JP2017518961A - 免疫調節剤として有用な化合物 - Google Patents

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Abstract

本願発明は、一般的には、PD-1タンパク質/PD-L1タンパク質およびCD80タンパク質/PD-L1タンパク質相互作用についての免疫修飾因子として有用な阻害剤に関する。本明細書において提供するものは、化合物、かかる化合物を含む組成物およびその使用方法である。本願発明は、さらに、様々な疾患、例えば癌および感染症の治療に有用である明細書に関する少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

(関連出願の相互参照)
本願は、2014年4月14日付け出願の米国仮特許出願番号61/979,337に関して優先権を主張するものであり、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
本発明は、一般に、PD-1/PD-L1のタンパク質／タンパク質の相互作用およびCD80/PD-L1タンパク質/タンパク質の相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明では、前記化合物、前記化合物を含む組成物およびその使用方法が提供される。本発明は、さらには、がんおよび感染症を含む種々の疾患の治療に有用な、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
プログラム細胞死(Programmed death)-1(CD279)は、プログラム死-リガンド1(PD-L1, CD274, B7-H1)またはPD-L2(CD273, B7-DC)のそのいずれかのリガンドと結合した場合に、T細胞受容体からのシグナルの活性化を抑制することが知られているT細胞上にある受容体である(Sharpeら, Nat. Imm. 2007)。PD-1を発現するT細胞がそのリガンドを発現する細胞と接触すると、抗原刺激に応答する機能活性、例えば増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害活性が減少する。PD-1／PD-リガンドの相互作用は、感染または腫瘍を治療中または自己免疫寛容を発達させる間に、免疫応答をダウンレギュレートする(Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ ら, PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008；26：Epub)。腫瘍または慢性感染症中に出現するような慢性抗原刺激により、PD-1が高レベルで発現し、かつ慢性抗原に対する活性に関してT細胞が機能不全となる(KimおよびAhmed, Curr Opin Imm, 2010を参照のこと)。このことは「T細胞消耗」と称される。B細胞もまた、PD-1／PD-リガンド抑制および「消耗」を提示する。
PD-L1は、CD80と相互作用することが示されている(Butte MJ et al, Immunity ;27:111-122(2007))。免疫細胞を発現する際のPD-L1/CD80の相互作用は、阻害作用であることが示されている。この相互作用を遮断することにより、阻害作用が無効となることが示されている(Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105(2011)；Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9(2011))。
PD-L1に対する抗体を用いてPD-1／PD-L1相互作用を遮断することにより、多くの系においてT細胞の活性化が回復かつ増加することが明らかにされた。進行癌の患者は、PD-L1に対するモノクローナル抗体を用いる治療より恩恵を受ける(Brahmerら, New Engl J Med 2012)。腫瘍および慢性感染の前臨床動物実験は、モノクローナル抗体によるPD-1／PD-L1経路の遮断により、免疫応答が強化されて、組織学的に明確に異なる様々な腫瘍に対して治療的免疫応答をもたらし得ることを示した(Dong H, Chen L., B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity, J Mol Med. 2003；81(5)：281-287；Dong H, Strome SE, Salamoa DRら, Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion, Nat. Med. 2002; 8 (8): 793-800)。
PD-1／PD-L1の相互作用の干渉は、慢性の感染系におけるT細胞活性の強化も示した。マウスの慢性リンパ球脈路髄膜炎ウイルス感染では、PD-L1の遮断によるウイルスクリアランスの改善および免疫力の回復も示した(Barber DL, Wherry EJ, Masopust Dら, Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection)Nature. 2006；439(7077)：682-687)。HIV-1に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する保護の強化およびCD4+T細胞のウイルス枯渇の低減を示す(Palmerら, J. Immunol 2013)。PD-L1に対するモノクローナル抗体を介するPD-1／PD-L1の遮断により、HIV患者(Day, Nature 2006；Petrovas, J. Exp. Med. 2006；Trautman, Nature Med. 2006；D'Souza, J.Immunol. 2007；Zhang, Blood 2007；Kaufmann, Nature Imm. 2007；Kasu, J. Immunol. 2010；Porichis, Blood 2011)、HCV患者(Golden-Mason, J. Virol. 2007；Jeung, J. Leuk. Biol. 2007；Urbani, J. Hepatol. 2008；Nakamoto, PLoS Path. 2009；Nakamoto, Gastroenterology 2008)またはHBV患者(Boni,J. Virol. 2007；Fisicaro, Gastro. 2010；Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012；Boni et al., Gastro., 2012；Penna et al., JHep, 2012；Raziorrough, Hepatology 2009；Liang, World J Gastro. 2010；Zhang, Gastro. 2008)由来のT細胞に対するインビトロでの抗原特異的機能性が回復し得る。
PD-L1/CD80の相互作用の遮断は、免疫を刺激することも示されている(Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9(2011))。PD-L1/CD80相互作用の遮断により生じる免疫刺激は、別のPD-1/PD-L1またはPD-1/PD-L2相互作用の遮断物質との併用により増強されることが示されている。
免疫細胞表現型の変化は、敗血症ショックにおける重要なファクターであると仮定される(Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol(2013))。これらには、PD-1およびPD-L1のレベル増加ならびにT細胞アポトーシスが含まれる(Guignant, et al, Crit. Care(2011))。PD-L1に対する抗体は、免疫細胞アポトーシスを低減させ得る(Zhang et al, Crit. Care(2011))。さらに、PD-1発現欠損マウスは、野性型マウスより、敗血症ショックの症状に対して耐性が高い(Yang J., et al.. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9(2011))。研究から、抗体を用いるPD-L1相互作用の遮断が、不適切な免疫応答を抑制し、疾患症状を緩和することができることが明らかになった。
慢性抗原に対する免疫応答の強化に加えて、PD-1／PD-L1経路の遮断は、ワクチン接種(慢性感染症と関連した治療的ワクチン接種を含む)に対する応答を強化することも明らかとなった(S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-１-mediated inhibitory signals during chronic infection, The Journal of Experimental Medicine，vol.205, No.3, pp.543-555, 2008；A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques：impact on chronic infection and prophylactic vaccination," The Journal of Immunology, vol.182, No.2, pp.980-987, 2009；M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi and Y.-C. Sung, Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1, The Journal of Immunotherapy, vol.34, No.3, pp.297-306, 2011)。
PD-1経路は、慢性感染および腫瘍疾患の間に慢性的抗原刺激から生じるT細胞消耗における重要な阻害分子である。PD-L1タンパク質を標的としたPD-1／PD-L1相互作用の遮断は、インビトロおよびインビボにおける抗原特異的T細胞免疫機能を回復させること、例えば腫瘍または慢性感染の状態におけるワクチン接種に対する応答を増強させることが示されている。
従って、PD-L1とPD-1またはCD80いずれかとの相互作用を遮断する物質が望まれる。
我々は、PD-L1とPD-1およびCD80との相互作用の阻害剤としての活性を有し、そのため治療目的で投与して癌または感染症において免疫力を増強させるために有用である強力な化合物(治療用ワクチンを含む)を見出した。薬剤親和性(drugability)にとって重要な、所望の安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるこれらの化合物を提供する。
本発明は、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、PD-L1と他のタンパク質、例えばPD-1およびB7-1(CD80)との相互作用を含めたPD-L1の活性に関連した疾患または障害を治療する方法であって、治療が必要な患者に、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、式(I)の化合物および／またはその塩を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、治療に使用するための、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は、癌および感染症などのPD-L1に関連した症状の治療または予防のための医薬品の製造における式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、種々の感染症および癌を治療、予防または治癒するために使用されてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、癌および感染症などの種々の治療領域における疾患または障害の治療、予防または進行遅延に有用である。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本発明が存在する限り、限定された形態にて示されることはない。
第一態様において、本発明は、式(I):
Figure 2017518961
 [式中、
mは、0、1または2であり;
R1は、水素、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され；
ここで
nは、1、2、3または4であり;
Xは、-CH3、-CF3、CN、-CO2R4、-C(O)NH2、OR4およびピロリドニルから選択される;
R4は、HまたはC1-C3アルキルであり;
Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択され；ここで各環は、所望により、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、(C1-C4アルキル)カルボニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル(C1-C3アルキル)、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよい；ならびに
qは、0、1、2、3または4である;
R2は、
Figure 2017518961
 (式中、Yは、シアノ、クロロおよびメチルから選択される)
から選択され;
Rqは、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され；
R3は、
Figure 2017518961
 (式中、
Rzは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキル、アミドC1-C3アルキル、アミノC1-C4アルキル、カルボキシC1-C3アルキル、シアノC1-C3アルキル、ジメチルアミドC1-C3アルキル、ジメチルアミノC1-C4アルキル、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキル、ピリジニルC1-C3アルキル、テトラゾリルC1-C3アルキル、イミダゾリルC1-C3アルキル(前記イミダゾールは、所望によりメチルまたはベンジル基で置換されていてもよい)、フェニルC1-C3アルキル(前記フェニルは、所望によりシアノ、メチルまたはヒドロキシ、チアゾリルC1-C3アルキルで置換されていてもよい)から選択され；
R6は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され；
各R6'は、独立して水素およびメチルから選択され；
R7は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され；
oは、1または2であり；
Xは、CHまたはNであり；
pは、0または1であり；
Raは、ヒドロキシであり；および
Rbは、水素、ベンジルおよびメチルから選択される)
から選択されるか；あるいは
R3およびRqは、それらに結合している窒素原子と一体となって、
Figure 2017518961
 (式中、
sは、0または1であり；
zは、1、2または3であり；および
R8は、ヒドロキシおよび-NHSO2R11から選択され;
R9は、水素および-CO2Hから選択され;
R10は、ハロおよびヒドロキシから選択され；
R11は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C1-C3アルキル、ジメチルアミノおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される;
Qは、CH2、S、OおよびNCH3から選択される)
から選択される環を形成しており；
R5は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルキル、シアノ、メトキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
第一態様の第一実施形態において、R2は、
Figure 2017518961
 である。
第一態様の第二実施形態において、R3は、
Figure 2017518961
 である。
第一態様の第三実施形態において、
R2は、
Figure 2017518961
 であり；および
R3は、
Figure 2017518961
 である。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物:
Figure 2017518961
 [式中、
mは、0、1または2であり;
R1は、水素、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され；
ここで
nは、1、2、3または4であり;
Xは、-CH3、-CF3、CN、-CO2R4、-C(O)NH2、OR4およびピロリドニルから選択される;
R4は、HまたはC1-C3アルキルであり;
Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される；ここで各環は、所望により、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、(C1-C4アルキル)カルボニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル(C1-C3アルキル)、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよい；ならびに
qは、0、1、2、3または4である;
R2は、
Figure 2017518961
 (式中、Yは、シアノ、クロロおよびメチルから選択される)
から選択され;
Rqは、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され；
R3は、
Figure 2017518961
 (式中、
Rzは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキル、アミドC1-C3アルキル、アミノC1-C3アルキル、カルボキシC1-C3アルキル、シアノC1-C3アルキル、ジメチルアミドC1-C3アルキル、ジメチルアミノC1-C3アルキル、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキル、ピリジニルC1-C3アルキル、テトラゾリルC1-C3アルキル、イミダゾリルC1-C3アルキル(前記イミダゾールは、所望によりメチルまたはベンジル基で置換されていてもよい)、フェニルC1-C3アルキル(前記フェニルは、所望によりシアノ、メチルまたはヒドロキシ、チアゾリルC1-C3アルキルで置換されていてもよい)から選択され；
R6は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され；
各R6'は、独立して水素およびメチルから選択され；
R7は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され；
oは、1または2であり；
Xは、CHまたはNであり；
pは、0または1であり；
Raは、ヒドロキシであり；および
Rbは、水素、ベンジルおよびメチルから選択される)
から選択されるか；あるいは
R3およびRqは、それらに結合している窒素原子と一体となって、
Figure 2017518961
 (式中、
sは、0または1であり；
zは、1または2であり；および
R8は、ヒドロキシおよび-NHSO2R11から選択され;
R9は、水素および-CO2Hから選択され;
R10は、ハロおよびヒドロキシから選択され；
R11は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C1-C3アルキル、ジメチルアミノおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される;
Qは、CH2、S、OおよびNCH3から選択される)
から選択される環を形成しており；
R5は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルキル、シアノ、メトキシ、ハロから選択される]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
第二態様において、本明細書は、式(I)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
第三態様において、本明細書は、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、それが必要な対象において、免疫応答を増強、刺激、調節および/または増加させる方法を提供する。第三態様の第一実施形態において、前記方法は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後または同時に投与することを更に特徴とする。第三態様の第二実施形態において、別の薬剤とは、抗菌剤、抗ウイルス剤、遺伝子発現修飾剤、細胞毒性剤および／または免疫応答修飾剤である。
第四態様において、本明細書は、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、治療の必要のある対象における癌細胞の成長、増殖または転移を阻害する方法を提供する。第四態様の第一実施形態において、癌は、メラノーマ、腎臓細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道癌、胃腸管および乳房、ならびに血液学的悪性癌から選択される。
第五態様において、本明細書は、治療上の有効量の式(I)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、治療の必要がある対象における感染症を治療方法を提供する。第五態様の第一実施形態において、感染症は、ウイルスが原因である。第五態様の第二実施形態において、ウイルスは、HIV、肝炎A、肝炎B、肝炎C、肝炎D、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される。
第六態様において、本明細書は、対象における敗血症ショックを治療する方法を提供するものであって、治療上の有効量の式(I)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
第七態様において、本明細書は、対象におけるPD-L1と、PD-1および／またはCD80との相互作用を遮断する方法を提供するものであって、前記方法は、治療上の有効量の式(I)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする。本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によりさらに容易に理解され得る。理由を明確にするために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１かまたは１以上のいずれかを示しうる。
本明細書にて使用されるような、「化合物またはその医薬的に許容される塩」なる語は、少なくとも１つの化合物、その少なくとも１つの化合物の塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、式(I)の化合物；式(I)の2つの化合物；式(I)の化合物の塩；式(I)の化合物と1または複数の式(I)の化合物の塩；および2またはそれ以上の式(I)の化合物の塩を包含する。
別段の記載が無ければ、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子も、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者により選択されうる。
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基を言う。
本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルコキシ基を言う。
本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシカルボニルアミノ」は、-NH基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルコキシカルボニル基をいう。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基をいう。
本明細書において使用される用語「C1-C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基を言う。
本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基を言う。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキル基をいう。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキルスルファニルをいう。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基をいう。
本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基いう。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキルスルホニル基をいう。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホキシル」は、スルホキシル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキル基をいう。
本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキルスルホキシル基をいう。
本明細書において使用される用語「アミド」は、-C(O)NH2をいう。
本明細書において使用される用語「アミドC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したアミド基をいう。
本明細書において使用される用語「アミノC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基をいう。
本明細書において使用される用語「アミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ基をいう。
本明細書において使用される用語「アミノカルボニル(C1-C3アルキル)」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノカルボニル基をいう。
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、-C(O)-をいう。
本明細書において使用される用語「カルボキシ」は、-CO2Hをいう。
本明細書において使用される用語「カルボキシC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書において使用される用語「シアノ」は、-CNをいう。
本明細書において使用される用語「シアノC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したシアノ基をいう。
本明細書において使用される用語「ジメチルアミド」は、-C(O)N(CH3)2をいう。
本明細書において使用される用語「ジメチルアミドC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したジメチルアミド基をいう。
本明細書において使用される用語「ジメチルアミノ」は、-N(CH3)2をいう。
本明細書において使用される用語「ジメチルアミノC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したジメチルアミノ基をいう。
本明細書において使用される用語「ホルミル」は、-C(O)Hをいう。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIをいう。
本明細書において使用される用語「ハロC1-C3アルキル」は、1、2または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C3アルキル基をいう。
本明細書において使用される用語「ハロC1-C4アルキル」は、1、2または3個のハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル基をいう。
本明細書において使用される用語「ハロC1-C4アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロC1-C4アルキル基をいう。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、-OHをいう。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基をいう。
本明細書において使用される用語「イミダゾリルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したイミダゾリル基をいう。
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、-NO2をいう。
本明細書において使用される用語「フェニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書において使用される用語「フェニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書において使用される用語「フェニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書において使用される用語「ピリジニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したピリジニル環をいう。
本明細書において使用される用語「スルホニル」は、-SO2-をいう。
本明細書において使用される用語「スルホキシル」は、-SO-をいう。
本明細書において使用される用語「テトラゾリルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したテトラゾリル環をいう。
本明細書において使用される用語「チアゾリルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したチアゾリル基をいう。
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または別の問題が無いか、あるいは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。
式Iの化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、1以上のその塩に関する参照を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えば、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒質中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥させることにより形成されうる。
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31,(Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991)；および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおりに用いるかまたは製剤化され得る。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書に含まれる。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
「治療上有効な量」は、PD-1/PD-L1タンパク質/タンパク質および／またはCD80/PD-L1 タンパク質/タンパク質の相互作用物を阻害するのに有効な、あるいは癌または感染症、例えばHIVまたは肝炎B、肝炎Cおよび肝炎Dを治療または予防するのに有効な、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、あるいは他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること;(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
本発明の化合物とは、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて製造することができる。例えば、メチル(-CH3)は、重水素化メチル基、例えば-CD3を包含する。
式(I)で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩は、治療される症状に適する任意の手段により投与され得るが、これは部位特異的治療の必要性に応じて、あるいは送達される式(I)の化合物の量に応じて変化し得る。また、本発明には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩;ならびに1つ以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によっても、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の処置に対して有効な量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、直腸または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、別の成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約0.1〜1000 mg、好ましくは約0.25〜250 mg、およびさらに好ましくは約0.5〜100 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、あらゆる許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者に公知のいずれの方法に拠っても製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドンおよびアラビアゴム(acacia)など;ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするか、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされてもよい。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど);および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンおよびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど);崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えば、レシチン)など);アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど);エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など);エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど);および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど);少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの香味剤;および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を含むことができる。
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、ラッカセイ油;オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油など);または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ;固形パラフィン;およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤はさらに、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤を含むことができる。
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤;少なくとも1つの懸濁化剤;ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合することによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤;香味剤;および着色剤)を含むことができる。
少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など);鉱物油(例えば、流動パラフィンなど);およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン);脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど);および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず、乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独で、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩はまた、例えば、静脈内、皮下および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によっても投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液;無菌の水中油型マイクロエマルション;および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いて、他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式が、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、Captisol)、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
無菌の注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸など)が注射剤の製造で用いられる。
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること;2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること;そして、3)該混合物(combination)を処理してマイクロエマルションを形成させることによって製造され得る。
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て;無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質(例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド);および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など)を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、クレモフォール界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために有利に用いられ得る。
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜約100 mg/kg体重、好ましくは約0.0025〜50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.005〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。他の投与計画は、週に1回、および2日に1回の投与のサイクルを包含する。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
本発明の化合物は、PD-1／PD-L1タンパク質／タンパク質の相互作用を阻害して、PD-L1の遮断をもたらす。PD-L1の遮断により、ヒトを含む哺乳動物における癌細胞および感染性疾患に対する免疫応答が増強され得る。
一態様において、本発明は、インビボにおける対象の治療であって、癌性腫瘍の成長が阻害されるように、式(I)の化合物またはその塩を用いて治療することに関する。式(I)の化合物またはその塩は、癌性腫瘍の増殖を阻害するのに、単独で使用されてもよい。あるいはまた、式(I)の化合物またはその塩は、下記に示されるような、他の免疫原性剤または標準的な癌治療剤と合わせて使用されてもよい。
一の実施態様にて、本発明は、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、治療的に効果的な量の式(I)の化合物またはその塩を該対象に投与することを特徴とする、方法を提供する。
一の実施態様にて、癌を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含む方法が提供される。癌の例として、本発明の化合物を用いてその成長が阻害され得る疾患が挙げられ、典型的には、免疫療法に応答する癌を包含する。限定するものではないが、治療するのに好ましい癌の例として、黒色腫(例、転移性悪性黒色腫)、腎癌(例、明細胞癌)、前立腺癌(例、ホルモン不応性前立腺腺癌)、乳癌、大腸癌および肺癌(例、非小細胞性肺癌)が挙げられる。さらに、本発明は、本発明の化合物を用いてその成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍を包含する。
本発明の方法を用いて治療することのできる他の癌の例として、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む)、子供の充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、扁平上皮癌、有棘細胞癌、T細胞リンパ腫、環境誘発性癌(アスベストにより誘発される癌を含む)およびこれら癌の組み合わせが挙げられる。本発明は、転移癌、特にPD-L1を発現する転移癌を治療するのにも有用である(Iwaiら、(2005)Int. Immunol. 17：133-144)。
所望により、式(I)の化合物またはその塩は、他の免疫原性剤、例えば癌細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカイン類をコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などと組み合わせてもよい(Heら(2004)J. Immunol. 173：4919-28)。限定するものではないが、使用可能な腫瘍ワクチンの例として、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100のペプチド、MAGE抗原、Trp-2、MART1および／またはチロシナーゼ、またはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。ヒトでは、黒色腫などのある種の腫瘍は、免疫原性であることが明らかにされた。PD-L1を遮断することでT細胞活性化の閾値を上げることにより、腫瘍応答が宿主にて活性されることが期待されると考えられる。
PD-L1遮断はワクチン接種のプロトコルと組み合わせることができる。腫瘍に対して多数の実験的なワクチン接種方法が考案されてきた(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring：730-738を参照のこと；さらにまたRestifo, N.およびSznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043 in DeVita, V.ら(編), 1997, Cancer：Principles and Practice of Oncology. 第5版を参照のこと)。これらの方法の一つでは、自己または同種腫瘍細胞を用いてワクチンが調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞を形質導入してGM-CSFを発現させると、最も効果的であることが分かった。GM-CSFは腫瘍ワクチンのための抗原提示の強力なアクチベーターであることが分かった(Dranoffら(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90：3539-43)。
種々の腫瘍において遺伝子発現および大規模な遺伝子発現パターンの実験を行うことにより、いわゆる腫瘍特異的抗原を定義するに至った(Rosenberg, S A(1999)Immunity 10：281-7)。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍細胞において、および腫瘍が生じる細胞において発現される分化抗原、例えば、メラニン細胞抗原gp100、MAGE抗原およびTrp-2である。さらに重要なことは、これらの抗原の多くが宿主にて見られる腫瘍特異的T細胞の標的であることが明らかにされ得ることである。腫瘍にて発現される組換えタンパク質および／またはペプチドに対して免疫応答を引き起こすために、PD-1遮断をそれらのタンパク質のコレクションと併用してもよい。これらのタンパク質は、普通は、免疫系により自己抗原と見なされ、従ってそれらに対して耐性がある。腫瘍抗原はまた、染色体のテロメアの合成に必要とされ、ヒトの癌の85％以上にて、そして限定数の体細胞組織だけで発現される、タンパク質テロメラーゼを含んでもよい(Kim, Nら、(1994)Science 266: 2011-2013)。(これらの体細胞組織は種々の手段により免疫攻撃から保護されてもよい)。腫瘍抗原はまた、タンパク質の配列を改変するか、無関係の2つの配列の間で融合タンパク質(すなわち、フィラデルフィア染色体におけるbcr-abl)またはＢ細胞腫瘍から由来のイディオタイプを創造する体細胞変異のため、癌細胞にて発現される「ネオ抗原」であってもよい。
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV、HDVおよびHCV)およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(Kappsis Herpes Sarcoma Virus(KHSV))などのヒトの癌に関連するウイルスからのタンパク質を含んでもよい。PD-L1遮断と一緒に使用されてもよいもう一つ別の形態の腫瘍特異的抗原が、腫瘍組織そのものより単離されたヒートショックタンパク質(HSP)の精製物である。これらのヒートショックタンパク質は腫瘍細胞からのタンパク質の断片を含有しており、これらのHSPは、腫瘍免疫を惹起するために抗原提示細胞へと極めて効率的に送達される(Sout, R & Srivastava, P(1995)Science 269: 1585-1588；Tamura, Y.ら(1997)Science 278: 117-120)。
樹状細胞(DC)は、強力な抗原提示細胞であって、抗原特異的反応を刺激するのに使用され得る。ＤＣはエクスビボにて産生され、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物がローディングされ得る(Nestle, F.ら(1998)Nature Medicine 4：328-332)。DCはまた、これらの腫瘍抗原を同様に発現するように、遺伝的手段により形質導入されてもよい。DCは、免疫付与を目的として、腫瘍細胞に直接融合されてもいる(Kugler, A.ら(2000)Nature Medicine 6：332-336)。ワクチン接種の方法として、DCのワクチン接種をPD-1遮断と効果的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化してもよい。
PD-L1遮断は、標準的ながん治療と組み合わされてもよい。PD-L1遮断は、化学療法レジメンと効果的に組み合わされてもよい。これらの場合には、投与される化学療法剤の用量を減少させることが可能である(Mokyr, M.ら(1998)Cancer Research 58：5301-5304)。かかる組み合わせの一例は、本発明の化合物と黒色腫の治療用のダカルバジンとの組み合わせである。そのような組み合わせのもう一つ別の例は、本発明の化合物を、黒色腫の治療用のインターロイキン-2(IL-2)と組み合わせることである。PD-L1の遮断と化学療法とを併用することの背後にある科学的論拠は、多くの化学療法化合物の細胞傷害性作用の結果としての細胞死が抗原提示経路において高レベルの腫瘍抗原をもたらすことである。細胞死を通してPD-L1遮断と相乗作用をもたらす可能性のある他の併用療法は、放射線治療、手術およびホルモン枯渇療法である。これらの各プロトコルは、腫瘍抗原の供給源を宿主中に作り出す。血管形成阻害剤をPD-L1遮断と組み合わせてもよい。血管形成の阻害により、腫瘍細胞死をもたらし、宿主の抗原提示経路に腫瘍抗原を供給することができる。
本発明の化合物はまた、FcアルファまたはFcガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞の標的とさせる、二重特異性化合物と組み合わせて使用され得る(例えば、米国特許第5,922,845号および第5,837,243号を参照のこと)。二重特異性化合物は、２つの別個の抗原を標的とするのに使用され得る。例えば、抗Fc受容体／抗腫瘍抗原(例、Her-2/neu)の二重特異性化合物を用いて、マクロファージを腫瘍部位に向かわせる。この標的設定は、腫瘍特異的応答をさらに効果的に活性化し得る。これらの応答のT細胞アーム(T cell arm)は、PD-1遮断を使用することにより増大される。あるいはまた、腫瘍細胞と結合する二重特異性化合物および樹状細胞特異的細胞表面マーカーを用いることにより抗原をDCに直接送達してもよい。
腫瘍は、多種多様な作用機序により宿主の免疫監視機構を回避する。これらの作用機序の多くは、腫瘍により発現され、かつ免疫抑制的であるタンパク質を不活化することにより解消され得る。これらには、特にTGF-β(Kehrl, J.ら(1986)J. Exp. Med. 163：1037-1050)、IL-10(Howard, M. & O Garra, A.(1992)Immunology Today 13：198-200)およびFasリガンド(Hahne, M.ら(1996)Science 274：1363-1365)が挙げられる。これらの各タンパク質に結合し、かつ遮断する阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いて、免疫抑制物質の作用を減弱させて、宿主による腫瘍免疫応答を有利に作動させてもよい。
宿主免疫応答を活性化する化合物は、抗-PD-L1遮断物質と組み合わせて使用されてもよい。これらには、DC機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面にある分子が挙げられる。抗-CD40化合物は、T細胞ヘルパー活性を事実上代替することができ(Ridge, J.ら(1998)Nature 393：474-478)、またPD-L1遮断物質と組み合わせて用いることができる(Ito, N.ら(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。T細胞副刺激分子、例えばCTLA-4(例、米国特許第5,811,097号)、OX-40(Weinberg, A.ら(2000)Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero, I.ら(1997)Nature Medicine 3：682-685(1997)およびICOS(Hutloff, A.ら(1999)Nature 397：262-266)などを活性化する化合物もまた、T細胞活性化のレベル増大のために提供し得る。
現在のところ、種々の造血起源の腫瘍を治療するのに骨髄移植が用いられている。移植片対宿主拒絶反応は、この治療により生じた結果であるが、治療的効果が、腫瘍に対する移植片の応答から得られ得る。PD-L1遮断を用いて、ドナーの移植腫瘍特異的T細胞の効果を増大させることができる。
特定の毒素または病原体に暴露された患者を治療するのに本発明の別の方法が用いられる。従って、本発明のもう一つ別の態様は、一の対象にて感染性疾患を治療する方法であって、該対象に治療的に効果的な量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含む方法を提供する。
上記される腫瘍への適用と同様にして、式(I)の化合物またはその塩は、単独で、あるいはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて、病原体、トキシンおよび自己抗原に対する免疫応答を刺激するのに使用され得る。この治療方法が特に有用である可能性のある病原体の例として、これまでに効果的なワクチンのなかった病原体、または従来のワクチンがそれほど効果的ではない病原体が挙げられる。これらの病原体には、限定されるものではないが、HIV、(A型、B型またはC型)肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサが挙げられる。PD-L1遮断は、感染中に抗原が改変する作用物質(例えば、HIV)による確立された感染に対して特に有用である。これらの新規なエピトープは、投与の際に異物として認識され、かくしてPD-1を介するネガティブシグナルにより弱められない強いT細胞応答を惹起する。
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例として、HIV、(A型、B型およびC型)肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、モルスクム(molluscum)ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられる。
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原菌のいくつかの例として、クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽、ペスト、レストスピラおよびライム病菌が挙げられる。
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌のいくつかの例として、カンジダ(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス等)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガー等)、ムコラ-レス属(ムコール、アブシジア、リゾプス)、スポロスリックス・シェンキー、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラスマ・カプスラーツムが挙げられる。
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原寄生虫のいくつかの例として、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリア-フォーレリ、アカントアメーバ・スピーシーズ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・スピーシーズ、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、リシューマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンディおよびブラジル鉤虫が挙げられる。上記した方法のいずれにおいても、PD-L1遮断は、サイトカイン(例、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)治療などの免疫療法、あるいは二重特異性抗体療法(腫瘍抗原の提示の強化を提供する)(例えば、Holliger(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：6444-6448；Poljak(1994)Structure 2：1121-1123を参照のこと)、ワクチンまたは遺伝子発現修飾する薬剤と組み合わせることができる。
本発明の化合物は、自己免疫応答を惹起かつ増幅するかもしれない。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いる抗腫瘍応答の誘発は、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性(van Elsasらの前掲にて、抗-CTLA-4+GM-CSF修飾B16黒色腫において観察される脱色素)；Trp-2ワクチンを接種したマウスにおける脱色素(Overwijk, W.ら(1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96：2982-2987)；TRAMP腫瘍細胞ワクチンにより惹起される自己免疫前立腺炎(Hurwitz, A.(2000)前掲)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種およびヒト臨床実験にて観察される白斑(Rosenberg, S.A およびWhite, D E(1996)J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1)：81-4)に関与していることを明らかにする。
従って、ワクチン接種プロトコルを考案するために、抗-PD-1遮断を種々の自己タンパク質と併用して、疾患の治療のためにこれらの自己タンパク質に拮抗する免疫応答を、効果的に惹起させることも可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳内でアミロイドが沈着するエイ・ベータ(アミロイドβ)ペプチド(A.beta.peptide)の不適切な蓄積と関与しており；アミロイドに対する抗体反応は、これらのアミロイド沈着を一掃できる(Schenkら, (1999)Nature 400：173-177)。
他の自己タンパク質を、標的、例えば、アレルギーおよび喘息を治療するためにIgEおよび関節リウマチを治療するためにTNFαとして使用してもよい。最後に、種々のホルモンに対する抗体反応は、式(I)の化合物またはその塩を使用することで誘発され得る。避妊のためには、生殖ホルモンに対する中和抗体を用いてもよい。特定の腫瘍の増殖に必要とされるホルモンおよび他の可溶性因子に応答する中和抗体は、可能性のあるワクチン接種標的であると考えることもできる。
抗-PD-L1抗体の使用について上記した方法と類似する方法は、治療的自己免疫応答を誘発させるために使用して、他の自己抗原、例えばアルツハイマー病におけるアミロイド沈着物(例えば、エイ・ベータ)、サイトカイン類(例えば、TNFアルファ)およびIgEが不適切に蓄積した患者を治療することができる。
本発明の化合物は、式(I)の化合物またはその塩を、目的とする抗原(例えば、ワクチン)と一緒に共投与することにより、抗原特異的免疫応答を刺激するために使用してもよい。従って、もう一つ別の態様において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を強化する方法であって、該対象における抗原に対する免疫応答が強化されるように、(ｉ)抗原；および(ii)式(I)の化合物またはその塩を該対象に投与することを特徴とする方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原であり得る。上記抗原の非限定的な例として、上記した腫瘍抗原(または腫瘍ワクチン)または上記した抗原（例えば、ウイルス、細菌または他の病原体から由来の抗原など）などが挙げられる。
上記されるように、本発明の化合物は、１または複数の他の治療剤、例えば、細胞傷害剤、放射性毒剤または免疫抑制剤と一緒に共投与され得る。本発明の化合物は、他の治療剤を投与する前、後または同時に投与することができるか、あるいは他の既知の治療法、例えば抗がん治療法、例えば放射線療法と併せて共投与され得る。かかる治療剤は、単独では患者に対して毒性または準毒性(subtoxic)レベルで有効であるに過ぎない抗腫瘍剤、特にドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチン、硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、デカルバジンおよびシクロホスファミドヒドロキシウレアなどのが挙げられる。シスプラチンは、４週間毎に1回100 mg／用量で静脈内投与され、アドリアマイシンは21日毎に1回60〜75 mg/mlの用量で静脈内投与される。式(I)の化合物またはその塩と、化学療法剤との共投与は、ヒト腫瘍細胞に細胞傷害的効果をもたらす異なる機構を介して作用する2種の抗がん剤を提供する。かかる共投与は、薬物に対する耐性の発生が原因であるか、または腫瘍細胞が抗体と反応しなくなる抗原性変化が原因である問題を解決しうる。
また、式(I)の化合物またはその塩および使用説明書を含むキットも本発明の範囲内にある。該キットは、少なくとも１つの付加的な試薬をさらに含み得る。キットは、典型的にはそのキットの中身の目的とする用途を表示するラベルを含む。ラベルなる用語は、そのキット上に、またはキットと一緒に供給される、そうでなければ該キットに付随するいずれの筆記用記録材も包含する。
上記の他の治療剤が、本発明の化合物と併用して使用される場合、それは、例えば、Physicians' Desk Refernece(PDR)に示されるそれらの量で使用されてもよく、あるいは別の方法として当業者が決定してもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、投与すると同時に、あるいは投与した後に投与されてもよい。
一の実施態様において、式(I)の化合物は、PD-1／PD-L1のホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイにより測定された場合に、PD-1／PD-L1の相互作用を20μM以下の、例えば0.006〜20μMのIC50値で阻害する。好ましくは、式(I)の化合物は、PD-1／PD-L1の相互作用を、0.006〜100 nMのIC50値で阻害する。
本発明は、以下の実施例においてさらに規定される。以下の実施例は、単なる例示として提供されることを理解すべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を解明することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を施し、本発明を種々の使用および条件に適合させることができる。その結果、本発明は、下記の例示としての実施例に限定されないで、むしろ添付した特許請求の範囲によって規定される。
本明細書において使用されるとおり、以下の用語は、提示した意味を有する：TFAはトリフルオロ酢酸であり、ACNはアセトニトリルであり、minは分であり、RTは室温または保持時間であり(内容に依拠する)、DMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジンであり；EDCは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、hまたはhrはhrsであり；EtOAcは酢酸エチルであり；THFはテトラヒドロフランであり；EtOHはエタノールであり；Meはメチルであり；DMSOはジメチルスルホキシドであり；AcOHは酢酸であり；およびHATUは(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸塩)である。
分析用LCMSインジェクションは、通常、以下の方法の中から選択して、中間体および実施例の最終純度が決定される。
条件A：アセトニトリル条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
条件M：メタノール条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
条件T：TFA 方法：カラム：Phenomenex LUNA C18, 2.0 X 50mm 3um, 開始% B = 0, 最終% B = 100, グラジエント時間= 4 分, 流速= .8 mL/分, 波長 = 220, 溶媒の組合せ= 水-メタノール-0.1% TFA, 溶媒 A = 90% 水 -10% メタノール-0.1% TFA, 溶媒 B = 10% 水 -90% メタノール-0.1% TFA.
条件AA：酢酸アンモニウム方法：カラム：Phenomenex LUNA C18, 2.0 X 50mm, 3u, 開始% B = 0, 最終% B = 100, グラジエント時間= 4 分, 流速= .8 mL/分, 波長 = 220, 溶媒の組合せ= ACN：水：酢酸アンモニウム, 溶媒 A = 5 % ACN：95% 水 ：10mM 酢酸アンモニウム
溶媒 B = 95 % ACN：5% 水 ：10mM 酢酸アンモニウム.
中間体：(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール
Figure 2017518961
 (Gao, Shuanhu；Wang, Qiaoling；Chen, Chuo J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(4), 1410-1412 副本, 頁S15を参照されたい)
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(8.4 g, 39.1 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解して、氷/水中で冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体(50.8 mL, 50.8 mmol)を、15〜20分間かけて滴加した。週末にかけて室温で攪拌した。メタノール(50 mL)を滴加して、過剰なボランをクエンチした。溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去した。固体を、ロータリーエバポレーションを行い、メタノールから残存ホウ素を除去した。淡黄色固体(7.8 g)を、単離して、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.53(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.34(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 2.45(s, 3H).
中間体：(2-メチルビフェニル-3-イル)メタノール
Figure 2017518961
 トルエン(15.45 mL)およびエタノール(5.15 mL)中の(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(2.071 g, 10.3 mmol)、フェニルボロン酸(2.51 g, 20.60 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.084 g, 0.103 mmol)の混合物を、アルゴン下においた。この溶液に、炭酸水素ナトリウム塩, 2M(15.45 mL, 30.9 mmol)を加えて、混合物を80℃で30分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(20 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機性部分を、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗生成物を、0〜40% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、オフホワイトの固体(2 g)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.47-7.29(m, 7H), 7.23(s, 1H), 4.80(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.63-1.59(m, 1H).
中間体：(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール
Figure 2017518961
 テトラヒドロフラン溶媒および0.5M リン酸三カリウム塩水溶液に、15分間、窒素をパージした後、使用の為に分注した。(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ボロン酸(5.201 g, 28.9 mmol)、(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(5.00 g, 24.87 mmol)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(第二世代XPhosプレ触媒としても知られる, CAS number 1310584-14-5, See Kinzel, Tom；Zhang, Yong；Buchwald, Stephen L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(40), 14073-14075.)(0.588 g, 0.747 mmol)を入れた1L 丸底フラスコ内で、先に脱酸化したテトラヒドロフラン(124 mL)および0.5 Mリン酸三カリウム塩水溶液(124 mL, 62.2 mmol)を加えて、窒素下におき、10分間、追加の窒素を用いてパージした。反応溶液を、窒素下にて室温で2日間攪拌した。酢酸エチル(300 mL)を、この反応溶液に加えて、その後塩水(200 mL)を加えて、この反応溶液を、分液漏斗内で分配した。有機抽出物を、再度塩水で洗い(1x)、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて真空除去した。粗反応生成物(7.84g 暗色油状物)を、25% 酢酸エチル/ヘキサンおよび30% 酢酸エチル/ヘキサンのステップグラジエントにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製生成物(6.19g, 95% 収率)を、褐色油状物として得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ：7.37(dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 6.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.31(s, 4H), 2.27(s, 3H).
中間体:(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)フェニル)メタノール
Figure 2017518961
 表題化合物を、(3-ブロモ-2-クロロフェニル)メタノールから、(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノールと同様の方法にて、70% 収率で製造した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.49(dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.22(m, 2H), 7.00 - 6.86(m, 3H), 4.84(br. s., 2H), 4.31(s, 4H), 2.74(t, J=6.0 Hz, 1H).
中間体:エチル 2-アミノ-3-クロロベンゾエート
Figure 2017518961
 エタノール(180 mL)および2-アミノ-3-クロロ安息香酸(12.0 g, 69.9 mmol)を、透明な溶液が得られるまで、500 mL 丸底フラスコ内で攪拌した。硫酸(17.5 mL, 328 mmol)を、15分間かけて滴加した。添加後に、反応溶液を、48時間、還流加熱した。反応溶液を、氷中でクエンチして、飽和炭酸水素ナトリウム塩水溶液を用いて中和して、酢酸エチル(3 x 500 mL)で抽出した。有機部分を合わせて、塩水で洗い(1 x 200 mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空下にて除去した。褐色残留物を得た。残留物を、酢酸エチル(200 mL)に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2 x 100 mL)、水(1x 100 mL)、塩水(1 x 50 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空下にて除去した。褐色固体(12.5 g)を得て、これを更なる精製をせずに次工程で使用した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.83(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.6(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体：エチル 3-クロロ-2-シアノベンゾエート
Figure 2017518961
 エチル 2-アミノ-3-クロロベンゾエート(1.0 g, 5.01 mmol)および水(12 mL)を、100 mL 丸底フラスコ内で合わせて、0℃に冷却した。塩酸(3.0 mL, 99 mmol)を加えた。硝酸ナトリウム(0.86 g, 12.46 mmol)/水(12 mL)の溶液を、15分間かけて滴加した。添加が完了した後に、反応を、0℃で1時間攪拌した。1時間後に、ジアゾニウム種を含有する反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和して、シアン化の間0℃に保持した。水(12 mL)および硫酸銅(II)5水和物(1.5 g, 6.01 mmol)を、別々に攪拌して、250 mLの丸底フラスコ内で合わせて攪拌して、青色溶液を得た。トルエン(12 mL)を加えて、この混合物を0℃に冷却した。シアン化カリウム(1.46 g, 22.42 mmol)を加えると、その色は褐色に変化した。この褐色混合物を60℃に加熱した。上記で調製したジアゾニウム塩を、15分かけてゆっくりと滴下漏斗を用いて滴加した。ジアゾニウム塩の温度を、0℃で維持した。添加後に、反応温度を、1時間70℃に維持した。この反応物を、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、セライトベッドを通して濾過して、そのベッドを酢酸エチル(2 x 50 mL)で洗った。水層を、酢酸エチル(1x 100 mL)で抽出した。有機部分を合わせて、水(1 x 25 mL)、塩水溶液(1x 25 mL )で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を、真空下で除去して、褐色固体を得た。粗製物質を、石油エーテル:酢酸エチルを溶離液として用いて24 g シリカゲルカラム上で精製した。生成物を、10% 酢酸エチルで溶出した。分画物を合わせて、蒸発させて、表題化合物(0.7 g, 66%)を淡橙色の固体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.03(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.80(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.47(t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体:エチル 3-クロロ-2-シアノ安息香酸
Figure 2017518961
 水酸化リチウム水和物(0.925 g, 22.04 mmol)を、エチル 3-クロロ-2-シアノベンゾエート(3.85g, 18.37 mmol)/1,4-ジオキサン(40 mL)および水(40 mL)の懸濁液に加えた。透明な溶液を得た。5時間攪拌した。6:4の石油エーテル:酢酸エチルを用いるTLCにより、出発物質が残存していないことが示された。溶媒を、真空下で蒸発させて、残留物を、水(50 mL)に溶解させた。水層のpHを、1.5N 塩酸を用いて、1に調整した。白色固体が沈殿した。15分間攪拌して、白色固体を濾過により集めて、水(25 mL)で洗った。終夜真空下で乾燥させた。オフホワイトの固体を、トルエン(20 mL)と共に2回共沸させて、水分を除去して、生成物(3.3 g, 98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.11(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65(t, J=8.0 Hz, 1H).
中間体：2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 3-クロロ-2-シアノ安息香酸(500 mg, 2.75 mmol)/テトラヒドロフラン(15 mL)の溶液に、0℃で、ボランテトラヒドロフラン錯体(2.75 mL, 5.51 mmol)を加えて、5時間攪拌した。反応溶液を、HPLCによりモニターして、39%の生成物と58%の出発物質が示された。ボランテトラヒドロフラン錯体(2.75 mL, 5.51 mmol)を加えて、反応溶液を3時間攪拌した。 HPLCモニタリングにより、71%の生成物および6%の出発物質が示された。終夜攪拌した。反応溶液を、-5℃に冷却して、ゆっくりとメタノール(5 mL)でクエンチして、-5℃で10分間、そして室温で10分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗製残留物は、LCMSにより部分的なニトリル還元化を示した。溶離液として石油エーテルおよびアセトンを用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行った。生成物を、8% アセトン/石油エーテルで溶出した。分画物を合わせて、エバポレートして、オフホワイトの固体(0.2g, 42%)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ：7.61(t, J=9.8 Hz, 1H), 7.50(dd, J=9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=9.8, 1.0 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 3.0(bs, 1H).
中間体：2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 表題化合物を、(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノールと同様の方法にて、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルから、60%収率で製造した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.49(dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.22(m, 2H), 7.00 - 6.86(m, 3H), 4.84(br. s., 2H), 4.31(s, 4H), 2.74(t, J=6.0 Hz, 1H).
中間体：4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 乾燥テトラヒドロフラン(6 mL)中の2,4-ジヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド(131 mg, 0.858 mmol)、トリフェニルホスフィン(225 mg, 0.858 mmol)および(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(200 mg, 0.780 mmol)を合わせて、0℃で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.167 mL, 0.858 mmol)/テトラヒドロフラン(6 mL)を滴加した。得られる黄色の溶液を、室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去した。粗製物質を、5:1のヘキサン：酢酸エチルによりシリカゲルカラム(24 g)で精製した。分画物を集めて、目的とする生成物(300 mg, 98 %収率)を白色固体として得た。
中間体：3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-3-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(167 mg, 0.512 mmol)、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド(100 mg, 0.256 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(100 mg, 0.512 mmol)を、室温で3時間、ジメチルホルムアミド中で攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈して、希塩酸(0.1 N)を用いて中和して、水および塩水で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濾過して、ロータリーエバポレーションにより除去した。残留物を、1:1〜1:2のヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム(24 g)上で精製した。分画物を集めて、白色固体(90 mg, 69.5 %収率)を得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ：10.60(s, 1H), 7.63-7.77(m, 3H), 7.49-7.58(m, 1H), 7.33-7.42(m, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.79(m, 1H), 6.53(s, 1H), 6.48(d, 1H), 5.15(d, 4H), 4.33(s, 4H), 2.61-2.67(m, 3H), 2.28(s, 3H).
実施例1000：N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-3-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(19 mg, 0.038 mmol)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(11.52 mg, 0.113 mmol)を加えて、反応液を、室温で2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.09 mg, 0.113 mmol)および酢酸(2.151 μl, 0.038 mmol)を加えて、反応溶液を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて45〜85% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、13.6 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。LCMS条件A：2.07 分, M+1= 592.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.90-7.98(m, 1H), 7.76-7.84(m, 3H), 7.60-7.65(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.71-6.81(m, 2H), 6.61(s, 1H), 6.56(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.69(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.76(s, 3H).
以下の実施例を、還元的アミノ化により、3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-3-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミドと同じ方法で製造した。
実施例1001：(R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.99 分, M+1= 596.2, M-1= 594.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.93-7.97(m, 2H), 7.81(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.73-6.79(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.02(br. s., 2H), 3.63(d, 1H), 3.56(d, 1H), 2.37(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例1002：(R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.90 分, M+1= 595.3, M-1= 593.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.72-6.79(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.24(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.15(br. s., 2H), 3.83(d, 1H), 3.58-3.66(m, 1H), 3.21(d, 1H), 2.35(s, 3H), 2.18(s, 3H).
実施例1003：(S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.87 分, M+1= 609.3, M-1= 607.2 . 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.80-7.87(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.79(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.59(s, 1H), 5.19(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.89-3.93(m, 1H), 2.90(s, 2H), 2.74(s, 2H), 2.68(br. s., 2H), 2.37(br. s., 1H), 2.34(s, 3H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.20(s, 3H).
実施例1004：(S)-1-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.97 分, M+1= 619.3, M-1= 617.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 3H), 7.86(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.80(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.19(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.89-3.94(m, 1H), 3.71(d, 1H), 3.13(br. s., 1H), 2.93(br. s., 1H), 2.90(s, 2H), 2.74(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.76(br. s., 2H), 1.45(br. s., 2H).
中間体：5-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-3-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(125 mg, 0.384 mmol)、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド(100 mg, 0.256 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(78 mg, 0.512 mmol)を、75℃で3時間、ジメチルホルムアミド(1 mL)中で攪拌した。この反応溶液を濾過して、濃縮した。残留物を、1:2〜2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて24 g シリカゲルカラムで精製した。分画物を集めて、白色固体[113 mg(87%収率)]を得た。 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.45(s, 1H), 9.00(d, 1H), 9.03(d, 1H), 8.51(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.19(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.75-6.80(m, 2H), 6.68(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 2.51(s, 3H), 2.22(s, 3H).
以下の実施例を、還元的アミノ化により、5-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-3-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミドと同じ方法で製造した。
実施例1005：N-(2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.77 分, M+1= 593.4, M-1= 591.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.80(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.12(d, 2H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.56(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.76(s, 3H).
実施例1006：(S)-4-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.68 分, M+1= 610.3, M-1= 608.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(br. s., 2H), 8.45(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.79(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.61(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.86-3.94(m, 2H), 3.79-3.86(m, 2H), 2.69(br. s., 2H), 2.38(d, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.20(s, 3H).
実施例1007：(R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.67 分, M+1= 596.3, M-1= 594.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s, 1H), 9.01(d, 1H), 8.53(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.72-6.80(m, 3H), 6.65(s, 1H), 5.20-5.35(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.06-4.16(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.20(s, 3H).
実施例1008：(R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.73 分, M+1= 610.3, M-1= 608.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.70-6.78(m, 3H), 6.65(s, 1H), 5.24-5.30(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.03-4.18(m, 2H), 3.69(d, 1H), 3.62(br. s., 1H), 2.38(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.29(s, 3H).
実施例1009：(S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.79 分, M+1= 620.2, M-1= 618.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(br. s., 2H), 8.45(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.80(m, 2H), 6.67(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.21-5.26(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.93(d, 1H), 3.74(d, 1H), 3.13-3.17(m, 1H), 2.90(s, 2H), 2.74(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.76(br. s., 2H), 1.46(br. s., 2H).
実施例1010：(S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.71 分, M+1= 610.3, M-1= 608.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.72-6.79(m, 3H), 6.65(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.10(d, 2H), 3.67(d, 1H), 3.59(d, 1H), 2.38(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.28(s, 3H).
中間体：2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)中の2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(3.14 g, 22.75 mmol)、トリフェニルホスフィン(5.97 g, 22.75 mmol)および(2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(4.1 g, 20.68 mmol)を合わせて、氷/水浴上で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.33 mL, 22.25 mmol)/テトラヒドロフラン(50 mL)を滴加した。得られる黄色の溶液を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。過剰溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去した。反応混合物を、0〜20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、目的とする生成物(4.2 g, 64%)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 11.53(s, 1H), 9.76(s, 1H), 7.51 - 7.29(m, 11H), 6.67(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 2.26(s, 3H).
実施例1011：(S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中の3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(21.68 mg, 0.111 mmol)およびトリエチルアミン(15.41 μl, 0.111 mmol)の溶液を、2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(32 mg, 0.101 mmol)に加えて、室温で終夜攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(63.9 mg, 0.302 mmol)および(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(23.95 mg, 0.201 mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は5.0 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。
2つの分析用LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件A：LCMS：2.0分, M+1= 537.4, M-1 = 535.4, EM = 536.2. インジェクション2の条件M：LCMS：3.0分, M+1= 537.3, M-1 = 535.4, EM = 536.2. 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.42(m, 3H), 7.40 - 7.36(m, 1H), 7.34 - 7.24(m, 4H), 7.20(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.94(quin, J=5.8 Hz, 1H), 3.84(br. s., 1H), 2.67(d, J=3.3 Hz, 2H), 2.38(d, J=13.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.25(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.19 - 1.02(m, 1H).
中間体：3-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(307 mg, 0.942 mmol)、2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(200 mg, 0.628 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(185 mg, 0.942 mmol)を、ジメチルホルムアミド(4 mL)中において75℃で3時間加熱した。希塩酸(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、3:1のヘキサン：酢酸エチルを用いて12 g シリカゲルカラムで精製した。分画物を集めて、表題化合物(170 mg)を白色のフィルムとして得た。LCMS条件A：1.5 分, M+1= 434.3, EM = 433.2.
以下の実施例を、還元的アミノ化により、3-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミドと同じ方法で製造した。LCMS特性分析データを、表形式で示した。
実施例1012：(2S,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.72(d, 1H), 5.21-5.28(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.95-4.07(m, 3H), 3.10(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.06(d, 3H).
実施例1013：(2R,3R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.69-6.75(m, 1H), 5.20-5.28(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.96-4.08(m, 3H), 3.11(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.06(d, 3H).
実施例1014：2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.73(d, 1H), 5.25(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例1015：(2R,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.42-7.51(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.24-7.36(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.72(d, 1H), 5.19-5.28(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.94-4.04(m, 2H), 3.87-3.94(m, 1H), 3.87(br. s., 1H), 3.64(br. s., 2H), 2.96(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.14(d, 3H).
実施例1016：(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.92(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.46(q, J=7.3 Hz, 3H), 7.26-7.41(m, 5H), 7.20(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.72(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.21-5.29(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.99-4.16(m, 2H), 3.91(s, 1H), 3.75(dd, J=11.2, 4.2 Hz, 2H), 2.74(s, 1H), 2.19(s, 3H).
実施例1017：2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(br. s., 1H), 7.87-7.98(m, 2H), 7.81(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.25-7.49(m, 8H), 7.20(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83(br. s., 1H), 6.73(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.20-5.32(m, 2H), 5.15(br. s., 2H), 3.99-4.22(m, 2H), 3.91(s, 1H), 3.76(br. s., 1H), 3.66(br. s., 1H), 2.74(s, 1H), 2.19(s, 3H).
実施例1018：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.25-7.42(m, 5H), 7.20(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.73(d, 1H), 5.20-5.30(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.11(d, 1H), 4.05(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.91(s, 1H).
実施例1019：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.24-7.35(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.73(d, 1H), 5.25(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.65(d, 1H), 3.56(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.91(s, 1H), 1.26(s, 3H).
実施例1020：2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.24-7.36(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.72(d, 1H), 5.27(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.07(d, 1H), 3.98(d, 1H), 3.79(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.10-2.17(m, 1H), 0.96(d, 3H), 0.83(d, 3H).
実施例1021：(S)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.23(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.98(d, 1H), 3.86(d, 1H), 3.53(m, 2H), 2.98(d, 1H), 2.10-2.27(m, 5H), 1.90(s, 1H).
実施例1022：(R)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.25-7.35(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.23(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.98(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.53(m, 1H), 3.43(d, 1H), 2.98(br. s., 1H), 2.11-2.27(m, 5H).
実施例1023：(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.91-7.96(m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.24-7.35(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.73(d, 1H), 5.25(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.26(s, 3H).
Figure 2017518961
Figure 2017518961
実施例1335： N-(2-((2-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 ヨウ化メチル(65 mg)を、DMF(3 mL)に溶解した。
2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(0.016 g, 0.05 mmol)および炭酸カリウム(0.021 g, 0.150 mmol)を、ヨウ化メチル(6.25 μl, 0.100 mmol)溶液(0.5 mL)中で合わせた。該反応溶液を、80℃で3時間加熱した。冷却した反応溶液を、遊離チオール(1.5 mmol)を含むStratoSpheres(登録商標) PL-チオール MP SPE カラム(500 mg)を通して濾過して、全ての残存ヨウ化メチルを排除した。カラムをメタノールで前処理した。反応溶液を、自然重力下にてカラムを通して、カラムを、メタノール(1 mL)を用いて更に溶出した。
溶出物を、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(0.015 g, 0.150 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.032 g, 0.150 mmol)と一緒に合わせて、終夜攪拌した。LCMS分析は、出発物質および非還元イミン(M+1=417)の混合物と一致していた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.032 g, 0.150 mmol)およびN-(2-アミノエチル)アセトアミド(0.015 g, 0.150 mmol)を加えて、終夜攪拌した。
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分間かけて30〜70% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は5.4 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。LCMS条件A：1.68 分, M+1= 419.4；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.86 - 7.80(m, 1H), 7.46(t, J=7.3 Hz, 3H), 7.39(s, 1H), 7.32(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 7.20(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 6.64 - 6.59(m, 1H), 5.13(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.13(d, J=6.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.52(m, 2H), 2.21(s, 3H).
実施例1024〜1120を、実施例1335：N-(2-((2-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミドに記載したような2工程方法を用いて製造した。好適な臭化アルキルを、ヨウ化メチルに代えて用いて、フェノール性酸素をアルキル化して、N-(2-アミノエチル)アセトアミドを、還元的アミノ化のために用いて、目的とする実施例化合物を得た。特性分析データを、以下の実施例の後に記載される表に示す。
実施例1024：N-(2-((2-(ベンジルオキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1025：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1026：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1027：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-プロポキシベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1028：N-(2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1029：N-(2-((2-((4-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1030：N-(2-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1031：2-(2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1032：メチル 5-(2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ペンタノエート
Figure 2017518961
実施例1033：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-フェネトキシベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1034：メチル 3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2017518961
実施例1035： N-(2-((2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1036：メチル 4-(2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ブタノエート
Figure 2017518961
実施例1037：N-(2-((2-((3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1038：N-(2-((2-((2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1039：4-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンズアミド
Figure 2017518961
実施例1040：N-(2-((2-((4-アセチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1041：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1042：N-(2-((2-(3-メトキシプロポキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1043：4-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)安息香酸
Figure 2017518961
実施例1044：N-(2-((2-エトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1045：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1046：N-(2-((2-((4-(tert-ブチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1047：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1048：N-(2-((2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1049：N-(2-((2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1050：N-(2-((2-((3-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1051：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1052：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1053：N-(2-((2-((2-クロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1054：N-(2-((2-((3-クロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1055：N-(2-((2-((2-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1056：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1057：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-ニトロベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1058：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-ニトロベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1059：N-(2-((2-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1060：N-(2-((2-((2,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1061：N-(2-((2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1062：N-(2-((2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1063：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1064：N-(2-((2-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1065：N-(2-((2-((3,5-ジメチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1066：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1067：メチル 4-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2017518961
実施例1068：N-(2-((2-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1069：N-(2-((2-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1070：N-(2-((2-((2-フルオロ-3-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1071：N-(2-((2-((2,3-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1072：N-(2-((2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1073：N-(2-((2-((3-ベンゾイルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1074：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(キノリン-8-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1075：N-(2-((2-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1076：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-ニトロベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1077：N-(2-((2-((3-(2-フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1078：N-(2-((2-((3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1079：N-(2-((2-((2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1080：N-(2-((2-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1081：N-(2-((2-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1082：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1083：N-(2-((2-((4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1084：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1085：N-(2-((2-((2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1086：N-(2-((2-((3-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1087：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1088：N-(2-((2-((4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1089：N-(2-((2-((2'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1090：N-(2-((2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1091：N-(2-((2-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1092：N-(2-((2-((2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1093：N-(2-((2-((4-フルオロ-3-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1094：N-(2-((2-((2-フルオロ-5-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1095：N-(2-((2-((5-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1096：N-(2-((2-((3-フルオロ-5-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1097：N-(2-((2-((4-ブロモ-2-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1098：N-(2-((2-((1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1099：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1100：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ピリミジン-4-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1101：メチル 2-(3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)フェニル)アセテート
Figure 2017518961
実施例1102：N-(2-((2-((1H-インダゾール-6-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1103：メチル 3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-4-フルオロベンゾエート
Figure 2017518961
実施例1104：N-(2-((2-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1105：tert-ブチル 3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2017518961
実施例1106：N-(2-((2-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1107：N-(2-((2-((3,5-ジメトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1108：N-(2-((2-((4-フルオロ-3-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1109：N-(2-((2-((5-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1110：N-(2-((2-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1111：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1112：N-(2-((2-((3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1113：N-(2-((2-((3-フルオロ-5-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1114：N-(2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1115：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1116：N-(2-((2-((3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1117：N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1118：N-(2-((2-(イソキノリン-1-イルメトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
実施例1119：tert-ブチル(3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)フェニル)カルバメート
Figure 2017518961
実施例1120：(S)-N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
表：実施例についてのLCMS特徴分析
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
中間体：4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)中で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.356 g, 2.58 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.675 g, 2.58 mmol)および(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(0.6 g, 2.341 mmol)を合わせて、氷/水浴で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.501 mL, 2.58 mmol)/テトラヒドロフラン(10 mL)を滴加した。得られる黄色の溶液を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。過剰溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去した。生成物を含有する反応混合物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、表題化合物(0.5 g, 56%)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 11.52(s, 1H), 9.76(s, 1H), 7.49(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.36(m, 1H), 7.31 - 7.25(m, 2H, 残存クロロホルムと一致), 6.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.69 - 6.63(m, 1H), 6.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.33(s, 4H), 2.28(s, 3H).
実施例1121：(S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 トリエチルアミン(15.33 μl, 0.110 mmol)/ジメチルホルムアミド(1000 μl)溶液を、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(21.56 mg, 0.110 mmol)および4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(37.6 mg, 0.1 mmol)に加えて、終夜室温で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(63.6 mg, 0.300 mmol)および(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(23.82 mg, 0.200 mmol)を加えて、室温で72時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は3.1 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。LCMS条件A：1.7 分, M+1= 595.3, M-1 = 593.2, EM = 594.2. LCMS条件M：3.0 分, M+1= 595.3, M-1 = 593.3, EM = 594.2. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.85(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60(m, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.21(m, 2H), 7.16(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73(m, 3H), 6.68(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.91(t, J=5.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.69(m, 2H), 2.62(d, J=5.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.22(m, 2H), 2.20(s, 3H).
以下の実施例を、3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸と類似した方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1122：(R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.82(br. s., 1H), 6.69-6.80(m, 3H), 5.20-5.29(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.12(d, 1H), 4.05(d, 1H), 3.90(s, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.18(br. s., 1H), 2.19(s, 3H).
実施例1123：(2R,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
実施例1124： 2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1125：(2R,3R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.68-6.84(m, 4H), 5.20-5.28(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.94-4.08(m, 3H), 3.10(d, 1H), 2.20(s, 3H), 1.06(d, 3H).
実施例1126：(S)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(メタノール-d4)δ 7.93(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.68-7.73(m, 1H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.32-7.41(m, 2H), 7.14-7.24(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.67-6.76(m, 3H), 5.30(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.34(d, 1H), 4.29(s, 4H), 4.21(d, 1H), 3.90(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.35-3.44(m, 2H), 2.39-2.57(m, 2H), 2.22(s, 3H).
実施例1127：(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(メタノール-d4)δ 8.00(s, 2H), 7.87-7.96(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.33-7.44(m, 2H), 7.14-7.23(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.70-6.77(m, 3H), 5.29(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.25(s, 2H), 3.95(d, 1H), 3.74(d, 1H), 2.22(s, 3H), 1.45(s, 3H).
実施例1128：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.78(d, 1H), 6.68-6.77(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.63(d, 1H), 3.55(d, 1H), 3.18(s, 1H), 2.20(s, 3H), 1.91(s, 1H), 1.26(s, 3H).
実施例1129：(R)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(メタノール-d4)δ 7.94(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.14-7.24(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.69-6.77(m, 3H), 5.31(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.32-4.38(m, 1H), 4.29(s, 4H), 4.17-4.25(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.36-3.43(m, 2H), 2.40-2.58(m, 2H), 2.22(s, 3H).
Figure 2017518961
Figure 2017518961
中間体：2-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)イソニコチノニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(173 mg, 0.531 mmol)、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド(100 mg, 0.256 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(81 mg, 0.531 mmol)を、75℃で終夜ジメチルホルムアミド中で攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈して、希塩酸(0.1 N)で希釈して、水および塩水で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ロータリーエバポレーションにより溶媒を濾過して、除去した。残留物を、2:3のヘキサン:酢酸エチルを用いて、24 g シリカゲルカラム上で精製した。分画物を集めて、白色固体(18 mg , 13.8 %収率)を得た。
以下の実施例を、(S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸を製造するために使用した方法と類似した方法を用いて、2-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)イソニコチノニトリルおよび好適なアミンから、還元的アミノ化により製造した。
実施例1130：N-(2-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.87 分, M+1= 579.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.85(d, 1H), 7.91-8.04(m, 1H), 7.72-7.91(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.71-6.82(m, 3H), 6.66(d, 1H), 5.30(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.71(m, 2H), 3.11-3.19(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1131：(R)-2-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.81 分, M+1= 596.2, M-1= 594.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.84(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 6.93(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.70-6.79(m, 3H), 5.38(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.06(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.18(s, 3H), 1.30(s, 3H).
実施例1132：(S)-1-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.81 分, M+1= 606.3, M-1= 604.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.84(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.68-6.82(m, 4H), 5.28-5.33(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.02(d, 1H), 3.81(d, 1H), 3.17(d, 1H), 3.00(br. s., 1H), 2.44(br. s., 1H), 2.20(s, 3H), 1.83(br. s., 1H), 1.76(br. s., 1H), 1.53(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
中間体：3-((2-ホルミル-3-メトキシ-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(112 mg, 0.344 mmol)、2-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(40 mg, 0.115 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(67.5 mg, 0.344 mmol)を、ジメチルホルムアミド(1 mL)において、75℃で終夜加熱した。希塩酸(0.1 N)を用いて中和して、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて12 g シリカゲルカラムで精製した)。分画物を合わせて、表題化合物(28 mg)を、無色のフィルムとして得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.31(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.84(dd, J=19.6, 7.9 Hz, 2H), 7.69 - 7.58(m, 1H), 7.54 - 7.44(m, 3H), 7.40(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28(m, 3H), 7.24(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.49(s, 1H), 3.88(s, 3H), 2.23(s, 3H).
実施例1133：(S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 3-((2-ホルミル-3-メトキシ-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(26 mg, 0.056 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を、(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(20.04 mg, 0.168 mmol)と合わせて、室温で1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(10.6 mg, 0.168 mmol)および3滴の酢酸(3.21 μl, 0.056 mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで100% Bで7分間保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、12.3 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は、100%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.27-7.34(m, 3H), 7.21(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.44(s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.17(s, 2H), 3.76-3.99(m, 4H), 2.63(d, 2H), 2.55(s, 2H), 2.34(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.91(s, 1H).
LCMS条件A：2.03 分, M+1= 567.4, M-1= 565.4, EM = 566.2.
以下の実施例を、還元的アミン化により、3-((2-ホルミル-3-メトキシ-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸と類似した方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1134：(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78-7.93(m, 3H), 7.57-7.65(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.26-7.35(m, 3H), 7.21(d, 1H), 6.48(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.22-5.27(m, 2H), 5.18(s, 2H), 4.04-4.16(m, 2H), 3.91(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72(br. s., 1H), 3.57-3.65(m, 1H), 3.09(br. s., 1H), 2.21(s, 3H).
実施例1135：(2R,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(br. s., 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.47(br. s., 3H), 7.40(d, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.21(d, 1H), 6.52(br. s., 1H), 6.48(br. s., 1H), 5.23(d, 2H), 5.18(br. s., 2H), 4.07(br. s., 2H), 3.89-3.99(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.75-3.96(m, 5H), 2.85-2.95(m, 2H), 2.74(s, 1H), 2.21(br. s., 3H), 1.16(d, 3H).
実施例1136：(2S,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43-7.51(m, 3H), 7.36-7.43(m, 1H), 7.26-7.33(m, 3H), 7.21(d, 1H), 6.48(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.24(d, 2H), 5.18(s, 2H), 4.07-4.18(m, 2H), 3.99-4.07(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.10(d, 1H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.20(s, 3H), 1.04(d, 3H).
実施例1137：2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.15-5.28(m, 3H), 4.05(s, 1H), 3.83(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.53(d, 1H), 2.20(s, 2H), 1.24(s, 2H).
実施例1138：(2R,3R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43-7.51(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.26-7.35(m, 3H), 7.21(d, 1H), 6.50(s, 1H), 6.46(s, 1H), 5.16-5.25(m, 4H), 4.02(br. s., 2H), 3.91(br. s., 1H), 3.82(s, 3H), 2.88-2.98(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.05(d, 3H).
Figure 2017518961
中間体：3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(120 mg, 0.369 mmol)、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアルデヒド(100mg, 0.246 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(72.4 mg, 0.369 mmol)のジメチルホルムアミド(3 mL)混合物を、75℃で終夜加熱した。反応物を、希塩酸(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて12 g シリカゲルカラムで精製して、表題化合物(80 mg)を白色のフィルムとして得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 10.47(s, 1H), 7.85 - 7.80(m, 1H), 7.79 - 7.75(m, 1H), 7.67 - 7.63(m, 1H), 7.58 - 7.51(m, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H), 7.31 - 7.29(m, 2H クロロホルムにより部分的に不明瞭), 6.96 - 6.92(m, 1H), 6.86 - 6.83(m, 1H), 6.82 - 6.77(m, 1H), 6.31 - 6.25(m, 1H), 6.24 - 6.18(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.34(s, 4H), 3.94(s, 3H), 2.30(s, 3H).
実施例1139：(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(20 mg, 0.038 mmol)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(12.09 mg, 0.115 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.23 mg, 0.115 mmol)および3滴の酢酸(2.195 μl, 0.038 mmol)を加えて、反応を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95のアセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて45〜85% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、6.5 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(br. s., 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.70-6.84(m, 2H), 6.48(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.20-5.30(m, 2H), 5.16(br. s., 2H), 4.29(br. s., 4H), 4.06-4.21(m, 2H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.13(br. s., 2H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.22(br. s., 3H). LCMS条件A：1.85 分, M+1= 611.4, M-1= 609.4, EM = 610.2.
以下の実施例を、3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸と類似した方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1140：(S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.71-6.82(m, 2H), 6.48(s, 1H), 6.43(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.28-4.28(m, 1H), 4.29(s, 4H), 3.84-3.93(m, 1H), 3.82(br. s., 2H), 3.80(s, 3H), 2.62(d, 2H), 2.33(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.22(s, 3H).
実施例1141：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(br. s., 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.72-6.82(m, 2H), 6.52(br. s., 1H), 6.48(br. s., 1H), 5.20-5.30(m, 2H), 5.16(br. s., 2H), 4.29(s, 4H), 4.06-4.22(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.78(d, 1H), 3.58-3.67(m, 1H), 3.13(br. s., 1H), 2.22(s, 3H).
実施例1142：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.71-6.81(m, 2H), 6.51(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.20-5.29(m, 2H), 5.17(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.08(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.66(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.21(s, 3H), 1.25(s, 3H)
Figure 2017518961
中間体：5-(2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ペンタンニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(115 mg, 0.353 mmol)を含有するジメチルホルムアミド(4 mL)、2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(75 mg, 0.236 mmol)および5-クロロバレロニトリル(41.5 mg, 0.353 mmol)を、75℃で終夜加熱した。混合物を、濾過して、希塩酸(0.1 N)を用いて中和した。水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、3:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて12 g シリカゲルカラムで精製した。表題化合物を含有する分画物を集めて、無色のフィルムを得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44(m, 3H), 7.42 - 7.36(m, 1H), 7.35 - 7.28(m, 3H), 7.23(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.80(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.19(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.61(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51(br. s., 3H), 1.95 - 1.85(m, 2H), 1.83 - 1.72(m, 2H).
実施例1143：(R)-2-((2-(4-シアノブトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 5-(2-ホルミル-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ペンタンニトリル(20 mg, 0.050 mmol)および(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(15.78 mg, 0.150 mmol)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.44 mg, 0.150 mmol)および3滴の酢酸(2.87 μl, 0.050 mmol)を加えて、反応溶液を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて30〜70%B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、14.6 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は98%であった。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.46(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.76(s, 1H), 6.68(d, 1H), 5.16(s, 2H), 3.98-4.12(m, 4H), 3.77(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.17(d, 1H), 2.58(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.84-1.93(m, 2H), 1.74-1.81(m, 2H). LCMS条件M：2.81 分, M+1= 489.5, M-1= 487.6, EM = 488.2.
実施例1144：(S)-4-((2-(4-シアノブトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 5-(2-ホルミル-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ペンタンニトリル(20 mg, 0.050 mmol)および(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(17.89 mg, 0.150 mmol)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(9.44 mg, 0.150 mmol)および3滴の酢酸(2.87 μl, 0.050 mmol)を加えて、反応を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて20〜100% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、10.7 mgであり、LCMS分析によりその算出純度は99%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.47(m, 3H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.26-7.36(m, 3H), 7.20(d, 1H), 7.23(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.65(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.03(m, 2H), 3.88-3.94(m, 2H), 2.56-2.65(m, 4H), 2.40(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.91(s, 1H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.71-1.79(m, 2H). LCMS条件A：2.0 分, M+1= 503.3, M-1= 501.3, EM = 502.3.
中間体：4-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 乾燥テトラヒドロフラン(4 mL)中で、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(212 mg, 1.538 mmol)、トリフェニルホスフィン(404 mg, 1.538 mmol)および(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)フェニル)メタノール(387 mg, 1.399 mmol)を合わせて、氷/水浴中で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.299 mL, 1.538 mmol)/テトラヒドロフラン(4 mL)を滴加した。得られる黄色の溶液を、終夜攪拌しながら、室温までゆっくりと昇温させた。酢酸エチルおよび水との間を分配した。有機性部分を、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行なった。LCMS分析による目的とする物質を含有する分画物を合わせた。NMRにより、生成物の混合物(2つのアルデヒドピーク)が示唆された。この物質(368 mg)を、更なる精製をせずに、3-((5-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルの製造に使用した。
中間体：3-((5-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 4-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(368 mg, 0.927 mmol)および炭酸セシウム(604 mg, 1.855 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解した。3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(273 mg, 1.391 mmol)/ジメチルホルムアミド(5 mL)を加えた。室温で週末にわたり攪拌した。ジエチルエーテル(100 mL)を用いて希釈して、沈殿物(ppt)が形成した。溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去した。エチルアセテートに再懸濁させて、シリカゲルに吸収させた。残留物を、0〜100% エチルアセテート/ヘキサンを用いて、40g シリカゲルでクロマトグラフィーに供する。生成物は、難溶解性を示す平坦なピークとして示された。表題化合物(180 mg, 38%)を、溶媒除去した後に白色固体として単離した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.28(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.90 - 7.80(m, 3H), 7.74(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64(s, 2H), 7.42(d, J=16.1 Hz, 2H), 6.99 - 6.77(m, 5H), 5.35(d, J=14.2 Hz, 4H), 4.30(s, 4H).
実施例1145：(S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 水素化ホウ素ナトリウム(6.87 mg, 0.109 mmol)、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸(10.60 mg, 0.082 mmol)および3-((5-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(28 mg, 0.055 mmolを、ジメチルホルムアミド(1 mL)および酢酸(0.050 mL)中で合わせた。室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分間かけて35〜75%B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は9.5 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。LCMS条件A：1.8 分, M+1= 625.3, M-1= 623.3, EM = 624.2. 条件M：LCMS：2.8 分, M+1= 625.3, M-1= 623.3, EM = 624.2. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.96(s, 2H), 7.83(dd, J=19.1, 7.7 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.40(m, 1H), 7.35(dd, J=13.9, 8.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.93(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.88(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.98 - 3.71(m, 3H), 2.96(br. s., 1H), 2.41(br. s., 1H), 1.87 - 1.67(m, 2H), 1.58 - 1.31(m, 4H).
以下の実施例を、3-((5-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。LCMS特性分析データを、表の形式で示した。
実施例1146：(R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 表題化合物を、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸から製造した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.92(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39(m, 1H), 7.36(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.97 - 6.93(m, 1H), 6.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.70(d, J=6.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.22(m, 2H), 5.21(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.13 - 4.01(m, 2H), 3.80 - 3.72(m, 1H), 3.65(dd, J=11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.18(t, J=5.5 Hz, 1H).
実施例1147：(S)-4-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 表題化合物を、(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸から製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.67 - 7.60(m, 1H), 7.57(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.39 - 7.34(m, 1H), 7.30(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.93(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.90 - 6.85(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.67(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.97 - 3.92(m, 1H), 3.88 - 3.78(m, 2H), 2.66(d, J=5.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.36(m, 1H), 2.33 - 2.23(m, 1H).
実施例1148：(R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 表題化合物を、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸から製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.93(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.56(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.34(m, 3H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.85(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.73 - 6.66(m, 1H), 5.25(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.01(s, 2H), 3.68 - 3.61(m, 1H), 3.56(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.26(s, 3H).
実施例1149：(S)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 表題化合物を、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸から製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.93(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34(m, 3H), 6.95(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.89 - 6.85(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.01(s, 2H), 3.66 - 3.61(m, 1H), 3.56(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.26(s, 3H).
実施例1150：N-(2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 表題化合物を、N-(2-アミノエチル)アセトアミドから製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.93(s, 1H), 7.83(d, J=4.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.60(m, 1H), 7.57(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.39(m, 1H), 7.38 - 7.33(m, 1H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.93(m, 1H), 6.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.86(m, 1H), 6.76(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.13(q, J=6.2 Hz, 2H), 2.55(t, J=6.4 Hz, 2H), 1.77(s, 3H).
Figure 2017518961
中間体：5-((5-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
炭酸セシウム(178 mg, 0.548 mmol)、4-((2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(150 mg, 0.365 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(111 mg, 0.730 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中で75℃で3時間時間攪拌した。この反応溶液を濾過して、濃縮した。残留物を、1:2〜2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて、24 g シリカゲルカラムで精製した)。分画物を集めて、目的とする生成物(110 mg, 57%)として、白色固体を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 10.34(s, 1H), 8.92 - 8.88(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.57 - 7.49(m, 1H), 7.40 - 7.34(m, 2H), 7.02 - 6.88(m, 3H), 6.51(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.35(s, 4H), 2.32(s, 3H).
以下の実施例を、5-((5-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で、還元的アミノ化により製造した。
実施例1151：5-((5-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.83 分, M+1= 572.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.97(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.11(s, 1H), 6.85-6.97(m, 4H), 5.28(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.47(m, 2H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.58(m, 2H), 2.14(s, 3H).
実施例1152：(S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.80 分, M+1= 640.2, M-1= 638.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s, 2H), 8.48(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 6.88-6.91(m, 2H), 5.30(d, 2H), 5.24(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.94(s, 1H), 3.71-3.77(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.94(br. s., 1H), 2.39(d, 1H), 2.14(s, 3H), 1.83(br. s., 1H), 1.75(d, 1H), 1.51(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
実施例1153：(R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.70 分, M+1= 616.2, M-1= 614.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.22(s, 1H), 6.92-6.97(m, 3H), 6.88-6.91(m, 1H), 5.28-5.35(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.08(d, 1H), 4.00(d, 1H), 3.74(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.11-3.19(m, 1H), 2.14(s, 3H).
実施例1154：(S)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.74 分, M+1= 630.3, M-1= 628.2 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.87-6.97(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.99(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.15(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例1155：(R)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.80 分, M+1= 640.2, M-1= 638.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.94-9.05(m, 2H), 8.48(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.19(s, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 6.88-6.91(m, 2H), 5.26-5.32(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.89-3.97(m, 1H), 3.72-3.78(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.94(br. s., 1H), 2.39(d, 1H), 2.14(s, 3H), 1.83(br. s., 1H), 1.75(d, 1H), 1.52(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
実施例1156：(R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.76 分, M+1= 630.3, M-1= 628.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.25(s, 1H), 6.87-6.97(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.30(s, 4H), 3.99(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.15(s, 3H), 1.26(s, 3H).
中間体：5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを、文献：Vogel,H；Goeldner,M. et.al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3505-3508, 別記情報, 6頁、の方法を用いて製造した。化合物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:5)を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製した。1H NMR(クロロホルム-d)δ：11.26(s, 1H), 9.70(d, J=0.5 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.21(br. s., 1H).
中間体：5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 乾燥テトラヒドロフラン(7 mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.532 mL, 2.68 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)を、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(421mg, 2.440 mmol)、トリフェニルホスフィン(711mg, 2.71 mmol)および(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(686mg, 2.68 mmol)の冷溶液(0℃)を滴加した。得られる反応混合物を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。生成物を、ブフナー漏斗を用いて反応溶液から濾過して、テトラヒドロフラン(およそ5 mL)を用いて濯ぎ、次いで室温で真空乾燥させて、ほぼ無色の固体(393 mg)を得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ：11.44(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(dd, J=6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 6.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.28(s, 3H).
中間体：3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(180mg, 0.438 mmol)を、ジメチルホルムアミド(4.3 mL)に部分的に懸濁して、炭酸セシウム(180 mg, 0.552 mmol)を加えて、反応溶液を、約5分間攪拌すると、その間に溶解性の改善を示すように見られた。3-シアノベンジルブロミド(94 mg, 0.479 mmol)を、その反応溶液に加えた。反応溶液にキャップをして、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、反応溶液から除去して、固体残留物を、ジクロロメタンおよび水との間に分配した。水相を、ジクロロメタンで1回抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を、濾去して、溶媒を真空除去して、表題化合物(241mg)を、無色固体として得た。*0.45 ジクロロメタンの溶媒和物が、プロトンNMRで認められた。1H NMR(クロロホルム-d)δ：10.33(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 6.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.29(s, 3H).
実施例1157：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル、*0.45塩化メチレン(32 mg, 0.057 mmol)をジメチルホルムアミド(568 uL)に溶解して、D-セリン(9.9 mg, 0.094 mmol)、メタノール(142 μl)および酢酸(14.2 μl)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(8.8 mg, 0.140 mmol)を、不透明な反応溶液に加えた。反応溶液に蓋をして、室温で2時間攪拌した。反応溶液を、塩を可溶化させるために、テトラヒドロフランおよび水(2滴)を用いてほぼ2mLに希釈した。この反応溶液を、0.45 um シリンジフィルターを通して濾過して、生成物を、以下の条件を用いて逆相HPLCにより精製した:
カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント： 15分間かけて50〜100% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は17.1 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は94%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.01(s, 1H), 7.90(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.11(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68-6.83(m, 2H), 5.27-5.37(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.93-4.04(m, 2H), 3.60-3.75(m, 3H), 3.47(br. s., 4H), 3.18(t, J=5.3 Hz, 1H), 2.23(s, 3H). LCMS条件A：1.79 分, M-1：613, 精密質量：614.
以下の実施例を、3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸と同じ方法で製造して、表題実施例を還元的アミノ化反応において用いた。これらの実施例についてのLCMS特性分析データは、実施例の後に記載した表の形態において提供される。
実施例1158：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸
Figure 2017518961
実施例1159：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1160：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(メチルチオ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1161：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸
Figure 2017518961
実施例1162：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1163：(2R,3R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
実施例1164：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1165：1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1166：(2R,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1167：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1168：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1169：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1170：3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
実施例1171：(S)-2-(ベンジル(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1172：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1173：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸
Figure 2017518961
実施例1174：(2S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルスルフィニル)ブタン酸
Figure 2017518961
実施例1175：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸
Figure 2017518961
実施例1176：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1177：1-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2017518961
実施例1178：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(チアゾール-2-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1179：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-メトキシ-3-メチルブタン酸
Figure 2017518961
実施例1180：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-シアノプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1181：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1182：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
Figure 2017518961
実施例1183：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1184：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-メトキシプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1185：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1186：(S)-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1187：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1188：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1189：(2S,3S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
実施例1190：(2S,3R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2,3-ジカルボン酸
Figure 2017518961
実施例1191：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1192：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1193：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸
Figure 2017518961
実施例1194：(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1195：(2R,3S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
実施例1196：(2S,4S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1197：(2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1198：(R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1199：(2R,4S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1200：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
Figure 2017518961
実施例1201：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸
Figure 2017518961
実施例1202：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタン酸
Figure 2017518961
実施例1203：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)コハク酸
Figure 2017518961
実施例1204：(2S,3R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1205：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
実施例1206：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1207：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1208：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1209：1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アゼチジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1210：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸
Figure 2017518961
実施例1211：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-(1H-インドール-3-イル)酢酸
Figure 2017518961
実施例1212： 3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
実施例1213：4-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)モルホリン-3-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1214：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブタン酸
Figure 2017518961
実施例1215：(2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1216：2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸
Figure 2017518961
実施例1217：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1218：2-ベンジル-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
実施例1219：(2S,3S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1220：4-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-1-メチルピペリジン-4-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1221：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1222：(S)-4-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)チオモルホリン-3-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1223：3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-メチル-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
実施例1224：1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-メチルピペラジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1225：3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-ヒドロキシ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
実施例1226：5-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-カルボン酸
Figure 2017518961
実施例1227：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1228：(R)-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸
Figure 2017518961
実施例1229：3-((2-((((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
実施例1230：(S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ：7.96(s, 1H), 7.82(t, J=8.1 Hz, 2H), 7.57-7.66(m, 1H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.14-7.20(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71-6.80(m, 2H), 5.28(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.63-3.84(m, 2H), 3.16(dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 2.90(d, J=10.3 Hz, 1H), 2.27-2.38(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.65-1.86(m, 2H), 1.49(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
中間体：5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを、文献の方法：Vogel,H；Goeldner,M. et.al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3505 -3508, 別記情報,頁6、を用いて製造した。化合物を、溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製した。1H NMR(クロロホルム-d)δ 11.26(s, 1H), 9.70(d, J=0.5 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.21(br. s., 1H).
中間体：5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.532 mL, 2.68 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(7 mL)中の5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(421mg, 2.440 mmol)、トリフェニルホスフィン(711mg, 2.71 mmol)および(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(686mg, 2.68 mmol)の冷溶液(0℃)に滴加した。得られる反応混合物を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。生成物を、反応液からブフナー漏斗を用いて濾過して、テトラヒドロフラン(約5 mL)で濯ぎ、次いで室温で真空乾燥させて、ほぼ無色の固体(393mg)を得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ：11.44(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(dd, J=6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 6.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.28(s, 3H).
中間体：3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(180mg, 0.438 mmol)を、ジメチルホルムアミド(4.3 mL)中に部分的に懸濁させて、炭酸セシウム(180 mg, 0.552 mmol)を加えて、反応溶液を、おおよそ5分間攪拌し、その間に溶解性の改善を示すように見られた。3-シアノベンジルブロミド(94 mg, 0.479 mmol)を、この反応に加えた。反応溶液にキャップをして、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、反応溶液から除去して、固体残留物を、ジクロロメタンおよび水との間に分配した。水相を、ジクロロメタンで1回抽出した。有機抽出層を合わせて、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を、濾去して、溶媒を真空除去して、表題化合物(241mg)を無色固体として得た。*0.45 ジクロロメタンの溶媒和物が、プロトンNMRにおいて認められた。1H NMR(クロロホルム-d)δ：10.33(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 6.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.29(s, 3H).
実施例1157：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル、*0.45塩化メチレン(32 mg, 0.057 mmol)を、ジメチルホルムアミド(568 uL)に溶解して、D-セリン(9.9 mg, 0.094 mmol)、メタノール(142 μl)および酢酸(14.2 μl)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(8.8 mg, 0.140 mmol)を、不透明な反応溶液に加えた。反応溶液にキャップをして、室温で2日間攪拌した。反応溶液を、テトラヒドロフランおよび水(2滴)を用いて約2 mLまで希釈して、塩の可溶化を助けた。この反応溶液を、0.45 um シリンジフィルターを通して濾過して、生成物を、以下の条件を用いて逆相HPLCにより生成した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて50〜100% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は17.1 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は94%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.01(s, 1H), 7.90(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.11(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68-6.83(m, 2H), 5.27-5.37(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.93-4.04(m, 2H), 3.60-3.75(m, 3H), 3.47(br. s., 4H), 3.18(t, J=5.3 Hz, 1H), 2.23(s, 3H). LCMS条件A： 1.79 分, M-1：613, 精密質量：614.
以下の実施例を、還元的アミノ化反応において、3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸と同じ方法で製造した。
実施例1243：3-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件M：2.85 分,M-1= 625.5. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.97(br. s., 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.47(m, 2H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07(br. s., 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 6.68-6.80(m, 2H), 5.29(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.68(d, J=6.2 Hz, 2H), 4.40-4.48(m, 2H), 4.28(s, 4H), 3.65-3.72(m, 1H), 2.23(s, 3H).
実施例1244：(R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.79 分,M-1= 627.5. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69-6.79(m, 2H), 5.27-5.35(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.97(s, 2H), 3.50-3.68(m, 3H), 2.23(s, 3H), 1.25(s, 3H).
実施例1245：(S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件M：2.85 分,M+1=629.4, M-1= 627.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.01(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69-6.79(m, 2H), 5.27-5.35(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.97(s, 2H), 3.50-3.68(m, 3H), 2.23(s, 3H), 1.25(s, 3H).
実施例1246：(S)-4-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件M：2.85 分,M+1=629.5, M-1= 627.5. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58-7.66(m, 1H), 7.39-7.48(m, 2H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70-6.80(m, 2H), 5.29(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.91-4.00(m, 1H), 3.81(br. s., 2H), 2.65(br. s., 2H), 2.40(dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1H), 2.27(dd, J=15.4, 6.6 Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
実施例1247：N-(2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件M：2.96 分,M+1=612.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.91(t, J=5.1 Hz, 1H), 7.83(t, J=7.3 Hz, 2H), 7.63(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.75(s, 2H), 3.13-3.20(m, 2H), 2.61(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.78(s, 3H).
中間体：3-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 3-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを、文献の方法：Ciufolini, M.A.；Tan, J.S. Org. Lett. 2006, 8(21), 4771-4774, 別記, 4頁を用いて製造した。化合物を、30% 酢酸エチル/ヘキサン(v/v)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。1H NMR(クロロホルム-d)δ：12.01(s, 1H), 9.74(s, 1H), 7.43(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.33(br. s., 1H).
中間体：3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.758 mL, 3.82 mmol)/テトラヒドロフラン(8.5 mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(8.5 mL)中の3-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(600mg, 3.48 mmol)、トリフェニルホスフィン(1016 mg, 3.87 mmol)および2-メチル-3-ビフェニルメタノール(758mg, 3.82 mmol)の冷溶液(0℃)に滴加した。得られる反応混合溶液を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。粗生成物を、60% ヘキサン/ジクロロメタン(v/v)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(491mg)を無色固体として得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ：11.80(s, 1H), 9.77(s, 1H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.28-7.31(m, 2H), 6.78(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 2.28(s, 3H).
中間体：3-((2-クロロ-6-ホルミル-3-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(80mg, 0.227 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2.2 mL)に溶解した後に、炭酸セシウム(88 mg, 0.270 mmol)および3-シアノベンジルブロミド(50 mg, 0.255 mmol)を加えた。反応溶液に蓋をして、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去して、ジクロロメタンと水との層間の無色反応残留物を分配した。有機抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、溶媒を真空で除去して、表題化合物(105mg)を無色固体として得た。生成物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(クロロホルム-d)δ：10.11(s, 1H), 7.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67-7.71(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.50(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.28-7.35(m, 4H), 7.04(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.18(s, 2H), 2.29(s, 3H).
実施例1231：(R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(336 μL)およびメタノール(319 μL)を、3-((2-クロロ-6-ホルミル-3-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(30 mg, 0.064 mmol)およびD-セリン(10.8 mg, 0.103 mmol)に加えた。ジメチルホルムアミド(336 μL)を、反応懸濁液に加え、続いて酢酸(16.8 μL)を加えた。反応溶液を、穏やかに加熱して、ボルテックスをかけて、室温に冷却した。反応溶液は、半透明の混合物であった。水素化ホウ素ナトリウム(10.6 mg, 0.169 mmol)を、この反応溶液に加えて、反応溶液をキャップして、室温で2日間攪拌した。揮発性物質を、反応溶液からロータリーエバポレーターを用いて真空で除去した。ジメチルホルムアミド(1 mL)を、反応残留物に加えて、残留物を、少量のアセトニトリルおよびテトラヒドロフランと共に可溶化させた。反応混合物を、次いで加熱して、0.45 um シリンジフィルターを通して濾過した。冷却すると沈殿が生じた。溶媒を真空除去して、反応残留物を、テトラヒドロフラン(1 mL)およびジメチルホルムアミド(1 mL)に再溶解した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて50〜90% B、次いで100% Bで8分間保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は13.7 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は98%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.99(s, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41-7.49(m, 3H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.27-7.34(m, 3H), 7.21(d, J=7.3 Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 5.04-5.12(m, 2H), 3.94-4.01(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 3.58-3.69(m, 3H), 3.18(t, J=4.6 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 1.23(br. s., 1H). LCMS条件A：1.89 分, M-1：555, M+H：557；精密質量：556.
実施例1232：(S)-4-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(336 μL)およびメタノール(319 μL)を、3-((2-クロロ-6-ホルミル-3-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(30 mg, 0.064 mmol)および(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(8.1 mg, 0.068 mmol)に加えた。ジメチルホルムアミド(336 μL)を、反応懸濁液に加えて、次いで酢酸(16.8 μL)を加えた。反応溶液を、穏やかに加熱して、ボルテックスにかけて、次いで室温まで冷却した。反応溶液は、半透明混合物であった。水素化ホウ素ナトリウム(10.3 mg, 0.164 mmol)を、反応に加えて、反応溶液にキャップして、室温で5日間攪拌した。テトラヒドロフラン(0.9 mL)を、反応溶液に加えて、反応溶液を、0.45 um シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜100% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は1.7 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(s, 1H), 7.86(dd, J=16.5, 8.1 Hz, 2H), 7.65(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.27-7.34(m, 3H), 7.14-7.25(m, 2H), 5.25(s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.86-3.92(m, 1H), 3.33-3.76(m, 3H), 2.51(br. s., 1H), 2.33-2.40(m, 1H), 2.17-2.25(m, 4H), 1.90(s, 1H), 1.03(d, J=5.9 Hz, 1H). LCMS条件A：1.96 分, M-1：569.3, M+H：571.3；精密質量：570.
以下の実施例を、還元的アミノ化により、3-((2-クロロ-6-ホルミル-3-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-4-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸と同じ方法で製造した。
実施例1233：(S)-1-(3-クロロ-2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.12 分, M+1= 581.3, M-1= 579.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.88(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60-7.68(m, 1H), 7.52(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.27-7.41(m, 5H), 7.21(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.99-5.15(m, 2H), 3.80(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.56(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.11(t, J=5.3 Hz, 1H), 2.86(d, J=7.3 Hz, 1H), 2.23(s, 4H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.33-1.48(m, J=11.7 Hz, 4H).
実施例1234： N-(2-(3-クロロ-2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.27 分, M+1= 554.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(s, 1H), 7.86(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.77(t, J=5.3 Hz, 1H), 7.60-7.69(m, 1H), 7.52(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42-7.49(m, 2H), 7.27-7.41(m, 5H), 7.21(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.10(q, J=6.4 Hz, 2H), 2.51-2.54(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.76(s, 3H).
中間体：3-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.253 mL, 1.275 mmol)/テトラヒドロフラン(2.5 mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(2.9 mL)中の3-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(200 mg, 1.159 mmol)、トリフェニルホスフィン(342 mg, 1.304 mmol)および(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(340 mg, 1.327 mmol)の冷却溶液(0℃)に滴加した。得られる反応混合物を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。粗反応生成物を、30% ヘキサン/ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラム(55g)クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(174 mg)を無色固体として得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ 11.80(s, 1H), 9.77(s, 1H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.23-7.27(m, 2H), 6.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.75-6.81(m, 2H), 5.28(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.29(s, 3H).
中間体：3-((2-クロロ-3-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 3-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(151mg, 0.368 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3.5 mL)に溶解した。基質をジメチルホルムアミドに溶解させるためには、穏やかな加熱が必要であった。試薬である炭酸セシウム(150 mg, 0.460 mmol)および3-シアノベンジル ブロミド(79 mg, 0.404 mmol)を加えて、反応溶液にキャップして、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去して、無色の反応残留物を、ジクロロメタンおよび水との層間に分配した。水性部分を、ジクロロメタンを用いて抽出して、有機抽出層を合わせて、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、溶媒を真空除去して、表題化合物(105mg)を無色固体として得た。生成物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(クロロホルム-d)δ：10.11(d, J=0.5 Hz, 1H), 7.79-7.85(m, 2H), 7.77(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52-7.58(m, 1H), 7.46(dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.30(m, J=3.9 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.31(s, 3H).
実施例1235：(R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(284 μL)およびメタノール(270 μl)を、3-((2-クロロ-3-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(30mg, 0.057 mmol)およびD-セリン(10.7 mg, 0.102 mmol)に加えた。ジメチルホルムアミド(284 μL)を、反応懸濁液に加えて、次いで酢酸(14.2 μL)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(7.2 mg, 0.115 mmol)を、反応溶液に加えて、この反応溶液を、ボルテックスにかけて、次いでキャップをして、室温で2日間攪拌した。水(2滴)およびテトラヒドロフラン(0.9 mL)を、この反応溶液に加えた。反応溶液を、ボルテックスで混合して、次いで0.45 um シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は10.9 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は96%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14-7.22(m, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.02-5.15(m, 2H), 4.28(s, 4H), 3.92-3.99(m, 1H), 3.87(t, J=13.6 Hz, 1H), 3.55-3.69(m, 3H), 3.39(br. s., 2H), 2.23(s, 3H). LCMS条件A：1.77分, M-1：613.5, M+H：615.5；精密質量：614.
以下の実施例を、還元的アミノ化により、3-((2-クロロ-3-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸と同じ方法で製造した。
実施例1236：(S)-1-(3-クロロ-2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.07分, M+1= 639.4, M-1= 637.4. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.88(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71-6.81(m, 2H), 5.23(s, 2H), 4.98-5.15(m, 2H), 4.28(s, 4H), 3.76-3.83(m, 1H), 3.33-3.63(m, 7H), 3.12(t, J=5.0 Hz, 1H), 2.80-2.88(m, J=8.8 Hz, 1H), 2.23(s, 4H), 1.70(br. s., 2H), 1.42(br. s., 4H).
実施例1237：N-(2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.15 分, M+1= 612.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.97(s, 1H), 7.88(dd, J=13.6, 7.7 Hz, 3H), 7.61-7.71(m, 1H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11-7.22(m, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71-6.82(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.14(d, J=5.9 Hz, 2H), 2.57(br. s., 2H), 2.24(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1238：(S)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.03 分, M+1= 629.4, M-1= 627.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s, 1H), 7.93(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.19(dd, J=17.2, 8.1 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71-6.81(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.04-5.16(m, 2H), 4.28(s, 4H), 3.83-3.95(m, 2H), 3.48-3.61(m, 3H), 2.23(s, 3H), 1.21(s, 3H).
実施例1239：(R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.03 分, M+1= 629.4, M-1= 627.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s, 1H), 7.93(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.19(dd, J=17.2, 8.1 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71-6.81(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.04-5.16(m, 2H), 4.28(s, 4H), 3.83-3.95(m, 2H), 3.48-3.61(m, 3H), 2.23(s, 3H), 1.21(s, 3H).
実施例1240：(S)-4-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.83 分, M+1= 629.3, M-1= 627.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.86(dd, J=15.4, 8.4 Hz, 2H), 7.65(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 5.23(s, 2H), 4.98-5.09(m, 2H), 4.29-4.51(m, 1H), 4.28(s, 4H), 3.86-3.94(m, 1H), 3.23-3.74(m, 2H), 2.52(br. s., 1H), 2.33-2.42(m, 1H), 2.17-2.25(m, 4H).
中間体：2-((2-クロロ-4-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.160 mL, 0.810 mmol)/テトラヒドロフラン(2 mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(5 mL)中の5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(127 mg, 0.736 mmol)、トリフェニルホスフィン(212 mg, 0.810 mmol)および2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(211.6 mg, 0.792 mmol)の冷溶液(0℃)に滴加した。得られる反応混合物を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。溶媒を、反応混合物から除去して、混合物をジクロロメタンに溶解して、ヘキサンを加えた。粗生成物を、Isco redi-sep シリカゲルカートリッジ(24g)に適用して、クロマトグラフィーを、以下の条件を用いるBiotage Isolera One Systemで行なった:
CV=カラム容量= 33.6 mL； %A= ヘキサン；% B= ジクロロメタン；回収波長 = 254 nm, 流速 = 35 mL/分；グラジエント：以下のグラジエントを用いて70% B〜100% B:
1 A/B 70% 2.0 CV
2 A/B 70% - 90% 4.0 CV
3 A/B 90% 3.0 CV
4 A/B 90% - 100% 2.0 CV
5 A/B 100% 5.4 CV
分画物を、TLCを用いて更に分析して、純粋な生成物の分画物を合わせて、溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて真空除去して、表題化合物(83.8 mg)を無色固体として得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ 11.41(s, 1H), 9.73(d, J=0.5 Hz, 1H), 7.70-7.74(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.48(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 6.98-7.01(m, 1H), 6.65(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.30-4.35(m, 4H).
中間体：2-((2-クロロ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 2-((2-クロロ-4-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル(78.7 mg, 0.187 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解した。試薬である炭酸セシウム(74.4 mg, 0.228 mmol)および3-シアノベンジルブロミド(40.7 mg, 0.208 mmol)を加えて、反応溶液にキャップして、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去して、淡黄色反応残留物を、ジクロロメタンおよび水との層間に分配した。水性部分を、ジクロロメタンで抽出して、有機抽出層を合わせて、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、溶媒を真空除去して、表題化合物(106 mg)を淡黄色固体として得た。生成物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(クロロホルム-d)δ 10.35(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.64-7.79(m, 5H), 7.52-7.58(m, 1H), 7.49(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 6.98-7.03(m, 1H), 6.71(s, 1H), 5.46(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.34(s, 4H).
実施例1241：(R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 2-((2-クロロ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル、0.2 アセトニトリル(20 mg, 0.037 mmol)を、ジメチルホルムアミド(436 μl)に溶解した。溶解させるためには穏やかに加熱する必要があった。メチル D-セリン(13.8 mg, 0.116 mmol)を、反応溶液に加えて、その後酢酸(21.8 μl)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(6.9 mg, 0.110 mmol)を、黄色の均一な反応溶液に加えて、反応溶液をボルテックスにかけて、次いでキャップして、室温で2.5日間攪拌した。反応溶液を、テトラヒドロフランを用いて希釈して、ヒートガンを用いて加熱し、HPLCによる精製のために0.45 um シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて30〜70%B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は11.7 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は96%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(br. s., 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.71-7.78(m, 1H), 7.68(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.52-7.63(m, 3H), 7.10(d, J=12.8 Hz, 2H), 6.95-7.07(m, 2H), 5.42(br. s., 2H), 5.26-5.35(m, 2H), 4.31(br. s., 4H), 3.92-4.03(m, 2H), 3.49-3.70(m, 1H), 1.26(s, 3H).
条件M：LCMS：2.70 分, M-1：638.5；精密質量：639.
表題化合物を、還元的アミノ化により、2-((2-クロロ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸と同じ方法で製造した。
実施例1242：(R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 表題化合物を、還元的アミノ化により、2-((2-クロロ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸から、(R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸と同じ方法で製造した。LCMS条件M：2.6 分,M-1= 624.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.89(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74-7.79(m, 1H), 7.68(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.56-7.63(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.10(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 5.41(s, 2H), 5.26-5.35(m, 2H), 5.06(br. s., 1H), 4.28-4.35(m, 4H), 3.97(s, 2H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.59-3.66(m, 1H), 3.20(br. s., 1H).
中間体：5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(159 mg, 0.487 mmol)、5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(100 mg, 0.243 mmol)を、ジメチルホルムアミド(1 mL)中で合わせた。5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(74.3 mg, 0.487 mmol)を加えて、75℃で3時間攪拌した。反応溶液を、希塩酸で中和して(0.1 N)、水および塩水で洗った。有機部分を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、1:1〜1:2のヘキサン:酢酸エチルを用いて溶出する12 g シリカゲルカラムで精製して、表題化合物(92 mg, 72%)を得た。LCMS：1.5 分, M+1= 527.3, EM = 526.1(開始% B = 0, 最終% B = 98, グラジエント時間= 1.5 分, 流速= 0.8 mL/分, 波長 = 220, 溶媒の組合せ= ACN：水：0.05% TFA, 溶媒 A = 100% 水 ：0.05% TFA, 溶媒 B = 100 % ACN：0.05% TFA, カラム = 水s Aquity UPLC BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U, オーブン温度= 40 ℃).
実施例1244：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(19 mg, 0.036 mmol)のジメチルホルムアミド(1 mL)の溶液を、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸(4.66 mg, 0.036 mmol)に加えて、室温で2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(6.80 mg, 0.108 mmol)および酢酸(2.064 μl, 0.036 mmol)を加えて、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて45〜85% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は5.1 mg(22%)であり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。2つの分析用LCMSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。LCMS条件A：1.9 分, M+1= 640.4, M-1= 638.3, EM = 639.2. 条件M：LCMS：2.8 分, M+1= 640.4, M-1= 638.4, EM = 639.2. 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 9.01(d, J=5.1 Hz, 2H), 8.46(s, 1H), 7.51 - 7.39(m, 2H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.30(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.80(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.59(m, 1H), 3.14(br. s., 1H), 2.31(br. s., 1H), 2.25(s, 3H), 1.80(br. s., 1H), 1.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.49(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
以下の実施例を、5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1248：(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 9.03(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.32(m, 2H), 5.28(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.96(br. s., 2H), 3.66 - 3.58(m, 1H), 3.57 - 3.49(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.24(s, 3H).
実施例1249：(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 9.02(d, J=9.9 Hz, 2H), 8.52(br. s., 1H), 7.52(s, 1H), 7.45(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.72(m, 2H), 5.41 - 5.31(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.08 - 3.93(m, 2H), 3.71(d, J=6.2 Hz, 1H), 3.63(d, J=6.2 Hz, 1H), 3.17(d, J=5.5 Hz, 1H), 2.24(s, 3H).
実施例1250：(S)-4-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 9.05 - 8.96(m, 2H), 8.44(br. s., 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.37(m, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.19 - 7.15(m, 1H), 7.13 - 7.05(m, 1H), 6.96 - 6.87(m, 1H), 6.81 - 6.69(m, 2H), 5.39 - 5.29(m, 2H), 5.27 - 5.19(m, 2H), 4.33 - 4.21(m, 4H), 3.78 - 3.67(m, 1H), 3.66 - 3.43(m, 2H), 2.59 - 2.53(m, 2H), 2.42 - 2.33(m, 1H), 2.28 - 2.18(m, 5H).
実施例1251：N-(2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 9.00(d, J=18.0 Hz, 2H), 8.43(br. s., 1H), 7.79(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.72(m, 2H), 5.32(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.12(q, J=6.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.51(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.93 - 1.85(m, 5H).
実施例1252：(S)-2-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.80(m, 2H), 5.36(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.60(d, 1H), 3.52(d, 1H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.23(s, 3H).
Figure 2017518961
中間体：2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(159 mg, 0.487 mmol)、5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(100 mg, 0.243 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(74.3 mg, 0.487 mmol)を、75℃で3時間、ジメチルホルムアミド(1 mL)中で攪拌した。反応溶液を、希塩酸(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、1:1〜1:2のヘキサン:酢酸エチルを用いる12 g シリカゲルカラムで精製した。分画物を集めて、黄色の固体を目的の生成物として得た。LCMS条件T：1.46 分, M+1= 527.3.
以下の実施例を、還元的アミノ化により、2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンズアルデヒドおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1254：(R)-2-(2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.85 分, M+1= 685.1, M-1 = 683.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.74(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.93(d, 1H), 6.74-6.80(m, 2H), 5.28(d, 4H), 4.29(s, 4H), 3.57(d, 1H), 3.51(d, 1H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.25(s, 3H), 1.22(s, 3H).
実施例1255：N-(2-(2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.93 分, M+1= 668.3, M-1 = 664.5. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.69-8.72(m, 2H), 8.20(s, 1H), 7.80(br. s., 1H), 7.46(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, 1H), 7.10(s, 1H), 6.93(d, 1H), 6.75-6.80(m, 2H), 5.28(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.12(m, 2H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.53-2.55(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.78(s, 3H).
中間体：5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.06g, 2.58 mmol)を、DMF(25 mL)中で部分的に懸濁して、炭酸セシウム(1.186g, 3.64 mmol)を加えて、該反応溶液を約8分間攪拌すると、溶解性の改善を示すように見られた。5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(433 mg, 2.84 mmol)を、反応溶液に加えた。反応溶液を、窒素雰囲気下に静置し、75℃で3時間加熱した。反応溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去して、固体残留物を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。有機抽出物を、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、溶媒を真空で除去して、粗生成物を褐色/肌色固体として得た。粗生成物を、酢酸エチルで磨砕して、生成物をブフナー漏斗を用いて濾過して、真空乾燥後に生成物(851mg)を肌色の固体として得た。生成物を更なる精製をせずに使用した。1H NMR(クロロホルム-d)δ 10.29(s, 1H), 8.92(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.91(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.28(s, 2H), 7.26(br. s., 1H), 6.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.30(s, 3H).
実施例1253：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸, TFA塩
Figure 2017518961
 5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(300 mg, 0.569 mmol)を、加熱しながらDMF(6.3 mL)に溶解させて、次いで一時的に冷却させて、その後L-ピペコリン酸(226 mg, 1.748 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(374 mg, 1.765 mmol)を加えた。反応溶液にキャップして、室温で3日間攪拌した。反応溶液に、水(5滴)、アセトニトリル(おおよそ3〜5 mL)を加えた。反応溶液を、ボルテックスを用いて攪拌して、ブフナー漏斗を用いてWhatman ＃1 paperを通して濾過した。沈殿物を、少量のアセトニトリルで洗った。濾液の粗生混合物を、以下の条件に従って、Shimadzu Prep HPLC Systemを用いる下記条件下において、ディスカバリーソフトウェアを用いる5 x 2 mL インジェクションの逆相HPLCにより精製した:
カラム：Waters Sunfire C18, 19mm x 150mm
流速：25 mL/分
% A：10% アセトニトリル- 90% 水- 0.1% TFA
%B：90% アセトニトリル- 10% 水- 0.1% TFA
検出：220 nmでUV
20分間かけてグラジエント0%B〜100%, 10分間100% Bで保持
生成物の保持時間 = 11.9分
生成物の分画物を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて真空で除去した。DCMを用いてバイアルに移した後に溶媒除去を行い、乾燥させて、生成物(204 mg)を無色アモルファス固体として得た。
LCMS- Shimadzu HPLC System：running Discover software,
グラジエント:
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間= 4分間、次いで1分間100% Bで保持
流速= .8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒の組合せ= ACN：水：酢酸アンモニウム
溶媒 A = 5 % ACN：95% 水 ：10mM 酢酸アンモニウム
溶媒 B = 95 % ACN：5% 水 ：10mM 酢酸アンモニウム
カラム 2 = Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3u
保持時間= 2.8 分, M-1：638.4, M+1：640.2
1H NMR(クロロホルム-d)δ 8.91(br. s., 1H), 8.84(s, 1H), 8.02-8.39(m, 1H), 7.41-7.54(m, 1H), 7.37(dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 2H), 6.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.17-5.25(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.43(br. s., 2H), 4.31(s, 4H), 2.72-2.86(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.02(s, 1H), 1.84(br. s., 3H), 1.36-1.71(m, 2H). NMRにより、*0.3 DCM 溶媒和物が明らかとなった。
実施例1256：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(メチルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸, TFA(8.0mg, 10.61 μmol)を入れたバイアル内において、ジクロロメタン(150 μl)、DMAP(8.4 mg, 0.069 mmol)、メタンスルホンアミド(3.9 mg, 0.041 mmol)を加えて、最後にEDC(7.1 mg, 0.037 mmol)を加えた。反応溶液にキャップして、室温で22時間攪拌した。反応溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去して、反応残留物を、DMF(0.5 mL)に溶解して、アセトニトリル(0.4 mL)で更に希釈した。
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は6.9 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は97%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. 1H NMR(DMSO-d6)δ：9.01(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.01(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.80(br. s., 1H), 2.99(d, J=12.1 Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 2.42(br. s., 1H), 2.24(s, 3H), 1.83-1.88(m, 1H), 1.63(t, J=10.3 Hz, 2H), 1.53(br. s., 2H), 1.33(br. s., 1H)
LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)1.85分, M-1：715.2, M+H：717.3；精密質量：716.
一連のアシルスルホンアミドおよびアシルスルファミドを、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミドについての以下製造方法における主要部分として合成した。
実施例1257：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸, TFA*0.3 塩化メチレン(15 mg, 0.019 mmol)を、ジクロロメタン(200 μl)に溶解させて、DMAP(15.2 mg, 0.124 mmol)、ジメチルスルファミド(9.8 mg, 0.079 mmol)を、反応溶液に加えて、その後EDC(13.3 mg, 0.069 mmol)を加えた。反応溶液にキャップして、室温で17.5時間攪拌した。反応溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去して、反応残留物を、DMF(0.5 mL)に溶解して、アセトニトリル(0.5 mL)を用いて更に希釈した。
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて45〜85% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は9.9 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は94%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(d, J=4.8 Hz, 2H), 8.47(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.32-5.40(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.28(s, 5H), 3.86(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.72-3.79(m, 1H), 3.34(br. s., 1H), 3.27(br. s., 1H), 2.98(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.68(s, 6H), 2.41(br. s., 1H), 1.88(br. s., 1H), 1.57-1.72(m, 2H), 1.54(br. s., 2H), 1.36(br. s., 1H)LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)2.02 min., M-1：744.3, M+H：746.3；精密質量：745.
実施例1258：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミドを上記と同様の方法で製造した。
精製および分析：粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて50〜90% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は10.3 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.32(br. s., 1H), 9.03(d, J=3.3 Hz, 2H), 8.43-8.55(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.23-4.31(m, 5H), 4.13(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.72-3.81(m, 1H), 3.18(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.82(br. s., 1H), 2.25(s, 3H), 2.09(d, J=16.1 Hz, 1H), 1.56-1.72(m, 4H), 1.42(br. s., 1H). LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)2.12分, M-1：769.3, M+H：771.3；精密質量：770.
実施例1259：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミドを、上記と類似した方法で製造した。
精製および分析：粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters xbridge c-18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は10.3 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。2つの分析的LC/MS インジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.02-4.09(m, 1H), 3.08(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.82-2.88(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.99(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.53-1.72(m, 4H), 1.31-1.46(m, J=11.0 Hz, 1H), 0.83-0.92(m, 2H), 0.78(d, J=7.7 Hz, 2H). LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)1.77分, M-1：741.5, M+H：743.3；精密質量：742.
実施例1260：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 上記(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミドと類似した方法で製造した。
精製および分析：粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は10.7 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s, 2H), 8.49(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.04-4.13(m, 1H), 3.97-4.04(m, 1H), 3.51-3.60(m, J=13.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.06(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.57-2.67(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.99(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.51-1.74(m, 4H), 1.33-1.45(m, J=15.4 Hz, 1H), 1.17(dd, J=6.8, 1.7 Hz, 6H). LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)1.81 min., M-1：743.4, M+H：745.3；精密質量：744.
実施例1261：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 上記 (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミドと類似した方法で製造した。
精製および分析：粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は12.7 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は97%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV)。
LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)1.86分, M-1：781.3；M+H：783.3；精密質量：782.
実施例1262：(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 上記(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミドと類似した方法で製造した。
精製および分析：粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて25〜70%、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて50〜90% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は5.6 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は95%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV。インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99(d, J=5.1 Hz, 2H), 8.46(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.76(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.28(s, 5H), 3.79(d, J=13.9 Hz, 2H), 3.48(d, J=13.2 Hz, 2H), 2.98(br. s., 3H), 2.85(br. s., 1H), 2.26(br. s., 2H), 2.21-2.25(m, 3H), 2.12(s, 3H), 1.75(s, 2H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.45(br. s., 2H), 1.20-1.30(m, 1H). LC/MS(アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム)1.98分, M-1：799.3；M+H：801.5；精密質量：800.
実施例1263：(R)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸, TFA
Figure 2017518961
 加熱しながら5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(150 mg, 0.285 mmol)を、DMF(2.7 mL)に溶解して、酢酸(0.135 mL)を加えて、一時的に冷却して、2-メチル-D-セリン(86 mg, 0.722 mmol)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(39 mg, 0.621 mmol)を、反応溶液に加えた。反応溶液にキャップして、室温で24時間攪拌した。LCMSによる反応溶液の分析により、有意な副生成物(表題化合物)が示された。反応溶液を、次いでフリーザー内で終夜静置させた。反応溶液を、テトラヒドロフランで希釈して、ブフナー漏斗を通して濾過して、フィルターパッドをテトラヒドロフランで濯いだ。濾液を、テトラヒドロフランを用いて最終容量が6 mLとなるまで希釈して、混合溶液を、Shimadzu Prep HPLC running discovery softwareに3回インジェクション(2 mL)して、逆相HPLCにより精製した:
カラム： Waters Sunfire C18, 19mm x 150mm
流速：25 mL/分
% A：10% アセトニトリル- 90% 水- 0.1% TFA
%B：90% アセトニトリル- 10% 水- 0.1% TFA
検出：220 nmでUV
20分間かけてグラジエント0%B〜100% B、100% Bで10分間保持
表題化合物の保持時間 = 10.9 - 11.0 分.
目的とする生成物を含有する分画物を、遠心エバポレーションにより乾燥させて、次いでジクロロメタンに溶解して、試料バイアル内に集めて、窒素爆気して乾燥させて、最終的に残っている溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて真空で除去した。生成物を、室温で真空乾燥させて、表題化合物(36.0 mg)を無色のフィルムとして得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ 7.39(t, J=4.3 Hz, 1H), 7.17(d, J=4.4 Hz, 3H), 6.88(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.65(br. s., 1H), 4.97(br. s., 2H), 4.28(s, 4H), 3.88(d, J=19.2 Hz, 3H), 3.65(br. s., 3H), 2.15-2.22(m, 3H), 1.35(br. s., 3H).
LCMS- Shimadzu HPLC System：running Discover software,
グラジエント:
開始% B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間= 4分間、次いで1分間100% Bで保持
流速= .8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒の組合せ= ACN：水：酢酸アンモニウム
溶媒 A = 5 % ACN：95% 水 ：10mM 酢酸アンモニウム
溶媒 B = 95 % ACN：5% 水 ：10mM 酢酸アンモニウム
カラム2 = Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3u
保持時間= 2.55 min, M-1：512.1
中間体：4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 トリフェニルホスフィン(207 mg, 0.789 mmol)を、テトラヒドロフラン(5 mL)中の(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(168 mg, 0.657 mmol)および2,4-ジヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(100 mg, 0.657 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、0℃で15分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.153 mL, 0.789 mmol)を、滴加した。反応混合物を、次いで、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。次いで、それを濃縮して、残留物を、溶離液としてヘキサン〜20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、白色固体を、最終生成物の4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(85 mg, 0.218 mmol, 33.1 %収率)として得た。LCMS条件T：4.46 min, 391.0(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 11.46(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.42(dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23-7.31(m, 3H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.75-6.82(m, 1H), 6.55(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.26(s, 3H), 2.22(s, 3H).
中間体：3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(85 mg, 0.218 mmol)/ジメチルホルムアミド(2 mL)の溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(46.9 mg, 0.239 mmol)および炭酸セシウム(106 mg, 0.327 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3日間攪拌した。水を加えて、白色固体を、最終生成物として3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(100 mg, 0.198 mmol, 91 %収率)を得た。LCMS条件T：4.535 min, 506(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.36(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63-7.73(m, 3H), 7.50-7.58(m, 1H), 7.34-7.41(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.27(s, 3H), 2.22(s, 3H).
以下の実施例を、3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1264：N-(2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.93(s, 1H), 7.74-7.85(m, 3H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.68-6.81(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.44-3.79(br, s, 2H), 3.11(q, J=6.4 Hz, 2H), 2.52(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.76(s, 3H).
実施例1265：(S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
実施例1266：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.03(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 6.88-6.95(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.23-5.32(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.98-4.12(m, 2H), 3.76(dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.64(dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.17(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.10(s, 3H).
実施例1267：(S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.02(s, 1H), 7.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.16(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88-6.96(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.98(s, 2H), 3.50-3.70(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例1268：(S)-1-(2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.97(s, 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56-7.65(m, 1H), 7.42(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 6.85-6.94(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.18-5.33(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.94(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.78(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.08-3.21(m, 1H), 2.93-3.00(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.80-1.88(m, 1H), 1.64-1.76(m, 1H), 1.45-1.55(br. m, 3H), 1.31-1.41(m, 1H).
実施例1269：(R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MMz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.93(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.16(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.89-6.94(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.11-3.70(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.26(s, 3H)
Figure 2017518961
中間体：5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)-2-フルオロベンゾニトリル
Figure 2017518961
 4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(85 mg, 0.218 mmol)/ジメチルホルムアミド(2 mL)の溶液に、5-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(51.3 mg, 0.239 mmol)および炭酸セシウム(106 mg, 0.327 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。水を加えて、黄色味を帯びた固体を、粗生成物として収集した。酢酸エチルを用いて磨砕して、白色固体を最終生成物である5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)-2-フルオロベンゾニトリル(86 mg, 0.164 mmol, 75 %収率)として得た。LCMS条件T：4.511 min, 524(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.33(s, 1H), 7.65-7.74(m, 3H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.24-7.31(m, 3H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 6.52(s, 1H), 5.15(d, J=1.7 Hz, 4H), 4.32(s, 4H), 2.28(s, 3H), 2.23(s, 3H).
以下の実施例を、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドおよび好適なアミンから、5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)-2-フルオロベンゾニトリルと同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1270：(S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.08(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.92-7.97(m, 1H), 7.55(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88-6.94(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.98-4.07(m, 1H), 3.87-3.94(m, 2H), 2.67-2.83(m, 2H), 2.38-2.45(m, 1H), 2.27-2.36(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
実施例1271：N-(2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.03(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.80-7.92(m, 2H), 7.55(t, J=9.2 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.77(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.40(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.12(q, J=6.4 Hz, 2H), 2.54(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1272：(S)-1-(2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.08(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85-8.01(m, 1H), 7.55(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 6.88-6.95(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.18-5.27(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.93-4.03(m, 1H), 3.75-3.87(m, 1H), 3.12-3.18(m, 1H), 2.94-3.01(m, 1H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.47-1.56(m, 3H), 1.30-1.40(m, 1H).
実施例1273：(R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.09(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.96-8.04(m, 1H), 7.52(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.75(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.85(br. s., 2H), 3.32-3.57(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.19(s, 3H).
実施例1274：(S)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.13(br. s., 1H), 7.92-8.04(m, 1H), 7.54(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.90-6.94(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.75(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.21-5.29(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.99-4.13(m, 2H), 3.75-3.80(m, 1H), 3.64(dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
実施例1275：(S)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.09(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.99(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.52(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 1H), 7.10-7.17(m, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.81(br. s., 2H), 3.11-3.55(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.18(s, 3H).
Figure 2017518961
中間体：4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(85 mg, 0.218 mmol)/ジメチルホルムアミド(2 mL)の溶液に、3-(ブロモメチル)ピリジン,臭化水素酸塩(60.6 mg, 0.239 mmol)および炭酸セシウム(177 mg, 0.544 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。水を加えて、褐色味を帯びた固体を、最終生成物である4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアルデヒド(90 mg, 0.187 mmol, 86 %収率)として集めた。LCMS条件T：3.916 分, 482(MH+).1HNMR(400MHz, CDCl3)δ：10.35(s, 1H), 8.70(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.63(dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.32-7.44(m, 3H), 7.23-7.30(m, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.28(s, 3H), 2.22(s, 3H).
以下の実施例を、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアルデヒドおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1276：N-(2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.67(s, 1H), 8.53(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80-7.84(m, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.73-6.79(m, 2H), 5.20(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.59(s, 2H), 3.09(q, J=6.2 Hz, 2H), 2.50(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.76(s, 3H).
実施例1277：(S)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.75(s, 1H), 8.55(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.55(m, 2H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.21-5.32(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.95-4.11(m, 2H), 3.73-3.80(m, 1H), 3.65(dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.15-3.20(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
実施例1278：(S)-4-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.69(br. s., 1H), 8.53(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.88-6.94(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.61-3.73(m, 2H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.22(s,br, 4H), 2.09(s, br, 4H).
実施例1279：(S)-1-(4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.71(br. s., 1H), 8.54(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.25(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.12-7.22(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.19-5.27(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.86-3.96(m, 1H), 3.75(d, J=12.5 Hz, 1H), 2.86-2.99(m, 2H), 2.35-2.44(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.79-1.87(m, 1H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.50(br. s., 3H), 1.30-1.40(m, 1H).
実施例1280：(S)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.73(s, 1H), 8.53(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.46(m, 2H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.95(br. s., 2H), 3.41-3.74(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.23(s, 3H).
実施例1281：(R)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.73(s, 1H), 8.53(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.95(br. s., 2H), 3.47-3.70(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.23(s, 3H).
Figure 2017518961
中間体：5-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(102 mg, 0.261 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(43.8 mg, 0.287 mmol)および炭酸セシウム(170 mg, 0.523 mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で3時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。次いで、水を加えて、肌色固体を、最終生成物である5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(129 mg, 0.255 mmol, 97 %収率)として回収した。
LCMS条件T：4.38 分, 507(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.33(s, 1H), 8.89-8.94(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.35-7.44(m, 1H), 7.24-7.32(m, 2H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.34(s, 4H), 2.30(s, 3H), 2.25(s, 3H).
以下の実施例を、5-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1282：N-(2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.43(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.80(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.75-6.78(m, 1H), 5.28(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.50-3.75(m, 2H), 3.09-3.15(m, 2H), 2.53(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1283：(S)-4-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s, 2H), 8.45(s, 1H), 7.43(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.70-3.93(m, 3H), 2.63(d, J=5.9 Hz, 2H), 2.34-2.41(m, 1H), 2.20-2.30(m, 4H), 2.12(s, 3H).
実施例1284：(S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.05(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.74-6.79(m, 1H), 5.28-5.40(m, 2H), 5.17(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.06-4.13(m, 1H), 3.98-4.05(m, 1H), 3.75(dd, J=11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.64(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.13-3.20(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.12(s, 3H).
実施例1285：(S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m, 2H), 8.50(s, 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 6.91-6.96(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.77(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.27-5.36(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.96(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.77(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.12-3.17(m, 1H), 2.92-3.00(m, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.81-1.89(m, 1H), 1.68-1.77(m, 1H), 1.47-1.56(br. s., 3H), 1.32-1.41(m, 1H).
実施例1286：(S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.13-7.20(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.74-6.78(m, 1H), 5.33(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.22-3.65(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.25(s, 3H).
実施例1287：(R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s, 1H), 9.00(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 7.43(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.74-6.78(m, 1H), 5.33(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.24-3.67(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.25(s, 3H).
実施例1288：(R)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m, 2H), 8.49(s, 1H), 7.45(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 6.89-6.97(m, 2H), 6.81(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.75-6.79(m, 1H), 5.27-5.35(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.95(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.14(dd, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.92-3.00(m, 1H), 2.36-2.44(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.81-1.88(m, 1H), 1.65-1.78(m, 1H), 1.52(br. s., 3H), 1.32-1.41(m, 1H).
Figure 2017518961
Figure 2017518961
中間体：4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-エチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-ビニルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(60 mg, 0.116 mmol)/テトラヒドロフラン(5 mL)の溶液に、10% Pd/C(5 mg)を加えた。反応混合物を、H2バルーン下において4時間攪拌した。次いで、セライトを通して濾過して、メタノールで洗った。次いで、濾液を濃縮して、オフホワイトの固体を粗生成物として得た。粗生成物を、ヘキサン〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いて、biotage columnにより精製した。生成物は、〜20% 酢酸エチル/ヘキサンで出現した。分画物を収集して、濃縮して、白色固体を最終生成物である4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-エチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(27 mg, 0.067 mmol, 57.6 %収率)を得た。LC/MS 方法 T：4.610 分, 405(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 11.48(s, 1H), 9.75(s, 1H), 7.43(dd, J=6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 6.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79-6.83(m, 1H), 6.57(s, 1H), 5.16(s, 2H), 4.33(s, 4H), 2.66(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.23(t, J=7.3 Hz, 3H).
中間体 3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-エチル-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-エチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(26 mg, 0.064 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(13.86 mg, 0.071 mmol)および炭酸セシウム(41.9 mg, 0.129 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで3時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。次いで、それを水に加えて、肌色の固体を、最終生成物である3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-エチル-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(29 mg, 0.056 mmol, 87 %収率)として回収した。LC/MS 方法 T：4.59 分, 520(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.39(s, 1H), 7.64-7.78(m, 4H), 7.52-7.59(m, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 6.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.34(s, 4H), 2.66(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.22(t, J=7.6 Hz, 3H).
以下の実施例を、3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-エチル-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1289：N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-エチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件M：3.0 分, 606.4(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s, 1H), 7.78-7.86(m, 3H), 7.59-7.67(m, 1H), 7.42(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.48-3.77(m, 2H), 3.09-3.16(m, 2H), 2.50-2.57(m, 4H), 2.23(s, 3H), 1.77(s, 3H), 1.10(t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例1290：(S)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-エチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.95 分, 623.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(s, 1H), 7.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20-7.29(m, 2H), 7.17(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.02(s, 2H), 3.66(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.57(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.11(t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例1291：(R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-エチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.94 分, 623.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(s, 1H), 7.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.01(s, 2H), 3.66(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.56(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.11(t, J=7.5 Hz, 3H).
中間体：3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-ビニルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 マイクロ波用バイアルにおいて、3-((4-ブロモ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(200 mg, 0.351 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(24.61 mg, 0.035 mmol)および塩化リチウム(74.3 mg, 1.753 mmol)を加えた。次いで、それを密封して、真空にし、窒素でパージした。DMF(12 mL)およびトリブチル(ビニル)スタンナン(0.123 mL, 0.421 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で終夜加熱した。LC/MSにより、反応の完了が示される。それを、KF溶液に加えて、室温で2日間攪拌した。灰色の固体を、濾去して、反応混合物を、酢酸エチル(25 mL)で抽出した。有機層を、分離して、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、灰色固体を粗生成物として得た。粗生成物は、次いでヘキサン〜20% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてｂiotage カラムにより精製した。生成物は、〜15% 酢酸エチル/ヘキサンで出現した。分画物を集めて、濃縮して、黄色味を帯びた固体を、最終生成物である3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-ビニルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(115 mg, 0.222 mmol, 63.4 %収率)として得た。LC/MS：方法 T：4.55 min, 518(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.40(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.34-7.39(m, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 6.91-7.03(m, 2H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.79(dd, J=17.6, 1.2 Hz, 1H), 5.24-5.30(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.34(s, 4H), 2.28(s, 3H).
以下の実施例を、3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-ビニルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1292：N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-ビニルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：2.08 分, 604.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.76-7.91(m, 3H), 7.56-7.70(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 6.85-6.96(m, 3H), 6.73-6.82(m, 2H), 5.66(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 5.16(s, 2H), 5.12(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.29(s, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09-3.19(m, 2H), 2.56(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1293：(S)-1-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-ビニルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件M：2.93 分, 631.3(M+H), 629.3(M-H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(s, 1H), 7.87(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.84-6.98(m, 3H), 6.80(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.63(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.18(s, 2H), 5.15(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.29(s, 4H), 3.97(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.81(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.13-3.22(m, 1H), 2.95-3.03(m, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.81-1.89(m, 1H), 1.70-1.79(m, 1H), 1.46-1.57(m, 3H), 1.33-1.43(m, 1H).
中間体：5-(5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)ペンタンニトリル
Figure 2017518961
 4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(100 mg, 0.256 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、5-クロロペンタンニトリル(33.1 mg, 0.282 mmol)および炭酸セシウム(125 mg, 0.384 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで4時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。それを、水に加えて、黒色固体を、最終生成物である5-(5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)ペンタンニトリル(92 mg, 0.195 mmol, 76 %収率)として収集した。LC/MS 方法 T：4.33 分, 472(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.32(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 6.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.34(s, 4H), 4.15(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.50(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.91-1.99(m, 2H).
以下の実施例を、還元的アミノ化により、5-(5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)ペンタンニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1294：N-(2-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.9 分, 558.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79-7.85(m, 1H), 7.47(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73-6.81(m, 3H), 5.14(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.05(t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35-3.65(m, 2H), 3.09-3.16(m, 2H), 2.60(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.69-1.88(m, 7H).
実施例1295：(S)-4-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.74 分, 575.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.47(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.76(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.07(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87-3.94(m, 1H), 3.54-3.84(m, 2H), 2.56-2.66(m, 4H), 2.34-2.44(m, 1H), 2.28(dd, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.80-1.89(m, 2H), 1.72-1.80(m, 2H).
実施例1296：(S)-1-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.85 分, 585.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79-6.84(m, 2H), 6.77(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.07(t, J=5.9 Hz, 2H), 3.97(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.82(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.15(dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.97-3.04(m, 1H), 2.60(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46-2.52(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.08-2.14(m, 3H), 1.80-1.90(m, 3H), 1.68-1.80(m, 3H), 1.48-1.59(m, 3H), 1.33-1.43(m, 1H).
実施例1297：(S)-2-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.78 分, 575.3(M+H). 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.43(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.70-6.77(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.25(s, 4H), 3.95-4.13(m, 4H), 3.73(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.58(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.81-1.89(m, 2H), 1.70-1.81(m, 2H), 1.31(s, 3H).
中間体：5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 5-ブロモ-2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1g, 4.08 mmol)/ジクロロメタン(100 mL)の溶液に、三臭化ボロン(1.929 mL, 20.40 mmol)を、-78℃で滴加した。反応混合物を、次いで、室温まで昇温させて、3日間攪拌した。次いで、反応混合物を、氷でクエンチして、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを約10に調整した。水性部分を、分離して、1N 塩酸溶液を用いてpH3に酸性化した。酢酸エチル(2X50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、褐色固体を粗生成物として得た。次いで粗生成物を、ヘキサン〜30% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルカラムにより精製して、オフホワイトの固体を、最終生成物である5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(585 mg, 2.70 mmol, 66.1 %収率)として得た。LCMS条件AA：1.69 分, 215, 217(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 11.25(s, 1H), 9.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.13(br. s, 1H).
中間体：5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 (2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(100 mg, 0.507 mmol)および5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(100 mg, 0.461 mmol)/テトラヒドロフラン(5 mL) の溶液に、トリフェニルホスフィン(145 mg, 0.553 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で15分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.108 mL, 0.553 mmol)を、テトラヒドロフラン(5 mL)に滴加した。反応混合物を、次いで室温まで昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物をアセトニトリルに加えた。淡黄色固体が沈殿して、最終生成物である5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(62 mg, 0.156 mmol, 33.9 %収率)として回収した。
中間体：5-((4-ブロモ-2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(62 mg, 0.156 mmol)/ジメチルホルムアミド(3 mL)の溶液に、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(26.2 mg, 0.172 mmol)および炭酸セシウム(102 mg, 0.312 mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で3時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。水を加えて、褐色を帯びた固体を、表題化合物(60 mg, 0.117 mmol, 74.9 %収率)として回収した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 10.28(s, 1H), 8.93(s, 2H), 8.16 - 8.07(m, 2H), 7.50 - 7.43(m, 3H), 7.42 - 7.36(m, 1H), 7.36 - 7.30(m, 4H), 6.65(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.25(s, 2H), 2.31(s, 3H).
以下の実施例を、還元的アミン化により、5-((4-ブロモ-2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1298：(S)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.91 分, 626.2(MH+). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.04(m, 2H), 8.47(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.22(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 5.31-5.40(m, 2H), 5.27(s, 2H), 3.30-3.83(m, 3H), 2.86-2.94(m, 1H), 2.27-2.35(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.67-1.86(m, 2H), 1.50(br. s., 3H), 1.33-1.42(m, 1H).
中間体：5-ブロモ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 トリフェニルホスフィン(363 mg, 1.382 mmol)を、(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(325 mg, 1.267 mmol)および5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(250 mg, 1.152 mmol)/テトラヒドロフラン(5 mL)の溶液に加えた。反応混合物を、0℃で15分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.269 mL, 1.382 mmol)を滴加した。反応混合物を、次いで、室温まで昇温させて、3日間攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、残留物を酢酸エチルに加えた。白色沈殿物を、最終生成物である5-ブロモ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(298 mg, 0.655 mmol, 56.8 %収率)として収集した。LCMS条件AA：3.865 分, 453, 455(M-H-). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：11.45(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48(dd, J=6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.31(m, 2H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.28(s, 3H).
中間体：3-((4-ブロモ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 5-ブロモ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(295 mg, 0.648 mmol)/ジメチルホルムアミド(3 mL)の溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(140 mg, 0.713 mmol)および炭酸セシウム(317 mg, 0.972 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。水を加えて、白色固体を、最終生成物である3-((4-ブロモ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(370 mg, 0.649 mmol, 100 %収率)として回収した。
LCMS条件T：4.56 min, 570, 572(MH+).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.31(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65-7.72(m, 2H), 7.52-7.59(m, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 6.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.29(s, 3H).
以下の実施例を、3-((4-ブロモ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1299：N-(2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.94(s, 1H), 7.73-7.85(m, 3H), 7.59-7.66(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.43(br. s., 2H), 3.11(q, J=5.7 Hz, 2H), 2.51(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1300：(S)-4-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.80-7.87(m, 2H), 7.58-7.67(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.75(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.21(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.65-3.75(m, 2H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.33-2.40(m, 1H), 2.14-2.29(m, 4H).
実施例1301：(S)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.02(br. s., 1H), 7.90(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57-7.69(m, 2H), 7.45(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.13-7.21(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68-6.83(m, 2H), 5.27-5.38(m, 2H), 5.23(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.13-3.78(m, 5H), 2.24(s, 3H).
実施例1302：(S)-1-(5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.82(t, J=8.3 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.77(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.63(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.89(br. s., 1H), 2.29(br. s., 1H), 2.24(s, 3H), 1.65-1.85(m, 2H), 1.48(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H)
実施例1303：(R)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.12-3.65(m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.24(s, 3H).
実施例1304：(S)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.74(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.10-3.65(m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.24(s, 3H).
Figure 2017518961
中間体：2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-((4-ホルミル-5-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.160 mL, 0.823 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(3 mL)中の2,4-ジヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(125 mg, 0.823 mmol)、トリフェニルホスフィン(216mg,0.823 mmol)および2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(200 mg, 0.748 mmol)の冷溶液(0℃)に滴加した。得られる反応混合物を、終夜攪拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。生成物を、反応用ブフナー漏斗を用いて濾過して、テトラヒドロフラン(約5 mL)を用いて濯ぎ、次いで室温で真空乾燥させて、白色固体(75mg)を得た。
LCMS条件T：1.38 分, M+1= 402.0.
中間体：5-((5-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(146 mg, 0.448 mmol)、2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-((4-ホルミル-5-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(120 mg, 0.299 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(91 mg, 0.598 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中において75℃で2時間攪拌した。この反応を濾過して、濃縮した。残留物を、24 g シリカゲルカラム上で、1:2〜2:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製した。分画物を集めて、白色固体を目的とする生成物(110 mg, 71%)として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.27(s, 1H), 9.02(s, 2H), 8.52(s, 1H), 7.82 - 7.68(m, 2H), 7.64 - 7.53(m, 2H), 7.17 - 6.96(m, 4H), 5.46(d, J=5.9 Hz, 4H), 4.32(s, 4H), 3.42(s, 7H), 2.14(s, 3H).
以下の実施例を、還元的アミン化により、5-((5-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-ホルミル-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1305：N-(2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.70 分, M+1= 604.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.66-7.70(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.90(s, 1H), 5.30(d, 4H), 4.32(s, 4H), 3.65(s, 2H), 3.13(d, 2H), 2.90(s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.54(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1306：5-((5-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 LCMS条件M：2.55 分, M+1= 563.2, M-1= 561.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.12(d, 2H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.92(s, 1H), 5.31(d, 4H), 4.32(s, 4H), 3.91(s, 1H), 3.72(s, 1H), 2.62(m, 2H), 2.08-2.14(m, 3H), 1.91(s, 2H).
実施例1307：(S)-4-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.53 分, M+1= 621.2, M-1 = 619.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(d, 2H), 8.44(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.93(s, 1H), 5.31(d, 4H), 4.32(s, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 3.74-3.81(m, 2H), 2.63(d, 2H), 2.39(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.13(s, 3H).
実施例1308：(S)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.61 分, M+1= 621.2, M-1 = 619.2. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s, 1H), 8.99-9.01(m, 1H), 8.51(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 6.96(s, 1H), 5.34(d, 4H), 4.32(s, 4H), 4.00(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.57(s, 1H), 2.13(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例1309：(S)-1-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.69 分, M+1= 631.3, M-1 = 629.4. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s, 2H), 8.48(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.70(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.94(s, 1H), 5.28-5.35(m, 4H), 4.32(s, 4H), 3.96(d, 1H), 3.77(d, 1H), 3.15(m, 1H), 2.95(br. s., 1H), 2.12(s, 3H), 1.84(br. s., 1H), 1.68-1.77(m, 1H), 1.52(br. s., 3H), 1.36(br. s., 1H).
実施例1310：(R)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.57 分, M+1= 607.2, M-1 = 605.3. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(m, 1H), 8.53(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01-7.08(m, 1H), 6.98(s, 1H), 5.29-5.38(m, 3H), 4.32(s, 3H), 4.10(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.64(m, 1H), 2.13(s, 2H).
実施例1311：(R)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.61 分, M+1= 621.3, M-1 = 619.4. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(d, 1H), 9.03(d, 1H), 8.52(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.96(s, 1H), 5.34(d, 4H), 4.32(s, 4H), 3.99(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.14(s, 3H), 1.25(s, 3H).
中間体：2-((2-ブロモ-4-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 トリフェニルホスフィン(145 mg, 0.553 mmol)を、テトラヒドロフラン(5 mL)中の2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(135 mg, 0.507 mmol)および5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(100 mg, 0.461 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、0℃で15分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.108 mL, 0.553 mmol)を、滴加した。反応混合物を、次いで室温まで昇温させて、3日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、アセトニトリルにより磨砕した。オフホワイトの固体を、粗生成物として収集した。粗生成物を、次いでヘキサン〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、白色固体を最終生成物2-((2-ブロモ-4-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル(60 mg, 0.129 mmol, 27.9 %収率)として得た。
LCMS条件T：4.131 min, 466, 468(MH+). 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 11.41(s, 1H), 9.73(s, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.65-7.72(m, 1H), 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.06(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 6.63(s, 1H), 5.44(s, 2H), 4.33(s, 4H).
中間体：2-((2-ブロモ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 2-((2-ブロモ-4-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル(60 mg, 0.129 mmol)/ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(27.7 mg, 0.142 mmol)および炭酸セシウム(62.9 mg, 0.193 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。水を加えて、白色固体を、最終生成物の2-((2-ブロモ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリル(71 mg, 0.122 mmol, 95 %収率)として得た。
LCMS条件AA：3.751 分, 581, 583(MH+). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.33(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.81(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63-7.77(m, 4H), 7.52-7.59(m, 1H), 7.48(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 6.69(s, 1H), 5.46(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.34(s, 4H).
以下の実施例を、2-((2-ブロモ-5-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-ホルミルフェノキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1312：(S)-2-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.67 分, M-1 = 668.1. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.90(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73-7.83(m, 2H), 7.64-7.72(m, 2H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97-7.12(m, 4H), 5.40(s, 2H), 5.26-5.35(m, 2H), 4.31(s, 4H), 4.01(s, 2H), 3.71-3.77(m, 1H), 3.59-3.67(m, 1H), 3.17-3.22(m, 1H).
実施例1313：(S)-1-(5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.75 分, M+1 = 694.3, M-1 = 692.3. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.90(s, 1H), 7.73-7.84(m, 3H), 7.69(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58-7.64(m, 2H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.98-7.07(m, 3H), 5.37(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.31(s, 4H), 3.72-3.79(m, 1H), 2.82-2.90(m, 2H), 2.03-2.13(br. s., 1H), 1.82(s, 3H), 1.61-1.76(m, 2H), 1.48-1.55(m, 1H), 1.37-1.47(m, 2H), 1.19-1.33(m, 1H).
実施例1314：(S)-4-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 LCMS条件A：1.65 分, M-1 = 682.2. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.93(s, 1H), 7.72-7.86(m, 3H), 7.69(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.58(m, 2H), 7.08-7.12(m, 1H), 6.97-7.07(m, 3H), 5.38(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.31(s, 4H), 3.81-3.93(m, 1H), 3.64-3.77(m, 2H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.29-2.38(m, 1H), 2.16-2.24(m, 1H).
実施例1315：N-(2-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.91(s, 1H), 7.78-7.84(m, 3H), 7.73-7.78(m, 1H), 7.69(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 5.37(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.31(s, 4H), 3.65(s, 2H), 3.07-3.13(m, 2H), 2.52(t, J=6.2 Hz, 2H), 1.77(s, 3H).
中間体：5-((4-ブロモ-5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 5-ブロモ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(106 mg, 0.233 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(39.1 mg, 0.256 mmol)および炭酸セシウム(152 mg, 0.466 mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で3時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。水を加えて、肌色固体を、最終生成物の5-((4-ブロモ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(110 mg, 0.193 mmol, 83 %収率)として収集した。LC/MS方法 T：4.36 分, 571, 573(MH+). 1H NMR(400Mhz, CDCl3)δ：10.27(s, 1H), 8.92(s, 2H), 8.10(s, 2H), 7.44(t, J=4.5 Hz, 1H), 7.22-7.34(m, 2H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.26(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.33(s, 4H), 2.32(s, 3H).
以下の実施例を、5-((4-ブロモ-5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸と同じ方法で製造した。
実施例1316：(S)-4-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98-9.05(m, 2H), 8.45(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.75-6.78(m, 1H), 5.34(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.82-3.94(m, 1H), 3.66-3.76(m, 2H), 2.55(d, J=5.5 Hz, 2H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.18-2.28(m, 4H).
実施例1317： N-(2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.76-7.83(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.50-3.75(m, 2H), 3.08-3.15(m, 2H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.78(s, 3H).
実施例1318：(S)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.04(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.48(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.30-5.41(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.30-3.65(m, 4H), 3.01(t, J=6.1 Hz, 1H), 2.25(s, 3H).
実施例1319：(S)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m, 2H), 8.47(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.77(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.29(s, 5H), 3.50-3.85(m, 3H), 2.86-2.91(m, 1H), 2.18-2.28(m, 4H), 1.65-1.83(m, 2H), 1.43-1.55(m, 3H), 1.30-1.39(m, 1H).
実施例1320：(R)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.72-6.78(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.30-3.64(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.21(s, 3H).
実施例1321：(S)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(s, 1H), 9.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.29(s, 5H), 3.24-3.61(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.21(s, 3H).
実施例1322：5-((4-ブロモ-5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.03(d, J=1.8 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.72(s, 2H), 3.48(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.59(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.26(s, 3H).
実施例1323：(R)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.99-9.03(m, 2H), 8.47(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.19(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.31-5.40(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.83(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.66(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.13-3.17(m, 1H), 2.90-2.95(m, 1H), 2.29-2.36(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.67-1.87(m, 2H), 1.50(br. s., 3H), 1.32-1.42(m, 1H).
Figure 2017518961
Figure 2017518961
中間体：5-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-4-メチルニコチノニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(101 mg, 0.311 mmol)のジメチルホルムアミド(4 mL)混合溶液に、2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(66 mg, 0.207 mmol)、続いて5-(クロロメチル)-4-メチルニコチノニトリル(51.8 mg, 0.311 mmol)を加えた。室温で3時間加熱した。混合物を、希塩酸(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、3:1 ヘキサン:酢酸エチルを用いる12 gシリカゲルカラムで精製した。分画物を集めて、表題化合物を白色のフィルム[73 mg(80%収率)]として得た。1H NMR(クロロホルム-d)δ：10.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.30-7.36(m, 4H), 7.29(s, 5H), 6.80(m, 1H), 6.69(d, 1H), 5.21(d, 4H), 2.65(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.61(br. s., 9H). LCMS：1.49 分, M+1= 149.2, EM = 148.1(開始% B = 0, 最終% B = 98, グラジエント時間= 1.5分, 流速= 0.8 mL/分, 波長 = 220).
中間体：5-(クロロメチル)-4-メチルニコチノニトリル
Figure 2017518961
 ピリジン(2 mL)中の(5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール(100 mg, 0.495 mmol)およびシアン化銅(I)(111 mg, 1.237 mmol)の混合物を、密封管内において160℃で20時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応溶液を、濃アンモニア水溶液(1 mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(3 mL)に移して、2時間攪拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタン:イソプロピルアルコール(85:15)溶液で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで減圧下において濃縮して、次工程で使用した。
5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルニコチノニトリル(100 mg, 0.675 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、塩化チオニル(0.099 mL, 1.350 mmol)を加えて、反応溶液を室温で終夜攪拌した。TLCにより、反応が完了したことが示された。溶媒を、除去して、粗製酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗った。濃縮して、淡褐色油状物(80 mg, 70%収率)を得た。
実施例1324：(R)-2-(2-((5-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 5-((2-ホルミル-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-4-メチルニコチノニトリル(20 mg, 0.045 mmol)および(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(14.06 mg, 0.134 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.41 mg, 0.134 mmol)および3滴の酢酸(2.55 μl, 0.045 mmol)を加えて、反応溶液を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて35〜75% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は12.8 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は96%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.92(d, 2H), 7.47(m, 3H), 7.27-7.41(m, 5H), 7.21(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.75(d, 1H), 5.26-5.34(m, 2H), 5.18(s, 2H), 3.96-4.07(m, 2H), 3.68(d, 1H), 3.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.17-2.22(m, 3H). LCMS条件A：1.91 分, M+1= 538.3, M-1= 536.3, EM = 537.2.
中間体：3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンズアミド
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(260 mg, 0.797 mmol)、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(200 mg, 0.531 mmol)および3-(クロロメチル)ベンズアミド(111 mg, 0.638 mmol)のジメチルホルムアミド(6 mL)混合物を、75℃で4時間加熱した。LC/MSにより、〜60 %変換が示された。反応混合物を、希塩酸(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、12 gシリカゲルカラムでの3:1のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製した。分画物を集めて、淡黄色固体[120 mg(42 %収率, 95% 純粋)]を得た。LCMS条件A：1.33 分, M+1= 510.3, EM = 509.2.
実施例1325：(R)-2-((2-((3-カルバモイルベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンズアミド(20 mg, 0.039 mmol)およびD-セリン(12.37 mg, 0.118 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。 シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.40 mg, 0.118 mmol)および3滴の酢酸(2.247 μl, 0.039 mmol)を加えて、反応溶液を、室温で48時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて25〜65% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、7.2 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.90(br. s., 1H), 8.24(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.21(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.22(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.91(s, 1H). LCMS条件A：1.65 分, M+1= 599.3, M-1= 597.4, EM = 598.2.
実施例1326：(R)-2-((2-((3-カルバモイルベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 3-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ベンズアミド(20 mg, 0.039 mmol)および(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(14.03 mg, 0.118 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.40 mg, 0.118 mmol)および3滴の酢酸(2.247 μl, 0.039 mmol)を加えて、反応溶液を、室温で1週間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて25〜65% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は4.4 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は98%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.84(br. s., 1H), 8.23(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.46(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.73-6.81(m, 2H), 6.71(d, 1H), 5.23(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.99-4.11(m, 2H), 3.64-3.69(m, 1H), 3.56(d, 1H), 3.18(s, 1H), 2.20(s, 3H), 1.26(s, 3H). LCMS条件A：1.67 分, M+1= 613.3, M-1= 611.2, EM = 612.2.
中間体：5-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2017518961
 炭酸セシウム(230 mg, 0.707 mmol)のジメチルホルムアミド(6 mL)混合物に、2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(150 mg, 0.471 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(86 mg, 0.565 mmol)を加えた。反応溶液を、75℃で終夜加熱した。混合物を、希塩酸(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いて24gシリカゲルカラムで精製した。分画物を集めて、淡黄色固体[100 mg(49 %収率)]を得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.28(s, 1H), 8.97-9.07(m, 2H), 8.54(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.47(m, 3H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.87(d, 1H), 5.42(s, 2H), 5.30(s, 2H), 2.21(s, 3H). LCMS条件A：2.24 分, M+1= 435.5, EM = 434.4.
実施例1327：(R)-2-((2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(15 mg, 0.035 mmol)および(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(10.88 mg, 0.104 mmol)溶液を、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.51 mg, 0.104 mmol)および3滴の酢酸(1.976 μl, 0.035 mmol)を加えて、反応溶液を室温で48時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子;移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて25〜65% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、5.1 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.01(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.26-7.41(m, 5H), 7.21(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.74(d, 1H), 5.23-5.35(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.09(d, 1H), 4.01(d, 1H), 3.70(d, 1H), 3.62(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.91(s, 1H). LCMS条件A：1.79 分, M+1= 524.3, M-1= 522.3, EM = 523.2.
以下の実施例を、5-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび好適なアミンから、(R)-2-((2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸と同じ方法で製造した。
実施例1328：(S)-4-((2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98-9.02(m, 2H), 8.45(s, 1H), 7.44-7.50(m, 3H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.71(d, 1H), 5.27(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.85-3.94(m, 2H), 3.71-3.85(m, 1H), 2.60(d, 2H), 2.36(m, 1H), 2.17-2.27(m, 4H), 1.90(s, 2H). LCMS条件A：1.73 分, M+1= 538.3, M-1= 536.3, EM = 537.2.
実施例1329：(S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.01(br. s., 2H), 8.48(s, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.73(d, 1H), 5.25-5.32(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.93(d, 1H), 3.74(d, 1H), 2.95(br. s., 1H), 2.38(br. s., 1H), 2.20(s, 3H), 1.81(br. s., 1H), 1.76(d, 1H), 1.51(br. s., 3H), 1.36(br. s., 1H). LCMS条件A：1.74 分, M+1= 548.5, M-1= 546.5, EM = 547.3.
中間体：5-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)-2-フルオロベンゾニトリル
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(1 mL)中の炭酸カリウム(26.4 mg, 0.191 mmol)および4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(24 mg, 0.064 mmol)混合物に、5-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(20.47 mg, 0.096 mmol)を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、希塩酸で中和して(0.1 N)、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、2:1のヘキサン:酢酸エチル；12 gシリカゲルカラムを用いて精製した。分画物を集めて、表題化合物[15 mg(46 %収率)]を白色のフィルムとして得た。LCMS条件A：1.52 分, M+1= 510.3, EM = 509.2.
実施例1330：(S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)-2-フルオロベンゾニトリル(15 mg, 0.029 mmol)および(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(10.52 mg, 0.088 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.55 mg, 0.088 mmol)および3滴の酢酸(1.685 μl, 0.029 mmol)を加えて、反応溶液を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分間かけて45〜85% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
生成物の収量は1.7 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.05(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.57(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.21-7.29(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.73-6.80(m, 3H), 6.68(d, 1H), 5.18(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.86-3.93(m, 1H), 3.70-3.82(m, 3H), 2.59(d, 2H), 2.35(m, 1H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.90(s, 1H). LCMS条件M：2.8 分, M+1= 613.3, M-1= 611.3, EM = 612.2.
中間体：2-フルオロ-5-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2017518961
 ジメチルホルムアミド(4 mL)中の炭酸カリウム(130 mg, 0.942 mmol)および2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(100 mg, 0.314 mmol)の混合物に、5-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(101 mg, 0.471 mmol)を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、希塩酸で中和して(0.1 N)、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、24gシリカゲルカラムでの2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いて精製した。分画物を集めて、表題化合物[150 mg(100 %収率)]を白色のフィルムとして得た。LCMS条件A：1.57 分, M+1= 452.3, EM = 451.2.
実施例1331：(S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸
Figure 2017518961
 2-フルオロ-5-((2-ホルミル-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(15 mg, 0.033 mmol)および(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(11.87 mg, 0.100 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.26 mg, 0.100 mmol)および3滴の酢酸(1.902 μl, 0.033 mmol)を加えて、反応溶液を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分間かけて45〜95% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は6.9 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(d, 1H), 7.91-7.96(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.26-7.34(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.19(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.94(m, 1H), 3.91(s, 1H), 3.78-3.86(m, 2H), 2.66(d, 2H), 2.39(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.91(s, 1H). LCMS条件A：1.85 分, M+1= 555.3, M-1= 553.3, EM = 554.2.
以下の実施例を、2-フルオロ-5-((2-ホルミル-5-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび好適なアミンから、(S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸と同じ方法で製造した。これらの実施例についてのLCMSを、表の形式で示した。
実施例1114：N-(2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(d, 1H), 7.90(m, 1H), 7.79(br. s., 1H), 7.58(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.32(d, 2H), 7.18-7.30(m, 3H), 6.76(s, 1H), 6.67(d, 1H), 5.17(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.13(m, 2H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.77(s, 3H).
実施例1332：(R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.14(d, 1H), 8.01(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.26-7.34(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.71-6.75(m, 1H), 5.18-5.26(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.12(d, 1H), 4.05(d, 1H), 3.77(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.18(d, 1H), 2.19(s, 3H).
実施例1333：(R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12(d, 1H), 8.02(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.26-7.33(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.73(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.65(d, 1H), 3.56(d, 1H), 2.19(s, 3H), 1.23-1.28(m, 3H).
実施例1334：(S)-1-(2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03-8.13(m, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.26-7.36(m, 4H), 7.21(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.72(m, 1H), 5.17-5.23(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.95(d, 1H), 3.79(d, 1H), 3.16(m, 1H), 2.98(d, 1H), 2.39-2.46(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.83(br. s., 1H), 1.69-1.79(m, 1H), 1.52(br. s., 3H), 1.38(br. s., 1H).
中間体：エチル 5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチネート
Figure 2017518961
 DMF(4 mL)中の5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(200 mg, 0.487 mmol)、エチル 5-(ブロモメチル)ニコチネート(154 mg, 0.633 mmol)、炭酸セシウム(238mg, 0.730mmol)の混合物を、室温で18時間攪拌した。
反応混合物を、希HCl(0.1 N)で中和して、水および塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。残留物を、Biotage(2:1 ヘキサン/EtOAc；24 g シリコンカラム)により精製した。目的とする分画物を集めて、標的化合物[223mg, (80%)]を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 10.33(s, 1H), 9.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.42(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.47 - 7.40(m, 1H), 7.33 - 7.26(m, 2H), 6.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.26(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.47(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.33(s, 4H), 2.32(s, 3H), 1.45(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例2000：(S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-(エトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 DMF(1 mL)中のエチル 5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチネート(30 mg, 0.052 mmol)、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(18.68 mg, 0.157 mmol)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(34.3 mg, 0.162 mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、溶媒を除去した。得られる残留物(60%)を、更なる精製をせずに次反応に直接使用した。粗製化合物(40%)を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分間かけて30〜70% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は8.4 mg(59%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.06(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.45(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.20 - 7.13(m, 2H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.72(m, 2H), 5.39(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.36(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.28(s, 4H), 3.95(s, 2H), 3.61(d, J=11.4 Hz, 1H),3.4-3.52(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.33(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23(s, 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV。
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.78 分, ESI m/z 677(M+1), 675(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.89 分, ESI m/z 677(M+1), 675(M-1).
実施例2001：(S)-5-((2-(((2-カルボキシ-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチン酸
Figure 2017518961
 水酸化リチウム(10.46 mg, 0.437 mmol)を、THF(1 mL)およびEtOH(1 mL)中の(S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-(エトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(実施例2000)(21.13 mg, 0.0312 mmol)溶液に加えて、混合物を100℃で15分間加熱した。溶媒を、除去して、粗製材料を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。標的化合物[4.5mg(22%)]を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 1H), 7.22 - 7.16(m, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.72(m, 2H), 5.31(d, J=12.5 Hz, 4H), 4.28(s, 4H), 3.99(s, 2H), 3.65(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.56(d, J=11.0, 1H)2.26(s, 3H), 1.27(s, 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.390 分, ESI m/z 649(M+1), 647(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.520 分, ESI m/z 649(M+1), 647(M-1).
中間体：(S)-メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタノエート
Figure 2017518961
 DMF(1 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(37.9 mg, 0.072 mmol)(粗製)、H-Orn(boc)-OMe HCl(20.36 mg, 0.072 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(47.3 mg, 0.223 mmol)混合物を室温で7時間攪拌した。別のH-Orn(Boc)-OMe HCl(20.36 mg, 0.072 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (47.3 mg, 0.223 mmol)を加えた。混合液を、室温で2日間攪拌した(室温)。溶媒を、除去して、得られる残留物を、ジクロロメタンおよび水との層間に分配した。水相を、ジクロロメタンで1回抽出した。有機抽出層を合わせて、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を、濾去して、溶媒を真空除去した。残留物を、更なる精製をせずに次工程反応に直接使用した。
実施例2002：(S)-5-((2-(((4-アミノ-1-カルボキシブチル)アミノ)メチル)-4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチン酸
Figure 2017518961
 水酸化リチウム(24.14 mg, 1.008 mmol)を、(S)-メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタノエート(54.5 mg, 0.072 mmol)(粗製)/THF(2mL)およびEtOH(2mL)の溶液に加えた。混合物を、マイクロ波用チューブ内において100℃で30分間加熱した。追加の水酸化リチウム(24.14 mg, 1.008 mmol)を、反応混合物に加えて、100℃で2時間マイクロ波用間管内において加熱した。溶媒を除去した。残留物を、CH2Cl2(5mL)に溶解して、トリフルオロ酢酸(1mL)を用いて0℃で処理した。混合物を、室温で20時間攪拌した。溶媒を除去した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は1.3 mg(2.6%)であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.92(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.49(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.27(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.15(m, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.74(m, 2H), 5.35 - 5.23(m, 4H), 4.29(s, 4H), 3.91(s, 1H), 3.81(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 2.75(br. s., 2H), 2.26(s, 3H), 1.68(br. s., 4H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1.0 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.464 分, ESI m/z 662(M+1), 660(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.976 分, ESI m/z 662(M+1), 660(M-1).
実施例2003：(S)-5-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン酸
Figure 2017518961
 水酸化リチウム(24.14 mg, 1.008 mmol)を、(S)-メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタノエート(54.5 mg, 0.072 mmol)(粗製)/THF(1mL)およびEtOH(1mL)の溶液に加えた。混合物を、100℃で30分間マイクロ波用間管内において加熱した。溶媒を除去した。得られる残留物を、CH2Cl2(5mL)に溶解して、混合物をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理して、rtで4時間攪拌した。溶媒を除去した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：40分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子;
移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は3.6 mg(7.5%)であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.00(d, J=5.9 Hz, 2H), 8.47(s, 1H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.19 - 7.15(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73(m, 2H), 5.32(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.66(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.61(br. s., 1H), 2.83(br. s., 1H), 2.71(br. s., 1H), 2.69 - 2.62(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.69(br. s., 1H), 1.57(br. s., 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.61分, ESI m/z 641(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.67分, ESI m/z 643(M+1).
中間体：(S)-tert-ブチル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ヘキサノエート
Figure 2017518961
 (S)-メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタノエートについて上記した方法を用いて、(S)-tert-ブチル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ヘキサノエート(58mg, 0.072mmol,粗製)を、5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(7)およびH-Lys(Boc)-OTBu HClから得た。
実施例2004：(S)-6-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ヘキサン酸
Figure 2017518961
 (S)-5-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン酸(実施例2003)について上記した方法を用いて、(S)-6-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ヘキサン酸(1.5mg, 3%)を、(S)-tert-ブチル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ヘキサノエートから得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：40分間かけて15〜55% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.00(d, J=6.6 Hz, 2H), 8.48(br. s., 1H), 7.47 - 7.37(m, 2H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.72(m, 2H), 5.32(br. s., 2H), 5.23(br. s., 2H), 4.28(s, 4H), 3.72(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.63(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.83(m, 1H), 2.70(br. s., 2H), 2.24(s, 3H), 1.51(d, J=5.1 Hz, 4H), 1.43 - 1.25(m, 2H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.57分, ESI m/z 657(M+1), 655(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.65分, ESI m/z 657(M+1).
中間体：(S)-メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタノエート
Figure 2017518961
 (S)-メチル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタノエートについて記述した方法を用いて、(S)-メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタノエート(53.5mg, 0.072mmol, 粗製)を、5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよびH-Dab(Boc)-OMe HClから得た。
実施例2005：(S)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸
Figure 2017518961
 (S)-5-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン酸(実施例2003)について上記した方法を用いて、(S)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸( 1.5mg, 3.2%)を、(S)-メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタノエートから得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 9.04(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 7.01(s, 1H), 6.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.72(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.98 - 3.91(m, 1H), 3.89 - 3.82(m, 1H), 3.45(dd, J=9.5, 8.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.35(m, 1H), 3.31 - 3.25(m, 1H), 2.47 - 2.37(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.95 - 1.85(m, 1H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1.0 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.925分, ESI m/z 629(M+1), 627(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=3.110分, ESI m/z 628(M+1).
実施例2006：(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸
Figure 2017518961
 DMF(1 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(37.9 mg, 0.072 mmol)(粗製)、(S)-2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸,TFA(87 mg, 0.216 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(47.3 mg, 0.223 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。別量の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(47.3 mg, 0.223 mmol)を加えて、混合物を、室温で2日間攪拌した。混合物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は18.1 mg(35%)であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.02(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.72(m, 2H), 5.41 - 5.30(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.92 - 3.77(m, 2H), 3.05(t, J=6.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.17(d, J=5.9 Hz, 2H), 2.12(s, 6H), 1.58(br. s., 2H), 1.32(br. s., 4H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.68分, ESI m/z 685(M+1), 683(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.95分, ESI m/z 685(M+1), 683(M-1).
実施例2007：(2S,5S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 DMF(1 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(37.9 mg, 0.072 mmol)および(2S,5S)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸,TFA(18.66 mg, 0.072 mmol)混合物を、室温で1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(13.57 mg, 0.216 mmol)および酢酸(4.12 μl, 0.072 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、室温で2.5日間攪拌した。混合物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて35〜75% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて30〜70% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分. 目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は0.8 mg(2%)であった。
1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.98(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.91(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.48(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.42(dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.90(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.73(m, 2H), 5.40(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.67(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.30(s, 4H), 4.18(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.04(br. s., 1H), 3.52(dd, J=10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10(m, 1H), 3.07 - 3.00(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.27 - 2.17(m, 1H), 2.13 - 2.04(m, 1H), 1.85 - 1.72(m, 2H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.62分, ESI m/z 656(M+1), 654(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.77分, ESI m/z 656(M+1), 654(M-1).
実施例2008：(2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 (2S,5S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸(実施例2007)について上記した方法を用いて、(2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸[6.5g, (14%)]を、5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(2S,4R)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸, TFAから得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分間かけて25〜65% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分. 目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.03 - 8.98(m, 2H), 8.47(s, 1H), 7.49 - 7.44(m, 2H), 7.29 - 7.23(m, 1H), 7.21 - 7.17(m, 1H), 7.11(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.74(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.73(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.50(m, 1H), 3.48(br. s., 1H), 3.03(dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 2.81(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 2.15(t, J=12.3 Hz, 1H), 2.00(d, J=13.6 Hz, 1H), 1.68(d, J=12.1 Hz, 1H), 1.51(q, J=11.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.31(m, 1H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS(インジェクション1の条件)Rt=1.56分, ESI m/z 656(M+1).
LCMS(インジェクション2の条件)Rt=2.72分, ESI m/z 656(M+1), 654(M-1).
以下の実施例2009〜2013を、室温で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.1 equiv.)/DMF(1 mL, または2 mL)を用いて、5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(25または30または60 mg)および対応するアミノ酸(3 equiv.)との間の反応から製造した。
実施例2009：(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
 粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：35分間かけて25〜65% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は9.4 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は98%であった。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.23(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.40(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.09(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.73(d, overlapped with s, 1H), 5.36(d, J=4.0 Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 4.26(s, 4H), 4.09(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.63(dd, J=8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.22(s, 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =1.80min, ESI m/z 677.3(M + H), 675.2(M-H). Rt = 保持時間.
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =2.80min, ESI m/z 677.3(M + H), 675.2(M-H).
実施例2010：(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
 粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて35〜75% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分. 目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は17.8 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.00(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.41(br s, 2H), 8.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(m, 3H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.76(d, J=9.5 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.73(m, 2H), 3.35(t, J=6.6 Hz, 1H), 2.96(m, 1H), 2. 86(m, 1H), 2.24(s, 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1.0 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =1.77分, ESI m/z 677.0(M + H), 675.0(M-H).
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =3.39分, ESI m/z 677.0(M + H), 675.1(M-H).
実施例2011：(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸
Figure 2017518961
 粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて35〜75% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分. 目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は12.5 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は96%であった。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.00(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.39(m, 3H), 7.43(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.25-7.21(m, 3H), 7.17(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.76(m, 2H), 3.42(t, J=6.4 Hz, 1H), 2.98(m, 1H), 2. 87(m, 1H), 2.23(s, 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1.0 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =1.74min, ESI m/z 677.0(M + H), 675.3(M-H).
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =2.56min, ESI m/z 677.1(M + H), 675.1(M-H).
実施例2012：(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン二酸
Figure 2017518961
 粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて25〜65% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分. 目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は4.1 mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =1.47min, ESI m/z 658.6(M + H), 656.6(M-H).
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =2.58分, ESI m/z 658.7(M + H), 656.6(M-H).
実施例2013：2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)酢酸
Figure 2017518961
 粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSで精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて30〜70%B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、5.7 mgであり、LCMS分析により算出されたその純度は、100%であった。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.03(d, J=4.8 Hz, 2H), 8.51(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.19(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.98(s, 2H), 3.12(s, 2H), 2.24(s, 3H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション1の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt =1.72分, ESI m/z 586.2(M + H), 584.1(M-H).
インジェクション2の条件：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV. Rt = 2.86分, ESI m/z 586.2(M + H), 584.1(M-H).
LC-MS方法
条件N-1:
カラム = Phenomenex, 2.0 X 50 mm, 3 m
開始%B = 0；最終%B = 100
グラジエント時間= 4 分；停止時間 = 5 分
流速= 0.8 mL/分；波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1 % TFA/10% メタノール/90% 水
溶媒 B = 0.1 % TFA/90% メタノール/10% 水
オーブン温度 = 40℃
SCP-1
Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；
移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；
移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；
温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；
流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
実施例3000
Figure 2017518961
 実施例3000, 工程a
Figure 2017518961
 Selectfluor(登録商標)フッ素化試薬(10.46 g, 29.5 mmol)/アセトニトリル(40 mL)の溶液に、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(3.0 g, 21.72 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4日間攪拌した。反応溶液を、水およびEtOAcで希釈して、次いで有機相を分離して、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル(0〜35% EtOAc/hex)上で精製して、5-フルオロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.9 g)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 11.26(s, 1H), 9.69(s, 1H), 7.26(d, J=9.8 Hz, 1H), 6.59(d, J=7.3 Hz, 1H).
実施例3000, 工程b
Figure 2017518961
 THF(40 mL)中の(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール(1.642 g, 6.41 mmol)、5-フルオロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1 g, 6.41 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.016 g, 7.69 mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.513 ml, 7.69 mmol)/THF(5 mL)の溶液を0℃で滴加した。得られる混合物を、室温で3日間攪拌した。溶媒を、次いで除去して、該残留物を、シリカクロマトグラフィーにより精製して(0〜35% EtOAc/ヘキサン)、4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0 g, 2.54 mmol, 39.6 %収率)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 11.40(s, 1H), 9.69(s, 1H), 7.43 - 7.35(m, 1H), 7.28 - 7.23(m, 3H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.76(m, 2H), 6.65(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.32 - 2.23(m, 3H). LC/MS(条件 N-1)：[M+Na]+ 417.20, RT = 4.469 min.
実施例3000, 工程c
Figure 2017518961
 DMF(4 mL)中の4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.23 g, 0.583 mmol)、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(0.089 g, 0.583 mmol)およびCs2CO3(0.228 g, 0.700 mmol)、NaI(8.7 mg, 0.058 mmol)の攪拌した混合物を、75℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、水およびEtOAcで希釈して、有機相を、飽和NaClで乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲル(0-100%EtOAC/ヘキサン)により精製して、5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-フルオロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(0.22 g, 0.431 mmol, 73.9 %収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 10.31(d, J=3.0 Hz, 1H), 8.91(dd, J=4.4, 2.1 Hz, 2H), 8.09(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=11.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35(m, 1H), 7.26(d, J=3.3 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75(m, 1H), 6.68(d, J=6.3 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.30(s, 3H). LC/MS(条件 N-1)：[M+Na]+ 533.20, RT = 4.334 min.
実施例3000
スクリューキャップ付きバイアルに、5-((5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-フルオロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(0.045 g, 0.088 mmol)、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(0.030 g, 0.282 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.056 g, 0.264 mmol)およびDMF(1 mL)を加えた。バイアルに蓋を閉めて、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応溶液を、EtOAcおよび飽和NaClで希釈して、白色固体を沈殿させた。白色固体を濾過して、EtOAcおよび水で洗い、次いで乾燥させて、実施例3000(0.035 g, 0.055 mmol, 62.9 %収率)を得た。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 600.25, RT = 3.594 min. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 9.08 - 8.99(m, 2H), 8.53(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.42(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.36(d, J=11.8 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15(m, 2H), 6.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.73(m, 2H), 5.38 - 5.21(m, 4H), 4.29(s, 4H), 4.03 - 3.93(m, 2H), 3.70(dd, J=11.3, 4.5 Hz, 1H), 3.61(dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.15(dd, J=6.3, 4.8 Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
実施例3001
Figure 2017518961
 実施例3001を、実施例3000について記述した方法に従って製造した。LC/MS(条件 N-1)：[M+H]+ 614.25, RT = 3.626 分. 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.96(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.39 - 7.29(m, 2H), 7.21 - 7.13(m, 2H), 7.05(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.70(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.22(s, 2H), 3.93(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.51 - 1.39(m, 3H).
実施例3002
Figure 2017518961
 実施例3002を、実施例3000について記述した方法に従って製造した。最終生成物を、分取HPLCにより精製した(カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分間かけて25〜65% B；流速：20 mL/分)。LC/MS(条件 N-1)：[M+H]+ 624.25, RT = 3.669 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.00(d, J=9.5 Hz, 2H), 8.45(s, 1H), 7.42(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 7.21 - 7.16(m, 1H), 7.14(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.73(m, 2H), 5.33 - 5.26(m, 2H), 5.23(s, 2H), 4.29(s, 4H), 3.80(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.65(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.13(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.31(d, J=6.2 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.80(br. s., 1H), 1.74(br. s., 1H), 1.50(br. s., 3H), 1.38(br. s., 1H).
多様なアミンおよびアミノ酸を用いる中間体-1の還元的アミノ化に対する一般的方法:
Figure 2017518961
 DMF中のInt-1(1等量)、好適なアミンまたはアミノ酸(3等量)およびAcOH(5等量)の混合物を、RTで4〜16時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(3等量)を加えて、混合物を、還元的アミノ化が完了するまで(通常、終夜)、RTで攪拌した。生成物を、以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：30分間かけて20〜60% B、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
以下のLC-MS方法の1つを用いて、最終純度を決定した。
LCMS条件1:
カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmでUV.
LCMS条件2:
カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmでUV.
Figure 2017518961
例えば、3008〜3030には、以下の精製方法およびLC-MC条件を用いた。
LCMS条件:
条件ACN-TFA：カラム：Waters Aquity UPLC BEHC18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：99.95% 水(0.05% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相 B：99.95% アセトニトリル(0.05% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：2%B, 1分間かけて2〜98% B、次いで0.5分間 98% Bで保持；流速：0.8 mL/分；検出：220 nmまたは254 nmでUV.
条件ACN-AA：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分；検出：220 nmまたは254 nmでUV.
条件MeOH-AA：カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：0%B, 3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分；検出：220 nmまたは254 nmでUV.
精製条件:
最終生成物のための一般的精製条件：カラム：XBridge C18, 19 x mm, 5 μm 粒子. 移動相 A：5:95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)。移動相 B：95:5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：10〜20分間かけて0〜100% B、次いで0〜10分間100% Bで保持；流速：20 mL/分；グラジエントおよび保持時間は、各化合物に対して適宜変更され得る。目的とする生成物を含有する分画物を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。
実施例3008：エチル(5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピリジン-3-イル)カルバメート
Figure 2017518961
 N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.071 g, 0.173 mmol)、エチル(5-(クロロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート塩酸塩(0.056 g, 0.225 mmol)、炭酸セシウム(0.169 g, 0.519 mmol)およびヨウ化ナトリウム(3 mg, 0.02 mmol)の攪拌した混合物を、75℃(油浴)で90分攪拌した。反応物を冷却して、ジクロロメタンで希釈して、水(2 x 10 mL)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、生成物を、ジエチルエーテルで磨砕した後に黄色粉末固体として得た。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 589.2, 1.08 分, 計算精密質量 = 588.17. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.39(s, 1H), 8.28(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.64(br. s., 1H), 7.41 - 7.36(m, 1H), 7.26 - 7.23(m, 2H), 7.08(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.32(s, 4H), 4.25(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.33(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例3009：(S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-((エトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.75 mL)中のエチル(5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピリジン-3-イル)カルバメート(0.042 g, 0.071 mmol)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.027 g, 0.227 mmol)の溶液を、氷酢酸(10 μl, 0.175 mmol)で処理し、30分間攪拌した。混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.045 g, 0.214 mmol)を加えて、この反応溶液を3時間攪拌した。別量のアミノ酸および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを、LCMSモニタリングにより更なる反応の進行が確認されなくなるまで一定時間毎に加えた。この反応物を、酢酸エチルで希釈して、水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取LCMS精製についての一般方法により精製した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 692.5, 1.76 分, 計算精密質量= 691.23. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：8.24(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.41(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.12(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.67(m, 2H), 5.30(br. s., 2H), 5.23(br. s., 2H), 4.27(s, 4H), 4.11(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99(br. s., 2H), 3.89(s, 1H), 3.69 - 3.53(m, 4H), 2.21(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例3010：N-(4-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 2017518961
 実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)：M+H = 559.3, 1.02 分, 計算精密質量 = 558.16. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.39(s, 1H), 8.34 - 8.25(m, 2H), 7.95(br. s., 1H), 7.92(s, 1H), 7.43 - 7.35(m, 1H), 7.26 - 7.23(m, 2H), 7.15(d, J=6.3 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.76(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.27(s, 3H), 2.22(s, 3H).
実施例3011：(S)-2-((2-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 実施例3009と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 662.5, 1.60 分, 計算精密質量 = 661.22. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ：8.28(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.69 - 7.55(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.37 - 7.23(m, 2H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.87(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.68(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.21(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.27(s, 1H), 4.03 - 3.72(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.48(s, 3H).
実施例3012：(S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 実施例3009と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 683.2, 1.63 分, 計算精密質量 = 682.18. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：9.07(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.22(m, 1H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.69(m, 2H), 5.41(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.00(br. s., 2H), 3.63(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.23(s, 3H)；LCMS(ES+)M+H = 683.1. 注：メチルシグナルは一部不明瞭。
実施例3013：(5-クロロ-4-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-[(5-メタンスルホニルピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル)メタノール
Figure 2017518961
 この生成物を、実施例3012の製造物由来の副生成物として単離した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 582.0, 2.87 分, 計算精密質量 = 581.13. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：9.06(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.70(m, 2H), 5.39(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.47(d, J=5.1 Hz, 2H), 4.27(s, 4H), 3.35(s, 3H), 2.24(s, 3H).
実施例3014：(S)-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 実施例3009と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 669.6, 1.88 分, 計算精密質量 = 668.17. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：7.53(s, 1H), 7.37(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.22 - 7.11(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.73(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.95(br. s., 2H), 3.84(s, 3H), 3.65 - 3.60(m, 1H), 3.54(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例3015：(2S)-2-{[(5-クロロ-4-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 実施例3009と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件MeOH-AA, ES-)M-H = 633.2, 2.88 分, 計算精密質量 = 634.21. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.15(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.38(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18(m, 1H), 7.18 - 7.10(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.95 - 6.87(m, 2H), 6.80 - 6.68(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.97(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.64(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.55(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 1.26(s, 3H).
実施例3016：(5-クロロ-4-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル)メタノール
Figure 2017518961
 この生成物を、実施例3015の製造物由来の副生成物として単離した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 534.4, 3.18 分, 計算精密質量 = 533.16. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：8.15(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.38(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.23 - 7.17(m, 1H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 7.03(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.78 - 6.68(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.49(d, J=5.5 Hz, 2H), 4.27(s, 4H), 3.84(s, 3H), 2.21(s, 3H).
実施例3017：(S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(0.037 g, 0.070 mmol)および(S)-ピペリジン-2-カルボン酸(0.013 g, 0.104 mmol)/乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.9 ml)および氷酢酸(0.100 ml)の懸濁液を、20分間攪拌して、ボラン-2-ピコリン錯体(0.015 g, 0.139 mmol)で処理して、次いで16時間攪拌した。この反応溶液を、水および酢酸エチルで希釈して、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。有機層を濃縮して、残留物を、分取LCMS精製のための一般的な方法により精製した。LCMS(条件ACN-AA, ESI+)M+H = 645.05, 1.88 分, 計算精密質量 = 644.23. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：8.16(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.41(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 7.19 - 7.13(m, 1H), 7.05(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.76 - 6.71(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.89(s, 1H), 3.84 - 3.77(m, 1H), 3.68(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.17(dd, J=7.7, 4.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.89(m, 1H), 2.37 - 2.26(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.80(br. s., 1H), 1.72(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.49(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
実施例3018：(S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の4-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(0.035 g, 0.061 mmol)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.022 g, 0.183 mmol)溶液を、2時間攪拌して、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.039 g, 0.183 mmol)で処理して、40時間攪拌した。反応溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.023 g, 0.366 mmol)で処理して、反応溶液を、18時間攪拌した。反応溶液を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配して、有機層を減圧下にて濃縮した。残留物を、N,N-ジメチルホルムアミドに懸濁して、コットンプラグを通して濾過して、粗製物質を、一般的分取LCMS精製条件により精製した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 676.2, 1.62 分, 計算精密質量 = 675.23. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：8.57(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.42(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.26(m, 1H), 7.25 - 7.20(m, 1H), 7.19 - 7.13(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70(m, 2H), 5.35(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.04(s, 2H), 3.67(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.57(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.00(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.27(s, 3H).
実施例3019：4-(4-クロロ-5-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシメチル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
Figure 2017518961
 この生成物を、実施例3018の製造物由来の副生成物として単離した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 575.1, 2.00 分, 計算精密質量 = 574.19. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.58(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.52(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.26 - 7.18(m, 1H), 7.18 - 7.12(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70(m, 2H), 5.32(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92(s, 3H), 2.22(s, 3H).
実施例3020：5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((3-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+Na = 601.2, 1.14 分, 計算精密質量 = 578.12. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.30(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.99 - 7.93(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.75(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.62(m, 1H), 7.44 - 7.38(m, 1H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.31(s, 4H), 3.09(s, 3H), 2.29(s, 3H).
実施例3021：(S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((3-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2017518961
 実施例3009と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 682.7, 2.70 分, 計算精密質量 = 681.18. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：8.12(s, 1H), 7.92(dd, J=15.8, 7.7 Hz, 2H), 7.68(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.45(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.21(m, 1H), 7.21 - 7.09(m, 2H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.68(m, 2H), 5.37(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.97(s, 2H), 3.65 - 3.58(m, 1H), 3.52(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.24(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.23(s, 3H).
実施例3022：(S)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Figure 2017518961
 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.70 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(0.025 g, 0.047 mmol)およびL-アスパラギン(0.021 g, 0.159 mmol)の溶液を、酢酸(0.014 mL, 0.237 mmol)で処理して、混合物を30分間攪拌した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(8.94 mg, 0.142 mmol)を加えて、反応混合物を16時間攪拌した。この反応混合物を濾過して(0.45 μm シリンジチップフィルター)、濾液を、分取LCMS精製のための一般方法により精製した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 643.2, 2.67 分, 計算精密質量 = 642.19.1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.01(d, J=7.0 Hz, 2H), 8.49(s, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.47(s, 1H), 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00(br. s., 1H), 6.92(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.72(m, 2H), 5.36(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.04 - 3.92(m, 2H), 3.38(d, J=4.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.56(m, 1H), 2.40(dd, J=16.3, 8.3 Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
実施例3023：(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 644.1, 2.58 分, 計算精密質量 =643.17. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.01(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.47 - 7.38(m, 2H), 7.23(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.70(m, 2H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.94 - 3.80(m, 2H), 3.23(br., 1H), 2.46(m, 1H), 2.39 - 2.29(m, 1H), 2.22(s, 3H).
実施例3024：(R)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 643.2, 1.68 分, 計算精密質量 = 642.19. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：9.01(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.49(s, 1H), 7.70(br. s., 1H), 7.47 - 7.39(m, 2H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.96(br. s., 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.71(m, 2H), 5.35(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.28(s, 4H), 4.02 - 3.86(m, 3H), 3.33(br. s., 1H), 2.61 - 2.55(m, 1H), 2.37(dd, J=16.0, 8.3 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.90(s, 1H).
実施例3025：(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 644.2, 1.48 分, 計算精密質量 = 643.17. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：9.00(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.48(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.71(m, 2H), 5.35(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.07 - 4.01(m, 1H), 4.00 - 3.94(m, 1H), 2.66(dd, J=16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.23(s, 3H)；幾つかの生成物ピークは、不明瞭な溶媒であった。
実施例3026：(S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 702.9, 3.11分, 計算精密質量 = 701.24. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：8.06(s, 1H), 7.96(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 7.16(dd, J=7.6, 5.5 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.90(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.65(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.26(s, 4H), 3.89(s, 3H), 3.17(s, 2H), 2.94(d, J=10.7 Hz, 1H), 2.36(br. s., 1H), 2.22(s, 3H), 1.84(br. s., 1H), 1.67(d, J=9.8 Hz, 1H), 1.49(br. s., 3H), 1.32(br. s., 1H)；幾つかのシグナルは観察された溶媒であった。
実施例3027：(S)-1-(2-((5-カルボキシ-2-メトキシベンジル)オキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 (S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸(0.01442 g, 0.021 mmol)/乾燥メタノール(0.5 mL)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(8.62 mg, 0.205 mmol)を用いて処理して、加熱しながら45分間攪拌した(65℃油浴)。この反応溶液を冷却して、次いで濾過して(0.45 μm シリンジチップフィルター)、濾液を分取LCMS精製のための一般方法により精製した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 688.3, 1.54 分, 計算精密質量 = 687.22. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.07(s, 1H), 7.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39(m, 2H), 7.30 - 7.22(m, 1H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.72(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.27(s, 4H), 3.89(s, 3H), 3.83(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.68(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.11(d, J=4.4 Hz, 1H), 2.92(br. s., 1H), 2.35(br. s., 1H), 2.24(s, 3H), 1.81(br. s., 1H), 1.66(d, J=10.6 Hz, 1H), 1.49(br. s., 3H), 1.33(d, J=5.9 Hz, 1H).
実施例3028：(S)-1-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 614.3, 1.96 分, 計算精密質量 = 613.22. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：7.49 - 7.37(m, 6H), 7.36 - 7.31(m, 1H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.72(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.21(s, 2H), 4.28(s, 4H), 3.77(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.65(d, J=14.3 Hz, 1H), 3.16(d, J=8.1 Hz, 1H), 2.89(br. s., 1H), 2.31(br. s., 1H), 2.24(s, 3H), 1.80(br. s., 1H), 1.70(d, J=9.2 Hz, 1H), 1.48(br. s., 3H), 1.36(br. s., 1H).
実施例3029：(S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 644.2, 3.02 分, 計算精密質量 = 643.23. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：7.48(s, 1H), 7.44(dd, J=10.6, 8.1 Hz, 2H), 7.35(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.70(m, 2H), 5.25(br. s., 2H), 5.19(s, 2H), 4.26(s, 4H), 4.12 - 4.06(m, 1H), 4.03 - 3.96(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.62(br. s., 1H), 3.12(d, J=10.6 Hz, 1H), 2.66(br. s., 1H), 2.23(s, 3H), 2.00(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.70(d, J=10.3 Hz, 1H), 1.58(br. s., 3H), 1.41(br. s., 1H).
実施例3030：(S)-2-((2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017518961
 実施例3022と実質的に同じ方法により製造した。LCMS(条件ACN-AA, ES+)M+H = 557.3, 1.49 分, 計算精密質量 = 556.16. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：9.18(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.43(t, J=4.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25(d, J=4.5 Hz, 2H), 6.91(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.73(m, 2H), 5.36 - 5.25(m, 1H), 5.23 - 5.11(m, 3H), 4.30(s, 4H), 3.77(s, 3H), 3.68 - 3.56(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.61(br. s., 2H).
中間体の製造:
エチル(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)カルバメート
Figure 2017518961
 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-アミン(0.100 g, 0.419 mmol)/乾燥ジクロロメタン(2.0 mL)の冷却(0℃氷浴)溶液を、ヒューニッヒ塩基(0.110 mL, 0.629 mmol)、次いでエチルクロロホルメート(0.048 mL, 0.503 mmol)で処理した。反応溶液を、10分間攪拌して、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。反応溶液を、0.2 N水酸化ナトリウム/メタノール(3.15 mL, 0.629 mmol)で処理して、3時間攪拌した。追加の1.0N 水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加えて、反応溶液を16時間攪拌した。反応溶液を、昇温させて(45℃水浴)、2時間攪拌して、次いで減少圧下にて濃縮して、ジクロロメタンおよびで希釈した。有機層を、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として得て、これを以下の反応において直接用いた。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 311.2, 0.94 分, 計算精密質量 = 310.17.
エチル(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート
Figure 2017518961
 エチル(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)カルバメート(0.130 g, 0.419 mmol)/乾燥THF(5 mL)の溶液を、固体テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.329 g, 1.257 mmol)および氷酢酸(0.072 mL, 1.257 mmol)で処理した。この反応液を30分間攪拌して、次いで酢酸エチル(15 mL)で希釈して、水(2 x 10 mL)で洗った。有機層を、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物をオフホワイトの固体(0.050 g, 0.255 mmol, 60.8 %収率)として得た。物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、40 g column, 酢酸エチル/ヘキサンの10〜80%、生成物(0.050 g, 0.255 mmol, 60.8 %収率)を白色粉末固体として得た。
LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 197.1, 1.39 分, 計算精密質量 = 196.08. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.24(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.05(d, J=5.1 Hz, 1H), 4.77(d, J=6.1 Hz, 2H), 4.27(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.35(t, J=7.1 Hz, 3H).
エチル(5-(クロロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート塩酸塩
Figure 2017518961
 エチル(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート(0.050 g, 0.255 mmol)/乾燥ジクロロメタン(3 mL)の溶液に、塩化チオニル(0.112 mL, 1.529 mmol)で処理して、3時間攪拌して、次いで減圧下にて濃縮して、生成物を白色固体として得て、これを以下の実験にて直ぐに使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ：11.26(br. s., 1H), 8.63(br. s., 1H), 8.24(br. s., 1H), 7.41(br. s., 1H), 4.69(s, 2H), 4.34(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.37(t, J=6.8 Hz, 3H).
N-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 2017518961
 窒素下にて、2-アセトアミドイソニコチン酸(1.56 g, 8.66 mmol)/無水THF(60 mL)の冷却した(0℃氷浴)溶液を、N-メチルモルホリン(0.952 mL, 8.66 mmol)、次いでエチルクロロホルメート(0.828 mL, 8.66 mmol)を加えた。20分間攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム(0.983 g, 26.0 mmol)を滴加した。混合物を冷却して(-78℃乾燥氷アセトン浴)、メタノール(50 mL)を、90分間かけて加えた。次いで温度を、室温まで上げて、16時間攪拌し続けた。この反応溶液を、タービッドフロウが止むまでシリカゲルパッド上に注ぎ入れて、ジクロロメタンで溶出し、次いで10% メタノール/ジクロロメタンで溶出した。メタノール/ジクロロメタンの分画物を、減圧下にて濃縮した。橙色の油状物を、セライト上にドライロードして、25 カラム容量以上の0〜10% メタノール/ジクロロメタンで溶出する40gカラムで精製して、目的とする生成物(0.52 g, 3.13 mmol, 36.1 %収率)を白色ワックス状固体として得た。LCMS(条件MeOH-AA, ESI+)M+H = 167.20, 1.34 分, 計算精密質量 = 166.07 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.24(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.05(m, 2H), 7.11(dt, J=5.2, 0.7 Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 2.22(s, 3H).
N-(4-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩
Figure 2017518961
 N-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.050 g, 0.301 mmol)/ジクロロメタン(3 mL)の溶液を、塩化チオニル(0.132 mL, 1.805 mmol)で処理して、この反応溶液を3時間攪拌した。この反応溶液を濃縮して、次いで真空ポンプ下にて30分間乾燥させて、生成物を白色ガラス状固体として得て、これを以下の反応に直ちに使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ：12.61(br. s., 1H), 8.76(s, 1H), 8.16(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=6.4, 1.4 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 2.43(s, 3H).
(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メタノール
Figure 2017518961
 ジメチルスルホキシド(3 mL)中の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(0.386 g, 2.053 mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.251 g, 2.464 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.039 g, 0.205 mmol)、L-プロリン(0.047 g, 0.411 mmol)および水酸化ナトリウム(0.411 mL, 0.411 mmol)の攪拌混合物を、100℃で6時間マイクロ波照射下において加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。水層を、塩水で希釈して、酢酸エチルで2回、ジクロロメタンで1回再抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、biotage(RediSep 12 g SiO2, 0%(3 CV), 0〜50%(15 CV), 50〜100%(10 CV), 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。生成分画物をプールして、減圧下で濃縮して、生成物(0.084 g, 0.449 mmol, 21.86 %収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：9.05(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.86(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(t, J=2.1 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 3.12(s, 3H).
3-(クロロメチル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン塩酸塩
Figure 2017518961
 乾燥クロロホルム(3.0 mL)中の(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メタノール(0.084 g, 0.449 mmol)の懸濁液を、塩化チオニル(0.033 mL, 0.449 mmol)で処理して、3時間攪拌した。反応溶液を、減圧下にて濃縮して、生成物を淡黄色粉末として得て、これを以下の反応に直ちに使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：9.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.91(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30(t, J=2.1 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 3.16(s, 3H)
5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 580.1, 1.20 分, 計算精密質量 = 579.11. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.27(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.43(t, J=4.5 Hz, 1H), 7.28(br. s., 2H), 6.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.75(m, 1H), 6.69(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.32(s, 4H), 3.17(s, 3H), 2.31(s, 3H).
2-クロロ-4-(クロロメチル)-6-メトキシピリジン塩酸塩
Figure 2017518961
 (2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)メタノール(0.050 g, 0.288 mmol)/ジクロロメタン(5 mL)の溶液を、塩化チオニル(0.126 mL, 1.728 mmol)で処理して、3時間攪拌した。反応物を、を濃縮して、次いで真空ポンプ下にて30分間乾燥させて、生成物を、透明な粘性油状物として得て、これを以下の反応に直ちに使用した。
5-クロロ-2-((2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の、5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.091 g, 0.222 mmol)、2-クロロ-4-(クロロメチル)-6-メトキシピリジン塩酸塩(0.066 g, 0.288 mmol)、炭酸セシウム(0.217 g, 0.665 mmol)およびヨウ化ナトリウム(3 mg, 0.022 mmol)の混合溶液を、1.5時間加熱した(75℃油浴)。反応溶液を、冷却して、ジクロロメタンで希釈して、水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、静置させて固化させて、橙色の油状物を得た。橙色の固体を、ジエチルエーテルで磨砕して、エーテルのデキャンテーション後に、真空ポンプで乾燥により乾燥させた。残留物を、biotage(Redi-sep 12 g SiO2, 0%(3 CV), 0-100%(15 CV), 100%(2 CV), 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。生成分画物をプールして、減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで磨砕した後に生成物(0.036 g, 0.064 mmol, 28.7 %収率)を白色固体として得た。この物質をそのまま次の実験に使用した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 566.2, 1.26 分, 計算精密質量 = 565.11.
(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール
Figure 2017518961
 2-メトキシイソニコチン酸(0.285 g, 1.861 mmol)/無水テトラヒドロフラン(10 mL)の冷(0℃氷浴)溶液に、窒素下において、N-メチルモルホリン(0.215 mL, 1.954 mmol)、次いでエチルクロロホルメート(0.187 mL, 1.954 mmol)を加えた。20分間攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム(0.211 g, 5.58 mmol)を滴加した。混合物を、冷却して(-78℃乾燥氷アセトン浴)、メタノール(10 mL)を、5分間かけて添加した。次いで温度を、室温まで上げて、16時間攪拌し続けた。この反応溶液を、シリカゲルパッド上に注ぎ入れて、タービットフロウが止むまでジクロロメタンで溶出して、次いで10% メタノール/ジクロロメタンで溶出した。後者の濾液を、減圧下にて濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(24 g SiO2, 0-10%(20CV)メタノール/ジクロロメタン)、生成物(0.24 g, 1.725 mmol, 93%収率)を琥珀色の油状物として得た。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 140.1, 幅広の溶出, 計算精密質量 = 139.06. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.13(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.83(m, 1H), 6.76(s, 1H), 4.70(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 1.91(br. s., 1H).
4-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン塩酸塩
Figure 2017518961
 (2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール(0.100 g, 0.719 mmol)/乾燥ジクロロメタン(3 mL)の溶液を、塩化チオニル(0.315 mL, 4.31 mmol)で処理して、窒素下において、室温で2時間攪拌した。反応溶液を、減圧下にて濃縮して、白色固体を得て、これを以下の反応に直ちに使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.38(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.38(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.39(s, 3H).
5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 532.2, 1.27 分, 計算精密質量 = 531.14. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.38(s, 1H), 8.20(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.35(dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 6.95 - 6.88(m, 2H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75(m, 2H), 6.55(s, 1H), 5.16(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.32(s, 4H), 3.96(s, 3H), 2.26(s, 3H).
4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド
Figure 2017518961
 4-(ヒドロキシメチル)ピコリン酸(0.100 g, 0.653 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)の溶液を、ヒューニッヒ塩基(0.228 mL, 1.306 mmol)、次いで2.0 Mジメチルアミン/THF(0.392 mL, 0.784 mmol)およびHATU(0.323 g, 0.849 mmol)で処理した。この反応溶液を30分間攪拌した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24 g SiO2, 0-10%(20 CV)、10〜20%(2 CV), 20%(15 CV)メタノール/ジクロロメタン)により精製して、生成物(0.101 g, 0.560 mmol, 86 %収率)を粘性油状物として得た。LCMS(条件MeOH-AA, ES+)M+H = 181.1, 0.88 分, 計算精密質量 = 180.09.
4-(クロロメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド塩酸塩
Figure 2017518961
 4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(0.100 g, 0.555 mmol)/乾燥ジクロロメタン(3.0 mL)の溶液を、塩化チオニル(0.243 mL, 3.33 mmol)で処理した。溶液は、塩化チオニルの添加により、直ぐに白色沈殿物が生じた。混合物を、2時間攪拌して、次いで、減圧下にて濃縮して、残留物を、以下の反応に直ちに使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.82(br. s., 1H), 8.09 - 7.95(m, 2H), 4.81(s, 2H), 3.20(br. s., 3H), 3.13(br. s., 3H).
4-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)-N,N-ジメチルピコリンアミド
Figure 2017518961
 後処理後の残留物を、biotage(RediSep 24 g SiO2、0%(3 CV)、0〜20%(15 CV)、20%(3 CV)、メタノール/ジクロロメタン)により精製すること除いて、実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。生成分画物をプールして、減圧濃縮した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 573.2, 1.10 分, 計算精密質量 = 572.17. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.37(s, 1H), 8.64(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.43(dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.37(m, 1H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.22(d, J=3.0 Hz, 3H), 4.32(s, 4H), 3.16(s, 3H), 3.13(s, 3H), 2.29(s, 3H).
1-(クロロメチル)-3-(メチルスルホニル)ベンゼン
Figure 2017518961
 (3-(メチルスルホニル)フェニル)メタノール(0.106 g, 0.569 mmol)/乾燥ジクロロメタン(3.0 mL)の懸濁液を、塩化チオニル(0.249 mL, 3.42 mmol)で処理して、混合物を、2時間攪拌し、攪拌中に全ての固体は溶解した。反応溶液を、減圧下にて濃縮して、残留物をジクロロメタンより2回乾燥させた。残留物を、以下の実験で直ちに使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.07 - 7.88(m, 2H), 7.77 - 7.54(m, 2H), 5.22 - 4.99(m, 1H), 4.66(s, 1H), 3.10 - 3.06(m, 3H).
メチル 3-(クロロメチル)-4-メトキシベンゾエート
Figure 2017518961
 3-(クロロメチル)-4-メトキシ安息香酸(0.465 g, 2.318 mmol)/乾燥ジクロロメタン(1.5 mL)およびメタノール(1.5 mL)の冷(0℃氷浴)溶液を、TMS-ジアゾメタンで処理した(5.79 mL, 11.59 mmol)。混合物を、10分間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、20分間乾燥させた。反応溶液を、減圧下にて濃縮して、ジクロロメタンで乾燥させて、次いで真空下にて20分間乾燥して、生成物(0.490 g, 2.283 mmol, 98 %収率)を白色粉末として得た。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 215.1, 0.92 分, 計算精密質量 = 214.04. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.07(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.90(s, 3H).
メチル 3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)-4-メトキシベンゾエート
Figure 2017518961
 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)中の5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.100 g, 0.243 mmol)およびメチル 3-(クロロメチル)-4-メトキシベンゾエート(0.107 g, 0.498 mmol)の溶液を、炭酸セシウム(0.238 g, 0.730 mmol)およびヨウ化ナトリウム(4 mg, 0.03 mmol)で処理して、混合物を、3.5時間(タイマー)加熱して(75℃油浴)、次いでゆっくりと冷却して、室温で16時間攪拌した。この反応物を、酢酸エチル(25 mL)で希釈して、水(2 x 25 mL)、次いで塩水で洗った。有機層を濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、biotage(RediSep 12 g SiO2, 0%(3 CV), 0〜100%(15 CV), 100%(2 CV), 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。生成分画物をプールして、減圧下で濃縮して、生成物を、部分精製した生成物として得て、これを更なる精製をせずに以下の工程において使用した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+Na = 613.5, 1.22 分, 計算精密質量 = 588.16. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.34(s, 1H), 8.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.43 - 7.38(m, 1H), 7.26 - 7.22(m, 2H), 6.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.31(s, 4H), 3.93(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.29(s, 3H).
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 後処理後の残留物を、biotage(RediSep 12 g SiO2、0%(3 CV)、0〜100%(15 CV), 100%(2 CV)、酢酸エチル/ヘキサン)により精製すること除いて、実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。生成分画物をプールして、減圧下で濃縮した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 501.0, 1.23 分, 計算精密質量 = 500.14. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.36(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.43 - 7.37(m, 6H), 7.26 - 7.23(m, 2H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.19(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.32(s, 4H), 2.27(s, 3H).
5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2017518961
 後処理後の残留物を、biotage(RediSep 12 g SiO2、0%(3 CV)、0〜100%(15 CV)、100%(2 CV)、酢酸エチル/ヘキサン)により精製すること除いて、実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。生成分画物をプールして、減圧下で濃縮した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 531.1, 1.25 分, 計算精密質量 = 530.15. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：10.36(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.35(td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.23(m, 2H), 7.00(td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.32(s, 4H), 3.88(s, 3H), 2.29(s, 3H).
2-(4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)アセトアミド
Figure 2017518961
 実施例3008と実質的に同じ方法で製造した。LCMS(条件ACN-TFA, ES+)M+H = 467.9, 1.09 分, 計算精密質量 = 467.11. 残留物を、更なる精製をせずに以下の工程で使用した。
生物学的アッセイ
式(I)の化合物のPD-L1と結合する能力を、PD-1/PD-L1ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイを用いて試験した。
ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイ
PD-1およびPD-L1の相互作用を、2つのタンパク質の可溶性の精製済細胞外ドメイン調製物を用いて評価できる。PD-1およびPD-L1タンパク質の細胞外ドメインは、検出タグを含む融合タンパク質として発現される、PD-1に対してはこのタグは免疫グロブリン(PD-1-Ig)のFc部分であり、PD-L1に対してはそれは6つのヒスチジンモチーフ(PD-L1-His)である。全ての結合試験を、0.1%(with)子ウシアルブミンを加えたdPBSおよび0.05%(v/v)Tween-20からなるHTRFアッセイ緩衝液で行なった。h/PD-L1-His結合アッセイについて、阻害剤を、15分間、アッセイ緩衝液(4 μl)中でPD-L1-His(10 nM 最終)と共にプレインキュベートして、その後PD-1-Ig(20 nM 最終)/アッセイ緩衝液(1 μl)を添加して、さらに15分間インキュベートした。HTRF検出を、ユーロピウムクリプテート標識された抗Ig(1 nM 最終)およびアロフィコシアニン(APC)標識抗-His(20 nM 最終)を用いて達成した。抗体を、HTRF検出緩衝液で希釈して、5μlを、結合反応の上に分注した。反応混合物を、30分間平衡化して、生じるシグナル(665nm/620nm比)を、EnVision 蛍光光度計を用いて取得した。追加の結合アッセイを、ヒトタンパク質PD-1-Ig/PD-L2-His(20 & 5 nM, 夫々)およびCD80-His/PD-L1-Ig(100 & 10 nM, 夫々)との間で確立した。
組み換えタンパク質：イムノグロブリンG(Ig)エピトープタグ[hPD-1(25-167)-3S-IG]のC末端ヒトFcドメインを含むヒトPD-1(25-167)およびC末端His エピトープタグ[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]を含むヒトPD-L1(18-239)を、HEK293T細胞内で発現させて、タンパク質Aアフィニティークロマトグラフィー、そしてサイズ排除クロマトグラフィーにより順に精製した。ヒトPD-L2-HisおよびCD80-Hisは、市販の供給会社から得た。
組み換えタンパク質ヒトPD-1-Igの配列：
(配列番号：1)
Figure 2017518961
 組み換えタンパク質ヒトPD-L1-Hisの配列：
(配列番号：2)
Figure 2017518961
 以下の表は、PD-1/PD-L1ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイにおいて計測された本明細書の各実施例についてのIC50値を列挙するものである。その値の範囲は以下の通りである：A = 0.60 nM - 10 nM；B = 10.01 nM - 100 nM；C = 100.01 nM - 20 μM。
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
Figure 2017518961
式(I)の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用の阻害剤としての活性を有しており、従って、PD-1/PD-L1相互作用と関連のある障害または不全の疾患の治療に使用され得る。PD-1/PD-L1相互作用の阻害により、本開示内容の化合物を用いて、感染症、例えばHIV、肝炎A、B、CまたはDおよび癌を治療することができる。

Claims (24)

  1. 式(I):
    Figure 2017518961
    [式中、
    mは、0、1または2であり;
    R1は、水素、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され；
    ここで
    nは、1、2、3または4であり;
    Xは、-CH3、-CF3、CN、-CO2R4、-C(O)NH2、OR4およびピロリドニルから選択され;
    R4は、HまたはC1-C3アルキルであり;
    Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択され；ここで各環は、所望により、C1-C4アルコキシ, C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、(C1-C4アルキル)カルボニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル(C1-C3アルキル)、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよい；ならびに
    qは、0、1、2、3または4であり;
    R2は、
    Figure 2017518961
     (式中、Yは、シアノ、クロロおよびメチルから選択される)
    から選択され;
    Rqは、水素、C1-C3アルキル、およびベンジルから選択され；
    R3は、
    Figure 2017518961
    [式中、
    Rzは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキル、アミドC1-C3アルキル、アミノC1-C4アルキル、カルボキシC1-C3アルキル、シアノC1-C3アルキル、ジメチルアミドC1-C3アルキル、ジメチルアミノC1-C4アルキル、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキル、ピリジニルC1-C3アルキル、テトラゾリルC1-C3アルキル、イミダゾリルC1-C3アルキル(前記イミダゾールは、所望によりメチルまたはベンジル基で置換されていてもよい)、フェニルC1-C3アルキル(前記フェニルは、所望によりシアノ、メチルまたはヒドロキシ、チアゾリルC1-C3アルキルで置換されていてもよい)から選択され；
    R6は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され；
    各R6'は、独立して水素およびメチルから選択され；
    R7は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され；
    oは、1または2であり；
    Xは、CHまたはNであり；
    pは、0または1であり；
    Raは、ヒドロキシであり；および
    Rbは、水素、ベンジルおよびメチルから選択される]
    から選択されるか；あるいは
    R3およびRqは、それらに結合している窒素原子と一体となって、
    Figure 2017518961
     (式中、
    sは、0または1であり；
    zは、1、2または3であり；および
    R8は、ヒドロキシおよび-NHSO2R11から選択され;
    R9は、水素および-CO2Hから選択され;
    R10は、ハロおよびヒドロキシから選択され；
    R11は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C1-C3アルキル、ジメチルアミノおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される;
    Qは、CH2、S、OおよびNCH3から選択される)
    から選択される環を形成しており；
    R5は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルキル、シアノ、メトキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される]
    の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  2. R2が、
    Figure 2017518961
     である、請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  3. R3が、
    Figure 2017518961
     である、請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  4. R2が、
    Figure 2017518961
    であり；かつ
    R3が、
    Figure 2017518961
     である、請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  5. N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-1-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-6-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (2S,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (2R,3R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (2R,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブタン酸;
    (S)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-((2-(ベンジルオキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-プロポキシベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    2-(2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)アセトアミド;
    メチル 5-(2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ペンタノエート;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-フェネトキシベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    メチル 3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    N-(2-((2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    メチル 4-(2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)ブタノエート;
    N-(2-((2-((3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    4-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンズアミド;
    N-(2-((2-((4-アセチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-(3-メトキシプロポキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    4-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)安息香酸;
    N-(2-((2-エトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-(tert-ブチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-クロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-クロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-ニトロベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-ニトロベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3,5-ジメチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    メチル 4-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    N-(2-((2-((4-クロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-フルオロ-3-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2,3-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-ベンゾイルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(キノリン-8-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-ニトロベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-(2-フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-フルオロ-3-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((2-フルオロ-5-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((5-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-フルオロ-5-メトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-ブロモ-2-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ピリミジン-4-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    メチル 2-(3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)フェニル)アセテート;
    N-(2-((2-((1H-インダゾール-6-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    メチル 3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-4-フルオロベンゾエート;
    N-(2-((2-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    tert-ブチル 3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    N-(2-((2-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3,5-ジメトキシベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((4-フルオロ-3-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((5-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-フルオロ-5-メチルベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-((3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-((2-(イソキノリン-1-イルメトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    tert-ブチル(3-((2-(((2-アセトアミドエチル)アミノ)メチル)-5-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)フェニル)カルバメート;
    (S)-N-(2-((4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (2R,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (2R,3R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-3-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (R)-2-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (2R,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (2S,3S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (2R,3R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-6-メトキシベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((2-(4-シアノブトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((2-(4-シアノブトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    5-((5-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
    (S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(メチルチオ)プロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸;
    (2R,3R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸;
    1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸;
    (2R,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸;
    3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
    (S)-2-(ベンジル(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸;
    (2S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルスルフィニル)ブタン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸;
    1-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(チアゾール-2-イル)プロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-メトキシ-3-メチルブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-シアノプロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-メトキシプロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸;
    (S)-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)プロパン酸;
    (2S,3S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (2S,3R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2,3-ジカルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸;
    (R)-3-(ベンジルオキシ)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸;
    (2R,3S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (2S,4S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    (2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    (R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (2R,4S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)コハク酸;
    (2S,3R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸;
    1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アゼチジン-2-カルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-(1H-インドール-3-イル)酢酸;
    3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
    4-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)モルホリン-3-カルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブタン酸;
    (2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)プロパン酸;
    2-ベンジル-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (2S,3S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    4-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-1-メチルピペリジン-4-カルボン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸;
    (S)-4-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)チオモルホリン-3-カルボン酸;
    3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-メチル-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
    1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-メチルピペラジン-2-カルボン酸;
    3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-ヒドロキシ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
    5-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-カルボン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン酸;
    (R)-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)プロパン酸;
    3-((2-((((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-1-(3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-((3-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    3-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-2-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(メチルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(トリフルオロメチルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-N-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-2-(5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-1-(2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-1-(4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-エチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-エチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-エチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-ビニルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-1-(2-(3-シアノベンジルオキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-ビニルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-1-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    5-((5-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
    (S)-4-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-4-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    5-((4-ブロモ-5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
    (R)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((2-((5-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((2-((3-カルバモイルベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((2-((3-カルバモイルベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸；および
    N-(2-((2-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  6. N-(2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-1-(2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-1-(2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    N-(2-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-1-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸；および
    (S)-2-(2-(4-シアノブトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  7. (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-4-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-(2-((5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (2R,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    2-((5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
    (2S,4S)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    (2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;
    (2S,3R)-1-(5-クロロ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸；および
    3-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((2-メチル-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  8. N-(2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-4-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((5-ブロモ-2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    5-((4-ブロモ-5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；および
    (R)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  9. (S)-4-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    (S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-(3-シアノベンジルオキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    5-((5-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
    (S)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-1-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸；および
    (R)-2-(4-(2-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  10. (S)-1-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-1-(5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    N-(2-((5-ブロモ-4-((2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)オキシ)-2-((3-シアノベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)エチル)アセトアミド;
    N-(2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)エチル)アセトアミド;
    5-((5-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-4-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
    (S)-4-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (S)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸；および
    (R)-2-(4-(2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-5-メチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  11. (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(メチルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(トリフルオロメチルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；および
    (S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン-2-カルボキサミド;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  12. (S)-1-(5-ブロモ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-6-メトキシ-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-((2-(4-シアノブトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (R)-2-((2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    (S)-4-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸;
    (R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；および
    (R)-2-((2-((3-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-((2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  13. (S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-(エトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-5-((2-(((2-カルボキシ-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチン酸;
    (S)-5-((2-(((4-アミノ-1-カルボキシブチル)アミノ)メチル)-4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチン酸;
    (S)-5-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン酸;
    (S)-6-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ヘキサン酸;
    (S)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸;
    (2S,5S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸;
    (2S,4R)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン二酸;
    2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)酢酸;
    エチル(5-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピリジン-3-イル)カルバメート;
    (S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-((エトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    N-(4-((4-クロロ-5-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
    (S)-2-((2-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メトキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (5-クロロ-4-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-[(5-メタンスルホニルピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル)メタノール;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (2S)-2-{[(5-クロロ-4-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (5-クロロ-4-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル)メタノール;
    (S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    4-(4-クロロ-5-{[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-メチルフェニル]メトキシ}-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシメチル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((3-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド;
    (S)-2-((5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((3-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
    (S)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
    (S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸;
    (R)-4-アミノ-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
    (R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)コハク酸;
    (S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    S)-1-(2-((5-カルボキシ-2-メトキシベンジル)オキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-1-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
    (S)-1-(5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸；および
    (S)-2-((2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-5-クロロ-4-((3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸 ;
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  14. Figure 2017518961
    Figure 2017518961
    Figure 2017518961
    から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  15. 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  16. 治療上の有効量の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、その必要のある患者における免疫応答を増強、刺激、調節および/または増加させる方法。
  17. 別の薬剤を、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩の、前、後または同時に投与することを更に特徴とする、請求項１６記載の方法。
  18. 別の薬剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現修飾因子剤および／または免疫応答修飾剤である、請求項１７記載の方法。
  19. 治療上の有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、その治療の必要のある対象における癌細胞の成長、増殖または転移を阻害する方法。
  20. 癌が、メラノーマ、腎臓細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道癌、胃腸管および乳房、ならびに血液学的悪性癌から選択される、請求項１９の方法。
  21. 治療上の有効量の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、その必要のある対象における感染症を治療する方法。
  22. 感染症がウイルスを原因とする、請求項２１記載の方法。
  23. ウイルスが、HIV、肝炎A、肝炎B、肝炎C、肝炎D、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される、請求項２２記載の方法。
  24. 治療上の有効量の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、その必要がある対象における敗血症ショックを治療する方法。
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