CN106414431A - 具有bace1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物 - Google Patents

具有bace1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物 Download PDF

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CN106414431A CN201580031354.5A CN201580031354A CN106414431A CN 106414431 A CN106414431 A CN 106414431A CN 201580031354 A CN201580031354 A CN 201580031354A CN 106414431 A CN106414431 A CN 106414431A
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日下部兼一
只野元太
驹野和雄
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Abstract

本发明提供具有淀粉样β产生抑制作用、特别是BACE1抑制作用且作为通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防剂有用的化合物。式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐：（式中，X为‑S‑或‑O‑，R3a为烷基、卤代烷基等，R2a为H、卤素、烷基氧基、卤代烷基氧基等，R2b为H等，R3b为H或烷基，环A和环B各自独立地为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环等，并且R1为取代或未取代的烷基等）。

Description

具有BACE1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物
技术领域
本发明涉及具有淀粉样β产生抑制作用、且作为通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防剂有用的化合物。
背景技术
阿尔茨海默氏症患者的脑内广泛观察到包括称为淀粉样β蛋白质的约40个氨基酸的肽蓄积在神经细胞外而成的不溶性斑点（老人斑）。认为该老人斑使神经细胞死亡从而使阿尔茨海默氏症发病，作为阿尔茨海默氏症治疗剂，正在研究淀粉样β蛋白质的分解促进剂、淀粉样β疫苗等。
分泌酶是使称为淀粉样前体蛋白质（APP）的蛋白质在细胞内切断而生成淀粉样β蛋白质的酶。负责淀粉样β蛋白质的N末端生成的酶称为β分泌酶（beta-site APP-cleavingenzyme 1、BACE1）。认为通过抑制该酶可抑制淀粉样β蛋白质生成，可以成为阿尔茨海默氏症的治疗剂或预防剂。
专利文献1～39和非专利文献1中记载了与本发明结构类似的化合物。这些文献中，记载了作为阿尔茨海默氏症、阿尔茨海默氏相关症状、或糖尿病等的治疗剂有用的内容，但其实际上公开的化合物均与本发明化合物具有不同的结构。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]
国际公开第2007/049532号
[专利文献2]
国际公开第2008/133273号
[专利文献3]
国际公开第2008/133274号
[专利文献4]
国际公开第2009/151098号
[专利文献5]
国际公开第2010/047372号
[专利文献6]
国际公开第2010/113848号
[专利文献7]
国际公开第2011/071057号
[专利文献8]
国际公开第2011/058763号
[专利文献9]
国际公开第2011/070781号
[专利文献10]
国际公开第2011/077726号
[专利文献11]
国际公开第2011/071135号
[专利文献12]
国际公开第2011/071109号
[专利文献13]
国际公开第2012/057247号
[专利文献14]
国际公开第2012/057248号
[专利文献15]
国际公开第2012/147762号
[专利文献16]
国际公开第2012/147763号
[专利文献17]
日本专利公开2012/250933A号
[专利文献18]
国际公开第2014/010748号
[专利文献19]
日本专利公开2014/101354A号
[专利文献20]
国际公开第2014/065434号
[专利文献21]
日本专利公开2014/101353A号
[专利文献22]
国际公开第2013/110622号
[专利文献23]
国际公开第2014/001228号
[专利文献24]
国际公开第2013/041499号
[专利文献25]
国际公开第2012/107371号
[专利文献26]
国际公开第2011/069934号
[专利文献27]
国际公开第2011/070029号
[专利文献28]
国际公开第2012/139993号
[专利文献29]
国际公开第2012/168164号
[专利文献30]
国际公开第2012/168175号
[专利文献31]
国际公开第2012/156284号
[专利文献32]
国际公开第2014/166906号
[专利文献33]
国际公开第2014/114532号
[专利文献34]
国际公开第2013/027188号
[专利文献35]
国际公开第2014/134341号
[专利文献36]
国际公开第2008/103351号
[专利文献37]
美国专利公开第2008/0200445号
[专利文献38]
美国专利公开第2006/0287294号
[专利文献39]
国际公开第2014/098831号
[非专利文献]
[非专利文献1]
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）2013年、56卷、10号、3980～3995页。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供具有淀粉样β蛋白质的产生抑制效果、特别是BACE1抑制作用、且作为通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗药有用的化合物。
解决问题的方法
本发明提供例如以下所示的发明。
（1）式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
[化1]
（式中，
X为-S-或-O-，
（i）X为-S-时，
R3a为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷基氧基烷基，
R2a为卤素、烷基氧基或卤代烷基氧基，并且，
R3a为卤代烷基时，R2a可以为烷基，
R2b为H，
R2a和R2b可以与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃、
R2a和R2b与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃时，R3a可以为H，
（ii）X为-O-时，
R3a为任选被选自烷基氧基和环烷基中的一个以上的基团取代的卤代烷基、或被选自卤素中的一个以上的基团取代的环烷基，
R2a为H、卤素、烷基、烷基氧基或卤代烷基氧基，
R2b为H，
R2a和R2b可以与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃，
R2a和R2b与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃时，R3a可以为H或烷基，
R3b为H或烷基，
[化2]
环A为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环或取代或未取代的非芳香族杂环，
环B为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环或取代或未取代的非芳香族杂环，
R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基，
R5为卤素或取代或未取代的烷基，
n为0～2的整数，
其中，以下化合物除外。
（1）X为-O-、R3a为CH2F或CF3、R3b为H、R2a为H或F、并且R2b为H的化合物，
（2）X为-O-、R3a为CHF2、R3b为H、R2a为OMe、并且R2b为H的化合物、和、
（3）以下化合物：
[化3]
）。
（1-1）式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
[化4]
（式中，
X为-O-或-S-，
（i）X为-O-时，
R3a为卤代烷基，
R2a为H、卤素、烷基、烷基氧基或卤代烷基氧基，
（ii）X为-S-时，
R3a为烷基或卤代烷基，
R2a为卤素、烷基氧基或卤代烷基氧基，并且，
R3a为卤代烷基时，R2a可以为烷基，
R3b为H或烷基，
[化5]
环A为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环或取代或未取代的非芳香族杂环，
环B为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环或取代或未取代的非芳香族杂环，
R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基，
R5为卤素或取代或未取代的烷基，
n为0～2的整数，
其中，以下化合物除外。
（1）X为-O-、R3a为CH2F或CF3、R3b为H、并且R2a为H或F的化合物、和
（2）以下化合物：
[化6]
）。
（1-2）以下化合物除外的、项目（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（1）X为-O-、R3a为CH2F或CF3、R3b为H、并且R2a为H、F或OMe的化合物、和
（3）X为-O-、R3a为CHF2、R3b为H、并且R2a为OMe的化合物。
（2）项目（1）、（1-1）或（1-2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为-O-。
（3）项目（2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3a为CH2F、CHF2、CF3、CH（F）CH3或CF2CH3，R3b为H或CH3。
（4）项目（2）或（3）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H、F、CH3、OCH3或OCH2CF3。
（5）项目（2）或（3）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H、卤素或烷基，R2b为H，R3a为CHF2、CH（F）CH3或CF2CH3。
（5-1）项目（2）～（4）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H或卤素，R3a为CHF2、CH（F）CH3或CF2CH3。
（6）项目（2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H或卤素，R2b为H，R3a为CH2F或CF3，R3b为烷基，R1为未取代的烷基。
（6-1）项目（2）～（4）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H或卤素，R3a为CH2F或CF3，R3b为烷基。
（7）项目（2）～（4）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为烷基、烷基氧基或卤代烷基氧基。
（8）项目（2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
[化7]
，R5为卤素，n为1或2。
（9）项目（2）或（4）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，R3a为被取代的卤代烷基，该取代基为烷基氧基或环烷基。
（10）项目（1）、（1-1）和（1-2）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为-S-，R2a为卤素或烷基氧基，R2b为H，R3a为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷基氧基烷基，R3b为H。
（11）项目（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为-S-，R2a为F，R2b为H，R3a为CH3或CH2F，R3b为H。
（12）项目（1）、（1-1）和（1-2）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a和R2b与它们所键合的碳原子一起形成被卤素取代的环烷烃，R3a为H或烷基。
（13）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（12）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为烷基。
（14）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（13）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环A为
[化8]
（式中，R4为H或卤素，-Z＝为-CH＝或-N＝）。
（15）项目（14）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为卤素，-Z＝为-CH＝。
（16）（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（15）～（15）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的哒嗪或取代或未取代的噁唑。
（16-1）（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（15）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、或取代或未取代的噁唑。
（17）药物组合物，其含有项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（18）药物组合物，其含有项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，所述药物组合物具有BACE1抑制活性。
（19）抑制BACE1活性的方法，其特征在于，给予项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（20）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于抑制BACE1活性的方法。
（21）项目（17）或（18）所述的药物组合物，其用于阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍（前驱性阿尔茨海默氏症）的治疗或预防、阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍的进展预防、或具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者（a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia）的进展预防。
（22）用于阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍（前驱性阿尔茨海默氏症）的治疗或预防、阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍的进展预防、或具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者（a patientasymptomatic at risk for Alzheimer dementia）的进展预防的方法，其特征在于，给予项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（23）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍（前驱性阿尔茨海默氏症）的治疗或预防、阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍的进展预防、或具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者（a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia）的进展预防。
（24）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于抑制BACE1活性的药物。
（25）项目（17）或（18）所述的药物组合物，其用于通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗或预防。
（26）通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗或预防方法，其特征在于，给予项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（27）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌或沉积诱发的疾病的治疗或预防。
（28）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗或预防的药物。
（29）项目（17）或（18）所述的药物组合物，其用于阿尔茨海默氏型痴呆症的治疗或预防。
（30）阿尔茨海默氏型痴呆症的治疗或预防方法，其特征在于，给予项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（31）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于阿尔茨海默氏型痴呆症的治疗或预防。
（32）项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于阿尔茨海默氏型痴呆症的治疗或预防的药物。
发明的效果
本发明化合物具有BACE1抑制活性，作为通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌或沉积而诱发的疾病（阿尔茨海默氏型痴呆症等）的治疗剂和/或预防剂有用。
（33）用于口服给药的药物组合物，其含有项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（34）（33）所述的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、甜味剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂或酊剂。
（35）（34）所述的药物组合物，其为糖衣片、膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、糖锭片、舌下片、口含片、咀嚼片、口腔内崩解片、干糖浆、软胶囊剂、微囊剂或缓释性胶囊剂。
（36）用于非口服给药的药物组合物，其含有项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
（37）（36）所述的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。
（38）（36）或（37）所述的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、喷雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、ゼリー剂、乳剂、贴剂、糊剂、外用散剂或栓剂。
（39）小儿用或高龄者用的药物组合物，其含有项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐。
（40）药物组合物，其由项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂、或其他用于阿尔茨海默氏型痴呆症的药物的组合构成。
（41）药物组合物，其含有项目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，所述药物组合物用于乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂、或其他用于阿尔茨海默氏型痴呆症的药物的联用疗法。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的各术语的意义进行说明。各术语只要没有特别说明，则在单独使用时、或与其它术语组合使用时，以相同的意义使用。
本说明书中，"由。。构成"这一术语指仅具有构成要件。
本说明书中，"包含"这一术语指不限定为构成要件、不排除未记载的要素。
本说明书中，"卤素"包括氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。特别优选氟原子、和氯原子。
本说明书中，"烷基"包括碳原子数1～15、例如碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。
作为一个实施方式，"烷基"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
"烯基"包括在任意位置具有1个以上双键的、碳原子数2～15、例如碳原子数2～10、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。例如包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。例如可列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
"炔基"包括在任意位置具有1个以上三键的、碳原子数2～15、例如碳原子数2～10、例如碳原子数2～8、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的直链或支链状的炔基。具体而言，可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基。它们可以进一步在任意位置具有双键。例如可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
"亚烷基"包括碳原子数1～15、例如碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～4的直链或支链状的2价碳链。例如可列举亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
"亚烷基二氧基"的亚烷基部分与上述"亚烷基"相同。例如可列举亚甲基二氧基和二亚甲基二氧基等。
"芳香族碳环式基"包括单环或2环以上的环状芳香族烃基。例如为碳原子数6～14环状芳香族烃基，具体而言，可列举苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为"芳香族碳环式基"的一个实施方式，可列举苯基。
"非芳香族碳环式基"包括单环或2环以上的、环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的非芳香族碳环式基也包括下述基团：单环非芳香族碳环或2环以上的非芳香族碳环与上述"芳香族碳环式基"中的环稠合而得的基团。
另外，"非芳香族碳环式基"也包括以下那样的交联的基团、或形成螺环的基团。
[化9]
"单环非芳香族碳环"包含碳原子数3～16的基团，例如碳原子数3～12、例如碳原子数3～8、例如碳原子数3～5。例如可列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环己二烯等。
2环以上的非芳香族碳环式基包含碳原子数6～14的基团，例如可列举二氢化茚基、茚基、二氢苊基（acenaphthyl） 、四氢萘基、芴基等。
"环烷基"为碳原子数3～10、例如碳原子数3～8、例如碳原子数4～8的碳环式基，可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
"环烷烃"为碳原子数3～10、例如碳原子数3～8、例如碳原子数3～5的碳环。包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷和环癸烷等。
"环烷基烷基"、"环烷基氨基"和"环烷基烷基氧基"的环烷基部分也与上述"环烷烃"相同。
"芳香族杂环式基"包括具有独立地选自O、S和N的1个以上的杂原子的、单环或2环以上的芳香族环式基团。
2环以上的芳香族杂环式基包括下述基团：单环的芳香族杂环式基或包含2环以上的非芳香族杂环式基与上述"芳香族碳环式基"稠合而得的基团。
作为单环的芳香族杂环式基，包含5～8元环式基，例如5元或6元。例如可列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。
作为2环的芳香族杂环式基，包含9～10元环式基，可列举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑啉基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
作为3环以上的芳香族杂环式基，包含13～14元环式基，可列举例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。
"非芳香族杂环式基"包括具有独立地选自O、S和N的1个以上的杂原子的、单环或2环以上的非芳香族环式基。
2环以上的非芳香族杂环式基也包括下述基团：单环的非芳香族杂环式基或2环以上的非芳香族杂环式基与上述"芳香族碳环式基"、"非芳香族碳环式基"和/或"芳香族杂环式基"的环稠合而得的基团。
另外，"非芳香族杂环式基"也包括以下那样交联的基团、或形成螺环的基团。
[化10]
单环的非芳香族杂环式基包括3～8元环，例如4元、5元或6元环。例如可列举二噁烷基、硫杂丙环基（thiiranyl）、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、噻吩烷基（thianyl）、噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂卓基、四氢二氮杂卓基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧戊环基、二噁嗪基、吖丙啶基、二氧杂环戊烯基、氧杂环庚烷基、硫杂环戊烷基、硫代吡喃基（thiinyl）、噻嗪基等。
二氢恶嗪基，氮杂环丙烷基，二氧杂环戊烯基，氧杂环庚烷基，硫杂环戊烷基，硫杂基和噻嗪基
作为2环以上的非芳香族杂环式基，包含9～14元环式基，例如可列举吲哚基、异吲哚基、色满基、异色满基等。
"烷基氧基"包括上述"烷基"与氧原子键合而得的基团。例如可列举甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基等。
作为1个实施方式，"烷基氧基"为甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基或叔丁基氧基。
"烯基氧基"包括上述"烯基"与氧原子键合而得的基团。
例如可列举乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、2-己烯基氧基、2-庚烯基氧基、2-辛烯基氧基等。
"炔基氧基"包括上述"炔基"与氧原子键合的基团。
例如可列举乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基、2-己炔基氧基、2-庚炔基氧基、2-辛炔基氧基等。
"卤代烷基"包括与上述"烷基"的1个以上的碳原子键合的1个以上的氢原子与1个以上的上述"卤素"取代而得的基团。例如可列举
单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、
二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、
三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、五氟丙基、
单氯甲基、单氯乙基、单氯丙基、
二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、
三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、五氯丙基、
1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、
1-氯乙基、2-氯乙基、1，1-二氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、
1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基、2，2，3，3，3-五氟丙基等。
例如可列举单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等。例如可列举单氟甲基、二氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等。
"卤代烯基"包括与上述"烯基"的1个以上的碳原子键合的1个以上的氢原子与1个以上的上述"卤素"取代而得的基团。例如可列举单氟乙烯基、单氟烯丙基、单氟丙烯基、二氟乙烯基、二氟烯丙基、二氟丙烯基等。
"卤代炔基"包括与上述"炔基"键合的1个以上的碳原子键合的1个以上的氢原子与1个以上的上述"卤素"取代而得的基团。例如可列举氟乙炔基、单氟丙炔基、二氟丙炔基、单氟丁炔基、氯乙炔基、单氯丙炔基、单氯丁炔基、二氯丙炔基等。
"卤代烷基氧基"包括上述"卤代烷基"与氧原子键合的基团。例如可列举单氟甲基氧基、单氟乙基氧基、二氟甲基氧基、1，1-二氟乙基氧基、2，2-二氟乙基氧基、三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、2，2，2-三氟乙基氧基、三氯乙基氧基等。
作为1个实施方式，"卤代烷基氧基"可列举二氟甲基氧基、2，2，2-二氟乙基氧基、三氟甲基氧基、2，2，2-三氟乙基氧基、三氯甲基氧基。
"氰基烷基氧基"包括上述"烷基氧基"键合了氰基的基团。例如可列举氰基甲基氧基、氰基乙基氧基等。
"烷基氧基烷基"包括上述"烷基氧基"与上述"烷基"键合的基团。例如可列举甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
"烷基氧基烷基氧基"包括上述"烷基氧基"与上述"烷基氧基"键合的基团。例如可列举甲基氧基甲基氧基、甲基氧基乙基氧基、乙基氧基甲基氧基、乙基氧基乙基氧基等。
"环烷基烷基氧基"包括上述"烷基氧基"与上述"环烷基"键合的基团。例如可列举环丙基甲基氧基、环丙基乙基氧基、环丁基甲基氧基、环丁基乙基氧基等。
"烷基羰基"包括上述"烷基"与羰基键合的基团。例如可列举甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等。可列举例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基。
"烯基羰基"包括上述"烯基"与羰基键合的基团。例如可列举乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基等。
"炔基羰基"包括上述"炔基"与羰基键合的基团。例如可列举乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基等。
"单烷基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个氢原子与上述"烷基"取代而得的基团。例如可列举甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
作为1个实施方式，"单烷基氨基"为甲基氨基或乙基氨基。
"二烷基氨基"包括与氨基的氮原子键合的2个氢原子与上述2个"烷基"取代而得的基团。2个烷基可以相同也可以不同。例如可列举二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基等。
作为1个实施方式，"二烷基氨基"为二甲基氨基或二乙基氨基。
"烷基磺酰基"包括上述"烷基"与磺酰基键合的基团。例如可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基等。
作为1个实施方式，"烷基磺酰基"为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
"烯基磺酰基"包括上述"烯基"与磺酰基键合的基团。例如可列举乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基、丁烯基磺酰基等。
"炔基磺酰基"包括上述"炔基"与磺酰基键合的基团。例如可列举乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基、丁炔基磺酰基等。
"单烷基羰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个氢原子与上述"烷基羰基"取代而得的基团。例如可列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基等。
作为1个实施方式，"单烷基羰基氨基"为甲基羰基氨基或乙基羰基氨基。
"二烷基羰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的2个氢原子与2个上述"烷基羰基"取代而得的基团。2个烷基羰基可以相同也可以不同。例如可列举二甲基羰基氨基、二乙基羰基氨基、N，N-二异丙基羰基氨基等。
作为1个实施方式，"二烷基羰基氨基"为二甲基羰基氨基或二乙基羰基氨基。
"单烷基磺酰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个氢原子与上述"烷基磺酰基"取代而得的基团。例如可列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基等。
作为1个实施方式，"单烷基磺酰基氨基"为甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
"二烷基磺酰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的2个氢原子与上述"烷基磺酰基"取代而得的基团。2个烷基磺酰基可以相同也可以不同。例如可列举二甲基磺酰基氨基、二乙基磺酰基氨基、N，N-二异丙基磺酰基氨基等。
作为1个实施方式，"二烷基磺酰基氨基"为二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基。
"烷基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"烷基"取代而得的基团。例如可列举甲基亚氨基、乙基亚氨基、正丙基亚氨基、异丙基亚氨基等。
"烯基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"烯基"取代而得的基团。例如可列举乙烯基亚氨基、丙烯基亚氨基等。
"炔基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"炔基"取代而得的基团。例如可列举乙炔基亚氨基、丙炔基亚氨基等。
"烷基羰基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"烷基羰基"取代而得的基团。例如可列举甲基羰基亚氨基、乙基羰基亚氨基、正丙基羰基亚氨基、异丙基羰基亚氨基等。
"烯基羰基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"烯基羰基"取代而得的基团。例如可列举乙烯基羰基亚氨基、丙烯基羰基亚氨基等。
"炔基羰基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"炔基羰基"取代而得的基团。例如可列举乙炔基羰基亚氨基、丙炔基羰基亚氨基等。
"烷基氧基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"烷基氧基"取代而得的基团。例如可列举甲基氧基亚氨基、乙基氧基亚氨基、正丙基氧基亚氨基、异丙基氧基亚氨基等。
"烯基氧基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"烯基氧基"取代而得的基团。例如可列举乙烯基氧基亚氨基、丙烯基氧基亚氨基等。
"炔基氧基亚氨基"包括与亚氨基的氮原子键合的氢原子与上述"炔基氧基"取代而得的基团。例如可列举乙炔基氧基亚氨基、丙炔基氧基亚氨基等。
"烷基羰基氧基"包括上述"烷基羰基"与氧原子键合的基团。例如可列举甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基等。
作为1个实施方式，"烷基羰基氧基"为甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。
"烯基羰基氧基"包括上述"烯基羰基"与氧原子键合的基团。例如可列举乙烯基羰基氧基、丙烯基羰基氧基等。
"炔基羰基氧基"包括上述"炔基羰基"与氧原子键合的基团。例如可列举乙炔基羰基氧基、丙炔基羰基氧基等。
"烷基氧基羰基"包括上述"烷基氧基"与羰基键合的基团。例如可列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。
作为1个实施方式，"烷基氧基羰基"为甲基氧基羰基、乙基氧基羰基或丙基氧基羰基。
"烯基氧基羰基"包括上述"烯基氧基"与羰基键合的基团。例如可列举乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基等。
"炔基氧基羰基"包括上述"炔基氧基"与羰基键合的基团。例如可列举乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基等。
"烷基硫基（alkylsulfanyl）"包括与硫基(sulfanyl)的硫原子键合的氢原子与上述"烷基"取代而得的基团。例如可列举甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、叔丁基硫基、异丁基硫基等。
"氰基烷基硫基"包括上述"烷基硫基"键合有氰基的基团。例如可列举氰基甲基硫基、氰基乙基硫基、氰基丙基硫基等。
"烯基硫基"包括与硫基的硫原子键合的氢原子与上述"烯基"取代而得的基团。例如可列举乙烯基硫基、丙烯基硫基、丁烯基硫基等。
"炔基硫基"包括与硫基的硫原子键合的氢原子与上述"炔基"取代而得的基团。例如可列举乙炔基硫基、丙炔基硫基、丁炔基硫基等。
"烷基亚磺酰基"包括上述"烷基"与亚磺酰基键合的基团。例如可列举甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等。
"烯基亚磺酰基"包括上述"烯基"与亚磺酰基键合的基团。例如可列举乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基、丁烯基亚磺酰基等。
"炔基亚磺酰基"包括上述"炔基"与亚磺酰基键合的基团。例如可列举乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基、丁炔基亚磺酰基等。
"单烷基氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个氢原子与上述"烷基"取代而得的基团。例如可列举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基等。
"二烷基氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的2个氢原子与2个上述"烷基"取代而得的基团。2个烷基可以相同也可以不同。例如可列举二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基―N-乙基氨基甲酰基等。
"单烷基氨磺酰基"包括与氨磺酰基的氮原子键合的1个氢原子与上述"烷基"取代而得的基团。例如可列举甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基等。
"二烷基氨磺酰基"包括与氨磺酰基的氮原子键合的2个氢原子与2个上述"烷基"取代而得的基团。2个烷基可以相同也可以不同。例如可列举二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基等。
"三烷基甲硅烷基"包括3个上述"烷基"与硅原子键合的基团。3个烷基可以相同也可以不同。例如可列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
"亚烷基（alkylidene）"包括通过从同一碳原子除去2个氢原子而由烷烃生成的2价基团。例如可列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。
"烯基羰基氨基"、"烷基氧基烯基氧基"、"烯基硫基"、"烯基氨基"的烯基部分与上述"烯基"相同。
"炔基羰基氨基"、"烷基氧基炔基氧基"、"炔基硫基"和"炔基氨基"的炔基部分与上述"炔基"相同。
"羟基烷基"、"羟基烷基氧基"、"单烷基羰基氨基"、"二烷基羰基氨基"、"单烷基氨基"、"二烷基氨基"、"氨基烷基"、"烷基氧基烯基氧基"、"烷基氧基炔基氧基"、"烷基羰基"、"单烷基氨基甲酰基"、"二烷基氨基甲酰基"、"羟基烷基氨基甲酰基"、"烷基氧基氨基"、"烷基硫基"、"单烷基磺酰基氨基"、"二烷基磺酰基氨基"、"烷基磺酰基烷基氨基"、"烷基磺酰基亚氨基"、"烷基亚磺酰基"、"烷基亚磺酰基氨基"、"烷基亚磺酰基烷基氨基"、"烷基亚磺酰基亚氨基"、"单烷基氨磺酰基"、"二烷基氨磺酰基"、"芳香族碳环烷基"、"非芳香族碳环烷基"、"芳香族杂环烷基"、和"非芳香族杂环烷基"、"芳香族碳环烷基氧基"、"非芳香族碳环烷基氧基"、"芳香族杂环烷基氧基"、和"非芳香族杂环烷基氧基"、"芳香族碳环烷基氧基羰基"、"非芳香族碳环烷基氧基羰基"、"芳香族杂环烷基氧基羰基"、和"非芳香族杂环烷基氧基羰基"、"芳香族碳环烷基氧基烷基"、"非芳香族碳环烷基氧基烷基"、"芳香族杂环烷基氧基烷基"、和"非芳香族杂环烷基氧基烷基"、"芳香族碳环烷基氨基"、"非芳香族碳环烷基氨基"、"芳香族杂环烷基氨基"、"非芳香族杂环烷基氨基"、"芳香族碳环烷基氨基甲酰基"、"非芳香族碳环烷基氨基甲酰基"、"芳香族杂环烷基氨基甲酰基"和"非芳香族杂环烷基氨基甲酰基"、和"环烷基烷基"的烷基部分与上述"烷基"相同。
"芳香族碳环烷基"包括被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的烷基。例如可列举苄基、苯乙基、苯基丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、和以下所示的基团
[化11]
等。
作为1个实施方式，"芳香族碳环烷基"为苄基、苯乙基或二苯甲基。
"非芳香族碳环烷基"包括被1个以上的上述"非芳香族碳环式基"取代的烷基。另外，"非芳香族碳环烷基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的"非芳香族碳环烷基"。例如可列举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、和以下所示的基团
[化12]
等。
"芳香族杂环烷基"包括被1个以上的上述"芳香族杂环式基"取代的烷基。另外，"芳香族杂环烷基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"和/或"非芳香族碳环式基"取代的"芳香族杂环烷基"。例如可列举吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、吡唑基甲基、异吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并噁唑基甲基、和以下所示的基团
[化13]
等。
"非芳香族杂环烷基"包括被1个以上的上述"非芳香族杂环式基"取代的烷基。另外，"非芳香族杂环烷基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"、"非芳香族碳环式基"和/或"芳香族杂环式基"取代的"非芳香族杂环烷基"。例如可列举四氢吡喃基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、和以下所示的基团
[化14]
等。
"芳香族碳环烷基氧基"包括被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的烷基氧基。例如可列举苄基氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、萘甲基氧基、和以下所示的基团
[化15]
等。
"非芳香族碳环烷基氧基"包括被1个以上的上述"非芳香族碳环式基"取代的烷基氧基。另外，"非芳香族碳环烷基氧基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的"非芳香族碳环烷基氧基"。例如可列举环丙基甲基氧基、环丁基甲基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基、和以下所示的基团
[化16]
等。
"芳香族杂环烷基氧基"包括被1个以上的上述"芳香族杂环式基"取代的烷基氧基。另外，"芳香族杂环烷基氧基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"和/或"非芳香族碳环式基"取代的"芳香族杂环烷基氧基"。例如可列举吡啶基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、咪唑基甲基氧基、吲哚基甲基氧基、苯并噻吩基甲基氧基、噁唑基甲基氧基、异噁唑基甲基氧基、噻唑基甲基氧基、异噻唑基甲基氧基、吡唑基甲基氧基、异吡唑基甲基氧基、吡咯烷基甲基氧基、苯并噁唑基甲基氧基、和以下所示的基团
[化17]
等。
"非芳香族杂环烷基氧基"包括被1个以上的上述"非芳香族杂环式基"取代的烷基氧基。另外，"非芳香族杂环烷基氧基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"、"非芳香族碳环式基"和/或"芳香族杂环式基"取代的"非芳香族杂环烷基氧基"。例如可列举四氢吡喃基甲基氧基、吗啉基甲基氧基、吗啉基乙基氧基、哌啶基甲基氧基、哌嗪基甲基氧基、和以下所示的基团
[化18]
等。
"芳香族碳环烷基氧基羰基"包括被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的烷基氧基羰基。例如可列举苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯基丙炔基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、萘甲基氧基羰基、和以下所示的基团
[化19]
等。
"非芳香族碳环烷基氧基羰基"包括被1个以上的上述"非芳香族碳环式基"取代的烷基氧基羰基。另外，"非芳香族碳环烷基氧基羰基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的"非芳香族碳环烷基氧基羰基"。例如可列举环丙基甲基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、环戊基甲基氧基羰基、环己基甲基氧基羰基、和以下所示的基团
[化20]
等。
"芳香族杂环烷基氧基羰基"包括被1个以上的上述"芳香族杂环式基"取代的烷基氧基羰基。另外，"芳香族杂环烷基氧基羰基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"和/或"非芳香族碳环式基"取代的"芳香族杂环烷基氧基羰基"。例如可列举吡啶基甲基氧基羰基、呋喃基甲基氧基羰基、咪唑基甲基氧基羰基、吲哚基甲基氧基羰基、苯并噻吩基甲基氧基羰基、噁唑基甲基氧基羰基、异噁唑基甲基氧基羰基、噻唑基甲基氧基羰基、异噻唑基甲基氧基羰基、吡唑基甲基氧基羰基、异吡唑基甲基氧基羰基、吡咯烷基甲基氧基羰基、苯并噁唑基甲基氧基羰基、和以下所示的基团
[化21]
等。
"非芳香族杂环烷基氧基羰基"包括被1个以上的上述"非芳香族杂环式基"取代的烷基氧基羰基。另外，"非芳香族杂环烷基氧基羰基"也包括烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"、"非芳香族碳环式基"和/或"芳香族杂环式基"取代的"非芳香族杂环烷基氧基羰基"。例如可列举四氢吡喃基甲基氧基羰基、吗啉基甲基氧基羰基、吗啉基乙基氧基羰基、哌啶基甲基氧基羰基、哌嗪基甲基氧基羰基、和以下所示的基团
[化22]
等。
"芳香族碳环烷基氧基烷基"包括被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的烷基氧基烷基。例如可列举苄基氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯基丙炔基氧基甲基、二苯甲基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、萘甲基氧基甲基、和以下所示的基团
[化23]
等。
"非芳香族碳环烷基氧基烷基"包括被1个以上的上述"非芳香族碳环式基"取代的烷基氧基烷基。另外，"非芳香族碳环烷基氧基烷基"也包括非芳香族碳环所键合的烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"取代的"非芳香族碳环烷基氧基烷基"。例如可列举环丙基甲基氧基甲基、环丁基甲基氧基甲基、环戊基甲基氧基甲基、环己基甲基氧基甲基、和以下所示的基团
[化24]
等。
"芳香族杂环烷基氧基烷基"包括被1个以上的上述"芳香族杂环式基"取代的烷基氧基烷基。另外，"芳香族杂环烷基氧基烷基"也包括芳香族杂环所键合的烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"和/或"非芳香族碳环式基"取代的"芳香族杂环烷基氧基烷基"。例如可列举吡啶基甲基氧基甲基、呋喃基甲基氧基甲基、咪唑基甲基氧基甲基、吲哚基甲基氧基甲基、苯并噻吩基甲基氧基甲基、噁唑基甲基氧基甲基、异噁唑基甲基氧基甲基、噻唑基甲基氧基甲基、异噻唑基甲基氧基甲基、吡唑基甲基氧基甲基、异吡唑基甲基氧基甲基、吡咯烷基甲基氧基甲基、苯并噁唑基甲基氧基甲基、和以下所示的基团
[化25]
等。
"非芳香族杂环烷基氧基烷基"包括被1个以上的上述"非芳香族杂环式基"取代的烷基氧基烷基。另外，"非芳香族杂环烷基氧基烷基"也包括非芳香族杂环所键合的烷基部分被1个以上的上述"芳香族碳环式基"、"非芳香族碳环式基"和/或"芳香族杂环式基"取代的"非芳香族杂环烷基氧基烷基"。例如可列举四氢吡喃基甲基氧基甲基、吗啉基甲基氧基甲基、吗啉基乙基氧基甲基、哌啶基甲基氧基甲基、哌嗪基甲基氧基甲基、和以下所示的基团
[化26]
等。
"芳香族碳环烷基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族碳环烷基"取代而得的基团。例如可列举苄基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基、萘甲基氨基、二苄基氨基等。
"非芳香族碳环烷基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族碳环烷基"取代而得的基团。例如可列举环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基等。
"芳香族杂环烷基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族杂环烷基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基甲基氨基、呋喃基甲基氨基、咪唑基甲基氨基、吲哚基甲基氨基、苯并噻吩基甲基氨基、噁唑基甲基氨基、异噁唑基甲基氨基、噻唑基甲基氨基、异噻唑基甲基氨基、吡唑基甲基氨基、异吡唑基甲基氨基、吡咯烷基甲基氨基、苯并噁唑基甲基氨基等。
"非芳香族杂环烷基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族杂环烷基"取代而得的基团。例如可列举四氢吡喃基甲基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基甲基氨基、哌嗪基甲基氨基等。
"芳香族碳环烷基氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族碳环烷基"取代而得的基团。例如可列举苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基、苯基丙基氨基甲酰基、二苯甲基氨基甲酰基、三苯甲基氨基甲酰基、萘甲基氨基甲酰基、二苄基氨基甲酰基等。
"非芳香族碳环烷基氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族碳环烷基"取代而得的基团。例如可列举环丙基甲基氨基甲酰基、环丁基甲基氨基甲酰基、环戊基甲基氨基甲酰基、环己基甲基氨基甲酰基等。
"芳香族杂环烷基氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族杂环烷基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基甲基氨基甲酰基、呋喃基甲基氨基甲酰基、咪唑基甲基氨基甲酰基、吲哚基甲基氨基甲酰基、苯并噻吩基甲基氨基甲酰基、噁唑基甲基氨基甲酰基、异噁唑基甲基氨基甲酰基、噻唑基甲基氨基甲酰基、异噻唑基甲基氨基甲酰基、吡唑基甲基氨基甲酰基、异吡唑基甲基氨基甲酰基、吡咯烷基甲基氨基甲酰基、苯并噁唑基甲基氨基甲酰基等。
"非芳香族杂环烷基氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族杂环烷基"取代而得的基团。例如可列举四氢吡喃基甲基氨基甲酰基、吗啉基乙基氨基甲酰基、哌啶基甲基氨基甲酰基、哌嗪基甲基氨基甲酰基等。
"芳香族碳环"、"芳香族碳环氧基"、"芳香族碳环羰基"、"芳香族碳环羰基氧基"、"芳香族碳环氧基羰基"、"芳香族碳环羰基氨基"、"芳香族碳环氨基"、"芳香族碳环硫基"和"芳香族碳环磺酰基"、"芳香族碳环氨磺酰基"和"芳香族碳环氨基甲酰基"的"芳香族碳环"部分也与上述"芳香族碳环式基"相同。
"芳香族碳环氧基"包括"芳香族碳环式基"与氧原子键合的基团。例如可列举苯基氧基、萘基氧基等。
"芳香族碳环羰基"包括"芳香族碳环式基"与羰基键合的基团。例如可列举苯基羰基、萘基羰基等。
"芳香族碳环羰基氧基"包括"芳香族碳环式基"与羰基氧基键合的基团。例如可列举苯基羰基氧基、萘基羰基氧基等。
"芳香族碳环氧基羰基"包括上述"芳香族碳环氧基"与羰基键合的基团。例如可列举苯基氧基羰基、萘基氧基羰基等。
"芳香族碳环羰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢与上述"芳香族碳环羰基"取代而得的基团。例如可列举苯甲酰基氨基、萘基羰基氨基等。
"芳香族碳环氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢与上述"芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举苯基氨基、萘基氨基等。
"芳香族碳环硫基"包括与硫基的硫原子键合的氢原子与上述"芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举苯基硫基、萘基硫基等。
"芳香族碳环磺酰基"包括上述"芳香族碳环式基"与磺酰基键合的基团。例如可列举苯基磺酰基、萘基磺酰基等。
"芳香族碳环氨磺酰基"包括与氨磺酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举苯基氨磺酰基、萘基氨磺酰基等。
"芳香族碳环氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等。
"非芳香族碳环"、"非芳香族碳环氧基"、"非芳香族碳环羰基氧基"、"非芳香族碳环羰基"、"非芳香族碳环氧基羰基"、"非芳香族碳环羰基氨基"、"非芳香族碳环氨基"、"非芳香族碳环硫基"、"非芳香族碳环磺酰基"、"非芳香族碳环氨磺酰基"和"非芳香族碳环氨基甲酰基"的"非芳香族碳环"部分也与上述"非芳香族碳环式基"相同。
"非芳香族碳环氧基"包括"非芳香族碳环式基"与氧原子键合的基团。例如可列举环丙基氧基、环己基氧基、环己烯基氧基等。
"非芳香族碳环羰基"包括"非芳香族碳环式基"与羰基键合的基团。例如可列举环丙基羰基、环己基羰基、环己烯基羰基等。
"非芳香族碳环羰基氧基"包括"非芳香族碳环式基"与羰基氧基键合的基团。例如可列举环丙基羰基氧基、环己基羰基氧基、环己烯基羰基氧基等。
"非芳香族碳环氧基羰基"包括上述"非芳香族碳环氧基"与羰基键合的基团。例如可列举环丙基氧基羰基、环己基氧基羰基、环己烯基氧基羰基等。
"非芳香族碳环羰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢与上述"非芳香族碳环羰基"取代而得的基团。例如可列举环丙基羰基氨基、环己基羰基氨基、环己烯基羰基氨基等。
"非芳香族碳环氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢与上述"非芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举环丙基氨基、环己基氨基、环己烯基氨基等。
"非芳香族碳环硫基"包括与硫基的硫原子键合的氢原子与上述"非芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举环丙基硫基、环己基硫基、环己烯基硫基等。
"非芳香族碳环磺酰基"包括上述"非芳香族碳环式基"与磺酰基键合的基团。例如可列举环丙基磺酰基、环己基磺酰基、环己烯基磺酰基等。
"非芳香族碳环氨磺酰基"包括与氨磺酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基、环己烯基氨磺酰基等。
"非芳香族碳环氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族碳环式基"取代而得的基团。例如可列举环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环己烯基氨基甲酰基等。
"芳香族杂环"、"芳香族杂环氧基"、"芳香族杂环羰基"、"芳香族杂环羰基氧基"、"芳香族杂环氧基羰基"、"芳香族杂环羰基氨基"、"芳香族杂环氨基"、"芳香族杂环硫基"、"芳香族杂环磺酰基"、"芳香族杂环氨磺酰基"和"芳香族杂环氨基甲酰基"的"芳香族杂环"部分也与上述"芳香族杂环式基"相同。
作为环B中的"芳香族杂环"，可列举例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑等。
"芳香族杂环氧基"包括上述"芳香族杂环式基"与氧原子键合的基团。例如可列举吡啶基氧基、噁唑基氧基等。
"芳香族杂环羰基"包括上述"芳香族杂环式基"与羰基键合的基团。例如可列举吡啶基羰基、噁唑基羰基等。
"芳香族杂环羰基氧基"包括上述"芳香族杂环式基"与羰基氧基键合的基团。例如可列举吡啶基羰基氧基、噁唑基羰基氧基等。
"芳香族杂环氧基羰基"包括上述"芳香族杂环氧基"与羰基键合的基团。例如可列举吡啶基氧基羰基、噁唑基氧基羰基等。
"芳香族杂环羰基氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢与上述"芳香族杂环羰基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基羰基氨基、噁唑基羰基氨基等。
"芳香族杂环氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基氨基、噁唑基氨基等。
"芳香族杂环硫基"包括与硫基的硫原子键合的氢原子与上述"芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基硫基、噁唑基硫基等。
"芳香族杂环磺酰基"包括上述"芳香族杂环式基"与磺酰基键合的基团。例如可列举吡啶基磺酰基、噁唑基磺酰基等。
"芳香族杂环氨磺酰基"包括与氨磺酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基氨磺酰基、噁唑基氨磺酰基等。
"芳香族杂环氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举吡啶基氨基甲酰基、噁唑基氨基甲酰基等。
"非芳香族杂环式基"、"非芳香族杂环氧基"、"非芳香族杂环羰基"、"非芳香族杂环羰基氧基"、"非芳香族杂环氧基羰基"、"非芳香族杂环羰基氨基"、"非芳香族杂环氨基"、"非芳香族杂环硫基"、"非芳香族杂环磺酰基"、"非芳香族杂环氨磺酰基"和"非芳香族杂环氨基甲酰基"的"非芳香族杂环"部分也与上述"非芳香族杂环式基"相同。
"非芳香族杂环氧基"包括上述"非芳香族杂环式基"与氧原子键合的基团。例如可列举哌啶基氧基、四氢呋喃氧基等。
"非芳香族杂环羰基"包括"非芳香族杂环式基"与羰基键合的基团。例如可列举哌啶基羰基、四氢呋喃羰基等。
"非芳香族杂环羰基氧基"包括上述"非芳香族杂环式基"与羰基氧基键合的基团。例如可列举哌啶基羰基氧基、四氢呋喃羰基氧基等。
"非芳香族杂环氧基羰基"包括上述"非芳香族杂环氧基"与羰基键合的基团。例如可列举哌啶基氧基羰基、四氢呋喃氧基羰基等。
"非芳香族杂环羰基氨基"包括上述"非芳香族杂环羰基"与氨基的氮原子键合的1个或2个氢取代而得的基团。例如可列举哌啶基羰基氨基、四氢呋喃羰基氨基等。
"非芳香族杂环氨基"包括与氨基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举哌啶基氨基、四氢呋喃氨基等。
"非芳香族杂环硫基"包括与硫基的硫原子键合的氢原子与上述"非芳香族杂环"取代而得的基团。例如可列举哌啶基硫基、四氢呋喃硫基等。
"非芳香族杂环磺酰基"包括上述"非芳香族杂环式基"与磺酰基键合的基团。例如可列举哌啶基磺酰基、四氢呋喃磺酰基等。
"非芳香族杂环氨磺酰基"包括与氨磺酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举哌啶基氨磺酰基、四氢呋喃氨磺酰基等。
"非芳香族杂环氨基甲酰基"包括与氨基甲酰基的氮原子键合的1个或2个氢原子与上述"非芳香族杂环式基"取代而得的基团。例如可列举哌啶基氨基甲酰基、四氢呋喃氨基甲酰基等。
"R2a和R2b可以与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃"包括
[化27]
（式中，R为卤素或取代或未取代的烷基，m为1或2的整数）。
作为"取代或未取代的烷基"、"取代或未取代的烯基"、"取代或未取代的炔基"的取代基，可以列举下述取代基。任意的位置的碳原子可以与选自下述取代基的1个以上的基团键合。
取代基：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫基、亚磺基、硫代基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烷基氨基、二烷基氨基、
烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、单烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、单烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳香族碳环式基、非芳香族碳环式基、芳香族杂环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、芳香族碳环烷基氧基、非芳香族碳环烷基氧基、芳香族杂环烷基氧基、非芳香族杂环烷基氧基、
芳香族碳环烷基氧基羰基、非芳香族碳环烷基氧基羰基、芳香族杂环烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基氧基羰基、芳香族碳环烷基氨基、非芳香族碳环烷基氨基、芳香族杂环烷基氨基、非芳香族杂环烷基氨基、
芳香族碳环硫基、非芳香族碳环硫基、芳香族杂环硫基、非芳香族杂环硫基、
芳香族碳环磺酰基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、和非芳香族杂环磺酰基。
"取代或未取代的烷基"的取代基为例如选自以下取代基组α的1个以上的基团。
取代基组α为由卤素、羟基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羟基烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、芳香族碳环羰基氧基、非芳香族碳环羰基氧基、芳香族杂环羰基氧基、非芳香族杂环羰基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基、单烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、芳香族碳环羰基氨基、非芳香族碳环羰基氨基、芳香族杂环羰基氨基、非芳香族杂环羰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷基氧基氨基、烷基硫基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、单烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、芳香族碳环式基、非芳香族碳环式基、芳香族杂环式基和非芳香族杂环式基（各个芳香族碳环、非芳香族碳环、芳香族杂环和非芳香族杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷基氧基中的1个以上的基团取代）构成的组。
"取代或未取代的烷基"的取代基为例如卤素、羟基等。
"取代或未取代的烷基氧基"、"取代或未取代的烯基"和"取代或未取代的炔基"的取代基为例如选自上述取代基组α中的1个以上的基团。具体而言，为卤素、羟基等。
作为"取代或未取代的氨基"的取代基，可列举例如选自烷基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、羟基、烷基氧基、烷基氧基羰基、芳香族碳环式基、非芳香族碳环式基、芳香族杂环式基和非芳香族杂环式基等中的1或2个基团。具体而言，为烷基、烷基羰基等。
作为"取代或未取代的芳香族碳环"、"取代或未取代的非芳香族碳环"、"取代或未取代的环烷基"、"取代或未取代的芳香族杂环"和"取代或未取代的非芳香族杂环"的"芳香族碳环"、"非芳香族碳环"、"环烷基"、"芳香族杂环"和"非芳香族杂环"的环上的取代基，例如包括下述取代基。环上的任意位置的1个以上的原子可以与选自下述取代基中的1个以上的基团键合。
取代基：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫基、亚磺基、硫代基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烷基氨基、二烷基氨基、
烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、单烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、单烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳香族碳环式基、非芳香族碳环式基、芳香族杂环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、
芳香族碳环烷基、非芳香族碳环烷基、芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烷基、芳香族碳环烷基氧基、非芳香族碳环烷基氧基、芳香族杂环烷基氧基、非芳香族杂环烷基氧基、
芳香族碳环烷基氧基羰基、非芳香族碳环烷基氧基羰基、芳香族杂环烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基氧基羰基、芳香族碳环烷基氧基烷基、非芳香族碳环烷基氧基烷基、芳香族杂环烷基氧基烷基、非芳香族杂环烷基氧基烷基、
芳香族碳环烷基氨基、非芳香族碳环烷基氨基、芳香族杂环烷基氨基、非芳香族杂环烷基氨基、
芳香族碳环硫基、非芳香族碳环硫基、芳香族杂环硫基、非芳香族杂环硫基、
芳香族碳环磺酰基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、和非芳香族杂环磺酰基。
另外，"取代或未取代的非芳香族碳环"和"取代或未取代的非芳香族杂环"可以被"氧代基"取代。此时，包括如下所示的同一碳原子上的2个氢原子被氧代基取代的基团。
[化28]
作为环A和环B中的"取代或未取代的芳香族碳环"、"取代或未取代的非芳香族碳环"、"取代或未取代的芳香族杂环"、"取代或未取代的非芳香族杂环"、"取代或未取代的苯"、"取代或未取代的吡啶"、"取代或未取代的吡嗪"、"取代或未取代的噁唑"、"取代或未取代的嘧啶"、或"取代或未取代的哒嗪"的取代基的例子，可列举
（a）选自取代基组α中的基团（例如卤素、羟基、烷基氧基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、甲酰基氧基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳香族碳环羰基氧基、非芳香族碳环羰基氧基、芳香族杂环羰基氧基、非芳香族杂环羰基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、氰基、单烷基氨基、二烷基氨基和/或烷基硫基等）；
（b）被选自取代基组α、羟基亚氨基和烷基氧基亚氨基中的1个以上的基团取代的烷基或未取代烷基；
（c）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的氨基烷基；
（d）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基或未取代烯基；
（e）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基或未取代炔基；
（f）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基；
（g）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基烷基氧基；
（h）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基氧基或未取代烯基氧基；
（i）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基烯基氧基；
（j）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基氧基或未取代炔基氧基；
（k）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基炔基氧基；
（l）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基硫基、或未取代烷基硫基；
（m）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基硫基、或未取代烯基硫基；
（n）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基硫基、或未取代炔基硫基；
（o）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的单烷基氨基；
（p）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的二烷基氨基；
（q）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基氨基；
（r）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基氨基；
（s）被选自取代基组α和亚烷基中的1个以上的基团取代的氨基氧基、或未取代氨基氧基；
（t）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基羰基；
（u）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基羰基；
（v）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基羰基；
（w）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的芳香族碳环羰基；
（x）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环羰基；
（y）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的芳香族杂环羰基；
（z）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环羰基；
（aa）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的单烷基氨基甲酰基；
（ab）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的二烷基氨基甲酰基；
（ac）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基羰基；
（ad）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基磺酰基、或未取代烷基磺酰基；
（ae）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基亚磺酰基、或未取代烷基亚磺酰基；
（af）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的单烷基氨磺酰基；
（ag）被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的二烷基氨磺酰基；
（ah）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环式基；
（ai）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环式基；
（aj）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环式基；
（ak）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环式基；
（al）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环烷基或未取代芳香族碳环烷基；
（am）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环烷基或未取代非芳香族碳环烷基；
（an）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环烷基、或未取代芳香族杂环烷基；
（ao）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环烷基、或未取代非芳香族杂环烷基；
（ap）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环氧基或未取代芳香族碳环氧基；
（aq）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环氧基或未取代非芳香族碳环氧基；
（ar）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环氧基、或未取代芳香族杂环氧基；
（as）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环氧基、或未取代非芳香族杂环氧基；
（at）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环烷基氧基或未取代碳环烷基氧基；
（au）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环烷基氧基或未取代非芳香族碳环烷基氧基；
（av）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环烷基氧基、或未取代芳香族杂环烷基氧基；
（aw）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环烷基氧基、或未取代非芳香族杂环烷基氧基；
（ax）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环烷基氧基羰基或未取代芳香族碳环烷基氧基羰基；
（ay）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环烷基氧基羰基或未取代非芳香族碳环烷基氧基羰基；
（az）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环烷基氧基羰基、或未取代芳香族杂环烷基氧基羰基；
（ba）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环烷基氧基羰基、或未取代非芳香族杂环烷基氧基羰基；
（bb）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环硫基或未取代芳香族碳环硫基；
（bc）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环硫基或未取代非芳香族碳环硫基；
（bd）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环硫基、或未取代芳香族杂环硫基；
（be）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环硫基、或未取代非芳香族杂环硫基；
（bf）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环氨基或未取代芳香族碳环氨基；
（bg）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环氨基或未取代非芳香族碳环氨基；
（bh）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环氨基、或未取代芳香族杂环氨基；
（bi）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环氨基、或未取代非芳香族杂环氨基；
（bj）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环烷基氨基或未取代芳香族碳环烷基氨基；
（bk）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环烷基氨基或未取代非芳香族碳环烷基氨基；
（bl）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环烷基氨基、或未取代芳香族杂环烷基氨基；
（bm）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环烷基氨基、或未取代非芳香族杂环烷基氨基；
（bn）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环氨磺酰基或未取代芳香族碳环氨磺酰基；
（bo）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环氨磺酰基或未取代非芳香族碳环氨磺酰基；
（bp）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环氨磺酰基、或未取代芳香族杂环氨磺酰基；
（bq）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环氨磺酰基、或未取代非芳香族杂环氨磺酰基；
（br）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环磺酰基或未取代芳香族碳环磺酰基；
（bs）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环磺酰基或未取代非芳香族碳环磺酰基；
（bt）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环磺酰基、或未取代芳香族杂环磺酰基；
（bu）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环磺酰基、或未取代非芳香族杂环磺酰基；
（bv）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环氨基甲酰基或未取代芳香族碳环氨基甲酰基；
（bw）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环氨基甲酰基或未取代非芳香族碳环氨基甲酰基；
（bx）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环氨基甲酰基、或未取代芳香族杂环氨基甲酰基；
（by）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环氨基甲酰基、或未取代非芳香族杂环氨基甲酰基；
（bz）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环烷基氨基甲酰基或未取代芳香族碳环烷基氨基甲酰基；
（ca）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环烷基氨基甲酰基或未取代非芳香族碳环烷基氨基甲酰基；
（cb）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环烷基氨基甲酰基、或未取代芳香族杂环烷基氨基甲酰基；
（cc）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环烷基氨基甲酰基、或未取代非芳香族杂环烷基氨基甲酰基；
（cd）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族碳环氧基羰基或未取代芳香族碳环氧基羰基；
（ce）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环氧基羰基或未取代非芳香族碳环氧基羰基；
（cf）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的芳香族杂环氧基羰基、或未取代芳香族杂环氧基羰基；
（cg）被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环氧基羰基、或未取代非芳香族杂环氧基羰基；
（ch）被卤素取代的亚烷基二氧基、或未取代亚烷基二氧基；
（ci）氧代基；和
（cj）叠氮基等。
"取代或未取代的芳香族碳环"、"取代或未取代的非芳香族碳环"、"取代或未取代的苯"、"取代或未取代的芳香族杂环"、"取代或未取代的非芳香族杂环"、"取代或未取代的吡啶"、"取代或未取代的吡嗪"、"取代或未取代的噁唑"、"取代或未取代的嘧啶"、或"取代或未取代的哒嗪"的环式基可以被选自上述取代基中的1个以上的基团取代。
作为环A和环B中的"取代或未取代的芳香族碳环"、"取代或未取代的非芳香族碳环"、"取代或未取代的苯"、"取代或未取代的芳香族杂环"、"取代或未取代的非芳香族杂环"、"取代或未取代的吡啶"、"取代或未取代的吡嗪"、"取代或未取代的噁唑"、"取代或未取代的嘧啶"、或""取代或未取代的哒嗪"的取代基，例如，可列举选自下述基团中的1个以上的基团：
卤素；
氰基；
羟基；
硝基；
羧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基；
未取代烷基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基；
未取代烯基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基；
未取代炔基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基；
未取代烷基氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基氧基；
未取代烯基氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基氧基；
未取代炔基氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基硫基；
未取代烷基硫基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烯基硫基；
未取代烯基硫基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的炔基硫基；
未取代炔基硫基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的氨基；
未取代氨基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的单烷基氨基；
未取代单烷基氨基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的二烷基氨基；
未取代二烷基氨基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的环烷基氨基；
未取代环烷基氨基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的氨基甲酰基；
未取代氨基甲酰基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的单烷基氨基甲酰基；
未取代单烷基氨基甲酰基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的二烷基氨基甲酰基；
未取代二烷基氨基甲酰基；
被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基氧基羰基；
未取代烷基氧基羰基；
被选自被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基、未取代烷基和取代基组α中的1个以上的基团取代的芳香族碳环式基；
未取代芳香族碳环式基；
被选自被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基、未取代烷基和取代基组α中的1个以上的基团取代的非芳香族碳环式基；
未取代非芳香族碳环式基；
被选自被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基、未取代烷基和取代基组α中的1个以上的基团取代的芳香族杂环式基；
未取代芳香族杂环式基；
被选自被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基、未取代烷基和取代基组α中的1个以上的基团取代的非芳香族杂环式基；和
未取代非芳香族杂环式基。
作为1个实施方式，取代基可列举选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、氰基烷基氧基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、氰基烷基硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和环烷基中的1个以上的基团。
作为另一实施方式，取代基为选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、环烷基烷基氧基、和炔基氧基中的1个以上的基团。
作为另一实施方式，作为环A的取代基，可列举选自卤素中1个以上的基团。
作为另一实施方式，作为环B的取代基，可列举选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷基氧基和卤代烷基氧基中的1个以上的基团。
作为1个实施方式，作为"取代或未取代的环烷基"的取代基，可列举被选自被选自取代基组α中的1个以上的基团取代的烷基、未取代烷基和取代基组α中的1个以上的基团。
作为另一实施方式，"取代或未取代的环烷基"为未取代环烷基。
本发明的具体的实施方式在以下例示。作为实施方式，为以下的式（IA）～（IO）所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
[化29]
（式中，各符号与前述含义相同）。
作为式（IA）、（IB）、（IC）、（IJ）或（IK）的1个实施方式，R2a为烷基或卤代烷基氧基。
作为式（ID）、（IE）、（IJ）或（IK）的1个实施方式，R2a为卤素。
作为式（IL）、（IM）、（IN）或（IO）的1个实施方式，R为卤素，并且m为2的整数。
作为式（IF）的1个实施方式，R5は卤素，并且n为1或2的整数。
作为式（IG）、（IH）或（II）的1个实施方式，R2a为卤素。
作为式（IH）的1个实施方式，R2a为烷基氧基。
以下示出式（I）的各符号的具体实施方式。这些实施方式的全部组合为式（I）所示的化合物的例示。
式（I）中，
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为H，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X1）、
X为-O-，R3a为CF3，R3b为烷基，R2a为H，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X2）、
X为-O-，R3a为CHF2，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X3）、
X为-O-，R3a为CHFCH3，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X4）、
X为-O-，R3a为CF2CH3，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X5）、
X为-O-，R3a为被取代的卤代烷基（在此取代基为烷基氧基或环烷基），R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X6）、
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X7）、
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为烷基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X8）、
X为-O-，R3a为CHF2，R3b为H，R2a为CH3，R2b为H，R1为烷基或卤代烷基（以下作为X8）、
X为-O-，R3a为CF3，R3b为H，R2a为CH3，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X10）。
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为烷基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X11）、
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X12）、
X为-O-，R3a为CH2F，R3b为H，R2a为OCH3，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X13）、
X为-O-，R3a为CF3，R3b为H，R2a为OCH3，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X14）、
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X15）、
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为卤代烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X16）、
X为-O-，R3a为CH2F，R3b为H，R2a为OCH2CF3，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X17）、
X为-O-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为卤代烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X18）、
X为-S-，R3a为烷基，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X19）、
X为-S-，R3a为CH3或CH2CH3，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X20）、
X为-S-，R3a为烷基，R3b为烷基，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X21）、
X为-S-，R3a为烷基，R3b为H，R2a为烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X22）、
X为-S-，R3a为烷基，R3b为烷基，R2a为烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X23）、
X为-S-，R3a为烷基，R3b为H，R2a为卤代烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X24）、
X为-S-，R3a为烷基，R3b为烷基，R2a为卤代烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X25）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X26）、
X为-S-，R3a为CH2F，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X27）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X28）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X29）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X30）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为卤代烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X31）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为卤代烷基氧基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X32）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为H，R2a为烷基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X33）、
X为-S-，R3a为卤代烷基，R3b为烷基，R2a为烷基，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X34）、
X为-S-，R3a为烷基氧基烷基，R3b为H，R2a为卤素，R2b为H，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X35）、
X为-O-，
[化30]
，R3b为H，n为0，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X36）、
X为-O-，
[化31]
，R3b为烷基，n为0，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X37）、
X为-O-，
[化32]
，R3b为H，n为1，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X38）、
X为-O-，
[化33]
，R3b为烷基，n为1，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X39）、
X为-O-，
[化34]
，R3b为H，n为2，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X40）、
X为-O-，
[化35]
，R3b为烷基，n为2，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X41）、
X为-S-，
[化36]
，R3b为H，n为0，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X42）、
X为-S-，
[化37]
，R3b为烷基，n为0，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X43）、
X为-S-，
[化38]
，R3b为H，n为1，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X44）、
X为-S-，
[化39]
，R3b为烷基，n为1，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X45）、
X为-S-，
[化40]
，R3b为H，n为2，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X46）、
X为-S-，
[化41]
，R3b为烷基，n为2，R5为卤素，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X47）、
X为-S-或-O-，R3a为H或烷基，R3b为H，R2a和R2b可以与它们所键合的碳原子一起形成被1或2个卤素取代的环烷烃，并且R1为烷基或卤代烷基（以下作为X48）、
环A为取代或未取代的苯，并且环B为取代或未取代的吡啶（以下作为AB1）、
环A为取代或未取代的苯，并且环B为取代或未取代的吡嗪（以下作为AB2）、
环A为取代或未取代的苯，并且环B为取代或未取代的噁唑（以下作为AB3）、
环A为取代或未取代的苯，并且环B为取代或未取代的嘧啶或取代或未取代的哒嗪（以下作为AB4）、
环A为取代或未取代的吡啶，并且环B为取代或未取代的吡啶（以下作为AB5）、
环A为取代或未取代的吡啶，并且环B为取代或未取代的吡嗪（以下作为AB6）、
环A为取代或未取代的吡啶，并且环B为取代或未取代的噁唑（以下作为AB7）、
环A为被卤素（F或Cl等）取代的苯，并且环B为被选自卤素、氰基、烷基、烷基氧基和卤代烷基氧基中的1或2个取代基取代的吡啶（以下作为AB8）、
环A为被卤素（F或Cl等）取代的苯，并且环B为被选自卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、炔基氧基和环烷基烷基氧基中1或2个取代基取代的吡嗪（以下作为AB9）、
环A为被卤素（F或Cl等）取代的苯，并且环B为被选自烷基和卤代烷基中的1或2个取代基取代的噁唑（以下作为AB10）、
环A为被卤素（F或Cl等）取代的苯，并且环B为被选自卤代烷基氧基中的1或2个取代基取代的嘧啶、或被选自烷基氧基中的1或2个取代基取代的哒嗪（以下作为AB11）、
环A为被卤素取代的吡啶，并且环B为被选自卤素和氰基中的1或2个取代基取代的吡啶（以下作为AB12）、
环A为被卤素取代的吡啶，并且环B为被选自烷基氧基和卤代烷基氧基中的1或2个取代基取代的吡嗪（以下作为AB13）。
作为式（I）所示的化合物的"X、R3a、R3b、R2a、R2b和R1"与"环A和环B"的组合（X、AB），可列举下述组合。
(X1,AB1),(X1,AB2),(X1,AB3),(X1,AB4),(X1,AB5),(X1,AB6),(X1,AB7),(X1,AB8),(X1,AB9),(X1,AB10),(X1,AB11),(X1,AB12),(X1,AB13),(X2,AB1),(X2,AB2),(X2,AB3),(X2,AB4),(X2,AB5),(X2,AB6),(X2,AB7),(X2,AB8),(X2,AB9),(X2,AB10),(X2,AB11),(X2,AB12),(X2,AB13),(X3,AB1),(X3,AB2),(X3,AB3),(X3,AB4),(X3,AB5),(X3,AB6),(X3,AB7),(X3,AB8),(X3,AB9),(X3,AB10),(X3,AB11),(X3,AB12),(X3,AB13),(X4,AB1),(X4,AB2),(X4,AB3),(X4,AB4),(X4,AB5),(X4,AB6),(X4,AB7),(X4,AB8),(X4,AB9),(X4,AB10),(X4,AB11),(X4,AB12),(X4,AB13),(X5,AB1),(X5,AB2),(X5,AB3),(X5,AB4),(X5,AB5),(X5,AB6),(X5,AB7),(X5,AB8),(X5,AB9),(X5,AB10),(X5,AB11),(X5,AB12),(X5,AB13),(X6,AB1),(X6,AB2),(X6,AB3),(X6,AB4),(X6,AB5),(X6,AB6),(X6,AB7),(X6,AB8),(X6,AB9),(X6,AB10),(X6,AB11),(X6,AB12),(X6,AB13),(X7,AB1),(X7,AB2),(X7,AB3),(X7,AB4),(X7,AB5),(X7,AB6),(X7,AB7),(X7,AB8),(X7,AB9),(X7,AB10),(X7,AB11),(X7,AB12),(X7,AB13),(X8,AB1),(X8,AB2),(X8,AB3),(X8,AB4),(X8,AB5),(X8,AB6),(X8,AB7),(X8,AB8),(X8,AB9),(X8,AB10),(X8,AB11),(X8,AB12),(X8,AB13),(X9,AB1),(X9,AB2),(X9,AB3),(X9,AB4),(X9,AB5),(X9,AB6),(X9,AB7),(X9,AB8),(X9,AB9),(X9,AB10),(X9,AB11),(X9,AB12),(X9,AB13),(X10,AB1),(X10,AB2),(X10,AB3),(X10,AB4),(X10,AB5),(X10,AB6),(X10,AB7),(X10,AB8),(X10,AB9),(X10,AB10),(X10,AB11),(X10,AB12),(X10,AB13),(X11,AB1),(X11,AB2),(X11,AB3),(X11,AB4),(X11,AB5),(X11,AB6),(X11,AB7),(X11,AB8),(X11,AB9),(X11,AB10),(X11,AB11),(X11,AB12),(X11,AB13),(X12,AB1),(X12,AB2),(X12,AB3),(X12,AB4),(X12,AB5),(X12,AB6),(X12,AB7),(X12,AB8),(X12,AB9),(X12,AB10),(X12,AB11),(X12,AB12),(X12,AB13),(X13,AB1),(X13,AB2),(X13,AB3),(X13,AB4),(X13,AB5),(X13,AB6),(X13,AB7),(X13,AB8),(X13,AB9),(X13,AB10),(X13,AB11),(X13,AB12),(X13,AB13),(X14,AB1),(X14,AB2),(X14,AB3),(X14,AB4),(X14,AB5),(X14,AB6),(X14,AB7),(X14,AB8),(X14,AB9),(X14,AB10),(X14,AB11),(X14,AB12),(X14,AB13),(X15,AB1),(X15,AB2),(X15,AB3),(X15,AB4),(X15,AB5),(X15,AB6),(X15,AB7),(X15,AB8),(X15,AB9),(X15,AB10),(X15,AB11),(X15,AB12),(X15,AB13),(X16,AB1),(X16,AB2),(X16,AB3),(X16,AB4),(X16,AB5),(X16,AB6),(X16,AB7),(X16,AB8),(X16,AB9),(X16,AB10),(X16,AB11),(X16,AB12),(X16,AB13),(X17,AB1),(X17,AB2),(X17,AB3),(X17,AB4),(X17,AB5),(X17,AB6),(X17,AB7),(X17,AB8),(X17,AB9),(X17,AB10),(X17,AB11),(X17,AB12),(X17,AB13),(X18,AB1),(X18,AB2),(X18,AB3),(X18,AB4),(X18,AB5),(X18,AB6),(X18,AB7),(X18,AB8),(X18,AB9),(X18,AB10),(X18,AB11),(X18,AB12),(X18,AB13),(X19,AB1),(X19,AB2),(X19,AB3),(X19,AB4),(X19,AB5),(X19,AB6),(X19,AB7),(X19,AB8),(X19,AB9),(X19,AB10),(X19,AB11),(X19,AB12),(X19,AB13),(X20,AB1),(X20,AB2),(X20,AB3),(X20,AB4),(X20,AB5),(X20,AB6),(X20,AB7),(X20,AB8),(X20,AB9),(X20,AB10),(X20,AB11),(X20,AB12),(X20,AB13),(X21,AB1),(X21,AB2),(X21,AB3),(X21,AB4),(X21,AB5),(X21,AB6),(X21,AB7),(X21,AB8),(X21,AB9),(X21,AB10),(X21,AB11),(X21,AB12),(X21,AB13),(X22,AB1),(X22,AB2),(X22,AB3),(X22,AB4),(X22,AB5),(X22,AB6),(X22,AB7),(X22,AB8),(X22,AB9),(X22,AB10),(X22,AB11),(X22,AB12),(X22,AB13),(X23,AB1),(X23,AB2),(X23,AB3),(X23,AB4),(X23,AB5),(X23,AB6),(X23,AB7),(X23,AB8),(X23,AB9),(X23,AB10),(X23,AB11),(X23,AB12),(X23,AB13),(X24,AB1),(X24,AB2),(X24,AB3),(X24,AB4),(X24,AB5),(X24,AB6),(X24,AB7),(X24,AB8),(X24,AB9),(X24,AB10),(X24,AB11),(X24,AB12),(X24,AB13),(X25,AB1),(X25,AB2),(X25,AB3),(X25,AB4),(X25,AB5),(X25,AB6),(X25,AB7),(X25,AB8),(X25,AB9),(X25,AB10),(X25,AB11),(X25,AB12),(X25,AB13),(X26,AB1),(X26,AB2),(X26,AB3),(X26,AB4),(X26,AB5),(X26,AB6),(X26,AB7),(X26,AB8),(X26,AB9),(X26,AB10),(X26,AB11),(X26,AB12),(X26,AB13),(X27,AB1),(X27,AB2),(X27,AB3),(X27,AB4),(X27,AB5),(X27,AB6),(X27,AB7),(X27,AB8),(X27,AB9),(X27,AB10),(X27,AB11),(X27,AB12),(X27,AB13),(X28,AB1),(X28,AB2),(X28,AB3),(X28,AB4),(X28,AB5),(X28,AB6),(X28,AB7),(X28,AB8),(X28,AB9),(X28,AB10),(X28,AB11),(X28,AB12),(X28,AB13),(X29,AB1),(X29,AB2),(X29,AB3),(X29,AB4),(X29,AB5),(X29,AB6),(X29,AB7),(X29,AB8),(X29,AB9),(X29,AB10),(X29,AB11),(X29,AB12),(X29,AB13),(X30,AB1),(X30,AB2),(X30,AB3),(X30,AB4),(X30,AB5),(X30,AB6),(X30,AB7),(X30,AB8),(X30,AB9),(X30,AB10),(X30,AB11),(X30,AB12),(X30,AB13),(X31,AB1),(X31,AB2),(X31,AB3),(X31,AB4),(X31,AB5),(X31,AB6),(X31,AB7),(X31,AB8),(X31,AB9),(X31,AB10),(X31,AB11),(X31,AB12),(X31,AB13),(X32,AB1),(X32,AB2),(X32,AB3),(X32,AB4),(X32,AB5),(X32,AB6),(X32,AB7),(X32,AB8),(X32,AB9),(X32,AB10),(X32,AB11),(X32,AB12),(X32,AB13),(X33,AB1),(X33,AB2),(X33,AB3),(X33,AB4),(X33,AB5),(X33,AB6),(X33,AB7),(X33,AB8),(X33,AB9),(X33,AB10),(X33,AB11),(X33,AB12),(X33,AB13),(X34,AB1),(X34,AB2),(X34,AB3),(X34,AB4),(X34,AB5),(X34,AB6),(X34,AB7),(X34,AB8),(X34,AB9),(X34,AB10),(X34,AB11),(X34,AB12),(X34,AB13),(X35,AB1),(X35,AB2),(X35,AB3),(X35,AB4),(X35,AB5),(X35,AB6),(X35,AB7),(X35,AB8),(X35,AB9),(X35,AB10),(X35,AB11),(X35,AB12),(X35,AB13),(X36,AB1),(X36,AB2),(X36,AB3),(X36,AB4),(X36,AB5),(X36,AB6),(X36,AB7),(X36,AB8),(X36,AB9),(X36,AB10),(X36,AB11),(X36,AB12),(X36,AB13),(X37,AB1),(X37,AB2),(X37,AB3),(X37,AB4),(X37,AB5),(X37,AB6),(X37,AB7),(X37,AB8),(X37,AB9),(X37,AB10),(X37,AB11),(X37,AB12),(X37,AB13),(X38,AB1),(X38,AB2),(X38,AB3),(X38,AB4),(X38,AB5),(X38,AB6),(X38,AB7),(X38,AB8),(X38,AB9),(X38,AB10),(X38,AB11),(X38,AB12),(X38,AB13),(X39,AB1),(X39,AB2),(X39,AB3),(X39,AB4),(X39,AB5),(X39,AB6),(X39,AB7),(X39,AB8),(X39,AB9),(X39,AB10),(X39,AB11),(X39,AB12),(X39,AB13),(X40,AB1),(X40,AB2),(X40,AB3),(X40,AB4),(X40,AB5),(X40,AB6),(X40,AB7),(X40,AB8),(X40,AB9),(X40,AB10),(X40,AB11),(X40,AB12),(X40,AB13),(X41,AB1),(X41,AB2),(X41,AB3),(X41,AB4),(X41,AB5),(X41,AB6),(X41,AB7),(X41,AB8),(X41,AB9),(X41,AB10),(X41,AB11),(X41,AB12),(X41,AB13),(X42,AB1),(X42,AB2),(X42,AB3),(X42,AB4),(X42,AB5),(X42,AB6),(X42,AB7),(X42,AB8),(X42,AB9),(X42,AB10),(X42,AB11),(X42,AB12),(X42,AB13),(X43,AB1),(X43,AB2),(X43,AB3),(X43,AB4),(X43,AB5),(X43,AB6),(X43,AB7),(X43,AB8),(X43,AB9),(X43,AB10),(X43,AB11),(X43,AB12),(X43,AB13),(X44,AB1),(X44,AB2),(X44,AB3),(X44,AB4),(X44,AB5),(X44,AB6),(X44,AB7),(X44,AB8),(X44,AB9),(X44,AB10),(X44,AB11),(X44,AB12),(X44,AB13),(X45,AB1),(X45,AB2),(X45,AB3),(X45,AB4),(X45,AB5),(X45,AB6),(X45,AB7),(X45,AB8),(X45,AB9),(X45,AB10),(X45,AB11),(X45,AB12),(X45,AB13),(X46,AB1),(X46,AB2),(X46,AB3),(X46,AB4),(X46,AB5),(X46,AB6),(X46,AB7),(X46,AB8),(X46,AB9),(X46,AB10),(X46,AB11),(X46,AB12),(X46,AB13),(X47,AB1),(X47,AB2),(X47,AB3),(X47,AB4),(X47,AB5),(X47,AB6),(X47,AB7),(X47,AB8),(X47,AB9),(X47,AB10),(X47,AB11),(X47,AB12),(X47,AB13),(X48,AB1),(X48,AB2),(X48,AB3),(X48,AB4),(X48,AB5),(X48,AB6),(X48,AB7),(X48,AB8),(X48,AB9),(X48,AB10),(X48,AB11),(X48,AB12)或(X48,AB13)。
式（I）所示的化合物不限定为特定的异构体，包括所有可能的异构体（例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等）、消旋体或它们的混合物。例如式（I）所示的化合物包括以下的互变异构体。
[化42]
另外，式（I）所示的化合物具有不对称碳原子，也包括以下的光学异构体中的任一个。
[化43]
作为1个实施方式，本发明化合物为以下化合物。
[化44]
式（I）的化合物的光学活性体可以通过以下等方法得到：使用光学活性的起始原料的、在适当的阶段通过不对称合成得到光学活性等中间体、或在适当的阶段进行各自消旋体即中间体或目标化合物的光学分割。作为光学分割的方法，例如可列举使用光学活性的柱的光学异构体的分割；利用酶反应的速度论的光学分割；基于使用了手性酸或手性碱的盐形成的基于非对映体结晶化的分割；和优先结晶法等。
式（I）所示的化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子可分别被氢、碳和/或其它原子的同位体取代而得。作为这样的同位体的例子，分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl之类的、氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式（I）所示的化合物也包括被这样的同位体取代的化合物。被该同位体取代的化合物作为医药品也有用，也包括式（I）所示的化合物的全部放射性标记体。另外用于制造该"放射性标记体"的"放射性标记化方法"也包括在本发明中，作为药代动力学研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具有用。
式（I）所示的化合物的放射性标记体可用该技术领域所周知的方法制备。例如，式（I）所示的氚标记化合物可以通过利用例如使用了氚的催化剂的脱卤素化反应在式（I）所示的特定的化合物中导入氚来制备。该方法包括在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下、碱的存在下或非存在下使式（I）所示的化合物适当地与被卤素取代的前体与氚气体反应。作为用于制造其它氚标记化合物的适当方法，可以参照Isotopes in the Physical andBiomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds （Part A），Chapter 6 （1987年）。14C-标记化合物通过使用具有14C碳的原料来制备。
作为式（I）所示的化合物的制药上可接受的盐，例如可列举式（I）所示的化合物、与碱金属（例如，锂、钠、钾等）、碱土金属（例如，钙、钡等）、镁、过渡金属（例如，锌、铁等）、氨水、有机碱（例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等）和氨基酸的盐、以及与无机酸（例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、臭化氢酸、磷酸、碘化氢酸等）、和有机酸（例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等）的盐。特别列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过通常进行的方法形成。
本发明的式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时形成溶剂合物（例如水合物等）和/或结晶多形，本发明也包括那样的各种溶剂合物和结晶多形。"溶剂合物"可以相对于式（I）所示的化合物与任意数的溶剂分子（例如水分子等）配位。通过将式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐放置于大气中而吸收水分，有时附着吸附水、有时形成水合物。另外，有时通过使式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐再结晶而形成它们的结晶多形。
本发明的式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时形成前药，本发明也包括那样的各种前药。前药为具有能化学地或代谢地进行分解的基团的本发明化合物的衍生物，通过加溶剂分解或在生体内的生理条件下形成药学活性的本发明化合物的化合物。前药也包括在生体内的生理条件下受到酶的氧化、还原、水解等而转化为式（I）所示的化合物的化合物、通过胃酸等水解而转化为式（I）所示的化合物的化合物等。选择适当的前药衍生物的方法和制造的方法记载于例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985。前药有时其本身具有活性。
式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐具有羟基时，例如，可例示通过具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰基氯、适当的磺酰基酸酐及混合酸酐反应或通过使用缩合剂进行反应而制造的酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物之类的前药。例如可列举CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、（m-NaOOCPh）COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH（NH2）COO-、CH2N（CH3）2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
式（I）所示的化合物，对本领域技术人员来说，可以使用已知的合成方法同时使用下述所示的方法进行合成。
起始物质为市售品、或可以根据已知的方法进行合成。
下述的各合成中，各分子中，优选保护敏感性(sensitive)或反应性高的取代基，或根据需要。此时，可以通过使用Greene’s Protective Group in Organic Synthesis，John Wily ＆ Sons，2007等所记载的通常的保护基实施保护。
下述的化合物以非对映体和/或对映体的混合物的形式生成，接下来操作的适当的阶段中，使用通常的技术（重结晶、硅胶色谱、手性或非手性的高速液体色谱（HPLC）、超临界流体色谱（SFC）等）进行分割，有时以本发明的单体的对映体的形式得到，该情况作为本领域技术人员则可以理解。
另外，关于下述所有的工序，可以对实施的工序的顺序进行适当变更，可以分离各中间体用于下一工序。反应时间、反应温度、溶剂、试剂、保护基等为单纯的例示，反应只要不存在障碍，则没有特别限定。
一般合成法A：
[化45]
（式中，P1为烷基，P2分别为烷基、苯甲酰基、苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等保护基或氢，Y为卤素（例如Br、I等）、硝基、或三氟乙酰基氨基（-NHCOCF3），其它符号与前述含义相同）
一般合成法A是由式（A1）所示的化合物经过工序1～工序7的多个工序而合成式（Ia）所示的化合物的方法。根据后一工序所用的反应条件选择保护基P1和P2，本领域技术人员则可以理解。式（A1）所示的起始物质可以利用Chem.Rev.2010，110，3600-3740记载的条件和类似的方法合成。
工序1：
通过亚磺酰基亚胺（A1）与来源于酯的烯醇的曼尼希反应可以合成式（A2）所示的化合物。该反应可以通过使用Chem.Rev.2010，110，3600-3740记载的条件来实施。优选的是：烯醇可以由对应的酯、二异丙基氨基化锂（LDA）、和TiCl（Oi-Pr）3制备，通过与（A1）反应来合成式（A2）所示的化合物。本工序所用的反应溶剂只要不抑制反应则没有特别限定。作为溶剂的例子，包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、甲苯、苯。反应温度优选-78℃～-30℃。反应时间没有特别限定，通常5分钟～24小时，优选30分钟～6小时。
工序2：
通过使（A2）脱保护可以合成式（A3）所示的化合物。本脱保护反应对本领域技术人员为已知，可以在Chem.Rev.2010，110，3600-3740记载的条件下实施。本反应可以在例如盐酸等酸性条件下、在室温～60℃下实施。作为溶剂的例子，包括甲醇、1，4-二噁烷、乙酸乙酯。反应时间没有特别限定，通常1小时～24小时，优选1小时～6小时。
工序3：
通过使（A3）与苯甲酰基异硫代氰酸酯、苄基异硫代氰酸酯等试剂反应可以合成式（A4）所示的化合物。另外，硫代光气、硫代羰基二咪唑等试剂与由（A3）生成的异硫代氰酸酯与伯、或仲胺反应可得到式（A4）的化合物，这是为本领域技术人员则可以理解。本工序所用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限定。作为溶剂的例子，包括二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯。反应时间没有特别限定，通常1小时～24小时，优选3小时～6小时。反应温度通常为0℃～60℃，优选0℃～室温。另外，本工序中生成硫代脲所用的试剂只要在工序6能脱保护则没有特别限制，作为优选的试剂，为苯甲酰基异硫代氰酸酯。
工序4：
通过使甲基溴化镁、乙基溴化镁等Grignard试剂、甲基锂、丁基锂、苯基锂等烷基锂试剂与（A4）反应可合成式（A5）所示的化合物。通过阶段性地加入这些亲核剂可得到具有各种取代基R3a和R3b的式（A5）所示的化合物。使用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限制。作为优选的溶剂的例子，包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、甲苯和苯。反应温度没有特别限定，通常5分钟～24小时，优选5分钟～6小时。反应温度通常为-100℃～室温，优选-78℃～0℃。
工序5：
通过使用m-CPBA、过氧化氢、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺之类的碳二亚胺试剂等试剂与（A5）进行环化可以合成式（A6）所示的化合物。另外，作为另一方法，可通过使（A5）与烷基化剂反应，在碱条件下进行环化反应也可得到（A6）所示的化合物。前者的情况下，作为适当的试剂可列举m-CPBA，反应温度通常为0℃～室温，优选在室温下。作为优选的溶剂，包括二氯甲烷或氯仿。后者的情况下，作为适当的烷基化剂，包括碘化甲基，作为适当的碱，包括氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾。
工序6：
通过以下所示的一系列反应可合成式（Ia）所示的化合物：
1）Y＝H；通过式（A6）中的P2的脱保护、硝化、保护、还原、接着与胺的酰胺偶合反应可得到式（Ia）所示的化合物、
2）Y＝Br或I；通过式（A6）与酰胺的Buchwald-Hartwig反应、接着P2的脱保护可得到式（Ia）所示的化合物、
3）Y＝三氟乙酰基氨基；通过三氟乙酰基氨基的脱保护、酰胺偶合反应、接着P2的脱保护可得到式（Ia）所示的化合物。
1）～3）所用的反应条件的例子如下所示。
1）Y＝H：
式（A6）所示的化合物可以在Greene‘s Protective Groups in Organic Synthesis记载的条件下进行脱保护。P2为苯甲酰基时，对于脱保护反应，作为碱使用例如肼一水合物或碳酸钾等，作为溶剂使用例如甲醇、乙醇等，可以在室温～80℃下实施。
脱保护化合物的硝化可以利用本领域技术人员已知的方法来实施。例如通过在硫酸与三氟乙酸的混合溶剂、或硫酸等的溶剂中使用硝酸或硝酸离子可得到硝化化合物。反应温度通常为-20℃～0℃。反应时间通常为1分钟～1小时。
脱保护化合物的脒基可以在Greene‘s Protective Groups in OrganicSynthesis记载的条件下用Boc基进行保护。例如Boc保护使用Boc2O和催化剂量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶，可以在二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、在室温～50℃下实施。
硝化化合物的还原可以使用本领域技术人员已知的方法来实施，可得到对应的苯胺；可以使用以下条件：1）在盐酸或氯化铵的存在下使用铁粉的方法、2）在氢气氛下，使用钯碳的方法。作为溶剂的例子，包括水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、和它们的混合溶剂。
苯胺与胺的酰胺偶合反应可以利用本领域技术人员已知的方法来实施。适当的偶合条件为Chem.Rev.2011、111、6557-6602所记载，包括a）使用缩合剂的反应；b）使用酰氯或酰氟的反应。
反应a）可以使用二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC盐酸盐）、O-（7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、1H-（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐（PyBOP）等缩合剂来实施。使用HATU、PyBOP等脲鎓盐、鏻盐时，反应可以在三乙基胺、二异丙基乙基胺等碱存在下进行。通过1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAt）等催化剂的使用，有时可以促进本反应。反应所用的溶剂只要不抑制反应则没有特别限定。作为溶剂的例子，包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃。反应温度通常为0℃～50℃，优选室温。
反应b）使用市售的酰氯或使用本领域技术人员已知的方法合成的酰氯，可以在二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯等溶剂中、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等碱存在下进行。反应温度通常为0℃～60℃，优选0℃～室温。反应时间没有特别限定，通常5分钟～24小时，优选30分钟～6小时。
2）Y＝Br或I：
式（A6）所示的化合物与酰胺衍生物的Buchwald-Hartwig反应可以利用Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions， 2nd Ed记载的方法来实施。例如可以使用三（二亚苄基丙酮）二钯、乙酸钯等过渡金属催化剂和2，2’-双（二苯基膦基）-1，1’-联萘（BINAP）、4，5-双（二苯基膦基）-9，9-二甲基呫吨（Xantphos）、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基（X-Phos）等配位基，在叔丁氧基钠、碳酸铯、磷酸钾等碱存在下进行本反应。反应温度通常为40℃～150℃，优选60℃～100℃。通过在微波照射下实施有时可以存进本反应。作为溶剂的例子，包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷。
Buchwald-Hartwig反应之后，所得的化合物的P2的脱保护可以在上述条件下进行。
3）Y＝三氟乙酰基氨基：
式（A6）所示的化合物的三氟乙酰基氨基的脱保护可以利用本领域技术人员已知的方法来实施。适当的条件记载于Greene‘s Protective Groups in Organic Synthesis。例如作为通常的方法，可列举在甲醇中、室温下使用碳酸钾的方法，但不限定于此。接着，酰胺偶合反应和P2的脱保护可以在与上述相同的条件下实施。
一般合成法B：
[化46]
（式中，各符号与一般合成法A含义相同）
一般合成法B是由式（A5）所示的化合物经过多个工序合成式（Ib）所示的化合物的方法。使用式（B1）所示的化合物按照一般合成法A所记载的方法可以合成式（Ib）所示的化合物。
工序1：
通过将式（A5）所示的化合物的羟基转化为Cl、Br、三氟甲磺酸盐等离去基团进行环化反应可以合成式（B1）所示的化合物。本反应条件是本领域技术人员已知的。例如有时使用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺等试剂进行氯化和接下来的环化。作为另一方法，可在N，N-二甲基-4-氨基吡啶、吡啶等碱存在下使用三氟甲磺酸酐。作为溶剂的例子，包括二氯甲烷、四氢呋喃。反应温度通常为0℃～室温，优选0℃。反应时间没有特别限定，通常0.5～3小时。
一般合成法C：
[化47]
（式中，Hal为卤素，R3a‘和R3b’各自独立地为氢或烷基，其它各符号与一般合成法A含义相同）
一般合成法C是由式（A3）所示的化合物经过多个工序合成式（Ic）所示的化合物的方法。使用式（C6）所示的化合物，根据一般合成法A所记载的方法可以合成式（Ic）所示的化合物。
工序1：
通过式（A3）所示的化合物的脲形成反应可以合成式（C1）所示的化合物。该反应是本领域技术人员已知的，通常将式（A3）所示的化合物用三光气、氯甲酸4-硝基苯基、羰基二咪唑等试剂处理后，加入双（2，4-二甲氧基苄基）胺等胺来进行。作为这些试剂的优选组合，可列举氯甲酸4-硝基苯基和双（2，4-二甲氧基苄基）胺。此时，可以在碳酸氢钠之类的碱存在下、水、四氢呋喃、乙酸乙酯、和它们的混合溶剂等溶剂中进行反应。反应温度通常为0℃～室温。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
工序2：
通过使式（C1）所示的化合物还原，可以合成式（C2）所示的化合物。本反应为本领域技术人员已知，通常使用氢化二异丁基铝（DIBAL-H）来实施。作为溶剂的例子，包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯。反应温度通常为小于-60℃，优选小于-70℃。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
工序3：
通过式（C2）所示的化合物与对应的鏻鎓内盐（phosphonium ylides）的Wittig反应可以合成式（C3）所示的化合物。作为另一方法，可以讨论Peterson烯烃化、Horner-Wadsworth-Emmons反应、Julia偶合、Knoevenagel缩合。这些反应为本领域技术人员已知的。例如Wittig反应一般通过使对应的卤代烷基用三苯基膦、接着用正丁基锂等碱处理，向其中加入式（C3）所示的化合物来实施。作为溶剂，可列举四氢呋喃等。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
工序4：
通过使用碘将式（C3）所示的化合物进行环化可以合成式（C4）所示的化合物。作为溶剂的例子，包括乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷。反应温度通常为0℃～50℃，优选室温。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
工序5：
式（C5）所示的化合物可以如下合成。1）将式（C4）所示的化合物卤素化；2）将式（C4）所示的化合物羟基化，使对应的醇脱氧卤素化。
关于1），式（C4）所示的化合物的卤素化例如可列举氟化，可使用氟化四丁基铵（TBAF）等试剂进行。作为溶剂的例子，包括乙腈、四氢呋喃。反应温度通常为0℃～50℃，优选室温。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
关于2），式（C4）所示的化合物的羟基化可以使用超氧化钾（KO2）、三氟乙酸银、三氟硼酸银等试剂来实施。作为优选的溶剂的例子，包括：相对于KO2为二甲基亚砜（DMSO）、相对于三氟乙酸银为硝基甲烷-水、相对于三氟硼酸银为DMSO-水。反应温度没有特别限定，优选KO2时为室温、三氟乙酸银时为60℃～80℃、三氟硼酸银时为60℃～80℃。接着的脱氧卤素化可列举例如脱氧氟化，可使用三氟化N，N-二乙基氨基硫（DAST）、双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（Deoxofluor；商标）等试剂来实施。作为溶剂的例子，包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。反应温度通常为-78℃～室温，优选-78℃～0℃。其它条件记载于Synthesis 2002，2561-2578。
一般合成法D：
[化48]
（式中，各符号与一般合成法A含义相同）
一般合成法D是由式（D1）所示的化合物经过多个工序合成式（I）所示的化合物的方法。使用式（A5）所示的化合物根据一般合成法A和B所记载的方法可合成式（I）所示的化合物。式（D1）所示的起始物质可利用与Chem.Rev.2010，110、3600-3740记载的条件类似的方法合成。
工序1：
通过使式（D1）所示的化合物与式（R3aCOR3b）所示的酮加成可合成式（D2）所示的化合物。本反应可在与Chem.Rev.2010，110，3600-3740记载的条件类似的条件下进行。例如通过向由式（D1）衍生的酮亚胺中加入二异丙基氨基化锂、接着加入式（R3aCOR3b）所示的酮可得到（D2）。作为溶剂的例子，包括四氢呋喃、甲苯。反应温度通常为小于-60℃，优选小于-70℃。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
工序2：
通过使（D2）与甲基溴化镁、乙基溴化镁等Grignard试剂、甲基锂、丁基锂、苯基锂等烷基锂试剂反应可合成式（D3）所示的化合物。溶剂只要不抑制反应的进行则没有特别限定。作为优选的溶剂的例子，包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、甲苯、苯。反应温度没有特别限定，通常5分钟～24小时，优选5分钟～6小时。反应温度通常为-78℃～室温，优选-78℃～-40℃。
工序3：
根据一般合成法A的工序2记载的方法可合成式（D4）所示的化合物。
工序4：
根据一般合成法A的工序3记载的方法可合成式（A5）所示的化合物。
一般合成法E：
[化49]
（式中，P为苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等羟基的保护基，R为烷基或卤代烷基，其它各符号与一般合成法A含义相同）
一般合成法E是由式（E1）所示的化合物经过多个工序合成式（I）所示的化合物的方法。使用式（E8）所示的化合物根据一般合成法A和B记载的方法可合成式（I）所示的化合物。
工序1：
式（E2）所示的化合物可通过在催化剂量的碱（TBAF、氟化铯、氟化钾等）的存在下与Me3SiCF3、Me3SiCHF2、Me3SiCH2F等进行加成反应来合成。作为溶剂的例子，包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈、甲苯。反应温度通常为-20℃～室温，优选室温。作为另一方法，也可使用由氯化铈（III）和烷基锂或Grignard试剂制备的烷基或卤代烷基铈试剂进行本反应，可得到式（E2）所示的化合物。根据本领域技术人员已知的方法，有时不使用氯化铈（III）而使用烷基或卤代烷基锂试剂或Grignard试剂可得到（E2）。
工序2：
通过式（E2）所示的化合物的环氧化可合成式（E3）所示的化合物。环氧化为本领域技术人员已知的，可使用m-CPBA、叔丁基过氧化氢等氧化剂在二氯甲烷、氯仿等溶剂中进行。反应时间没有特别限定，通常0.5～3小时。反应温度通常为-50℃～室温。使用本领域技术人员已知的方法，也能将Sharpless不对称环氧化之类的不对称环氧化适用于本工序，有时在不进行光学分割而合成手性化合物时有用。适当的条件记载于Comprehensive OrganicSynthesis 1991，7，389。
工序3：
通过使式（E3）所示的化合物在Ti（OEt）4等路易斯酸存在下使用叠氮化钠进行开环反应来合成式（E4）所示的化合物。作为溶剂的例子，包括四氢呋喃、甲苯、乙基醚等的溶剂。反应时间没有特别限定，通常1～24小时。反应温度通常为室温。
工序4：
式（E4）所示的化合物的保护可以使用苄基溴或叔丁基二甲基甲硅烷基氯来实施得到式（E5）所示的化合物。用苄基保护时，有时可在二丁基氧化锡的存在下使用苄基溴来实施保护。作为溶剂的例子，包括甲苯、甲醇、DMF、和它们的混合溶剂。反应温度通常为60℃～100℃。用叔丁基二甲基甲硅烷基保护时，适当的条件记载于Greene‘s Protective Groupin Organic Synthesis。例如有时可在作为碱的咪唑的存在下使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯来实施保护。作为溶剂的例子，包括四氢呋喃、二氯甲烷、DMF。反应温度通常为0℃～室温。
工序5：
通过使式（E5）所示的化合物烷基化可合成式（E6）所示的化合物。本反应为本领域技术人员所既知，通常使用碘化烷基、烷基溴、烷基三氟甲磺酸酯等烷基化剂在氢化钠、碳酸钾、碳酸钠等碱存在下进行。作为溶剂的例子，包括四氢呋喃、DMF，甲苯、丙酮、乙腈。反应温度通常为0℃～室温。
工序6：
式（E7）所示的化合物可以在与Greene‘s Protective Group in Organic Synthesis记载的条件类似的条件下脱保护。例如P为苄基时，通过在催化剂量的钯碳或氢氧化钯的存在下进行氢化可进行脱保护。P为叔丁基二甲基甲硅烷基时，可以使用TBAF在四氢呋喃等溶剂中在0℃～室温下进行脱保护。
一般合成法F：
[化50]
（式中，P1为烷基；P2为叔丁基二甲基甲硅烷基等、羟基的保护基；P3为甲磺酰基或甲苯磺酰基，其它各符号与一般合成法A含义相同）
一般合成法F时由式（E1）所示的化合物经过多个工序合成式（If）所示的化合物的方法。使用式（F9）所示的化合物根据一般合成法A和B记载的方法可合成式（I）所示的化合物。
工序1：
通过式（E1）所示的化合物与α-卤代酯的Reformatsky反应可合成式（F1）所示的化合物。本反应为本领域技术人员所已知，通常在Tetrahedron 2004，42，9325-9374记载的条件下进行。例如在四氢呋喃、乙腈、甲苯等的溶剂中使式（F1）所示的化合物与α-卤代酯的混合物在锌粉的存在下在室温～100℃下反应。反应时间没有特别限定，通常1～12小时。
工序2：
根据一般合成法C的工序2记载的方法可合成式（F2）所示的化合物。
工序3：
通过保护式（F2）所示的醇可合成式（F3）所示的化合物。保护基可根据下述工序中使用的反应条件选择。适当的保护基记载于Greene‘s Protective Group in OrganicSynthesis。例如选择叔丁基二甲基甲硅烷基时，可使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯在咪唑、氢化钠等碱存在下在DMF、四氢呋喃、乙腈等溶剂中在0℃～室温进行保护。反应时间没有特别限定，通常0.5～6小时。收率低时，有时代替对应的氯化物使用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯是适当的。
工序4：
根据一般合成法E的工序2记载的方法可合成式（F4）所示的化合物。
工序5：
通过使式（F4）所示的化合物脱保护可合成式（F5）所示的化合物。根据式（F4）的保护基，脱保护条件可根据Greene‘s Protective Group in Organic Synthesis进行选择。P2为叔丁基二甲基甲硅烷基时，可使用TBAF在四氢呋喃、DMF、乙腈等溶剂中在0℃～室温下实施脱保护。反应时间没有特别限定，通常0.5～6小时。
工序6：
根据一般合成法E的工序3记载的方法可合成式（F6）所示的化合物。
工序7：
式（F6）所示的化合物的末端醇可以在本工序中转化为甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等对应的离去基团。本反应为本领域技术人员已知，通常根据Greene‘s Protective Group inOrganic Synthesis记载的方法实施。例如可使用甲苯磺酰基氯、在N，N-二甲基氨基-4-吡啶、吡啶、三乙基胺等碱存在下、在二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等溶剂中、在0℃～室温下进行基于甲苯磺酰基的保护。反应时间没有特别限定，通常0.5～6小时。
工序8：
通过式（F7）所示的化合物的环化可合成式（F8）所示的化合物。本反应可使用碳酸钾、碳酸钠等碱、在甲醇、乙醇、丙酮等溶剂中在室温实施。反应时间没有特别限定，通常1～6小时。
工序9：
根据一般合成法E的工序4记载的方法可合成式（F9）所示的化合物。
本发明化合物由于具有BACE1抑制作用，在通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗和/或预防、症状改善以及进展预防中有效。作为该疾病的例子，可列举阿尔茨海默氏症、阿尔茨海默氏型痴呆症、阿尔茨海默氏型老年痴呆症、轻度认知障碍（MCI）、基于阿尔茨海默氏症的健忘型轻度认知障碍（prodromal Alzheimer's disease）（例如基于阿尔茨海默氏症的MCI等）、唐氏综合征、记忆障碍、克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob 病）、荷兰型遗传性淀粉样性脑出血、脑淀粉样血管障碍、其它变性痴呆症、混合型痴呆症（例如阿尔茨海默氏症与血管性痴呆症的并发等）、伴随帕金森病的痴呆症、伴随进行性核上性麻痺的痴呆症、伴随皮质基底核变性症的痴呆症、弥漫性路易体型阿尔茨海默氏病、加龄黄斑变性症、帕金森病、淀粉样血管病等。
另外，本发明化合物也对具有阿尔茨海默氏型痴呆症的风险的无症状性的（临床前期阿尔茨海默氏病的）患者的进展预防有效。
"具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者（a patient asymptomaticat risk for Alzheimer dementia）"包括下述给药对象：在认知上和功能上是正常的，但可观察到阿尔茨海默氏病的潜在的超初期症状或随年龄增加的典型的变化（例如MRI中观察到轻度的白质病变等）、和/或可观察到通过脑脊髄液Aβ1-42水平低来显示的淀粉样沉积的证据的给药对象。例如，"具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者（a patientasymptomatic at risk for Alzheimer dementia）"包括下述给药对象：临床痴呆症评价法（CDR）或临床痴呆症评价法‐日本版（CDR-J）的评分为0、和/或功能评价阶段(FunctionalAssessment Staging, FAST）为阶段1或2的给药对象。
本发明化合物不仅具备BACE1抑制活性而且具备作为药物的有用性，具有下述任一或全部的优异特征。
a）对CYP酶（例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等）的抑制作用弱。
b）显示高生物利用度、低清除率等良好的药代动力学。
c）代谢稳定性高。
d）对于CYP酶（例如，CYP3A4），在本说明书记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用。
e）不具有变异原性。
f）心血管系的风险低。
g）显示高的溶解性。
h）脑移行性高。
i）口服吸收性高。
j）半衰期长。
k）非蛋白结合率高。
l）Ames试验为阴性。
m）相对于BACE2，对BACE1的选择性高。
本发明化合物对BACE1的抑制活性高，和/或对其它酶例如BACE2等的选择性高，因此可作为减轻副作用的医药品。进而在细胞系中的淀粉样β产生抑制效果高，特别是在脑内的淀粉样β产生抑制效果高，因此可作为优异的医药品。另外，通过成为具有适当的立体化学的光学活性体，可得到对于副作用安全范围更广的医药品。
给予本发明的药物组合物时，可口服或非口服地给予。口服给药用组合物可以以口服固形制剂（例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等）、口服液体制剂（悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、甜味剂（lemonade）、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂（extract）、煎剂、酊剂等）等通常使用的给药形式进行给药，另外，可以根据通常使用的方法来制备。片剂可以为糖衣片、膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、糖锭片、舌下片、口含片、咀嚼片、或口腔内崩解片。散剂和颗粒剂可以为干糖浆。胶囊剂可以为软胶囊剂、微囊剂或缓释性胶囊剂。
非口服给药用组合物可以以经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药等通常使用的非口服给药形式适当地给药。非口服给药时，可以以注射剂、点滴剂、外用剂（例如滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、喷雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶状剂（jelly）、乳剂、贴剂、糊剂、外用散剂、栓剂等）等通常使用的任一给药形式优选地给药。注射剂可以为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳状液。
本发明化合物的口服吸收性高，因此可作为口服剂优选给药。
根据需要，可以在剂型中混合适当的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂、和有效量的本发明化合物，制成药物组合物。另外，通过适当改变本发明化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂，可以作为小儿患者、高龄患者、重症患者或手术用的药物组合物。小儿用的药物组合物可以对12或15岁以下的患者优选给药。另外，小儿用的药物组合物可以对出生后27天以内、生后28天～23个月、2～11岁、12～16岁或18岁的患者给药。高龄者用的药物组合物可以对65岁以上的患者优选给药。
本发明的药物组合物的给药量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给药途径等基础上进行设定。对成人的口服给药量通常为0.05～100mg/kg/天的范围内，优选0.1～10mg/kg/天的范围内。非口服给药时，给药量根据给药途径而大不相同，但通常为0.005～10mg/kg/天的范围内，优选0.01～1mg/kg/天的范围内。也可以将其分1天1次～数次地给药。
本发明化合物可以以增强该化合物的作用或降低该化合物的给予量等为目的，与乙酰胆碱酯酶抑制剂等其它阿尔茨海默氏症、阿尔茨海默氏型痴呆症等的治疗剂（以下简写为联用药剂）组合使用。此时，本发明化合物与联用药剂的给药时期没有限定，它们对给药对象可以同时给药，也可以在一定时间内给药。另外，本发明化合物和联用药剂可以作为分别包含活性成分的2种不同的组合物给药，也可以作为包含两者的活性成分的单一组合物给药。
联用药剂的给药量可以以临床上使用的用量作为基准适当地选择。另外，本发明化合物与联用药剂的配合比可以考虑给药对象、给药路径、对象疾病、症状、组合等适当进行选择。例如，当给药对象为人时，相对于本发明化合物1重量份，可以以联用药剂在0.01～100重量份的范围内使用。
作为联用药剂，例如可列举盐酸多奈哌齐、他克林、加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、美金刚、长春西汀等。
以下列举实施例和试验例进一步详细地说明本发明，本发明不受它们限定。
另外，实施例中中使用的缩写表示以下意义。
Ac　　　　　乙酰基
Et　　　　　乙基
Boc　　　　 叔丁氧基羰基
Bn　　　　　苄基
Bz　　　　　苯甲酰基
Me　　　　　甲基
Ph　　　　　苯基
t-Bu　　　 叔丁基
TBS　　　　 叔丁基二甲基甲硅烷基
TMS　　　　 三甲基甲硅烷基
AIBN　　　 偶氮双异丁腈
DAST　　　 三氟化N，N-二乙基氨基硫
DIBAL　　 氢化二异丁基铝
DIPEA　 　N，N-二异丙基乙基胺
DMF　　　 　N，N-二甲基甲酰胺
DMAP　　 　4-二甲基氨基吡啶
DMSO　　 　二甲基亚砜
EDC　　　　1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺
HATU　　 　1-［双（二甲基氨基）亚甲基］-1H-1，2，3-三唑并［4，5-b］吡啶鎓3-氧化物・六氟磷酸盐
LHMDS　 　六甲基二硅叠氮化锂
m-CPBA　 间氯过苯甲酸
TFA　　　　三氟乙酸
THF　　　　四氢呋喃
TBAF　　　 氟化四丁基铵
WSCD　　　 1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
1H-NMR波谱使用Bruker Advance 400MHz spectrometer，化学位移由四甲基硅烷或残留溶剂峰（CDCl3＝7.26ppm、DMSO-d6＝2.50ppm）表示。
分析LC/MS（ESI正极或负极、保持时间（RT））数据使用Shimadzu UFLC或WatersUPLC，按照以下条件测定。
柱：Shim-pack XR-ODS（2.2μm、i.d.50x3.0mm）（Shimadzu）
流速：1.6mL/分钟
柱温：50℃
UV检测波长：254nm
流动相：［A］含0.1%甲酸的水溶液；［B］含0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度：以溶剂［B］10%-100%的线性梯度进行3分钟，以溶剂［B］100%维持1分钟。
[实施例1]
化合物I-5的合成
[化51]
工序1
加热回流锌（1.40g、21.4mmol）的THF（80ml）搅拌悬浮溶液。向悬浮液加入化合物1-1（8.46g、19.4mmol）的THF（20ml）溶液和2-溴-2-氟乙酸乙酯（3.95g、21.4mmol）的THF（10ml）溶液。在相同温度下搅拌3小时后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以25%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以茶色油的形式得到化合物1-2（5.76g、10.6mmol、55%）。
工序2
向化合物1-2（5.76g、10.6mmol）和AcOH（1.22ml、21.3mmol）的THF（30ml）溶液加入KF（1.24g、21.3mmol）。加入DMF（30ml），在室温下搅拌。在相同温度下搅拌2.5小时后，将反应液用饱和NaHCO3水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以30%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以茶色油的形式得到化合物1-3（4.01g、9.38mmol、88%）。
工序3
在-78℃下向化合物1-3（3.94g、9.22mmol）的CH2Cl2（40ml）溶液加入1.02mol/L DIBAL（27.1ml、27.7mmol）。在相同温度下搅拌15分钟后，用饱和Rochelle’s盐水溶液处理，搅拌2.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以黄色无定形的形式得到化合物1-4，不进行纯化地用于以下工序。
在室温下向甲基三苯基溴化鏻（8.23g、23.0mmol）的甲苯（85ml）溶液加入1.00mol/L t-BuOK THF溶液（21.2ml、21.2mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，在0℃下加入化合物1-4的甲苯（30ml）溶液。在室温下搅拌90分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物1-5（1.57g、4.12mmol、45%）。
工序4
在室温下向化合物1-5（1.57g、4.12mmol）的MeOH（16ml）溶液加入4mol/L HCl二噁烷溶液（1.54ml、6.18mmol）。在相同温度下搅拌30分钟后，将反应液用NaHCO3水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物1-6，不进行纯化地用于以下工序。
在0℃下向1-6的CH2Cl2（11ml）溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.848ml、2.58mmol）。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应液，将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-25%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色油的形式得到化合物1-7（1.81g、4.12mmol、定量）。
工序5
在0℃下向碘（2.09g、8.24mmol）的MeCN（40ml）溶液加入化合物1-7（1.81g、4.12mmol）的MeCN（14ml）溶液。在相同温度下搅拌20分钟后，将反应液用NaHCO3和Na2S2O3的水溶液处理。将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-35%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色无定形的形式得到化合物1-8（2.18g、3.85mmol、94%）。
工序6
在室温下向化合物1-8（1.52g、2.68mmol）的DMSO（1ml）和H2O（0.1ml）溶液中加入AgBF4（1.05g、5.37mmol）。在相同温度下搅拌2小时后，，将反应液用NaHCO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物1-9（684mg、1.50mmol、56%）。
工序7
在0℃下向化合物1-9（325mg、0.712mmol）的DMF（4ml）溶液中加入咪唑（194mg、2.85mmol）和TBSCl（215mg、1.42mmol）。在室温下搅拌20分钟后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物1-10（384mg、0.673mmol、95%）。
工序8
在室温下向化合物1-10（384mg、0.673mmol）的THF（4ml）溶液中加入Boc2O（0.234ml、1.01mmol）和DMAP（32.9mg、0.269mmol）。在该温度下搅拌20分钟后，将混合液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物1-11（451mg、0.672mmol、定量）。
工序9
在室温下向化合物1-11（451mg、0.672mmol）的THF（2ml）、MeOH（2ml）和H2O（2ml）溶液加入K2CO3（279mg、2.02mmol）。在50℃下搅拌2小时后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物1-12（346mg、0.611mmol、91%）。
工序10
在室温下向化合物1-12（346mg、0.611mmol）的THF（4ml）溶液加入Boc2O（0.213ml、0.916mmol）和DMAP（29.8mg、0.244mmol）。在相同温度下搅拌30分钟后，将混合液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物1-13（370mg、0.555mmol、91%）。
工序11
在室温下向化合物1-13（400mg、0.600mmol）的THF（8ml）溶液加入AcOH（0.0510ml、0.900mmol）和TBAF（1.00mol/L THF溶液、1.80ml、1.80mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物1-14（323mg、0.585mmol、98%）。
工序12
在-78℃下向化合物1-14（323mg、0.585mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液加入DAST（0.257ml、1.75mmol）。在室温下搅拌40分钟后，将反应液用NaHCO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物5-15（310mg、0.559mmol、96%）。
工序13
在室温下搅拌Pd2（dba）3（11.6mg、0.0130mmol）和XANTPHOS（21.9mg、0.0380mmol）的二噁烷（1ml）脱气混合液1小时。向混合液中加入二噁烷（3ml）、化合物1-15（70.0mg、0.126mmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酰胺（25.9mg、0.152mmol）和碳酸铯（49.4mg、0.152mmol）。在90℃下搅拌6小时后，向反应液追加5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酰胺（25.9mg、0.152mmol）和碳酸铯（49.4mg、0.152mmol）。再搅拌11小时后，将反应液用枸橼酸水溶液处理，过滤。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-35%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色油的形式得到化合物1-16（55.0mg、0.0850mmol、68%）。
工序14
在室温下搅拌化合物1-16（55.0mg、0.0850mmol）的甲酸（0.982ml）溶液22小时。将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以黄褐色固体的形式得到化合物I-5（24.0mg、0.0540mmol、63%）。
[实施例2]
化合物I-7的合成
[化52]
工序1
在-78℃下向化合物2-1（2.00g、8.29mmol）的THF（20ml）溶液加入LHMDS（1.00mmol/LTHF溶液、16.6mL、16.6mmol）。搅拌40分钟后，加入1，1，1-三氟丙烷-2-酮（1.48ml、16.6mmol）的THF（5ml）溶液，在相同温度下搅拌20分钟。将反应液用NH4Cl水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色固体的形式得到化合物2-2（1.79g、5.07mmol、61%）。
工序2
在室温下向化合物2-2（896mg、2.54mmol）的MeOH（12ml）溶液加入4mol/L HCl水溶液（6.34ml、12.7mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，将反应液用NaHCO3水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物2-3（603mg、2.41mmol、95%）。
工序3
向化合物2-3（500mg、2.00mmol）的甲苯（5ml）溶液加入邻钛酸四乙基酯（0.836ml、4.00mmol）和（S）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（363mg、3.00mmol）。在80℃下搅拌15分钟后，在室温下向反应液加入MeCN（10ml）和H2O（0.25mL），过滤分离不溶物。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物2-4（588mg、1.66mmol、83%）。
工序4
在室温下向化合物2-4（550mg、1.56mmol）的DMF（5ml）溶液加入咪唑（318mg、4.67mmol）、TMSCl（338mg、3.11mmol）和DMAP（95.0mg、0.778mmol）。在相同温度下搅拌40分钟后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色油的形式得到化合物2-5（406mg、0.954mmol、61%）。
工序5
在-78℃下向化合物2-5（200mg、0.470mmol）的THF（3ml）溶液加入MeLi（1.13mmol/L乙基醚溶液、1.25mL、1.41mmol）。在0℃下搅拌30分钟后，将反应液用NH4Cl水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物2-6（18.0mg、0.0408mmol、8.7%）。
工序6
在室温下向化合物2-6（86.0mg、0.195mmol）的MeOH（1ml）溶液加入4mol/L HCl二噁烷溶液（0.292ml、1.17mmol）。在相同温度下搅拌17小时后，将反应液用NaHCO3水溶液处理，将水层用CHCl3提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物2-7，不进行纯化地用于以下工序。
在0℃下向2-7的CH2Cl2（1ml）溶液中加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.0400ml、0.292mmol。在室温下搅拌2.5小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-25%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色油的形式得到2-8（72.0mg、0.168mmol、86%）。
工序7
在室温下向化合物2-8（72.0mg、0.168mmol）的MeCN（1ml）溶液加入WSCD・HCl（64.4mg、0.336mmol）。在相同温度下搅拌20小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物2-9（55.0mg、0.139mmol、83%）。
工序8
在室温下向化合物2-9（55.0mg、0.139mmol）的MeOH（1ml）溶液加入K2CO3（57.8mg、0.418mmol）。在50℃下搅拌4小时后，将反应液用H2O处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物2-10，不进行纯化地用于以下工序。
在-20℃下向2-10的TFA（1ml）溶液加入硫酸（0.245ml、4.60mmol）。在0℃下搅拌5分钟后，在-20℃下将反应液加入HNO3（0.00935ml、0.209mmol）。在0℃下搅拌15分钟后，将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥。将滤液在减压下浓缩，以黄色油的形式得到化合物2-11，不进行纯化地用于以下工序。
在室温下向2-11的THF（1ml）溶液加入Boc2O（0.0970ml、0.419mmol）和DMAP（6.82mg、0.0560mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，将混合液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物2-12（70.0mg、0.131mmol、94%）。
工序9
在氢气氛下，在室温下搅拌2-12（70.0mg、0.131mmol）和10%Pd/C（7.05mg）的MeOH（3ml）悬浮溶液。在相同温度下搅拌1.5小时后，将混合液用Celite（注册商标）过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色固体的形式得到化合物2-13（57.0mg、0.113mmol、86%），不进行纯化地用于以下工序。
工序10
在室温下向2-13（57.0mg、0.113mmol）的DMF（1ml）溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（18.7mg、0.113mmol）、HATU（51.4mg、0.135mmol）和DIPEA（0.0390ml、0.226mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物2-14（70.0mg、0.110mmol、98%）。
工序11
将化合物2-14（70.0mg、0.110mmol）的甲酸（0.972ml）溶液在室温下搅拌19小时。将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以白色固体的形式得到化合物I-7（40.0mg、0.0920mmol、83%）。
[实施例3]
化合物I-8的合成
[化53]
工序1
在室温下向化合物3-1（373mg、1.24mmol）的MeOH（4ml）溶液加入4mol/L HCl二噁烷溶液（0.464ml、1.86mmol）。在相同温度下搅拌30分钟后，将反应液用NaHCO3水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以茶色油的形式得到化合物3-2，不进行纯化地用于以下工序。
在0℃下向化合物3-2的CH2Cl2（3ml）溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.255ml、1.86mmol）。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应液。将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-25%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物3-3（397mg、1.10mmol、89%）。
工序2
在0℃下向碘（559mg、2.20mmol）的MeCN（30ml）溶液加入化合物3-3（397mg、1.10mmol）的MeCN（10ml）溶液。在该温度下搅拌20分钟后，将反应液用NaHCO3和Na2S2O3的水溶液处理。将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物3-4（489mg、1.01mmol、91%）。
工序3
在室温下向化合物3-4（489mg、1.01mmol）的甲苯（5ml）溶液加入Bu3SnH（0.320ml、1.21mmol）和AIBN（8.26mg、0.0500mmol）。在80℃下搅拌100分钟后，浓缩反应液。将得到的残渣装入氨基硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物3-5（336mg、0.932mmol、93%）。
工序4
在室温下向化合物3-5（336mg、0.932mmol）的EtOH（3ml）溶液加入肼一水合物（0.226ml、4.66mmol）。在相同温度下搅拌14小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入氨基硅胶柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物3-6（195mg、0.761mmol、82%）。
工序5
在-20℃下向化合物3-6的TFA（2ml）溶液加入硫酸（0.507ml、9.51mmol）。在0℃下搅拌5分钟后，在-20℃下将反应液加入HNO3（0.0510ml、1.14mmol）。在0℃下搅拌20分钟后，将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥。将滤液在减压下浓缩，以黄色油的形式得到化合物3-7，不进行纯化地用于以下工序。
在室温下向化合物3-7的THF（2ml）溶液加入Boc2O（0.529ml、2.28mmol）和DMAP（37.1mg、0.304mmol）。在相同温度下搅拌50分钟后，将混合液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物3-8（381mg、0.760mmol、定量）。
工序6
在室温下向化合物3-8（381mg、0.760mmol）的EtOH（4ml）、THF（2ml）和H2O（2ml）溶液加入NH4Cl（488mg、9.12mmol）和铁粉（339mg、6.08mmol）。在60℃下搅拌90分钟后，用H2O处理，用Celite（注册商标）过滤。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物3-9（247mg、0.524mmol、69%）。
工序7
在室温下向化合物3-9（60.0mg、0.127mmol）的DMF（1ml）溶液加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酸（20.6mg、0.134mmol）、HATU（58.1mg、0.153mmol）和DIPEA（0.0440ml、0.254mmol）。在该温度下搅拌20分钟后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物3-10（70.0mg、0.115mmol、91%）。
工序8
在室温下搅拌化合物3-10（70.0mg、0.115mmol）的甲酸（0.972ml）溶液19小时。将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以白色固体的形式得到化合物I-8（35.0mg、0.0860mmol、75%）。
[实施例4]
化合物I-13的合成
[化54]
[化55]
工序1
向化合物4-1（15.0g、43.2mmol）的甲醇（150ml）溶液加入HCl-二噁烷（4M、15.1ml、60.4mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应液用饱和NaHCO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物4-2（10.5g、定量），不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 0.83、MS 计算值244.10（M＋H＋），实测值244.30.
工序2
在0℃下向化合物4-2（10.5g、43.2mmol）和NaHCO3（12.7g、151mmol）的AcOEt（100ml）和H2O（50ml）溶液加入氯甲酸4-硝基苯基（8.71g、43.2mmol）。在0℃下搅拌1小时后，加入双（2，4-二甲氧基苄基）胺（13.7g、43.2mmol）。再在0℃下搅拌1小时后，将反应液用H2O终止，将水层用AcOEt提取。将有机层用K2CO3水溶液和H2O洗涤2次，除去4-硝基苯酚。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-3（25.3g、43.1mmol、100%、含少量的4-硝基苯酚）。
工序3
在-65℃下向化合物4-3（25.3g、43.2mmol、含少量的4-硝基苯酚）的CH2Cl2（125ml）溶液加入DIBAL（1.02mol/L甲苯溶液、127ml、130mmol）。在-65℃下搅拌1小时后，将反应液用AcOEt和Rochelle’s盐（98g、346mmol）的H2O溶液终止。再在室温下搅拌2小时后，将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-4（19.5g、35.9mmol、83%、3工序）。
工序4
在0℃下向乙基三苯基溴化鏻（28.2g、76.0mmol）的THF（129ml）溶液加入KHMDS（0.5mol/L甲苯溶液、143ml、71.3mmol）。滴加KHMDS后，向反应液快速加入化合物4-4（12.9g、23.8mmol）的THF（80ml）溶液。在0℃下搅拌30分钟后，升温至50℃。再搅拌1小时后，将反应液冷却至0℃，用H2O终止。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-5和4-6的混合物（12.4g、22.4mmol、94%、化合物4-5：化合物4-6＝1.5：1）。
化合物4-5：
化合物4-6：
工序5
在0℃下向碘（11.4g、44.7mmol）的乙腈（500ml）溶液加入化合物4-5和4-6（12.4g、22.4mmol）的乙腈（125ml）。在0℃下搅拌1.5小时后，将反应液用Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液终止。减压下馏去乙腈，将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-7（8.81g、13.0mmol、58%），回收化合物4-6（3.17g、5.72mmol、26%）。
工序6
在室温下向18-冠醚-6（5.45g、20.6mmol）和KO2（1.47g、20.6mmol）的DMSO（40ml）溶液加入化合物4-7（3.51g、5.16mmol）的DMSO（25ml）溶液。搅拌25分钟后，将反应液用饱和Na2S2O3水溶液终止。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥。本反应重复3次（各工序使用300mg、2.0g和3.0g的4-7）。将各工序得到的有机层合并，进行浓缩，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-8（2.05g、3.59mmol、28%、C7位为7.6：1的非对映混合物）。
工序7
在室温下向化合物4-8（1.42g、2.49mmol）和九氟丁烷磺酰氯（1.61ml、8.96mmol）的甲苯（28ml）溶液中加入DBU（1.34ml、8.96mmol）。在室温下搅拌12小时后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液、水和2mol/L HCl水溶液终止。将水层用AcOEt提取，有机层用2mol/L NaOH水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-9和其外烯烃体（exo olefin）的混合物（1.0g、化合物4-9：外烯烃体＝1：1、不能分离的混合物）。
LC/MS（Shimadzu）：RT 1.98，MS计算值573.26（M＋H＋），实测值573.25.
工序8
对化合物4-9和外烯烃体的混合物（1.0g、化合物4-9：外烯烃体＝1：1、不能分离的混合物）和苯甲醚（1.34ml、12.2mmol）在室温下加入TFA（6.73ml、87.0mmol）。在80℃下搅拌13.5小时后，将反应液冷却至0℃，用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-10（251.8mg、925μmol、37%、2工序）。
工序9
向化合物4-10（251.8mg、925μmol）的TFA（2.4ml）溶液在-20℃下加入H2SO4（0.6ml）。在0℃下搅拌5分钟后，将反应液冷却至-20℃，加入HNO3（62μl、1.39mmol）。再在0℃下搅拌30分钟后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-11（240.1mg、757μmol、82%）。
工序10
在室温下向化合物4-11（240.1mg、757μmol）和DMAP（18.5mg、151μmol）的CH2Cl2（2.4ml）溶液加入Boc2O（439μl、1.89mmol）。在室温下搅拌35分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-12。将残渣用AcOEt/己烷进行粉末化，得到化合物4-12（244.6mg、473μmol、62%）。化合物4-12中的C7位的立体化学通过X射线结晶解析确定。
工序11
在室温下向化合物4-12（241.2mg、466μmol）的THF（3ml）和MeOH（1.5ml）溶液加入Pd/C（24.8mg）。在H2气氛下，在室温下搅拌2小时后，将反应液用Celite（注册商标）过滤，用AcOEt洗涤。浓缩滤液，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-13（214.2mg、439μmol、94%）。
工序12
在室温下向化合物4-13（70.0mg、144μmol）、5-氰基吡啶甲酸一水合物（28.6mg、172μmol）和二异丙基乙基胺（50μl、287μmol）的DMF（1ml）溶液加入HATU（65.5mg、172μmol）。在室温搅拌1.5小时后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取，有机层用H2O洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物4-14（90.0mg、定量）。
工序13
使化合物4-14（90.0mg、144μmol）溶于甲酸（1ml），在室温下搅拌16小时。将反应液用K2CO3水溶液终止，将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用AcOEt/己烷进行粉末化，得到化合物I-13（48.8mg、117μmol、81%、2工序）。
[实施例5]
化合物I-16的合成
[化56]
工序1
在0℃下向碘（1.05g、4.15mmol）的乙腈（45ml）溶液加入化合物4-6（1.15g、2.07mmol）的乙腈（15ml）溶液。在0℃下搅拌3天后，将反应液用饱和NaHCO3水溶液终止，加入Na2S2O3水溶液。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-1（1.20g、1.76mmol、85%）。
工序2
在室温下向18-冠醚-6（1.62g、6.11mmol）和KO2（435mg、6.11mmol）的DMSO（25ml）溶液中加入化合物5-1（1.04g、1.53mmol）的DMSO（15ml）溶液。搅拌30分钟后，将反应液在0℃下用饱和Na2S2O3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-2（291mg、510μmol、33%）。
工序3
在-65℃下向化合物5-2（290mg、508μmol）的CH2Cl2（6ml）溶液加入DAST（537μl、4.06mmol）。在室温下搅拌22.5小时后，将反应液在0℃下用饱和NaHCO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-3和其内烯烃体的混合物（212mg、化合物5-3：内烯烃体（endo olefin）＝2.5：1、不能分离的混合物）。由1H NMR比算出的化合物5-3的收率为53%。
工序4
对化合物5-3和外烯烃体的混合物（5-3的正味重量：172mg、300μmol）和苯甲醚（316μl、2.89mmol）在室温下加入TFA（1.59ml、20.7mmol）。在80℃下搅拌17小时后，将反应液冷却至0℃，用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-4（103mg、定量）。
工序5
在-20℃下向化合物5-4（103mg、300μmol）的TFA（1.2ml）溶液加入H2SO4（0.3ml）。在0℃下搅拌5分钟后，将反应液冷却至-20℃，加入HNO3（25μl、567μmol）。在0℃下搅拌30分钟后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-5（86.3mg、272μmol、91%、2工序）。
工序6
在室温下化合物5-5（86.3mg、272μmol）和DMAP（16.6mg、135μmol）的CH2Cl2（2ml）溶液加入Boc2O（158μl、680μmol）。在室温下搅拌50分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-6（129mg、248μmol、91%）。
工序7
在室温下向化合物5-6（129mg、248μmol）的THF（2ml）和MeOH（1ml）溶液加入Pd/C（26.4mg）。在H2气氛下，在室温下搅拌7.5小时后，将反应液用Celite（注册商标）过滤，用AcOEt洗涤。浓缩滤液，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-7（104mg、214μmol、86%）。
工序8
在室温下向化合物5-7（44.2mg、90.7μmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（18.7mg、109μmol）和二异丙基乙基胺（32μl、181μmol）的DMF（1ml）溶液中加入HATU（41.4mg、109μmol）。在室温下搅拌50分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物5-8（51.6mg、80.4μmol、89%）。
工序9
将化合物5-8（51.6mg、80.4μmol）溶于甲酸（0.75ml），在室温下搅拌18.5小时。将反应液在0℃下用K2CO3水溶液终止，将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用AcOEt/己烷进行粉末化，得到化合物I-16（31.0mg、70.2μmol、87%）。
[实施例6]
化合物I-28的合成
[化57]
工序1
在-78℃下向二异丙基胺（37.7mL、0.265mol）的THF（260mL）搅拌溶液滴加正丁基锂（2.65mol/L己烷溶液、100mL、0.265mol）。在0℃下搅拌25分钟后，继续在-78℃下滴加丙酸乙酯（30.4mL、0.265mol）、氯三异丙氧基钛（IV）（84.0mL、0.353mol）的THF（70mL）溶液。搅拌30分钟后，在-78℃下滴加化合物6-1（21.3g、0.088mol）的THF（70mL）溶液。将反应液在-78℃下搅拌30分钟。反应用氯化铵饱和溶液终止。将得到的混合液用Celite（注册商标）过滤，滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯以3：1-1：1的梯度）纯化，以黄褐色油的形式得到化合物6-2（24.8g、82%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序2
在-78℃下向二异丙基胺（37.7mL、0.265mol）的THF（260mL）搅拌溶液中滴加正丁基锂（2.65mol/L己烷溶液、100mL、0.265mol）。在0℃下搅拌25分钟后，继续在-78℃下滴加丙酸乙酯（30.4mL、0.265mol）、氯三异丙氧基钛（IV）（84.0mL、0.353mol）的THF（70mL）溶液。搅拌30分钟后，在-78℃下滴加化合物6-1（21.3g、0.088mol）的THF（70mL）溶液。将反应液在-78℃下搅拌30分钟。反应用氯化铵饱和溶液终止。将得到的混合液用Celite（注册商标）过滤，滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯以3：1-1：1的梯度）纯化，以黄褐色油的形式得到化合物6-2（24.8g、82%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
在氮气氛下，在0℃下向化合物6-3（1.04g、3.47mmol）的THF（20mL）搅拌溶液加入三甲基（三氟甲基）硅烷（1.05mL、6.95mmol）和TBAF（1mol/L THF溶液、0.243mL、0.243mmol）。在0℃下搅拌1小时后，反应用水终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在0℃下向粗产物的甲醇（15mL）搅拌溶液加入盐酸（4mol/L二噁烷溶液、1.30mL、5.20mmol）。在室温下搅拌20小时后，反应用碳酸氢钠饱和溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在0℃下向粗产物的二氯甲烷（15mL）搅拌溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.559mL、4.16mmol）。在室温下搅拌2.5小时后，将混合液减压浓缩。将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为3：1）纯化，以黄色无定形的形式得到化合物6-4（620mg、42%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序4
在室温下搅拌化合物6-4（620mg、1.45mmol）和WSCD・HCl（555mg、2.89mmol）的乙腈（12mL）悬浮液20小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为85：15）纯化，以无色油的形式得到化合物6-5（258mg、45%）。
工序5
在室温下搅拌化合物6-5（258mg、0.654mmol）和碳酸钾（271mg、1.96mmol）的甲醇（5mL）悬浮液3天。向反应液加入水，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在-20℃下向粗产物的TFA（1.1mL）搅拌溶液加入硫酸（0.28mL、5.25mmol），接着加入硝酸（0.044mL、0.982mmol）。在-20℃至-10℃下搅拌75分钟后，反应用饱和碳酸钾溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为2：1-1：1的梯度）纯化，以无色无定形的形式得到化合物6-6（149mg、68%）。
工序6
在60℃下搅拌化合物6-6（85.7mg、0.256mmol）、铁粉（114mg、2.05mmol）、和氯化铵（164mg、3.07mmol）的乙醇（0.8mL）/THF（0.4mL）/水（0.4mL）悬浮液2.5小时。冷却至室温，用Celite（注册商标）过滤。滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在室温下向粗产物和盐酸水溶液（2mol/L、0.081mL、0.161mmol）的甲醇（1mL）搅拌溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（29.5mg、0.177mmol）和WSCD・HCl（37.1mg、0.161mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应用氢氧化钠水溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（氨基硅胶、己烷：乙酸乙酯为1：1-0：1的梯度）纯化，以灰白色固体的形式得到化合物I-28（58.1mg、74%）。
[实施例7]
化合物I-33的合成
[化58]
工序1
在室温下搅拌化合物7-1（6.2g、18.1mmol）（I-28的合成中间体）和盐酸（4mol/L二噁烷溶液、6.77mL、27.1mmol）的甲醇（45mL）溶液75分钟。反应用饱和碳酸氢钠溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在室温下搅拌粗产物和Boc2O（5.79mL、27.1mmol）的THF（40mL）溶液16小时，接着加热至50℃，反应24小时。冷却至室温，减压浓缩。将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为9：1）纯化，以黄褐色油的形式得到化合物7-2（5.7g、93%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序2
在0℃下向化合物7-2（5.12g、15.1mmol）的THF（25mL）和甲醇（25mL）搅拌溶液缓慢加入硼氢化钠（2.85g、75.0mmol）。在0℃下搅拌2小时后，在0℃下缓慢加入硼氢化钠（2.85g、75.0mmol）。在室温下搅拌得到的混合液16.5小时。反应用盐酸水溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在氮气氛下，在0℃下向粗产物的二氯甲烷（50mL）搅拌溶液加入戴斯-马丁高碘烷（9.54g、22.5mmol）。在室温下搅拌4.5天后，反应用碳酸氢钠和硫代硫酸钠的饱和溶液终止。将混合液用二氯甲烷提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯以1：1-1：2的梯度）纯化，以无色胶状物质的形式得到化合物7-3（2.15g、49%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序3
搅拌化合物7-3（2.15g、7.28mmol）和Hunig’s碱（6.36mL、36.4mmol）的THF（10mL）溶液，回流25.5小时。冷却至室温，减压馏去溶剂。将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯以87：13-85：15的梯度）纯化，以无色胶状物质的形式得到化合物7-4（1.81g、84%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序4
在0℃下向化合物7-4（1.81g、6.13mmol）的DMF（18mL）搅拌溶液加入二氟甲基三甲基硅烷（3.35mL、24.5mmol）和氟化铯（279mg、1.84mmol）。在室温下搅拌4.5天后，在0℃下加入TBAF（1mol/L THF溶液、6.13mL、6.13mmol）。将得到的混合液在0℃下搅拌1小时，加入水。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，使用己烷和乙酸乙酯（1：1），用硅胶过滤残渣。减压浓缩滤液得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在0℃下向粗产物的二氯甲烷（15mL）搅拌溶液加入TFA（1.73mL、22.5mmol）。在室温下搅拌2.5小时后，反应用碳酸氢钠饱和溶液终止。将混合液用二氯甲烷提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在0℃下向粗产物的二氯甲烷（15mL）搅拌溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.724mL、5.39mmol）。在室温下搅拌100分钟后，减压馏去溶剂。将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为3：1）纯化，以橙色无定形的形式得到化合物7-5（749mg、41%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序5
在室温下搅拌化合物7-5（749mg、1.83mmol）和WSCD・HCl（700mg、3.65mmol）的乙腈（7mL）悬浮液15小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为5：1～3：1～2：1的梯度）纯化，以黄色无定形的形式得到化合物7-6（248mg、36%）。本物质以非对映体的混合物形式得到。
工序6
在室温下搅拌化合物7-6（248mg、0.659mmol）、Boc2O（0.214mL、0.988mmol）和DMAP（16.1mg、0.132mmol）的THF（3mL）溶液3小时。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为91：9-84：16的梯度）纯化，以无色胶状物质的形式得到化合物7-7（140mg、45%）。
工序7
在室温下搅拌化合物7-7（140mg、0.294mmol）和碳酸钾（122mg、0.881mmol）的甲醇（2mL）悬浮液2小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在室温下搅拌粗产物和TFA（0.226mL、2.93mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液6.5小时。反应用碳酸钾饱和溶液终止，用二氯甲烷提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂而得到粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
在-25℃下向粗产物的TFA（1mL）搅拌溶液加入硫酸（0.12mL、2.25mmol），接着加入硝酸（0.020mL、0.441mmol）。在-25℃--15℃下搅拌1.5小时后，反应用碳酸钾饱和溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（氨基硅胶、己烷：乙酸乙酯为2：1-1：1的梯度）纯化，以无色无定形的形式得到化合物7-8（82.6mg、89%）。
工序8
在60℃下搅拌化合物7-8（82.6mg、0.260mmol）、铁粉（116mg、2.08mmol）、和氯化铵（167mg、3.12mmol）的乙醇（0.8mL）、THF（0.4mL）、和水（0.4mL）悬浮液100分钟。冷却至室温，Celite（注册商标）で过滤。滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂得到粗产物（77.7mg），不在其上进行纯化地用于以下反应。
在室温下向粗产物（18.8mg）和盐酸水溶液（2mol/L、0.033mL、0.065mmol）的甲醇（1mL）搅拌溶液加入5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（12.4mg、0.072mmol）和WSCD・HCl（15.1mg、0.079mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应用氢氧化钠水溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（氨基硅胶、己烷：乙酸乙酯为1：1-0：1的梯度）纯化，以灰白色固体的形式得到化合物I-33（25.0mg、87%）。
[实施例8]
化合物I-34的合成
[化59]
工序1
在0℃下向化合物8-1（4.59g、23.63mmol）的THF（45ml）溶液加入DIBAL的1.04mol/L甲苯溶液（56.8ml、59.1mmol）。在相同温度下搅拌2小时后，用饱和Rochelle’s盐水溶液处理，搅拌1.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使粗化合物溶于CH2Cl2（30mL），在0℃下加入戴斯-马丁高碘烷（11.94g、28.2mmol）。在室温下搅拌2小时后，用饱和NaHCO3水溶液处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物8-2（3.67g、22.35mmol、95%）。
工序2
在-10℃下向化合物8-2（2.01g、12.25mmol）和（三氟甲基）三甲基硅烷（2.61g、2.72mmol）的THF（30ml）溶液加入TBAF的1.00mol/L THF溶液（0.123ml、0.123mmol）。在0℃下搅拌1小时后，加入TBAF的1.00mol/L THF溶液（1.23ml、1.23mmol），在室温下搅拌1小时。将反应液用H2O稀释，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色油的形式得到化合物8-3（2.81g、12.00mmol、98%）。
工序3
在0℃下向化合物8-3（3.2g、13.66mmol）的CH2Cl2（40ml）溶液加入m-CPBA（6.74g、27.3mmol）。在室温下搅拌2小时后，用2mol/L NaOH（20.5ml）处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。粗产物不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序4
在室温下向化合物8-4（3.42g、13.67mmol）和Ti（OEt）4（18.71g、82mmol）的DMF（30ml）溶液加入NaN3（3.55mg、54.7mmol）。在相同温度下搅拌20小时后，用饱和枸橼酸水溶液处理，搅拌1小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以20%-60%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色固体的形式得到化合物8-5（3.03g、11.26mmol、82%）。
工序5
在室温下向化合物8-5（3.03g、11.25mmol）的甲苯（30ml）和MeOH（30ml）溶液加入二丁基氧化锡（3.36g、13.51mmol）。在110℃下搅拌3小时后，浓缩反应液。将脱水甲苯（30ml）加入残渣，使混合液在减压下浓缩并干燥。将残渣溶于甲苯（30ml），在室温下加入四丁基溴化铵（0.726g、2.251mmol）和苄基溴（3.34ml、28.1mmol）。在110℃下搅拌20小时后，将反应液用H2O稀释，用AcOEt提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物8-6（3.1g、8.09mmol、72%）。
工序6
在0°C下向NaH（939mg、23.48mmol）的THF（40ml）悬浮液加入化合物8-6（3.0g、7.83mmol）。在室温下搅拌30分钟后，加入MeI（2.45ml、39.1mmol），在室温下搅拌30分钟。将反应液用饱和NH4Cl水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物8-7（3.03g、7.63mmol、97%）。
工序7
在氢气氛下在室温下搅拌化合物8-7（3.0g、7.55mmol）和10%Pd/C（600mg）的MeOH（40ml）悬浮液。在相同温度下搅拌24小时后，将混合液用Celite（注册商标）过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色固体的形式得到化合物8-8（2.13g、7.57mmol、100%），不进行纯化地用于以下工序。
工序8
在0℃下向化合物8-8（2.13g、7.57mmol）的CH2Cl2（30mL）搅拌溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（1.22mL、6.82mmol）。在室温下搅拌2小时后，浓缩反应液，将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色无定形的形式得到化合物8-9（3.03g、6.82mmol、90%）。
工序9
在室温下向化合物8-9（3.03g、6.84mmol）的乙腈（30mL）搅拌溶液加入EDC（3.93g、20.52mmol）。在相同温度下搅拌20小时后，将反应液用H2O稀释，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序10
在氮气氛下在室温下向化合物8-10（2.81g、6.85mmol）的THF（40mL）搅拌溶液加入Boc2O（2.385mL、10.27mmol）和DMAP（251mg、2.05mmol）。搅拌1小时后，将反应液用H2O稀释，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使粗化合物溶于甲醇（40mL），在0℃下加入K2CO3（2.50g、18.1mmol）。在室温下搅拌2小时后，将反应液用H2O稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，得到Boc-保护化合物。将该化合物溶于CH2Cl2（15mL），在0℃下加入TFA（4ml）。在室温下搅拌2小时后，将反应液用20%Na2CO3水溶液终止，用乙酸乙酯提取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色无定形的形式得到化合物8-11（1.16g、3.79mmol、55%），不进行纯化地用于以下工序。
工序11
在-10℃下向化合物8-11（1.14g、3.72mmol）的TFA（4.9ml）溶液中加入硫酸（1.25ml、23.5mmol）。在-10℃下搅拌5分钟后，在-10℃下向反应液加入HNO3（0.36ml、5.58mmol）。在-10℃下搅拌30分钟后，将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将滤液在减压下浓缩，以白色无定形的形式得到化合物8-12（1.23g、3.50mmol、94%）。
工序12
在室温下向化合物8-12（1.2g、3.42mmol）和DMAP（125mg、1.027mmol）的THF（10ml）溶液中加入Boc2O（2.38ml、10.3mmol）。在相同温度下搅拌2小时搅拌后，将混合液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物8-13（1.73g、3.14mmol、92%）。
工序13
在氢气氛下，在室温下搅拌化合物8-13（1.73g、3.14mmol）和10%Pd/C（300mg）的MeOH（8ml）和THF（6ml）悬浮液。在相同温度下搅拌2小时后，将混合液用Celite（注册商标）过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色无定形的形式得到化合物8-14（1.63g、3.13mmol、99%），不进行纯化地用于以下工序。
工序14
在室温下向化合物8-14（201mg、0.385mmol）的CH2Cl2（2ml）溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（70.4mg、0.424mmol）、HATU（161mg、0.424mmol）和DIPEA（0.101ml、0.578mmol）。在相同温度下搅拌18小时后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物8-15（245mg、0.376mmol、98%）。
工序15
在0℃下向化合物8-15（44mg、0.073mmol）的CH2Cl2（1.5ml）溶液加入TFA（0.5ml）。在室温下搅拌2小时后，将反应液用20%K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取，合并有机层，用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用超临界流体色谱（SFC）（Chiralpak（注册商标）IB；5-40%乙基醇（含0.1%的二乙基胺））纯化，以白色固体的形式得到化合物I-34（58mg、0.128mmol、34%）。
[实施例9]
化合物I-35的合成
[化60]
工序1
在室温下向锌（1.20g、18.27mmol）的THF（10ml）悬浮液加入溴二氟乙酸乙酯（5.19g、25.6mmol）的THF（10ml）溶液和化合物9-1（1.2g、7.31mmol）的THF（10ml）溶液。在相同温度下搅拌2小时后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-2（1.91g、6.63mmol、91%）。
工序2
在0℃下向化合物9-2（2.09g、7.24mmol）的MeOH（80ml）溶液加入NaBH4（822mg、21.7mmol）。在相同温度下搅拌0.5小时后，用饱和NH4Cl水溶液处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-3（1.70g、6.91mmol、95%）。
工序3
在室温下向化合物9-3（1.71g、6.94mmol）的CH2Cl2（30ml）溶液加入TBSCl（2.09g、13.89mmol）和咪唑（0.946g、13.89mmol）。在相同温度下搅拌0.5小时后，用水处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-4（1.95g、5.42mmol、78%）。
工序4
在0℃下向化合物9-4（1.95g、5.42mmol）的CH2Cl2（30ml）溶液加入m-CPBA（2.67g、10.8mmol）。在室温下搅拌2小时后，用2mol/L NaOH（20.5ml）处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-5（1.92g、5.10mmol、94%）。
工序5
在0℃下向化合物9-5（1.92g、5.10mmol）的THF（25ml）溶液加入TBAF的1.00mol/L THF溶液（5.61ml、5.61mmol）。在相同温度下搅拌2小时后，用饱和NaHCO3水溶液处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-6（1.31g、5.00mmol、98%）。
工序6
在室温下向9-6（1.31g、5.00mmol）和Ti（OEt）4（6.85g、30.0mmol）的DMF（12ml）溶液加入NaN3（1.30g、20.0mmol）。在相同温度下搅拌20小时后，用饱和枸橼酸水溶液处理，搅拌1小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以20%-60%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物9-7（1.38g、4.52mmol、90%）。
工序7
在0℃下向化合物9-7（1.38g、4.52mmol）和对甲苯磺酰基氯（0.95g、4.97mmol）的CH2Cl2（26ml）溶液加入DMAP（1.11g、9.04mmol）。在相同温度下搅拌2小时后，用饱和NaHCO3水溶液处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用0.1mol/L HCl水溶液和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-8（1.92g、4.18mmol、92%）。
工序8
在室温下向化合物9-8（1.92g、4.18mmol）的MeOH（30ml）溶液加入K2CO3（1.16g、8.36mmol）。在相同温度下搅拌20小时后，用水处理，搅拌0.5小时。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物9-9（1.10g、3.84mmol、92%）。
工序9
在氢气氛下，在室温下搅拌化合物9-9（1.05g、3.66mmol）的MeOH（25ml）和10%Pd/C（200mg）悬浮液。在相同温度下搅拌24小时后，将混合液用Celite（注册商标）过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色固体的形式得到化合物9-10（0.9g、3.47mmol、95%），不进行纯化地用于以下工序。
工序10
在0℃下向化合物9-10（750mg、2.87mmol）的CH2Cl2（15mL）搅拌溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.579mL、4.31mmol）。在室温下搅拌6小时后，浓缩反应液，将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-35%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色无定形的形式得到化合物9-11（1.07g、2.51mmol、87%）。
工序11
在室温下向化合物9-11（1.156g、2.72mmol）的乙腈（15mL）搅拌溶液加入EDC（1.04g、5.45mmol）。在相同温度下搅拌20小时后，将反应液用H2O稀释，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-40%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物9-12（853mg、2.19mmol、80%）。
工序12
在室温下向化合物9-12（853mg、2.19mmol）的THF（10mL）搅拌溶液加入Boc2O（0.761mL、3.28mmol）和DMAP（80mg、0.656mmol）。搅拌1小时后，将反应液用H2O稀释，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用食盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗化合物溶于甲醇（15mL），在0℃下加入K2CO3（904mg、6.54mmol）。在室温下搅拌2小时后，将反应液用H2O稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，得到Boc-保护化合物。使化合物溶于CH2Cl2（5mL），在0℃下加入TFA（1.5ml）。在室温下搅拌2小时后，将反应液用20%Na2CO3水溶液终止，用乙酸乙酯提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色无定形的形式得到化合物9-13（538mg、1.88mmol、86%），不进行纯化地用于以下工序。
工序13
在-10℃下向化合物9-13（538mg、1.88mmol）的TFA（2.2ml）溶液加入硫酸（0.65ml、12.2mmol）。在-10℃下搅拌5分钟后，在-10℃下向反应液加入HNO3（0.18ml、2.82mmol）。在-10℃下搅拌30分钟后，将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用超临界流体色谱（SFC）（Chiralpak（注册商标）IC；0-65%甲基醇（包含0.1%的二乙基胺））纯化，以白色无定形的形式得到化合物9-14（300mg、0.91mmol、48%）。
工序14
在氢气氛下，在室温下搅拌化合物9-14（71mg、0.21mmol）和10%Pd/C（20mg）的MeOH（2ml）悬浮液。在相同温度下搅拌2小时后，将混合液用Celite（注册商标）过滤。将滤液在减压下浓缩，以白色无定形的形式得到化合物9-15（63mg、0.21mmol、98%），不进行纯化地用于以下工序。
工序15
在室温下向化合物9-15（63mg、0.21mmol）的CH2Cl2（2ml）溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（38.2mg、0.23mmol）、EDC（48mg、0.25mmol）和2mmol/L HCl（水溶液、0.11ml、0.209mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以30%-70%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物I-35（66mg、0.153mmol、73%）。
[实施例10]
化合物I-63的合成
[化61]
[化62]
工序1：化合物10-4的合成
在室温下向3，3-二氟环丁烷甲酸（化合物10-1、3.00g、22.0mmol）的DMF（30ml）溶液加入Cs2CO3（14.4g、44.1mmol）和BnBr（2.62ml、22.0mmol）。在50℃下搅拌20分钟后，用H2O处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以黄色油的形式得到化合物10-2，不进行纯化地用于以下工序。
在-78℃下向二异丙基胺（2.91ml、20.5mmol）的THF（25ml）溶液加入1.6mol/L 正BuLi（12.2ml、19.5mmol）。在相同温度下搅拌30分钟后，加入化合物10-2（3.30g、14.6mmol）的THF（10ml）溶液，将其搅拌1小时，接着加入Ti（OiPr）3Cl（4.89ml、20.5mmol）的THF（10ml）溶液。在相同温度下10分钟后，加入10-3（2.35g、9.74mmol）的THF（10ml）溶液。在相同温度下搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以黄色油的形式得到化合物10-4（1.24g、2.65mmol、27%）。
工序2：化合物10-6的合成
在室温下向化合物10-4（1.24g、2.65mmol）的MeOH（8ml）溶液加入HCl的4mol/L二噁烷溶液（0.995ml、3.98mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，将反应液用NaHCO3水溶液处理，将水层用CHCl3提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以茶色油的形式得到化合物10-5，不进行纯化地用于以下工序。
在室温下向化合物10-5的MeOH（10ml）溶液加入Boc2O（1.85ml、7.96mmol）。在60℃下搅拌16小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-10%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到10-6（914mg、1.97mmol、74%）。
工序3：化合物10-7的合成
在0℃下向化合物10-6（914mg、1.97mmol）的THF（9ml）溶液加入LiBH4的3mol/L THF溶液（1.97ml、5.92mmol）和MeOH（0.240ml、5.92mmol）。在室温下搅拌30分钟后，用H2O和AcOH处理。将水层用AcOEt提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物10-7（693mg、1.93mmol、98%）。
工序4：化合物10-8的合成
在室温下向化合物10-7（693mg、1.93mmol）的CH2Cl2（7ml）溶液加入DMP（2.13g、5.01mmol）。在相同温度下搅拌16小时后，用NaHCO3水溶液和NaHSO3水溶液处理。将水层用CHCl3提取，将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色固体的形式得到化合物10-8（356mg、0.996mmol、52%）。
工序5：化合物10-9的合成
在室温下向甲基三苯基溴化鏻（890mg、2.49mmol）的甲苯（8ml）溶液加入t-BuOK的1.00mol/L THF溶液（2.29ml、2.29mmol）。在相同温度下搅拌1小时后，在10℃下加入化合物10-8（356mg、0.996mmol）的甲苯（4ml）溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液用饱和NH4Cl水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物10-9（304mg、0.855mmol、86%）。
工序6：化合物10-11的合成
在室温下搅拌化合物10-9（304mg、0.855mmol）的4mol/L HCl（二噁烷溶液、2.14ml、8.55mmol）溶液30分钟。将反应液用NaHCO3水溶液处理，将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，以茶色油的形式得到化合物10-10，不进行纯化地用于以下工序。
在室温下向化合物10-10的CH2Cl2（2ml）溶液加入苯甲酰基异硫代氰酸酯（0.176ml、1.28mmol）。在相同温度下搅拌15小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物10-11（347mg、0.829mmol、97%）。
工序7：化合物10-12的合成
在0℃下向碘（421mg、1.66mmol）的MeCN（9ml）溶液加入化合物10-11（347mg、0.829mmol）的MeCN（5ml）溶液。在相同温度下搅拌2小时后，将反应液用NaHCO3和Na2S2O3水溶液处理。将水层用AcOEt提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，己烷/EtOAc以0%-15%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物10-12（343mg、0.630mmol、76%）。
工序8：化合物10-13的合成
在室温下向化合物10-12（343mg、0.630mmol）的甲苯（5ml）溶液加入Bu3SnH（0.251ml、0.945mmol）和AIBN（10.4mg、0.0630mmol）。在80℃下搅拌1小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入氨基硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物10-13（212mg、0.507mmol、80%）。
工序9：化合物10-14的合成
在室温下向1-5（212mg、0.507mmol）的MeOH（1ml）和THF（1ml）溶液加入肼一水合物（0.246ml、5.07mmol）。在相同温度下搅拌13小时后，浓缩反应液。将得到的残渣装入氨基硅胶柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物10-14（150mg、0.477mmol、94%）。
工序10：化合物10-16的合成
在-20℃下向1-6的TFA（1.3ml）溶液加入硫酸（0.318ml、5.96mmol）。在0℃下搅拌5分钟后，在-20℃下向反应液加入HNO3（0.0320ml、0.716mmol）。在0℃下搅拌20分钟后，将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥。将滤液在减压下浓缩，以黄色油的形式得到1-15，不进行纯化地用于以下工序。
在室温下向化合物10-15的THF（2ml）溶液加入Boc2O（0.331ml、1.43mmol）和DMAP（23.3mg、0.190mmol）。在相同温度下搅拌30分钟后，将混合液在减压下浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到10-16（252mg、0.450mmol、95%）。
工序11：化合物10-17的合成
在室温下向化合物10-16（252mg、0.450mmol）的EtOH（2ml）、THF（1ml）和H2O（1ml）溶液加入NH4Cl（289mg、5.40mmol）和Fe（201mg、3.60mmol）。在60℃下搅拌1小时后，用H2O处理，用Celite（注册商标）过滤。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以白色无定形的形式得到化合物10-17（177mg、0.334mmol、74%）。
工序10：化合物10-18的合成
在室温下向化合物10-17（50.0mg、0.0940mmol）的DMF（1ml）溶液加入5-氟吡啶甲酸（13.3mg、0.0940mmol）、HATU（43.1mg、0.113mmol）和DIPEA（0.0330ml、0.189mmol）。在相同温度下搅拌30分钟后，将反应液用H2O处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入硅胶柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脱。将收集的馏分减压浓缩，以无色油的形式得到化合物10-18（58.0mg、0.0890mmol、94%）。
工序11：化合物I-63的合成
在室温下向化合物10-18（58.0mg、0.0890mmol）的CH2Cl2（0.7ml）溶液加入TFA（0.226ml、2.93mmol）。在相同温度下搅拌17小时后，将反应液用K2CO3水溶液处理。将水层用AcOEt提取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而以白色固体的形式得到化合物I-63（34.0mg、0.0750mmol、85%）。
[实施例11]
化合物I-40的合成
[化63]
[化64]
工序1
在室温下向化合物11-1（16.1g、46.5mmol）的甲醇（160ml）溶液加入HCl-二噁烷（4M、16.3ml、65.0mmol）。在室温搅拌1.5小时后，浓缩反应液，用饱和NaHCO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物11-2（12.8g、定量）。将得到的化合物11-2不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 0.80，MS计算值244.11（M＋H＋），实测值244.00.
工序2
在室温下向化合物11-2（12.8g、46.5mmol）的甲醇（55ml）溶液加入Boc2O（32.4ml、140mmol）。在60℃下搅拌4小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-3（21.35g、定量、含有Boc2O、化合物3：Boc2O＝1：0.8）。
工序3
在-65℃下向化合物11-3（含11.4g、24.7mmol、Boc2O）的CH2Cl2（110ml）溶液加入DIBAL（1.02M甲苯溶液、107ml、109mmol）。在-65℃下拌50分钟后，将反应液用AcOEt和Rochelle’s盐（93g、331mmol）的H2O溶液终止。在室温搅拌1.5小时后，将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物11-4（7.87g、定量）。将得到的化合物11-4不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序4
在室温下向化合物11-4（7.87g、24.7mmol）和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯（15.0g、74.1mmol）的THF（150ml）溶液加入锌（4.84g、74.1mmol）。在70℃下搅拌1.5小时后，将反应液冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液终止。将得到的混合液用Celite（注册商标）过滤，用AcOEt洗涤。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-5（1.40g、4.01mmol、16%、4工序）。
工序5
在室温下向化合物11-5（1.40g、4.01mmol）的THF（28ml）溶液加入LiBH4（175mg、8.02mmol）。在室温下搅拌45分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-6（740mg、2.41mmol、60%）。
工序6
在室温下向化合物11-6（850mg、2.77mmol）、PPh3（2.90g、11.1mmol）和咪唑（753mg、11.1mmol）的THF（17ml）溶液加入碘（2.81g、11.1mmol）。在80℃下搅拌16小时后，将反应液冷却至0℃，用Na2S2O3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-7（1.07g、2.57mmol、93%）。
工序7
在室温下向化合物11-7（1.07g、2.57mmol）和Boc2O（1.19ml、5.13mmol）的CH2Cl2（20ml）溶液加入DMAP（157mg、1.28mmol）。在室温下搅拌45分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-8（1.33g、2.57mmol、100%）。
工序8
在室温下向化合物11-8（1.33g、2.57mmol）和正Bu3SnH（1.64ml、6.16mmol）的甲苯（26ml）溶液加入AIBN（63.2mg、385μmol）。在80℃下搅拌1小时后，将反应液冷却至室温，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-9（717.1mg、1.83mmol、71%）。
工序9
在室温下向化合物11-9（717.1mg、1.83mmol）的EtOH（12ml）和H2O（6ml）溶液加入Ba（OH）2・8H2O（1.73g、5.50mmol）。在室温搅拌1.5小时后，将反应液用枸橼酸水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用AcOEt和己烷洗涤，过滤不溶物。浓缩滤液，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-10（630.1mg、1.73mmol、94%）。
工序10
在室温下向化合物11-10（630.1mg、1.73mmol）的MeOH（6ml）溶液加入HCl-二噁烷（4M、1.73ml、6.90mmol）。在50℃下搅拌2.5小时后，浓缩反应液，用饱和NaHCO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将得到的化合物11-11不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序11
在室温下向化合物11-11的CH2Cl2（3ml）溶液加入BzNCS（348μl、2.59mmol）。在室温下搅拌2.5小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-12（630.9mg、1.47mmol、85%、2工序）。
工序12
在室温下向化合物11-12（630.9mg、1.47mmol）的CH3CN（12ml）溶液加入WSCD盐酸盐（565mg、2.95mmol）。在50℃下搅拌1.5小时后。将反应液冷却至室温，用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-13（564.0mg、1.43mmol、97%）。
工序13
在室温下向化合物11-13（554.0mg、1.40mmol）的MeOH（22ml）溶液加入K2CO3（1.17g、8.43mmol）。在80℃下搅拌3小时后，将反应液冷却至室温，用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-14（374.5mg、1.29mmol、92%）。
工序14
在-20℃下向化合物11-14（360.0mg、1.24mmol）的TFA（4ml）溶液加入H2SO4（1ml）。在0℃下搅拌5分钟后，将反应液冷却至-20℃，加入HNO3（83μl、1.86mmol）。在0℃下搅拌15分钟后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-15（530mg、定量）。
工序15
在室温下向化合物11-15（530mg、定量）和Boc2O（864μl、3.72mmol）的CH2Cl2（7ml）溶液加入DMAP（182mg、1.49mmol）。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-16（603.8mg、1.13mmol、91%、2工序）。
工序16
在室温下向化合物11-16（603.8mg、1.13mmol）的THF（8ml）和MeOH（4ml）溶液加入Pd/C（60.0mg）。在H2气氛下，在室温下搅拌3.5小时后，将反应液用Celite（注册商标）过滤，残渣用AcOEt洗涤。浓缩滤液，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-17。将得到的化合物11-17在AcOEt/己烷中进行粉末化，再纯化，得到化合物11-17（482.9mg、955μmol、85%）。
工序17
在室温下向化合物11-17（70.0mg、138μmol）、5-氰基吡啶甲酸一水合物（27.6mg、166μmol）和二异丙基乙基胺（48μl、277μmol）的DMF（2ml）溶液加入HATU（63.2mg、166μmol）。在室温下搅拌50分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物11-18（91.6mg、定量）。
工序18
在室温下使化合物11-18（91.6mg）溶于甲酸（1ml、26.1mmol）。在室温下搅拌8小时后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣在AcOEt/己烷中进行粉末化而纯化，得到纯化合物I-40（52.2mg、120μmol、87%、2工序）。
[实施例12]
化合物I-82的合成
[化65]
[化66]
工序1
在室温下向化合物12-1（1.50g、4.88mmol）和咪唑（798mg、11.7mmol）的DMF（15ml）溶液加入TBSCl（883mg、5.86mmol）。在室温下搅拌45分钟后，将反应液用饱和NaHCO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物12-2。将得到的化合物12-2不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 2.59，MS 计算值422.18（M＋H＋），实测值422.00.
工序2
在室温下向化合物12-2和Boc2O（6.57ml、28.3mmol）的CH2Cl2（20ml）溶液加入DMAP（238mg、1.95mmol）。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-3（2.60g、定量）。
工序3
在室温下向化合物12-3（2.60g）的MeOH（25ml）溶液加入K2CO3（2.70g、19.5mmol）。在室温下搅拌45分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物12-4。将得到的化合物12-4不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 2.94，MS 计算值496.25（M＋H＋），实测值496.25.
工序4
在室温下向化合物12-4的CH2Cl2（50ml）溶液加入TFA（5ml、64.9mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应液用NaHCO3和K2CO3的饱和水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-5（1.53g、3.87mmol、79%、4工序）。
工序5
在室温下向化合物12-5（1.53g、3.87mmol）的CH2Cl2（6ml）溶液加入BzNCS（780μl、5.80mmol）。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-6（2.07g、含有化合物12-7）。
工序6
在室温下向化合物12-6（2.07g）的CH3CN（21ml）溶液加入WSCD盐酸盐（1.42g、7.41mmol）。在50℃下搅拌1.5小时后，将反应液冷却至室温，用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物12-7。将得到的化合物12-7不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 3.06，MS 计算值525.22（M＋H＋），实测值525.20.
工序7
在室温下向化合物12-7的THF（20ml）溶液加入TBAF（1M THF溶液、7.41ml、7.41mmol）。在室温下搅拌10分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-8（1.55g、3.78mmol、98%、3工序）。
工序8
在室温下向化合物12-8（500mg、1.22mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液加入戴斯-马丁高碘烷（1.03g、2.44mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应液用NaHCO3和Na2S2O3的饱和水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物12-9。将得到的化合物12-9不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 1.86，MS 计算值427.13（M＋H＋），实测值427.10.
工序9
在0℃下向甲基三苯基溴化鏻（1.39g、3.90mmol）的THF（8ml）悬浮液加入KHMDS（0.5M甲苯溶液、7.31ml、3.65mmol）。在0℃下搅拌20分钟后，加入化合物12-9的THF（8ml）溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应液用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-10（255.3mg、628μmol、52%）。
工序10
在室温下向化合物12-10（225.3mg、554μmol）和Boc2O（257μl、1.11mmol）的CH2Cl2（4.6ml）溶液加入DMAP（13.6mg、111μmol）。在室温下搅拌40分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-11（289.6mg、定量）。
工序11
在试验管内，在0℃下向NaOH水溶液（30%、2ml）和Et2O（6ml）的混合液加入1-甲基-1-亚硝基尿素（571mg、2.77mmol）。在0℃下搅拌20分钟后，有机层的颜色变为黄色，暗示可制备重氮甲烷的Et2O溶液。在0℃下在另一烧瓶中向化合物12-11（289.6mg）和Pd（OAc）2（24.9mg、111μmol）的Et2O（6ml）悬浮液加入该重氮甲烷的Et2O溶液。在0℃下搅拌15分钟后，将反应液用H2O和AcOH终止。加入饱和NaHCO3水溶液，将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-12（275.7mg、530μmol、96%、2工序）。
工序12
在室温下向化合物12-12（313.6mg、602μmol）的MeOH（3ml）溶液加入K2CO3（416mg、3.01mmol）。在室温下搅拌40分钟后，将反应液用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-13（233.1mg、560μmol、93%）。
工序13
在室温下使化合物12-13（233.1mg、560μmol）溶于TFA（2ml）。在室温下搅拌45分钟后，加入反应液，冷却至-20℃，H2SO4（0.5ml）。在0℃下搅拌5分钟后，将反应液冷却至-20℃，加入HNO3（75μl、1.68mmol）。在0℃下搅拌50分钟后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物12-14（326.3mg、定量）。将得到的化合物12-14不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序14
在室温下向化合物12-14（326.3mg、定量）和Boc2O（325μl、1.40mmol）的CH2Cl2（6ml）溶液加入DMAP（103mg、840μmol）。在室温下搅拌40分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-15（276.1mg、492μmol、88%、2工序）。
工序15
在室温下向化合物12-15（276.1mg、492μmol）的THF（3ml）和MeOH（1.5ml）溶液加入Pd/C（52.4mg）。在H2气氛下，在室温下搅拌6.5小时后，将反应液用Celite（注册商标）过滤，将残渣用AcOEt洗涤。浓缩滤液，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-16（240.9mg、453μmol、92%）。
工序16
在室温下向化合物12-16（70.0mg、132μmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（27.2mg、158μmol）和二异丙基乙基胺（46μl、263μmol）的DMF（2ml）溶液加入HATU（60.1mg、158μmol）。在室温下搅拌50分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物12-17（86.6mg、126μmol、96%）。
工序17
在室温下使化合物12-17（86.6mg、126μmol）溶于甲酸（1ml、26.1mmol）。在室温下搅拌15小时后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。通过将残渣在己烷中进行粉末化而纯化，得到纯化合物I-82（52.8mg、109μmol、86%）。
[实施例13]
化合物I-109的合成
[化67]
工序1
在室温下搅拌化合物3-4（1.25g、2.57mmol）和四氟硼酸银（I）（1.00g、5.14mmol）的DMSO（6.3mL）和水（0.63mL）溶液3.5小时。反应用碳酸氢钠饱和溶液终止。将得到的混合液用Celite（注册商标）过滤，将滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水洗涤，减压浓缩。将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为2：1）纯化，以无色无定形的形式得到化合物13-1（560mg、58%）。
工序2
在0℃下向化合物13-1（560mg、0.84mmol）和氢化钠（179mg、4.46mmol、油中60%）的THF（6mL）搅拌悬浮液加入碘甲烷（0.465mL、7.44mmol）。在0℃下搅拌2小时后，反应用氯化铵饱和溶液终止。用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用水洗涤。减压馏去溶剂，将粗产物利用快速柱色谱（硅胶、己烷：乙酸乙酯为4：1-3：1的梯度）纯化，以无色无定形的形式得到化合物13-2（326g、56%）。
工序3
在室温下搅拌化合物13-2（326mg、0.84mmol）和肼一水合物（0.405mL、8.35mmol）的乙醇（5mL）溶液18小时。将混合液减压浓缩，将粗产物利用快速柱色谱（氨基硅胶、己烷：乙酸乙酯为1：1）纯化，以无色胶状物质的形式得到化合物13-3（210mg、88%）。
工序4
在-20℃下向化合物13-3（210mg、0.73mmol）和硫酸（0.520mL、9.76mmol）的三氟乙酸（2.1mL）搅拌悬浮液加入硝酸（0.049mL、1.10mmol）。在-20℃～-10℃之间搅拌30分钟后，反应用碳酸钾溶液终止。用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用水洗涤。减压馏去溶剂得到化合物13-4（231mg）作为粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序5
在80℃下搅拌化合物13-4（231mg）、铁（311mg、5.58mmol）、和氯化铵（447mg、8.37mmol）的甲苯（2mL）和水（2mL）悬浮液2小时。冷却至室温后，反应用碳酸钾溶液终止。将混合液用Celite（注册商标）过滤，将滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水洗涤，减压浓缩得到化合物13-5（206mg）作为粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序6
在-78℃下向化合物13-5（55.6mg）的二氯甲烷（1.1mL）搅拌溶液加入三溴化硼（0.922mL、0.922mmol、1mol/L二氯甲烷溶液）。在0℃下搅拌3小时后，在-78℃下加入三溴化硼（0.553mL、0.553mmol）。在0℃下搅拌1小时后，反应用碳酸氢钠饱和溶液终止。用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用水洗涤。减压馏去溶剂得到化合物13-6（58.1mg）作为粗产物，不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序7
在室温下向化合物13-6（58.1mg）和盐酸（0.092mL、0.184mmol、2mol/L水溶液）的搅拌溶液加入5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（31.7mg、0.184mmol）和WSCD（38.9mg、0.203mmol）。在室温下搅拌45分钟后，反应用碳酸氢钠饱和溶液终止。将混合液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，将粗产物在己烷中进行粉末化，得到I-109（64.5mg、74%、4工序）。
[实施例14]
化合物I-94的合成
[化68]
[化69]
工序1
在室温下向化合物14-1（537.7mg、1.29mmol）的二甲基乙酰胺（2.5ml）和H2O（2.5ml）悬浮液加入锌（421mg、6.45mmol）。在80℃下搅拌2小时后，将反应液冷却至0℃，用Na2S2O3水溶液终止。将得到的混合液用Celite（注册商标）过滤，将残渣用AcOEt洗涤。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物14-2。将得到的化合物14-2不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序2
在室温下向化合物14-2和Boc2O（748μl、3.22mmol）的CH2Cl2（3.5ml）溶液加入DMAP（79mg、645μmol）。在室温搅拌1.5小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-3（436.3mg、1.17mmol、91%、2工序）。
工序3
在室温下向化合物14-3（456.3mg、1.23mmol）的MeOH（5ml）溶液加入K2CO3（679mg、4.91mmol）。在室温下搅拌15分钟后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物14-4。将得到的化合物14-4不在其上进行纯化地用于以下反应。
LC/MS（Shimadzu）：RT 2.15，MS 计算值346.16（M＋H＋），实测值346.15.
工序4
在室温下向化合物14-4的CH2Cl2（5ml）溶液加入TFA（1ml、13.0mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应液用NaHCO3和K2CO3的饱和水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-5（254.6mg、1.04mmol、84%、2工序）。
工序5
在室温下向化合物14-5（254.6mg、1.04mmol）的CH2Cl2（2.5ml）溶液加入BzNCS（209μl、1.56mmol）。在室温下搅拌2.5小时后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-6（375.5mg、919μmol、89%）。
工序6
在室温下向化合物14-6（375.5mg、919μmol）的CH3CN（7ml）溶液加入WSCD盐酸盐（352mg、1.84mmol）。在50℃下搅拌1小时后，将反应液冷却至室温，用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物14-7。将得到的化合物14-7不在其上进行纯化地用于以下反应。
工序7
在室温下向化合物14-7和Boc2O（427μl、1.84mmol）的CH2Cl2（3.5ml）溶液加入DMAP（22.5mg、184μmol）。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-8（416.5mg、878μmol、95%）。
工序8
在试验管内，在0℃下向NaOH水溶液（30%、4ml）和Et2O（4ml）的混合液加入1-甲基-1-亚硝基尿素（905mg、4.39mmol、5当量）。在0℃下搅拌20分钟后，有机层的颜色变为黄色，暗示可以制备重氮甲烷的Et2O溶液。在另一烧瓶中在-30℃下向化合物14-8（416.5mg、878μmol）和Pd（OAc）2（39.4mg、176μmol、0.2当量）的Et2O（4ml）悬浮液加入该重氮甲烷的Et2O溶液。将反应液在-20℃下搅拌，分多次加入上述制备的重氮甲烷的Et2O溶液（5x5当量）和Pd（OAc）2（0.2x2当量），直至化合物14-8完全消耗。在-20℃下从最初添加重氮甲烷溶液起搅拌3小时后，将反应液用H2O和AcOH终止。加入饱和NaHCO3水溶液，将得到的将混合液用Celite（注册商标）过滤。将滤液用AcOEt洗涤。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-9（259.2mg、531μmol、60%）。
工序9
在室温下向化合物14-9（259.2mg、531μmol）的MeOH（5ml）溶液加入K2CO3（367mg、2.65mmol）。在室温下搅拌20分钟后，将反应液用H2O终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-10（117.4mg、305μmol、58%）。
工序10
将化合物14-10（117.4mg、305μmol）在室温下溶于TFA（1ml）。在室温下搅拌1小时后，加入反应液冷却至-20℃，H2SO4（250μl）。在0℃下搅拌5分钟后，加入反应液冷却至-20℃，HNO3（41μl、916μmol）。在0℃下搅拌25分钟后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-11（82.8mg、251μmol、82%）。
工序11
在室温下向化合物14-11（82.8mg、251μmol）和Boc2O（175μl、754μmol）的CH2Cl2（1ml）溶液加入DMAP（30.7mg、251μmol）。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应液。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-12（83.8mg、158μmol、63%）。
工序12
在室温下向化合物14-12（83.8mg、158μmol）的THF（0.5ml）和MeOH（1ml）溶液加入Pd/C（8.4mg）。在H2气氛下，在室温下搅拌4.5小时后，将反应液用Celite（注册商标）过滤，将残渣用AcOEt洗涤。浓缩滤液，将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-13（65.4mg、131μmol、83%）。
工序13
在室温下向化合物14-13（41.0mg、82μmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（17.0mg、98μmol）和二异丙基乙基胺（29μl、164μmol）的DMF（2ml）溶液加入HATU（37.5mg、98μmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱纯化，得到化合物14-14（49.4mg、76μmol、92%）。
工序14
在室温下使化合物14-14（49.4mg、76μmol）溶于甲酸（1ml、26.1mmol）。在室温下搅拌16.5小时后，将反应液用K2CO3水溶液终止。将水层用AcOEt提取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将残渣在己烷中固化，得到纯I-94（25.9mg、57μmol、76%）。
与上述相同地合成以下化合物。表中，RT表示LC/MS保留时间（分钟）。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
以下记载本发明化合物的试验例。
[实施例15]
（试验例1-1:BACE1抑制作用的测定:96-孔）
向96孔半区板（黒色板：コースター社制）的各孔中加入48.5μl的基质肽（生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X＝ε-氨基-正己酸、Eu＝铕穴状化合物）溶液，添加0.5μl的本发明化合物（DMSO溶液）和1μl的重组人BACE1（R＆D systems社制）后，在30℃下反应3.5小时。基质肽通过使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC（肽研究所制）与Cryptate TBPCOOH mono SMP（CISbio international社制）反应而合成。基质肽的最终浓度为9.7nmol/L，重组人BACE1的最终浓度为500nmol/L，在乙酸钠缓冲液（50mmol/L乙酸钠、pH5.0、0.008% Triton X-100）中实施反应。
反应结束后，在各孔中各添加溶于磷酸缓冲液（150mmol/L K2HPO4-KH2PO4、pH7.0、0.008 %Triton X-100、0.8mol/L KF）的8.0μg/ml的Streptavidin-XL665（CISbiointernational社制）50μl，在30℃下静置45分钟。然后，使用ARVO-X4 2030 Multilabel读数器（Perkin Elmer life sciences社制）测定荧光强度（激发波长320nm、测定波长620nm和665nm）。酶活性由各测定波长的计数率（10,000x计数665/计数620）求出，算出酶活性为50%抑制的浓度（IC50）。
（试验例1-2:BACE1抑制作用的测定:384-孔）
向384-孔板（黒色板：Corning社制）的各孔加入5μl的基质肽（生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X＝ε-氨基-正己酸、Eu＝铕穴状化合物）溶液，添加0.1μl的本发明化合物（（DMSO溶液）和5μl的重组人BACE1（R＆D systems社制）后，在25℃下反应2小时。基质肽通过使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC（肽研究所制）与Cryptate TBPCOOH mono SMP（CISbio international社制）反应而合成。基质肽的最终浓度为.7nmol/L、重组人BACE1的最终浓度为500nmol/L，反应缓冲液使用乙酸钠缓冲液（50mmol/L乙酸钠、pH5.0、0.008%Triton X-100）。
反应结束后，在各孔中各添加溶于磷酸缓冲液（150mmol/L K2HPO4-KH2PO4、pH7.0、0.008 % Triton X-100、0.8mol/L KF）的8.0μg/ml的Streptavidin-XL665（CIS biointernational社制）10μl，在25℃下静置30分钟。然后，使用RUBYstar（BMG LABTECH社制）测定荧光强度（激发波长320nm、测定波长620nm和665nm）。酶活性由各测定波长的计数率（10,000x计数665/计数620）求出，算出酶活性为50%抑制的浓度（IC50）。
[表2-1]
化合物编号 IC50值nmol/L 测定方式
I-1 13.3 96-孔
I-2 67.9 96-孔
I-3 61.3 96-孔
I-4 11.5 96-孔
I-5 29.9 96-孔
I-6 15 96-孔
I-7 47.5 96-孔
I-8 11.8 96-孔
I-9 10.3 96-孔
I-10 25.8 96-孔
I-11 102 96-孔
I-12 56.8 96-孔
I-13 32 96-孔
I-14 52.2 96-孔
I-15 15.2 96-孔
I-16 30.3 96-孔
I-17 59.7 96-孔
I-18 18 96-孔
I-19 46.5 96-孔
I-20 72.7 96-孔
I-21 26.9 96-孔
I-22 23 96-孔
I-23 34.4 96-孔
I-24 97 96-孔
I-25 156 96-孔
I-26 33.9 96-孔
I-27 40.5 96-孔
I-28 22.6 96-孔
I-29 1560 96-孔
I-30 52.1 96-孔
I-31 22.3 96-孔
I-32 43.6 96-孔
I-33 49.2 96-孔
I-34 16.5 96-孔
I-35 13.1 96-孔
I-36 22 96-孔
I-40 21.1 384-孔
I-41 14.6 384-孔
I-42 14.7 384-孔
I-43 21.8 96-孔
I-44 69.6 96-孔
I-45 134 96-孔
I-46 23.6 384-孔
[表2-2]
I-47 4.77 384-孔
I-48 7.49 384-孔
I-49 3.13 384-孔
I-50 7.77 384-孔
I-51 17.5 384-孔
I-52 7.62 384-孔
I-53 14.5 384-孔
I-54 13 384-孔
I-55 19.8 384-孔
I-56 11.9 384-孔
I-57 16.1 384-孔
I-58 13.7 384-孔
I-59 10.9 384-孔
I-60 6.62 384-孔
I-61 15.4 384-孔
I-62 7.74 384-孔
I-63 11.9 384-孔
I-64 7.06 384-孔
I-65 21.9 384-孔
I-66 5.62 384-孔
I-67 5.47 384-孔
I-68 11.6 384-孔
I-69 9.24 384-孔
I-70 10.6 384-孔
I-71 12 384-孔
I-75 15.6 384-孔
I-76 3.77 384-孔
I-77 45.8 384-孔
I-78 7.35 384-孔
I-79 13.2 384-孔
I-80 35.5 384-孔
I-81 16.9 384-孔
I-82 25.1 384-孔
I-83 30.3 384-孔
I-84 12.9 384-孔
I-85 15.4 384-孔
I-86 101 384-孔
I-87 21.4 384-孔
I-88 14.4 384-孔
I-89 15.1 384-孔
I-90 15.3 384-孔
I-91 6.37 384-孔
I-92 8.27 384-孔
[表2-3]
I-93 44.5 384-孔
I-94 22.4 384-孔
I-95 23.5 384-孔
I-96 21.2 384-孔
I-97 10.5 384-孔
I-99 24.5 384-孔
I-100 26 384-孔
I-101 25.3 384-孔
I-102 23.4 384-孔
I-103 17.3 384-孔
I-104 10.8 384-孔
I-105 30.5 384-孔
I-106 19.4 384-孔
I-107 23.5 384-孔
I-108 136 384-孔
I-109 10.8 384-孔
I-110 22.5 384-孔
I-111 10.3 384-孔
I-112 141 384-孔
I-113 164 384-孔
I-114 41.5 384-孔
I-115 34.3 384-孔
I-116 7.84 384-孔
（试验例1-3:BACE2抑制作用的测定）
向96-孔板（黒色板：コースター社制）的各孔加入89μL的基质肽（SEVNLDAEFRHDSGYEK-生物素）溶液，添加1μl的本发明化合物（DMSO溶液）和10μl的人BACE2（表达了人BACE2胞外域的FreeStyle TM 293-F细胞 条件培养基纯化而得）后，在37℃下反应1小时。基质肽的最终浓度为1000nmol/L、人BACE2的最终浓度为20ng/L，反应缓冲液使用乙酸钠缓冲液（50mmol/L乙酸钠、pH4.5、0.25mg/mL牛血清白蛋白）。
反应结束后，向反应液加入30μl的1M Tris-HCL（pH7.6）。将反应液加入用82E1（抗淀粉样β抗体；免疫生物研究所制）涂覆了的各孔中，在4℃反应一晩。反应后洗涤5次，向各孔加入Neutravidin-Horseradish Peroxidase conjugated（Thermo Fisher社），在室温下反应1小时。洗涤5次后，向各孔加入Supersignal pico solution A和B（Thermo Fisher社制）的混合液45μL。利用ARVO MX 1420 Multilabel读数器（Perkin Elmer life sciences社制）测定各孔的化学发光的计数。酶活性由各测定波长的计数率（10,000x计数665/计数620）求出，算出酶活性为50%抑制的浓度（IC50）。
[实施例16]
（试验例2-1：细胞中的β淀粉样（Aβ）产生抑制作用的测定：96-孔）
以8×105细胞/mL制备过表达了人野生型βAPP的神经芽细胞种SH-SY5Y细胞（SH/APPwt），每1孔各150μl接种于96孔培养板（Falcon社制），在37℃、5%二氧化碳培养箱内培养2小时。然后，将本发明化合物（DMSO（二甲基亚砜）溶液）以2μl/50μl培养基的方式事先添加・悬浮，将所得溶液添加至细胞液。即，最终DMSO浓度为1%、细胞培养液为200μl。从试验化合物的添加起培养24小时后，回收培养上清各100μl，测定其中所含的Aβ量。
Aβ量的测定方法如下所示。向384-孔半区微板（黒色微板；コースター社制）加入均一系时间分解荧光（HTRF）测定试剂（Amyloidβ1-40肽；CIS bio international社制）10μl、和培养上清10μl，并混合，避光，4℃静置一晩。然后，使用微板读数器（Artemis K-101；古野电气社）测定荧光强度（激发波长337nm、测定波长620nm和665nm）。Aβ量由各测定波长的计数率（10000x计数665/计数620）求出，由至少不同的6个用量算出Aβ产生为50%抑制的用量（IC50）。
（试验例2-2：细胞中的β淀粉样（Aβ）产生抑制作用的测定：384-孔）
以4×105细胞/mL制备过表达了人野生型βAPP的神经芽细胞种SH-SY5Y细胞（SH/APPwt），每孔各50μl接种于384-孔培养板（Corning社制），添加本发明的试验化合物（DMSO溶液）0.5μl。最终DMSO浓度为1%、细胞培养液为50μl。从接种细胞起培养24小时后，回收培养上清各5μl，测定其中所含的Aβ量。
Aβ量的测定方法如下所示。向384-孔板（黒色板；Corning社制）加入均一系时间分解荧光（HTRF）测定试剂（Amyloidβ1-40肽；CIS bio international社制）5μl、和培养上清5μl，混合，避光，4℃静置一晩。然后，使用EnVision（Perkin Elmer life sciences社制）测定荧光强度（620nm和665nm）。Aβ量由各测定波长的计数率（计数665/计数620）求出，由至少不同的6个用量算出Aβ产生为50%抑制的用量（IC50）。
[表3-1]
化合物编号 IC50值nmol/L 测定方式
I-1 0.504 96-孔
I-2 3.73 96-孔
I-3 3.59 96-孔
I-4 0.697 96-孔
I-5 2.88 96-孔
I-6 1.29 96-孔
I-7 2.52 96-孔
I-8 0.26 96-孔
I-9 0.235 96-孔
I-10 0.708 96-孔
I-11 4.21 96-孔
I-12 1.88 96-孔
I-13 1.12 96-孔
I-14 2.09 96-孔
I-15 0.65 96-孔
I-16 1.12 96-孔
I-17 3.23 96-孔
I-18 0.573 96-孔
I-19 1.2 96-孔
I-20 4.19 96-孔
I-21 2.93 96-孔
I-22 4.22 96-孔
I-23 1.53 96-孔
I-24 2.28 96-孔
I-25 4.31 96-孔
I-26 1.76 96-孔
I-27 6.7 96-孔
I-28 1.5 96-孔
I-29 93.5 96-孔
I-30 2.33 96-孔
I-31 0.668 96-孔
I-32 2.39 96-孔
I-33 1.07 96-孔
I-34 1.85 96-孔
I-35 0.391 96-孔
I-36 2.29 96-孔
I-40 6 384-孔
I-41 15 384-孔
I-42 21 384-孔
I-43 0.615 96-孔
I-44 2.11 96-孔
[表3-2]
I-45 5.71 96-孔
I-46 2.4 384-孔
I-47 1.2 384-孔
I-48 5.4 384-孔
I-49 0.025 384-孔
I-50 0.39 384-孔
I-51 0.41 384-孔
I-52 0.42 384-孔
I-53 0.89 384-孔
I-54 7.2 384-孔
I-55 0.3 384-孔
I-56 0.53 384-孔
I-57 0.68 384-孔
I-58 0.68 384-孔
I-59 0.058 384-孔
I-60 0.29 384-孔
I-61 1.3 384-孔
I-62 0.25 384-孔
I-63 5.4 384-孔
I-64 0.22 384-孔
I-65 1.1 384-孔
I-66 0.13 384-孔
I-67 0.56 384-孔
I-68 0.41 384-孔
I-69 0.42 384-孔
I-70 2 384-孔
I-71 0.54 384-孔
I-75 8.3 384-孔
I-76 1.6 384-孔
I-77 79 384-孔
I-78 6.7 384-孔
I-79 4.5 384-孔
I-80 18 384-孔
I-81 21 384-孔
I-82 17 384-孔
I-83 14 384-孔
I-84 2.3 384-孔
I-85 4.8 384-孔
I-86 2.21 384-孔
I-87 0.66 384-孔
I-88 0.13 384-孔
I-89 1.5 384-孔
I-90 0.51 384-孔
I-91 0.25 384-孔
I-92 1 384-孔
I-93 28 384-孔
I-94 3.5 384-孔
[表3-3]
I-95 450 384-孔
I-96 1.8 384-孔
I-97 2.5 384-孔
I-99 0.99 384-孔
I-100 13 384-孔
I-101 11 384-孔
I-102 1.6 384-孔
I-103 2.1 384-孔
I-104 0.49 384-孔
I-105 0.74 384-孔
I-106 2.6 384-孔
I-107 0.42 384-孔
I-108 8.8 384-孔
I-109 0.45 384-孔
I-110 1.1 384-孔
I-111 0.97 384-孔
I-112 50 384-孔
I-113 40 384-孔
I-114 5.1 384-孔
I-115 7.2 384-孔
I-116 0.99 384-孔
[实施例17]
（试验例3-1：大鼠脑内β淀粉样减少作用）
将本发明化合物悬浮于0.5%甲基纤维素，调整以使最终浓度为2mg/mL，对雄性Crl：SD大鼠（7～9周龄），以10mg/kg的方式口服给药。基剂对照组仅给予0.5%甲基纤维素，以各组3～8只实施给药试验。给药3小时后摘除脑，分离大脑半球，测定重量后，快速地在液氮中冷冻，直至提取日在-80℃下保存。将冷冻的大脑半球在冰冷下转移至特氟隆（注册商标）制匀浆器，加入重量的4倍容量的提取缓冲液（含有1%CHAPS（｛3-〔（3-氯酰胺丙基）二甲基氨基〕-1-丙磺酸盐｝）、20mmol/L Tris-HCl（pH8.0）、150mmol/L NaCl、Complete（Roche社制）蛋白酶抑制剂），重复上下振动进行2分钟匀浆进行可溶化。将悬浮液转移至离心管，放置在冰上3小时以上，然后，进行100，000xg、4℃、20分钟离心。离心后，将上清转移至β淀粉样40测定用的ELISA板（和光純药工业制：制品编号294-62501）。ELISA测定按照所附的说明书进行。减少作用以相对于各试验的基剂对照组的脑内β淀粉样40的比例的形式算出。
（试验例3-2：小鼠脑内β淀粉样减少作用）
将本发明化合物溶于20%羟基-β-环糊精，制备以使最终浓度为2mg/mL，对雄性Crl：CD1（ICR）小鼠（6～8周龄）以1～10mg/kg的方式口服给药。溶剂对照组仅给予20%羟基-β-环糊精，以各组3～6只实施给药试验。给药1～6小时后摘除脑，分离大脑半球，测定重量后，快速在液氮中冷冻，直至提取日在-80℃下保存。
将冷冻的大脑半球转移至加入了8倍容量的提取缓冲液（含有0.4%DEA（二乙基胺）、50mmol/L NaCl、Complete蛋白酶抑制剂（Roche社制））和陶瓷珠的匀浆管，放置在冰上20分钟。然后，使用MP BIO FastPrep（注册商标）-24，用Lysing matrix D（1.4mm陶瓷珠）进行6m/s、20秒匀浆。将管离心1分钟，将上清转移至离心管，进行221，000xg、4℃、50分钟离心。离心后，为了总β淀粉样测定，将上清转移至用β淀粉样的N末端的抗体涂覆了的Nuncマキシソープ（注册商标）板（Thermo Fisher Scientific社制），在4℃下培养一晩。将板用TBS-T（含0.05% Triton X-100的三缓冲液生理食盐水）洗涤，将溶于含有0.1%酪蛋白的PBS（pH7.4）的HRP标记4G8添加至板中，在4℃で培养1小时。用TBS-T洗涤后，将SuperSignalELISA光度计用化学发光基质（Pico Chemiluminescent Substrate）（ThermoScientific社制）添加至板中。用ARVO（注册商标）MX1420 Multilabel读数器（PerkinElmer社制）快速测定化学发光。减少作用以相对于各试验的溶剂对照组的脑内总β淀粉样的比例的形式算出。
[实施例18]
（试验例4-1：CYP3A4荧光MBI试验）
CYP3A4荧光MBI试验是考察基于代谢反应的化合物的CYP3A4抑制的增强的试验。利用CYP3A4酶（大肠菌表达酶）使7-苄基氧基三氟甲基香豆素（7-BFC）进行脱苄基化，生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素（7-HFC）。以7-HFC生成反应作为指标来评价CYP3A4抑制。
反应条件如下所示：基质：5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间：0或30分钟；反应时间：15分钟；反应温度：25℃（室温）；CYP3A4含量（大肠菌表达酶）：预反应时62.5pmol/mL、反应时6.25pmol/mL（10倍稀释时）；本发明化合物浓度为0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L（6分）。
在96孔板中向作为预反应液的K-Pi缓冲液（pH7.4）中以上述预反应的组成加入酶、本发明化合物溶液。在另一96孔板中用基质和K-Pi缓冲液进行1/10稀释，将其一部分移行，添加作为辅酶的NADPH，开始作为指标的反应（无预反应），规定的时间反应后，添加乙腈/0.5mol/L Tris（三羟基氨基甲烷）＝4/1（V/V）溶液，由此停止反应。另外向残留的预反应液中也添加NADPH以开始预反应（有预反应），规定时间预反应后，在另一96孔板中用基质和K-Pi缓冲液进行1/10稀释，将其一部分移行，开始作为指标的反应。
规定的时间反应后，添加乙腈/0.5mol/L Tris（三羟基氨基甲烷）＝4/1（V/V），由此停止反应。在各自进行指标反应的板中，用荧光板读数器测定作为代谢物的7-HFC的荧光值（Ex＝420nm、Em＝535nm）。
代替本发明化合物溶液，将溶解本发明化合物的溶剂即DMSO添加至反应体系中，将其作为对照（100%）。算出加入有本发明化合物溶液的各浓度的残存活性（%），使用浓度和抑制率，通过基于逻辑模型的逆推定而算出IC50。IC50值的差为5μM以上时为阳性（＋），3μM以下时为阴性（-）。
以下的化合物为阴性。
I-2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、40、41、42、43、44、45、71和86。
（试验例4-2：CYP3A4（MDZ）MBI试验）
CYP3A4（MDZ）MBI试验是关于本发明化合物的CYP3A4抑制的由基于代谢反应的增强来评价Mechanism based inhibition（MBI）能的试验。使用汇集的人肝微粒体以咪达唑仑（MDZ）的1-氢氧化反应作为指标来评价CYP3A4抑制。
反应条件如下所示：基质：10μmol/L MDZ；预反应时间：0或30分；反应时间：2分钟；反应温度：37℃；汇集的人肝微粒体的蛋白质含量：预反应时0.5mg/mL、反应时0.05pmg/mL（10倍稀释时）；本发明化合物浓度、1、5、10、20μmol/L（4点）。
在96孔板中向作为预反应液的K-Pi缓冲液（pH7.4）中以上述的预反应的组成加入汇集的人肝微粒体、本发明化合物溶液。在另一96孔板中用基质和K-Pi缓冲液进行1/10稀释，将其一部分移行，添加作为辅酶的NADPH，开始作为指标的反应（无预反应），规定的时间反应后，添加甲醇/乙腈＝1/1（V/V）溶液，由此停止反应。另外向残留的预反应液中也添加NADPH以开始预反应（有预反应），规定时间预反应后，在另一96孔板中用基质和K-Pi缓冲液进行1/10稀释，将其一部分移行，开始作为指标的反应。规定的时间反应后，添加甲醇/乙腈＝1/1（V/V）溶液，由此停止反应。以3000rpm离心15分钟后，将上清中的1-氢氧化咪达唑仑利用LC/MS/MS进行定量。
代替本发明化合物溶液，将溶解本发明化合物的溶剂即DMSO添加至反应体系中，将其作为对照（100%）。算出加入有本发明化合物溶液的各浓度的残存活性（%），使用浓度和抑制率，通过基于逻辑模型的逆推定而算出IC50。将"预反应开始时的IC值/预反应开始30分钟后的IC值"作为Shifted IC值，Shifted IC值为1.5以上时为阳性，为1.0以下时为阴性。
以下的化合物为阴性。
I-50、52、54、56、64、65、75、77、81、82、88、89、90、91、94、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、114和115。
[实施例19]
（试验例5：CYP抑制试验）
CYP抑制试验是相对于人肝微粒体的CYP酶的典型的基质代谢反应评价本发明化合物的抑制效果的试验。作为人主要CYP5分子种（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、和3A4）的指标反应，使用以下：7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化（CYP1A2）、甲苯丁酰胺的甲基-氢氧化（CYP2C9）、甲状腺素的4’-氢氧化（CYP2C19）、右美沙芬的O脱甲基化（CYP2D6）、特非那定的氢氧化（CYP3A4）。市售的人肝微粒体用作酶源。
反应条件如下所示：基质：0.5μmol/L 乙氧基试卤灵（CYP1A2）：100μmol/L 甲苯丁酰胺（CYP2C9）：50μmol/L S-甲状腺素（CYP2C19）：5μmol/L 右美沙芬（CYP2D6）：1μmol/L 特非那定（CYP3A4）；反应时间：15分钟；反应温度：37℃；酶：汇集的人肝微粒体 0.2mg 蛋白质/mL；本发明化合物浓度：1、5、10、20μmol/L（4点）。
在96孔板中向作为反应溶液的50mmol/L Hepes缓冲液中以上述组成加入各5种基质、人肝微粒体、本发明化合物。向96孔板添加作为辅酶的NADPH开始代谢反应。在37℃反应15分钟后，添加甲醇/乙腈＝1/1（v/v）溶液，由此停止反应。在3000rpm、15分钟的离心操作后，将上清中的试卤灵（CYP1A2代谢物）用荧光板读数器定量，将羟基甲苯丁酰胺（CYP2C9代谢物）、4’-羟基甲状腺素（CYP2C19代谢物）、右啡烷（CYP2D6代谢物）、特非那定醇代谢物（CYP3A4代谢物）用LC/MS/MS定量。
代替本发明化合物溶液，将溶解本发明化合物的溶剂即DMSO添加至反应体系中，将其作为对照（100%）。算出加入有本发明化合物溶液的各浓度的残存活性（%），使用浓度和抑制率，通过基于逻辑模型的逆推定而算出IC50。
CYP1A2 20μM以上：化合物I-1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114和116
CYP1A2 10μM以上：化合物I-29和115
CYP2C9 20μM以上：化合物I-1、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、55、56、57、58、59、60、61、71、78、86、87、88、89、90、102、105、106、112、113和115
CYP2C9 10μM以上：化合物I-2、3、4、5、11、16、49、62、63、75、77、79、80、81、94、95、96、99、103、104、107、110和114
CYP2C19 20μM以上：化合物I-1、2、3、4、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115和116
CYP2C19 10μM以上：化合物I-6和76
CYP2D6 20μM以上：化合物I-1、4、10、13、15、18、20、23、25、26、27、28、29、31、34、35、36、40、43、45、49、52、53、64、85、87、88、89、90、96、102、103、104、105、106、107、112、113、114、115和116
CYP2D6 10μM以上：化合物I-11、12、22、24、32、44、46、48、70、78、99、108和110
CYP3A4 20μM以上：化合物I-1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、47、48、49、50、52、53、64、65、71、86、87、88、89、90、91、92、94、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115和116
CYP3A4 10μM以上：化合物I-51、55、56、57、61、66、68、69、70、78、79、80、81和95
[实施例20]
（试验例6：Fluctuation Ames test）
将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）各20μL接种于10mL的液体营养培养基（2.5% Oxoid nutrient broth No.2），在37℃下震荡培养10小时。将7.70mL的TA98株培养液离心（2000×g、10分钟）并除去培养液。将菌悬浮于7.70mL的Micro F缓冲液（K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、（NH4）2SO4：1g/L、枸橼酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L），添加至120mL的Exposure培养基（含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液）。将3.42mL的TA100株培养液添加至Exposure培养基130mL，制备试验菌液。将本发明化合物DMSO溶液（由最高用量50mg/mL以2～3倍公比稀释数倍）、作为阴性对照的DMSO、在非代谢活性化条件下作为阳性对照的相对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、相对于TA100株为0.25μg/mL的2-（2-呋喃基）-3-（5-硝基-2-呋喃基）丙烯酰胺 DMSO溶液、在代谢活性化条件下作为阳性对照的相对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、相对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液各12μL与试验菌液588μL（在代谢活性化条件下试验菌液498μL与S9mix 90μL的混合液）混和。在37℃下震荡培养90分钟。将暴露了本发明化合物的菌液460μL混合于Indicator培养基（含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液）2300μL，各50μL以48孔/用量分注于微板，在37℃下静置培养3天。含有通过氨基酸（组氨酸）合成酶基因的突变而获得増殖能的菌的孔，通过pH变化由紫色变为黄色。将每单位用量的48孔中的变为黄色的菌増殖孔进行计数，与阴性对照组进行比较评价变异原性。变异原性为阴性显示为（-）、阳性显示为（＋）。
[实施例21]
（试验例7：溶解性试验）
本发明化合物的溶解度在1%DMSO添加条件下确定。用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将本发明化合物溶液2μL分别添加至JP-1液（在氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中加入水制成1000mL）、JP-2液（参照表4）各198μL中。在25℃下静置16小时或在室温下震荡1小时后，吸引滤过混合液。将滤液利用甲醇/水＝1/1（v/v）或MeCN/MeOH/H2O（＝1/1/2）稀释10或100倍，使用LC/MS或固相提取（SPE）/MS通过绝对标准曲线法测定滤液中的化合物浓度。
[表4-1]
化合物编号 条件 JP-2液 JP1　μM JP2_μM
I-1 *1 A ＞50 ＞50
I-2 *1 A 23.3 ＞50
I-3 *1 A ＞50 ＞50
I-4 *1 A 35.8 ＞50
I-5 *1 A 34.3 ＞50
I-7 *1 A ＞50 ＞50
I-8 *1 A 46.4 ＞50
I-9 *2 A ＞50 ＞50
I-10 *1 A 40 ＞50
I-11 *1 A 42.7 ＞50
I-12 *1 A 36.1 ＞50
I-13 *1 A 39.6 ＞50
I-14 *1 A 38.3 ＞50
I-15 *2 A 31.9 ＞50
I-16 *2 A 30.1 ＞50
I-17 *2 A 33.9 ＞50
I-18 *1 A 36 ＞50
I-19 *1 A 37.1 ＞50
I-20 *1 A 38.9 ＞50
I-21 *1 A 28.8 ＞50
I-22 *1 A 31.2 ＞50
I-23 *1 A 46.7 ＞50
I-24 *1 A 38.8 ＞50
I-25 *1 A 46.7 ＞50
[表4-2]
I-26 *1 A 41.9 ＞50
I-27 *1 A 39.7 ＞50
I-28 *1 A 40.4 ＞50
I-29 *1 A 35 ＞50
I-30 *1 A 39.2 ＞50
I-31 *1 A 38.8 ＞50
I-32 *1 A ＞50 ＞50
I-33 *2 A 39.4 ＞50
I-34 *1 A 44.4 ＞50
I-35 *1 A ＞50 ＞50
I-36 *2 A 37.6 15.9
I-40 *2 A ＞50 ＞50
I-41 *2 A ＞50 ＞50
I-42 *2 A ＞50 ＞50
I-43 *1 A 29.9 ＞50
I-44 *1 A 34 ＞50
I-45 *1 A 35.8 ＞50
I-46 *2 A ＞50 8.3
I-47 *2 A ＞50 30.5
I-48 *2 A ＞50 39.5
I-49 *2 A ＞50 ＞50
I-50 *2 B ＞50 ＞50
I-51 *2 B ＞50 ＞50
I-52 *2 B ＞50 13.9
I-53 *2 B ＞50 ＞50
I-54 *2 B ＞50 38.6
I-55 *2 B ＞50 ＞50
I-56 *2 B ＞50 ＞50
I-57 *2 B ＞50 ＞50
I-58 *2 B ＞50 ＞50
I-59 *2 B ＞50 ＞50
I-60 *2 B ＞50 ＞50
I-61 *2 B ＞50 ＞50
I-62 *2 B ＞50 ＞50
I-63 *2 B ＞50 ＞50
I-64 *2 B ＞50 ＞50
I-65 *2 B ＞50 ＞50
I-66 *2 B ＞50 ＞50
I-67 *2 B ＞50 ＞50
I-68 *2 B ＞50 9.1
I-69 *2 B ＞50 ＞50
I-70 *2 B ＞50 ＞50
I-71 *2 A ＞50 ＞50
[表4-3]
I-75 *2 B ＞50 3
I-76 *2 B ＞50 8.2
I-77 *2 B ＞50 11.1
I-78 *2 B ＞50 ＞50
I-79 *2 B ＞50 ＞50
I-80 *2 B ＞50 ＞50
I-81 *2 B ＞50 19.3
I-82 *2 B ＞50 ＞50
I-83 *2 B ＞50 29.6
I-84 *2 B ＞50 49.4
I-85 *2 B 47.2 0.6
I-86 *2 A ＞50 ＞50
I-87 *2 B ＞50 ＞50
I-88 *2 B ＞50 ＞50
I-89 *2 B ＞50 ＞50
I-90 *2 B ＞50 ＞50
I-91 *2 B ＞50 ＞50
I-92 *2 B ＞50 ＞50
I-93 *2 B ＞50 6.1
I-94 *2 B ＞50 ＞50
I-95 *2 B ＞50 ＞50.0
I-96 *2 B 45.8 ＞50.0
I-97 *2 B ＞50 ＞50.0
I-99 *2 B ＞50 ＞50.0
I-100 *2 B ＞50 ＞50.0
I-101 *2 B ＞50 ＞50.0
I-102 *2 B ＞50 ＞50.0
I-103 *2 B 49.4 ＞50.0
I-104 *2 B 40.6 ＞50.0
I-105 *2 B 47.3 ＞50.0
I-106 *2 B 42 ＞50.0
I-107 *2 B 33.5 ＞50.0
I-108 *2 B ＞50 ＞50
I-109 *2 B ＞50 19
I-110 *2 B 42.1 ＞50.0
I-111 *2 B 48.4 ＞50.0
I-112 *2 B ＞50.0 ＞50.0
I-113 *2 B ＞50.0 48.6
I-114 *2 B ＞50.0 ＞50.0
I-115 *2 B ＞50.0 ＞50.0
I-116 *1 A ＞50 ＞50
*1：在25℃下静置16小时
*2：在室温下震荡1小时
A：将0.2mol/L磷酸二氢钾溶液用0.2mol/L氢氧化钠溶液/水＝1/1.5调整为pH6.8
B：将磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g溶于水，达到1000mL。
[实施例22]
（试验例8：代谢稳定性试验）
使市售的汇集的人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较算出残存率，评价本发明化合物被肝代谢的程度。
在含人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液（50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L 氯化钾、10mmol/L 氯化镁）中，在1mmol/L NADPH存在下37℃反应0分钟或30分钟（酸化的反应）。反应后，向甲醇/乙腈＝1/1（v/v）溶液100μL添加反应液50μL，混合，以3000rpm离心15分钟。将该离心上清中的本发明化合物用LC/MS/MS或固相提取（SPE）/MS定量，将0分钟反应时的化合物量作为100%，计算反应后的本发明化合物的残存量。
[表5]
化合物编号 残存率（%） 化合物编号 残存率（%） 化合物编号 残存率（%）
I-1 82.4 I-43 84.5 I-86 67.5
I-2 88 I-44 86.4 I-87 81
I-3 81.4 I-45 93.5 I-88 83.5
I-7 82 I-46 97.8 I-89 86.7
I-9 95.7 I-47 96.9 I-90 83.1
I-10 95.6 I-48 92.9 I-91 74.4
I-11 104 I-49 95.4 I-92 81
I-12 97.8 I-51 76.5 I-93 82.2
I-13 101 I-52 60.3 I-94 96.8
I-14 103 I-53 109 I-95 105
I-15 104 I-54 91 I-96 101
I-16 97.6 I-59 66.8 I-99 89.4
I-18 71.4 I-61 71.5 I-100 60.2
I-19 69.9 I-63 75.8 I-101 91.8
I-20 75.4 I-64 80.3 I-102 78.1
I-23 86.6 I-65 96.5 I-103 78.3
I-24 95.5 I-66 67 I-104 77.7
I-25 89.1 I-67 69 I-105 56.8
I-26 76 I-69 77.6 I-106 84.1
I-27 84.7 I-70 74.3 I-107 64.2
I-29 98.2 I-71 63 I-108 92.1
I-31 85 I-75 85.2 I-109 86.8
I-32 94.6 I-77 93.1 I-110 81.1
I-33 87.5 I-81 101 I-111 64.9
I-40 106 I-82 96.5 I-114 80.5
I-41 105 I-83 55.3 I-115 78.9
I-42 68.2 I-85 93.2 I-116 106
[实施例23]
（试验例9：hERG试验）
以本发明化合物的心电图QT间隔延长风险评价作为目的，使用表达了human ether-a-go-go related gene （hERG）通道的CHO细胞，研究本发明化合物对在心室再分极过程中起重要作用的延迟整流K＋电流（IKr）的作用。
使用全自动膜片钳系统（QPatch；Sophion Bioscience A/S），利用全细胞膜片钳法，将细胞保持在-80mV的膜电位。给予-50mV的leak电位后，记录给予＋20mV的脱分极刺激2秒，再给予-50mV的再分极刺激2秒时诱发的IKr。
产生的电流稳定后，将本发明化合物以目标浓度溶解了的细胞外液（NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2：2mmol/L、MgCl2：1mmol/L、HEPES（4-（2-羟基乙基）-1-哌嗪乙磺酸）：10mmol/L、葡萄糖：10mmol/L，pH＝7.4）在室温条件下用于细胞10分钟。由得到的IKr，使用解析软件（Falster Patch；Sophion Bioscience A/S），以保持膜电位中的电流值作为基准，计测尾峰值电流的绝对值。另外，算出相对于本发明化合物使用前的尾峰值电流的抑制率，与介质使用组（0.1%二甲基亚砜溶液）进行比较，评价对本发明化合物的IKr的影响。
[表6]
化合物编号 hERG 3uM % 化合物编号 hERG 3uM %
I-2 38.7 I-49 27.2
I-3 45.5 I-50 34.3
I-4 47.9 I-51 39.4
I-5 27.7 I-52 55.7
I-7 47.4 I-53 47.9
I-8 16.7 I-54 37.7
I-9 30.6 I-55 39.5
I-11 42.5 I-56 37.6
I-12 35.5 I-58 58.6
I-13 52.8 I-62 29.6
I-14 16.1 I-63 53.2
I-15 57 I-64 41.3
I-16 31.5 I-65 28
I-17 19.5 I-66 27.1
I-18 44.8 I-67 56.5
I-19 18.8 I-70 58.6
I-20 30.4 I-71 17
I-21 51.1 I-75 21.3
I-22 14.2 I-76 5.8
I-24 6.7 I-77 44.1
I-25 41.9 I-78 39.6
I-26 29.6 I-79 7.8
I-27 28.8 I-80 8.9
I-28 36.2 I-81 49.3
I-29 45.4 I-82 17.5
I-30 15.1 I-83 18.1
I-31 27.4 I-84 28.8
I-32 15.2 I-85 41.4
I-33 21.9 I-86 23.8
I-34 15.5 I-87 13.8
I-35 41.1 I-88 45.6
I-36 29.9 I-89 42.7
I-40 48.4 I-90 11.4
I-41 24.8 I-91 11.3
I-42 15.5 I-94 25.7
I-44 28.9 I-108 39.5
I-45 51.6 I-109 11
I-46 33.4 I-116 45.5
I-47 40.4
[实施例24]
（试验例10：粉末溶解度试验）
向适当的容器中适量加入本发明化合物，向各容器中分别添加JP-1液（向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中加入水，达到1000mL）、JP-2液（将磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g溶于水，达到1000mL，1体积中加入水1体积）、20mmol/L 牛磺胆酸钠（TCA）/JP-2液（向TCA1.08g中加入JP-2液，达到100mL）200μL。添加试验液后，在本发明化合物的全部量溶解时，适当追加本发明化合物。密闭，在37℃下震荡1小时后过滤，向各滤液100μL添加甲醇100μL，进行2倍稀释。稀释倍率根据需要进行变更。确认是否有气泡和析出物，密闭震荡。利用绝对标准曲线法使用HPLC定量本发明化合物。
[实施例25]
（试验例11：药代动力学试验）
口服吸收性的研究实验材料和方法
（1）使用动物：小鼠或大鼠
（2）饲养条件：小鼠或大鼠自由摄取固形饲料和自来水。
（3）给药量、分组的设定：口服给药、静脉内给药以规定的给药量进行给药。如下所示地设定组（根据各化合物给药量有变更）。
口服给药 1～30mg/kg（n＝2～3）
静脉内给药0.5～10mg/kg（n＝2～3）
（4）给药液的制备：口服给药时以溶液或悬浮液的形式给药。静脉内给药进行可溶化而给药。
（5）给药方法：口服给药是利用口服探头强制地给药至胃内。静脉内给药是利用带注射器的导管从尾静脉给药。
（6）评价项目：经时地采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。
（7）统计解析：随着血浆中本发明化合物浓度推移，使用非线形最小二乘法程序WinNonlin（注册商标）算出血浆中浓度‐时间曲线下面积（AUC），根据口服给药组和静脉内给药组的AUC算出本发明化合物的生物利用度（BA）。
[表7]
化合物编号 BA %
I-1 66.7
I-2 51.3
I-3 38.8
I-4 83.2
I-7 32.8
I-8 27.4
I-9 31.4
I-10 46.3
I-12 47.4
I-13 47.3
I-14 40.5
I-15 37.4
I-19 39.1
I-24 44
I-40 36.2
I-41 35.2
I-42 28.7
I-46 22.2
I-52 39.1
I-116 78.7
[实施例26]
（试验例12：脑移行性试验）
向大鼠以0.5mg/mL/kg的用量静脉给予本发明化合物。在30分钟后在异氟烷麻醉下通过腹大动脉全采血，放血处死。
然后，摘除脑，用蒸馏水制备20-25%的匀浆。
另一方面，得到的血液离心处理后，制成血浆。然后，向脑样品中以1：1添加对照血浆，向血浆样品中1：1添加对照脑匀浆，将各样品利用LC/MS/MS进行测定。将得到的测定时的面积比（脑/血浆）作为Kp值。
[表8]
化合物编号 脑Kp
I-1 2.0
I-2 2.9
I-3 2.3
I-4 2.0
I-7 2.0
I-8 1.8
I-9 3.3
I-10 1.1
I-12 1.0
I-13 0.56
I-14 1.1
I-15 0.79
I-19 0.51
I-30 3.2
I-40 0.74
I-41 1.9
I-42 2.0
I-46 1.9
I-47 1.1
I-48 2.1
I-52 0.63
I-62 4.8
I-65 1.7
I-91 1.0
I-116 1.8
[实施例27]
（试验例13：Ames试验）
使用沙门氏菌（Salmonella typhimurium）TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠菌（Escherichia coli）WP2uvrA作为试验菌株，在基于预培养法的非代谢活性化条件下和代谢活性化条件下实施Ames试验，考察本发明化合物的基因突变诱发性的有无。
[实施例28]
（试验例14：P-gp基质试验）
1.细胞：
a.MDR1/LLC-PK1（Becton Dickinson）
b.LLC-PK1（Becton Dickinson）
2.对照基质：
a.地高辛（2μM）
方法
1.将MDR1表达LLC-PK1细胞及其母细胞用A培养基（在199培养基（Invitrogen）中添加10%FBS（Invitrogen）、庆大霉素（0.05mg/mL、Invitrogen）和潮霉素B（100μg/mL、Invitrogen））在37℃、5%CO2/95%O2气体下培养。为了转运实验，这些细胞在Transwell（商标）（96孔、孔径：0.4μm、コースター）中以1.4×104细胞/内室（insert）的密度进行播种，将B培养基（在199培养基中添加10%FBS和庆大霉素0.05mg/mL）添加至进料器。这些细胞在CO2培养箱（5%CO2/95%O2气体、37℃）中培养，每培养开始后48～72小时，交换顶端和基底的培养基。细胞在播种后4～6天使用。
2.内室中，通过吸引除去培养了MDR1表达细胞或母细胞的培养基，用HBSS清洗。将顶端侧（140μL）或基底侧（175μL）用转运缓冲液（含对照基质和本发明化合物）置换，然后，采取供体侧的规定液量（50μL）的转运缓冲液，求出对照基质和本发明化合物的初期浓度。在37℃培养一定时间后，采取供体侧和受体侧的规定液量（50μL）的转运缓冲液。分析实施2次或3次。
3.将采取的液体中的对象基质和本发明化合物用LC/MS/MS进行定量。
解析
测定单层的MDR1表达细胞和母细胞的膜透过量，使用Excel 2003，利用下式求出膜透过系数（Pe）：
Pe（cm/sec）＝膜透过量（pmol）/细胞膜面积（cm2）/初期浓度（nM）/培养时间（秒）
在此，膜透过量使通过规定时间（秒）培养后的基质的透过浓度（nM、受体侧的浓度）乘以量（mL）来算出，细胞膜面积为0.1433（cm2）。
Efflux Ratio利用下式求出：
Efflux Ratio＝由基底侧向顶端侧方向的Pe/由顶端侧向基底侧方向的Pe
净通量（Net flux）利用下式求出：
Net flux＝MDR1表达细胞的Efflux Ratio/母细胞的Efflux Ratio。
[表9]
化合物编号 ER比（细胞：MDR1/LLC-PK1） 化合物编号 ER比（细胞：MDR1/LLC-PK1）
I-1 1.2 I-59 1.2
I-8 1.3 I-60 1.4
I-9 1.1 I-62 0.7
I-10 4 I-64 3.2
I-13 2.4 I-65 1.1
I-14 2.2 I-66 0.6
I-15 2.7 I-67 0.9
I-16 1.8 I-71 0.92
I-17 0.73 I-75 0.8
I-28 1.2 I-76 1
I-31 2.9 I-77 1.2
I-33 3.2 I-79 1.7
I-35 2.1 I-82 0.96
I-40 1.1 I-86 1.5
I-41 1.4 I-87 3.4
I-42 1.5 I-90 3.1
I-44 4.6 I-91 1.5
I-46 1.5 I-94 0.79
I-47 1.3 I-96 2.0
I-48 1.1 I-101 1.1
I-50 1.1 I-103 1.4
I-51 0.56 I-104 1.4
I-52 2.1 I-106 1.9
I-54 1.9 I-108 1.4
I-55 0.9 I-109 8.5
I-56 1.4 I-116 1.1
I-57 0.6
[实施例29]
（试验例15：P-gp转运的抑制效果）
材料
1.细胞：
a.MDR1/LLC-PK1（Becton Dickinson）
b.LLC-PK1（Becton Dickinson）
2.对照基质：
a.［3H］地高辛（1μM）
b.［14C］甘露醇（5μM）
3.对照抑制物质：
环孢素A（10μM）
方法
1.将MDR1表达LLC-PK1细胞及其母细胞用A培养基（在199培养基（Invitrogen）中添加10%FBS（Invitrogen）、庆大霉素（0.05mg/mL、Invitrogen）和潮霉素B（100μg/mL、Invitrogen））在37℃、5%CO2/95%O2气体下培养。为了转运实验，这些细胞在Transwell（商标）（24孔、孔径：0.4μm、コースター）中以4×104细胞/内室（insert）的密度进行播种，将B培养基（在199培养基中添加10%FBS和庆大霉素0.05mg/mL）添加至进料器。这些细胞在CO2培养箱（5%CO2/95%O2气体、37℃）中培养，每培养开始后48～72小时，交换顶端和基底的培养基。细胞在播种后6～9天使用。
2.通过吸引除去培养了MDR1表达细胞或母细胞的培养基，用HBSS清洗。将顶端侧（250μL）或基底侧（850μL）用转运缓冲液（含对照基质,本发明化合物的存在下或非存在下）置换，然后，采取供体侧的规定液量（50μL）的转运缓冲液，求出对照基质的初期浓度。在37℃培养一定时间后，采取供体侧和受体侧的规定液量（50μL）的转运缓冲液。分析实施3次。
3.使一定量（50μL）的转运缓冲液与5mL的闪烁液混合，通过液体闪烁计数器测定放射能。
解析
测定单层的MDR1表达细胞和母细胞的膜透过量，使用Excel 2003，利用下式求出膜透过系数（Pe）：
Pe（cm/sec）＝膜透过量（pmol）/细胞膜面积（cm2）/初期浓度（nM）/培养时间（秒）
在此，膜透过量使通过规定时间（秒）培养后的基质的透过浓度（nM、受体侧的浓度）乘以量（mL）来算出，细胞膜面积为0.33（cm2）。
Efflux Ratio利用下式求出：
Efflux Ratio＝由基底侧向顶端侧方向的Pe/由顶端侧向基底侧方向的Pe
净通量（Net flux）利用下式求出：
Net flux＝MDR1表达细胞的Efflux Ratio/母细胞的Efflux Ratio
对照组的比例以本发明化合物存在下和非存在下的对照化合物的净通量比的形式求出。
IC50值使用WinNonlin（注册商标）药代动力学解析程序求出。
[实施例30]
（试验例16：mdr1a（-/-）B6小鼠P-gp基质试验）
材料
动物：mdr1a（-/-）B6小鼠（敲除小鼠）或C57BL/6J小鼠（野生小鼠）
方法
1.动物在给予本发明化合物前可以摄取食物。
2.本发明化合物在各时间点给予3只动物，血液及脑样品在给予后的规定时间点（例：15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时或24小时）采取。血液（0.3～0.7mL）使用血液凝固防止剂（EDTA和肝素）的注射器，以体干采血进行采取。血液和组织（脑等）样品立即冰冷却。
3.血液样品进行离心分离（1780xg、10分钟）除去细胞，得到血浆。然后，将血浆样品转移至干净的试管，直至分析在-70℃下保存。
4.组织（脑等）样品以组织重量：蒸馏水（ml）比＝1：3匀浆，转移至干净的试管，直至分析在-70℃下保存。
5.对血浆和组织（脑等）样品进行除蛋白后，用LC/MS/MS分析。测定中使用由空白血浆或空白脑样品和已知量的分析物作成的标准曲线，为了进行测定法的真度及精度的确认而使用质量对照用样品。
6.在用于求出药代动力学参数的适当的数学方法中导入血浆和脑浓度值（ng/mL和ng/g）。例如使用WinNonlin（注册商标）作为药代动力学解析软件建模程序。
解析
Kp；组织/血中浓度比
Kp比＝敲除（KO）小鼠的Kp值/野生（Wild）小鼠的Kp值
组织AUC/血浆AUC的KO/Wild比
＝｛组织AUC/血浆AUC（KO小鼠）｝/｛组织AUC/血浆AUC（野生小鼠）｝。
[表10]
化合物编号 Kp比（2mg/kg、po、2小时）
I-1 4.12
I-2 0.959
I-3 5.16
I-4 2.92
I-7 4.21
I-8 2.22
I-9 3.13
I-14 6.32
I-16 8.13
I-28 5.41
I-30 3.63
I-35 5.15
I-40 6.97
I-41 2.66
I-42 2.07
I-46 6.13
I-47 2.12
I-48 5.57
I-116 4.54
[实施例31]
（试验例17：麻醉豚鼠心血管系试验）
动物：豚鼠（Slc：Hartley、4～6周龄、雄性）、N＝4
试验设计：
给药量：3、10和30mg/kg（原则）
（累计给予本发明化合物）
组成：
介质组成：二甲基乙酰胺（DMA）：聚乙二醇400（PEG400）：蒸馏水（D.W.）＝1：7：2（原则）
将本发明化合物溶于DMA，添加PEG400和蒸馏水（D.W.）。制备最终浓度为1.5、5和15mg/mL溶液。
给药途径和给药时间：
10分钟的静脉内注射（2mL/kg）
0～10分钟：3mg/kg、30～40分钟：10mg/kg、60～70分钟：30mg/kg
介质对照组也以与上述相同的时间进行给药。
组构成：
介质对照组和本发明化合物组（各组4只）
评价方法：
评价项目：
平均血压（mmHg）、心率（利用血压波形的计测（拍/分钟））、QTc（ms）和毒代动力学（TK）
试验顺序：
对豚鼠进行基于氨基甲酸乙酯（1.4g/kg，i.p.）的麻醉，将聚乙烯管插入颈动脉（为了血压测定和血液采取）和颈静脉（为了本发明化合物的注入）。将电极装置于皮下（第II诱导）。将血压、心率和心电图（ECG）使用PowerLab（注册商标）系统（ADInstruments）进行测定。
毒代动力学：
在各评价时间点，从颈动脉使用含肝素钠的注射器采取约0.3mL的血液（血浆约为150μL），立即冰冷却。离心分离（4℃、10000rpm、9300×g、2分钟）得到血浆样品。血浆的分离在冰冷下或4℃下进行。得到的血浆（TK样品）在超低温库内（设定温度：-80℃）保管。
分析方法：
平均血压和心率取各评价时间点的30秒的平均值。ECG参数（QT间隔（ms）和QTc）通过评价时间点的10秒的连续拍动的平均波形来计测。QTc（Fridericia的校正式；QTc＝QT/（RR）1/3））使用PowerLab（注册商标）系统来计算。在所有的4只动物中，根据给药0.5小时前至试验结束所有的ECG记录记录目视评价心律不齐的表现。评价时点：
给药前（pre dosing）和最初给药起10、25、40、55、70和85分钟后
QTc数据解析：
以给药前值作为100%，求出自给药前值的QTc的变化率（%）。在同一评价时间点，将相对的QTc与介质对照值进行比较。
制剂例
以下所示的制剂例仅为例示，不意图对发明的范围作任何限定。
制剂例1 片剂
本发明化合物　　　　　　　　　15mg
乳糖　　　　　　　　　　　　　15mg
硬脂酸钙　　　　 　3mg
将硬脂酸钙以外的成分均匀地混合，破碎造粒并干燥，制成适当大小的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，压缩成形制成片剂。
制剂例2 胶囊剂
本发明化合物　　　　　　　　　10mg
硬脂酸镁　 10mg
乳糖　　　　　　　　　　　　　80mg
将上述成分均匀地混合制成粉末或细粒状。将得到的混合物填充入胶囊容器。
制剂例3 颗粒剂
本发明化合物　　　　　　　　　30g
乳糖　　　　　　　　　　　　　265g
硬脂酸镁　　　　 　5g
将上述成分充分混合，压缩成型后，粉碎，整粒，过筛，制成适当大小的颗粒剂。
制剂例4：口腔内崩解片
混合本发明化合物和结晶纤维素，造粒后压片制成口腔内崩解片。
制剂例5：干糖浆
混合本发明化合物和乳糖，粉碎，整粒，过筛，制成适当大小的干糖浆。
制剂例6：注射剂
混合本发明化合物和磷酸缓冲液，制成注射剂。
制剂例7：点滴剂
混合本发明化合物和磷酸缓冲液，制成注射剂。
制剂例8：吸入剂
混合本发明化合物和乳糖并细细粉碎，由此制成吸入剂。
制剂例9：软膏剂
混合本发明化合物和凡士林，制成软膏剂。
制剂例10：贴剂
混合本发明化合物和粘着石膏等基剂，制成贴剂。
工业适用性
本发明化合物可成为作为通过淀粉样β蛋白质的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防剂有用的药物。

Claims (23)

1.式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
[化1]
式中，
X为-S-或-O-，
（i）X为-S-时，
R3a为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷基氧基烷基，
R2a为卤素、烷基氧基或卤代烷基氧基，并且
R3a为卤代烷基时，R2a可以为烷基，
R2b为H，
R2a和R2b可以与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃，
R2a和R2b与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃时，R3a可以为H，
（ii）X为-O-时，
R3a为任选被选自烷基氧基和环烷基中的一个以上的基团取代的卤代烷基、或被选自卤素中的一个以上的基团取代的环烷基，
R2a为H、卤素、烷基、烷基氧基或卤代烷基氧基，
R2b为H，
R2a和R2b可以与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃，
R2a和R2b与它们所键合的碳原子一起形成取代的环烷烃时，R3a可以为H或烷基，
R3b为H或烷基，
[化2]
，
环A为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环或取代或未取代的非芳香族杂环，
环B为取代或未取代的芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的芳香族杂环或取代或未取代的非芳香族杂环，
R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基，
R5为卤素或取代或未取代的烷基，
n为0～2的整数，
其中，以下化合物除外，
（1）X为-O-、R3a为CH2F或CF3、R3b为H、R2a为H或F、并且R2b为H的化合物、
（2）X为-O-、R3a为CHF2、R3b为H、R2a为OMe、并且R2b为H的化合物、和、
（3）以下化合物：
[化3]
。
2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为-O-。
3.权利要求2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3a为CH2F、CHF2、CF3、CH（F）CH3或CF2CH3，R3b为H或CH3。
4.权利要求2或3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H、F、CH3、OCH3或OCH2CF3。
5.权利要求2或3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H、卤素或烷基，R2b为H，R3a为CHF2、CH（F）CH3或CF2CH3。
6.权利要求2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为H或卤素，R2b为H，R3a为CH2F或CF3，R3b为烷基，R1为未取代的烷基。
7.权利要求2或3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a为烷基、烷基氧基或卤代烷基氧基。
8.权利要求2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
[化4]
R5为卤素，n为1或2。
9.权利要求2或4所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3a为被取代的卤代烷基，该取代基为烷基氧基或环烷基。
10.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为-S-，R2a为卤素或烷基氧基，R2b为H，R3a为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷基氧基烷基，R3b为H。
11.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为-S-，R2a为F，R2b为H，R3a为CH3或CH2F，R3b为H。
12.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2a和R2b与它们所键合的碳原子一起形成被卤素取代的环烷烃，R3a为H或烷基。
13.权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为烷基。
14.权利要求1～13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环A为
[化5]
，
式中，R4为H或卤素，-Z＝为-CH＝或-N＝。
15.权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为卤素，-Z＝为-CH＝。
16.权利要求1～15中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的哒嗪或取代或未取代的噁唑。
17.药物组合物，其含有权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其含有权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，所述药物组合物具有BACE1抑制活性。
19.抑制BACE1活性的方法，其特征在于，给予权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
20.权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于抑制BACE1活性的方法。
21.权利要求17或权利要求18所述的药物组合物，其用于阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍（前驱性阿尔茨海默氏症）的治疗或预防、阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍的进展预防、或具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者的进展预防。
22.用于阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍（前驱性阿尔茨海默氏症）的治疗或预防、阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍的进展预防、或具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者的进展预防的方法，其特征在于，给予权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
23.权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍（前驱性阿尔茨海默氏症）的治疗或预防、阿尔茨海默氏型痴呆症、轻度认知障碍或健忘型轻度认知障碍的进展预防、或具有阿尔茨海默氏型痴呆症风险的无症状性的患者的进展预防。
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