純化粗製材料。產物在10%乙酸乙酯下洗脫出。蒸發所收集部分以得到淺橙色固體形式之標題化合物(0.7g,66%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.03(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),4.80(q,J=7.2Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體：乙基3-氯-2-氰基苯甲酸
將水合氫氧化鋰(0.925g,22.04mmol)添加至存於1,4-二噁烷(40mL)及水(40mL)中之3-氯-2-氰基苯甲酸乙酯(3.85g,18.37mmol)之懸浮液中。獲得澄清溶液。攪拌5小時。TLC(使用6：4石油醚：乙酸乙酯)展示並無剩餘起始材料。在真空下蒸發溶劑且將殘餘物溶於50mL水中。使用1.5N鹽酸將水層之pH調節至1。白色固體發生沈澱。攪拌15分鐘，藉由過濾收集白色固體並使用25mL水洗滌。在真空下乾燥過夜。使用20mL甲苯使灰白色固體共沸兩次以去除水分並得到灰白色固體產物(3.3g,98%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H)。
中間體：2-氯-6-(羥甲基)苯甲腈
在0℃下，向存於四氫呋喃(15mL)中之3-氯-2-氰基苯甲酸(500mg,2.75mmol)之溶液中添加硼烷四氫呋喃複合物(2.75mL,5.51mmol)。攪拌5小時。藉由HPLC監測反應且展示39%產物及58%起始材料。添加硼烷四氫呋喃複合物(2.75mL,5.51mmol)並將反應液攪拌 3小時。HPLC監測展示71%產物及6%起始材料。攪拌過夜。將反應液冷卻至-5℃並使用5mL甲醇緩慢驟冷，在-5℃下攪拌10分鐘並在室溫下攪拌10分鐘。蒸發溶劑。粗製殘餘物藉由LCMS展示部分腈還原。在矽膠管柱上使用石油醚及丙酮作為洗脫劑實施層析。在存於石油醚中之8%丙酮中洗脫產物。蒸發所收集部分以產生灰白色固體(0.2g,42%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.61(t,J=9.8Hz,1H),7.50(dd,J=9.8,1.0Hz,1H),7.40(dd,J=9.8,1.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.0(bs,1H)。
中間體：2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-(羥甲基)苯甲腈
以60%產率自2-氯-6-(羥甲基)苯甲腈以類似於(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇之方式來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.49(dd,J=7.3,1.2Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),7.00-6.86(m,3H),4.84(br.s.,2H),4.31(s,4H),2.74(t,J=6.0Hz,1H)。
中間體：4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-羥基-6-甲基苯甲醛
在無水四氫呋喃(6mL)中合併2,4-二羥基-6-甲基苯甲醛(131mg,0.858mmol)、三苯基膦(225mg,0.858mmol)及(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(200mg,0.780mmol)並冷卻至0℃。逐滴添加存於四氫呋喃(6mL)中之偶氮二甲酸二異丙基 酯(0.167mL,0.858mmol)。將所得黃色溶液緩慢升溫至室溫過夜。藉由旋轉蒸發儀去除溶劑。使用5：1己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化粗製物。收集各部分以提供白色固體形式之期望產物(300mg，98%產率)。
中間體：3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈
將碳酸銫(167mg,0.512mmol)、4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-6-甲基苯甲醛(100mg,0.256mmol)及3-(溴甲基)苯甲腈(100mg,0.512mmol)在室溫下於二甲基甲醯胺中攪拌3小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物，使用稀鹽酸(0.1N)中和並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥。過濾並藉由旋轉蒸發去除溶劑。使用1：1至1：2己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色固體(90mg，69.5%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.60(s,1H),7.63-7.77(m,3H),7.49-7.58(m,1H),7.33-7.42(m,1H),7.23-7.32(m,2H),6.93(d,1H),6.85(d,1H),6.79(m,1H),6.53(s,1H),6.48(d,1H),5.15(d,4H),4.33(s,4H),2.61-2.67(m,3H),2.28(s,3H)。
實例1000：N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺
向3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(19mg,0.038mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液中添加N-(2-胺基乙基)乙醯胺(11.52mg,0.113mmol)且將反應液在室溫下攪拌2小時。添加氰基硼氫化鈉(7.09mg,0.113mmol)及乙酸(2.151μl,0.038mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為13.6mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。LCMS條件A：2.07分鐘，M+1=592.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.90-7.98(m,1H),7.76-7.84(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.40(d,1H),7.23(m,1H),7.16(d,1H),6.93(d,1H),6.71-6.81(m,2H),6.61(s,1H),6.56(s,1H),5.18(s,2H),5.08(s,2H),4.29(s,4H),3.69(m,2H),3.12(m,2H),2.57(m,2H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.76(s,3H)。
藉由還原胺化以與N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺相同之方式自3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1001：(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.99分鐘，M+1=596.2，M-1=594.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.93-7.97(m,2H),7.81(d,1H),7.60(m,1H),7.40(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.73-6.79(m,2H),6.69(s,1H),6.62(s,1H),5.23(s,2H),5.12(s,2H),4.29(s,4H),4.02(br.s.,2H),3.63(d,1H),3.56(d,1H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),1.26(s,3H)。
實例1002：(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸
LCMS條件A：1.90分鐘，M+1=595.3,M-1=593.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.92(d,1H),7.80(d,1H),7.60(m,1H),7.39(d,1H),7.23(m,1H),7.16(d,1H),6.92(d,1H),6.72-6.79(m,2H),6.68(s,1H),6.63(s,1H),5.24(d,2H),5.10(s,2H),4.28(s,4H),4.15(br.s.,2H),3.83(d,1H),3.58-3.66(m,1H),3.21(d,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)。
實例1003：(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件A：1.87分鐘，M+1=609.3,M-1=607.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.80-7.87(m,2H),7.62(m,1H),7.53-7.54(m,1H),7.41(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.74-6.79(m,2H),6.64(s,1H),6.59(s,1H),5.19(s,2H),5.10(s,2H),4.29(s,4H),3.89-3.93(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.68(br.s.,2H),2.37(br.s.,1H),2.34(s,3H),2.22-2.31(m,1H),2.20(s,3H)。
實例1004：(S)-1-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.97分鐘，M+1=619.3,M-1=617.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,3H),7.86(d,1H),7.81(d,1H),7.62(m,1H),7.40(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.74-6.80(m,2H),6.62(s,1H),6.58(s,1H),5.19(s,2H),5.09(s,2H),4.29(s,4H),3.89-3.94(m,1H),3.71(d,1H),3.13(br.s.,1H),2.93(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),1.76(br.s.,2H),1.45(br. s.,2H)。
中間體：5-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將碳酸銫(125mg,0.384mmol)、4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-6-甲基苯甲醛(100mg,0.256mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(78mg,0.512mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺(1mL)中攪拌3小時。過濾反應液並濃縮。使用1：2至2：1己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色固體(113mg，87%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.45(s,1H),9.00(d,1H),9.03(d,1H),8.51(s,1H),7.44(d,1H),7.26(m,1H),7.19(d,1H),6.93(d,1H),6.85(s,1H),6.75-6.80(m,2H),6.68(s,1H),5.37(s,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),2.51(s,3H),2.22(s,3H)。
藉由還原胺化以與N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺相同之方式自5-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1005：N-(2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：1.77分鐘，M+1=593.4,M-1=591.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98(s,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.41(d,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),6.93(d,1H),6.74-6.80(m,2H),6.65(s,1H),6.58(s,1H),5.23(s,2H),5.09(s,2H),4.29(s,4H),3.12(d,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.56(m,2H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),1.76(s,3H)。
實例1006：(S)-4-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件A：1.68分鐘，M+1=610.3,M-1=608.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(br.s.,2H),8.45(s,1H),7.41(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.74-6.79(m,2H),6.68(s,1H),6.61(s,1H),5.24(s,2H),5.11(s,2H),4.29(s,4H),3.86-3.94(m,2H),3.79-3.86(m,2H),2.69(br.s.,2H),2.38(d,1H),2.35(s,3H),2.27(m,1H),2.20(s,3H)。
實例1007：(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸
LCMS條件A：1.67分鐘，M+1=596.3,M-1=594.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.01(d,1H),8.53(s,1H),7.41(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.72-6.80(m,3H),6.65(s,1H),5.20-5.35(m,2H),5.13(s,2H),4.29(s,4H),4.06-4.16(m,2H),3.78(m,1H),3.59(m,1H),3.16(m,1H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)。
實例1008：(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.73分鐘，M+1=610.3,M-1=608.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.98(s,1H),8.50(s,1H),7.39(d,1H),7.23(m,1H),7.16(d,1H),6.93(d,1H),6.70-6.78(m,3H),6.65(s,1H),5.24-5.30(m,2H),5.13(s,2H),4.27(s,4H),4.03-4.18(m,2H),3.69(d,1H),3.62(br.s.,1H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.29(s,3H)。
實例1009：(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.79分鐘，M+1=620.2,M-1=618.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(br.s.,2H),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.41(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.74-6.80(m,2H),6.67(s,1H),6.60(s,1H),5.21-5.26(m,2H),5.10(s,2H),4.29(s,4H),3.93(d,1H),3.74(d,1H),3.13-3.17(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),1.76(br.s.,2H),1.46(br.s.,2H)。
實例1010：(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.71分鐘，M+1=610.3,M-1=608.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.99(s,1H),8.52(s,1H),7.40(d,1H),7.21-7.26(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.72-6.79(m,3H),6.65(s,1H),5.27(s,2H),5.14(s,2H),4.28(s,4H),4.10(d,2H),3.67(d,1H),3.59(d,1H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.28(s,3H)。
中間體：2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
在無水四氫呋喃(50mL)中合併2,4-二羥基苯甲醛(3.14g,22.75mmol)、三苯基膦(5.97g,22.75mmol)及(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(4.1g,20.68mmol)並在冰/水浴中冷卻。逐滴添加存於四氫呋喃(50mL)中之偶氮二甲酸異丙基酯(4.33mL,22.25mmol)。將所得黃色溶液在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。藉由旋轉蒸發儀去除過量溶劑。使用存於己烷中之0-20%乙酸乙酯在矽膠上對反應混合物實施層析以得到期望產物(4.2g,64%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.53(s,1H),9.76(s,1H),7.51-7.29(m,11H),6.67(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.60(d,J=2.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.26(s,3H)。
實例1011：(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-羥基丁酸
將存於0.5mL二甲基甲醯胺中之3-(溴甲基)苯甲腈(21.68mg,0.111mmol)及三乙胺(15.41μl,0.111mmol)之溶液添加至2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(32mg,0.101mmol)中並在室溫下攪拌過夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.9mg,0.302mmol)及(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(23.95mg,0.201mmol)並在室溫下攪拌過夜。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19 ×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為5.0mg，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。注入1條件A：LCMS：2.0分鐘，M+1=537.4,M-1=535.4,EM=536.2。注入2條件M：LCMS：3.0分鐘，M+1=537.3,M-1=535.4,EM=536.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.34-7.24(m,4H),7.20(d,J=7.7Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),3.94(quin,J=5.8Hz,1H),3.84(br.s.,1H),2.67(d,J=3.3Hz,2H),2.38(d,J=13.9Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),2.19(s,3H),1.19-1.02(m,1H)。
中間體：3-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
將碳酸銫(307mg,0.942mmol)、2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(200mg,0.628mmol)及3-(溴甲基)苯甲腈(185mg,0.942mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺(4mL)中加熱3小時。使用稀鹽酸(0.1N)中和，使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用3：1己烷： 乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供170mg白色膜形式之標題化合物。LCMS條件A：1.5分鐘，M+1=434.3,EM=433.2。
藉由還原胺化以與N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺相同之方式自3-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。LCMS表徵數據提供如表格形式。
實例1012：(2S,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.62(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.35(m,4H),7.21(d,1H),6.83(s,1H),6.72(d,1H),5.21-5.28(m,2H),5.15(s,2H),3.95-4.07(m,3H),3.10(d,1H),2.19(s,3H),1.06(d,3H)。
實例1013：(2R,3R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.62(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.35(m,4H),7.21(d,1H),6.83(s,1H),6.69-6.75(m,1H),5.20-5.28(m,2H),5.15(s,2H),3.96-4.08(m,3H),3.11(d,1H),2.19(s,3H),1.06(d,3H)。
實例1014：2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.58-7.64(m,1H),7.46(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.25-7.35(m,3H),7.20(d,1H),6.83(s,1H),6.73(d,1H),5.25(s,2H),5.16(s,2H),4.01(s,2H),3.64(d,1H),3.55(d,1H),2.19(s,3H),1.26(s,3H)。
實例1015：(2R,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.62(m,1H),7.42-7.51(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.24-7.36(m,4H),7.21(d,1H),6.82(s,1H),6.72(d,1H),5.19-5.28(m,2H),5.15(s,2H),3.94-4.04(m,2H),3.87-3.94(m,1H),3.87(br.s.,1H),3.64(br.s.,2H), 2.96(d,1H),2.19(s,3H),1.14(d,3H)。
實例1016：(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.92(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.46(q,J=7.3Hz,3H),7.26-7.41(m,5H),7.20(d,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),5.21-5.29(m,2H),5.15(s,2H),3.99-4.16(m,2H),3.91(s,1H),3.75(dd,J=11.2,4.2Hz,2H),2.74(s,1H),2.19(s,3H)。
實例1017：2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(br.s.,1H),7.87-7.98(m,2H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.62(t,J=7.3Hz,1H),7.25-7.49(m,8H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),6.83(br.s.,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),5.20-5.32(m,2H),5.15(br.s.,2H),3.99-4.22(m,2H),3.91(s,1H),3.76(br.s.,1H),3.66(br.s.,1H),2.74(s,1H),2.19(s,3H)。
實例1018：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.92(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.46(m,3H),7.25-7.42(m,5H),7.20(d,1H),6.83(s,1H),6.73(d,1H),5.20-5.30(m,2H),5.15(s,2H),4.11(d,1H),4.05(d,1H),3.76(m,1H),3.65(m,1H),3.18(m,1H),2.19(s,3H),1.91(s,1H)。
實例1019：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.42-7.50(m,3H),7.35-7.42(m,2H),7.24-7.35(m,3H),7.20(d,1H),6.82(s,1H),6.73(d,1H),5.25(s,2H),5.16(s,2H),4.02(s,2H),3.65(d,1H),3.56(d,1H),2.19(s,3H),1.91(s,1H),1.26(s,3H)。
實例1020：2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-2-(羥甲基)-3-甲基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.93(d,1H),7.80(d,1H),7.60(m,1H),7.42-7.50(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.24-7.36(m,4H),7.20(d,1H),6.84(s,1H),6.72(d,1H),5.27(s,2H),5.16(s,2H),4.07(d,1H),3.98(d,1H),3.79(s,2H),2.19(s,3H),2.10-2.17(m,1H),0.96(d,3H),0.83(d,3H)。
實例1021：(S)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.46(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.25-7.34(m,4H),7.20(d,1H),6.80(s,1H),6.70(d,1H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),3.53(m,2H),2.98(d,1H),2.10-2.27(m,5H),1.90(s,1H)。
實例1022：(R)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.46(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.25-7.35(m,4H),7.20(d,1H),6.81(s,1H),6.70(d,1H),5.23(s,2H),5.15(s,2H),3.98(d,1H),3.85(d,1H),3.53(m,1H),3.43(d,1H),2.98(br.s.,1H),2.11-2.27(m,5H)。
實例1023：(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.91-7.96(m,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.42-7.50(m,3H),7.39(m,2H),7.24-7.35(m,3H),7.20(d,1H),6.82(s,1H),6.73(d,1H),5.25(s,2H),5.16(s,2H),4.01(s,2H),3.64(d,1H),3.55(d,1H),2.19(s,3H),1.26(s,3H)。
實例1335：N-(2-((2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基) 胺基)乙基)乙醯胺
將碘甲烷(65mg)溶於3mL DMF中。在0.5mL碘甲烷(6.25μl,0.100mmol)溶液中合併2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.016g,0.05mmol)及碳酸鉀(0.021g,0.150mmol)。將反應液在80℃下加熱3小時。經由含有1.5mmol游離硫醇之500mg StratoSpheresTM PL-Thiol MP SPE管柱過濾經冷卻反應液以清除任何剩餘碘甲烷。使用甲醇預處理管柱。使反應液在重力下通過管柱且使用1mL甲醇進一步洗脫管柱。
將洗脫劑與N-(2-胺基乙基)乙醯胺(0.015g,0.150mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.032g,0.150mmol)合併並攪拌過夜。LCMS分析與起始材料及未還原亞胺(M+1=417)之混合物一致。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.032g,0.150mmol)及N-(2-胺基乙基)乙醯胺(0.015g,0.150mmol)並攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經25分鐘30-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為5.4mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。LCMS條件A：1.68分鐘，M+1=419.4；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.86-7.80(m,1H),7.46(t,J=7.3Hz,3H),7.39(s,1H),7.32(d,J=7.9Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),7.20(d,J=9.2Hz,2H),6.66(s,1H),6.64-6.59(m,1H),5.13(s,2H),3.78(s,3H),3.60(s,2H),3.13(d,J=6.1Hz,2H), 2.55-2.52(m,2H),2.21(s,3H)。
利用針對實例1335：N-(2-((2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺所闡述之兩步驟程序來製備實例1024至1120。利用適當烷基溴代替碘甲烷以使酚氧烷基化且利用N-(2-胺基乙基)乙醯胺進行還原胺化以提供期望實例。表徵數據提供於實例後之表中。
實例1024：N-(2-((2-(苄基氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1025：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1026：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1027：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-丙氧基苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1028：N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1029：N-(2-((2-((4-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1030：N-(2-((2-(2-羥基乙氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1031：2-(2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)乙醯胺
實例1032：5-(2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯
實例1033：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-苯乙氧基苄 基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1034：3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
實例1035：N-(2-((2-(3-羥基丙氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1036：4-(2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)丁酸甲酯
實例1037：N-(2-((2-((3-(羥甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1038：N-(2-((2-((2-(羥甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1039：4-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺
實例1040：N-(2-((2-((4-乙醯基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1041：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1042：N-(2-((2-(3-甲氧基丙氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1043：4-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸
實例1044：N-(2-((2-乙氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1045：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1046：N-(2-((2-((4-(第三丁基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1047：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1048：N-(2-((2-((2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1049：N-(2-((2-((2,6-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1050：N-(2-((2-((3-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1051：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1052：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1053：N-(2-((2-((2-氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1054：N-(2-((2-((3-氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1055：N-(2-((2-((2-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1056：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1057：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-硝基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1058：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-硝基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1059：N-(2-((2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1060：N-(2-((2-((2,5-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1061：N-(2-((2-((3,5-雙(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1062：N-(2-((2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1063：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(萘-1-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1064：N-(2-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1065：N-(2-((2-((3,5-二甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1066：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1067：4-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
實例1068：N-(2-((2-((4-氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1069：N-(2-((2-((3,4-二氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1070：N-(2-((2-((2-氟-3-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1071：N-(2-((2-((2,3-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1072：N-(2-((2-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3- 基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1073：N-(2-((2-((3-苯甲醯基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1074：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(喹啉-8-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1075：N-(2-((2-((4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1076：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-硝基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1077：N-(2-((2-((3-(2-氟苯氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯 苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1078：N-(2-((2-((3-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1079：N-(2-((2-((2-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1080：N-(2-((2-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1081：N-(2-((2-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1082：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1083：N-(2-((2-((4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1084：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1085：N-(2-((2-((2-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1086：N-(2-((2-((3-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1087：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1088：N-(2-((2-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1089：N-(2-((2-((2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1090：N-(2-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1091：N-(2-((2-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1092：N-(2-((2-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1093：N-(2-((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1094：N-(2-((2-((2-氟-5-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1095：N-(2-((2-((5-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1096：N-(2-((2-((3-氟-5-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1097：N-(2-((2-((4-溴-2-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1098：N-(2-((2-((1H-吲唑-5-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1099：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1100：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(嘧啶-4-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1101：2-(3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯
實例1102：N-(2-((2-((1H-吲唑-6-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1103：3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯
實例1104：N-(2-((2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1105：3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸第三丁基酯
實例1106：N-(2-((2-((3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1107：N-(2-((2-((3,5-二甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1108：N-(2-((2-((4-氟-3-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1109：N-(2-((2-((5-氯-2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1110：N-(2-((2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1111：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1112：N-(2-((2-((3-(1H-吡咯-1-基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1113：N-(2-((2-((3-氟-5-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1114：N-(2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1115：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1116：N-(2-((2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1117：N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1118：N-(2-((2-(異喹啉-1-基甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1119：(3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯
實例1120：(S)-N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
中間體：4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛
在無水四氫呋喃(10mL)中合併2,4-二羥基苯甲醛(0.356g,2.58mmol)、三苯基膦(0.675g,2.58mmol)及(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.6g,2.341mmol)並在冰/水浴中冷卻。逐滴添加存於四氫呋喃(10mL)中之偶氮二甲酸異丙基酯(0.501mL,2.58mmol)。將所得黃色溶液在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。藉由旋轉蒸發去除過量溶劑。在矽膠上使用存於己烷中之乙酸乙酯作為洗脫劑純化含有產物之反應混合物以提供標題化合物(0.5g,56%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.52(s,1H),9.76(s,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,2H，與殘餘氯仿相吻合),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.69-6.63 (m,1H),6.59(d,J=2.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.33(s,4H),2.28(s,3H)。
實例1121：(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸
將存於二甲基甲醯胺(1000μl)中之三乙胺(15.33μl,0.110mmol)之溶液添加至3-(溴甲基)苯甲腈(21.56mg,0.110mmol)及4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(37.6mg,0.1mmol)中並在室溫下攪拌過夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.6mg,0.300mmol)及(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(23.82mg,0.200mmol)並在室溫下攪拌72小時。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為3.1mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。LCMS條件A：1.7分鐘，M+1=595.3,M-1=593.2,EM=594.2。LCMS條件M：3.0分鐘，M+1=595.3,M-1=593.3,EM=594.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.73(m,3H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),5.22(s,2H),5.11(s,2H),4.29(s,4H),3.91(t,J=5.9Hz,1H),3.84-3.69(m,2H),2.62(d,J=5.9Hz,2H),2.41-2.22(m,2H),2.20(s, 3H)。
以類似於(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸之方式自3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1122：(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.91(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.40(d,1H),7.34(d,1H),7.23(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.82(br.s.,1H),6.69-6.80(m,3H),5.20-5.29(m,2H),5.13(s,2H),4.29(s,4H),4.12(d,1H),4.05(d,1H),3.90(s,1H),3.71-3.80(m,1H),3.65(m,1H),3.18(br.s.,1H),2.19(s,3H)。
實例1123：(2R,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
實例1124：2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧 雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1125：(2R,3R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.62(m,1H),7.41(d,1H),7.33(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.68-6.84(m,4H),5.20-5.28(m,2H),5.13(s,2H),4.29(s,4H),3.94-4.08(m,3H),3.10(d,1H),2.20(s,3H),1.06(d,3H)。
實例1126：(S)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸
1H NMR(甲醇-d4)δ 7.93(s,1H),7.88(d,1H),7.68-7.73(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.14-7.24(m,2H),6.89(d,1H), 6.77(d,1H),6.67-6.76(m,3H),5.30(s,2H),5.14(s,2H),4.34(d,1H),4.29(s,4H),4.21(d,1H),3.90(m,1H),3.64(m,1H),3.35-3.44(m,2H),2.39-2.57(m,2H),2.22(s,3H)。
實例1127：(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.00(s,2H),7.87-7.96(m,2H),7.71(d,1H),7.60(m,1H),7.33-7.44(m,2H),7.14-7.23(m,2H),6.89(d,1H),6.80(d,1H),6.70-6.77(m,3H),5.29(s,2H),5.15(s,2H),4.29(s,4H),4.25(s,2H),3.95(d,1H),3.74(d,1H),2.22(s,3H),1.45(s,3H)。
實例1128：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.37(d,1H),7.40(d,1H),7.23(m,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.81(s,1H),6.78(d,1H),6.68-6.77(m,2H),5.24(s,2H),5.14(s,2H),4.29(s,4H),3.63(d,1H),3.55(d,1H),3.18(s,1H),2.20(s,3H), 1.91(s,1H),1.26(s,3H)。
實例1129：(R)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ 7.94(s,1H),7.89(d,1H),7.71(d,1H),7.59(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.14-7.24(m,2H),6.89(d,1H),6.78(d,1H),6.69-6.77(m,3H),5.31(s,2H),5.14(s,2H),4.32-4.38(m,1H),4.29(s,4H),4.17-4.25(m,1H),3.90(m,1H),3.64(m,1H),3.36-3.43(m,2H),2.40-2.58(m,2H),2.22(s,3H)。
中間體：2-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)異菸鹼甲腈
將碳酸銫(173mg,0.531mmol),4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-6-甲基苯甲醛(100mg,0.256 mmol)及3-(溴甲基)苯甲腈(81mg,0.531mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺中攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋混合物，使用稀鹽酸(0.1N)中和並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥。過濾並藉由旋轉蒸發去除溶劑。使用2：3己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色固體(18mg，13.8%產率)。
藉由還原胺化自2-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)異菸鹼甲腈及適當胺使用類似於用於製備(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸之方法來製備下列實例。
實例1130：N-(2-(2-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：1.87分鐘，M+1=579.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.85(d,1H),7.91-8.04(m,1H),7.72-7.91(m,2H),7.40(d,1H),7.20-7.27(m,2H),7.16(d,1H),6.93(d,1H),6.71-6.82(m,3H),6.66(d,1H),5.30(s,2H),5.10(s,2H),4.29(s,4H),3.71(m,2H),3.11-3.19(m,2H),2.56(m,2H),2.19(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1131：(R)-2-(2-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.81分鐘，M+1=596.2,M-1=594.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.84(d,1H),8.10(s,1H),7.83(d,1H),7.36(d,1H),7.39(d,1H),7.20-7.24(m,1H),7.14-7.18(m,1H),6.93(d,1H),6.83(s,1H),6.70-6.79(m,3H),5.38(s,2H),5.13(s,2H),4.29(s,4H),4.06(s,2H),3.60(s,2H),2.18(s,3H),1.30(s,3H)。
實例1132：(S)-1-(2-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.81分鐘，M+1=606.3,M-1=604.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.84(d,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.23(m,1H),7.16(d,1H),6.93(d,1H),6.68-6.82(m,4H),5.28-5.33(m,2H),5.11(s,2H),4.29(s,4H),4.02(d,1H),3.81(d,1H),3.17(d,1H),3.00(br.s.,1H),2.44(br.s.,1H),2.20(s,3H),1.83(br.s.,1H),1.76(br.s.,1H),1.53(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
中間體：3-((2-甲醯基-3-甲氧基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
將碳酸銫(112mg,0.344mmol),2-羥基-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(40mg,0.115mmol)及3-(溴甲基)苯甲腈(67.5mg,0.344mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺(1mL)中加熱過夜。使用稀鹽酸(0.1N)中和且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用2：1己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供28mg無色膜形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.31(s,1H),8.03(s,1H),7.84(dd,J=19.6,7.9Hz,2H),7.69-7.58(m,1H),7.54-7.44(m,3H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),3.88(s,3H),2.23(s,3H)。
實例1133：(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
將3-((2-甲醯基-3-甲氧基-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(26mg,0.056mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液與(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(20.04mg,0.168mmol)合併並在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(10.6mg,0.168mmol)及3滴乙酸(3.21μl,0.056 mmol)。在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經7分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為12.3mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.81(d,1H),7.62(m,1H),7.47(m,3H),7.39(m,1H),7.27-7.34(m,3H),7.21(d,1H),6.49(s,1H),6.44(s,1H),5.22(s,2H),5.17(s,2H),3.76-3.99(m,4H),2.63(d,2H),2.55(s,2H),2.34(m,1H),2.26(m,1H),2.21(s,3H),1.91(s,1H)。LCMS條件A：2.03分鐘，M+1=567.4,M-1=565.4,EM=566.2。
以類似於(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸之方式自3-((2-甲醯基-3-甲氧基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺藉由還原胺化來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1134：(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.78-7.93(m,3H),7.57-7.65(m,1H),7.47(m,3H),7.39(m,1H),7.26-7.35(m,3H), 7.21(d,1H),6.48(s,1H),6.52(s,1H),5.22-5.27(m,2H),5.18(s,2H),4.04-4.16(m,2H),3.91(s,1H),3.83(s,3H),3.72(br.s.,1H),3.57-3.65(m,1H),3.09(br.s.,1H),2.21(s,3H)。
實例1135：(2R,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(br.s.,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.62(d,1H),7.47(br.s.,3H),7.40(d,1H),7.25-7.35(m,3H),7.21(d,1H),6.52(br.s.,1H),6.48(br.s.,1H),5.23(d,2H),5.18(br.s.,2H),4.07(br.s.,2H),3.89-3.99(m,1H),3.83(s,3H),3.75-3.96(m,5H),2.85-2.95(m,2H),2.74(s,1H),2.21(br.s.,3H),1.16(d,3H)。
實例1136：(2S,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.43-7.51(m,3H),7.36-7.43(m,1H),7.26-7.33(m,3H),7.21(d,1H),6.48(s,1H),6.52(s,1H),5.24(d,2H),5.18(s,2H),4.07-4.18(m,2H),3.99-4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.10(d,1H),2.90(s,1H),2.74 (s,1H),2.20(s,3H),1.04(d,3H)。
實例1137：2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,1H),7.80(d,1H),7.60(m,1H),7.44-7.49(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.20-7.23(m,1H),6.51(s,1H),6.48(s,1H),5.15-5.28(m,3H),4.05(s,1H),3.83(s,2H),3.64(d,1H),3.53(d,1H),2.20(s,2H),1.24(s,2H)。
實例1138：(2R,3R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.43-7.51(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.26-7.35(m,3H),7.21(d,1H),6.50(s,1H),6.46(s,1H),5.16-5.25(m,4H),4.02(br.s.,2H),3.91(br.s.,1H),3.82(s,3H),2.88-2.98(m,1H),2.21(s,3H),1.05(d,3H)。
中間體：3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-3-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈
將碳酸銫(120mg,0.369mmol)、4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(100mg,0.246mmol)及3-(溴甲基)苯甲腈(72.4mg,0.369mmol)之二甲基甲醯 胺(3mL)混合物在75℃下加熱過夜。使用稀鹽酸(0.1N)中和反應液且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用2：1己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物以得到白色膜形式之標題化合物(80mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.47(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.29(m,2H，部分地由氯仿遮蔽),6.96-6.92(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.31-6.25(m,1H),6.24-6.18(m,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),4.34(s,4H),3.94(s,3H),2.30(s,3H)。
實例1139：(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丙酸
向3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-3-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(20mg,0.038mmol)之甲基甲醯胺(1mL)溶液中添加(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(12.09mg,0.115mmol)。在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(7.23mg,0.115mmol)及3滴乙酸(2.195μl,0.038mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產 量為6.5mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(br.s.,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.61(m,1H),7.43(d,1H),7.25(m,1H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.70-6.84(m,2H),6.48(s,1H),6.52(s,1H),5.20-5.30(m,2H),5.16(br.s.,2H),4.29(br.s.,4H),4.06-4.21(m,2H),3.74-3.82(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.13(br.s.,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.22(br.s.,3H)。LCMS條件A：1.85分鐘，M+1=611.4,M-1=609.4,EM=610.2。
以類似於(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丙酸之方式自3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-3-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1140：(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.42(d,1H),7.24(m,1H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.71-6.82(m,2H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),5.21(s,2H),5.14(s,2H),4.28-4.28(m,1H),4.29(s,4H),3.84-3.93(m,1H),3.82(br.s.,2H),3.80(s,3H),2.62(d,2H),2.33(m,1H),2.25(m,1H),2.22(s,3H)。
實例1141：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4] 二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(br.s.,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.61(m,1H),7.43(d,1H),7.25(m,1H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.72-6.82(m,2H),6.52(br.s.,1H),6.48(br.s.,1H),5.20-5.30(m,2H),5.16(br.s.,2H),4.29(s,4H),4.06-4.22(m,2H),3.84(s,3H),3.78(d,1H),3.58-3.67(m,1H),3.13(br.s.,1H),2.22(s,3H)。
實例1142：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.91(d,1H),7.81(d,1H),7.61(m,1H),7.42(d,1H),7.24(m,1H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.71-6.81(m,2H),6.51(s,1H),6.48(s,1H),5.20-5.29(m,2H),5.17(s,2H),4.29(s,4H),4.08(s,2H),3.84(s,3H),3.66(d,1H),3.55(d,1H),2.21(s,3H),1.25(s,3H)
中間體：5-(2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)戊腈
將含有碳酸銫(115mg,0.353mmol)、2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(75mg,0.236mmol)及5-氯戊腈(41.5mg,0.353mmol)之二甲基甲醯胺(4mL)在75℃下加熱過夜。過濾混合物並使用稀鹽酸(0.1N)中和。使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用3：1己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集含有標題化合物之部分以提供無色膜。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),7.42-7.36(m,1H),7.35-7.28(m,3H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(d,J=8.8 Hz,1H),5.28(s,2H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.51(br.s.,3H),1.95-1.85(m,2H),1.83-1.72(m,2H)。
實例1143：(R)-2-((2-(4-氰基丁氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將5-(2-甲醯基-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊腈(20mg,0.050mmol)及(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(15.78mg,0.150mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(9.44mg,0.150mmol)及3滴乙酸(2.87μl,0.050mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘30-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為14.6mg，且藉由LCMS分析其估計純度為98%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.46(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.26-7.35(m,4H),7.21(d,1H),6.76(s,1H),6.68(d,1H),5.16(s,2H),3.98-4.12(m,4H),3.77(m,1H),3.65(m,2H),3.17(d,1H),2.58(m,2H),2.20(s,3H),1.84-1.93(m,2H),1.74-1.81(m,2H)。LCMS條件M：2.81分鐘，M+1=489.5,M-1=487.6,EM=488.2。
實例1144：(S)-4-((2-(4-氰基丁氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-羥基丁酸
將5-(2-甲醯基-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊腈(20mg,0.050mmol)及(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(17.89mg,0.150mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(9.44mg,0.150mmol)及3滴乙酸(2.87μl,0.050mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-100% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為10.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.47(m,3H),7.36-7.42(m,1H),7.26-7.36(m,3H),7.20(d,1H),7.23(d,1H),6.70(s,1H),6.65(d,1H),5.14(s,2H),4.03(m,2H),3.88-3.94(m,2H),2.56-2.65(m,4H),2.40(m,1H),2.28(m,1H),2.21(s,3H),1.91(s,1H),1.81-1.88(m,2H),1.71-1.79(m,2H)。LCMS條件A：2.0分鐘，M+1=503.3,M-1=501.3,EM=502.3。
中間體：4-((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛
在無水四氫呋喃(4mL)中合併2,4-二羥基苯甲醛(212mg,1.538 mmol)、三苯基膦(404mg,1.538mmol)及(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯基)甲醇(387mg,1.399mmol)並在冰/水浴中冷卻。逐滴添加存於四氫呋喃(4mL)中之偶氮二甲酸異丙基酯(0.299mL,1.538mmol)。將所得黃色溶液在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。分配於乙酸乙酯與水之間。藉由旋轉蒸發濃縮有機部分。使用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯在矽膠上實施層析。合併藉由LCMS分析所得之含有期望物質之部分。NMR指示產物混合物(兩個醛峰)。此材料(368mg)未經進一步純化即用於製備3-((5-((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈。
中間體：3-((5-((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
將4-((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(368mg,0.927mmol)及碳酸銫(604mg,1.855mmol)溶於二甲基甲醯胺(5mL)中。添加存於二甲基甲醯胺(5mL)中之3-(溴甲基)苯甲腈(273mg,1.391mmol)。在室溫下攪拌整個週末。使用100mL二乙醚稀釋並形成ppt。藉由旋轉蒸發去除溶劑。再懸浮於乙酸乙酯中並吸附至矽膠上。在40g矽膠上使用存於己烷中之0-100%乙酸乙酯對殘餘物實施層析。產物呈現為與較差溶解性一致之平坦峰。在去除溶劑之後，分離白色固體形式之標題化合物(180mg,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.28(s,1H),8.02(s,1H),7.90-7.80(m,3H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,2H),7.42(d,J=16.1Hz,2H),6.99 -6.77(m,5H),5.35(d,J=14.2Hz,4H),4.30(s,4H)。
實例1145：(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
在二甲基甲醯胺(1mL)及乙酸(0.050mL)中合併氰基硼氫化鈉(6.87mg,0.109mmol)、(S)-六氫吡啶-2-甲酸(10.60mg,0.082mmol)及3-((5-((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(28mg,0.055mmol)。在室溫下攪拌過夜。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經20分鐘35-75% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為9.5mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。LCMS條件A：1.8分鐘，M+1=625.3,M-1=623.3,EM=624.2。條件M：LCMS：2.8分鐘，M+1=625.3,M-1=623.3,EM=624.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,2H),7.83(dd,J=19.1,7.7Hz,2H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35(dd,J=13.9,8.1Hz,2H),6.98-6.93(m,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),5.23(s,2H),5.20(s,2H),4.30(s,4H),3.98-3.71(m,3H),2.96(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),1.87-1.67(m,2H),1.58-1.31(m,4H)。
以與(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自3-((5- ((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。LCMS表徵數據如表格形式中所列。
實例1146：(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸
自(R)-2-胺基-3-羥基丙酸製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),6.97-6.93(m,1H),6.92(d,J=1.8Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.70(d,J=6.4Hz,1H),5.30-5.22(m,2H),5.21(s,2H),4.30(s,4H),4.13-4.01(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.65(dd,J=11.3,6.7Hz,1H),3.18(t,J=5.5Hz,1H)。
實例1147：(S)-4-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸
自(S)-4-胺基-3-羥基丁酸製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),790-7.78(m,2H),7.67-7.60(m,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.91(s,1H),6.90-6.85(m,1H), 6.79(s,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.23(s,2H),5.20(s,2H),4.30(s,4H),3.97-3.92(m,1H),3.88-3.78(m,2H),2.66(d,J=5.1Hz,2H),2.44-2.36(m,1H),2.33-2.23(m,1H)。
實例1148：(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
自(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=6.6Hz,1H),7.45-7.34(m,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.82(s,1H),6.73-6.66(m,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.30(s,4H),4.01(s,2H),3.68-3.61(m,1H),3.56(d,J=11.4Hz,1H),1.26(s,3H)。
實例1149：(S)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
自(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d, J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.89-6.85(m,1H),6.82(s,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.30(s,4H),4.01(s,2H),3.66-3.61(m,1H),3.56(d,J=11.4Hz,1H),1.26(s,3H)。
實例1150：N-(2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺
自N-(2-胺基乙基)乙醯胺製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.83(d,J=4.4Hz,2H),7.66-7.60(m,1H),7.57(d,J=6.2Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.92(d,J=1.8Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),6.76(d,J=1.8Hz,1H),6.63(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.30(s,4H),3.13(q,J=6.2Hz,2H),2.55(t,J=6.4Hz,2H),1.77(s,3H)。
中間體：5-((5-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將碳酸銫(178mg,0.548mmol),4-((2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(150mg,0.365mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(111mg,0.730mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌3小時。過濾反應液並濃縮。使用1：2至2：1己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色固體 形式之期望產物(110mg,57%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.34(s,1H),8.92-8.88(m,2H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.57-7.49(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.02-6.88(m,3H),6.51(s,1H),5.34(s,2H),5.22(s,2H),4.35(s,4H),2.32(s,3H)。
藉由還原胺化以與(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-((5-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1151：5-((5-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
LCMS條件A：1.83分鐘，M+1=572.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.59(d,1H),7.42(m,1H),7.36(d,1H),7.11(s,1H),6.85-6.97(m,4H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.30(s,4H),3.47(m,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.58(m,2H),2.14(s,3H)。
實例1152：(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.80分鐘，M+1=640.2,M-1=638.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s,2H),8.48(s,1H),7.60(d,1H),7.41-7.45(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.19(s,1H),6.92-6.97(m,2H),6.88-6.91(m,2H),5.30(d,2H),5.24(s,2H),4.30(s,4H),3.94(s,1H),3.71-3.77(m,1H),3.14(m,1H),2.94(br.s.,1H),2.39(d,1H),2.14(s,3H),1.83(br.s.,1H),1.75(d,1H),1.51(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
實例1153：(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸
LCMS條件A：1.70分鐘，M+1=616.2,M-1=614.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.01(s,1H),8.53(s,1H),7.60(d,1H),7.43(m,1H),7.37(d,1H),7.22(s,1H),6.92-6.97(m,3H),6.88-6.91(m,1H),5.28-5.35(m,2H),5.25(s,2H),4.30(s,4H),4.08(d,1H),4.00(d,1H),3.74(m,1H),3.63(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.14(s,3H)。
實例1154：(S)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.74分鐘，M+1=630.3,M-1=628.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.99(s,1H),8.52(s,1H),7.58(d,1H),7.40-7.44(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.25(s,1H),6.87-6.97(m,4H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),3.99(s,2H),3.64(d,1H),3.55(d,1H),2.15(s,3H),1.26(s,3H)。
實例1155：(R)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.80分鐘，M+1=640.2,M-1=638.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.94-9.05(m,2H),8.48(s,1H),7.60(d,1H),7.43(m,1H),7.37(d,1H),7.19(s,1H),6.92-6.97(m,2H),6.88-6.91(m,2H),5.26-5.32(m,2H),5.24(s,2H),4.30(s,4H),3.89-3.97(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.14(m,1H),2.94(br.s.,1H),2.39(d,1H),2.14(s,3H),1.83(br.s.,1H),1.75(d,1H),1.52(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
實例1156：(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.76分鐘，M+1=630.3,M-1=628.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.99(s,1H),8.52(s,1H),7.58(d,1H),7.42(m,1H),7.37(d,1H),7.25(s,1H),6.87-6.97(m,4H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),3.99(s,2H),3.64(d,1H),3.55(d,1H),2.15(s,3H),1.26(s,3H)。
中間體：5-氯-2,4-二羥基苯甲醛
使用文獻程序：Vogel,H；Goeldner,M.等人，Angew.Chem.Int.Ed. 2007, 46,3505-3508，補充資訊，第6頁來製備5-氯-2,4-二羥基苯甲醛。藉由矽膠層析採用乙酸乙酯：己烷(1：5)作為洗脫劑進一步純化化合物。1H NMR(氯仿-d)δ：11.26(s,1H),9.70(d,J=0.5Hz,1H),7.53(s,1H),6.62(s,1H),6.21(br.s.,1H)。
中間體：5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛
將存於四氫呋喃(3mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(0.532mL,2.68mmol)逐滴添加至存於無水四氫呋喃(7mL)中之5-氯-2,4-二羥基 苯甲醛(421mg,2.440mmol)、三苯基膦(711mg,2.71mmol)及(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(686mg,2.68mmol)之經冷卻(0℃)溶液中。將所得反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。使用布氏過濾漏斗(buchner filter funnel)自反應液過濾產物並使用四氫呋喃(大約5mL)沖洗，然後在真空中於室溫下乾燥以得到393mg近無色固體。1H NMR(氯仿-d)δ：11.44(s,1H),9.71(s,1H),7.56(s,1H),7.45(dd,J=6.5,2.4Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.64(s,1H),5.21(s,2H),4.32(s,4H),2.28(s,3H)。
中間體：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
將5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(180mg,0.438mmol)部分地懸浮於二甲基甲醯胺(4.3mL)中，添加碳酸銫(180mg,0.552mmol)並將反應液攪拌大約5分鐘，其中反應液展現改良之溶解性。向反應液中添加3-氰基苄基溴(94mg,0.479mmol)。封蓋反應液並中室溫下攪拌過夜。自反應液去除揮發物且將固體殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。使用二氯甲烷將水相萃取一次。合併有機萃取物並使用鹽水洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥。藉由過濾去除乾燥劑並在真空中去除溶劑以得到無色固體形式之標題化合物(241mg)。在質子NMR中觀察到*0.45二氯甲烷之溶劑合 物。1H NMR(氯仿-d)δ：10.33(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.53-7.58(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.25-7.27(m,2H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.61(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.32(s,4H),2.29(s,3H)。
實例1157：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈、*0.45二氯甲烷(32mg,0.057mmol)溶於二甲基甲醯胺(568uL)中，添加D-絲胺酸(9.9mg,0.094mmol)、甲醇(142μl)及乙酸(14.2μl)。將氰基硼氫化鈉(8.8mg,0.140mmol)添加至不透明反應溶液中。封蓋反應液並在室溫下攪拌2天。使用四氫呋喃將反應液稀釋至大約2mL並添加2滴水以幫助溶解鹽。經由0.45um注射器過濾器過濾反應液且藉由反相HPLC使用下列條件純化產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘50-100% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為17.1mg，且藉由LCMS分析其估計純度為94%。使 用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.01(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.11(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.68-6.83(m,2H),5.27-5.37(m,2H),5.24(s,2H),4.28(s,4H),3.93-4.04(m,2H),3.60-3.75(m,3H),3.47(br.s.,4H),3.18(t,J=5.3Hz,1H),2.23(s,3H)。LCMS條件A：1.79分鐘，M-1：613，萃取物質量：614。
以與(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸相同之方式自3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例以在還原胺化反應中提供標題實例。針對該等實例之LCMS表徵數據如實例後表格形式中所列。
實例1158：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸
實例1159：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸
實例1160：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(甲硫基)丙酸
實例1161：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-2-(4-羥基苯基)乙酸
實例1162：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3,3,3-三氟丙酸
實例1163：(2R,3R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
實例1164：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
實例1165：1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)吡咯啶-2-甲酸
實例1166：(2R,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1167：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸
實例1168：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸
實例1169：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸
實例1170：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
實例1171：(S)-2-(苄基(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1172：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(二甲基胺基)丙酸
實例1173：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-6-(二甲基胺基)己酸
實例1174：(2S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲基亞磺醯基)丁酸
實例1175：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸
實例1176：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸
實例1177：1-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)環丙烷甲酸
實例1178：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(噻唑-2-基)丙酸
實例1179：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-甲氧基-3-甲基丁酸
實例1180：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-氰基丙酸
實例1181：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(2-羥基苯基)丙酸
實例1182：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲基磺醯基)丁酸
實例1183：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1184：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-甲氧基丙酸
實例1185：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸
實例1186：(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸
實例1187：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(4-羥基苯基)丙酸
實例1188：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)胺基)丙酸
實例1189：(2S,3S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
實例1190：(2S,3R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2,3-二甲酸
實例1191：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸
實例1192：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
實例1193：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸
實例1194：(R)-3-(苄基氧基)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸
實例1195：(2R,3S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
實例1196：(2S,4S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1197：(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1198：(R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
實例1199：(2R,4S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1200：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲基磺醯基)丁酸
實例1201：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸
實例1202：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲硫基)丁酸
實例1203：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)胺基)琥珀酸
實例1204：(2S,3R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1205：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸
實例1206：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(噻唑-4-基)丙酸
實例1207：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸
實例1208：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(噻唑-4-基)丙酸
實例1209：1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氮雜環丁烷-2-甲酸
實例1210：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸
實例1211：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸
實例1212：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羥基-3-嗎啉基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
實例1213：4-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)嗎啉-3-甲酸
實例1214：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-2-(羥甲基)-3-甲基丁酸
實例1215：(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
實例1216：2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4,4,4-三氟丁酸
實例1217：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(3-氰基苯基)丙酸
實例1218：2-苄基-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1219：(2S,3S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1220：4-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲酸
實例1221：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸
實例1222：(S)-4-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)硫代嗎啉-3-甲酸
實例1223：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-甲基-1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙烷-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
實例1224：1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪-2-甲酸
實例1225：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
實例1226：5-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸
實例1227：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(2H-四唑-2-基)丙酸
實例1228：(R)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸
實例1229：3-((2-((((1H-四唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
實例1230：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.96(s,1H),7.82(t,J=8.1Hz,2H),7.57-7.66(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.07(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.71-6.80(m,2H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.28(s,4H),3.63-3.84(m,2H),3.16(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),2.90(d,J=10.3Hz,1H),2.27-2.38(m,1H),2.23(s,3H),1.65-1.86(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
中間體：5-氯-2,4-二羥基苯甲醛
使用文獻程序：Vogel,H；Goeldner,M.等人，Angew.Chem.Int.Ed. 2007, 46,3505-3508，補充資訊，第6頁來製備5-氯-2,4-二羥基苯甲醛。藉由矽膠層析採用乙酸乙酯：己烷(1：5)作為洗脫劑進一步純化化合物。1H NMR(氯仿-d)δ 11.26(s,1H),9.70(d,J=0.5Hz,1H),7.53(s,1H),6.62(s,1H),6.21(br.s.,1H)。
中間體：5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛
將存於四氫呋喃(3mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(0.532mL,2.68mmol)逐滴添加至存於無水四氫呋喃(7mL)中之5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(421mg,2.440mmol)、三苯基膦(711mg,2.71mmol)及(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(686mg,2.68mmol)之經冷卻(0℃)溶液中。將所得反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。使用布氏過濾漏斗自反應液過濾產物並使用四氫呋喃(大約5mL)沖洗，然後在真空中於室溫下乾燥以得到393mg近無色固體。1H NMR(氯仿-d)δ：11.44(s,1H),9.71(s,1H),7.56(s,1H),7.45 (dd,J=6.5,2.4Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.64(s,1H),5.21(s,2H),4.32(s,4H),2.28(s,3H)。
中間體：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
將5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(180mg,0.438mmol)部分地懸浮於二甲基甲醯胺(4.3mL)中，添加碳酸銫(180mg,0.552mmol)並將反應液攪拌大約5分鐘，其中反應液展現改良之溶解性。向反應液中添加3-氰基苄基溴(94mg,0.479mmol)。封蓋反應液並中室溫下攪拌過夜。自反應液去除揮發物且將固體殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。使用二氯甲烷將水相萃取一次。合併有機萃取物並使用鹽水洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥。藉由過濾去除乾燥劑並在真空中去除溶劑以得到無色固體形式之標題化合物(241mg)。在質子NMR中觀察到*0.45二氯甲烷之溶劑合物。1H NMR(氯仿-d)δ：10.33(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.53-7.58(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.25-7.27(m,2H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.61(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.32(s,4H),2.29(s,3H)。
實例1157：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈、*0.45二氯甲烷(32mg,0.057mmol)溶於二甲基甲醯胺(568uL)中，添加D-絲胺酸(9.9mg,0.094mmol)、甲醇(142μl)及乙酸(14.2μl)。將氰基硼氫化鈉(8.8mg,0.140mmol)添加至不透明反應溶液中。封蓋反應液並在室溫下攪拌2天。使用四氫呋喃將反應液稀釋至大約2mL並添加2滴水以幫助溶解鹽。經由0.45um注射器過濾器過濾反應液且藉由反相HPLC使用下列條件純化產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘50-100% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為17.1mg，且藉由LCMS分析其估計純度為94%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.01(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.11(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.68-6.83(m,2H),5.27-5.37(m,2H),5.24(s,2H),4.28(s,4H),3.93-4.04(m,2H),3.60-3.75(m,3H),3.47(br.s.,4H),3.18(t,J=5.3Hz,1H),2.23(s,3H)。 LCMS條件A：1.79分鐘，M-1：613，萃取物質量：614。
以與(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸相同之方式自3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺以還原胺化反應來製備下列實例。
實例1243：3-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)環氧丙烷-3-甲酸
LCMS條件M：2.85分鐘，M-1=625.5。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.97(br.s.,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.37-7.47(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.07(br.s.,1H),6.88-6.95(m,1H),6.68-6.80(m,2H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.68(d,J=6.2Hz,2H),4.40-4.48(m,2H),4.28(s,4H),3.65-3.72(m,1H),2.23(s,3H)。
實例1244：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.79分鐘，M-1=627.5。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J=7.0Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.10(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.69-6.79(m,2H),5.27-5.35(m,2H),5.25(s,2H),4.28(s,4H),3.97(s,2H),3.50-3.68(m,3H),2.23(s,3H),1.25(s,3H)。
實例1245：(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件M：2.85分鐘，M+1=629.4,M-1=627.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.01(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J=7.0Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.10(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.69-6.79(m,2H),5.27-5.35(m,2H),5.25(s,2H),4.28(s,4H),3.97(s,2H),3.50-3.68(m,3H),2.23(s,3H),1.25(s,3H)。
實例1246：(S)-4-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件M：2.85分鐘，M+1=629.5,M-1=627.5。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.66(m,1H),7.39-7.48(m,2H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.70-6.80(m,2H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.27(s,4H),3.91-4.00(m,1H),3.81(br.s.,2H),2.65(br.s.,2H),2.40(dd,J=15.4,4.8Hz,1H),2.27(dd,J=15.4,6.6Hz,1H),2.23(s,3H)。
實例1247：N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件M：2.96分鐘，M+1=612.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.91(t,J=5.1Hz,1H),7.83(t,J=7.3Hz,2H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),7.21-7.27(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),6.74(dd, J=8.3,2.0Hz,1H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.28(s,4H),3.75(s,2H),3.13-3.20(m,2H),2.61(t,J=6.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.78(s,3H)。
中間體：3-氯-2,4-二羥基苯甲醛
使用Ciufolini,M.A.；Tan,J.S.Org.Lett. 2006, 8(21),4771-4774，補充材料第4頁之文獻程序製備3-氯-2,4-二羥基苯甲醛。藉由矽膠管柱層析採用存於己烷中之30%乙酸乙酯(v/v)作為洗脫劑進一步純化化合物。1H NMR(氯仿-d)δ：12.01(s,1H),9.74(s,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),6.73(d,J=8.7Hz,1H),6.33(br.s.,1H)。
中間體：3-氯-2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
將存於四氫呋喃(8.5mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(0.758mL,3.82mmol)逐滴添加至存於無水四氫呋喃(8.5mL)中之3-氯-2,4-二羥基苯甲醛(600mg,3.48mmol)、三苯基膦(1016mg,3.87mmol)及2-甲基-3-聯苯甲醇(758mg,3.82mmol)之經冷卻(0℃)溶液中。將所得反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。藉由矽膠管柱層析採用存於二氯甲烷中之60%己烷(v/v)作為洗脫劑純化粗產物以得到491mg無色固體形式之標題化合物。1H NMR(氯仿-d)δ：11.80(s,1H),9.77(s,1H),7.47-7.50(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.28-7.31(m,2H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),5.30(s,2H),2.28(s,3H)。
中間體：3-((2-氯-6-甲醯基-3-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
將3-氯-2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(80mg,0.227mmol)溶於二甲基甲醯胺(2.2mL)中，然後添加碳酸銫(88mg,0.270mmol)及3-氰基苄基溴(50mg,0.255mmol)。封蓋反應液並在室溫下攪拌過夜。在真空中使用旋轉蒸發儀去除揮發物並將無色反應殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。使用鹽水洗滌有機萃取物並藉由硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑並在真空中去除溶劑以得到105mg無色固體形式之標題化合物。產物未經進一步純化即使用。1H NMR(氯仿-d)δ：10.11(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.50(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.28-7.35(m,4H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),5.30(s,2H),5.18(s,2H),2.29(s,3H)。
實例1231：(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將二甲基甲醯胺(336μL)及甲醇(319μL)添加至3-((2-氯-6-甲醯基 -3-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(30mg,0.064mmol)及D-絲胺酸(10.8mg,0.103mmol)中。將二甲基甲醯胺(336μL)添加至反應懸浮液中，隨後添加乙酸(16.8μL)。將反應液輕微加熱，實施渦旋，然後冷卻至室溫。反應液係半透明混合物。向反應液中添加氰基硼氫化鈉(10.6mg,0.169mmol)且封蓋反應液並在室溫下攪拌2天。在真空中使用旋轉蒸發儀自反應液去除揮發物。將二甲基甲醯胺(1mL)添加至含有一些乙腈及四氫呋喃之反應殘餘物中以達成增溶。加熱反應混合物，然後經由0.45um注射器過濾器過濾。在冷卻後，發生沈澱。在真空中去除溶劑且將反應殘餘物再溶於四氫呋喃(1mL)及二甲基甲醯胺(1mL)中。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘50-90% B，然後經8分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為13.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為98%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.99(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.41-7.49(m,3H),7.35-7.41(m,1H),7.27-7.34(m,3H),7.21(d,J=7.3Hz,2H),5.27(s,2H),5.04-5.12(m,2H),3.94-4.01(m,1H),3.85-3.93(m,1H),3.58-3.69(m,3H),3.18(t,J=4.6Hz,1H),2.22(s,3H),1.23(br.s.,1H)。LCMS條件A：1.89分鐘，M-1：555,M+H：557；萃取物質量：556。
實例1232：(S)-4-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
將二甲基甲醯胺(336μL)及甲醇(319μL)添加至3-((2-氯-6-甲醯基-3-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(30mg,0.064mmol)及(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(8.1mg,0.068mmol)中。將二甲基甲醯胺(336μL)添加至反應懸浮液中，然後添加乙酸(16.8μL)。將反應液輕微加熱，實施渦旋，然後冷卻至室溫。反應液係半透明混合物。向反應液中添加氰基硼氫化鈉(10.3mg,0.164mmol)且封蓋反應液並在室溫下攪拌5天。向反應液中添加四氫呋喃(0.9mL)並經由0.45um注射器過濾器過濾反應液。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-100% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為1.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(s,1H),7.86(dd,J=16.5,8.1Hz,2H),7.65(t,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.27-7.34(m,3H),7.14-7.25(m,2H),5.25(s,2H),5.07(s,2H),3.86-3.92(m,1H),3.33-3.76(m,3H),2.51(br.s.,1H),2.33-2.40(m,1H),2.17-2.25(m,4H),1.90(s,1H),1.03(d,J=5.9Hz,1H)。LCMS條件A：1.96分鐘，M-1： 569.3,M+H：571.3；萃取物質量：570。
藉由還原胺化以與(S)-4-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸相同之方式自3-((2-氯-6-甲醯基-3-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1233：(S)-1-(3-氯-2-(3-氰基苄基氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：2.12分鐘，M+1=581.3,M-1=579.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.60-7.68(m,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.43-7.49(m,2H),7.27-7.41(m,5H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),5.25(s,2H),4.99-5.15(m,2H),3.80(d,J=13.2Hz,1H),3.56(d,J=13.2Hz,1H),3.11(t,J=5.3Hz,1H),2.86(d,J=7.3Hz,1H),2.23(s,4H),1.64-1.74(m,2H),1.33-1.48(m,J=11.7Hz,4H)。
實例1234：N-(2-(3-氯-2-(3-氰基苄基氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：2.27分鐘，M+1=554.3。1H NMR(DMSO-d6)δ： 7.95(s,1H),7.86(t,J=8.9Hz,2H),7.77(t,J=5.3Hz,1H),7.60-7.69(m,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.42-7.49(m,2H),7.27-7.41(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),5.25(s,2H),5.07(s,2H),3.66(s,2H),3.10(q,J=6.4Hz,2H),2.51-2.54(m,2H),2.23(s,3H),1.76(s,3H)。
中間體：3-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛
將存於四氫呋喃(2.5mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(0.253mL,1.275mmol)逐滴添加至存於無水四氫呋喃(2.9mL)中之3-氯-2,4-二羥基苯甲醛(200mg,1.159mmol)、三苯基膦(342mg,1.304mmol)及(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(340mg,1.327mmol)之經冷卻(0℃)溶液中。將所得反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。藉由矽膠管柱(55g)層析使用存於二氯甲烷中之30%己烷作為洗脫劑純化粗製反應產物以得到174mg無色固體形式之標題化合物。1H NMR(氯仿-d)δ 11.80(s,1H),9.77(s,1H),7.42-7.51(m,2H),7.23-7.27(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),5.28(s,2H),4.32(s,4H),2.29(s,3H)。
中間體：3-((2-氯-3-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
將3-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(151mg,0.368mmol)溶於二甲基甲醯胺(3.5mL)中。需要輕微加熱反應液以使反應物(substrate)溶於二甲基甲醯胺中。添加試劑碳酸銫(150mg,0.460mmol)及3-氰基苄基溴(79mg,0.404mmol)且封蓋反應液並在室溫下攪拌過夜。使用旋轉蒸發儀在真空中去除揮發物且將無色反應殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。使用二氯甲烷萃取水性部分。合併有機萃取物並使用鹽水洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑並在真空中去除溶劑以得到105mg無色固體形式之標題化合物。產物未經進一步純化即使用。1H NMR(氯仿-d)δ：10.11(d,J=0.5Hz,1H),7.79-7.85(m,2H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.69(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.46(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.27-7.30(m,J=3.9Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.17(s,2H),4.32(s,4H),2.31(s,3H)。
實例1235：(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將二甲基甲醯胺(284μL)及甲醇(270μl)添加至3-((2-氯-3-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(30mg,0.057mmol)及D-絲胺酸(10.7mg,0.102mmol)中。將二甲基甲醯胺(284μL)添加至反應懸浮液中，然後添加乙酸(14.2μL)。向反應液中添加氰基硼氫化鈉(7.2mg,0.115mmol)且對反應液實施渦旋，然後封蓋並在室溫下攪拌2天。向反應液添加中水(2滴)及四氫呋喃(0.9mL)。對反應液實施渦旋混合，然後經由0.45um注射器過濾器過濾。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為10.9mg，且藉由LCMS分析其估計純度為96%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7,85(d,J=7.3Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.72-6.80(m,2H),5.24(s,2H),5.02-5.15(m,2H),4.28(s,4H),3.92-3.99(m,1H),3.87(t,J=13.6Hz,1H),3.55-3.69(m,3H),3.39(br.s.,2H),2.23(s,3H)。LCMS條件A：1.77分鐘，M-1：613.5,M+H：615.5；萃取物質量： 614。
藉由還原胺化以與(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸相同之方式自3-((2-氯-3-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1236：(S)-1-(3-氯-2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：2.07分鐘，M+1=639.4,M-1=637.4。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.13-7.21(m,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),5.23(s,2H),4.98-5.15(m,2H),4.28(s,4H),3.76-3.83(m,1H),3.33-3.63(m,7H),3.12(t,J=5.0Hz,1H),2.80-2.88(m,J=8.8Hz,1H),2.23(s,4H),1.70(br.s.,2H),1.42(br.s.,4H)。
實例1237：N-(2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：2.15分鐘，M+1=612.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.88(dd,J=13.6,7.7Hz,3H),7.61-7.71(m,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.11-7.22(m,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.71-6.82(m,2H),5.24(s,2H),5.08(s,2H),4.29(s,4H),3.14(d,J=5.9Hz,2H),2.57(br.s.,2H),2.24(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1238：(S)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：2.03分鐘，M+1=629.4,M-1=627.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),7.19(dd,J=17.2,8.1Hz,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),5.26(s,2H),5.04-5.16(m,2H),4.28(s,4H),3.83-3.95(m,2H),3.48-3.61(m,3H),2.23(s,3H),1.21(s,3H)。
實例1239：(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：2.03分鐘，M+1=629.4,M-1=627.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),7.19(dd,J=17.2,8.1Hz,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),5.26(s,2H),5.04-5.16(m,2H),4.28(s,4H),3.83-3.95(m,2H),3.48-3.61(m,3H),2.23(s,3H),1.21(s,3H)。
實例1240：(S)-4-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件A：1.83分鐘，M+1=629.3,M-1=627.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.86(dd,J=15.4,8.4Hz,2H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.21(m,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.72-6.80(m,2H), 5.23(s,2H),4.98-5.09(m,2H),4.29-4.51(m,1H),4.28(s,4H),3.86-3.94(m,1H),3.23-3.74(m,2H),2.52(br.s.,1H),2.33-2.42(m,1H),2.17-2.25(m,4H)。
中間體：2-((2-氯-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
將存於四氫呋喃(2mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(0.160mL,0.810mmol)逐滴添加至存於無水四氫呋喃(5mL)中之5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(127mg,0.736mmol)、三苯基膦(212mg,0.810mmol)及2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-(羥甲基)苯甲腈(211.6mg,0.792mmol)之經冷卻(0℃)溶液中。將所得反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。自反應混合物去除溶劑且將混合物溶於二氯甲烷中並添加己烷。將粗產物施加至24g Isco redi-sep矽膠柱上並在Biotage Isolera One系統上採用下列條件實施層析：CV=管柱體積=33.6mL；A%=己烷；B%=二氯甲烷；收集波長=254nm，流速=35mL/分鐘；梯度：70% B至100% B且使用下列梯度：
1 A/B 70% 2.0CV
2 A/B 70%-90% 4.0CV
3 A/B 90% 3.0CV
4 A/B 90%-100% 2.0CV
5 A/B 100% 5.4CV
使用TLC進一步分析各部分且合併純產物部分並在真空中使用旋 轉蒸發儀去除溶劑以得到83.8mg無色固體形式之標題化合物。1H NMR(氯仿-d)δ 11.41(s,1H),9.73(d,J=0.5Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.59(s,1H),7.48(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.05-7.08(m,1H),6.98-7.01(m,1H),6.65(s,1H),5.43(s,2H),4.30-4.35(m,4H)。
中間體：2-((2-氯-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
將2-((2-氯-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(78.7mg,0.187mmol)溶於二甲基甲醯胺(2mL)中。添加試劑碳酸銫(74.4mg,0.228mmol)及3-氰基苄基溴(40.7mg,0.208mmol)且封蓋反應液並在室溫下攪拌過夜。在真空中使用旋轉蒸發儀去除揮發物且將淺黃色反應殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。使用二氯甲烷萃取水性部分。合併有機萃取物並使用鹽水洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑並在真空中去除溶劑以得到106mg淺黃色固體形式之標題化合物。產物未經進一步純化即使用。1H NMR(氯仿-d)δ 10.35(s,1H),7.94(s,1H),7.64-7.79(m,5H),7.52-7.58(m,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.03-7.07(m,1H),6.98-7.03(m,1H),6.71(s,1H),5.46(s,2H),5.24(s,2H),4.34(s,4H)。
實例1241：(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環 己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
將2-((2-氯-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈、0.2乙腈(20mg,0.037mmol)溶於二甲基甲醯胺(436μl)中。需要輕微加熱以溶解。向反應液中添加甲基D-絲胺酸(13.8mg,0.116mmol)，隨後添加乙酸(21.8μl)。將氰基硼氫化鈉(6.9mg,0.110mmol)添加至黃色異質反應液中且對反應液實施渦旋，然後封蓋並在室溫下攪拌2.5天。使用四氫呋喃稀釋反應液，使用加熱槍加熱並經由0.45um注射器過濾器過濾以用於藉由HPLC純化。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘30-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為11.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為96%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(br.s.,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.71-7.78(m,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.10(d,J=12.8Hz,2H),6.95-7.07(m,2H),5.42(br.s.,2H),5.26-5.35(m,2H),4.31(br.s.,4H),3.92-4.03(m,2H),3.49-3.70(m,1H),1.26(s,3H)。條件M：LCMS：2.70分鐘， M-1：638.5；萃取物質量：639。
藉由還原胺化以與(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸相同之方式自2-((2-氯-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈及適當胺來製備標題化合物。
實例1242：(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
藉由還原胺化以與(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸相同之方式自2-((2-氯-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基丙酸來製備標題化合物。LCMS條件M：2.6分鐘，M-1=624.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.74-7.79(m,1H),7.68(d,J=6.8Hz,1H),7.56-7.63(m,2H),7.52(s,1H),7.12(s,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),7.00-7.04(m,1H),5.41(s,2H),5.26-5.35(m,2H),5.06(br.s.,1H),4.28-4.35(m,4H),3.97(s,2H),3.67-3.74(m,1H),3.59-3.66(m,1H),3.20(br.s.,1H)。
中間體：5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2- 甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在二甲基甲醯胺(1mL)中合併碳酸銫(159mg,0.487mmol)、5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(100mg,0.243mmol)。添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(74.3mg,0.487mmol)並在75℃下攪拌3小時。使用稀鹽酸(0.1N)中和反應液並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機部分。在12g矽膠管柱上(使用1：1至1：2己烷：乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物以得到標題化合物(92mg,72%)。LCMS：1.5分鐘，M+1=527.3,EM=526.1(起始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5min，流速=0.8mL/min，波長=220，溶劑對=ACN：水：0.05% TFA，溶劑A=100%水：0.05% TFA，溶劑B=100% ACN：0.05% TFA，管柱=Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7U，烘箱溫度=40℃)。
實例1244：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
將5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲 基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(19mg,0.036mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加至(S)-六氫吡啶-2-甲酸(4.66mg,0.036mmol)中並在室溫下攪拌2小時。添加氰基硼氫化鈉(6.80mg,0.108mmol)及乙酸(2.064μl,0.036mmol)並將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LCMS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/分鐘。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為5.1mg(22%)，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。使用兩種分析型LCMS注入測定最終純度。LCMS條件A：1.9分鐘，M+1=640.4,M-1=638.3,EM=639.2。條件M：LCMS：2.8分鐘，M+1=640.4,M-1=638.4,EM=639.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=5.1Hz,2H),8.46(s,1H),7.51-7.39(m,2H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.38-5.30(m,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),3.80(d,J=9.9Hz,1H),3.72-3.59(m,1H),3.14(br.s.,1H),2.31(br.s.,1H),2.25(s,3H),1.80(br.s.,1H),1.72(d,J=8.4Hz,1H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1248：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基- 2-甲基丙酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),9.01(s,1H),8.51(s,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.40-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.29(s,4H),3.96(br.s.,2H),3.66-3.58(m,1H),3.57-3.49(m,1H),2.24(s,3H),1.24(s,3H)。
實例1249：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=9.9Hz,2H),8.52(br.s.,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.82-6.72(m,2H),5.41-5.31(m,2H),5.27(s,2H),4.29(s,4H),4.08-3.93(m,2H),3.71(d,J=6.2Hz,1H),3.63(d,J=6.2Hz,1H),3.17(d,J=5.5Hz,1H),2.24(s,3H)。
實例1250：(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫 苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.05-8.96(m,2H),8.44(br.s.,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.81-6.69(m,2H),5.39-5.29(m,2H),5.27-5.19(m,2H),4.33-4.21(m,4H),3.78-3.67(m,1H),3.66-3.43(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.28-2.18(m,5H)。
實例1251：N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=18.0Hz,2H),8.43(br.s.,1H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),5.32(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),3.12(q,J=6.0Hz,2H),2.55-2.51(m,2H),2.25(s,3H),1.93-1.85(m, 5H)。
實例1252：(S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),9.04(s,1H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.93(d,1H),6.74-6.80(m,2H),5.36(s,2H),5.27(s,2H),4.29(s,4H),3.60(d,1H),3.52(d,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.24(s,3H),1.23(s,3H)。
中間體：2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苯甲醛
將碳酸銫(159mg,0.487mmol)、5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(100mg,0.243mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(74.3mg,0.487mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺(1mL)中攪拌3小時。
使用稀鹽酸(0.1N)中和反應液並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥。使用1：1至1：2己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供黃色固體作為期望產物。LCMS條件T：1.46分鐘，M+1=527.3。
藉由還原胺化以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3- (2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苯甲醛及適當胺來製備下列實例。
實例1254：(R)-2-(2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.85分鐘，M+1=685.1,M-1=683.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.70(s,1H),8.28(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.25(s,1H),7.17-7.20(m,1H),7.13(s,1H),6.93(d,1H),6.74-6.80(m,2H),5.28(d,4H),4.29(s,4H),3.57(d,1H),3.51(d,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.25(s,3H),1.22(s,3H)。
實例1255：N-(2-(2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：1.93分鐘，M+1=668.3,M-1=664.5。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.69-8.72(m,2H),8.20(s,1H),7.80(br.s.,1H),7.46(d,1H),7.38(s,1H),7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.10(s,1H),6.93(d,1H),6.75-6.80(m,2H),5.28(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),3.12(m,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.53-2.55(m,2H),2.25(s,3H),1.78(s, 3H)。
中間體：5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(1.06g,2.58mmol)部分地懸浮於DMF(25mL)中且添加碳酸銫(1.186g,3.64mmol)並將反應液攪拌大約8分鐘，其中反應液展現改良之溶解性。向反應液中添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(433mg,2.84mmol)。將反應液置於氮氣氛下並在75℃下加熱三小時。在真空中使用旋轉蒸發儀去除反應溶劑且將固體殘餘物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用水洗滌有機萃取物並藉由硫酸鈉乾燥。藉由過濾去除乾燥劑並在真空中去除溶劑以得到褐色/灰棕色固體形式之粗產物。使用乙酸乙酯研磨粗產物且使用布氏漏斗過濾產物以在真空中乾燥之後得到851mg灰棕色固體產物。產物未經進一步純化即使用。1H NMR(氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.09(t,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.38-7.42(m,1H),7.28(s,2H),7.26(br.s.,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.64(s,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.32(s,4H),2.30(s,3H)。
實例1253：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲 酸TFA鹽。
將5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(300mg,0.569mmol)在加熱下溶於DMF(6.3mL)中，然後短暫冷卻，隨後添加L-六氫吡啶甲酸(226mg,1.748mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(374mg,1.765mmol)。封蓋反應液並在室溫下攪拌3天。向反應液中添加5滴水及大約3-5mL乙腈。在渦旋下攪拌反應液，然後經由Whatman 1號濾紙使用布氏漏斗過濾。使用少量乙腈沖洗沈澱物。藉由反相HPLC以5×2mL注入在下列條件下使用Shimadzu Prep HPLC系統且使用discovery軟體純化濾液粗產物混合物：管柱：Waters Sunfire C18,19mm×150mm
流速：25mL/min
A%：10%乙腈-90%水-0.1% TFA
B%：90%乙腈-10%水-0.1% TFA
檢測：220nm下UV
梯度：經20分鐘0%B至100% B，保持於100% B 10分鐘。
產物滯留時間=11.9分鐘。
合併產物部分並在真空中使用旋轉蒸發儀去除溶劑。使用DCM轉移至小瓶中，隨後去除溶劑並乾燥以得到204mg無色非晶型固體產物。
LCMS-Shimadzu HPLC系統：運行Discover軟體，梯度：起始B%=0
最終B%=100
梯度時間=4min，然後保持100% B 1min。
流速=8mL/min
波長=220nm
溶劑對=ACN：水：乙酸銨
溶劑A=5% ACN：95%水：10mM乙酸銨
溶劑B=95% ACN：5%水：10mM乙酸銨
管柱2=Phenomenex LUNA C18,50×2,3u
滯留時間=2.8min,M-1：638.4,M+1：640.2
1H NMR(氯仿-d)δ 8.91(br.s.,1H),8.84(s,1H),8.02-8.39(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.37(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.65(s,1H),5.17-5.25(m,2H),5.15(s,2H),4.43(br.s.,2H),4.31(s,4H),2.72-2.86(m,1H),2.28(s,3H),2.15-2.25(m,1H),2.02(s,1H),1.84(br.s.,3H),1.36-1.71(m,2H)。NMR揭示*0.3 DCM溶劑合物。
實例1256：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(甲基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
在含有(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸TFA(8.0mg,10.61μmol)之小瓶中添加二氯甲烷(150μl)、DMAP(8.4mg,0.069mmol)、甲烷磺醯胺(3.9mg,0.041mmol)及最後EDC(7.1mg,0.037mmol)。封蓋反應液並在室溫下攪拌22小時。在真空中使用旋轉蒸發儀去除反應溶劑且將反應殘餘物溶於0.5mL DMF中且另外使用0.4mL乙腈稀釋。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為6.9mg，且藉由LCMS分析其估計純度為97%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸 銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.01(s,2H),8.51(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.36(s,2H),5.26(s,2H),4.28(s,4H),4.01(d,J=13.9Hz,1H),3.80(br.s.,1H),2.99(d,J=12.1Hz,1H),2.84(s,3H),2.42(br.s.,1H),2.24(s,3H),1.83-1.88(m,1H),1.63(t,J=10.3Hz,2H),1.53(br.s.,2H),1.33(br.s.,1H)。LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)1.85min.,M-1：715.2,M+H：717.3；萃取物質量：716。
如下文針對(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺之程序中所概述來合成醯基磺醯胺(acylsulfonamides及acylsulfamide)系列。
實例1257：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
將(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸、TFA*0.3二氯甲烷(15mg,0.019mmol)溶於二氯甲烷(200μl)中且 向反應液中添加DMAP(15.2mg,0.124mmol)、二甲基磺醯胺(9.8mg,0.079mmol)，隨後添加EDC(13.3mg,0.069mmol)。封蓋反應液並在室溫下攪拌17.5小時。在真空中使用旋轉蒸發儀去除反應溶劑且將反應殘餘物溶於0.5mL DMF中且另外使用0.5mL乙腈稀釋。
經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為9.9mg，且藉由LCMS分析其估計純度為94%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.47(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.32-5.40(m,2H),5.26(s,2H),4.28(s,5H),3.86(d,J=13.9Hz,1H),3.72-3.79(m,1H),3.34(br.s.,1H),3.27(br.s.,1H),2.98(d,J=11.7Hz,1H),2.68(s,6H),2.41(br.s.,1H),1.88(br.s.,1H),1.57-1.72(m,2H),1.54(br.s.,2H),1.36(br.s.,1H)LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)2.02min.,M-1：744.3,M+H：746.3；萃取 物質量：745。
實例1258：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
以類似於上文(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺之方式進行製備。
純化及分析：經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm,5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘50-90% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為10.3mg，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50 ℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.32(br.s.,1H),9.03(d,J=3.3Hz,2H),8.43-8.55(m,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.30(m,1H),7.17-7.22(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.23-4.31(m,5H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),3.72-3.81(m,1H),3.18(d,J=11.7Hz,1H),2.82(br.s.,1H),2.25(s,3H),2.09(d,J=16.1Hz,1H),1.56-1.72(m,4H),1.42(br.s.,1H)。LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)2.12min.，M-1：769.3,M+H：771.3；萃取物質量：770。
實例1259：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
以類似於上文(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺之方式進行製備。
純化及分析：經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：waters xbridge c-18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流 速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為10.3mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s,2H),8.50(s,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.29(s,2H),4.28(s,4H),4.10-4.17(m,1H),4.02-4.09(m,1H),3.08(d,J=11.7Hz,1H),2.82-2.88(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.25(s,3H),1.99(d,J=12.8Hz,1H),1.53-1.72(m,4H),1.31-1.46(m,J=11.0Hz,1H),0.83-0.92(m,2H),0.78(d,J=7.7Hz,2H)。LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)1.77min.，M-1：741.5,M+H：743.3；萃取物質量：742。
實例1260：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(異丙基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
以類似於上文(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺之方式進行製備。
純化及分析：經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm,5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為10.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s,2H),8.49(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.23-7.29(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.8 Hz,1H),6.76(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.28(s,2H),4.28(s,4H),4.04-4.13(m,1H),3.97-4.04(m,1H),3.51-3.60(m,J=13.6,6.8,6.8Hz,1H),3.06(d,J=11.7Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.24(s,3H),1.99(d,J=12.5Hz,1H),1.51-1.74(m,4H),1.33-1.45(m,J=15.4Hz,1H),1.17(dd,J=6.8,1.7Hz,6H)。LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)1.81min.，M-1：743.4,M+H：745.3；萃取物質量：744。
實例1261：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
以類似於上文(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺之方式進行製備。
純化及分析：經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm,5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為12.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為97%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸 銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)1.86min.，M-1：781.3；M+H：783.3；萃取物質量：782。
實例1262：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺
以類似於上文(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺之方式進行製備。
純化及分析：經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm,5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用下列條件進一步純化材料：管柱：XBridge C18，19 ×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘50-90% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為5.6mg，且藉由LCMS分析其估計純度為95%。使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99(d,J=5.1Hz,2H),8.46(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),5.33(s,2H),5.23(s,2H),4.28(s,5H),3.79(d,J=13.9Hz,2H),3.48(d,J=13.2Hz,2H),2.98(br.s.,3H),2.85(br.s.,1H),2.26(br.s.,2H),2.21-2.25(m,3H),2.12(s,3H),1.75(s,2H),1.55-1.68(m,2H),1.45(br.s.,2H),1.20-1.30(m,1H)。LC/MS(乙腈：水：乙酸銨)1.98min.，M-1：799.3；M+H：801.5；萃取物質量：800。
實例1263：(R)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸TFA
在加熱下將5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(150mg,0.285mmol)溶於DMF(2.7mL)中，添加乙酸(0.135mL)並短暫冷卻，然後添加2-甲基-D-絲胺酸(86mg,0.722mmol)。向反應液中添加氰基硼氫化鈉(39mg,0.621mmol)。封蓋反應液並在室溫下攪拌24小時。藉由LCMS分析反應液會指示顯著副產物(標題化合物)。然後將反應液置於冷凍器中過夜。使用四氫呋喃稀釋反應液並經由布氏漏斗過濾，使用四氫呋喃沖洗過濾墊。使用四氫呋喃將濾液稀釋至最終體積為6mL且藉由反相HPLC以三個2mL注入在Shimadzu Prep HPLC上運行discovery軟體純化混合物：管柱：Waters Sunfire C18,19mm×150mm
流速：25mL/min
A%：10%乙腈-90%水-0.1% TFA
B%：90%乙腈-10%水-0.1% TFA
檢測：220nm下UV
梯度：經20分鐘0%B至100% B，保持於100% B 10分鐘。
標題化合物之滯留時間=10.9-11.0分鐘。
經由離心蒸發乾燥含有期望產物之部分，然後溶於二氯甲烷中，合併至試樣小瓶中並使用氮吹掃濃縮，然後在真空中使用旋轉蒸發儀去除最終剩餘溶劑。在真空中於室溫下乾燥產物以得到36.0mg無色膜形式之標題化合物。1H NMR(氯仿-d)δ 7.39(t,J=4.3Hz,1H),7.17(d,J=4.4Hz,3H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=1.9Hz,1H), 6.72(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.65(br.s.,1H),4.97(br.s.,2H),4.28(s,4H),3.88(d,J=19.2Hz,3H),3.65(br.s.,3H),2.15-2.22(m,3H),1.35(br.s.,3H)。
LCMS-Shimadzu HPLC系統：運行Discover軟體，梯度：起始B%=0
最終B%=100
梯度時間=4min，然後保持100% B 1min。
流速=8mL/min
波長=220nm
溶劑對=ACN：水：乙酸銨
溶劑A=5% ACN：95%水：10mM乙酸銨
溶劑B=95% ACN：5%水：10mM乙酸銨
管柱2=Phenomenex LUNA C18,50×2,3u
滯留時間=2.55min,M-1：512.1
中間體：4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛
將三苯基膦(207mg,0.789mmol)添加至存於四氫呋喃(5mL)中之(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(168mg,0.657mmol)及2,4-二羥基-5-甲基苯甲醛(100mg,0.657mmol)之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.153mL,0.789mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後濃縮且在矽膠管柱上使用己烷至存於己烷中之20%乙酸乙酯作為洗脫劑來純化殘餘物以得到白色固體作為最終產物4-((3-(2,3- 二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(85mg,0.218mmol，33.1%產率)。LCMS條件T：4.46min,391.0(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.46(s,1H),9.71(s,1H),7.42(dd,J=6.2,2.6Hz,1H),7.23-7.31(m,3H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.75-6.82(m,1H),6.55(s,1H),5.14(s,2H),4.32(s,4H),2.26(s,3H),2.22(s,3H)。
中間體：3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈
向存於二甲基甲醯胺(2mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(85mg,0.218mmol)之溶液中添加3-(溴甲基)苯甲腈(46.9mg,0.239mmol)及碳酸銫(106mg,0.327mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。添加水且收集白色固體作為最終產物3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(100mg,0.198mmol，91%產率)。LCMS條件T：4.535min,506(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.36(s,1H),7.74(s,1H),7.63-7.73(m,3H),7.50-7.58(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.23-7.28(m,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=2.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.20(s,2H),5.13(s,2H),4.32(s,4H),2.27(s,3H),2.22(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備 下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1264：N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.74-7.85(m,3H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.68-6.81(m,2H),5.22(s,2H),5.10(s,2H),4.28(s,4H),3.44-3.79(br,s,2H),3.11(q,J=6.4Hz,2H),2.52(t,J=6.2Hz,2H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),1.76(s,3H)。
實例1265：(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丁酸
實例1266：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.12-7.20(m,2H),6.88-6.95(m,2H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.23-5.32(m,2H),5.14(s,2H),4.28(s,4H),3.98-4.12(m,2H),3.76(dd,J=11.6,4.6Hz,1H),3.64(dd,J=11.2,7.2Hz,1H),3.17(s,1H),2.21(s,3H),2.10(s,3H)。
實例1267：(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),6.88-6.96(m,2H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.15(s,2H),4.28(s,4H),3.98(s,2H),3.50-3.70(m,2H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.26(s,3H)。
實例1268：(S)-1-(2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),6.85-6.94(m,2H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.18-5.33(m,2H),5.13(s,2H),4.28(s,4H),3.94(d,J=13.2Hz,1H),3.78(d,J=12.8Hz,1H),3.08-3.21(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),1.80-1.88(m,1H),1.64-1.76(m,1H),1.45-1.55(br.m,3H),1.31-1.41(m,1H)。
實例1269：(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MMz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),6.89-6.94(m,2H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.27(s,2H),5.15(s,2H),4.28(s,4H), 3.11-3.70(m,4H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),1.26(s,3H)
中間體：5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈
向存於二甲基甲醯胺(2mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(85mg,0.218mmol)之溶液中添加5-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(51.3mg,0.239mmol)及碳酸銫(106mg,0.327mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水且收集微黃色固體作為粗產物。使用乙酸乙酯研磨以得到白色固體作為最終產物5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(86mg,0.164mmol，75%產率)。LCMS條件T：4.511min,524(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.33(s,1H),7.65-7.74(m,3H),7.35-7.41(m,1H),7.24-7.31(m,3H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),6.52(s,1H),5.15(d,J=1.7Hz,4H),4.32(s,4H),2.28(s,3H),2.23(s,3H)。
以與5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈相同之方式自4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1270：(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.92-7.97(m,1H),7.55(t,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),7.23(t,J=7.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.88-6.94(m,2H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.23(s,2H),5.15(s,2H),4.28(s,4H),3.98-4.07(m,1H),3.87-3.94(m,2H),2.67-2.83(m,2H),2.38-2.45(m,1H),2.27-2.36(m,1H),2.22(s,3H),2.10(s,3H)。
實例1271：N-(2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.03(d,J=6.2Hz,1H),7.80-7.92(m,2H),7.55(t,J=9.2Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H), 6.85(s,1H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),6.75(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(s,2H),4.27(s,4H),3.40(d,J=6.2Hz,2H),3.12(q,J=6.4Hz,2H),2.54(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1272：(S)-1-(2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.85-8.01(m,1H),7.55(t,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.13-7.21(m,2H),6.88-6.95(m,2H),6.78(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.18-5.27(m,2H),5.14(s,2H),4.28(s,4H),3.93-4.03(m,1H),3.75-3.87(m,1H),3.12-3.18(m,1H),2.94-3.01(m,1H),2.41-2.48(m,1H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),1.82-1.89(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.47-1.56(m,3H),1.30-1.40(m,1H)。
實例1273：(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.09(d,J=5.5Hz,1H),7.96-8.04(m,1H),7.52(t,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.78(s,1H),6.75(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),5.22(s,2H),5.14(s,2H),4.28(s,4H),3.85(br.s.,2H),3.32-3.57(m,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),1.19(s,3H)。
實例1274：(S)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.13(br.s.,1H),7.92-8.04(m,1H),7.54(t,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),6.90-6.94(m,2H),6.78(s,1H),6.75(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),5.21-5.29(m,2H),5.15(s,2H),4.28(s,4H),3.99-4.13(m,2H),3.75-3.80(m,1H),3.64(dd,J=11.2,7.2Hz,1H),3.16-3.21(m,1H),2.22(s,3H),2.10(s,3H)。
實例1275：(S)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.09(d,J=5.5Hz,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),7.52(t,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),4.28(s,4H),3.81(br.s.,2H),3.11-3.55(m,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),1.18(s,3H)。
中間體：4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛
向存於二甲基甲醯胺(2mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(85mg,0.218mmol)之溶液中添加3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(60.6mg,0.239mmol)及碳酸銫(177mg,0.544mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水且收集微褐色固體作為最終產物4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛 (90mg,0.187mmol，86%產率)。LCMS條件T：3.916min,482(MH+)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：10.35(s,1H),8.70(d,J=1.7Hz,1H),8.63(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.23-7.30(m,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.79(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.20(s,2H),5.14(s,2H),4.32(s,4H),2.28(s,3H),2.22(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1276：N-(2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.67(s,1H),8.53(d,J=4.0Hz,1H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.80-7.84(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.73-6.79(m,2H),5.20(s,2H),5.11(s,2H),4.27(s,4H),3.59(s,2H),3.09(q,J=6.2Hz,2H),2.50(m,2H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),1.76(s,3H)。
實例1277：(S)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.55(d,J=4.0Hz,1H),8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.34-7.55(m,2H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),5.21-5.32(m,2H),5.16(s,2H),4.28(s,4H),3.95-4.11(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.65(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),3.15-3.20(m,1H),2.22(s,3H),2.10(s,3H)。
實例1278：(S)-4-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.69(br.s.,1H),8.53(d,J=3.3Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.50(m,2H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.88-6.94(m,2H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.21(s,2H),5.13(s,2H),4.28(s,4H),3.76-3.84(m,1H),3.61-3.73(m,2H),2.51-2.57(m,2H),2.22(s,br,4H),2.09(s,br,4H)。
實例1279：(S)-1-(4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.71(br.s.,1H),8.54(d,J=4.0Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.12-7.22(m,2H),6.96(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.19-5.27(m,2H),5.15(s,2H),4.28(s,4H),3.86-3.96(m,1H),3.75(d,J=12.5Hz,1H),2.86-2.99(m,2H),2.35-2.44(m,1H),2.23(s,3H),2.10(s,3H),1.79-1.87(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.50(br.s.,3H),1.30-1.40(m,1H)。
實例1280：(S)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),8.53(d,J=4.4Hz,1H),8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.46(m,2H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.26(s,2H),5.17(s,2H),4.28(s,4H),3.95(br.s.,2H),3.41-3.74(m,2H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),1.23(s,3H)。
實例1281：(R)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2- 甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),8.53(d,J=4.8Hz,1H),8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.36-7.46(m,2H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.26(s,2H),5.17(s,2H),4.28(s,4H),3.95(br.s.,2H),3.47-3.70(m,2H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.23(s,3H)。
中間體：5-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向存於DMF(3mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(102mg,0.261mmol)之溶液中添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(43.8mg,0.287mmol)及碳酸銫(170mg,0.523mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌3小時。LC/MS展示反應已完成。然後添加水且收集灰棕色固體作為最終產物5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(129mg,0.255mmol，97%產率)。LCMS條件T：4.38min,507(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(s,1H),8.89-8.94(m,2H),8.12(s,1H),7.72(s,1H),7.35-7.44(m,1H),7.24- 7.32(m,2H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.56(s,1H),5.25(s,2H),5.18(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1282：N-(2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.76-7.82(m,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.80(d,J=1.8Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),5.28(s,2H),5.13(s,2H),4.29(s,4H),3.50-3.75(m,2H),3.09-3.15(m,2H),2.53(t,J=6.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1283：(S)-4-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s,2H),8.45(s,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),6.91-6.95(m,2H),6.80(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,2H),5.15(s,2H),4.29(s,4H),3.70-3.93(m,3H),2.63(d,J=5.9Hz,2H),2.34-2.41(m,1H),2.20-2.30(m,4H),2.12(s,3H)。
實例1284：(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.74-6.79(m,1H),5.28-5.40(m,2H),5.17(s,2H),4.29(s,4H),4.06-4.13(m,1H),3.98-4.05(m,1H),3.75(dd,J=11.4,4.4Hz,1H),3.64(dd,J=11.0,7.0Hz,1H),3.13-3.20(m,2H),2.23(s,3H),2.12(s,3H)。
實例1285：(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m,2H),8.50(s,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),6.91-6.96(m,2H),6.80(s,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),5.27-5.36(m,2H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),3.96(d,J=13.2Hz,1H),3.77(d,J=12.8Hz,1H),3.12-3.17(m,1H),2.92-3.00(m,1H),2.38-2.46(m,1H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),1.81-1.89(m,1H),1.68-1.77(m,1H),1.47-1.56(br.s.,3H),1.32-1.41(m,1H)。
實例1286：(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.00(s,1H),8.53(s,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.13-7.20(m,1H),6.95(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.74-6.78(m,1H),5.33(s,2H),5.18(s,2H),4.29(s,4H),3.22-3.65(m,4H),2.23(s,3H),2.12(s,3H),1.25(s,3H)。
實例1287：(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基 -2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.00(d,J=1.5Hz,1H),8.53(s,1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=1.8Hz,1H),6.74-6.78(m,1H),5.33(s,2H),5.18(s,2H),4.29(s,4H),3.24-3.67(m,4H),2.23(s,3H),2.12(s,3H),1.25(s,3H)。
實例1288：(R)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m,2H),8.49(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.89-6.97(m,2H),6.81(d,J=1.8Hz,1H),6.75-6.79(m,1H),5.27-5.35(m,2H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),3.95(d,J=13.2Hz,1H),3.76(d,J=12.8Hz,1H),3.14(dd,J=8.3,3.9Hz,1H),2.92-3.00(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),1.81-1.88(m,1H),1.65-1.78(m,1H),1.52(br.s.,3H),1.32-1.41(m,1H)。
中間體：4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-乙基-2-羥基苯甲醛
向存於四氫呋喃(5mL)中之3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-乙烯基苯氧基)甲基)苯甲腈(60mg,0.116mmol)之溶液中添加10% Pd/C(5mg)。將反應混合物在H2氣囊下攪拌4小時。然後經由矽藻土過濾並使用甲醇洗滌。然後濃縮濾液以得到灰白色固體作為粗產物。然後藉由biotage管柱使用己烷至存於己烷中之25%乙酸乙酯作為洗脫劑純化粗產物。產物在約存於己烷中之20%乙酸乙酯下出現。收集各部分並濃縮以得到白色固體作為最終產物4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-乙基-2-羥基苯甲醛(27mg,0.067mmol，57.6%產率)。LC/MS方法T：4.610min,405(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.48(s,1H),9.75(s,1H),7.43(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.26-7.29(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.79-6.83(m,1H),6.57(s,1H),5.16(s,2H),4.33(s,4H),2.66(q,J=7.3Hz,2H),2.28(s,3H),1.23(t,J=7.3Hz,3H)。
中間體：3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-乙基-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
向存於DMF(1mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-乙基-2-羥基苯甲醛(26mg,0.064mmol)之溶液中添加3-(溴甲基)苯甲腈(13.86mg,0.071mmol)及碳酸銫(41.9mg,0.129mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。LC/MS展示反應已完成。然後添加水且收集灰棕色固體作為最終產物3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-乙基-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(29mg,0.056mmol，87%產率)。LC/MS方法T：4.59min,520(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.39(s,1H),7.64-7.78(m,4H),7.52-7.59(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.25-7.30(m,2H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.55(s,1H),5.21(s,2H),5.14(s,2H),4.34(s,4H),2.66(q,J=7.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-乙基-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1289：N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙基苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件M：3.0min,606.4(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.78-7.86(m,3H),7.59-7.67(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.24(s,2H),5.11(s,2H),4.29(s,4H),3.48-3.77(m,2H),3.09-3.16(m,2H),2.50-2.57(m,4H),2.23(s,3H),1.77(s,3H),1.10(t,J=7.5Hz,3H)。
實例1290：(S)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.95min,623.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),6.90-6.98(m,2H),6.78(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),4.02(s,2H),3.66(d,J=11.4Hz,1H),3.57(d,J=11.4Hz,1H),2.50-2.57(m,2H),2.22(s,3H),1.27(s,3H),1.11(t,J=7.5Hz,3H)。
實例1291：(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.94min,623.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),6.90-6.98(m,2H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.28(s,2H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),4.01(s,2H),3.66(d,J=11.0Hz,1H),3.56(d,J=11.4Hz,1H),2.50-2.57(m,2H),2.23(s,3H),1.27(s,3H),1.11(t,J=7.5Hz,3H)。
中間體：3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-4-乙烯基苯氧基)甲基)苯甲腈
在微波小瓶中添加3-((4-溴-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(200mg,0.351mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(24.61mg,0.035mmol)及氯化鋰(74.3mg,1.753mmol)。然後密封，抽真空並使用氮吹掃。添加DMF(12mL)及三丁基(乙烯基)錫烷(0.123mL,0.421mmol)。將反應混合物於80℃下加熱過夜。LC/MS展示反應已完成。添加KF溶液且在室溫下攪拌2天。過濾掉微灰色固體且使用乙酸乙酯(25mL)萃取反應混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮以得到微灰色固體作為 粗產物。然後藉由biotage管柱使用己烷至存於己烷中之20%乙酸乙酯作為洗脫劑純化粗產物。產物在約存於己烷中之15%乙酸乙酯下出現。收集各部分並濃縮以得到微黃色固體作為最終產物3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-乙烯基苯氧基)甲基)苯甲腈(115mg,0.222mmol，63.4%產率)。LC/MS：方法T：4.55min,518(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.40(s,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.66-7.74(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.25-7.31(m,2H),6.91-7.03(m,2H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.56(s,1H),5.79(dd,J=17.6,1.2Hz,1H),5.24-5.30(m,1H),5.23(s,2H),5.17(s,2H),4.34(s,4H),2.28(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-4-乙烯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1292：N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙烯基苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：2.08min,604.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.76-7.91(m,3H),7.56-7.70(m,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.14-7.21(m,1H),6.85-6.96 (m,3H),6.73-6.82(m,2H),5.66(d,J=16.9Hz,1H),5.29(s,2H),5.16(s,2H),5.12(d,J=12.1Hz,1H),4.29(s,4H),3.69(s,2H),3.09-3.19(m,2H),2.56(t,J=6.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1293：(S)-1-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙烯基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件M：2.93min,631.3(M+H),629.3(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),6.84-6.98(m,3H),6.80(d,J=1.8Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.63(d,J=17.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.18(s,2H),5.15(d,J=11.7Hz,1H),4.29(s,4H),3.97(d,J=13.6Hz,1H),3.81(d,J=13.6Hz,1H),3.13-3.22(m,1H),2.95-3.03(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.22(s,3H),1.81-1.89(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.46-1.57(m,3H),1.33-1.43(m,1H)。
中間體：5-(5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)戊腈
向存於DMF(5mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯 -6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基-5-甲基苯甲醛(100mg,0.256mmol)之溶液中添加5-氯戊腈(33.1mg,0.282mmol)及碳酸銫(125mg,0.384mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。LC/MS展示反應已完成。添加水且收集黑色固體作為最終產物5-(5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)戊腈(92mg,0.195mmol，76%產率)。LC/MS方法T：4.33min,472(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(s,1H),7.67(s,1H),7.40-7.46(m,1H),7.25-7.31(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.18(s,2H),4.34(s,4H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),2.50(t,J=6.8Hz,2H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),2.02-2.10(m,2H),1.91-1.99(m,2H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-(5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)戊腈及適當胺藉由還原胺化來製備下列實例。
實例1294：N-(2-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：1.9min,558.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79-7.85(m,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.73-6.81(m, 3H),5.14(s,2H),4.29(s,4H),4.05(t,J=5.9Hz,2H),3.35-3.65(m,2H),3.09-3.16(m,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.54(t,J=6.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),1.69-1.88(m,7H)。
實例1295：(S)-4-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件A：1.74min,575.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),6.76(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),4.07(t,J=6.1Hz,2H),3.87-3.94(m,1H),3.54-3.84(m,2H),2.56-2.66(m,4H),2.34-2.44(m,1H),2.28(dd,J=15.4,5.9Hz,1H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),1.80-1.89(m,2H),1.72-1.80(m,2H)。
實例1296：(S)-1-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.85min,585.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.84(m,2H),6.77(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.17(s, 2H),4.29(s,4H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),3.97(d,J=13.2Hz,1H),3.82(d,J=12.8Hz,1H),3.15(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),2.97-3.04(m,1H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.46-2.52(m,1H),2.24(s,3H),2.08-2.14(m,3H),1.80-1.90(m,3H),1.68-1.80(m,3H),1.48-1.59(m,3H),1.33-1.43(m,1H)。
實例1297：(S)-2-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.78min,575.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=7.7Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.70-6.77(m,2H),5.16(s,2H),4.25(s,4H),3.95-4.13(m,4H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.58(d,J=11.4Hz,1H),2.50-2.55(m,2H),2.20(s,3H),2.07(s,3H),1.81-1.89(m,2H),1.70-1.81(m,2H),1.31(s,3H)。
中間體：5-溴-2,4-二羥基苯甲醛
在-78℃下，向存於二氯甲烷(100mL)中之5-溴-2,4-二甲氧基苯甲醛(1g,4.08mmol)之溶液中逐滴添加三溴化硼烷(1.929mL,20.40mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌3天。然後使用冰將反應混合物驟冷且添加1N氫氧化鈉水溶液將pH調節至大約10。分離水性部分並使用1N鹽酸溶液酸化至pH 3。使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取且合併有機層，藉由硫酸鎂乾燥並濃縮以得到微褐色固體作為粗產 物。然後藉由矽膠管柱使用己烷至存於己烷中之30%乙酸乙酯作為洗脫劑純化粗產物以得到灰白色固體作為最終產物5-溴-2,4-二羥基苯甲醛(585mg,2.70mmol，66.1%產率)。LCMS條件AA：1.69min,215,217(M-H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.25(s,1H),9.70(s,1H),7.66(s,1H),6.63(s,1H),6.13(br.s,1H)。
中間體：5-溴-2-羥基-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲醛
向存於四氫呋喃(5mL)中之(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(100mg,0.507mmol)及5-溴-2,4-二羥基苯甲醛(100mg,0.461mmol)之溶液中添加三苯基膦(145mg,0.553mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。在四氫呋喃(5mL)中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.108mL,0.553mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。濃縮反應混合物且向殘餘物中添加乙腈。沈澱出淺黃色固體且收集作為最終產物5-溴-2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(62mg,0.156mmol，33.9%產率)。
中間體：5-((4-溴-2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向存於二甲基甲醯胺(3mL)中之5-溴-2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(62mg,0.156mmol)之溶液中添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(26.2mg,0.172mmol)及碳酸銫(102mg,0.312mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌3小時。LC/MS展示反應已完成。添加水且收 集微褐色固體作為標題化合物(60mg,0.117mmol，74.9%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.28(s,1H),8.93(s,2H),8.16-8.07(m,2H),7.50-7.43(m,3H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,4H),6.65(s,1H),5.28(s,2H),5.25(s,2H),2.31(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-((4-溴-2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺藉由還原胺化來製備下列實例。
實例1298：(S)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.91min,626.2(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.04(m,2H),8.47(s,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.31-7.36(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.11(s,1H),5.31-5.40(m,2H),5.27(s,2H),3.30-3.83(m,3H),2.86-2.94(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.25(s,3H),1.67-1.86(m,2H),1.50(br.s.,3H),1.33-1.42(m,1H)。
中間體：5-溴-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛
將三苯基膦(363mg,1.382mmol)添加至存於四氫呋喃(5mL)中之 (3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(325mg,1.267mmol)及5-溴-2,4-二羥基苯甲醛(250mg,1.152mmol)之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.269mL,1.382mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌3天。然後濃縮反應混合物且向殘餘物中添加乙酸乙酯。收集白色沈澱物作為最終產物5-溴-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(298mg,0.655mmol，56.8%產率)。LCMS條件AA：3.865min,453,455(M-H-)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.45(s,1H),9.71(s,1H),7.72(s,1H),7.48(dd,J=6.7,2.3Hz,1H),7.22-7.31(m,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.79(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.62(s,1H),5.21(s,2H),4.32(s,4H),2.28(s,3H)。
中間體：3-((4-溴-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
向存於二甲基甲醯胺(3mL)中之5-溴-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(295mg,0.648mmol)之溶液中添加3-(溴甲基)苯甲腈(140mg,0.713mmol)及碳酸銫(317mg,0.972mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且收集白色固體作為最終產物3-((4-溴-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(370mg,0.649mmol，100%產率)。
LCMS條件T：4.56min,570,572(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.31(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.65-7.72(m,2H), 7.52-7.59(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.24-7.28(m,2H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.58(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.32(s,4H),2.29(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自3-((4-溴-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1299：N-(2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.73-7.85(m,3H),7.59-7.66(m,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.20(s,2H),4.28(s,4H),3.43(br.s.,2H),3.11(q,J=5.7Hz,2H),2.51(t,J=6.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1300：(S)-4-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.80-7.87(m,2H),7.58-7.67(m,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.21(s,2H),4.28(s,4H),3.85-3.91(m,1H),3.65-3.75(m,2H),2.51-2.57(m,2H),2.33-2.40(m,1H),2.14-2.29(m,4H)。
實例1301：(S)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(br.s.,1H),7.90(d,J=7.0Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.57-7.69(m,2H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),7.13-7.21(m,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.68-6.83(m,2H),5.27-5.38(m,2H),5.23(s,2H),4.28(s,4H),3.13-3.78(m,5H),2.24(s,3H)。
實例1302：(S)-1-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.82(t,J=8.3Hz,2H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),4.28(s,4H),3.77(d,J=13.6Hz,1H),3.63(d,J=13.2Hz,1H),2.89(br.s.,1H),2.29(br.s.,1H),2.24(s,3H),1.65-1.85(m,2H),1.48(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)
實例1303：(R)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.07(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H),4.28(s,4H),3.12-3.65(m,4H),2.24(s,3H),1.24(s,3H)。
實例1304：(S)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H),4.28(s,4H),3.10-3.65(m,4H),2.24(s,3H),1.24(s,3H)。
中間體：2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-((4-甲醯基-5-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈
將存於四氫呋喃(3mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(0.160mL,0.823mmol)逐滴添加至存於無水四氫呋喃(3mL)中之2,4-二羥基-5-甲基苯甲醛(125mg,0.823mmol)、三苯基膦(216mg,0.823mmol)及2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-(羥甲基)苯甲腈(200mg,0.748mmol)之經冷卻(0℃)溶液中。將所得反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫過夜。使用布氏過濾漏斗自反應液過濾產物並使用四氫呋喃(大約5mL)沖洗，然後在真空中於室溫下乾燥以得到75mg白色固 體。
LCMS條件T：1.38分鐘，M+1=402.0。
中間體：5-((5-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將碳酸銫(146mg,0.448mmol)、2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-((4-甲醯基-5-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(120mg,0.299mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(91mg,0.598mmol)在75℃下於二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌2小時。過濾反應液並濃縮。使用1：2至2：1己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色固體形式之期望產物(110mg,71%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.27(s,1H),9.02(s,2H),8.52(s,1H),7.82-7.68(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.17-6.96(m,4H),5.46(d,J=5.9Hz,4H),4.32(s,4H),3.42(s,7H),2.14(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-((5-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-甲醯基-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺藉由還原胺化來製備下列實例。
實例1305：N-(2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺
LCMS條件A：1.70分鐘，M+1=604.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.75(d,1H),7.66-7.70(m,1H),7.56(d,1H),7.10-7.13(m,2H),7.01-7.08(m,2H),6.90(s,1H),5.30(d,4H),4.32(s,4H),3.65(s,2H),3.13(d,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.54(m,2H),2.12(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1306：5-((5-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
LCMS條件M：2.55分鐘，M+1=563.2,M-1=561.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98(s,1H),9.01(s,1H),8.42(s,1H),7.76(m,1H),7.69(d,1H),7.57(d,1H),7.12(d,2H),7.01-7.08(m,2H),6.92(s,1H),5.31(d,4H),4.32(s,4H),3.91(s,1H),3.72(s,1H),2.62(m,2H),2.08-2.14(m,3H),1.91(s,2H)。
實例1307：(S)-4-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件A：1.53分鐘，M+1=621.2,M-1=619.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(d,2H),8.44(s,1H),7.76(m,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.15(s,1H),7.11(s,1H),7.01-7.08(m,2H),6.93(s,1H),5.31(d,4H),4.32(s,4H),3.88-3.93(m,2H),3.74-3.81(m,2H),2.63(d,2H),2.39(m,1H),2.27(m,1H),2.13(s,3H)。
實例1308：(S)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.61分鐘，M+1=621.2,M-1=619.2。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.99-9.01(m,1H),8.51(s,1H),7.74(d,1H),7.69(s,1H),7.57(d,1H),7.26(s,1H),7.10(d,1H),7.01-7.07(m,2H),6.96(s,1H),5.34(d,4H),4.32(s,4H),4.00(s,2H),3.63(s,1H),3.57(s,1H),2.13(s,3H),1.26(s,3H)。
實例1309：(S)-1-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.69分鐘，M+1=631.3,M-1=629.4。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s,2H),8.48(s,1H),7.76(m,1H),7.70(d,1H)；7.57(d,1H),7.20(s,1H),7.11(d,1H),7.01-7.08(m,2H),6.94(s,1H),5.28-5.35(m,4H),4.32(s,4H),3.96(d,1H),3.77(d,1H),3.15(m,1H),2.95(br.s.,1H),2.12(s,3H),1.84(br.s.,1H),1.68-1.77(m,1H),1.52(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
實例1310：(R)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸
LCMS條件A：1.57分鐘，M+1=607.2,M-1=605.3。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(m,1H),8.53(s,1H),7.76(m,1H),7.69(d,1H),7.57(d,1H),7.22(s,1H),7.11(d,1H),7.01-7.08(m,1H),6.98(s,1H),5.29-5.38(m,3H),4.32(s,3H),4.10(d,1H),4.03(d,1H),3.76(m,1H),3.64(m,1H),2.13(s,2H)。
實例1311：(R)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基- 2-甲基丙酸
LCMS條件A：1.61分鐘，M+1=621.3,M-1=619.4。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(d,1H),9.03(d,1H),8.52(s,1H),7.75(m,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.25(s,1H),7.11(d,1H),7.01-7.08(m,2H),6.96(s,1H),5.34(d,4H),4.32(s,4H),3.99(s,2H),3.64(d,1H),3.55(d,1H),2.14(s,3H),1.25(s,3H)。
中間體：2-((2-溴-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
將三苯基膦(145mg,0.553mmol)添加至存於四氫呋喃(5mL)中之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-(羥甲基)苯甲腈(135mg,0.507mmol)及5-溴-2,4-二羥基苯甲醛(100mg,0.461mmol)之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.108mL,0.553mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌3天。濃縮反應混合物且使用乙腈研磨殘餘物。收集灰白色固體作為粗產物。然後藉由矽膠管柱使用己烷至存於己烷中之25%乙酸乙酯作為洗脫劑純化粗產物以得到白色固體作為最終產物2-((2-溴-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(60mg,0.129mmol，27.9%產率)。
LCMS條件T：4.131min,466,468(MH+)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 11.41(s,1H),9.73(s,1H),7.73-7.78(m,2H),7.65-7.72(m,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.07-7.11(m,1H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),6.63(s,1H),5.44(s,2H),4.33(s,4H)。
中間體：2-((2-溴-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
向存於二甲基甲醯胺(1.5mL)中之2-((2-溴-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(60mg,0.129mmol)之溶液中添加3-(溴甲基)苯甲腈(27.7mg,0.142mmol)及碳酸銫(62.9mg,0.193mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且收集白色固體作為最終產物2-((2-溴-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(71mg,0.122mmol,95%產率)。
LCMS條件AA：3.751min,581,583(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(s,1H),8.11(s,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.63-7.77(m,4H),7.52-7.59(m,1H),7.48(d,J=7.1Hz,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),7.03-7.07(m,1H),6.98-7.02(m,1H),6.69(s,1H),5.46(s,2H),5.25(s,2H),4.34(s,4H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自2-((2-溴-5-((3-氰基苄基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1312：(S)-2-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環 己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
LCMS條件A：1.67分鐘，M-1=668.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.73-7.83(m,2H),7.64-7.72(m,2H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),6.97-7.12(m,4H),5.40(s,2H),5.26-5.35(m,2H),4.31(s,4H),4.01(s,2H),3.71-3.77(m,1H),3.59-3.67(m,1H),3.17-3.22(m,1H)。
實例1313：(S)-1-(5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
LCMS條件A：1.75分鐘，M+1=694.3,M-1=692.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.73-7.84(m,3H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.98-7.07(m,3H),5.37(s,2H),5.26(s,2H),4.31(s,4H),3.72-3.79(m,1H),2.82-2.90(m,2H),2.03-2.13(br.s.,1H),1.82(s,3H),1.61-1.76(m,2H),1.48-1.55(m,1H),1.37-1.47(m,2H),1.19-1.33(m,1H)。
實例1314：(S)-4-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
LCMS條件A：1.65分鐘，M-1=682.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.72-7.86(m,3H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),7.08-7.12(m,1H),6.97-7.07(m,3H),5.38(s,2H),5.28(s,2H),4.31(s,4H),3.81-3.93(m,1H),3.64-3.77(m,2H),2.50-2.57(m,2H),2.29-2.38(m,1H),2.16-2.24(m,1H)。
實例1315：N-(2-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.78-7.84(m,3H),7.73-7.78(m,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.08-7.11(m,1H),6.99-7.08(m,3H),5.37(s,2H),5.27(s,2H),4.31(s,4H),3.65(s,2H),3.07-3.13(m,2H),2.52(t,J=6.2Hz,2H),1.77(s,3H)。
中間體：5-((4-溴-5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向存於DMF(3mL)中之5-溴-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(106mg,0.233mmol)之溶液中添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(39.1mg,0.256mmol)及碳酸銫(152mg,0.466mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌3小時。LC/MS展示反應已完成。添加水且收集灰棕色固體作為最終產物5-((4-溴-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(110mg,0.193mmol，83%產率)。LC/MS方法T：4.36min,571,573(MH+)。1H NMR(400Mhz,CDCl3)δ：10.27(s,1H),8.92(s,2H),8.10(s,2H),7.44(t,J=4.5Hz,1H),7.22-7.34(m,2H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.63(s,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),4.33(s,4H),2.32(s,3H)。
以與(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸相同之方式自5-((4-溴-5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1316：(S)-4-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98-9.05(m,2H),8.45(s,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.75-6.78(m,1H),5.34(s,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),3.82-3.94(m,1H),3.66-3.76(m,2H),2.55(d,J=5.5Hz,2H),2.33-2.41(m,1H),2.18-2.28(m,4H)。
實例1317：N-(2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.76-7.83(m,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.33(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),3.50-3.75(m,2H),3.08-3.15(m,2H),2.50-2.55(m,2H),2.26(s,3H),1.78(s,3H)。
實例1318：(S)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.02(s,1H),8.53(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.30-5.41(m,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),3.30-3.65(m,4H),3.01(t,J=6.1Hz,1H),2.25(s,3H)。
實例1319：(S)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m,2H),8.47(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),5.34(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,5H),3.50-3.85(m,3H),2.86-2.91(m,1H),2.18-2.28(m,4H),1.65-1.83(m,2H),1.43-1.55(m,3H),1.30-1.39(m,1H)。
實例1320：(R)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),9.01(s,1H),8.52(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.72-6.78(m,1H),5.36(s,2H),5.27(s,2H),4.29(s,4H),3.30-3.64(m,4H),2.25(s,3H),1.21(s,3H)。
實例1321：(S)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.52(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),5.36(s,2H),5.27(s,2H),4.29(s,5H),3.24-3.61(m,4H),2.25(s,3H),1.21(s,3H)。
實例1322：5-((4-溴-5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(d,J=1.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.44(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),3.72(s,2H),3.48(t,J=5.5Hz,2H),2.59(t,J=5.5Hz,2H),2.26(s,3H)。
實例1323：(R)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m,2H),8.47(s,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),5.31-5.40(m,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),3.83(d,J=13.9Hz,1H),3.66(d,J=13.9Hz,1H),3.13-3.17(m,1H),2.90-2.95(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.26(s,3H),1.67-1.87(m,2H),1.50(br.s.,3H),1.32-1.42(m,1H)。
中間體：5-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-4-甲基菸鹼甲腈
向碳酸銫(101mg,0.311mmol)之二甲基甲醯胺(4mL)混合物中添加2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(66mg,0.207mmol)，隨後添加5-(氯甲基)-4-甲基菸鹼甲腈(51.8mg,0.311mmol)。在室溫下加熱3小時。使用稀鹽酸(0.1N)中和混合物且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用3：1己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色膜形式之標題化合物(73mg，80%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.29(s,1H),8.83(s,1H),8.86(s,1H),7.93(d,1H),7.42-7.50(m,3H),7.37-7.42(m,1H),7.30-7.36(m,4H),7.29(s,5H),6.80(m,1H),6.69(d,1H),5.21(d,4H),2.65(s,3H),2.29(s,3H),1.61(br.s.,9H)。LCMS：1.49分鐘，M+1=149.2,EM=148.1(起始B%=0，最終B%=98，梯度時間=1.5min，流速=0.8mL/min，波長=220)。
中間體：5-(氯甲基)-4-甲基菸鹼甲腈
將存於吡啶(2mL)中之(5-溴-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(100mg,0.495mmol)及氰化銅(I)(111mg,1.237mmol)之混合物在160℃下於密封管中加熱20小時。在冷卻至室溫之後，將反應液吸收於1mL濃氨水溶液及3mL飽和氯化銨溶液中，攪拌2小時。然後使用二氯甲烷：異丙醇(85：15)溶液萃取混合物，藉由硫酸鈉乾燥且然後在減壓下濃縮並用於下一步驟中。
向5-(羥甲基)-4-甲基菸鹼甲腈(100mg,0.675mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加亞硫醯氯(0.099mL,1.350mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。TLC展示反應已完成。去除溶劑且使用乙酸乙酯稀釋粗製物並使用碳酸氫鈉及鹽水洗滌。濃縮並獲得淺褐色油狀物(80mg,70%產率)。
實例1324：(R)-2-(2-((5-氰基-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸
將5-((2-甲醯基-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-4-甲基菸鹼甲腈(20mg,0.045mmol)及(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(14.06mg,0.134mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(8.41mg,0.134mmol)及3滴乙酸(2.55μl,0.045mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條 件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘35-75% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為12.8mg，且藉由LCMS分析其估計純度為96%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.92(d,2H),7.47(m,3H),7.27-7.41(m,5H),7.21(d,1H),6.98(s,1H),6.75(d,1H),5.26-5.34(m,2H),5.18(s,2H),3.96-4.07(m,2H),3.68(d,1H),3.60(m,1H),3.15(m,1H),2.58(s,3H),2.17-2.22(m,3H)。LCMS條件A：1.91分鐘，M+1=538.3,M-1=536.3,EM=537.2。
中間體：3-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲醯胺
將碳酸銫(260mg,0.797mmol)、4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(200mg,0.531mmol)及3-(氯甲基)苯甲醯胺(111mg,0.638mmol)之二甲基甲醯胺(6mL)混合物在75℃下加熱4小時。LC/MS指示轉化約60%。使用稀鹽酸(0.1N)中和反應混合物且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用3：1己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供淺黃色固體(120mg，42%產率，95%純)。LCMS條件A：1.33分鐘，M+1=510.3,EM=509.2。
實例1325：(R)-2-((2-((3-胺甲醯基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲醯胺(20mg,0.039mmol)及D-絲胺酸(12.37mg,0.118mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(7.40mg,0.118mmol)及3滴乙酸(2.247μl,0.039mmol)且將反應液在室溫下攪拌48小時。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為7.2mg，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.90(br.s.,1H),8.24(s,1H),7.86(d,1H),7.64(d,1H),7.47(m,1H),7.39(d,1H),7.42(d,1H),7.22-7.28(m,2H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.87(s,1H),6.79(s,1H),6.76(d,1H),6.72(d,1H),5.21(s,2H),5.14(s,2H),4.29(s,4H),4.22(d,1H),4.03(d,1H),3.76(m,1H),3.65(m,1H),2.21(s,3H),1.91(s,1H)。LCMS條件A：1.65分鐘，M+1=599.3,M-1=597.4,EM=598.2。
實例1326：(R)-2-((2-((3-胺甲醯基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
將3-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲醯胺(20mg,0.039mmol)及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(14.03mg,0.118mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(7.40mg,0.118mmol)及3滴乙酸(2.247μl,0.039mmol)且將反應液在室溫下攪拌一週。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為4.4mg，且藉由LCMS分析其估計純度為98%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.84(br.s.,1H),8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.46(m,1H),7.41(d,1H),7.37(d,1H),7.19-7.27(m,2H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.88(s,1H),6.73-6.81(m,2H),6.71(d,1H),5.23(s,2H),5.15(s,2H),4.29(s,4H),3.99-4.11(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.56(d,1H),3.18(s,1H),2.20(s,3H),1.26(s,3H)。LCMS條件A：1.67分鐘，M+1=613.3,M-1=611.2,EM=612.2。
中間體：5-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼 甲腈
向碳酸銫(230mg,0.707mmol)之二甲基甲醯胺(6mL)混合物中添加2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(150mg,0.471mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(86mg,0.565mmol)。將反應液在75℃下加熱過夜。使用稀鹽酸(0.1N)中和混合物且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用1：1己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供淺黃色固體(100mg,49%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.28(s,1H),8.97-9.07(m,2H),8.54(s,1H),7.75(d,1H),7.47(m,3H),7.37-7.42(m,1H),7.28-7.35(m,3H),7.23(d,1H),7.00(s,1H),6.87(d,1H),5.42(s,2H),5.30(s,2H),2.21(s,3H)。LCMS條件A：2.24分鐘，M+1=435.5,EM=434.4。
實例1327：(R)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
將5-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(15mg,0.035mmol)及(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(10.88mg,0.104mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫 化鈉(6.51mg,0.104mmol)及3滴乙酸(1.976μl,0.035mmol)且將反應液在室溫下攪拌48小時。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為5.1mg，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.01(s,1H),9.04(s,1H),8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.43-7.49(m,3H),7.26-7.41(m,5H),7.21(d,1H),6.87(s,1H),6.74(d,1H),5.23-5.35(m,2H),5.16(s,2H),4.09(d,1H),4.01(d,1H),3.70(d,1H),3.62(m,1H),3.13(m,1H),2.20(s,3H),1.91(s,1H)。LCMS條件A：1.79分鐘，M+1=524.3,M-1=522.3,EM=523.2。
以與(R)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸相同之方式自5-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及適當胺來製備下列實例。
實例1328：(S)-4-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98-9.02(m,2H),8.45(s,1H),7.44-7.50(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.35(m,4H),7.21(d,1H),6.81-6.84(m,1H),6.71(d,1H),5.27(s,2H),5.15(s,2H),3.85-3.94(m,2H), 3.71-3.85(m,1H),2.60(d,2H),2.36(m,1H),2.17-2.27(m,4H),1.90(s,2H)。LCMS條件A：1.73分鐘，M+1=538.3,M-1=536.3,EM=537.2。
實例1329：(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(br.s.,2H),8.48(s,1H),7.44-7.49(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.35(m,4H),7.21(d,1H),6.84(s,1H),6.73(d,1H),5.25-5.32(m,2H),5.15(s,2H),3.93(d,1H),3.74(d,1H),2.95(br.s.,1H),2.38(br.s.,1H),2.20(s,3H),1.81(br.s.,1H),1.76(d,1H),1.51(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LCMS條件A：1.74分鐘，M+1=548.5,M-1=546.5,EM=547.3。
中間體：5-((5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈
向碳酸鉀(26.4mg,0.191mmol)及4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(24mg,0.064mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)混合物中添加5-(溴甲基)-2-氟苯甲腈 (20.47mg,0.096mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用稀鹽酸(0.1N)中和反應液且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用2：1己烷：乙酸乙酯在12g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色膜形式之標題化合物(15mg，46%產率)。LCMS條件A：1.52分鐘，M+1=510.3,EM=509.2。
實例1330：(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
將5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(15mg,0.029mmol)及(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(10.52mg,0.088mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(5.55mg,0.088mmol)及3滴乙酸(1.685μl,0.029mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用下列條件進一步純化材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經20分鐘45-85% B，然後經5分鐘保持於 100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
產物之產量為1.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.57(m,1H),7.41(d,1H),7.21-7.29(m,2H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.73-6.80(m,3H),6.68(d,1H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),4.29(s,4H),3.86-3.93(m,1H),3.70-3.82(m,3H),2.59(d,2H),2.35(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.20(s,3H),1.90(s,1H)。LCMS條件M：2.8分鐘，M+1=613.3,M-1=611.3,EM=612.2。
中間體：2-氟-5-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
向碳酸鉀(130mg,0.942mmol)及2-羥基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(100mg,0.314mmol)之二甲基甲醯胺(4mL)混合物中添加5-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(101mg,0.471mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用稀鹽酸(0.1N)中和反應液且使用水及鹽水洗滌並藉由硫酸鈉乾燥。使用2：1己烷：乙酸乙酯在24g矽膠管柱上純化殘餘物。收集各部分以提供白色膜形式之標題化合物(150mg，100%產率)。LCMS條件A：1.57分鐘，M+1=452.3,EM=451.2。
實例1331：(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸
將2-氟-5-((2-甲醯基-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(15mg,0.033mmol)及(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(11.87mg,0.100mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液在室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(6.26mg,0.100mmol)及3滴乙酸(1.902μl,0.033mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經25分鐘45-95% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為6.9mg，且藉由LCMS分析其估計純度為99%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(d,1H),7.91-7.96(m,1H),7.57(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.34(m,4H),7.20(d,1H),6.79(s,1H),6.70(d,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),3.94(m,1H),3.91(s,1H),3.78-3.86(m,2H),2.66(d,2H),2.39(m,1H),2.28(m,1H),2.19(s,3H),1.91(s,1H)。LCMS條件A：1.85分鐘，M+1=555.3,M-1=553.3,EM=554.2。
以與(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸相同之方式自2-氟-5-((2-甲醯基-5-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈及適當胺來製備下列實例。針對該等實例之LCMS如表格形式中所列。
實例1114：N-(2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(d,1H),7.90(m,1H),7.79(br.s.,1H),7.58(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.32(d,2H),7.18-7.30(m,3H),6.76(s,1H),6.67(d,1H),5.17(s,2H),5.13(s,2H),3.66(s,2H),3.13(m,2H),2.53-2.57(m,2H),2.20(s,3H),1.77(s,3H)。
實例1332：(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.14(d,1H),8.01(m,1H),7.56(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.34-7.41(m,2H),7.26-7.34(m,3H),7.20(d,1H),6.84(s,1H),6.71-6.75(m,1H),5.18-5.26(m,2H),5.16(s,2H),4.12(d,1H),4.05(d,1H),3.77(m,1H),3.65(m,1H),3.18(d,1H),2.19(s,3H)。
實例1333：(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12(d,1H),8.02(m,1H),7.55(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.26-7.33(m,3H),7.20(d,1H),6.82-6.85(m,1H),6.73(m,1H),5.21(s,2H),5.17(s,2H),4.02(s,2H),3.65(d,1H),3.56(d,1H),2.19(s,3H),1.23-1.28(m,3H)。
實例1334：(S)-1-(2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03-8.13(m,1H),7.91-7.95(m,1H),7.57(m,1H),7.47(m,3H),7.39(m,1H),7.26-7.36(m,4H),7.21(d,1H),6.81(d,1H),6.72(m,1H),5.17-5.23(m,2H),5.15(s,2H),3.95(d,1H),3.79(d,1H),3.16(m,1H),2.98(d,1H),2.39-2.46(m,1H),2.20(s,3H),1.83(br.s.,1H),1.69-1.79(m,1H),1.52(br.s.,3H),1.38(br.s.,1H)。
中間體：5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼酸乙酯
將存於DMF(4mL)中之5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(200mg,0.487mmol)、5-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(154mg,0.633mmol)、碳酸銫(238mg,0.730mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。
使用稀HCl(0.1N)中和反應混合物並使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥。經由Biotage(2：1己烷/EtOAc；24g矽管柱)純化殘餘物。收集期望部分以提供223mg(80%)淺黃色固體形式之目標化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.33(s,1H),9.27(d,J=2.0Hz,1H),8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.42(t,J=2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.47-7.40(m,1H),7.33-7.26(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.70(s,1H),5.26(s,2H),5.25(s,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.33(s,4H),2.32(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
實例2000：(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
將存於DMF(1mL)中之5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼酸乙酯(30mg,0.052mmol)、(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(18.68mg,0.157 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(34.3mg,0.162mmol)之混合物在室溫下攪拌20小時。過濾反應混合物，且去除溶劑。60%之所得殘餘物未經進一步純化即直接用於下一反應中。經由製備型LC/MS使用下列條件純化40%之粗製化合物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經20分鐘30-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為8.4mg(59%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.55(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),5.39(s,2H),5.27(s,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),4.28(s,4H),3.95(s,2H),3.61(d,J=11.4Hz,1H),3.4-3.52(m,1H),2.23(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.23(s,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.78min,ESI m/z 677(M+1),675(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.89min,ESI m/z 677(M+1),675(M-1)。
實例2001：(S)-5-((2-(((2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼酸
將氫氧化鋰(10.46mg,0.437mmol)添加至存於存於THF(1mL)及EtOH(1mL)中之(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例2000)(21.13mg,0.0312mmol)之溶液中，且將混合物在100℃下加熱15min。去除溶劑，且經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。目標化合物之產量為4.5mg(22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.22-7.16(m,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),5.31(d,J=12.5Hz,4H),4.28(s,4H),3.99(s,2H),3.65(d,J=11.0Hz,1H),3.56(d,J=11.0,1H)2.26(s,3H),1.27(s,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0- 100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.390min,ESI m/z 649(M+1),647(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.520min,ESI m/z 649(M+1),647(M-1)。
中間體：(S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸甲酯
將存於DMF(1mL)中之5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(37.9mg,0.072mmol)(粗製物)、H-Orn(boc)-OMe HCl(20.36mg,0.072mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(47.3mg,0.223mmol)之混合物在室溫下攪拌7小時。添加額外H-Orn(Boc)-OMe HCl(20.36mg,0.072mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(47.3mg,0.223mmol)。將混合物在室溫下攪拌兩天。去除溶劑，且將所得殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。使用二氯甲烷將水相萃取一次。合併有機萃取物並使用鹽水洗滌且然後藉由硫酸鈉乾燥。藉由過濾去除乾燥劑並在真空中去除溶劑。殘餘 物未經進一步純化即直接用於下一步驟反應中。
實例2002：(S)-5-((2-(((4-胺基-1-羧基丁基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼酸
將氫氧化鋰(24.14mg,1.008mmol)添加至存於THF(2mL)及EtOH(2mL)中之(S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸甲酯(54.5mg,0.072mmol)(粗製物)之溶液中。將混合物在100℃下於微波管中加熱30min。添加額外氫氧化鋰(24.14mg,1.008mmol)，並將反應混合物在100℃下於微波管中加熱2小時。去除溶劑。將殘餘物溶於CH2Cl2(5mL)中，並使用三氟乙酸(1mL)在0℃下處理。將混合物在室溫下攪拌20小時。去除溶劑。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經25分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為1.3mg(2.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.92(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J=6.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.82-6.74(m,2H),5.35-5.23(m,4H),4.29(s,4H),3.91(s,1H),3.81(d,J=11.7Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),2.75(br.s.,2H),2.26(s,3H),1.68(br.s.,4H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1.0mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.464min,ESI m/z 662(M+1),660(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.976min,ESI m/z 662(M+1),660(M-1)。
實例2003：(S)-5-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸
將氫氧化鋰(24.14mg,1.008mmol)添加至存於THF(1mL)及EtOH(1mL)中之(S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸甲酯(54.5mg,0.072mmol)(粗製物)之溶液中。將混合物在100℃下於微波管中加熱30min。去除溶劑。將所得殘餘物溶於CH2Cl2(5mL)中，且使用三氟乙酸(1mL)處理混合物，並在室溫下攪拌4hr。去除溶劑。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相 A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經40分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用下列條件進一步純化材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為3.6mg(7.5%)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=5.9Hz,2H),8.47(s,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),5.32(s,2H),5.23(s,2H),4.28(s,4H),3.66(d,J=13.6Hz,1H),3.61(br.s.,1H),2.83(br.s.,1H),2.71(br.s.,1H),2.69-2.62(m,1H),2.24(s,3H),1.69(br.s.,1H),1.57(br.s.,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.61min,ESI m/z 641(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.67min,ESI m/z 643(M+1)。
中間體：(S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)己酸第三丁基酯
使用上文針對(S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸甲酯所闡述之程序自5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(7)及H-Lys(Boc)-OTBu HCl獲得(S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)己酸第三丁基酯(58mg,0.072mmol，粗製物)。
實例2004：(S)-6-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)己酸
使用上文針對(S)-5-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸(實例2003)所闡述之程序自(S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)己酸第三丁基酯獲 得(S)-6-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)己酸(1.5mg,3%)。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經40分鐘15-55% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=6.6Hz,2H),8.48(br.s.,1H),7.47-7.37(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),5.32(br.s.,2H),5.23(br.s.,2H),4.28(s,4H),3.72(d,J=13.6Hz,1H),3.63(d,J=13.6Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.70(br.s.,2H),2.24(s,3H),1.51(d,J=5.1Hz,4H),1.43-1.25(m,2H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.57min,ESI m/z 657(M+1),655(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.65min,ESI m/z 657(M+1)。
中間體：(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸甲酯
使用針對(S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸甲酯所闡述之程序自5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及H-Dab(Boc)-OMe HCl獲得(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸甲酯(53.5mg,0.072mmol，粗製物)。
實例2005：(S)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸
使用上文針對(S)-5-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸(實例2003)所闡述之程序，自(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸甲酯獲得(S)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸(1.5mg,3.2%)。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用下列條件進一步純化材料：管柱：XBridge C18，19×200mm,5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘40-80% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.04(d,J=2.2Hz,1H),8.85(d,J=2.2Hz,1H),8.51(t,J=2.1Hz,1H),7.43(dd,J=7.2,1.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.25-7.16(m,2H),7.01(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),5.33(s,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),3.98-3.91(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.45(dd,J=9.5,8.3Hz,1H),3.39-3.35(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.29(s,3H),1.95-1.85(m,1H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1.0mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B， 然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.925min,ESI m/z 629(M+1),627(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=3.110min,ESI m/z 628(M+1)。
實例2006：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-6-(二甲基胺基)己酸
將存於DMF(1mL)中之5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(37.9mg,0.072mmol)(粗製物)、(S)-2-胺基-6-(二甲基胺基)己酸TFA(87mg,0.216mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(47.3mg,0.223mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。添加另一量之三乙醯氧基硼氫化鈉(47.3mg,0.223mmol)且將混合物在室溫下攪拌兩天。經由製備型LC/MS使用下列條件純化混合物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為18.1mg(35%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,2H),8.51(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),5.41-5.30(m,2H),5.26(s,2H),4.28(s,4H),3.92-3.77(m,2H),3.05(t,J=6.1Hz,1H),2.24(s,3H),2.17(d,J=5.9Hz, 2H),2.12(s,6H),1.58(br.s.,2H),1.32(br.s.,4H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.68min,ESI m/z 685(M+1),683(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.95min,ESI m/z 685(M+1),683(M-1)。
實例2007：(2S,5S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-5-羥基六氫吡啶-2-甲酸
將存於DMF(1mL)中之5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(37.9mg,0.072mmol)及(2S,5S)-5-羥基六氫吡啶-2-甲酸TFA(18.66mg,0.072mmol)之混合物在室溫下攪拌1hr。然後添加氰基硼氫化鈉(13.57mg,0.216mmol)及乙酸(4.12μl,0.072mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2.5天。經由製備型LC/MS使用下列條件純化混合物： 管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘35-75% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用下列條件進一步純化材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘30-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為0.8mg(2%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.48(t,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J=7.2,1.8Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.78-6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.30(s,2H),4.67(d,J=13.2Hz,1H),4.30(s,4H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.04(br.s.,1H),3.52(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.29(s,3H),2.27-2.17(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.85-1.72(m,2H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測： 220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.62min,ESI m/z 656(M+1),654(M-1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.77min,ESI m/z 656(M+1),654(M-1)。
實例2008：(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基六氫吡啶-2-甲酸
使用上文針對(2S,5S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-5-羥基六氫吡啶-2-甲酸(實例2007)所闡述之程序自5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(2S,4R)-4-羥基六氫吡啶-2-甲酸TFA獲得(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基六氫吡啶-2-甲酸(6.5g,14%)。經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經20分鐘25-65% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03-8.98(m,2H),8.47(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),5.33(s,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),3.73(d,J=13.6Hz,1H),3.54-3.50(m,1H),3.48(br.s.,1H),3.03(dd,J=11.0,2.9Hz,1H),2.81(d,J=11.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.15(t, J=12.3Hz,1H),2.00(d,J=13.6Hz,1H),1.68(d,J=12.1Hz,1H),1.51(q,J=11.2Hz,1H),1.40-1.31(m,1H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。
注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈.水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
LCMS(注入1條件)Rt=1.56min,ESI m/z 656(M+1)。
LCMS(注入2條件)Rt=2.72min,ESI m/z 656(M+1),654(M-1)。
自5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25mg或30mg或60mg)及相應胺基酸(3當量)之間之反應使用三乙醯氧基硼氫化鈉(3.1當量)在室溫下於DMF(1mL或2mL)中來製備下列實例2009至2013。
實例2009：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸
經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經35分鐘25-65% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為9.4mg，且藉由LCMS分析其估計純度為98%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),8.93(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J=4.4Hz,1H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.24(m,2H),7.17(m,2H),7.09(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.73(d，與s重疊，1H),5.36(d,J=4.0Hz,2H),5.25(s,2H),4.26(s,4H),4.09(d,J=6.6Hz,2H),3.63(dd,J=8.4,3.7Hz,1H),3.24(m,1H),3.07(m,1H),2.22(s,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測；220nm下UV。Rt=1.80min,ESI m/z 677.3(M+H),675.2(M-H)。Rt=滯留時間。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0- 100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=2.80min,ESI m/z 677.3(M+H),675.2(M-H)。
實例2010：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-3-基)丙酸
經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘35-75% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為17.8mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),8.96(s,1H),8.41(br s,2H),8.38(d,J=4.8Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.25(m,3H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(d,J=9.5Hz,1H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),3.73(m,2H),3.35(t,J=6.6Hz,1H),2.96(m,1H),2.86(m,1H),2.24(s,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1.0mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=1.77min,ESI m/z 677.0(M+H),675.0(M-H)。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=3.39min,ESI m/z 677.0(M+H),675.1(M-H)。
實例2011：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸
經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘35-75% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為12.5mg，且藉由LCMS分析其估計純度為96%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),8.96(s,1H),8.39(m,3H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.25-7.21(m,3H),7.17(m,1H),7.06(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.28(s,4H),3.76(m,2H),3.42(t,J=6.4Hz,1H),2.98(m,1H),2.87(m,1H),2.23(s,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱： Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1.0mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=1.74min,ESI m/z 677.0(M+H),675.3(M-H)。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=2.56min,ESI m/z 677.1(M+H),675.1(M-H)。
實例2012：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊二酸
經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為4.1mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸 銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=1.47min,ESI m/z 658.6(M+H),656.6(M-H)。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=2.58min,ESI m/z 658.7(M+H),656.6(M-H)。
實例2013：2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙酸
經由製備型LC/MS使用下列條件純化粗製材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘30-70% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。產物之產量為5.7mg，且藉由LCMS分析其估計純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=4.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.25(m,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.28(s,2H),4.29(s,4H),3.98(s,2H),3.12(s,2H),2.24(s,3H)。
使用兩種分析型LC/MS注入測定最終純度。注入1條件：管柱： Waters BEH C18,2.0×50mm,1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B,0-100% B經3分鐘，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=1.72min,ESI m/z 586.2(M+H),584.1(M-H)。
注入2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。Rt=2.86min,ESI m/z 586.2(M+H),584.1(M-H)。
LC-MS方法 條件N-1：
管柱=Phenomenex,2.0×50mm,3μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4min；停止時間=5min
流速=0.8mL/min；波長=220nm。
溶劑A=存於10%甲醇/90%水中之0.1% TFA
溶劑B=存於90%甲醇/10%水中之0.1% TFA
烘箱溫度=40℃
SCP-1
Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
實例3000
實例3000步驟a
向存於乙腈(40mL)中之Selectfluor®氟化試劑(10.46g,29.5mmol)之溶液中添加2,4-二羥基苯甲醛(3.0g,21.72mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4天。使用水及EtOAc稀釋反應液，然後分離有機相並使用飽和NaCl洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，在矽膠上(0-35% EtOAc/hex)純化以得到5-氟-2,4-二羥基苯甲醛(0.9g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 11.26(s,1H),9.69(s,1H),7.26(d,J=9.8Hz,1H),6.59(d,J=7.3Hz,1H)。
實例3000步驟b
在0℃下，向存於THF(40mL)中之(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(1.642g,6.41mmol)、5-氟-2,4-二羥基苯甲醛(1g,6.41mmol)及三苯基膦(2.016g,7.69mmol)之溶液中逐滴添加存於THF(5mL)中之偶氮二甲酸異丙基酯(1.513ml,7.69mmol)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3天。去除溶劑，然後藉由二氧化矽層析(0-35% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氟-2-羥基苯甲醛 (1.0g,2.54mmol，39.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 11.40(s,1H),9.69(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.28-7.23(m,3H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),6.65(d,J=6.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.32(s,4H),2.32-2.23(m,3H)。LC/MS(Cond.N-1)：[M+Na]+ 417.20,RT=4.469min。
實例3000步驟c
將存於DMF(4mL)中之4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氟-2-羥基苯甲醛(0.23g,0.583mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.089g,0.583mmol)及Cs2CO3(0.228g,0.700mmol)、NaI(8.7mg,0.058mmol)之經攪拌混合物在75℃下加熱3h。
將反應混合物冷卻至室溫，使用水及EtOAc稀釋，使用飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由矽膠(存於己烷中之0-100% EtOAC)純化殘餘物以得到白色固體形式之5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-氟-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.22g,0.431mmol，73.9%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.31(d,J=3.0Hz,1H),8.91(dd,J=4.4,2.1Hz,2H),8.09(t,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=11.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.26(d,J=3.3Hz,2H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.68(d,J=6.3Hz,1H),5.26(s,2H),5.20(s,2H),4.32(s,4H),2.30(s,3H)。LC/MS(Cond.N-1)：[M+Na]+ 533.20,RT=4.334min。
實例3000
向螺口小瓶中添加5-((5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-氟-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.045g,0.088mmol)、(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(0.030g,0.282mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056g,0.264mmol)及DMF(1mL)。封蓋小瓶且將反應混合物在室溫下攪拌16h。使用EtOAc及飽和NaCl稀釋反應液，沈澱出白色固體。過濾白色固體並使用EtOAc及水洗滌，然後乾燥以得到實例3000(0.035g,0.055mmol，62.9%產率)。LC/MS(Cond.N-1)：[M+H]+ 600.25,RT=3.594min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08-8.99(m,2H),8.53(t,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=6.5Hz,1H),7.36(d,J=11.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),5.38-5.21(m,4H),4.29(s,4H),4.03-3.93(m,2H),3.70(dd,J=11.3,4.5Hz,1H),3.61(dd,J=11.0,6.3Hz,1H),3.15(dd,J=6.3,4.8Hz,1H),2.23(s,3H)。
實例3001
根據針對實例3000所闡述之程序來製備實例3001。LC/MS(Cond.N-1)：[M+H]+ 614.25,RT=3.626min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.05(d,J=7.0Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.78-6.70(m,2H),5.33(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.22(s,2H),3.93(d,J=12.0Hz,1H),3.72(d,J=12.0Hz,1H),2.27(s,3H),1.51-1.39(m,3H)。
實例3002
根據針對實例3000所闡述之程序來製備實例3002。經由製備型HPLC(管柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B；流速：20mL/min.)純化最終產物。LC/MS(Cond.N-1)：[M+H]+ 624.25,RT=3.669min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(d,J=9.5Hz,2H),8.45(s,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),5.33-5.26(m,2H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),3.80(d,J=13.9Hz,1H),3.65(d,J=13.9Hz,1H),3.19-3.13(m,1H),2.90(m,1H),2.31(d,J=6.2Hz,1H),2.23(s,3H),1.80(br.s.,1H),1.74(br.s.,1H),1.50(br.s.,3H),1.38(br.s.,1H)。
用於使用各種胺及胺基酸還原胺化中間體1之一般程序：
將存於DMF中之中間體1(1當量)、適當胺或胺基酸(3當量)及AcOH(5當量)之混合物在室溫下攪拌4-16h。然後添加氰基硼氫化鈉(3當量)且在室溫下攪拌混合物直至完成還原胺化為止(通常過夜)。經由製備型HPLC使用下列條件純化產物：管柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；流動相 B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經30分鐘20-60% B，然後經5分鐘保持於100% B；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
使用下列LC-MS方法中之一種測定最終純度。
LC-MS條件1：
管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm下UV。
LC-MS條件2：
管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm下UV。
對於實例3008至3030而言，利用下列純化方法及LC-MC條件。
LCMS條件：
條件ACN-TFA：管柱：Waters Aquity UPLC BEHC18,2.1×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：99.95%水，含有0.05%三氟乙酸；流動相B：99.95%乙腈，含有0.05%三氟乙酸；梯度：2%B，經1分鐘2-98% B，然後經0.5分鐘保持於98% B；流速：0.8mL/min；檢測：220nm或254nm下UV。
條件ACN-AA：管柱：Waters BEH C18,2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：1mL/min；檢測：220nm或254nm下UV。
條件MeOH-AA：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm顆粒；流動相A：5：95甲醇：水，含有10mM乙酸銨；流動相B：95：5甲醇：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B，經3分鐘0-100% B，然後經0.5分鐘保持於100% B；流速：0.5mL/min；檢測：220nm或254nm下UV。
純化條件：
用於最終產物之一般純化條件：管柱：XBridge C18,19×mm，5-μm顆粒。流動相A：5：95乙腈：水，含有10-mM乙酸銨。流動相B：95：5乙腈：水，含有10-mM乙酸銨；梯度：經10-20分鐘0-100% B，然後經0-10分鐘保持於100% B；流速：20mL/min；梯度及保持時間可視情況針對個別化合物有所變化。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
實例3008：(5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯
將存於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(0.071g,0.173mmol)、(5-(氯甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯鹽酸鹽(0.056g,0.225mmol)、碳酸銫(0.169g,0.519mmol)及碘化鈉(3mg,0.02mmol)之經攪拌混合物在75℃(油浴)加熱90分鐘。冷卻反應液，使用二氯甲烷稀釋，並使用水(2×10mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮，從而在使用二乙醚研磨之後提供黃色粉末狀固體產物。LCMS(條件ACN-TFA,ES+)M+H=589.2，1.08分鐘，計算精確質量=588.17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.39(s,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.64(br.s.,1H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.60(s,1H),5.22(s,2H),5.18(s,2H),4.32(s,4H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。
實例3009：(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-((乙氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
使用冰乙酸(10μl,0.175mmol)處理存於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.75mL)中之(5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(0.042g,0.071mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(0.027g,0.227mmol)之溶液並攪拌30分鐘。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.045g,0.214mmol)，且將反應液攪拌3小時。週期性添加額外部分之胺基酸及三乙醯氧基硼氫化鈉直至LCMS監測指示並無進一步反應進展為止。使用乙酸乙酯稀釋反應液並使用水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由用於製備型LCMS純化之一般方法純化粗製材料。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=692.5,1.76分鐘，計算精確質量=691.23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.24(d,J=5.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),7.28-7.12(m,3H),7.09(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.67(m,2H),5.30(br.s.,2H),5.23(br.s.,2H),4.27(s,4H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.99(br.s.,2H),3.89(s,1H),3.69-3.53(m,4H),2.21(s,3H),1.27(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
實例3010：N-(4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
以實質上與實例3008相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-TFA,ES+)：M+H=559.3,1.02分鐘，計算精確質量=558.16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.39(s,1H),8.34-8.25(m,2H),7.95(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.15(d,J=6.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),6.60(s,1H),5.22(s,2H),5.18(s,2H),4.32(s,4H),2.27(s,3H),2.22(s,3H)。
實例3011：(S)-2-((2-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)甲氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
以實質上與實例3009相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=662.5,1.60分鐘，計算精確質量=661.22。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.69-7.55(m,1H),7.54(s,1H),7.37-7.23(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.90(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.73-6.68(m,2H),5.33(s,2H),5.21(s,2H),4.27(s,4H),4.27(s,1H),4.03-3.72(m,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.48(s,3H)。
實例3012：(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺 基)-3-羥基-2-甲基丙酸
以實質上與實例3009相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=683.2,1.63分鐘，計算精確質量=682.18。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.07(s,1H),9.04(s,1H),8.55(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),5.41(s,2H),5.28(s,2H),4.27(s,4H),4.00(br.s.,2H),3.63(d,J=11.7Hz,1H),3.37(s,3H),2.23(s,3H),1.23(s,3H)；LCMS(ES+)M+H=683.1。注意：甲基信號部分地被遮蔽。
實例3013：(5-氯-4-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-[(5-甲烷磺醯基吡啶-3-基)甲氧基]苯基)甲醇
此產物分離為來自實例3012之製備之副產物。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=582.0,2.87分鐘，計算精確質量=581.13。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.06(s,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.23(s,2H),4.47(d,J=5.1Hz,2H),4.27(s,4H),3.35(s,3H),2.24(s,3H)。
實例3014：(S)-2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-4-((3- (2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
以實質上與實例3009相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=669.6,1.88分鐘，計算精確質量=668.17。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.53(s,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.22-7.11(m,2H),7.00(s,1H),6.95(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),5.27(s,2H),5.23(s,2H),4.27(s,4H),3.95(br.s.,2H),3.84(s,3H),3.65-3.60(m,1H),3.54(d,J=11.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.26(s,3H)。
實例3015：(2S)-2-{[(5-氯-4-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基)甲基]胺基}-3-羥基-2-甲基丙酸
以實質上與實例3009相同之方式進行製備。LCMS(條件MeOH-AA,ES-)M-H=633.2,2.88分鐘，計算精確質量=634.21。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.15(d,J=5.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.10(m,2H),7.04(s,1H),6.95-6.87(m,2H),6.80-6.68(m,2H),5.26(s,2H),5.23(s,2H),4.27(s,4H),3.97(s,2H),3.84(s,3H),3.64(d,J=11.0Hz,1H),3.55(d,J=11.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.26(s,3H)。
實例3016：(5-氯-4-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基)甲醇
此產物分離為來自實例3015之製備之副產物。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=534.4,3.18分鐘，計算精確質量=533.16。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.15(d,J=5.1Hz,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.03(d,J=5.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.78-6.68(m,2H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),4.49(d,J=5.5Hz,2H),4.27(s,4H),3.84(s,3H),2.21(s,3H)。
實例3017：(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
將存於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.9ml)及冰乙酸(0.100ml)中之5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)苯甲醛(0.037g,0.070mmol)及(S)-六氫吡啶-2-甲酸(0.013g,0.104mmol)之懸浮液攪拌20分鐘，使用硼烷-2-甲基吡啶複合物(0.015g,0.139mmol)處理，且然後攪拌16小時。使用水及乙酸乙酯稀釋反應液，然後藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷。濃縮有機層且經由用於製備型LCMS純化之一般方法純化殘餘 物。LCMS(條件ACN-AA,ESI+)M+H=645.05,1.88分鐘，計算精確質量=644.23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.16(d,J=5.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.05(d,J=5.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.77(s,1H),6.76-6.71(m,1H),5.23(s,2H),5.20(s,2H),4.27(s,4H),3.89(s,1H),3.84-3.77(m,1H),3.68(d,J=13.9Hz,1H),3.17(dd,J=7.7,4.0Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.80(br.s.,1H),1.72(d,J=9.2Hz,1H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
實例3018：(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
將存於無水N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)-N,N-二甲基吡啶醯胺(0.035g,0.061mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(0.022g,0.183mmol)之溶液攪拌2小時，然後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.039g,0.183mmol)處理，並攪拌40小時。使用氰基硼氫化鈉(0.023g,0.366mmol)處理反應液，且將反應液攪拌18小時。將反應液分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且在減壓下濃縮有機層。將殘餘物懸浮於N,N-二甲基甲醯胺中，經由棉塞過濾且經由一般製備型LCMS純化條件純化粗製材料。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=676.2，1.62分鐘，計算精確質量=675.23。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ：8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.56(s,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.39-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),5.35(s,2H),5.24(s,2H),4.27(s,4H),4.04(s,2H),3.67(d,J=11.4Hz,1H),3.57(d,J=11.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.91(s,3H),2.22(s,3H),1.27(s,3H)。
實例3019：4-(4-氯-5-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-(羥甲基)苯氧基甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
此產物分離為來自實例3018之製備之副產物。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=575.1,2.00分鐘，計算精確質量=574.19。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=5.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J=4.4Hz,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.26-7.18(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.03(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79-6.70(m,2H),5.32(s,2H),5.20(s,2H),4.51(s,2H),4.27(s,4H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.22(s,3H)。
實例3020：5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯甲醛
以實質上與實例3008相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-TFA,ES+)M+Na=601.2，1.14分鐘，計算精確質量=578.12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.30(s,1H),8.05(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.27-7.23(m,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.68(s,1H),5.24(s,2H),5.22(s,2H),4.31(s,4H),3.09(s,3H),2.29(s,3H)。
實例3021：(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
以實質上與實例3009相同之方式進行製備。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=682.7，2.70分鐘，計算精確質量=681.18。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.12(s,1H),7.92(dd,J=15.8,7.7Hz,2H),7.68(t,J=7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.21-7.09(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.83-6.68(m,2H),5.37(s,2H),5.26(s,2H),4.27(s,4H),3.97(s,2H),3.65-3.58(m,1H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),3.24(s,3H),2.24(s,3H),1.23(s,3H)。
實例3022：(S)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-側氧基丁酸
使用乙酸(0.014mL,0.237mmol)處理存於無水N,N-二甲基甲醯胺 (0.70mL)中之5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.025g,0.047mmol)及L-天門冬醯胺(0.021g,0.159mmol)之溶液且將混合物攪拌30min。向混合物中添加氰基硼氫化鈉(8.94mg,0.142mmol)且將反應液攪拌16小時。過濾反應液(0.45μm注射器針頭過濾器)且經由用於製備型LCMS純化之一般方法來純化濾液。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=643.2，2.67分鐘，計算精確質量=642.19。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=7.0Hz,2H),8.49(s,1H),7.65(br.s.,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(br.s.,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),5.36(s,2H),5.26(s,2H),4.28(s,4H),4.04-3.92(m,2H),3.38(d,J=4.4Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.40(dd,J=16.3,8.3Hz,1H),2.23(s,3H)。
實例3023：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸
以實質上與實例3022相同之方式進行製備。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=644.1,2.58分鐘，計算精確質量=643.17。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.48(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.70(m,2H),5.34(s,2H),5.24(s,2H),4.27(s,4H),3.94-3.80(m,2H),3.23(br.,1H),2.46(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.22(s,3H)。
實例3024：(R)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3- (2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-側氧基丁酸
以實質上與實例3022相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=643.2，1.68分鐘，計算精確質量=642.19。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.01(d,J=8.1Hz,2H),8.49(s,1H),7.70(br.s.,1H),7.47-7.39(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.96(br.s.,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),5.35(s,2H),5.25(s,2H),4.28(s,4H),4.02-3.86(m,3H),3.33(br.s.,1H),2.61-2.55(m,1H),2.37(dd,J=16.0,8.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.90(s,1H)。
實例3025：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸
以實質上與製備實例3022相同之方式進行。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=644.2,1.48分鐘，計算精確質量=643.17。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.00(d,J=8.1Hz,2H),8.48(s,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),5.35(s,2H),5.26(s,2H),4.27(s,4H),4.07-4.01(m,1H),4.00-3.94(m,1H),2.66(dd,J=16.1,8.4Hz,1H),2.23(s,3H)；一些產物峰被溶劑遮蔽。
實例3026：(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
以實質上與實例3022相同之方式進行製備。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=702.9,3.11分鐘，計算精確質量=701.24。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.06(s,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.16(dd,J=7.6,5.5Hz,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.80-6.65(m,2H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),4.26(s,4H),3.89(s,3H),3.17(s,2H),2.94(d,J=10.7Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.22(s,3H),1.84(br.s.,1H),1.67(d,J=9.8Hz,1H),1.49(br.s.,3H),1.32(br.s.,1H)；若干信號被溶劑遮蔽。
實例3027：(S)-1-(2-((5-羧基-2-甲氧基苄基)氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
使用單水合氫氧化鋰(8.62mg,0.205mmol)處理存於無水甲醇(0.5mL)中之(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸(0.01442g,0.021mmol)之溶液，並在加熱(65℃油浴)下 攪拌45min。冷卻反應液，然後過濾(0.45μm注射器針頭過濾器)且經由用於製備型LCMS純化之一般方法來純化濾液。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=688.3，1.54分鐘，計算精確質量=687.22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.07(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),5.24(s,2H),5.19(s,2H),4.27(s,4H),3.89(s,3H),3.83(d,J=13.9Hz,1H),3.68(d,J=13.6Hz,1H),3.11(d,J=4.4Hz,1H),2.92(br.s.,1H),2.35(br.s.,1H),2.24(s,3H),1.81(br.s.,1H),1.66(d,J=10.6Hz,1H),1.49(br.s.,3H),1.33(d,J=5.9Hz,1H)。
實例3028：(S)-1-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
以實質上與實例3022相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=614.3，1.96分鐘，計算精確質量=613.22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.49-7.37(m,6H),7.36-7.31(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),5.22(s,2H),5.21(s,2H),4.28(s,4H),3.77(d,J=13.9Hz,1H),3.65(d,J=14.3Hz,1H),3.16(d,J=8.1Hz,1H),2.89(br.s.,1H),2.31(br.s.,1H),2.24(s,3H),1.80(br.s.,1H),1.70(d,J=9.2Hz,1H),1.48(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
實例3029：(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸
以實質上與實例3022相同之方式進行製備。LCMS(條件MeOH-AA,ES+)M+H=644.2，3.02分鐘，計算精確質量=643.23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.48(s,1H),7.44(dd,J=10.6,8.1Hz,2H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.70(m,2H),5.25(br.s.,2H),5.19(s,2H),4.26(s,4H),4.12-4.06(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.81(s,3H),3.62(br.s.,1H),3.12(d,J=10.6Hz,1H),2.66(br.s.,1H),2.23(s,3H),2.00(d,J=12.8Hz,1H),1.70(d,J=10.3Hz,1H),1.58(br.s.,3H),1.41(br.s.,1H)。
實例3030：(S)-2-((2-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸
以實質上與實例3022相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-AA,ES+)M+H=557.3，1.49分鐘，計算精確質量=556.16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(s,1H),8.72(s,1H),7.43(t,J=4.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J=4.5Hz,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),5.36-5.25(m,1H),5.23-5.11(m,3H),4.30(s,4H),3.77(s,3H),3.68-3.56(m,1H),3.36(s,3H),2.30(s,3H),1.61(br.s.,2H)。
中間體之製備： (5-(((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯
使用Hunig鹼(0.110mL,0.629mmol)處理存於無水二氯甲烷(2.0mL)中之5-(((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)吡啶-3-胺(0.100g,0.419mmol)之冷(0℃冰浴)溶液，隨後使用氯甲酸乙酯(0.048mL,0.503mmol)進行處理。將反應液攪拌10分鐘，升溫至室溫，並攪拌1小時。使用存於甲醇中之0.2N氫氧化鈉(3.15mL,0.629mmol)處理反應液，並攪拌3小時。添加額外1.0N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，且將反應液攪拌16小時。將反應液升溫(45℃水浴)，攪拌2小時，然後在減壓下濃縮並使用二氯甲烷及水稀釋。使用鹽水洗滌有機層，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供灰白色固體，其直接用於下一反應中。LCMS(條件ACN-TFA,ES+)M+H=311.2，0.94分鐘，計算精確質量=310.17。
(5-(羥甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯
使用固體四丁基氟化銨(0.329g,1.257mmol)及冰乙酸(0.072mL,1.257mmol)處理存於無水THF(5mL)中之(5-(((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(0.130g,0.419mmol)之溶液。將反應液攪拌30分鐘，然後使用乙酸乙酯(15mL)稀釋並使用水(2×10mL)洗滌。然後藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮，從而提供灰白色固體產物(0.050g,0.255mmol，60.8%產率)。藉由管柱層析(40g管柱，10-80%乙酸乙酯/己烷)純化材料，從而提供白色粉末狀固體產物(0.050g,0.255mmol，60.8%產率)。LCMS(條件MeOH-AA，ES+)M+H=197.1，1.39分鐘，計算精確質量=196.08。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ：8.24(d,J=4.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(s,1H),7.05(d,J=5.1Hz,1H),4.77(d,J=6.1Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
(5-(氯甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯鹽酸鹽
使用亞硫醯氯(0.112mL,1.529mmol)處理存於無水二氯甲烷(3mL)中之(5-(羥甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(0.050g,0.255mmol)之溶液攪拌3小時，然後在減壓下濃縮以提供白色固體產物，且立即用於下一實驗中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：11.26(br.s.,1H),8.63(br.s.,1H),8.24(br.s.,1H),7.41(br.s.,1H),4.69(s,2H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)。
N-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
在氮下，向存於無水THF(60mL)中之2-乙醯胺基異菸鹼酸(1.56g,8.66mmol)之冷(0℃冰浴)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.952mL,8.66mmol)，且然後添加氯甲酸乙酯(0.828mL,8.66mmol)。在攪拌20分鐘之後，逐份添加硼氫化鈉(0.983g,26.0mmol)。冷卻(-78℃乾冰丙酮浴)混合物且經90分鐘添加甲醇(50mL)。使溫度升至室溫並繼續攪拌16小時。將反應液傾倒於矽膠墊上，並使用二氯甲烷洗脫直至渾濁流停止為止，然後添加存於二氯甲烷中之10%甲醇。在減壓下濃縮甲醇/二氯甲烷部分。將橙色油狀物乾載於矽藻土上，然後在40g管柱上經25個管柱體積自存於二氯甲烷中之0-10%甲醇純化以提供白色蠟狀固體形式之預期產物(0.52g,3.13mmol，36.1%產率)。LCMS(條件MeOH-AA，ESI+)M+H=167.20，1.34分鐘，計算精確質量= 166.07。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.20-8.05(m,2H),7.11(dt,J=5.2,0.7Hz,1H),4.76(s,2H),2.22(s,3H)。
N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
使用亞硫醯氯(0.132mL,1.805mmol)處理存於二氯甲烷(3mL)中之N-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.050g,0.301mmol)之溶液，且將反應液攪拌3小時。濃縮反應液，然後在真空幫浦下乾燥30分鐘以提供白色玻璃狀固體產物，其立即用於下一反應中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：12.61(br.s.,1H),8.76(s,1H),8.16(d,J=6.4Hz,1H),7.47(dd,J=6.4,1.4Hz,1H),4.69(s,2H),2.43(s,3H)。
(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲醇
將存於二甲基亞碸(3mL)中之(5-溴吡啶-3-基)甲醇(0.386g,2.053mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.251g,2.464mmol)、碘化銅(I)(0.039g,0.205mmol)、L-脯胺酸(0.047g,0.411mmol)及氫氧化鈉(0.411mL,0.411mmol)之經攪拌混合物在100℃及微波輻照下加熱6小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水、鹽水洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使用鹽水稀釋水層且然後使用乙酸乙酯再萃取兩次，並使用二氯甲烷萃取一次。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由biotage(RediSep 12g SiO2,0%(3CV),0-50%(15CV),50-100%(10CV)，存於己烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物。彙集產物部分並在減壓下濃縮，從而提供白色固體產物(0.084g,0.449mmol，21.86%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.05(d,J=2.3Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.27(t,J=2.1Hz,1H), 4.86(s,2H),3.12(s,3H)。
3-(氯甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶鹽酸鹽
使用亞硫醯氯(0.033mL,0.449mmol)處理存於無水氯仿(3.0mL)中之(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲醇(0.084g,0.449mmol)之懸浮液，並攪拌3小時。在減壓下濃縮反應液以提供淺黃色粉末產物，其立即用於下一反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.13(d,J=2.0Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.30(t,J=2.1Hz,1H),4.69(s,2H),3.16(s,3H)。
5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
以實質上與實例3008相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=580.1,1.20分鐘，計算精確質量=579.11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.27(s,1H),9.19(s,1H),8.99(s,1H),8.38(s,1H),7.93(s,1H),7.43(t,J=4.5Hz,1H),7.28(br.s.,2H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.69(s,1H),5.28(s,2H),5.26(s,2H),4.32(s,4H),3.17(s,3H),2.31(s,3H)。
2-氯-4-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶鹽酸鹽
使用亞硫醯氯(0.126mL,1.728mmol)處理存於二氯甲烷(5mL)中之(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(0.050g,0.288mmol)之溶液並攪拌3小時。濃縮反應液，然後在真空幫浦下乾燥30分鐘以提供澄清黏性油 狀產物，其立即用於下一反應中。
5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛
將存於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(0.091g,0.222mmol)、2-氯-4-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶鹽酸鹽(0.066g,0.288mmol)、碳酸銫(0.217g,0.665mmol)及碘化鈉(3mg,0.022mmol)之經攪拌混合物加熱(75℃油浴)1.5小時。冷卻反應液，使用二氯甲烷稀釋，並使用水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮，從而提供在靜置時固化之橙色油狀物。使用二乙醚研磨橙色固體，且傾析乙醚，隨後在真空幫浦下乾燥。藉由biotage(Redi-sep 12g SiO2,0%(3CV),0-100%(15CV),100%(2CV)，存於己烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物。彙集產物部分並在減壓下濃縮，從而在使用二乙醚研磨之後提供白色固體產物(0.036g,0.064mmol，28.7%產率)。此材料原樣用於下一實驗中。LCMS(條件ACN-TFA,ES+)M+H=566.2，1.26分鐘，計算精確質量=565.11。
(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇
在氮下，向存於無水四氫呋喃(10mL)中之2-甲氧基異菸鹼酸(0.285g,1.861mmol)經冷(0℃冰浴)溶液中添加N-甲基嗎啉(0.215mL,1.954mmol)，且然後添加氯甲酸乙酯(0.187mL,1.954mmol)。在攪拌20分鐘之後，逐份添加硼氫化鈉(0.211g,5.58mmol)。冷卻(-78℃ 乾冰丙酮浴)混合物且經5分鐘添加甲醇(10mL)。使溫度升至室溫並繼續攪拌16小時。將反應液傾倒於矽膠墊上，並使用二氯甲烷洗脫直至渾濁流停止為止，然後添加存於二氯甲烷中之10%甲醇。在減壓下濃縮最後之濾液，並藉由矽膠管柱層析(24g SiO2,0-10%(20CV)，存於二氯甲烷中之甲醇)純化以提供琥珀色油狀產物(0.24g,1.725mmol，93%產率)。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=140.1，寬洗脫，計算精確質量=139.06。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.13(d,J=5.4Hz,1H),6.91-6.83(m,1H),6.76(s,1H),4.70(d,J=5.6Hz,2H),3.94(s,3H),1.91(br.s.,1H)。
4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽
使用亞硫醯氯(0.315mL,4.31mmol)處理存於無水二氯甲烷(3mL)中之(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(0.100g,0.719mmol)之溶液，並在氮及室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應液以提供白色固體，其立即用於下一反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.38(d,J=5.8Hz,1H),7.38(d,J=5.5Hz,1H),7.30(s,1H),4.71(s,2H),4.39(s,3H)。
5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)苯甲醛
以實質上與實例3008相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=532.2,1.27分鐘，計算精確質量=531.14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.38(s,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.35(dd,J=6.3,2.8Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),6.95-6.88(m,2H), 6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),6.55(s,1H),5.16(s,2H),5.15(s,2H),4.32(s,4H),3.96(s,3H),2.26(s,3H)。
4-(羥甲基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
使用Hunig鹼(0.228mL,1.306mmol)處理存於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之4-(羥甲基)甲基吡啶酸(0.100g,0.653mmol)之溶液，隨後使用存於THF中之2.0M二甲基胺(0.392mL,0.784mmol)及HATU(0.323g,0.849mmol)處理。將反應液攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析(24g SiO2,0-10%(20CV),10-20%(2CV),20%(15CV)，存於二氯甲烷中之甲醇)純化產物以提供黏性油狀產物(0.101g,0.560mmol，86%產率)。LCMS(條件MeOH-AA，ES+)M+H=181.1，0.88分鐘，計算精確質量=180.09。
4-(氯甲基)-N,N-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽
使用亞硫醯氯(0.243mL,3.33mmol)處理存於無水二氯甲烷(3.0mL)中之4-(羥甲基)-N,N-二甲基吡啶醯胺(0.100g,0.555mmol)之溶液。在添加亞硫醯氯後，溶液立即產生白色沈澱物。將混合物攪拌2小時，然後在減壓下濃縮且殘餘物立即用於下一反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.82(br.s.,1H),8.09-7.95(m,2H),4.81(s,2H),3.20(br.s.,3H),3.13(br.s.,3H)。
4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
以實質上與實例3008相同之方式進行製備，只是藉由biotage(RediSep 24g SiO2,0%(3CV),0-20%(15CV),20%(3CV)，存於二氯甲烷中之甲醇)純化處理之後之殘餘物。彙集產物部分並在減壓下濃縮。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=573.2，1.10分鐘，計算精確質量=572.17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.37(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.43(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(d,J=3.0Hz,3H),4.32(s,4H),3.16(s,3H),3.13(s,3H),2.29(s,3H)。
1-(氯甲基)-3-(甲基磺醯基)苯
使用亞硫醯氯(0.249mL,3.42mmol)處理存於無水二氯甲烷(3.0mL)中之(3-(甲基磺醯基)苯基)甲醇(0.106g,0.569mmol)之懸浮液且將混合物攪拌2小時，在此期間所有固體皆溶解。在減壓下濃縮反應液且自二氯甲烷將殘餘物乾燥兩次。殘餘物立即用於下一實驗中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.07-7.88(m,2H),7.77-7.54(m,2H),5.22-4.99(m,1H),4.66(s,1H),3.10-3.06(m,3H)。
3-(氯甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
使用TMS-重氮甲烷(5.79mL,11.59mmol)處理存於無水二氯甲烷 (1.5mL)及甲醇(1.5mL)中之3-(氯甲基)-4-甲氧基苯甲酸(0.465g,2.318mmol)之冷(0℃冰浴)溶液。將混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫並攪拌20分鐘。在減壓下濃縮反應液，自二氯甲烷乾燥兩次，然後在真空下乾燥20分鐘以提供白色粉末產物(0.490g,2.283mmol，98%產率)。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=215.1，0.92分鐘，計算精確質量=214.04。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.07(d,J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)。
3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
使用碳酸銫(0.238g,0.730mmol)及碘化鈉(4mg,0.03mmol)處理存於無水N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)中之5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羥基苯甲醛(0.100g,0.243mmol)及3-(氯甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.107g,0.498mmol)之溶液，且將混合物加熱(75℃油浴)3.5小時(計時器)，然後緩慢冷卻並在室溫下攪拌16小時。使用乙酸乙酯(25mL)稀釋反應液並使用水(2×25mL)洗滌，然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由biotage(RediSep 12g SiO2,0%(3CV),0-100%(15CV),100%(2CV)，存於己烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物。彙集產物部分並在減壓下濃縮，從而提供產物作為部分純化之產物，且未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+Na=613.5，1.22分鐘，計算精確質量=588.16。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.34(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),8.08(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.72(s,1H),5.22(s,2H),5.20(s,2H),4.31(s,4H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),2.29(s,3H)。
2-(苄基氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛
以實質上與實例3008相同之方式進行製備，只是藉由biotage(RediSep 12g SiO2,0%(3CV),0-100%(15CV),100%(2CV)，存於己烷中之乙酸乙酯)純化處理之後之殘餘物。彙集產物部分並在減壓下濃縮。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=501.0，1.23分鐘，計算精確質量=500.14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.36(s,1H),7.89(s,1H),7.43-7.37(m,6H),7.26-7.23(m,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.65(s,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),4.32(s,4H),2.27(s,3H)。
5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛
以實質上與實例3008相同之方式進行製備，只是藉由biotage(RediSep 12g SiO2,0%(3CV),0-100%(15CV),100%(2CV)，存於己烷中之乙酸乙酯)純化處理之後之殘餘物。彙集產物部分並在減壓 下濃縮。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=531.1，1.25分鐘，計算精確質量=530.15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.36(s,1H),7.88(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.35(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.00(td,J=7.5,0.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.74(s,1H),5.25(s,2H),5.18(s,2H),4.32(s,4H),3.88(s,3H),2.29(s,3H)。
2-(4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)乙醯胺
以實質上與實例3008相同之方式進行製備。LCMS(條件ACN-TFA，ES+)M+H=467.9，1.09分鐘，計算精確質量=467.11。殘餘物未經額外純化即用於下一步驟中。
生物分析
使用PD-1/PD-L1均相時間解析螢光(HTRF)結合分析探究式(I)化合物結合PD-L1之能力。
均相時間解析螢光(HTRF)結合分析。
可使用兩種蛋白質之細胞外結構域之可溶性、經純化製劑評價PD-1及PD-L1之相互作用。PD-1及PD-L1蛋白質細胞外結構域表現為具有檢測標籤之融合蛋白，對於PD-1標籤係免疫球蛋白之Fc部分(PD-1-Ig)且對於PD-L1標籤係6組胺酸基序(PD-L1-His)。在HTRF分析緩衝液(由補充有0.1%(with)牛血清白蛋白及0.05%(v/v)Tween-20之dPBS組成)中實施所有結合研究。對於h/PD-L1-His結合分析而言，將抑制劑與PD-L1-His(最終10nM)在4μl分析緩衝液中一起預培育15m，隨後添加存於1μl分析緩衝液中之PD-1-Ig(最終20nM)且進一步培育 15m。使用銪穴狀化合物標記之抗-Ig(1nM最終)及別藻藍蛋白(APC)標記之抗-His(最終20nM)達成HTRF檢測。在HTRF檢測緩衝液中稀釋抗體且將5μl分配於結合反應液之頂部。將反應混合物平衡30分鐘且使用EnVision螢光儀獲得所得信號(665nm/620nm比率)。在人類蛋白質PD-1-Ig/PD-L2-His(分別為20nM及5nM)及CD80-His/PD-L1-Ig(分別為100nM及10nM)之間確立額外結合分析。
在HEK293T細胞中表現重組蛋白：具有免疫球蛋白G(Ig)表位標籤[hPD-1(25-167)-3S-IG]之C-末端人類Fc結構域之人類PD-1(25-167)及具有C-末端His表位標籤[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]之人類PD-L1(18-239)且隨後藉由蛋白質A親和層析及尺寸排除層析純化。經由商業來源獲得人類PD-L2-His及CD80-His。
重組人類PD-1-Ig之序列
(SEQ ID NO：)
重組人類PD-L1-His之序列
(SEQ ID NO：)
下表列示在PD-1/PD-L1均相時間解析螢光(HTRF)結合分析中所量測本揭示內容之代表性實例之IC50值。各範圍如下：A=0.60nM-10nM；B=10.01nM-100nM；C=100.01nM-20μM。
式(I)化合物擁有作為PD-1/PD-L1相互作用抑制劑之活性，且由此可用於治療與PD-1/PD-L1相互作用有關之疾病或缺陷。經由抑制PD-1/PD-L1相互作用，本揭示內容化合物可用於治療感染性疾病(例如HIV、A、B、C或D型肝炎及癌症)。
<110> 美商必治妥美雅史谷比公司
<120> 作為免疫調節劑之化合物
<130> 12256
<150> US 61/979,337
<151> 2014-04-14
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；R1係選自氫、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；其中n為1、2、3或4；X係選自-CH3、-CF3、CN、-CO2R4、-C(O)NH2、OR4及吡咯啶酮基；R4係H或C1-C3烷基；Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中每一環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基胺基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷基)磺醯基、醯胺基、胺基羰基、胺基羰基(C1-C3烷基)、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯基氧基、苯基羰基、吡咯及四氫吡喃；且其中q為0、1、2、3或4；R2係選自 其中Y係選自氰基、氯及甲基；Rq係選自氫、C1-C3烷基及苄基；R3係選自 其中Rz係選自C1-C3烷基、C1-C3烷基磺醯基C1-C3烷基、C1-C3烷基亞磺醯基C1-C3烷基、醯胺基C1-C3烷基、胺基C1-C4烷基、羧基C1-C3烷基、氰基C1-C3烷基、二甲基醯胺基C1-C3烷基、二甲基胺基C1-C4烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、四唑基C1-C3烷基；咪唑基C1-C3烷基，其中該咪唑視情況經甲基或苄基取代；苯基C1-C3烷基，其中該苯基視情況經氰基、甲基或羥基取代；噻唑基C1-C3烷基；R6係選自氫、苄基及甲基； 每一R6’獨立地選自氫及甲基；R7係選自氫、C1-C3烷基及苄基；o為1或2；X係CH或N；p為0或1；Ra係羥基；且Rb係選自氫、苄基及甲基；或R3及Rq與其所附接之氮原子一起形成選自以下之環： s為0或1；z為1、2或3；且R8係選自羥基及-NHSO2R11；R9係選自氫及-CO2H；R10係選自鹵基及羥基；R11係選自三氟甲基、環丙基、C1-C3烷基、二甲基胺基及經甲基取代之咪唑基；Q係選自CH2、S、O及NCH3；且R5係選自C2-C4烯基、C1-C4烷基、氰基、甲氧基、鹵基及三氟甲基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R2係；且 R3係。
  5. 一種化合物，其選自N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺；(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(S)-1-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺； (S)-4-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-6-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸；(2S,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(2R,3R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲 氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-2-(羥甲基)-3-甲基丁酸；(S)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸；(R)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-((2-(苄基氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-丙氧基苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲 氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-(2-羥基乙氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；2-(2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)乙醯胺；5-(2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-苯乙氧基苄基)胺基)乙基)乙醯胺；3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯；N-(2-((2-(3-羥基丙氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；4-(2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)丁酸甲酯；N-(2-((2-((3-(羥甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-(羥甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；4-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺；N-(2-((2-((4-乙醯基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-(3-甲氧基丙氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧 基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；4-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸；N-(2-((2-乙氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-(第三丁基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2,6-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲 氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-硝基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-硝基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2,5-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3,5-雙(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(萘-1-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3,5-二甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；4-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯；N-(2-((2-((4-氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧 基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3,4-二氯苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氟-3-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2,3-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-苯甲醯基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(喹啉-8-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-硝基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-(2-氟苯氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯 苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((2-氟-5-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3- 基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((5-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氟-5-甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-溴-2-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((1H-吲唑-5-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(嘧啶-4-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；2-(3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯；N-(2-((2-((1H-吲唑-6-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯；N-(2-((2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲酸第三丁基酯；N-(2-((2-((3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3,5-二甲氧基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3- 基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((4-氟-3-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((5-氯-2-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-(1H-吡咯-1-基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氟-5-甲基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-((2-(異喹啉-1-基甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(3-((2-(((2-乙醯胺基乙基)胺基)甲基)-5-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯；(S)-N-(2-((4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-側氧基 吡咯啶-2-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(2R,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R,3R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸；N-(2-(2-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基) 乙醯胺；(R)-2-(2-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(2-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(2R,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(2S,3S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R,3R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-6-甲氧基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸-；(R)-2-((2-(4-氰基丁氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((2-(4-氰基丁氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺；5-((5-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸； (R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(甲硫基)丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-2-(4- 羥基苯基)乙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3,3,3-三氟丙酸；(2R,3R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)吡咯啶-2-甲酸；(2R,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸；3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲 腈；(S)-2-(苄基(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(二甲基胺基)丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-6-(二甲基胺基)己酸；(2S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲基亞磺醯基)丁酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸；1-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)環丙烷甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(噻唑-2-基)丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-甲氧基-3-甲 基丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-氰基丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(2-羥基苯基)丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲基磺醯基)丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)胺基)-3-羥基丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-甲氧基丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸；(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(4-羥基苯基)丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)胺基)丙酸；(2S,3S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(2S,3R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2,3-二甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸；(R)-3-(苄基氧基)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸；(2R,3S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(2R,4S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲基磺醯基)丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-(甲硫基)丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)胺基)琥珀酸；(2S,3R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-羥基丁酸； (R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(噻唑-4-基)丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(噻唑-4-基)丙酸；1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氮雜環丁烷-2-甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸；3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羥基-3-嗎啉基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；4-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)嗎啉-3-甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-2-(羥甲基)-3-甲基丁酸； (2S,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4,4,4-三氟丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(3-氰基苯基)丙酸；2-苄基-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(2S,3S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸；4-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸；(S)-4-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)硫代嗎啉-3-甲酸；3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-甲基-1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙烷-2- 基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪-2-甲酸；3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；5-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(2H-四唑-2-基)丙酸；(R)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丙酸；3-((2-((((1H-四唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈；(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸； (S)-1-(3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-((3-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己 烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；3-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)環氧丙烷-3-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸； N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-(2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(甲基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(三氟甲基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(環丙基 磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(異丙基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-N-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(R)-2-(5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-羥基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b]-[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2- 甲酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-1-(2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲 基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-1-(4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸； (S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙基苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙烯基苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-1-(2-(3-氰基苄基氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-乙烯基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺； (S)-4-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(S)-1-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥 基-2-甲基丙酸；N-(2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺；5-((5-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-4-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯 -6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-4-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； 5-((4-溴-5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-((2-((5-氰基-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((2-((3-胺甲醯基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((2-((3-胺甲醯基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸； (R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；及N-(2-((2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種化合物，其選自N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； N-(2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-1-(2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)胺 基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；N-(2-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-1-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；及(S)-2-(2-(4-氰基丁氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 一種化合物，其選自(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸； (R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-(2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基吡 咯啶-2-甲酸；(2S,3R)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸；及3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-甲基-1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙烷-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種化合物，其選自N-(2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-4-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥 基-2-甲基丙酸；(S)-4-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-溴-5-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；及(R)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其選自(S)-4-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基胺基)乙基)乙醯胺；(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-(3-氰基苄基氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；5-((5-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶 -2-甲酸；及(R)-2-(4-(2-氯-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種化合物，其選自(S)-1-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；N-(2-((5-溴-4-((2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)胺基)乙基)乙醯胺；N-(2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)乙基)乙醯胺；5-((5-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基 氧基)-2-((2-羥乙基胺基)甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-4-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丁酸；(S)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基丙酸；及(R)-2-(4-(2-氰基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苄基氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲基苄基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種化合物，其選自(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(甲基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(三氟甲基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(環丙基 磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(異丙基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；及(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基氧基)苄基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)六氫吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其選自(S)-1-(5-溴-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基聯苯-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-6-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-((2-(4-氰基丁氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-4-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]3- 基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；及(R)-2-((2-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其選自(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-5-((2-(((2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼酸；(S)-5-((2-(((4-胺基-1-羧基丁基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼酸；(S)-5-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊酸；(S)-6-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)己酸；(S)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)丁酸；(2S,5S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-5-羥基六氫吡啶-2-甲酸； (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羥基六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-3-基)丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)戊二酸；2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)乙酸；(5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯；(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-((乙氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-2-((2-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)甲氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(5-氯-4-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-[(5-甲烷磺醯基吡啶-3-基)甲氧基]苯基)甲醇；(S)-2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-2-{[(5-氯-4-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基)甲基]胺基}-3-羥基-2-甲基丙酸；(5-氯-4-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基)甲醇；(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；4-(4-氯-5-{[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧-6-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-(羥甲基)苯氧基甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苯甲醛； (S)-2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(甲基磺醯基)苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-側氧基丁酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸；(R)-4-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-4-側氧基丁酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)琥珀酸；(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-1-(2-((5-羧基-2-甲氧基苄基)氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-1-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基苄基)氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；及 (S)-2-((2-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)胺基)-3-羥基丙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其選自 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於增強、刺激、調節及/或增加免疫反應之醫藥。
  17. 如請求項16之用途，其中在投與該醫藥之前、之後或同時投與其他藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該其他藥劑係抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑及/或免疫反應改質劑。
  19. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於抑制癌細胞之生長、增殖或轉移之醫藥。
  20. 如請求項19之用途，其中該癌症係選自黑素瘤、腎細胞癌瘤、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、去勢 抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌瘤、胰臟癌瘤、頭頸鱗狀細胞癌瘤、食管癌瘤、胃腸道癌及乳癌及血液惡性腫瘤。
  21. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療感染性疾病之醫藥。
  22. 如請求項21之用途，其中該感染性疾病係由病毒引起。
  23. 如請求項22之用途，其中該病毒係選自HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、皰疹病毒、乳頭狀瘤病毒及流感。
  24. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療敗血性休克之醫藥。
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