CN115504973B - 苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一类苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苯并异噁唑类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

Description

苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，公开了一类苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苯并异噁唑类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。
背景技术
随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand，PD-L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。
肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1 或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PDl/PD-Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美国默克的(pembrolizumab)成为FDA批准的首例PD-1单抗用于治疗对其它药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。2014年12月22日，制药巨头百时美施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者，是继默沙东Keytruda之后第二个在美国上市的 PD-1抑制剂。FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。根据默沙东公布的 Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据， Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的总缓解率(ORR)，并有48％的患者病情稳定，疾病控制率达到了76％。对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙东 Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的报道指出，罗氏的MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。
虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命。但是，单抗治疗药物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定，不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高；使用不方便，只能注射或点滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更佳选择。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有抑制PDl/PD-Ll相互作用的结构通式I 的苯并异噁唑类化合物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PDl/PD-Ll信号通路有关疾病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类如通式I所示的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐
式中
R1选自：
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、 O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、○＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、○＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、○＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE)所示：
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE1)所示：
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、○＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、○＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE2)所示：
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、 C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、 C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC2)所示：
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝＝、S＝＝＝、HON＝＝＝、HN＝＝＝、C1-5烷基、 C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的 C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1-5 烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
优选的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R3选自:
最优选的的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，所述的化合物选自：
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基 -3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基 -3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2- 二醇
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
(S)-2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)甘氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)乙醇
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-脯氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-2-甲酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-2-甲酸
5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
4-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
4-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
(R)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3- 醇
1-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3- 羧酸
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
1-(3-(2溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，3- 二醇
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-氯苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基 -3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基 -3-羟基丙酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸
3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，2- 二醇
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-酮
(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4- 羟基-吡咯烷-2-甲酸
(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4- 羟基-吡咯烷-2-甲酸
(2S,4R)-N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4- 羟基-吡咯烷-2-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇
2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3， 4]-辛烷-6-酮
(R)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-氯苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)乙醇
(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸
3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-2-羟基丙酸
3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
N-(3-(2-氯-3-(喹喔啉-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，3-苯并二噁烷-5-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
以上所述的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
进一步所述的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
路线1：
路线2：基于路线1，当X选自NH时
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式 I化合物的两条路线：
路线1：
(a)以苯并异噁唑化合物1为原料，在催化条件下与含有离去基团的溴苯衍生物反应，得到化合物2；
(b)化合物2在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3；
(c)化合物3在酸性条件下使缩醛转化为醛基得到化合物4；
(d)化合物4的醛基与R3H缩合还原得到目标化合物I
路线2：
(a)以氰基取代苯甲醛衍生物化合物5为原料，在酸性条件下与甲醇缩合生成二甲缩醛化合物6；
(b)以化合物6为原料，与乙酰基肟酸反应生成氨基取代的苯并异噁唑化合物 1-1；
(c)以化合物1-1为原料，在钯催化剂条件下，与卤代苯衍生物反应得到化合物2-1；
(d)以化合物2-1为原料，在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3-1；
(e)化合物3-1在酸性条件下使缩醛转化为醛基给出化合物4-1；
(f)化合物4-1的醛基与R3H缩合还原得到目标化合物I-1
所述的R1、R2、R3、R4、X的定义同上所述；
另外，醛基的保护除了形式外，还可采取形式。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I 所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为 0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、肾癌、膀胱癌，前列腺癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、肠癌、肝胆管癌、卵巢癌、子宫癌、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
有益技术效果：
本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，远高于已报道的化合物；与PD-L1蛋白具有很强的结合能力，甚至强于PD-L1的抗体；并具有解除PD-L1抑制IFNγ的能力，体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振仪为Varian Mercury 400或500型，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)给出，内标为TMS。质谱仪为Agilent Technologies LC/MS TOF或Thermo Exactiveplus-orbitrap。
实施例1：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L- 丝氨酸
2-氟-5-二甲氧甲基苯腈：
将2-氟-5-甲酰基苯腈(29.8g)溶于200mL甲醇中、依次加入原甲酸三甲酯(65 mL)和对甲苯磺酸(3.44g,)，室温反应6小时，反应完毕。加入饱和碳酸氢钠溶液至反应体系的pH大于7，减压浓缩溶剂后，用300mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析，得淡黄色油状物33.2g，收率：85.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝6.1Hz,1H), 7.82–7.74(m,1H),7.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.44(s,1H),3.26(s,6H).HRMS(ESI) m/z:196.0766[M+H]+。
3-氨基-5-二甲氧甲基苯并异噁唑：
将2-氟-5-二甲氧甲基苯腈(33.2g)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中、依次加入乙酰氧肟酸(19.2g,)和碳酸钾(35.3g)，80℃反应10小时，反应完毕。冷却至室温，加入300mL水，用300mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析，得淡黄色油状物，溶于 100mL二氯甲烷，置冰浴中搅拌半小时，析出固体，抽虑得25.6g白色固体，收率：72.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dt,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.52(dd,J ＝8.7,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),6.44(s,2H),5.50(s,1H),3.26(s,6H). HRMS(ESI)m/z:209.0929[M+H]+。
3-(2-氯-3-溴苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑：
将3-氨基-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(1040mg)、2-氯-1,3-二溴苯(1485mg)、 Pd2(dba)3(229mg)、Xantphos(289mg)、碳酸钾(1380mg)加入20ml无水二氧六环，氩气保护，100℃反应20小时。反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200mL 乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体250mg，收率：12.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.1(s,1H),8.2(s,1H), 8.0(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.6(t,J＝1.2Hz,2H),7.5(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.3(t, J＝8.1Hz,1H),5.5(s,1H),3.3(s,6H).HRMS(ESI)m/z:396.9942[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑：
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-溴苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(1900mg)、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1039mg)、碳酸钠(1526mg)、100ml二氧六环和20mL水，氩气鼓泡10分钟后加入dppf-PdCl2(176mg)，100℃反应10小时。反应完毕，减压蒸馏，浓缩溶剂，加入300mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体1450mg，收率：66.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.25(s,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.70– 7.53(m,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.01–6.81(m, 3H),5.56(s,1H),4.32(s,4H),3.30(s,6H).HRMS(ESI)m/z:453.1197[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑：
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(750mg)溶于10mL二氯甲烷，再加入5mL三氟乙酸室温反应 0.5小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体651 mg，收率：96.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1(s,1H),9.2(s,1H),8.8(d,J ＝1.6Hz,1H),8.2(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.8(d,J＝8.6 Hz,1H),7.4(t,J＝7.9Hz,1H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.0–6.9(m,3H),4.30(s, 4H).HRMS(ESI)m/z:407.0784[M+H]+。
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸：
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和L-丝氨酸乙酯盐酸盐(169mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、 50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体58mg，收率：58.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.2(d,J＝1.6Hz,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.7(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.4(t,J＝7.8Hz,1H),7.1(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H), 7.0–6.8(m,3H),4.3(s,4H),4.1–4.0(m,2H),3.8–3.6(m,2H),3.2(t,J＝5.3Hz, 1H).HRMS(ESI)m/z:494.1123[M+H]+。
实施例2：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D- 丝氨酸
用D-丝氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到 N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:494.1121[M+H]+。
实施例3：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L- 丝氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例1，得到N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:540.0718[M+H]+。
实施例4：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L- 丝氨酸
用1,3-二溴甲苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例1，得到N-(3-(2-甲基-3-(1， 4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:476.1797[M+H]+。
实施例5：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:510.1423[M+H]+。
实施例6：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷 -6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:555.0789[M+2H]+。
实施例7：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用2-氨基-3-羟基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:555.0793 [M+2H]+。
实施例8：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到 N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:480.1271[M+H]+。
实施例9：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:524.0767[M+2H]+。
实施例10：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和甘氨酸乙酯(140mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用 50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL 水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体61mg，收率：65.6％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.2(s,1H),8.0(d,J＝7.6Hz,1H),7.7(d,J＝8.6Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.4(t,J＝7.9Hz,1H),7.1(d,J＝7.6Hz,1H),7.0–6.8(m,3H), 4.3(s,4H),4.0(s,2H),3.2(s,2H).HRMS(ESI)m/z:466.1130[M+H]+.
实施例11：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和3-羟基吡咯烷盐酸盐(123mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62 mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体65mg，收率：68.13％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.8(s,1H),7.6(dd,J ＝8.7,1.6Hz,1H),7.5(d,J＝8.6Hz,1H),7.3(t,J＝7.9Hz,1H),7.0(dd,J＝7.7,1.5 Hz,1H),6.9–6.9(m,1H),6.9–6.9(m,2H),4.4–4.3(m,1H),4.3(s,4H),3.8(q,J＝12.7Hz,2H),3.6(q,J＝7.1Hz,1H),2.8–2.7(m,2H),2.6–2.5(m,2H),2.2–2.1(m, 1H),1.8–1.7(m,1H).HRMS(ESI)m/z:478.1537[M+H]+。
实施例12：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
用5-氨甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例11，得到5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮白色固体。HRMS(ESI)m/z:505.1617[M+2H]+。
实施例13：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-3- 甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
用3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例11，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-3- 甲基氮杂环丁烷-3-甲醇白色固体。HRMS(ESI)m/z:492.1639[M+2H]+。
实施例14：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
用3-氨基-1，2-丙二醇代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例11，得到3-((3-(2- 氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇白色固体。HRMS(ESI)m/z:482.1425[M+2H]+。
实施例15：1-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-乙酰氨基乙烷
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和N-乙酰基乙二胺(102mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3 遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体35mg，收率：35.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.16(s,1H),7.99(p,J＝7.0,6.3Hz,2H),7.72(q, J＝8.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dt,J＝17.4,8.3 Hz,3H),4.30(s,4H),4.20(s,2H),3.44(q,J＝7.2Hz,1H),3.32(m,2H),2.93(t,J＝ 6.3Hz,2H),1.83(s,3H).HRMS(ESI)m/z:493.1652[M+H]+。
实施例16：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)乙醇
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和乙醇胺(61mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL 乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体33mg，收率：36.6％。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.1(d,J＝8.3Hz,1H),7.9(s,1H),7.7(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.5(d, J＝8.6Hz,1H),7.4(t,J＝8.0Hz,1H),7.0(d,J＝7.7Hz,1H),6.9–6.8(m,3H),4.3(s, 4H),4.1(s,2H),3.7(t,J＝5.4Hz,2H),2.9(t,J＝5.4Hz,2H).HRMS(ESI)m/z: 452.1384[M+H]+。
实施例17：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-4- 羟基-L-脯氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和L-羟基脯氨酸乙酯盐酸盐(195mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62 mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体70mg，收率：67.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.1(s,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.6(dd,J ＝8.6,1.6Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.4(t,J＝8.0Hz,1H),7.1(dd,J＝7.6,1.6 Hz,1H),7.0–6.9(m,3H),5.0(s,1H),4.3(s,4H),4.2(s,1H),4.1(d,J＝13.0Hz,1H), 3.7(d,J＝13.0Hz,1H),3.5(t,J＝8.0Hz,1H),3.2–3.1(m,2H),2.4(dd,J＝10.0,4.2 Hz,1H),2.1–1.9(m,2H).HRMS(ESI)m/z:522.1406[M+H]+.
实施例18：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(2-氯-3-溴苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑：
将3-氨基-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(1040mg)、2-氯-1,3-二溴苯(1485mg)、 Pd2(dba)3(229mg)、Xantphos(289mg)、碳酸钾(1380mg)加入20ml无水二氧六环，氩气保护，100℃反应20小时。反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体250 mg，收率：12.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.1(s,1H),8.2(s,1H),8.0(dd,J ＝8.3,1.4Hz,1H),7.6(t,J＝1.2Hz,2H),7.5(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.3(t,J＝8.1 Hz,1H),5.5(s,1H),3.3(s,6H).HRMS(ESI)m/z:396.9942[M+H]+。
3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑：
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-溴苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(500 mg)、苯硼酸(184mg)、碳酸钠(402mg)、10ml二氧六环和2mL水，氩气鼓泡10分钟后加入Dppf-PdCl2(46mg)，100℃反应10小时。反应完毕，减压浓缩溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体360mg，收率：72.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.0(s,1H),8.24(m,1H),8.0(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.61(m,2H),7.46(m,6H),7.1(dd, J＝7.8,1.6Hz,1H),5.5(s,1H),3.3(s,6H).HRMS(ESI)m/z:395.1143[M+H]+。
3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑：
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-二甲氧甲基苯并异噁唑(350mg)溶于5mL二氯甲烷，再加入0.5mL三氟乙酸，室温反应0.5小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体287mg，收率：92.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.0(s,1H),9.2(s,1H),8.8(d,J＝1.6Hz,1H),8.1(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.8(d,J＝8.6Hz,1H),7.5–7.3(m,6H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H).HRMS(ESI)m/z:349.0711[M+H]+。
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和L-丝氨酸乙酯盐酸盐(169mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应 3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg 一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体21mg，收率：20.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.9(s,1H),8.2(s,1H),8.0(d,J＝7.4Hz,1H),7.7(d,J＝8.4Hz,1H),7.6(d,J＝8.4 Hz,1H),7.6–7.4(m,6H),7.1(d,J＝7.4Hz,1H),4.1(d,J＝13.0Hz,1H),4.0(d,J＝ 13.4Hz,1H),3.7(p,J＝5.8Hz,2H),3.2(d,J＝5.3Hz,1H).HRMS(ESI)m/z: 438.1212[M+H]+。
实施例19：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸
用D-丝氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到 N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:438.1215[M+H]+。
实施例20：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例18，得到N-(3-(2-溴-3- 苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:482.0689 [M+H]+。
实施例21：N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
用1，3-二溴-2-甲苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例18，得到N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z: 418.1735[M+H]+。
实施例22：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用2-甲基丝氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到 2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:452.1325[M+H]+。
实施例23：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用2-甲基丝氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6- 亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:497.0829[M+2]+。
实施例24：2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用1，3-二溴-2-甲基苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用2-甲基丝氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:432.1889 [M+H]+。
实施例25：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用2-氨基-3-羟基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸白色固体。 HRMS(ESI)m/z:452.1331[M+H]+。
实施例26：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用2-氨基-3-羟基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:497.0813[M+2]+。
实施例27：2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用1，3-二溴-2-甲基苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用2-氨基-3-羟基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:432.1893 [M+H]+。
实施例28：(S)-2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到(S) -2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:422.1237[M+H]+。
实施例29：(S)-2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到(S)-2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5- 亚甲基)氨基)-丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:467.0713[M+2]+。
实施例30：(S)-2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
用1，3-二溴-2-甲基苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到(S)-2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:402.1815[M+H]+。
实施例31：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和甘氨酸乙酯(140mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体30mg，收率：36.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.2(s,1H),8.0(d,J＝8.1Hz,1H),7.7(d,J＝8.6Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.5–7.4(m,6H), 7.1(d,J＝7.6Hz,1H),4.1(s,2H),3.2(s,2H).HRMS(ESI)m/z:408.1096[M+H]+。
实施例32：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用甘氨酸乙酯代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:453.0537[M+2]+。
实施例33：N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
用1，3-二溴-2-甲基苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用甘氨酸乙酯代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)- 甘氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:388.1645[M+H]+。
实施例34：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)甘氨酸
用2-氟-4-氯-5-二甲氧甲基苯腈代替2-氟-5-二甲氧甲基苯腈，用甘氨酸乙酯代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6- 基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)甘氨酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:500.0695[M+H]+。
实施例35：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)乙醇
用2-氟-4-氯-5-二甲氧甲基苯腈代替2-氟-5-二甲氧甲基苯腈，操作同实施例1，用乙二醇胺盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例11，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)乙醇白色固体。 HRMS(ESI)m/z:486.0925[M+H]+。
实施例36：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
用2-氟-4-氯-5-二甲氧甲基苯腈代替2-氟-5-二甲氧甲基苯腈，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:472.0817[M+H]+。
实施例37：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-脯氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和 L-脯氨酸甲酯盐酸盐(165mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体18mg，收率：20.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.9(s,1H),8.1(s,1H),8.0(dt,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.7–7.6(m,1H),7.6(d,J＝8.6 Hz,1H),7.5–7.4(m,6H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.2(d,J＝12.9Hz,1H),3.8(d, J＝13.0Hz,1H),3.4(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.1–3.0(m,1H),2.6(q,J＝8.3Hz, 1H),2.2–2.0(m,1H),2.0–1.8(m,1H),1.8–1.6(m,2H).HRMS(ESI)m/z: 448.1441[M+H]+.
实施例38：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-吡咯烷-3-羧酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和吡咯-3-甲酸甲酯盐酸盐(165mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应 3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg 一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体26mg，收率：31.5％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1–8.0(m,2H),7.7(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.5–7.3(m, 6H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.5–4.3(m,2H),3.5–3.4(m,1H),3.4–3.3(m, 2H),3.1–3.0(m,1H),2.4–2.1(m,2H),1.2(t,J＝7.0Hz,1H).HRMS(ESI)m/z: 448.1430[M+H]+.
实施例39：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-4-羟基-L-脯氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和 L-羟基脯氨酸乙酯盐酸盐(195mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应 3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg 一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体15mg，收率：16.2％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.2–8.1(m,2H),7.8(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.5–7.4(m, 6H),7.1(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.7(d,J＝12.9Hz,1H),4.6(d,J＝12.9Hz,2H),4.3(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),3.7(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),3.3–3.3(m,1H),2.6–2.4(m, 1H),2.3–2.1(m,1H).HRMS(ESI)m/z:464.1365[M+H]+。
实施例40：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-2-甲酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和哌啶-2-甲酸甲酯(143mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3 遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体8mg，收率：8.67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.0(s,1H),8.0–7.9(m,1H),7.7–7.5(m,2H),7.5–7.4(m,6H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.0(d,J＝13.2Hz,1H),3.6(d,J＝13.2Hz,1H),3.1(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),3.0–2.8(m, 1H),2.3–2.2(m,1H),1.9–1.6(m,2H),1.6–1.3(m,4H).HRMS(ESI)m/z: 462.1578[M+H]+.
实施例41：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-2-甲酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-2-甲酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:507.1013[M+2]+。
实施例42：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-3-甲酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和哌啶-3-甲酸乙酯(157mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体18mg，收率：19.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.9(s,1H),8.1–8.0(m,2H),7.6(s,2H),7.5–7.4(m,6H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz, 1H),3.7–3.5(m,2H),2.9(d,J＝10.8Hz,1H),2.7(d,J＝10.5Hz,1H),2.5–2.3(m, 1H),2.1–2.0(m,2H),1.9–1.8(m,1H),1.7–1.6(m,1H),1.5–1.4(m,1H),1.4–1.2(m,1H).HRMS(ESI)m/z:462.1588[M+H]+.
实施例43：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和哌啶-4-甲酸甲酯(143mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体18mg，收率：19.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.1–8.0(m,2H),7.5(d,J＝1.1Hz,2H),7.5–7.4(m,6H),7.1(dd,J＝ 7.6,1.6Hz,1H),3.6(s,2H),2.9–2.7(m,2H),2.3–2.1(m,1H),2.1–1.9(m,2H),1.8(dd,J＝13.4,3.6Hz,2H),1.7–1.5(m,2H).HRMS(ESI)m/z:462.1584[M+H]+
实施例44：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用4-氨基-3-羟基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸白色固体。 HRMS(ESI)m/z:452.1323[M+H]+。
实施例45：4-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用4-氨基-3-羟基丁酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例18，得到4-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:497.0817[M+2]+。
实施例46：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(151mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL 乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、 50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体9mg，收率：10.4％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.8(s,1H),8.0–7.9(m,2H),7.6–7.3(m,8H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz, 1H),3.6(s,2H),3.4(d,J＝5.6Hz,2H),3.2–3.2(m,3H).HRMS(ESI)m/z:434.1268 [M+H]+.
实施例47：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(151mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL 乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、 50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体5mg，收率：5.8％。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.2–8.0(m,2H),7.7(d,J＝8.7Hz,1H),7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.5– 7.4(m,6H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.5(d,J＝13.0Hz,1H),4.4–4.3(m,1H), 4.0–3.8(m,1H),3.8–3.7(m,1H),2.8–2.5(m,1H),2.6–2.4(m,1H),2.1–2.0(m, 1H).HRMS(ESI)m/z:434.1265[M+H]+.
实施例48：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和 3-羟基吡咯烷盐酸盐(123mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体29mg，收率：34.6％。1HNMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.9(s,1H),7.6(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H), 7.5–7.3(m,7H),7.1(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.4–4.3(m,1H),3.8(q,J＝12.8Hz, 2H),2.9–2.7(m,2H),2.6–2.5(m,2H),2.2–2.1(m,1H),1.8–1.7(m,1H).HRMS(ESI)m/z:420.1471[M+H]+.
实施例49：5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
用5-氨甲基吡咯烷-2-酮代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例48，得到5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮白色固体。 HRMS(ESI)m/z:447.1517[M+H]+。
实施例50：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)乙醇
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和乙醇胺(61mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230 μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体1mg，收率：12.7％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.9(d,J＝0.9Hz,1H),7.7(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.5(dd, J＝8.6,0.7Hz,1H),7.5–7.4(m,6H),7.1(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.0(s,2H),3.7(t, J＝5.6Hz,2H),2.8(t,J＝5.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:394.1312[M+H]+.
实施例51：3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
用3-氨基丙-1，2-二醇代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例48，得到3-((3-(2- 氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇白色固体。HRMS(ESI) m/z:424.1415[M+H]+。
实施例52：3-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例18，用3-氨基丙-1，2- 二醇代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例48，得到3-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇白色固体。HRMS(ESI)m/z: 468.0927[M+H]+。
实施例53：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和 N-乙酰基乙二胺(102mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体19mg，收率：21.9％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.8(s,1H),7.6(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.5–7.3(m, 8H),7.0(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.9(s,2H),3.4–3.2(m,3H),2.7(t,J＝6.4Hz,2H), 1.9(s,3H).HRMS(ESI)m/z:435.1578[M+H]+
实施例54：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L- 丝氨酸
2-氟-4-二甲氧甲基苯腈：
将2-氟-4-甲酰基苯腈(10g)溶于550mL甲醇中、依次加入原甲酸三甲酯(22 mL)和对甲苯磺酸(1.152)，室温反应6小时，反应完毕。加入饱和碳酸氢钠至溶液pH大于7，减压蒸馏，浓缩溶剂后，用200mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析，得淡黄色油状物13g，收率：100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.0,6.8Hz, 1H),7.51–7.45(m,1H),7.45–7.39(m,1H),5.49(s,1H),3.28(s,6H).
3-氨基-6-二甲氧甲基苯并异噁唑：
将2-氟-4-二甲氧甲基苯腈(13g)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中、依次加入乙酰氧肟酸(7.5g)和碳酸钾(13.8g)，80℃反应10小时，反应完毕。冷却至室温，加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析，得淡黄色油状物，溶于100mL 二氯甲烷，置冰浴中搅拌半小时，析出固体，抽虑得10.5白色固体，收率：75.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),7.32– 7.24(m,1H),6.42(s,2H),5.50(s,1H),3.27(s,6H).HRMS(ESI)m/z:209.09239 [M+H]+。
3-(2-氯-3-溴苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑：
反应操作：依次向反应瓶中加入3-氨基-6-二甲氧甲基苯并异噁唑(2300mg)、2-氯-1,3-二溴苯(3267mg)、Pd2(dba)3(505mg)、Xantphos(636mg)、碳酸钾(3036 mg)加入50ml无水二氧六环，氩气保护，100℃反应20小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体710mg，收率：16.3％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.0(s,1H),8.1(d,J＝8.2Hz,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.6(s, 1H),7.5(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.4(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.3(t,J＝8.1Hz,1H), 5.5(s,1H),3.3(s,6H).HRMS(ESI)m/z:396.9923[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑：
反应操作：依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-溴苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑(600mg)、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(324mg)、碳酸钠(477mg)、20ml二氧六环和4mL水，氩气鼓泡10分钟后加入dppf-PdCl2(55mg)，100℃反应10小时。反应完毕，减压蒸馏，浓缩溶剂，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体650mg，收率：95.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.00–7.91(m,1H), 7.58(s,1H),7.40(q,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(dt,J＝18.6,8.2 Hz,3H),5.55(s,1H),4.30(s,4H),3.29(s,6H).HRMS(ESI)m/z:453.12143[M+H]+.
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲酰基苯并异噁唑：
反应操作：依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑(650mg)溶于10mL二氯甲烷，再加入5mL三氟乙酸室温反应0.5小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体559mg，收率：95.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.08(s,1H), 8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.91(dd,J＝27.1,8.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.9 Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.83(m,3H),4.30(s,4H).HRMS(ESI)m/z: 407.07739[M+H]+.
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和L-丝氨酸乙酯盐酸盐(169mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62 mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体3mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.8(s,1H),8.0(d,J＝8.2Hz,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.6(s,1H),7.4(t,J ＝7.9Hz,1H),7.3(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.0–6.9(m, 3H),4.3(s,4H),4.0(d,J＝14.2Hz,1H),3.9(d,J＝14.3Hz,1H),3.6–3.5(m,2H), 3.0(t,J＝6.1Hz,1H),1.9(s,1H).HRMS(ESI)m/z:496.1262[M+H]+。
实施例55：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-D- 丝氨酸
用D-丝氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到 N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-D-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:496.1259[M+H]+。
实施例56：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L- 丝氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例54，得到N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:540.0726[M+H]+。
实施例57：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L- 丝氨酸
用1，3,-二溴甲苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例54，得到N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:476.1796[M+H]+。
实施例58：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:510.1419[M+H]+。
实施例59：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-3- 羟基丁酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:510.1417[M+H]+。
实施例60：(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
用L-丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:480.1317[M+H]+。
实施例61：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:524.0811[M+H]+。实施例62：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷 -3-羧酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:492.1309[M+H]+。
实施例63：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
用吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:506.1427[M+H]+。
实施例64：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
用甘氨酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.8(s,1H),8.1(d,J＝8.2Hz,1H),8.0–7.9(m, 1H),7.6(s,1H),7.5–7.3(m,2H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.0–6.8(m,3H),4.3(s,4H),4.0(s,2H),3.2(s,2H).HRMS(ESI)m/z:466.1148[M+H]+。
实施例65：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，用甘氨酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:510.0613[M+H]+。
实施例66：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
用4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝ 8.2,1.5Hz,1H),8.0(d,J＝8.2Hz,1H),7.7(s,1H),7.5(d,J＝8.2Hz,1H),7.4(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.1(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.9–6.9(m,1H),6.9–6.9(m,2H),4.6(d,J ＝12.9Hz,1H),4.5(s,1H),4.4–4.3(m,5H),4.0(s,1H),3.6–3.5(m,1H),3.0(s,1H), 2.4–2.3(m,1H),2.3–2.1(m,1H).HRMS(ESI)m/z:522.1407[M+H]+.
实施例67：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)- 哌啶-4-甲酸
用哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到 N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:520.1615[M+H]+。
实施例68：4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基 -3-羟基丁酸
用4-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例54，得到4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:510.1407[M+H]+。
实施例69：(R)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲酰基苯并异噁唑(80mg)和3-羟基吡咯烷盐酸盐(123mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62 mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体28mg，收率：29.4％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.8(d,J＝8.7Hz, 1H),7.5(s,1H),7.4–7.3(m,2H),7.0(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.9–6.8(m,3H),4.4–4.3(m,1H),4.3(s,4H),3.8(q,J＝13.1Hz,2H),3.6(q,J＝7.0Hz,1H),2.9–2.7(m, 2H),2.6–2.5(m,2H),2.2–2.1(m,1H),1.8–1.7(m,1H).HRMS(ESI)m/z: 478.1517[M+H]+。
实施例70：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
用乙酰基乙二胺盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例69，得到 2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.8(d,J＝8.2Hz,1H),7.4(s,1H),7.4–7.3(m,2H),7.0(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.9(dd, J＝1.6,0.8Hz,1H),6.9(t,J＝1.2Hz,2H),4.3(s,4H),3.9(s,2H),3.4(d,J＝6.9Hz, 2H),2.7(t,J＝6.4Hz,2H),2.0(s,3H).HRMS(ESI)m/z:493.1613[M+H]+
实施例71：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
用2-氨基丙-1，3-二醇盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例69，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，3- 二醇白色固体。HRMS(ESI)m/z:482.1417[M+H]+
实施例72：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
用5-氨甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例69，得到5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮白色固体。HRMS(ESI)m/z:505.1613[M+H]+.
实施例73：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
用3-氨基丙-1，2-二醇盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例69，得到3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，2- 二醇白色固体。HRMS(ESI)m/z:482.1409[M+H]+.
实施例74：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇
用吡咯烷-3-甲醇盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例69，得到 N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇白色固体。HRMS(ESI)m/z:492.1613[M+H]+.
实施例75：2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5- 二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
用2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例69，得到2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮白色固体。HRMS(ESI)m/z:517.1609[M+H]+.
实施例76：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
3-(2-氯-3-溴苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑
依次向反应瓶中加入3-氨基-6-二甲氧甲基苯并异噁唑(2300mg)、2-氯-1,3- 二溴苯(3267mg)、Pd2(dba)3(505mg)、Xantphos(636mg)、碳酸钾(3036mg)加入50ml无水二氧六环，氩气保护，100℃反应20小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体710mg，收率：16.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.0(s,1H),8.1(d,J＝8.2Hz,1H),8.0(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.6(s,1H),7.5(dd,J ＝8.0,1.4Hz,1H),7.4(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.3(t,J＝8.1Hz,1H),5.5(s,1H),3.3(s,6H).HRMS(ESI)m/z:396.9923[M+H]+。
3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-溴苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑(550 mg)、苯硼酸(203mg)、碳酸钠(442mg)、20ml二氧六环和4mL水，氩气鼓泡10分钟后加入Dppf-PdCl2(52mg)，100℃反应10小时。反应完毕，减压蒸馏，浓缩溶剂，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体385mg，收率：70.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.1(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),8.1–8.0(m,1H),7.6(s,1H),7.5–7.5(m, 2H),7.4(dt,J＝8.4,2.0Hz,4H),7.4(d,J＝8.4Hz,1H),7.1(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H), 5.6(s,1H),3.3(s,6H).HRMS(ESI)m/z:395.1146[M+H]+。
3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-甲酰基苯并异噁唑
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-二甲氧甲基苯并异噁唑(370mg)溶于5mL二氯甲烷，再加入0.5mL三氟乙酸，室温反应0.5小时。反应完毕，减压蒸馏，蒸干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体333mg，收率：90.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),9.1(s,1H),8.3(dd,J＝8.2,3.0Hz,1H), 8.2(s,1H),8.1–8.0(m,1H),7.9(d,J＝8.2Hz,1H),7.5–7.4(m,6H),7.2–7.2(m, 1H).HRMS(ESI)m/z:349.0711[M+H]+。
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸反应操作：依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-甲酰基苯并异噁唑(74 mg)和L-丝氨酸乙酯盐酸盐(169mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL 乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得无色油状物，依次加入5mL甲醇和1mL水、 50mg一水合氢氧化锂，室温反应4小时。加入稀盐酸调节pH至中性，抽滤，乙酸乙酯、甲醇淋洗，抽干得白色固体34mg，收率：38.9％。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.1(s,1H),7.8(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H), 7.6(d,J＝8.6Hz,1H),7.5–7.4(m,6H),7.2–7.1(m,1H),4.4(q,J＝13.1Hz,2H), 4.0(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.9(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),3.6(s,1H).HRMS(ESI) m/z:438.1223[M+H]+。
实施例77：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1,3-二溴苯，操作同实施例76，得到N-(3-(2-溴-3- 苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:482.0713 [M+H]+。
实施例78：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例76，得到 N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:422.1227[M+H]+。
实施例79：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
用甘氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例76，得到 N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:408.1094[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(s,1H),8.1–8.0(m,1H), 8.0–7.9(m,1H),7.6(s,1H),7.6–7.4(m,6H),7.4(d,J＝8.1Hz,1H),7.1(dd,J＝7.6, 1.6Hz,1H),4.0(s,2H),3.2(s,2H).
实施例80：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸
用吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例76，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸白色固体。 HRMS(ESI)m/z:448.1405[M+H]+。
实施例81：3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-2-羟基丙酸
用3-胺基-2-羟基丙酸甲酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例76，得到3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-2-羟基丙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:438.1217[M+H]+。
实施例82：(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
用吡咯烷-3-乙酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例76，得到(S)- 1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:462.1507[M+H]+。
实施例83：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-3-羟基-L-脯氨酸
用3-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例76，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-3-羟基-L-脯氨酸白色固体。HRMS(ESI)m/z:464.1364[M+H]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝ 8.2,1.5Hz,1H),8.0(d,J＝8.1Hz,1H),7.8(s,1H),7.5(d,J＝8.0Hz,1H),7.5–7.4(m,7H),7.1(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.7(d,J＝12.8Hz,1H),4.6–4.5(m,2H),4.2(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),3.7(dd,J＝12.4,4.5Hz,1H),3.3(d,J＝12.3Hz,1H),2.5(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.2(ddd,J＝14.1,10.6,4.8Hz,1H).
实施例84：(R)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-甲酰基苯并异噁唑(74mg)和3-羟基吡咯烷盐酸盐(123mg)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后加入冰醋酸(230μL)，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(62mg)，继续室温反应3 h。反应完毕后加入50mL水和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析得白色固体17mg，收率：20.3％。1HNMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.9(d,J＝8.2Hz,1H),7.5(s,1H),7.5– 7.4(m,8H),7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.4–4.3(m,1H),3.8(q,J＝13.1Hz,2H),2.9–2.8(m,2H),2.6–2.5(m,2H),2.3–2.1(m,1H),1.9–1.7(m,1H).HRMS(ESI) m/z:420.1471[M+H]+.
实施例85：3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙烷-1，2-二醇
用3-氨基丙烷-1，2-二醇代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例84，得到 3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙烷-1，2-二醇白色固体。 HRMS(ESI)m/z:424.1419[M+H]+。
实施例86：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷 -6-酮
用2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例82，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮白色固体。HRMS(ESI)m/z:459.1527[M+H]+。
实施例87：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2-乙酰氨基乙氨
用2-乙酰氨基乙氨盐酸盐代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例82，得到 N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-2-乙酰氨基乙氨白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.9(d,J＝7.5Hz,1H), 7.6(s,1H),7.5–7.3(m,7H),7.1(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.2(s,2H),3.4(t,J＝6.1 Hz,2H),3.0(t,J＝6.1Hz,2H),2.0(s,3H).HRMS(ESI)m/z:435.1582[M+H]+。
实施例88：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-乙醇氨
用乙醇氨代替3-羟基吡咯烷盐酸盐，操作同实施例82，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-乙醇氨白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.1(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.9(d,J＝8.2Hz,1H),7.6(s,1H),7.5–7.3(m,7H), 7.1(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.0(s,2H),3.7(t,J＝5.6Hz,2H),2.8(t,J＝5.6Hz,2H). HRMS(ESI)m/z:394.1316[M+H]+。
实施例89：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-氯苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)乙醇
用2-氟-5-氯-4-二甲氧甲基苯腈代替2-氟-5-二甲氧甲基苯腈，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，操作同实施例1，用乙二醇胺盐酸盐代替L-丝氨酸乙酯盐酸盐，操作同实施例11，得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-氯苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)乙醇白色固体。HRMS(ESI)m/z:428.0915[M+H]+。
实施例90：N-(3-(2-氯-3-(喹喔啉-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
用2-氟-4-二甲氧甲基苯腈代替2-氟-5-二甲氧甲基苯腈，用喹喔啉-6-硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(喹喔啉-6- 基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:490.1211[M+H]+。
实施例91：N-(3-(2-氯-3-(1，3-苯并二噁烷-5-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L- 丝氨酸
用2-氟-4-二甲氧甲基苯腈代替2-氟-5-二甲氧甲基苯腈，用1，3-苯并二噁烷-5-硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1， 3-苯并二噁烷-5-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸白色固体。HRMS(ESI) m/z:482.1079[M+H]+。
药理活性
1、体外活性评价：体外酶学水平的检测方法采用Cisbio公司PD-1/PD-L1 bindingassay kit检测试剂盒。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选原理和方法
1)原理：PD-1蛋白带HIS标签，PD-1的配体PD-L1带hFc标签，分别用Eu标记的anti-hFc抗体和XL665标记的anti-HIS抗体与两个标签蛋白结合，激光激发后，能量能够从供体Eu上转移到受体XL665，使得XL665发光，而加入抑制剂(化合物或抗体)后，阻断PD-1与PD-L1的结合，使得Eu和XL665距离较远，能量不能转移，XL665不会发光。
2)实验方法：具体方法可参考Cisbio公司的PD-1/PD-L1试剂盒(货号 64CUS000C-2)。简单叙述如下，384孔白色酶标板，每孔加入2μl稀释液或者用稀释液稀释的目标化合物，然后每孔再加入4μl PD-1蛋白和4μl PD-L1蛋白，常温孵育15min，再每孔加入10μlanti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665的混合液，室温孵育1h-4h后用Envison仪器检测665nm和620nm处的荧光信号。HTRF率＝(665nm/620nm)*104。每个化合物检测8-10个浓度，采用Graphpad软件计算IC50。 3)筛选结果见表1：
表1.实施例标题化合物在分子水平对PD-1与PD-L1相互作用的抑制活性评价其中，A代表小于或等于10-8；B代表在10-8和10-7之间。
Cisbio HTRF检测结果表明，实施例标题化合物在分子水平可显著抑制PD-1与PD-L1的相互作用，个别化合物IC50<10-10mol/L。
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每药设5～ 7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后，弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
表2部分实施例标题化合物的MTT筛选结果，其中，A代表小于10-6；B代表在 10-3和10-6之间
表3部分实施例标题化合物的MTT筛选结果,其中，A代表小于10-6；B代表在10-3和10-6之间
2、实施例化合物解除配体PD-L1抑制IFNγ的能力
IFNγ的表达水平能够反映T淋巴细胞的增殖活性。利用提取的人PBMC(人单个核细胞)，在anti-CD3/anti-CD28抗体激活T淋巴细胞的基础上，加入配体 PD-L1抑制T淋巴细胞，考察待测化合物解除配体抑制作用的能力。
具体操作如下，采用达科为公司的人淋巴细胞分离液(货号DKW-KLSH-0100)提取人全血中的PBMC，将PBMC接种到96孔板中，每孔接种数为3×105个。分别加入人的PD-L1蛋白(终浓度5μg/ml)，anti-CD3/anti-CD28抗体(终浓度 1μg/ml)和等比例稀释的实施例化合物。72h后采用Cisbio公司的IFNγ检测试剂盒检测上清中IFNγ的表达量。实验结果显示，实施例化合物在10nM时就能部分解除PD-L1对IFNγ的抑制作用。
3、实施例化合物体内药效
药效学研究方法如下：
皮下移植瘤方法如下：将培养的特定肿瘤细胞消化后离心收集细胞，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为5×106/ml，将0.2ml细胞混悬液接种到C57BL/6或Bablc小鼠右侧腋下。接种后次日动物随机分组，每组6-7 只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，监测小鼠肿瘤体积大小，待肿瘤体积达到一定大小后，称量小鼠体重，眼眶取血后脱颈处死小鼠，剥取肿瘤组织、胸腺组织和脾组织并分别称重。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
B16F10肺转移模型方法如下：将培养的B16F10肿瘤细胞消化离心，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×106/ml，将0.2ml细胞通过尾静脉注射入到C57BL/6小鼠体内，肿瘤细胞将在小鼠肺部聚集。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，3周后称量小鼠体重，处死动物，剥取小鼠肺组织并称重，包式液固定后计数肺部肿瘤数目。最后计算化合物对肿瘤的抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
Lewis肺癌胸水模型方法如下：将小鼠皮下Lewis移植瘤肿匀浆后，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×105/ml，将0.2ml细胞注射入到C57BL/6小鼠胸腔内。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，待对照组小鼠体重突然下降时处死动物，用注射器抽取胸腔内的积液，记录积液体积。
在以上各模型作用机制研究中，各类型T细胞占总细胞比例的试验方法采用流式细胞术方法，具体步骤如下：先处理样品，对于血液组织，在处理小鼠时，取小鼠的眼眶血，先用红细胞裂解液去除红细胞后，然后用PBS溶液进行漂洗后收集细胞；对于小鼠的肿瘤和脾脏器官，先用匀浆器研磨组织，再加入PBS缓冲液稀释，然后用300目的筛网过滤。计数各样本的细胞数后，取1×106的细胞加入EP管中后进行流式抗体的染色，在冰上孵育1h后，用PBS溶液漂洗2遍。用 BD公司的VERSE流式仪器进行细胞群的分析。其中，肿瘤组织总上样细胞数为1 ×105个，血液和脾脏组织总上样细胞数为1×104个。在流式仪器上圈门后分析各类型T细胞占总进样细胞数的比例。
(1)黑色素瘤高转移株B16F10皮下移植瘤模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10，实施例化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加肿瘤浸润的各淋巴细胞比例，实施例化合物可增加脾中各淋巴细胞比例。
(2)黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型，实施例化合物能显著抑制肺部转移灶数量。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加小鼠血液中各淋巴细胞数量。
(3)小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型
对于小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。另外联合环磷酰胺给药后，实施例化合物能使环磷酰胺的抑瘤率提高。
(4)小鼠Lewis肺癌胸水模型
对于小鼠Lewis肺癌胸水模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。实施例化合物能降低胸水发生率。
(5)小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型
对于小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型，实施例化合物具有显著的抗肿瘤作用。联合环磷酰胺CTX给药后，具有良好的协同作用。
4、利用Biacore设备测试实施例化合物以及PD-L1抗体与PD-L1蛋白的相互作用
(1)实验原理
表面等离子体是一种金属表面的电磁波，由自由振动的光子和电子相互作用产生。表面等离子体共振(surface-plasmon resonance，SPR)是一种发生在两种介质表面的光学现象，这种现象可以由光子或电子诱导。光从光密介质射入光疏介质发生全反射现象，会形成消逝波进入光疏介质。当全反射的消逝波与金属表面的等离子波相遇时，可能会发生共振，反射光能量下降，在反射光能量谱上出现共振峰，这种共振称为表面等离子体共振，引起表面等离子体共振的入射角称为SPR角。SPR生物传感器提供了一个灵敏的、实时监测分子将相互作用的非标记检测技术。该传感器检测的是SPR角的变化，SPR又与金属表面的折射率相关。当有分析物结合到芯片表面后，导致了芯片表面折射率的改变，从而引起SPR角度变化，这就是SPR生物传感器实时检测分子间相互作用的基本原理。在相互作用分析时，SPR角度的改变被实时记录在传感图上。
(2)实验方法：
采用捕获法将PD-L1蛋白捕获于NTA芯片Fc4通道上；结合缓冲液体系为 PBS-P+，pH7.4，0.01％DMSO。将配制好的一系列浓度的化合物及PD-L1抗体流经芯片表面，进行相互作用测定。
(3)实验结果：
初步确定实施例化合物的结合蛋白为PD-L1，进一步采用Biacore实验证实，实施例化合物与PD-L1具有很强的结合能力。

Claims (17)

1.如通式I所示的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，
式中
R1选自：
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
2.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
式中
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
3.根据权利要求2的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
式中
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
4.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
式中
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
5.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
式中
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
6.根据权利要求5的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
式中
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
7.根据权利要求5的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
式中
R2选自:卤素、甲基、三氟甲基、氰基、炔基；
X选自：NH；
R3选自:取代或无取代的C1-8饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2-6氮杂环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代或无取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、O＝、S＝、HON＝、HN＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
8.根据权利要求1-7任一项的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
9.根据权利要求1-7任一项的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R3选自:
10.如下苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
(S)-2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-丙酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-甘氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)甘氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)乙
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-脯氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-哌啶-2-甲酸
5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
4-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
4-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-D-丝氨酸
N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
(R)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
1-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
1-(3-(2溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-氯苯并异噁唑-6-亚甲基)甘氨酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸
3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
(2S,4R)-N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇
2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
(R)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-氯苯并异噁唑-6-亚甲基)氨基)乙醇
(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丙氨酸
N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲酸
3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-2-羟基丙酸
3-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲胺基)-丙烷-1，2-二醇
N-(3-(2-氯-3-(喹喔啉-6-基)苯胺基)苯并异噁唑-6-亚甲基)-L-丝氨酸
N-(3-(2-氯-3-(1，3-苯并二噁烷-5-基)苯胺基)苯并异噁唑-5-亚甲基)-L-丝氨酸
11.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐。
12.根据权利要求11的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
13.制备权利要求1-12任一项所述的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐的方法：
合成路线：
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物的合成路线：
(a)以苯并异噁唑化合物1为原料，在催化条件下与含有离去基团的溴苯衍生物反应，得到化合物2；
(b)化合物2在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3；
(c)化合物3在酸性条件下使缩醛转化为醛基得到化合物4；
(d)化合物4的醛基与R3H缩合还原得到目标化合物I
所述的R1、R2、R3、R4、X的定义同权利要求1-12任一项所述；
另外，醛基的保护除了形式外，还可采取形式。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求1-12任一项所述的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
17.根据权利要求16的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤或头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染或病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病或系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
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