CN113444075A - 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一类二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的二氢吲哚衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在制备治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病药物方面的用途。

Description

二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明公开了一类二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的二氢吲哚衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。
背景技术
随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配体(PD-1 ligand，PD-L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。
肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PDl/PD-Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美国默克的
Figure BDA0002429256710000011
(pembrolizumab)成为FDA批准的首例PD-1单抗用于治疗对其它药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。2014年12月22日，制药巨头百时美施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者，是继默沙东Keytruda之后第二个在美国上市的PD-1抑制剂。FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的总缓解率(ORR)，并有48％的患者病情稳定，疾病控制率达到了76％。对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的报道指出，罗氏的MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。
虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命。但是，单抗治疗药物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定，不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高；使用不方便，只能注射或点滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更佳选择。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有抑制PDl/PD-Ll相互作用的结构通式I的二氢吲哚衍生物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PDl/PD-Ll信号通路有关疾病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类如通式I所示的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，
Figure BDA0002429256710000031
式中
R1选自:
Figure BDA0002429256710000032
Figure BDA0002429256710000033
其中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000034
Figure BDA0002429256710000035
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代、1、3位双取代、2、3位双取代、1、2、3、位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
Figure BDA0002429256710000041
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000042
Figure BDA0002429256710000043
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
Figure BDA0002429256710000051
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000052
Figure BDA0002429256710000053
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
Figure BDA0002429256710000061
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000062
Figure BDA0002429256710000063
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA3)所示：
Figure BDA0002429256710000071
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000072
Figure BDA0002429256710000073
Figure BDA0002429256710000081
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA4)所示：
Figure BDA0002429256710000082
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000083
Figure BDA0002429256710000091
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
Figure BDA0002429256710000092
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000101
Figure BDA0002429256710000102
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
Figure BDA0002429256710000111
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000112
Figure BDA0002429256710000113
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
Figure BDA0002429256710000121
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000122
Figure BDA0002429256710000123
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB3)所示：
Figure BDA0002429256710000131
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000132
Figure BDA0002429256710000133
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB4)所示：
Figure BDA0002429256710000141
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000142
Figure BDA0002429256710000143
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：
Figure BDA0002429256710000151
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000152
Figure BDA0002429256710000153
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
Figure BDA0002429256710000161
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000162
Figure BDA0002429256710000163
Figure BDA0002429256710000171
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC2)所示：
Figure BDA0002429256710000172
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000181
Figure BDA0002429256710000182
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC3)所示：
Figure BDA0002429256710000191
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000192
Figure BDA0002429256710000193
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC4)所示：
Figure BDA0002429256710000201
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000202
Figure BDA0002429256710000203
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；,
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID)所示：
Figure BDA0002429256710000211
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000212
Figure BDA0002429256710000213
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID1)所示：
Figure BDA0002429256710000221
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000222
Figure BDA0002429256710000223
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID2)所示：
Figure BDA0002429256710000231
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000232
Figure BDA0002429256710000233
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID3)所示：
Figure BDA0002429256710000241
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000242
Figure BDA0002429256710000243
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID4)所示：
Figure BDA0002429256710000251
式中
A任意选自：
Figure BDA0002429256710000252
Figure BDA0002429256710000253
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述R4选自
Figure BDA0002429256710000261
最优选的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，所述的化合物选自但不限于下列化合物：
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000271
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000272
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000273
N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000281
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000282
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000283
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000284
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000291
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000292
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000293
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000294
N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000301
(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0002429256710000302
(R,R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002429256710000303
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000304
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000311
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000312
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000313
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000321
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000322
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000323
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000324
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000331
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000332
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000333
N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000341
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000342
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000343
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000344
N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000351
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000352
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000353
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000361
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000362
(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002429256710000363
(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(6-氧代-2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷-2-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002429256710000371
(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0002429256710000372
2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-丙-1，3-二醇
Figure BDA0002429256710000373
N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000381
N-(2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000382
N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000383
以上所述的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
进一步所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物将分为以下两步：
Figure BDA0002429256710000391
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物大体分为两步：
(a)以含硼酯的苄氧基取代的苯甲醛衍生物1为原料，在钯催化剂条件下与溴代吲哚啉衍生物2偶联反应得到含醛基的中间体化合物3；
(b)以含醛基的中间体化合物3为原料，与含氨基或亚氨基的HR4缩合及还原得到目标化合物I；
所述的R1、R2、R3、R4、Y、X的定义同权利要求1-22任一项所述。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
有益技术效果：
本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，高于已报道的化合物；与PD-L1蛋白具有很强的结合能力，甚至强于PD-L1的抗体；并具有解除PD-L1抑制IFNγ的能力，体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1：N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000421
2-甲基-3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯：
称取2-甲基-3-溴苄醇(19.5g,97.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(29.7g,117mmol)，加入250毫升的无水二氧六环，搅拌，然后加入醋酸钾(24.0g，244mmol)，双三苯基膦二氯化钯(3.4g，4.87mmol)，氩气保护，升温至100℃，回流8h，停止反应，浓缩，加入300ml乙酸乙酯，硅藻土过滤，加入水200ml萃取三次(3*200ml)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱层析(洗脱剂：PE：EA＝5:1)，得到淡黄色油状物22.1g，收率：91.32％。
核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H,-ArH),7.42(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H,-ArH),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,-ArH),5.01(s,1H,-OH),4.45(s,2H,-CH2-),2.36(s,3H,-CH3),1.26(s,12H,4*-CH3).
2-甲基-3-溴甲基苯硼酸频哪醇酯：
称取2-甲基-3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯(500mg，2.0mmol)，溶于20ml二氯甲烷中，氩气保护，冰浴条件下，加入三溴化磷0.182ml，加毕，移至室温反应3h，缓慢加入2ml无水甲醇淬灭反应，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取*2，二氯甲烷相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到淡黄色油状物622mg，收率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H,-ArH),7.49(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H,-ArH),7.17(t,J＝7.5Hz,1H,-ArH),4.73(s,2H,-CH2-),2.53(s,3H,-CH3),1.31(s,12H,4*-CH3).
5-氯-2-羟基-4-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苄氧基)苯甲醛
称取5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(356mg,2.06mmol)，溶于30ml色谱乙腈中，加入碳酸氢钠(518mg,6.17mmol)，室温搅拌40min后，加入2-甲基-3-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(640mg，2.06mmol)的乙腈溶液，加入碳酸钠(218mg，2.06mmol)，升温至65℃，反应过夜12h，停止反应，将反应液浓缩至少量，加入水和乙酸乙酯萃取*3，乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，通过硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得到产物中间体5(414mg)，收率：50.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H,-OH),10.03(s,1H,-CHO),7.70(s,1H,-ArH),7.64(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),7.55(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),7.24(t,J＝7.5Hz,1H,-ArH),6.82(s,1H,-ArH),5.26(s,2H,-CH2-),2.51(s,3H,-CH3),1.34(s,12H,4*-CH3).
5-氯-2-(5-氰基吡啶-3-甲氧基)-4-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苄氧基)苯甲醛
称取5-氯-2-羟基-4-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苄氧基)苯甲醛(2.0g，4.975mmol)溶于30ml无水DMF中，加入碳酸铯(3.58g，10.94mmol)室温搅拌20min后，加入5-氯甲基烟腈盐酸盐(1.14g，5.97mmol)，升温至65℃，3h后TLC检测，反应完全，停止反应，加入水和乙酸乙酯萃取*3，乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干后，加入无水甲醇析出固体，抽滤，得到白色固体1.82g，收率：70.52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,-CHO),9.07–9.01(m,2H,-ArH),8.54(t,J＝2.0Hz,1H,-ArH),7.73(s,1H,-ArH),7.65(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H,-ArH),7.57(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H,-ArH),7.26–7.21(m,2H,-ArH),5.49(s,2H,-CH2-),5.36(s,2H,-CH2-),2.53(s,3H,-CH3),1.32(s,12H,4*-CH3).
4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉
称取1-(3-氯丙基)-4-氟哌啶(184mg，1.02mmol)溶于10ml DMF中，加入4-溴二氢吲哚(200mg，1.01mmol)，DIPEA(382mg，3.03mmol)，碘化钾(8mg，0.048mmol)，90℃，8h，停止反应，加入水和乙酸乙酯萃取*3，乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1-10:1)，得到棕色油状物中间体8(192mg)，收率：55.82％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.89(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),6.72(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),6.38–6.31(m,1H,-ArH),4.67(d,J＝48.4Hz,1H,-CHF-),3.46–3.36(m,2H,-CH2-),3.09(t,J＝6.7Hz,2H,-CH2-),2.97(t,J＝8.8Hz,2H,-CH2-),2.58(brs,2H,-CH2-),2.43–2.38(m,2H,-CH2-),1.98–1.91(m,2H,-CH2-),1.87(brs,4H,2*-CH2-),1.80–1.70(m,2H,-CH2-).
5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苯甲醛
称取4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉(131mg，0.386mmol)，5-氯-2-(5-氰基吡啶-3-甲氧基)-4-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苄氧基)苯甲醛(200mg，0.386mmol)，碳酸钾(160mg，1.16mmol)于100ml的圆底烧瓶中，加入二氧六环/水(20ml/2ml)，鼓吹氩气排除溶液中的氧气，加入X-Phos-Pa-G2(cas：1310584-14-5；15mg，0.0193mmol)，氩气保护，升温至回流，反应8h后，TLC检测，反应完全，降至室温，硅藻土过滤，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取*3，乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝60:1—20:1)，得到棕色油状物中间体9(121mg)，收率：48.01％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,-CHO),8.90(brs,2H,-ArH),8.10(s,1H,-ArH),7.89(s,1H,-ArH),7.42(d,J＝6.9Hz,1H,-ArH),7.25–7.20(m,2H,-ArH),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,-ArH),6.67(s,1H,-ArH),6.50(s,1H,-ArH),6.48(s,1H,-ArH),5.24(s,2H,-CH2-),5.23(s,2H,-CH2-),4.69(d,J＝48.6Hz,1H,-CH-),3.40–3.25(m,2H,-CH2-),3.22–3.07(m,2H,-CH2-),2.77–2.54(m,4H,2*-CH2-),2.53–2.36(m,4H,2*-CH2-),2.20(s,3H,-CH3),2.00–1.87(m,4H,2*-CH2-),1.85–1.79(m,2H,-CH2-).
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
称取5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苯甲醛(65mg，0.1mmol)溶于3ml无水DMF中，加入L-丝氨酸(105mg，1.0mmol)，HOAc(36mg，0.6mmol)，室温搅拌30min后，加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，室温反应18h后，经过TLC检测，原料反应完全，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，然后加入适量水和乙酸乙酯萃取*3，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，通过反相硅胶柱层析(C18，乙腈：水＝0:100—100:0，梯度洗脱20min)，得到淡黄色固体18mg，收率：24.32％。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.93(s,1H,-ArH),8.86(s,1H,-ArH),8.38(s,1H,-ArH),7.45(s,1H,-ArH),7.42–7.33(m,1H,-ArH),7.23–7.14(m,1H,-ArH),7.12–7.07(m,1H,-ArH),7.07–7.02(m,1H,-ArH),6.99(s,1H,-ArH),6.49(d,J＝5.8Hz,1H,-ArH),6.42(d,J＝5.4Hz,1H,-ArH),5.32(s,2H,-CH2-),5.23(s,2H,-CH2-),4.65(d,J＝47.1Hz,1H,-CHF-),4.32–4.10(m,2H,-CH2-),3.98–3.71(m,2H,-CH2-),3.46(brs,1H,-CH-),3.33–3.28(m,2H,-CH2-),3.16–3.05(m,2H,-CH2-),2.76–2.41(m,8H,4*-CH2-),2.13(s,3H,-CH3),1.99–1.72(m,6H,3*-CH2-).质谱数据：[M-H]-:740.2813
实施例2、(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0002429256710000451
用(S)-3-羟基-2-甲基丙酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸白色固体。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H,-ArH),8.90(s,1H,-ArH),8.43(s,1H,-ArH),7.56(s,1H,-ArH),7.43(d,J＝6.9Hz,1H,-ArH),7.25–7.19(m,1H,-ArH),7.16–7.07(m,2H,-ArH),7.04(s,1H,-ArH),6.54(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),6.47(d,J＝7.1Hz,1H,-ArH),5.37(s,2H,-CH2-),5.29(s,2H,-CH2-),4.69(d,J＝49.2Hz,1H,-CHF-),4.20(s,2H,-CH2-),3.92(d,J＝11.8Hz,1H,-CH2-(a)),3.73(d,J＝11.9Hz,1H,-CH2-(b)),3.29(d,J＝9.6Hz,2H,-CH2-),3.21–3.12(m,2H,-CH2-),2.76–2.58(m,4H,2*-CH2-),2.58–2.44(m,4H,2*-CH2-),2.19(s,3H,-CH3),2.03–1.79(m,6H,3*-CH2-),1.44(s,3H,-CH3).
质谱数据：[M-H]-:754.29620。
实施例3、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-高丝氨酸
Figure BDA0002429256710000461
用L-高丝氨酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-高丝氨酸白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(brs,2H,-ArH),8.50(s,1H,-ArH),7.45(brs,1H,-ArH),7.31(s,1H,-ArH),7.24(s,1H,-ArH),7.16–7.01(m,3H,-ArH),6.48(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),6.44–6.32(m,1H,-ArH),5.30(s,2H,-CH2-),5.23(s,2H,-CH2-),4.67(d,J＝49.6Hz,1H,-CHF-),3.57(s,2H,-CH2-),3.28–3.24(m,2H,-CH2-),3.09(s,2H,-CH2-),2.77–2.56(m,3H,-CH2-and–CH-),2.41–2.21(m,4H,2*-CH2-),2.14(s,3H,-CH3),1.93–1.78(m,2H,-CH2-),1.76–1.54(m,10H,5*-CH2-).
质谱数据：[M-H]-:754.2979。
实施例4、(2R,4R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002429256710000471
用(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(2R,4R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.95(s,1H,-ArH),8.87(s,1H,-ArH),8.40(s,1H,-ArH),7.51(s,1H,-ArH),7.40(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.25–7.16(m,1H,-ArH),7.13–6.97(m,3H,-ArH),6.50(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),6.43(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),5.40–5.30(m,2H,-CH2-),5.24(s,2H,-CH2-),4.65(d,J＝47.8Hz,1H,-CHF-),4.55–4.44(m,2H,-CH2-),4.37(d,J＝15.9Hz,1H,-CH2-(a)),4.19–4.08(m,1H,-CH2-(b)),3.56(d,J＝17.4Hz,1H,-CH-),3.25–3.23(m,2H,-CH2-),3.18(d,J＝12.9Hz,1H,-CH-),3.11(t,J＝6.7Hz,2H,-CH2-),2.73–2.42(m,8H,4*-CH2-),2.42–2.30(m,1H,-CH2-(a)),2.14(s,3H,-CH3),2.10–2.04(m,1H,-CH2-(b)),2.00–1.76(m,6H,3*-CH2-).
质谱数据：[M-H]-:766.29559。
实施例5、(R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-哌啶-2-甲酸
Figure BDA0002429256710000472
用(R)-哌啶-2-甲酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-哌啶-2-甲酸白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.92(s,1H,-ArH),8.88(s,1H,-ArH),8.34(s,1H,-ArH),7.61(s,1H,-ArH),7.39(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),7.19(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.13–7.03(m,2H,-ArH),6.99(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),6.50(d,J＝7.9Hz,1H,-ArH),6.43(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),5.31(s,2H,-CH2-),5.26(s,2H,-CH2-),4.66(d,J＝51.5Hz,1H,-CHF-),4.40–4.13(m,2H,-CH2-),3.41(s,1H,-CH-),3.11(t,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),2.84–2.40(m,10H,5*-CH2-),2.14(s,3H,-CH3),2.01–1.39(m,14H,7*-CH2-).
质谱数据：[M-H]-:764.31635。
实施例6、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000481
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),8.89(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),8.44(s,1H,-ArH),7.51(s,1H,-ArH),7.43(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),7.21(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.12(s,1H,-ArH),7.10(s,1H,-ArH),7.08–7.06(m,1H,-ArH),6.58(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),6.48(d,J＝7.5Hz,1H,-ArH),5.40(s,2H,-CH2-),5.29(s,2H,-CH2-),4.35–4.20(m,2H,-CH2-),4.06–3.92(m,2H,-CH2-),3.90–3.82(m,1H,-CH-),3.59–3.54(m,1H,-CH-),3.46–3.37(m,2H,-CH2-),3.29–3.15(m,8H,4*-CH2-),2.75–2.53(m,2H,-CH2-),2.16(s,3H,-CH3),2.13–2.10(m,2H,-CH2-),2.10–2.07(m,2H,-CH2-),1.92–1.79(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M-H]-:738.28119.
实施例7、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000491
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:758.23559.
实施例8、N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000492
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用5-甲基-2,4-二羟基苯甲醛代替5-氯-2,4-二羟基苯甲醛，操作同实施例1，得到N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:738.28138.
实施例9、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000501
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:802.18532.
实施例10、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000502
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:788.16432.
实施例11、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000503
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:744.21456.
实施例12、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000511
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:724.27126.
实施例13、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000512
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:719.23116.
实施例14、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000521
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:699.27456.
实施例15、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000522
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:763.16982.
实施例16、N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000531
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用5-甲基-2，4-二羟基苯甲醛代替5-氯-2，4-二羟基苯甲醛，操作同实施例1，得到N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:679.33257.
实施例17、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000532
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:713.29216.
实施例18、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000533
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:733.23659.
实施例19、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000541
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:777.18243.
实施例20、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000542
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:832.15245.
实施例21、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000551
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:788.20385.
实施例22、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000552
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:768.26654.
实施例23、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000561
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:763.21234.
实施例24、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000562
用4-溴-1-(3-(3-羟甲基-3-乙氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:805.25332.
实施例25、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000571
用4-溴-1-(3-(3-羟甲基-3-乙氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:830.25445.
实施例26、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000572
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:743.26238.
实施例27、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000581
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:807.16453.
实施例28、N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000582
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用5-甲基-2，4-二羟基苯甲醛代替5-氯-2，4-二羟基苯甲醛，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:723.32223.
实施例29、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000583
用4-溴-1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:757.28621.
实施例30、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000591
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:782.27235.
实施例31、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000592
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:802.22336.
实施例32、N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000601
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用5-甲基-2，4-二羟基苯甲醛代替5-氯-2，4-二羟基苯甲醛，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:782.27345
实施例33、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000602
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:846.17227.
实施例34、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000611
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:757.28157.
实施例35、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000612
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:777.22237.
实施例36、N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002429256710000613
用4-溴-1-(3-(4-羟基-4-甲氧甲酰基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，操作同实施例1，酯水解后得到N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:821.17532.
实施例37、(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002429256710000621
用4-溴-1-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用(2S)-3-羟基丁氨酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:831.23258.
实施例38、(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(6-氧代-2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷-2-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002429256710000622
用4-溴-1-(3-(6-氧代-2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷-2-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2，3-二溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用(2S)-3-羟基丁氨酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(6-氧代-2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷-2-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:817.19321.
实施例39、(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0002429256710000631
用4-溴-1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氯-3-溴苄醇代替2-甲基-3-溴苄醇，用(S)-3-羟基-2-甲基丙氨酸代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸白色固体。质谱数据：[M-H]-:760.22478
实施例40、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000632
用4-溴-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(s,1H,-ArH),7.84(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.75–7.69(m,1H,-ArH),7.64–7.56(m,1H,-ArH),7.54–7.47(m,2H,-ArH),7.45–7.36(m,1H,-ArH),7.28–7.26(m,1H,-ArH),7.25–7.23(m,1H,-ArH),7.14–6.88(m,2H,-ArH),6.07(d,J＝3.2Hz,1H,-ArH),5.34(s,2H,-CH2-),5.32–5.20(m,2H,-CH2-),4.37(t,J＝6.7Hz,1H,活泼氢),4.28–4.20(m,2H,-CH2-),3.76–3.55(m,2H,-CH2-),3.45(t,J＝5.7Hz,2H,-CH2-),3.37–3.31(m,2H,-CH2-),3.29–2.95(m,6H,3*-CH2-),2.40–1.96(m,13H,-CH3and 5*-CH2-),1.94(s,3H,-CH3).
质谱数据：[M+H]+:706.3472。
实施例41、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000641
用4-溴-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98–7.91(m,1H,-ArH),7.88–7.82(m,1H,-ArH),7.75–7.69(m,1H,-ArH),7.65–7.57(m,1H,-ArH),7.52(d,J＝3.2Hz,1H,-ArH),7.45–7.36(m,1H,-ArH),7.31–7.17(m,3H,-ArH),7.14–7.07(m,1H,-ArH),7.01(d,J＝1.5Hz,1H,-ArH),6.63–6.45(m,1H,-ArH),5.39–5.22(m,4H,2*-CH2-),4.61–4.47(m,1H,活泼氢),4.37(t,J＝6.7Hz,1H,-CH-),4.23(s,2H,-CH2-),3.87–3.31(m,8H,4*-CH2-),3.30–3.09(m,6H,3*-CH2-),2.40–1.95(m,9H,3*-CH2-and,-CH3),1.94(s,3H,-CH3).
质谱数据：[M+H]+:722.34277.
实施例42、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000651
用4-溴-1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(s,1H,-ArH),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.69(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.57(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.44–7.35(m,1H,-ArH),7.31(s,1H,-ArH),7.25–7.15(m,1H,-ArH),7.13–7.02(m,2H,-ArH),6.86(s,1H,-ArH),6.51(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),6.43(d,J＝7.5Hz,1H,-ArH),,5.29–5.06(m,5H,2*-CH2-and–CHF-),3.73(s,2H,-CH2-),3.30–3.22(m,4H,2*-CH2-),3.12(t,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),3.03–2.83(m,2H,-CH2-),2.73–2.51(m,6H,3*-CH2-),2.48–2.18(m,2H,-CH2-),2.15(s,3H,-CH3),2.08–1.92(m,2H,-CH2-),1.88(s,3H,-CH3),1.87–1.78(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:724.34021.
实施例43、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000652
用4-溴-1-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(s,1H,-ArH),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.71(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),7.59(t,J＝6.5Hz,1H,-ArH),7.44–7.36(m,1H,-ArH),7.32(s,1H,-ArH),7.27–7.16(m,2H,-ArH),7.13–7.07(m,1H,-ArH),6.88(s,1H,-ArH),6.52(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),6.45(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),5.25–5.16(m,4H,2*-CH2-),4.42–4.29(m,1H,-CH-),3.80–3.62(m,4H,2*-CH2-),3.33–3.29(m,8H,4*-CH2-),3.11(t,J＝7.1Hz,1H,-CH2-(a)),2.98(t,J＝7.4Hz,1H,-CH2-(b)),2.75–2.63(m,4H,2*-CH2-),2.16(s,3H,-CH3),1.89(s,3H,-CH3),1.77–1.62(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:708.34.
实施例44、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000661
用4-溴-1-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(s,1H,-ArH),7.68–7.59(m,2H,-ArH),7.52(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.42(d,J＝6.6Hz,1H,-ArH),7.30(s,1H,-ArH),7.28–7.16(m,2H,-ArH),7.11(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),6.59(s,1H,-ArH),6.49(t,J＝6.8Hz,2H,-ArH),6.03(s,1H,活泼氢),5.25–5.16(m,1H,-CH-,),5.11(s,2H,-CH2-),5.08(s,2H,-CH2-),3.76(s,2H,-CH2-),3.73–3.62(m,2H,-CH2-),3.42–3.22(m,4H,2*-CH2-),3.21–3.01(m,4H,2*-CH2-),2.79–2.56(m,6H,3*-CH2-),2.18(s,3H,-CH3),1.95(s,3H,-CH3),1.69(p,J＝7.0Hz,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:710.32324.
实施例45、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(吗啉-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000671
用4-溴-1-(3-(吗啉-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(吗啉-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.81(s,1H,-ArH),7.74(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.67(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.55(t,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.35(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.29(s,1H,-ArH),7.16(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.11–7.00(m,2H,-ArH),6.84(s,1H,-ArH),6.49(d,J＝7.9Hz,1H,-ArH),6.41(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),5.17(s,2H,-CH2-),5.16(s,2H,-CH2-),3.71(s,2H,-CH2-),3.70–3.64(m,4H,2*-CH2-),3.26–3.21(m,4H,2*-CH2-),3.11(t,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),2.64(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2-),2.62–2.52(m,2H,-CH2-),2.50–2.41(m,6H,3*-CH2-),2.13(s,3H,-CH3),1.85(s,3H,-CH3),1.83–1.75(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:722.34387.
实施例46、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000672
用4-溴-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(s,1H,-ArH),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.71–7.67(m,1H,-ArH),7.60–7.54(m,1H,-ArH),7.38(d,J＝7.5Hz,1H,-ArH),7.31(s,1H,-ArH),7.22–7.18(m,1H,-ArH),7.12–7.04(m,2H,-ArH),6.87(s,1H,-ArH),6.51(d,J＝7.5Hz,1H,-ArH),6.44(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),5.19(s,2H,-CH2-),5.18(s,2H,-CH2-),3.74(s,2H,-CH2-),3.29–3.24(m,4H,2*-CH2-),3.12(t,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),2.71–2.35(m,14H,7*-CH2-),2.29(s,3H,-CH3),2.15(s,3H,-CH3),1.88(s,3H,-CH3),1.85–1.77(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:735.37634.
实施例47、N-(2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000681
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(brs,2H,-ArH),8.07(s,1H,-ArH),7.49–7.36(m,2H,-ArH),7.33(s,1H,-ArH),7.25–7.18(m,1H,-ArH),7.15–7.07(m,1H,-ArH),6.61(s,1H,-ArH),6.56–6.42(m,2H,-ArH),6.03(s,1H,活泼氢),5.14(s,2H,-CH2-),5.12(s,2H,-CH2-),4.23(s,1H,活泼氢),3.80–3.68(m,3H,-CH2-and–CH-),3.34(brs,4H,2*-CH2-),3.23–3.08(m,2H,-CH2-),2.87–2.57(m,6H,3*-CH2-),2.52–2.40(m,2H,-CH2-),2.19(brs,5H,-CH3 and-CH2-),1.97(s,3H,-CH3),1.97–1.86(m,2H,-CH2-),1.85–1.77(m,2H,-CH2-),1.67–1.57(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:737.3567
实施例48、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(二甲胺基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000691
用4-溴-1-(3-(二甲胺基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(二甲胺基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(s,1H,-ArH),7.68–7.59(m,2H,-ArH),7.52(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.42(d,J＝6.0Hz,1H,-ArH),7.30(s,1H,-ArH),7.25–7.18(m,2H,-ArH),7.11(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),6.59(s,1H,-ArH),6.50(s,1H,-ArH),6.48(s,1H,-ArH),6.03(s,1H,活泼氢),5.11(s,2H,-CH2-),5.08(s,2H,-CH2-),3.75(s,2H,-CH2-),3.38–3.26(m,4H,2*-CH2-),3.14(dq,J＝14.1,6.9,6.3Hz,2H,-CH2-),2.76–2.61(m,4H,2*CH2-),2.45–2.37(m,2H,-CH2-),2.28(s,6H,2*-CH3),2.18(s,3H,-CH3),1.95(s,3H,-CH3),1.84–1.79(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:680.33575.
实施例49、N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000692
用4-溴-1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用间氰基苄氯代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(s,1H,-ArH),7.67–7.58(m,2H,-ArH),7.52(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.42(d,J＝7.0Hz,1H,-ArH),7.30(s,1H,-ArH),7.25–7.17(m,2H,-ArH),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,-ArH),6.59(s,1H,-ArH),6.52–6.43(m,2H,-ArH),5.11(s,2H,-CH2-),5.07(s,2H,-CH2-),3.75(s,2H,-CH2-),3.42–3.01(m,10H,5*-CH2-),2.79–2.70(m,2H,-CH2-),2.70–2.57(m,2H,-CH2-),2.53(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),2.18(s,3H,-CH3),2.13–2.04(m,2H,-CH2-),1.95(s,3H,-CH3),1.74–1.59(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:692.3334.
实施例50、N-(2-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002429256710000701
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用3-氯甲基吡啶代替5-氯甲基烟腈盐酸盐，用N-(2-氨乙基)乙酰胺代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H,-ArH),8.61(d,J＝4.0Hz,1H,-ArH),7.71(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),7.43(d,J＝7.1Hz,1H,-ArH),7.39–7.32(m,1H,-ArH),7.28(s,1H,-ArH),7.25–7.15(m,2H,-ArH),7.11(t,J＝7.8Hz,1H,-ArH),6.64(s,1H,-ArH),6.53–6.46(m,2H,-ArH),6.02(s,1H,活泼氢),5.13(s,2H,-CH2-),5.07(s,2H,-CH2-),3.72(brs,3H,-CH-and-CH2-),3.31(q,J＝11.3,10.4Hz,4H,2*-CH2-),3.14(q,J＝7.3Hz,2H,-CH2-),2.89–2.77(m,2H,-CH2-),2.76–2.58(m,4H,2*-CH2-),2.51–2.42(m,2H,-CH2-),2.25–2.14(m,5H,-CH3 and-CH2-),1.95(s,3H,-CH3),1.92(brs,2H,-CH2-),1.85–1.79(m,2H,-CH2-),1.67–1.58(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:712.36139.
实施例51、N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸甲酯
Figure BDA0002429256710000711
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用L-丝氨酸甲酯代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸甲酯白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.95(d,J＝1.7Hz,1H,-ArH),8.89(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),8.43(s,1H,-ArH),7.43(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),7.37(s,1H,-ArH),7.21(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.13–7.07(m,2H,-ArH),6.98(s,1H,-ArH),6.57(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),6.48(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),5.30(s,2H,-CH2-),5.25(s,2H,-CH2-),3.94(d,J＝13.1Hz,2H,-CH2-),3.82(d,J＝12.9Hz,1H,-CH-),3.80–3.74(m,2H,-CH2-),3.67(s,3H,-OCH3),3.56(t,J＝4.7Hz,1H,-CH-),3.49–3.38(m,2H,-CH2-),3.32–3.29(m,2H,-CH2-),3.27–3.17(m,6H,3*-CH2-),2.72–2.54(m,2H,-CH2-),2.16(s,3H,-CH3),2.09(dd,J＝13.4,8.1Hz,4H,2*-CH2-),1.86(brs,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:754.3326
实施例52、2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-丙-1，3-二醇
Figure BDA0002429256710000712
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氨基丙-1，3-二醇代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-丙-1，3-二醇白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.00(s,1H,-ArH),8.91(s,1H,-ArH),8.46(t,J＝2.0Hz,1H,-ArH),7.55(s,1H,-ArH),7.45(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.22(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.14–7.07(m,3H,-ArH),6.59(d,J＝7.9Hz,1H,-ArH),6.53–6.46(m,1H,-ArH),5.42(s,2H,-CH2-),5.32(s,2H,-CH2-),4.34(s,2H,-CH2-),3.82(dd,J＝12.0,4.5Hz,2H,-CH2-),3.73(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H,-CH2-),3.70–3.64(m,1H,-CH-),3.30–3.18(m,8H,4*-CH2-),2.90(s,2H,-CH2-),2.75–2.66(m,1H,-CH-),2.67–2.51(m,2H,-CH2-),2.18(s,3H,-CH3),2.16–2.07(m,4H,2*-CH2-),1.88(brs,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:726.33923.
实施例53、(2R,4R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-4-羟基脯氨酸甲酯
Figure BDA0002429256710000721
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用(2R,4R)-4-羟基脯氨酸甲酯代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到(2R,4R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-4-羟基脯氨酸甲酯白色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H,-ArH),8.85(s,1H,-ArH),8.33(s,1H,-ArH),7.43(d,J＝6.8Hz,1H,-ArH),7.35(s,1H,-ArH),7.25–7.16(m,2H,-ArH),7.11(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),6.58(s,1H,-ArH),6.53–6.44(m,2H,-ArH),5.22–5.05(m,4H,-CH2-),4.49(s,1H,活泼氢),3.89–3.81(m,1H,-CH-),3.80–3.68(m,2H,-CH2-),3.58(s,3H,-OCH3),3.41–3.25(m,3H,-CH2-and–CH-),3.21–3.06(m,2H,-CH2-),2.84(dd,J＝7.2,3.8Hz,2H,-CH2-),2.75–2.59(m,2H,-CH2-),2.54–2.46(m,3H,-CH2-and–CH-),2.36–2.20(m,4H,2*-CH2-),2.18(s,3H,-CH3),2.14–2.01(m,2H,-CH2-),1.96(dd,J＝11.5,4.7Hz,2H,-CH2-),1.92–1.80(m,2H,-CH2-),1.64(q,J＝12.7,11.6Hz,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:780.35077.
实施例54、2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙醇
Figure BDA0002429256710000731
用4-溴-1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉代替4-溴-1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉，用2-氨基乙醇代替L-丝氨酸，操作同实施例1，得到2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙醇白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),8.89(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),8.34(s,1H,-ArH),7.43(d,J＝7.0Hz,1H,-ArH),7.33(s,1H,-ArH),7.21(t,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.14–7.04(m,2H,-ArH),6.97(s,1H,-ArH),6.52(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),6.45(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),5.30(s,2H,-CH2-),5.24(s,2H,-CH2-),3.75(brs,2H,-CH2-),3.67–3.60(m,3H,-CH2-and,-CH-),3.35(s,2H,-CH2-),3.29–3.25(m,2H,-CH2-),3.12(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),2.91–2.82(m,2H,-CH2-),2.69(t,J＝5.1Hz,2H,-CH2-),2.66–2.55(m,2H,-CH2-),2.53–2.46(m,2H,-CH2-),2.17(s,3H,-CH3),1.91–1.81(m,4H,2*-CH2-),1.63–1.55(m,2H,-CH2-).
质谱数据：[M+H]+:696.33.
药理活性
1、体外活性评价：体外酶学水平的检测方法采用Cisbio公司PD-1/PD-L1 bindingassay kit检测试剂盒。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选原理和方法
1)原理：PD-1蛋白带HIS标签，PD-1的配体PD-L1带hFc标签，分别用Eu标记的anti-hFc抗体和XL665标记的anti-HIS抗体与两个标签蛋白结合，激光激发后，能量能够从供体Eu上转移到受体XL665，使得XL665发光，而加入抑制剂(化合物或抗体)后，阻断PD-1与PD-L1的结合，使得Eu和XL665距离较远，能量不能转移，XL665不会发光。
2)实验方法：具体方法可参考Cisbio公司的PD-1/PD-L1试剂盒(货号64ICP01PEG)。简单叙述如下，96孔白色酶标板(Cisbio，货号66PL96100)，每孔加入2μl稀释液或者用稀释液稀释的目标化合物，然后每孔再加入4μl PD-1蛋白和4μl PD-L1蛋白，常温孵育15min，再每孔加入10μl anti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665的混合液，室温孵育2h-6h后用Tecan Spark仪器检测665nm和620nm处的荧光信号。HTRF率＝(665nm/620nm)*104。每个化合物检测6-10个浓度，采用Graphpad软件计算IC50。
3)筛选结果见表1：A代表IC50值在10-9至10-12M间，B代表IC50值在10-6至10-8M间，C代表IC50值大于10-6M.
表1.实施例化合物在分子水平对PD-1与PD-L1相互作用的抑制活性评价筛选结果
实施例化合物 IC<sub>50</sub>(M) 实施例 IC<sub>50</sub>(M)
1 A 28 A
2 A 29 A
3 A 30 A
4 A 31 A
5 A 32 A
6 A 33 A
7 A 34 A
8 A 35 A
9 A 36 A
10 A 37 A
11 A 38 A
12 A 39 A
13 A 40 B
14 A 41 A
15 A 42 B
16 A 43 B
17 A 44 A
18 A 45 B
19 A 46 B
20 A 47 A
21 A 48 B
22 A 49 B
23 A 50 B
24 A 51 B,4.1×10<sup>-8</sup>
25 A 52 A
26 A 53 B
27 A 54 B,3.1×10<sup>-8</sup>
Cisbio HTRF检测结果表明，实施例化合物在分子水平可显著抑制PD-1与PD-L1的相互作用，个别化合物IC50<10-11mol/L。
2、实施例化合物解除配体PD-L1抑制IFNγ的能力
IFNγ的表达水平能够反映T淋巴细胞的增殖活性。利用提取的人PBMC(人单个核细胞)，在anti-CD3/anti-CD28抗体激活T淋巴细胞的基础上，加入配体PD-L1抑制T淋巴细胞，考察待测化合物解除配体抑制作用的能力。
具体操作如下，采用达科为公司的人淋巴细胞分离液(货号DKW-KLSH-0100)提取人全血中的PBMC，将PBMC接种到96孔板中，每孔接种数为3×105个。分别加入人的PD-L1蛋白(终浓度5μg/ml)，anti-CD3/anti-CD28抗体(终浓度1μg/ml)和等比例稀释的实施例化合物。72h后采用Cisbio公司的IFNγ检测试剂盒检测上清中IFNγ的表达量。实验结果显示，实施例化合物在10nM时就能部分解除PD-L1对IFNγ的抑制作用。
3、实施例化合物体内药效
药效学研究方法如下：
皮下移植瘤方法如下：将培养的特定肿瘤细胞消化后离心收集细胞，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为5×106/ml，将0.2ml细胞混悬液接种到C57BL/6或Bablc小鼠右侧腋下。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，监测小鼠肿瘤体积大小，待肿瘤体积达到一定大小后，称量小鼠体重，眼眶取血后脱颈处死小鼠，剥取肿瘤组织、胸腺组织和脾组织并分别称重。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
B16F10肺转移模型方法如下：将培养的B16F10肿瘤细胞消化离心，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×106/ml，将0.2ml细胞通过尾静脉注射入到C57BL/6小鼠体内，肿瘤细胞将在小鼠肺部聚集。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，3周后称量小鼠体重，处死动物，剥取小鼠肺组织并称重，包式液固定后计数肺部肿瘤数目。最后计算化合物对肿瘤的抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
Lewis肺癌胸水模型方法如下：将小鼠皮下Lewis移植瘤肿匀浆后，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×105/ml，将0.2ml细胞注射入到C57BL/6小鼠胸腔内。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，待对照组小鼠体重突然下降时处死动物，用注射器抽取胸腔内的积液，记录积液体积。
在以上各模型作用机制研究中，各类型T细胞占总细胞比例的试验方法采用流式细胞术方法，具体步骤如下：先处理样品，对于血液组织，在处理小鼠时，取小鼠的眼眶血，先用红细胞裂解液去除红细胞后，然后用PBS溶液进行漂洗后收集细胞；对于小鼠的肿瘤和脾脏器官，先用匀浆器研磨组织，再加入PBS缓冲液稀释，然后用300目的筛网过滤。计数各样本的细胞数后，取1×106的细胞加入EP管中后进行流式抗体的染色，在冰上孵育1h后，用PBS溶液漂洗2遍。用BD公司的VERSE流式仪器进行细胞群的分析。其中，肿瘤组织总上样细胞数为1×105个，血液和脾脏组织总上样细胞数为1×104个。在流式仪器上圈门后分析各类型T细胞占总进样细胞数的比例。
(1)黑色素瘤高转移株B16F10皮下移植瘤模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10，实施例化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加肿瘤浸润的各淋巴细胞比例，实施例化合物可增加脾中各淋巴细胞比例。
(2)黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型，实施例化合物能显著抑制肺部转移灶数量。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加小鼠血液中各淋巴细胞数量。
(3)小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型
对于小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。另外联合环磷酰胺给药后，实施例化合物能使环磷酰胺的抑瘤率提高。
(4)小鼠Lewis肺癌胸水模型
对于小鼠Lewis肺癌胸水模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。实施例化合物能降低胸水发生率。
(5)小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型
对于小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型，实施例化合物具有显著的抗肿瘤作用。联合环磷酰胺CTX给药后，具有良好的协同作用。
4、利用Biacore设备测试实施例化合物以及PD-L1抗体与PD-L1蛋白的相互作用
(1)实验原理
表面等离子体是一种金属表面的电磁波，由自由振动的光子和电子相互作用产生。表面等离子体共振(surface-plasmon resonance，SPR)是一种发生在两种介质表面的光学现象，这种现象可以由光子或电子诱导。光从光密介质射入光疏介质发生全反射现象，会形成消逝波进入光疏介质。当全反射的消逝波与金属表面的等离子波相遇时，可能会发生共振，反射光能量下降，在反射光能量谱上出现共振峰，这种共振称为表面等离子体共振，引起表面等离子体共振的入射角称为SPR角。SPR生物传感器提供了一个灵敏的、实时监测分子将相互作用的非标记检测技术。该传感器检测的是SPR角的变化，SPR又与金属表面的折射率相关。当有分析物结合到芯片表面后，导致了芯片表面折射率的改变，从而引起SPR角度变化，这就是SPR生物传感器实时检测分子间相互作用的基本原理。在相互作用分析时，SPR角度的改变被实时记录在传感图上。
(2)实验方法：
采用捕获法将PD-L1蛋白捕获于NTA芯片Fc4通道上；结合缓冲液体系为PBS-P+，pH7.4，0.01％DMSO。将配制好的一系列浓度的化合物及PD-L1抗体流经芯片表面，进行相互作用测定。
(3)实验结果：
初步确定实施例化合物的结合蛋白为PD-L1，进一步采用Biacore实验证实，实施例化合物与PD-L1具有很强的结合能力。

Claims (30)

1.如通式I所示的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，
Figure FDA0002429256700000011
式中
R1选自:
Figure FDA0002429256700000012
Figure FDA0002429256700000013
其中Z选自N、C,
其中n各自独立的选自：0、1、2、3、4、5、6；
其中A任意选自：
Figure FDA0002429256700000014
Figure FDA0002429256700000015
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代、1、3位双取代、2、3位双取代、1、2、3、位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
2.根据权利要求1的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
Figure FDA0002429256700000021
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000022
Figure FDA0002429256700000023
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
3.根据权利要求2的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
Figure FDA0002429256700000031
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000032
Figure FDA0002429256700000033
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
4.根据权利要求2的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
Figure FDA0002429256700000041
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000042
Figure FDA0002429256700000043
Figure FDA0002429256700000051
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
5.根据权利要求2的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA3)所示：
Figure FDA0002429256700000052
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000053
Figure FDA0002429256700000061
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
6.根据权利要求2的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA4)所示：
Figure FDA0002429256700000062
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000071
Figure FDA0002429256700000072
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
7.根据权利要求1的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
Figure FDA0002429256700000073
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000082
Figure FDA0002429256700000083
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
8.根据权利要求7的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
Figure FDA0002429256700000091
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000092
Figure FDA0002429256700000093
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
9.根据权利要求7的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
Figure FDA0002429256700000101
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000102
Figure FDA0002429256700000103
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
10.根据权利要求7的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB3)所示：
Figure FDA0002429256700000111
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000112
Figure FDA0002429256700000113
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
11.根据权利要求7的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB4)所示：
Figure FDA0002429256700000121
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000122
Figure FDA0002429256700000123
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
12.根据权利要求1的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：
Figure FDA0002429256700000131
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000132
Figure FDA0002429256700000133
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
13.根据权利要求12的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
Figure FDA0002429256700000141
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000142
Figure FDA0002429256700000143
Figure FDA0002429256700000151
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
14.根据权利要求12的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC2)所示：
Figure FDA0002429256700000152
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000161
Figure FDA0002429256700000162
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
15.根据权利要求12的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC3)所示：
Figure FDA0002429256700000171
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000172
Figure FDA0002429256700000173
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
16.根据权利要求12的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC4)所示：
Figure FDA0002429256700000181
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000182
Figure FDA0002429256700000183
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
n任选自：0、1、2、3、4、5、6；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
17.根据权利要求1的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID)所示：
Figure FDA0002429256700000191
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000192
Figure FDA0002429256700000193
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Y选自：C1-5烷基、C3-7环烷烷基、吡啶亚甲基、取代的C1-5烷基、取代的苄基、取代吡啶亚甲基，取代基各自独立的选自氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
18.根据权利要求17的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID1)所示：
Figure FDA0002429256700000201
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000202
Figure FDA0002429256700000203
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
19.根据权利要求17的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID2)所示：
Figure FDA0002429256700000211
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000212
Figure FDA0002429256700000213
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
Z选自氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
20.根据权利要求17的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID3)所示：
Figure FDA0002429256700000221
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000222
Figure FDA0002429256700000223
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
C选自氨基、二甲胺基、环丙氨基、环丁胺基、羟基、羟胺基、羟乙氨基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
21.根据权利要求17的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID4)所示：
Figure FDA0002429256700000231
式中
A任意选自：
Figure FDA0002429256700000232
Figure FDA0002429256700000233
其中B各自独立的选自：H、OH、O：、CH3、CH3CH2、HOOC、CH3OOC、CH3CH2OOC、CH2COOH、CH2OH、F、Cl,
其中m各自独立的选自：0、1、2、3、4、5；
R2选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R3选自氢、甲基、氟、氯、溴、氰基；
X选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基；X包括单取代或多取代，其中单取代包括1位单取代、2位单取代、3位单取代，多取代包括1、2位双取代，1、3位双取代，2、3位双取代，1、2、3位三取代；
D选自氢、环丙基、甲基、异丙基、羟甲基；
R4选自：取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代。
22.根据权利要求1-21任一项的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述R4选自
Figure FDA0002429256700000241
23.根据权利要求1的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，所述的化合物选自：
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000251
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000252
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000253
N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000261
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000262
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000263
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000264
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000271
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000272
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000273
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000274
N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000281
(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure FDA0002429256700000282
(R,R)-N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-4-羟基脯氨酸
Figure FDA0002429256700000283
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000284
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000291
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000292
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000293
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000301
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000302
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000303
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000304
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-乙氧甲酰基-3-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000311
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000312
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000313
N-(5-甲基-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-羧基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000321
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基-3-甲氧甲酰基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000322
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000323
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000324
N-(5-甲基-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000331
N-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000332
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000333
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000341
N-(5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基-4-羧基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-溴苄氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002429256700000342
(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002429256700000343
(2S)-2-(4-(2-溴-3-(1-(3-(6-氧代-2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷-2-基)丙基)吲哚啉-4-基)苄氧基)-5-氯-2-((吡啶-3-基)甲氧基)苄胺基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002429256700000351
(S)-2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-氯苄氧基)苄胺基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure FDA0002429256700000352
2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)-丙-1，3-二醇
Figure FDA0002429256700000353
N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure FDA0002429256700000361
N-(2-(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure FDA0002429256700000362
N-(2-(5-氯-2-(间氰苄氧基)-4-(3-(1-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)吲哚啉-4-基)-2-甲基苄氧基)苄胺基)乙基)乙酰胺
Figure FDA0002429256700000363
24.根据权利要求1的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
25.根据权利要求24的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
26.制备权利要求1-23任一项所述的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐的方法：
Figure FDA0002429256700000371
制备通式I化合物大体分为两步：
(a)以含硼酯的苄氧基取代的苯甲醛衍生物1为原料，在钯催化剂条件下与溴代吲哚啉衍生物2偶联反应得到含醛基的中间体化合物3；
(b)以含醛基的中间体化合物3为原料，与含氨基或亚氨基的HR4缩合及还原得到目标化合物I；
所述的R1、R2、R3、R4、Y、X的定义同权利要求1-23任一项所述。
27.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-23任一项所述的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
28.权利要求1-23任一项所述的二氢吲哚衍生物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
29.根据权利要求28的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
30.根据权利要求29的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
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