JP2017510587A - Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロチアジンおよびジヒドロオキサジン誘導体 - Google Patents

Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロチアジンおよびジヒドロオキサジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。式（Ｉ）：（式中、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−であり、Ｒ３ａはアルキル、ハロアルキル等であり、Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等であり、Ｒ２ｂはＨ等であり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルであり、環Ａおよび環Ｂは各々独立して置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環等であり、かつＲ１は置換若しくは非置換のアルキル等である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。

Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
セクレターゼはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（ｂｅｔａ−ｓｉｔｅ ＡＰＰ−ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １、ＢＡＣＥ１）と呼ばれている。この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症の治療剤または予防剤になり得ると考えられる。
特許文献１〜３９および非特許文献１には本発明と構造が類似した化合物が記載されている。これらの文献には、アルツハイマー症、アルツハイマー関連症状、または糖尿病等の治療剤として有用である旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
国際公開第２００７／０４９５３２号 国際公開第２００８／１３３２７３号 国際公開第２００８／１３３２７４号 国際公開第２００９／１５１０９８号 国際公開第２０１０／０４７３７２号 国際公開第２０１０／１１３８４８号 国際公開第２０１１／０７１０５７号 国際公開第２０１１／０５８７６３号 国際公開第２０１１／０７０７８１号 国際公開第２０１１／０７７７２６号 国際公開第２０１１／０７１１３５号 国際公開第２０１１／０７１１０９号 国際公開第２０１２／０５７２４７号 国際公開第２０１２／０５７２４８号 国際公開第２０１２／１４７７６２号 国際公開第２０１２／１４７７６３号 日本特許公開２０１２／２５０９３３Ａ号 国際公開第２０１４／０１０７４８号 日本特許公開２０１４／１０１３５４Ａ号 国際公開第２０１４／０６５４３４号 日本特許公開２０１４／１０１３５３Ａ号 国際公開第２０１３／１１０６２２号 国際公開第２０１４／００１２２８号 国際公開第２０１３／０４１４９９号 国際公開第２０１２／１０７３７１号 国際公開第２０１１／０６９９３４号 国際公開第２０１１／０７００２９号 国際公開第２０１２／１３９９９３号 国際公開第２０１２／１６８１６４号 国際公開第２０１２／１６８１７５号 国際公開第２０１２／１５６２８４号 国際公開第２０１４／１６６９０６号 国際公開第２０１４／１１４５３２号 国際公開第２０１３／０２７１８８号 国際公開第２０１４／１３４３４１号 国際公開第２００８／１０３３５１号 米国特許公開第２００８／０２００４４５号 米国特許公開第２００６／０２８７２９４号 国際公開第２０１４／０９８８３１号
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１３年、５６巻、１０号、３９８０〜３９９５頁
本発明は、アミロイドβタンパク質の産生抑制効果、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療薬として有用な化合物を提供する。
本発明は、例えば、以下に示す発明を提供する。
（１）式（Ｉ）：
Figure 2017510587
（式中、
Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−であり、
（ｉ）Ｘが−Ｓ−であるとき、
Ｒ３ａはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、
Ｒ２ａはハロゲン、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、かつ、
Ｒ３ａがハロアルキルであるとき、Ｒ２ａはアルキルでもよく、
Ｒ２ｂはＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成するとき、Ｒ３ａはＨでもよく、
（ｉｉ）Ｘが−Ｏ−であるとき、
Ｒ３ａはアルキルオキシおよびシクロアルキルから選択される一以上の基で置換されていてもよいハロアルキル、またはハロゲンから選択される一以上の基で置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ２ｂはＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成するとき、Ｒ３ａはＨまたはアルキルでもよく、

Ｒ３ｂはＨまたはアルキルであり、
Figure 2017510587
であってもよく、
環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、
ただし、以下の化合物を除く。
（１）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＨまたはＦであり、かつＲ２bがＨである化合物、
（２）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨＦ２であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＯＭｅであり、かつＲ２bがＨである化合物、および、
（３）以下の化合物：
Figure 2017510587
 ）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１−１）式（Ｉ）：
Figure 2017510587
（式中、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（ｉ）Ｘが−Ｏ−であるとき、
Ｒ３ａはハロアルキルであり、
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、
（ｉｉ）Ｘが−Ｓ−であるとき、
Ｒ３ａはアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ２ａはハロゲン、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、かつ、
Ｒ３ａがハロアルキルのとき、Ｒ２ａはアルキルでもよく、
Ｒ３ｂはＨまたはアルキルであり、
Figure 2017510587
であってもよく、
環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、
ただし、以下の化合物を除く。
（１）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、かつＲ２ａがＨまたはＦである化合物、および、
（２）以下の化合物：
Figure 2017510587
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１−２）以下の化合物を除く、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、かつＲ２ａがＨ、ＦまたはＯＭｅである化合物、および、
（３）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨＦ２であり、Ｒ３ｂがＨであり、かつＲ２ａがＯＭｅである化合物。
（２）Ｘが−Ｏ−である、項目（１）、（１−１）または（１−２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ３ａがＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ３ｂがＨまたはＣＨ３である、項目（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ２ａがＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＦ３である、項目（２）または（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ２ａがＨ、ハロゲンまたはアルキルであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがＣＨＦ２、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３またはＣＦ２ＣＨ３である、項目（２）または（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５−１）Ｒ２ａがＨまたはハロゲンであり、Ｒ３ａがＣＨＦ２、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３またはＣＦ２ＣＨ３である、項目（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ２ａがＨまたはハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ１が非置換のアルキルである、項目（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６−１）Ｒ２ａがＨまたはハロゲンであり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがアルキルである、項目（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ２ａがアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシである、項目（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）
Figure 2017510587
であり、Ｒ５がハロゲンであり、ｎが１または２である、項目（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ３ａが置換されたハロアルキルであり、該置換基がアルキルオキシまたはシクロアルキルである、項目（２）または（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２ａがハロゲンまたはアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、Ｒ３ｂがＨである、項目（１）、（１−１）および（１−２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがＣＨ３またはＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂがＨである、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってハロゲンで置換されたシクロアルカンを形成し、Ｒ３ａがＨまたはアルキルである、項目（１）、（１−１）および（１−２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ１がアルキルである、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、および（７）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）環Ａが
Figure 2017510587
（式中、Ｒ４はＨまたはハロゲンであり、−Ｚ＝は−ＣＨ＝または−Ｎ＝である）
である、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、および（７）〜（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）Ｒ４がハロゲンであり、−Ｚ＝が−ＣＨ＝である、項目（１４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジンまたは置換若しくは非置換のオキサゾールである、（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、および（７）〜（１５）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６−１）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、または置換若しくは非置換のオキサゾールである、（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、および（７）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１８）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
（１９）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（２０）ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法に使用する、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害（pｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療若しくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害の進行予防、または、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）における進行予防のための、項目（１７）または（１８）記載の医薬組成物。
（２２）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療若しくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害の進行予防、または、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）における進行予防のための方法。
（２３）アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療若しくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害の進行予防、または、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）における進行予防のために使用する、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２４）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための項目（１７）または（１８）記載の医薬組成物。
（２６）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
（２７）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２８）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２９）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための項目（１７）または（１８）記載の医薬組成物。
（３０）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー型認知症の治療または予防方法。
（３１）アルツハイマー型認知症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３２）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー型認知症等）の治療剤および／または予防剤として有用である。
（３３）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（３４）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、（３３）記載の医薬組成物。
（３５）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、（３４）記載の医薬組成物。
（３６）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（３７）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（３６）記載の医薬組成物。
（３８）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、（３６）または（３７）記載の医薬組成物。
（３９）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（４０）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、またはその他のアルツハイマー型認知症のための医薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（４１）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、またはその他のアルツハイマー型認知症のための医薬との併用療法のための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（５）、（５−１）、（６）、（６−１）、（７）〜（１６）および（１６−１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
本明細書中、「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば炭素数１〜１０、例えば炭素数１〜６、例えば炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が挙げられる。
ひとつの態様として、「アルキル」とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、例えば炭素数２〜１０、例えば炭素数２〜６、例えば炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１５、例えば炭素数２〜１０、例えば炭素数２〜８、例えば炭素数２〜６、例えば炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルが挙げられる。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、例えば炭素数１〜１０、例えば炭素数１〜６、例えば炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭素鎖を包含する。例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様である。例えば、メチレンジオキシおよびジメチレンジオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、炭素数６〜１４の環状芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」のひとつの態様として、フェニルが挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の非芳香族炭素環式基は、単環非芳香族炭素環または２環以上の非芳香族炭素環が、上記「芳香族炭素環式基」における環に縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure 2017510587
「単環非芳香族炭素環」は、炭素数３〜１６の基を包含し、例えば炭素数３〜１２、例えば炭素数３〜８、例えば炭素数３〜５である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基は炭素数６〜１４の基を包含し、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等が挙げられる。
「シクロアルカン」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数３〜５の炭素環である。例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアミノ」および「シクロアルキルアルキルオキシ」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルカン」と同様である。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を包含する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環の芳香族複素環式基または２環以上を包含する非芳香族複素環式基が、上記「芳香族炭素環式基」に縮合したものを包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員環式基を包含し、例えば５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、９〜１０員環式基を包含し、例えばインドリニル、イソインドリニル、インダゾリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３〜１４員環式基を包含し、例えばカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を包含する。
２環以上の非芳香族複素環式基は、単環の非芳香族複素環式基または２環以上の非芳香族複素環式基が、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」の環に縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure 2017510587
単環の非芳香族複素環式基は、３〜８員環を包含し、例えば、４員、５員または６員環である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、９〜１４員環式基を包含し、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルオキシ」はメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の炭素原子に結合している１以上の水素原子が１以上の上記「ハロゲン」と置き換わった基を包含する。例えば、
モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、
ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、
トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、
モノクロロメチル、モノクロロエチル、モノクロロプロピル、
ジクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、
トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリクロロプロピル、ペンタクロロプロピル、
１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
１−クロロエチル、２−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、
１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等が挙げられる。
例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。
「ハロアルケニル」とは、上記「アルケニル」の１以上の炭素原子に結合している１以上の水素原子が、１以上の上記「ハロゲン」と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロビニル、モノフルオロアリル、モノフルオロプロペニル、ジフルオロビニル、ジフルオロアリル、ジフルオロプロペニル等が挙げられる。
「ハロアルキニル」とは、上記「アルキニル」に結合した１以上の炭素原子に結合している１以上の水素原子が１以上の上記「ハロゲン」と置き換わった基を包含する。例えば、フルオロエチニル、モノフルオロプロピニル、ジフルオロプロピニル、モノフルオロブチニル、クロロエチニル、モノクロロプロピニル、モノクロロブチニル、ジクロロプロピニル等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、１，１−ジフルオロエチルオキシ、２，２−ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
１つの態様として、「ハロアルキルオキシ」は、ジフルオロメチルオキシ、２，２，２−ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
「シアノアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」にシアノ基が結合した基を包含する。例えば、シアノメチルオキシ、シアノエチルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を包含する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシメチルオキシ、メチルオキシエチルオキシ、エチルオキシメチルオキシ、エチルオキシエチルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「シクロアルキル」に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル等が挙げられる。
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として「モノアルキルアミノ」はメチルアミノまたはエチルアミノである。
「ジアルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個が上記「アルキル」２個と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「ジアルキルアミノ」はジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルスルホニル」はメチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル等が挙げられる。
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「モノアルキルカルボニルアミノ」はメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノである。
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個が２個の上記「アルキルカルボニル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「ジアルキルカルボニルアミノ」はジメチルカルボニルアミノまたはジエチルカルボニルアミノである。
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキルスルホニル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「モノアルキルスルホニルアミノ」は、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノである。
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個が上記「アルキルスルホニル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「ジアルキルスルホニルアミノ」はジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノである。
「アルキルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
「アルケニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルケニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
「アルキニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルケニルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキニルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
「アルキルオキシイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキルオキシ」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
「アルケニルオキシイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルケニルオキシ」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
「アルキニルオキシイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキニルオキシ」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルカルボニルオキシ」は、メチルカルボニルオキシまたはエチルカルボニルオキシである。
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルオキシカルボニル」は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはプロピルオキシカルボニルである。
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルスルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が挙げられる。
「シアノアルキルスルファニル」とは、上記「アルキルスルファニル」にシアノ基が結合した基を包含する。例えば、シアノメチルスルファニル、シアノエチルスルファニル、シアノプロピルスルファニル等が挙げられる。
「アルケニルスルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「アルケニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル、ブテニルスルファニル等が挙げられる。
「アルキニルスルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「アルキニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル等が挙げられる。
「モノアルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個が２個の上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル―Ｎ−エチルカルバモイル等が挙げられる。
「モノアルキルスルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個が２個の上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等が挙げられる。
「トリアルキルシリル」とは、３個の上記「アルキル」がケイ素原子に結合している基を包含する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
「アルキリデン」とは、同一の炭素原子から２個の水素原子を除去することによりアルカンから生成する２価の基を包含する。例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンおよびヘキシリデン等である。
「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキルオキシアルケニルオキシ」、「アルケニルスルファニル」、「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
「アルキニルカルボニルアミノ」、「アルキルオキシアルキニルオキシ」、「アルキニルスルファニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルキルオキシ」、「モノアルキルカルボニルアミノ」、「ジアルキルカルボニルアミノ」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルキルオキシアルケニルオキシ」、「アルキルオキシアルキニルオキシ」、「アルキルカルボニル」、「モノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシアミノ」、「アルキルスルファニル」、「モノアルキルスルホニルアミノ」、「ジアルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「モノアルキルスルファモイル」、「ジアルキルスルファモイル」、「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、「非芳香族複素環アルキルアミノ」、「芳香族炭素環アルキルカルバモイル」、「非芳香族炭素環アルキルカルバモイル」、「芳香族複素環アルキルカルバモイル」および「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、および「シクロアルキルアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同様である。
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを包含する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
１つの態様として、「芳香族炭素環アルキル」は、ベンジル、フェネチルまたはベンズヒドリルである。
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、および以下に示される基
Figure 2017510587
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル、トリチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルメチルカルバモイル、シクロブチルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、シクロへキシルメチルカルバモイル等が挙げられる。
「芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルメチルカルバモイル、フラニルメチルカルバモイル、イミダゾリルメチルカルバモイル、インドリルメチルカルバモイル、ベンゾチオフェニルメチルカルバモイル、オキサゾリルメチルカルバモイル、イソキサゾリルメチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモイル、イソチアゾリルメチルカルバモイル、ピラゾリルメチルカルバモイル、イソピラゾリルメチルカルバモイル、ピロリジニルメチルカルバモイル、ベンズオキサゾリルメチルカルバモイル等が挙げられる。
「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルカルバモイル、モルホリニルエチルカルバモイル、ピペリジニルメチルカルバモイル、ピペラジニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
「芳香族炭素環」、「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルファニル」および「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環スルファモイル」および「芳香族炭素環カルバモイル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環式基」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族炭素環式基」がカルボニルオキシ基に結合した基を包含する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「芳香族炭素環カルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、ベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「非芳香族炭素環アミノ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「非芳香族炭素環スルファモイル」および「非芳香族炭素環カルバモイル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環式基」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族炭素環式基」がカルボニルオキシ基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「非芳香族炭素環カルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキセニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、シクロヘキセニルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘキセニルカルバモイル等が挙げられる。
「芳香族複素環」、「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルアミノ」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルファニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環スルファモイル」および「芳香族複素環カルバモイル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
環Ｂにおける「芳香族複素環」としては、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニルオキシ基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「芳香族複素環カルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルスルファモイル、オキサゾリルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」、「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環スルファモイル」および「非芳香族複素環カルバモイル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」がカルボニルオキシ基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が、上記「非芳香族複素環」と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環式基」が置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルスルファモイル、テトラヒドロフリルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロフリルカルバモイル等が挙げられる。
「Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成してもよい」とは、
Figure 2017510587
（式中、Ｒはハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、ｍは１または２の整数である）
であることをを包含する。
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、
芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、
芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、
芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基は、例えば以下の置換基群αから選択される１以上の基である。
置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルオキシアミノ、アルキルスルファニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニル、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ等である。
「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニル」および「置換若しくは非置換のアルキニル」の置換基は、例えば上記置換基群αから選択される１以上の基である。具体的には、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、例えばアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基等から選択される１または２個の基が挙げられる。具体的には、、アルキル、アルキルカルボニル等である。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「シクロアルキル」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば次の置換基を包含する。環上の任意の位置の１以上の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。

置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、
芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、
芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、
芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、
芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、
芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように同一炭素原子上の２個の水素原子がオキソで置換されている基を包含する。
Figure 2017510587
環Ａおよび環Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、または「置換若しくは非置換のピリダジン」の置換基の例としては、
（ａ）置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび／またはアルキルスルファニル等）；
（ｂ）置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルキルオキシイミノから選択される１以上の基で置換されたアルキル若しくは非置換アルキル；
（ｃ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル；
（ｄ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル若しくは非置換アルケニル；
（ｅ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル若しくは非置換アルキニル；
（ｆ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシ；
（ｇ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシアルキルオキシ；
（ｈ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ若しくは非置換アルケニルオキシ；
（ｉ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシアルケニルオキシ；
（ｊ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ若しくは非置換アルキニルオキシ；
（ｋ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシアルキニルオキシ；
（ｌ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファニル、若しくは非置換アルキルスルファニル；
（ｍ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルスルファニル、若しくは非置換アルケニルスルファニル；
（ｎ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルスルファニル、若しくは非置換アルキニルスルファニル；
（ｏ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルアミノ；
（ｐ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルアミノ；
（ｑ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
（ｒ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
（ｓ）置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、若しくは非置換アミノオキシ；
（ｔ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルボニル；
（ｕ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルカルボニル；
（ｖ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルカルボニル；
（ｗ）置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環カルボニル；
（ｘ）置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環カルボニル；
（ｙ）置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環カルボニル；
（ｚ）置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環カルボニル；
（ａａ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルカルバモイル；
（ａｂ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルカルバモイル；
（ａｃ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシカルボニル；
（ａｄ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、若しくは非置換アルキルスルホニル；
（ａｅ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、若しくは非置換アルキルスルフィニル；
（ａｆ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルスルファモイル；
（ａｇ）置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルスルファモイル；
（ａｈ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基；
（ａｉ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基；
（ａｊ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基；
（ａｋ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基；
（ａｌ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキル若しくは非置換芳香族炭素環アルキル；
（ａｍ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキル若しくは非置換非芳香族炭素環アルキル；
（ａｎ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキル、若しくは非置換芳香族複素環アルキル；
（ａｏ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキル、若しくは非置換非芳香族複素環アルキル；
（ａｐ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環オキシ若しくは非置換芳香族炭素環オキシ；
（ａｑ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシ若しくは非置換非芳香族炭素環オキシ；
（ａｒ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環オキシ、若しくは非置換芳香族複素環オキシ；
（ａｓ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環オキシ、若しくは非置換非芳香族複素環オキシ；
（ａｔ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシ若しくは非置換炭素環アルキルオキシ；
（ａｕ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルオキシ；
（ａｖ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換されが芳香族複素環アルキルオキシ、若しくは非置換芳香族複素環アルキルオキシ；
（ａｗ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換されが非芳香族複素環アルキルオキシ、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルオキシ；
（ａｘ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル若しくは非置換芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル；
（ａｙ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル；
（ａｚ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、若しくは非置換芳香族複素環アルキルオキシカルボニル；
（ｂａ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル；
（ｂｂ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環スルファニル若しくは非置換芳香族炭素環スルファニル；
（ｂｃ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環スルファニル若しくは非置換非芳香族炭素環スルファニル；
（ｂｄ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環スルファニル、若しくは非置換芳香族複素環スルファニル；
（ｂｅ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環スルファニル、若しくは非置換非芳香族複素環スルファニル；
（ｂｆ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アミノ若しくは非置換芳香族炭素環アミノ；
（ｂｇ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アミノ若しくは非置換非芳香族炭素環アミノ；
（ｂｈ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アミノ、若しくは非置換芳香族複素環アミノ；
（ｂｉ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アミノ、若しくは非置換非芳香族複素環アミノ；
（ｂｊ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルアミノ若しくは非置換芳香族炭素環アルキルアミノ；
（ｂｋ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルアミノ若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルアミノ；
（ｂｌ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキルアミノ、若しくは非置換芳香族複素環アルキルアミノ；
（ｂｍ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルアミノ、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルアミノ；
（ｂｎ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環スルファモイル若しくは非置換芳香族炭素環スルファモイル；
（ｂｏ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環スルファモイル若しくは非置換非芳香族炭素環スルファモイル；
（ｂｐ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環スルファモイル、若しくは非置換芳香族複素環スルファモイル；
（ｂｑ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環スルファモイル、若しくは非置換非芳香族複素環スルファモイル；
（ｂｒ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環スルホニル若しくは非置換芳香族炭素環スルホニル；
（ｂｓ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環スルホニル若しくは非置換非芳香族炭素環スルホニル；
（ｂｔ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環スルホニル、若しくは非置換芳香族複素環スルホニル；
（ｂｕ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環スルホニル、若しくは非置換非芳香族複素環スルホニル；
（ｂｖ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環カルバモイル若しくは非置換芳香族炭素環カルバモイル；
（ｂｗ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環カルバモイル若しくは非置換非芳香族炭素環カルバモイル；
（ｂｘ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環カルバモイル、若しくは非置換芳香族複素環カルバモイル；
（ｂｙ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環カルバモイル、若しくは非置換非芳香族複素環カルバモイル；
（ｂｚ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルカルバモイル若しくは非置換芳香族炭素環アルキルカルバモイル；
（ｃａ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルカルバモイル若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルカルバモイル；
（ｃｂ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキルカルバモイル、若しくは非置換芳香族複素環アルキルカルバモイル；
（ｃｃ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルカルバモイル、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルカルバモイル；
（ｃｄ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環オキシカルボニル若しくは非置換芳香族炭素環オキシカルボニル；
（ｃｅ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシカルボニル若しくは非置換非芳香族炭素環オキシカルボニル；
（ｃｆ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環オキシカルボニル、若しくは非置換芳香族複素環オキシカルボニル；
（ｃｇ）置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環オキシカルボニル、若しくは非置換非芳香族複素環オキシカルボニル；
（ｃｈ）ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、若しくは非置換アルキレンジオキシ；
（ｃｉ）オキソ；および
（ｃｊ）アジド等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、または「置換若しくは非置換のピリダジン」の環式基は、上記置換基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
環Ａおよび環Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、または「「置換若しくは非置換のピリダジン」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
カルボキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル；
非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル；
非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル；
非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシ；
非置換アルキルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ；
非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ；
非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファニル；
非置換アルキルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルスルファニル；
非置換アルケニルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルスルファニル；
非置換アルキニルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ；
非置換アミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルアミノ；
非置換モノアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルアミノ；
非置換ジアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたシクロアルキルアミノ；
非置換シクロアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル；
非置換カルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルカルバモイル；
非置換モノアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルカルバモイル；
非置換ジアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシカルボニル；
非置換アルキルオキシカルボニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基；
非置換芳香族炭素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基；
非置換非芳香族炭素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基；
非置換芳香族複素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基；および
非置換非芳香族複素環式基
から選択される１以上の基が挙げられる。
１つの態様として、置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルファニル、シアノアルキルスルファニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキルから選択される１以上の基が挙げられる。
他の態様として、置換基はハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、およびアルキニルオキシから選択される１以上の基である。
他の態様として、環Ａの置換基としては、ハロゲンから選択される１以上の基が挙げられる。
他の態様として、環Ｂの置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから選択される１以上の基が挙げられる。
１つの態様として、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
他の態様として、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」は非置換シクロアルキルである。
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。実施形態としては、以下の式（ＩＡ）〜（ＩＯ）：
Figure 2017510587
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＪ）または（ＩＫ）の１つの態様として、Ｒ２ａはアルキルまたはハロアルキルオキシである。
式（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）または（ＩＫ）の１つの態様として、Ｒ２ａはハロゲンである。
式（ＩＬ）、（ＩＭ）、（ＩＮ）または（ＩＯ）の１つの態様として、Ｒはハロゲンであり、かつｍは２の整数である。
式（ＩＦ）の１つの態様として、Ｒ５はハロゲンであり、かつｎは１または２の整数である。
式（ＩＧ）、（ＩＨ）または（ＩＩ）の１つの態様として、Ｒ２ａはハロゲンである。
式（ＩＨ）の１つの態様として、Ｒ２ａはアルキルオキシである。
以下に、式（Ｉ）の各記号の具体的態様を示す。これら態様の全ての組合せが、式（Ｉ）で示される化合物の例示である。
式（Ｉ）において、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨＦ２であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨＦＣＨ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ５とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａが置換されたハロアルキル（ここで置換基はアルキルオキシまたはシクロアルキルである）であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ６とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ７とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ８とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨＦ２であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ１がアルキルまたはハロアルキルであり（以下、Ｘ８とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１０とする）。
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１１とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１２とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１３とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１４とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１５とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１６とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１７とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがハロアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１８とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ１９とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２０とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２１とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２２とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２３とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２４とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがハロアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２５とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２６とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２７とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２８とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ２９とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３０とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３１とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがハロアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３２とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３３とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがハロアルキルであり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３４とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ３ａがアルキルオキシアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３５とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがＨであり、ｎが０であり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３６とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、ｎが０であり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３７とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがＨであり、ｎが１であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３８とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、ｎが１であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ３９とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがＨであり、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４０とする）、
Ｘが−Ｏ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４１とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがＨであり、ｎが０であり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４２とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、ｎが０であり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４３とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがＨであり、ｎが１であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４４とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、ｎが１であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４５とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがＨであり、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４６とする）、
Ｘが−Ｓ−であり、
Figure 2017510587
であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、ｎが２であり、Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４７とする）、
Ｘが−Ｓ−または−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＨまたはアルキルであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１または２個のハロゲンで置換されたシクロアルカンを形成してもよく、かつＲ１がアルキルまたはハロアルキルである（以下、Ｘ４８とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のピリジンである（以下、ＡＢ１とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のピラジンである（以下、ＡＢ２とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のオキサゾールである（以下、ＡＢ３とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のピリミジンまたは置換若しくは非置換のピリダジンである（以下、ＡＢ４とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のピリジンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン（以下、ＡＢ５とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のピリジンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のピラジンである（以下、ＡＢ６とする）、
環Ａが置換若しくは非置換のピリジンであり、かつ環Ｂが置換若しくは非置換のオキサゾールである（以下、ＡＢ７とする）、
環Ａがハロゲン（ＦまたはＣｌ等）で置換されたベンゼンであり、かつ環Ｂが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジンである（以下、ＡＢ８とする）、
環Ａがハロゲン（ＦまたはＣｌ等）で置換されたベンゼンであり、かつ環Ｂが、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルキルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピラジンである（以下、ＡＢ９とする）、
環Ａがハロゲン（ＦまたはＣｌ等）で置換されたベンゼンであり、かつ環Ｂが、アルキルおよびハロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換されたオキサゾールである（以下、ＡＢ１０とする）、
環Ａがハロゲン（ＦまたはＣｌ等）で置換されたベンゼンであり、かつ環Ｂが、ハロアルキルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピリミジン、または、アルキルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピリダジンである（以下、ＡＢ１１とする）、
環Ａがハロゲンで置換されたピリジンであり、かつ環Ｂが、ハロゲンおよびシアノから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジンである（以下、ＡＢ１２とする）、
環Ａがハロゲンで置換されたピリジンであり、かつ環Ｂが、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されたピラジンである（以下、ＡＢ１３とする）。
式（Ｉ）で示される化合物の「Ｘ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ１」と「環Ａおよび環Ｂ」の組合せ（Ｘ、ＡＢ）としては、以下のものが挙げられる。
(X1,AB1),(X1,AB2),(X1,AB3),(X1,AB4),(X1,AB5),(X1,AB6),(X1,AB7),(X1,AB8),(X1,AB9),(X1,AB10),(X1,AB11),(X1,AB12),(X1,AB13),(X2,AB1),(X2,AB2),(X2,AB3),(X2,AB4),(X2,AB5),(X2,AB6),(X2,AB7),(X2,AB8),(X2,AB9),(X2,AB10),(X2,AB11),(X2,AB12),(X2,AB13),(X3,AB1),(X3,AB2),(X3,AB3),(X3,AB4),(X3,AB5),(X3,AB6),(X3,AB7),(X3,AB8),(X3,AB9),(X3,AB10),(X3,AB11),(X3,AB12),(X3,AB13),(X4,AB1),(X4,AB2),(X4,AB3),(X4,AB4),(X4,AB5),(X4,AB6),(X4,AB7),(X4,AB8),(X4,AB9),(X4,AB10),(X4,AB11),(X4,AB12),(X4,AB13),(X5,AB1),(X5,AB2),(X5,AB3),(X5,AB4),(X5,AB5),(X5,AB6),(X5,AB7),(X5,AB8),(X5,AB9),(X5,AB10),(X5,AB11),(X5,AB12),(X5,AB13),(X6,AB1),(X6,AB2),(X6,AB3),(X6,AB4),(X6,AB5),(X6,AB6),(X6,AB7),(X6,AB8),(X6,AB9),(X6,AB10),(X6,AB11),(X6,AB12),(X6,AB13),(X7,AB1),(X7,AB2),(X7,AB3),(X7,AB4),(X7,AB5),(X7,AB6),(X7,AB7),(X7,AB8),(X7,AB9),(X7,AB10),(X7,AB11),(X7,AB12),(X7,AB13),(X8,AB1),(X8,AB2),(X8,AB3),(X8,AB4),(X8,AB5),(X8,AB6),(X8,AB7),(X8,AB8),(X8,AB9),(X8,AB10),(X8,AB11),(X8,AB12),(X8,AB13),(X9,AB1),(X9,AB2),(X9,AB3),(X9,AB4),(X9,AB5),(X9,AB6),(X9,AB7),(X9,AB8),(X9,AB9),(X9,AB10),(X9,AB11),(X9,AB12),(X9,AB13),(X10,AB1),(X10,AB2),(X10,AB3),(X10,AB4),(X10,AB5),(X10,AB6),(X10,AB7),(X10,AB8),(X10,AB9),(X10,AB10),(X10,AB11),(X10,AB12),(X10,AB13),(X11,AB1),(X11,AB2),(X11,AB3),(X11,AB4),(X11,AB5),(X11,AB6),(X11,AB7),(X11,AB8),(X11,AB9),(X11,AB10),(X11,AB11),(X11,AB12),(X11,AB13),(X12,AB1),(X12,AB2),(X12,AB3),(X12,AB4),(X12,AB5),(X12,AB6),(X12,AB7),(X12,AB8),(X12,AB9),(X12,AB10),(X12,AB11),(X12,AB12),(X12,AB13),(X13,AB1),(X13,AB2),(X13,AB3),(X13,AB4),(X13,AB5),(X13,AB6),(X13,AB7),(X13,AB8),(X13,AB9),(X13,AB10),(X13,AB11),(X13,AB12),(X13,AB13),(X14,AB1),(X14,AB2),(X14,AB3),(X14,AB4),(X14,AB5),(X14,AB6),(X14,AB7),(X14,AB8),(X14,AB9),(X14,AB10),(X14,AB11),(X14,AB12),(X14,AB13),(X15,AB1),(X15,AB2),(X15,AB3),(X15,AB4),(X15,AB5),(X15,AB6),(X15,AB7),(X15,AB8),(X15,AB9),(X15,AB10),(X15,AB11),(X15,AB12),(X15,AB13),(X16,AB1),(X16,AB2),(X16,AB3),(X16,AB4),(X16,AB5),(X16,AB6),(X16,AB7),(X16,AB8),(X16,AB9),(X16,AB10),(X16,AB11),(X16,AB12),(X16,AB13),(X17,AB1),(X17,AB2),(X17,AB3),(X17,AB4),(X17,AB5),(X17,AB6),(X17,AB7),(X17,AB8),(X17,AB9),(X17,AB10),(X17,AB11),(X17,AB12),(X17,AB13),(X18,AB1),(X18,AB2),(X18,AB3),(X18,AB4),(X18,AB5),(X18,AB6),(X18,AB7),(X18,AB8),(X18,AB9),(X18,AB10),(X18,AB11),(X18,AB12),(X18,AB13),(X19,AB1),(X19,AB2),(X19,AB3),(X19,AB4),(X19,AB5),(X19,AB6),(X19,AB7),(X19,AB8),(X19,AB9),(X19,AB10),(X19,AB11),(X19,AB12),(X19,AB13),(X20,AB1),(X20,AB2),(X20,AB3),(X20,AB4),(X20,AB5),(X20,AB6),(X20,AB7),(X20,AB8),(X20,AB9),(X20,AB10),(X20,AB11),(X20,AB12),(X20,AB13),(X21,AB1),(X21,AB2),(X21,AB3),(X21,AB4),(X21,AB5),(X21,AB6),(X21,AB7),(X21,AB8),(X21,AB9),(X21,AB10),(X21,AB11),(X21,AB12),(X21,AB13),(X22,AB1),(X22,AB2),(X22,AB3),(X22,AB4),(X22,AB5),(X22,AB6),(X22,AB7),(X22,AB8),(X22,AB9),(X22,AB10),(X22,AB11),(X22,AB12),(X22,AB13),(X23,AB1),(X23,AB2),(X23,AB3),(X23,AB4),(X23,AB5),(X23,AB6),(X23,AB7),(X23,AB8),(X23,AB9),(X23,AB10),(X23,AB11),(X23,AB12),(X23,AB13),(X24,AB1),(X24,AB2),(X24,AB3),(X24,AB4),(X24,AB5),(X24,AB6),(X24,AB7),(X24,AB8),(X24,AB9),(X24,AB10),(X24,AB11),(X24,AB12),(X24,AB13),(X25,AB1),(X25,AB2),(X25,AB3),(X25,AB4),(X25,AB5),(X25,AB6),(X25,AB7),(X25,AB8),(X25,AB9),(X25,AB10),(X25,AB11),(X25,AB12),(X25,AB13),(X26,AB1),(X26,AB2),(X26,AB3),(X26,AB4),(X26,AB5),(X26,AB6),(X26,AB7),(X26,AB8),(X26,AB9),(X26,AB10),(X26,AB11),(X26,AB12),(X26,AB13),(X27,AB1),(X27,AB2),(X27,AB3),(X27,AB4),(X27,AB5),(X27,AB6),(X27,AB7),(X27,AB8),(X27,AB9),(X27,AB10),(X27,AB11),(X27,AB12),(X27,AB13),(X28,AB1),(X28,AB2),(X28,AB3),(X28,AB4),(X28,AB5),(X28,AB6),(X28,AB7),(X28,AB8),(X28,AB9),(X28,AB10),(X28,AB11),(X28,AB12),(X28,AB13),(X29,AB1),(X29,AB2),(X29,AB3),(X29,AB4),(X29,AB5),(X29,AB6),(X29,AB7),(X29,AB8),(X29,AB9),(X29,AB10),(X29,AB11),(X29,AB12),(X29,AB13),(X30,AB1),(X30,AB2),(X30,AB3),(X30,AB4),(X30,AB5),(X30,AB6),(X30,AB7),(X30,AB8),(X30,AB9),(X30,AB10),(X30,AB11),(X30,AB12),(X30,AB13),(X31,AB1),(X31,AB2),(X31,AB3),(X31,AB4),(X31,AB5),(X31,AB6),(X31,AB7),(X31,AB8),(X31,AB9),(X31,AB10),(X31,AB11),(X31,AB12),(X31,AB13),(X32,AB1),(X32,AB2),(X32,AB3),(X32,AB4),(X32,AB5),(X32,AB6),(X32,AB7),(X32,AB8),(X32,AB9),(X32,AB10),(X32,AB11),(X32,AB12),(X32,AB13),(X33,AB1),(X33,AB2),(X33,AB3),(X33,AB4),(X33,AB5),(X33,AB6),(X33,AB7),(X33,AB8),(X33,AB9),(X33,AB10),(X33,AB11),(X33,AB12),(X33,AB13),(X34,AB1),(X34,AB2),(X34,AB3),(X34,AB4),(X34,AB5),(X34,AB6),(X34,AB7),(X34,AB8),(X34,AB9),(X34,AB10),(X34,AB11),(X34,AB12),(X34,AB13),(X35,AB1),(X35,AB2),(X35,AB3),(X35,AB4),(X35,AB5),(X35,AB6),(X35,AB7),(X35,AB8),(X35,AB9),(X35,AB10),(X35,AB11),(X35,AB12),(X35,AB13),(X36,AB1),(X36,AB2),(X36,AB3),(X36,AB4),(X36,AB5),(X36,AB6),(X36,AB7),(X36,AB8),(X36,AB9),(X36,AB10),(X36,AB11),(X36,AB12),(X36,AB13),(X37,AB1),(X37,AB2),(X37,AB3),(X37,AB4),(X37,AB5),(X37,AB6),(X37,AB7),(X37,AB8),(X37,AB9),(X37,AB10),(X37,AB11),(X37,AB12),(X37,AB13),(X38,AB1),(X38,AB2),(X38,AB3),(X38,AB4),(X38,AB5),(X38,AB6),(X38,AB7),(X38,AB8),(X38,AB9),(X38,AB10),(X38,AB11),(X38,AB12),(X38,AB13),(X39,AB1),(X39,AB2),(X39,AB3),(X39,AB4),(X39,AB5),(X39,AB6),(X39,AB7),(X39,AB8),(X39,AB9),(X39,AB10),(X39,AB11),(X39,AB12),(X39,AB13),(X40,AB1),(X40,AB2),(X40,AB3),(X40,AB4),(X40,AB5),(X40,AB6),(X40,AB7),(X40,AB8),(X40,AB9),(X40,AB10),(X40,AB11),(X40,AB12),(X40,AB13),(X41,AB1),(X41,AB2),(X41,AB3),(X41,AB4),(X41,AB5),(X41,AB6),(X41,AB7),(X41,AB8),(X41,AB9),(X41,AB10),(X41,AB11),(X41,AB12),(X41,AB13),(X42,AB1),(X42,AB2),(X42,AB3),(X42,AB4),(X42,AB5),(X42,AB6),(X42,AB7),(X42,AB8),(X42,AB9),(X42,AB10),(X42,AB11),(X42,AB12),(X42,AB13),(X43,AB1),(X43,AB2),(X43,AB3),(X43,AB4),(X43,AB5),(X43,AB6),(X43,AB7),(X43,AB8),(X43,AB9),(X43,AB10),(X43,AB11),(X43,AB12),(X43,AB13),(X44,AB1),(X44,AB2),(X44,AB3),(X44,AB4),(X44,AB5),(X44,AB6),(X44,AB7),(X44,AB8),(X44,AB9),(X44,AB10),(X44,AB11),(X44,AB12),(X44,AB13),(X45,AB1),(X45,AB2),(X45,AB3),(X45,AB4),(X45,AB5),(X45,AB6),(X45,AB7),(X45,AB8),(X45,AB9),(X45,AB10),(X45,AB11),(X45,AB12),(X45,AB13),(X46,AB1),(X46,AB2),(X46,AB3),(X46,AB4),(X46,AB5),(X46,AB6),(X46,AB7),(X46,AB8),(X46,AB9),(X46,AB10),(X46,AB11),(X46,AB12),(X46,AB13),(X47,AB1),(X47,AB2),(X47,AB3),(X47,AB4),(X47,AB5),(X47,AB6),(X47,AB7),(X47,AB8),(X47,AB9),(X47,AB10),(X47,AB11),(X47,AB12),(X47,AB13),(X48,AB1),(X48,AB2),(X48,AB3),(X48,AB4),(X48,AB5),(X48,AB6),(X48,AB7),(X48,AB8),(X48,AB9),(X48,AB10),(X48,AB11),(X48,AB12)または(X48,AB13)。
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure 2017510587
また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
Figure 2017510587
１つの態様として、本発明化合物は以下のものである。
Figure 2017510587
式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、光学活性な出発原料を用いる、適切な段階で不斉合成により光学活性な中間体を得る、または適切な段階でそれぞれラセミ体である中間体若しくは目的化合物の光学分割を行う、等の方法により得ることができる。光学分割の方法としては、例えば、光学活性なカラムを用いる光学異性体の分割；酵素反応を利用した速度論的光学分割；キラルな酸またはキラルな塩基を用いた塩形成によるジアステレオマー結晶化による分割；および優先晶析法等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）を参照できる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生体内における生理条件下で薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシ基を有する場合は、例えば、ヒドロキシ基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、当業者にとって既知の合成方法とともに、下記に示す方法を用いて合成すればよい。
出発物質は市販品であるか、または既知の方法に従って合成すればよい。
下記の各合成において、各分子中で、感応性(sensitive)または反応性が高い置換基を保護しておくことが好ましい、または必要な場合がある。この場合、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７等に記載の通常の保護基を用いることにより、保護を実施できる。
下記の化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生成し、続く操作の適切な段階で、通常の技術（再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー、キラルまたはアキラルの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）等）を用いて分割され、本発明における単体のエナンチオマーとして得られる場合があり、そのことは当業者であれば理解できる。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
一般合成法Ａ：
Figure 2017510587
（式中、Ｐ１はアルキルであり、Ｐ２はそれぞれ、アルキル、ベンゾイル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどの保護基または水素であり、Ｙはハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ等）、ニトロ、またはトリフルオロアセチルアミノ（−ＮＨＣＯＣＦ３）であり、その他の記号は前記と同義である）
一般合成法Ａは、式（Ａ１）で示される化合物から工程１〜工程７の複数工程を経て式（Ｉａ）で示される化合物を合成する方法である。後の工程で用いられる反応条件に応じて保護基Ｐ１およびＰ２が選択されることは、当業者であれば理解できる。式（Ａ１）で示される出発物質は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載の条件と類似の方法で合成できる。
工程１：
スルフィニルイミン（Ａ１）と、エステル由来のエノレートとのマンニッヒ反応により、式（Ａ２）に示される化合物を合成することができる。このような反応はＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０記載の条件を用いることで実施できる。好ましくは、エノラートは、対応するエステル、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、およびＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３から調製することができ、（Ａ１）と反応させることにより式（Ａ２）で示される化合物を合成できる。本工程に用いる反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定されない。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンを包含する。反応温度は、好ましくは−７８℃〜−３０℃である。反応時間は、特に限定されないが通常５分〜２４時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。
工程２：
（Ａ２）を脱保護することにより、式（Ａ３）で示される化合物を合成することができる。本脱保護反応は当業者にとって既知であり、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載の条件下で実施できる。本反応は、例えば塩酸などの酸性条件下で、室温〜６０℃で実施することができる。溶媒の例としては、メタノール、１，４−ジオキサン、酢酸エチルを包含する。反応時間は特に限定されないが通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
工程３：
（Ａ３）をベンゾイルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートなどの試薬と反応させることにより、式（Ａ４）で示される化合物を合成することができる。また、チオホスゲンやチオカルボニルジイミダゾールなどの試薬と（Ａ３）から生成するイソチオシアネートを、１級、または２級アミンと反応させて式（Ａ４）の化合物が得られることが、当業者であれば理解できる。本工程に用いる溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンを包含する。反応時間は特に制限されないが、通常１時間〜２４時間であり、好ましくは３時間〜６時間である。反応温度は通常０℃〜６０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。また、本工程でチオウレア生成に用いる試薬は、工程６で脱保護可能であれば特に限定されないが、好ましい試薬としてはベンゾイルイソチオシアネートである。
工程４：
メチルマグネシウムブロミドやエチルマグネシウムブロミドなどのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬や、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルリチウム試薬を（Ａ４）と反応させることにより、式（Ａ５）で示される化合物を合成することができる。これらの求核剤を段階的に加えることにより、種々の置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂを有する式（Ａ５）で示される化合物を得られる。使用溶媒は反応を阻害しない限り特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエンおよびベンゼンを包含する。反応温度は特に限定されないが、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜６時間である。反応温度は通常−１００℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜０℃である。
工程５：
ｍ−ＣＰＢＡ、過酸化水素、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド試薬などの試薬を用いて（Ａ５）を環化させることにより、式（Ａ６）で示される化合物を合成することができる。また、別法として、（Ａ５）をアルキル化剤と反応させ、塩基条件下で環化反応を行うことによっても（Ａ６）で示される化合物を得ることができる。前者の場合、適切な試薬としてはｍ−ＣＰＢＡが挙げられ、反応温度は通常０℃〜室温であり、好ましくは室温である。好ましい溶媒としては、ジクロロメタンまたはクロロホルムを包含する。後者の場合、適切なアルキル化剤としてはヨウ化メチルを包含し、適切な塩基としては水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを包含する。
工程６：
次に示す一連の反応により、式（Ｉａ）で示される化合物を合成することができる：
１）Ｙ＝Ｈ；式（Ａ６）におけるＰ２の脱保護、ニトロ化、保護、還元、続くアミンとのアミドカップリング反応により、式（Ｉａ）で示される化合物を得る、
２）Ｙ＝ＢｒまたはＩ；式（Ａ６）とアミドとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応、続くＰ２の脱保護により、式（Ｉａ）で示される化合物を得る、
３）Ｙ＝トリフルオロアセチルアミノ；トリフルオロアセチルアミノ基の脱保護、アミドカップリング反応、続くＰ２の脱保護により、式（Ｉａ）で示される化合物を得る。
１）〜３）に用いられる反応条件の例を以下に示す。
１）Ｙ＝Ｈ：
式（Ａ６）で示される化合物は、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の条件下で脱保護することができる。Ｐ２がベンゾイルである場合、脱保護反応は、塩基として例えばヒドラジン一水和物または炭酸カリウムなどを用い、溶媒として例えばメタノール、エタノールなどを用い、室温〜８０℃で実施できる。
脱保護化合物のニトロ化は、当業者に既知の方法で実施することができる。例えば、硫酸とトリフルオロ酢酸の混合溶媒、または硫酸などの溶媒中で、硝酸または硝酸イオンを用いることによりニトロ化化合物が得られる。反応温度は通常−２０℃〜０℃である。反応時間は通常１分〜１時間である。
脱保護化合物のアミジン基は、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の条件下、Ｂｏｃ基で保護することができる。例えば、Ｂｏｃ保護はＢｏｃ２Ｏおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用い、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温〜５０℃で実施できる。
ニトロ化化合物の還元は当業者に既知の方法で実施することができ、対応するアニリンを得られる；次の条件を用いることができる：１）塩酸または塩化アンモニウムの存在下、鉄粉を用いる方法、２）水素雰囲気下、パラジウム炭素を用いる方法。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合溶媒を包含する。
アニリンとアミンとのアミドカップリング反応は、当業者に既知の方法で実施することができる。適切なカップリング条件はＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１、１１１、６５５７−６６０２に記載されており、ａ）縮合剤を用いる反応；ｂ）酸クロライドまたは酸フルオライドを用いる反応、を包含する。
反応ａ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１Ｈ−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などの縮合剤を用いて実施できる。ＨＡＴＵやＰｙＢＯＰなどのウロニウム塩やホスホニウム塩を用いる場合、反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で行うことができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）や１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの触媒の使用により、本反応を促進できる場合がある。反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランを包含する。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、好ましくは室温である。
反応ｂ）は、市販の酸クロライドまたは当業者に既知の方法を用いて合成したものを用い、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの塩基存在下で行うことができる。反応温度は通常０℃〜６０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常５分〜２４時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。
２）Ｙ＝ＢｒまたはＩ：
式（Ａ６）で示される化合物とアミド誘導体とのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応は、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄに記載の方法で実施できる。例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムアセテートなどの遷移金属触媒および、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）などの配位子を用い、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの塩基存在下で本反応を行うことができる。反応温度は通常４０℃〜１５０℃であり、好ましくは６０℃〜１００℃である。マイクロウェーブ照射下で実施することにより、本反応を促進できる場合がある。溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンを包含する。
Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応の後、得られた化合物におけるＰ２の脱保護は上記の条件下で行うことができる。
３）Ｙ＝トリフルオロアセチルアミノ：
式（Ａ６）で示される化合物におけるトリフルオロアセチルアミノ基の脱保護は、当業者に既知の方法で実施することができる。適切な条件はＧｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。例えば通常の方法として、メタノール中、室温で炭酸カリウムを用いる方法が挙げられるが、これに限定されるものではない。続くアミドカップリング反応およびＰ２の脱保護は、上記と同じ条件下で実施できる。
一般合成法Ｂ：
Figure 2017510587
（式中、各記号は一般合成法Ａと同義である）
一般合成法Ｂは、式（Ａ５）で示される化合物から複数工程を経て、式（Ｉｂ）で示される化合物を合成する方法である。式（Ｂ１）で示される化合物を用い、一般合成法Ａに記載の方法に従って式（Ｉｂ）で示される化合物を合成することができる。
工程１：
式（Ａ５）で示される化合物のヒドロキシ基をＣｌ、Ｂｒ、トリフレートなどの脱離基に変換し、環化反応させることによって式（Ｂ１）で示される化合物を合成することができる。本反応条件は当業者に既知である。例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンなどの試薬を用い、クロロ化とそれに続く環化を行える場合がある。また別法として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンやピリジンなどの塩基存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いてもよい。溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランを包含する。反応温度は通常０℃〜室温であり、好ましくは０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜３時間である。
一般合成法Ｃ：
Figure 2017510587
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３ａ‘およびＲ３ｂ’は各々独立して水素またはアルキルであり、その他の各記号は一般合成法Ａと同義である）
一般合成法Ｃは、式（Ａ３）で示される化合物から複数工程を経て、式（Ｉｃ）で示される化合物を合成する方法である。式（Ｃ６）で示される化合物を用い、一般合成法Ａに記載の方法に従って式（Ｉｃ）で示される化合物を合成することができる。
工程１：
式（Ａ３）で示される化合物のウレア形成反応により、式（Ｃ１）で示される化合物を合成することができる。このような反応は当業者に既知であり、通常、式（Ａ３）で示される化合物を、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾールなどの試薬で処理したのち、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミンなどのアミンを加えることで行える。これらの試薬の好ましい組み合わせとしては、クロロギ酸４−ニトロフェニルとビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミンが挙げられる。この場合、炭酸水素ナトリウムのような塩基存在下、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびそれらの混合溶媒などの溶媒中で反応を行うことができる。反応温度は通常０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程２：
式（Ｃ１）で示される化合物を還元することにより、式（Ｃ２）で示される化合物を合成することができる。本反応は当業者に既知であり、通常、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて実施される。溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンを包含する。反応温度は通常−６０℃未満であり、好ましくは−７０℃未満である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程３：
式（Ｃ２）で示される化合物と、対応するホスホニウムイリドとのＷｉｔｔｉｇ反応により、式（Ｃ３）で示される化合物を合成することができる。また別法として、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｊｕｌｉａカップリング、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を検討してもよい。これらの反応は当業者に既知である。例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応は一般的に、対応するアルキルハライドをトリフェニルホスフィン、続いてｎ−ブチルチリウムなどの塩基で処理し、それを式（Ｃ３）で示される化合物に加えることによって実施できる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程４：
式（Ｃ３）で示される化合物を、ヨウ素を用いて環化させることにより、式（Ｃ４）で示される化合物を合成することができる。溶媒の例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンを包含する。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程５：
式（Ｃ５）で示される化合物は、次のように合成することができる。１）式（Ｃ４）で示される化合物をハロゲン化する；２）式（Ｃ４）で示される化合物をヒドロキシル化し、対応するアルコールを脱酸素的ハロゲン化する。
１）について、式（Ｃ４）で示される化合物のハロゲン化は、例えばフッ素化が挙げられるが、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などの試薬を用いて行うことができる。溶媒の例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフランを包含する。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
２）について、式（Ｃ４）で示される化合物のヒドロキシル化は、超過酸化カリウム（ＫＯ２）、トリフルオロ酢酸銀、トリフルオロホウ酸銀などの試薬を用いて実施できる。好ましい溶媒の例としては、ＫＯ２に対してはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸銀に対してはニトロメタン−水、トリフルオロホウ酸銀に対してはＤＭＳＯ−水を包含する。反応温度は特に限定されないが、好ましくは、ＫＯ２では室温、トリフルオロ酢酸銀では６０℃〜８０℃、トリフルオロホウ酸銀では６０℃〜８０℃である。続く脱酸素的ハロゲン化は、例えば脱酸素的フッ素化が挙げられるが、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ；商標）などの試薬を用いて実施できる。溶媒の例としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランを包含する。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜０℃である。別の条件はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００２，２５６１−２５７８に記載されている。
一般合成法Ｄ：
Figure 2017510587
（式中、各記号は一般合成法Ａと同義である）
一般合成法Ｄは、式（Ｄ１）で示される化合物から複数工程を経て、式（Ｉ）で示される化合物を合成する方法である。式（Ａ５）で示される化合物を用い、一般合成法ＡおよびＢに記載の方法に従って式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。式（Ｄ１）で示される出発物質は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０、３６００−３７４０に記載の条件と類似の方法で合成できる。
工程１：
式（Ｄ１）で示される化合物を式（Ｒ３ａＣＯＲ３ｂ）で示されるケトンへと付加させることにより、式（Ｄ２）で示される化合物を合成することができる。本反応はＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載のものと類似の条件下で行うことができる。例えば、式（Ｄ１）から誘導されるケチミンに、リチウムジイソプロピルアミド、続いて式（Ｒ３ａＣＯＲ３ｂ）で示されるケトンを加えることによって（Ｄ２）を得られる。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、トルエンを包含する。反応温度は通常−６０℃未満であり、好ましくは−７０℃未満である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程２：
（Ｄ２）を、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドなどのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬や、メチルリチウムやブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルリチウム試薬と反応させることにより、式（Ｄ３）で示される化合物を合成することができる。溶媒は反応の進行を阻害しない限り特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンを包含する。反応温度は特に限定されないが、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜６時間である。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜−４０℃である。
工程３：
一般合成法Ａの工程２に記載の方法に従い、式（Ｄ４）で示される化合物を合成することができる。
工程４：
一般合成法Ａの工程３に記載の方法に従い、式（Ａ５）で示される化合物を合成することができる。
一般合成法Ｅ：
Figure 2017510587
（式中、Ｐはベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのヒドロキシ基の保護基であり、Ｒはアルキルまたはハロアルキルであり、その他の各記号は一般合成法Ａと同義である）
一般合成法Ｅは、式（Ｅ１）で示される化合物から複数工程を経て式（Ｉ）で示される化合物を合成する方法である。式（Ｅ８）で示される化合物を用い、一般合成法ＡおよびＢに記載の方法に従って式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
工程１：
式（Ｅ２）で示される化合物は、触媒量の塩基（ＴＢＡＦ、フッ化セシウム、フッ化カリウムなど）の存在下で、Ｍｅ３ＳｉＣＦ３、Ｍｅ３ＳｉＣＨＦ２、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２Ｆなどを付加反応させることにより合成することができる。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、トルエンを包含する。反応温度は通常−２０℃〜室温であり、好ましくは室温である。また別法として、塩化セリウム（ＩＩＩ）およびアルキルリチウム若しくはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬から調製される、アルキルまたはハロアルキルセリウム試薬を用いても本反応を行うことができ、式（Ｅ２）で示される化合物を得られる。当業者に既知の方法に従い、塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いずにアルキル若しくはハロアルキルリチウム試薬またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用い、（Ｅ２）を得られる場合がある。
工程２：
式（Ｅ２）で示される化合物のエポキシ化により、式（Ｅ３）で示される化合物を合成することができる。エポキシ化は当業者に既知であり、ｍ−ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を用い、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中で行うことができる。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜３時間である。反応温度は通常−５０℃〜室温である。当業者に既知の方法を用い、シャープレス不斉エポキシ化のような不斉エポキシ化を本工程に適用することも可能であり、光学分割せずにキラル化合物を合成する際に有用な場合がある。適切な条件はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１，７，３８９に記載されている。
工程３：
式（Ｅ３）で示される化合物を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４などのルイス酸存在下、アジ化ナトリウムを用いて開環反応させることにより、式（Ｅ４）で示される化合物を合成することができる。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、トルエン、エチルエーテルなどの溶媒を包含する。反応時間は特に限定されないが、通常１〜２４時間である。反応温度は通常室温である。
工程４：
式（Ｅ４）で示される化合物の保護は、ベンジルブロミドまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて実施することができ、式（Ｅ５）で示される化合物を得られる。ベンジル基で保護する場合、ジブチルすずオキシドの存在下でベンジルブロミドを用いて保護を実施できる場合がある。溶媒の例としては、トルエン、メタノール、ＤＭＦ、およびそれらの混合溶媒を包含する。反応温度は通常６０℃〜１００℃である。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する場合、適切な条件はＧｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。例えば、塩基としてイミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて保護を実施できる場合がある。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＤＭＦを包含する。反応温度は通常０℃〜室温である。
工程５：
式（Ｅ５）で示される化合物をアルキル化することにより、式（Ｅ６）で示される化合物を合成することができる。本反応は当業者に既知であり、通常、ヨウ化アルキル、アルキルブロミド、アルキルトリフレートなどのアルキル化剤を用い、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で行われる。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ，トルエン、アセトン、アセトニトリルを包含する。反応温度は通常０℃〜室温である。
工程６：
式（Ｅ７）で示される化合物は、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のものと類似の条件下で脱保護できる。例えば、Ｐがベンジル基の場合、触媒量のパラジウム炭素または水酸化パラジウムの存在下で水素化することにより、脱保護を行うことができる。Ｐがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、ＴＢＡＦを用い、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜室温で脱保護を行うことができる。
一般合成法Ｆ：
Figure 2017510587
（式中、Ｐ１はアルキル；Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど、ヒドロキシ基の保護基；Ｐ３はメタンスルホニルまたはトルエンスルホニルであり、その他の各記号は一般合成法Ａと同義である）
一般合成法Ｆは、式（Ｅ１）で示される化合物から複数工程を経て式（Ｉｆ）で示される化合物を合成する方法である。式（Ｆ９）で示される化合物を用い、一般合成法ＡおよびＢに記載の方法に従って式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
工程１：
式（Ｅ１）で示される化合物とα−ハロエステルとのＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応により、式（Ｆ１）で示される化合物を合成することができる。本反応は当業者に既知であり、通常、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，４２，９３２５−９３７４に記載の条件下で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどの溶媒中、式（Ｆ１）で示される化合物とα−ハロエステルとの混合物を、亜鉛粉の存在下、室温〜１００℃で反応させる。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程２：
一般合成法Ｃの工程２に記載の方法に従い、式（Ｆ２）で示される化合物を合成することができる。
工程３：
式（Ｆ２）で示されるアルコールを保護することにより、式（Ｆ３）で示される化合物を合成することができる。保護基は次工程で用いる反応条件に応じて選択することができる。適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を選択する場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用い、イミダゾールや水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜室温で保護を行うことができる。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜６時間である。収率が低い場合には、対応するクロリドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートを用いることが適当な場合がある。
工程４：
一般合成法Ｅの工程２に記載の方法に従い、式（Ｆ４）で示される化合物を合成することができる。
工程５：
式（Ｆ４）で示される化合物を脱保護することにより、式（Ｆ５）で示される化合物を合成することができる。式（Ｆ４）の保護基に応じて、脱保護条件をＧｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに従い選択できる。Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、ＴＢＡＦを用い、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜室温で脱保護を実施できる。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜６時間である。
工程６：
一般合成法Ｅの工程３に記載の方法に従い、式（Ｆ６）で示される化合物を合成することができる。
工程７：
式（Ｆ６）で示される化合物の末端アルコールは、本工程でメタンスルホナートやトルエンスルホナートなど、対応する脱離基に変換することができる。本反応は当業者に既知であり、通常、Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の方法に従って実施される。例えば、トルエンスルホニルクロリドを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜室温でトルエンスルホニル基による保護を行うことができる。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜６時間である。
工程８：
式（Ｆ７）で示される化合物の環化により、式（Ｆ８）で示される化合物を合成することができる。本反応は、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基を用い、メタノール、エタノール、アセトンなどの溶媒中、室温で実施できる。反応時間は特に限定されないが、通常１〜６時間である。
工程９：
一般合成法Ｅの工程４に記載の方法に従い、式（Ｆ９）で示される化合物を合成することができる。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療および／または予防、症状改善並びに進行予防に有効である。このような疾患の例としては、アルツハイマー症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老年認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー症による健忘型軽度認知障害（prodromal Alzheimer's disease）（例えばアルツハイマー症によるＭＣＩ等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、混合型認知症（例えばアルツハイマー症と血管性認知症の併発など）、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等が挙げられる。
さらに、本発明化合物は、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の（前臨床期アルツハイマー病の）患者における進行予防にも有効である。
「アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia）」は、認識的および機能的には正常であるが、アルツハイマー病の潜在的な超初期兆候若しくは加齢による典型的な変化がみられる（例えばＭＲＩにおいて軽度の白質病変がみられる等）、並びに／または、脳脊髄液Ａβ１−４２レベルが低いことによって示されるような、アミロイドの沈着のエビデンスがみられる投与対象を包含する。例えば、「アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia）」は、臨床認知症評価法（ＣＤＲ）若しくは臨床認知症評価法‐日本版（ＣＤＲ−Ｊ）のスコアが０である、および／または機能評価ステージ(Functional Assessment Staging, FAST）がステージ１若しくは２である投与対象を包含する。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、低いクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
ｍ）ＢＡＣＥ２に対するＢＡＣＥ１への選択性が高い。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または、他の酵素、例えばＢＡＣＥ２などに対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、特に脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。さらに、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与用組成物は、経口固形製剤（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、経口液体製剤（懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）などの通常用いられる投与形態で投与することができ、また、通常用いられる方法に従って調製すればよい。錠剤は糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、または口腔内崩壊錠でもよい。散剤および顆粒剤はドライシロップでもよい。カプセル剤はソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤でもよい。
非経口投与用組成物は、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与等の通常用いられる非経口投与形態で好適に投与することができる。非経口投与の場合、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）など、通常用いられるいずれの投与形態でも好ましく投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンでもよい。
本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好ましく投与できる。
必要に応じ、剤形に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤と、有効量の本発明化合物とを混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、本発明化合物の有効量、剤形および／または各種医薬用添加剤を適宜変えることで、小児患者、高齢患者、重症患者または手術用の医薬組成物としてもよい。小児用の医薬組成物は、１２または１５歳以下の患者に好ましく投与できる。さらに、小児用の医薬組成物は、生後２７日以内、生後２８日〜２３か月、２〜１１歳、１２〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与することができる。高齢者用の医薬組成物は、６５歳以上の患者に好ましく投与できる。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢や体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい。成人への経口投与量は、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合、投与量は投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与してもよい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の他のアルツハイマー症、アルツハイマー型認知症などの治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、一定時間をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれ活性成分を含む２種類の異なる組成物として投与してもよいし、両方の活性成分を含む単一の組成物として投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適切に選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与の対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等を考慮して適切に選択することができる。例えば、投与の対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部の範囲内で用いることができる。
併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、実施例中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ａｃ アセチル
Ｅｔ エチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｍｅ メチル
Ｐｈ フェニル
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＤＡＳＴ 三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート
ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＷＳＣＤ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用い、ケミカルシフトはテトラメチルシランまたは残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．５０ｐｐｍ）から表示した。
分析ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ ポジティブまたはネガティブ、保持時間（ＲＴ））データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣまたはＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを用い、以下の条件で測定した。
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液；［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：溶媒［Ｂ］１０％−１００％のリニアグラジエントを３分間で行い、溶媒［Ｂ］１００％を１分間維持した。
化合物Ｉ−５の合成
Figure 2017510587
工程１
亜鉛（１．４０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）撹拌懸濁溶液を加熱還流した。懸濁液に、化合物１−１（８．４６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液および２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチル（３．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−２（５．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５５％）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.89 (m, 6H), 0.94-0.98 (m, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.34 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
工程２
化合物１−２（５．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２２ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＫＦ（１．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。同温度で２．５時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−３（４．０１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、８８％）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.35 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H).
工程３
化合物１−３（３．９４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に、１．０２ｍｏｌ／Ｌ ＤＩＢＡＬ（２７．１ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同温度で１５分撹拌した後、飽和ロッシェル塩水溶液で処理し、２．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１−４を黄色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．２３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８５ｍｌ）溶液に、１．００ｍｏｌ／Ｌ ｔ−ＢｕＯＫ ＴＨＦ溶液（２１．２ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間攪拌した後、化合物１−４のトルエン（３０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。室温で９０分撹拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−５（１．５７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、４５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (s, 9H), 1.85 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.17-5.32 (m, 2H), 5.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.91-6.04 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H).
工程４
化合物１−５（１．５７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌジオキサン溶液（１．５４ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分撹拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して化合物１−６を得、精製することなしに次工程に使用した。
１−６のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．８４８ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分撹拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−７（１．８１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、定量）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.12 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 5.43-5.61 (m, 3H), 5.90-6.03 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H).
工程５
ヨウ素（２．０９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍｌ）溶液に、化合物１−７（１．８１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で２０分間撹拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−８（２．１８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、９４％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 1H), 5.75 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 6H), 8.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
工程６
化合物１−８（１．５２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）溶液に、ＡｇＢＦ４（１．０５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−９（６８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、５６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88 (s, 3H), 3.74-3.94 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 6H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程７
化合物１−９（３２５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−１０（３８４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、９５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 46.9, 1.3 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程８
化合物１−１０（３８４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２３４ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２．９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２０分間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−１１（４５１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、定量）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.62 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 30.3, 7.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 47.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程９
化合物１−１１（４５１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−１２（３４６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 3.49-3.70 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H).
工程１０
化合物１−１２（３４６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２１３ｍｌ、０．９１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間同温で攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−１３（３７０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.42 (s, 18H), 1.82 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 2H), 5.45 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H).
工程１１
化合物１−１３（４００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５１０ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．００ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１．８０ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−１４（３２３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、９８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 5.51 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H).
工程１２
化合物１−１４（３２３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．２５７ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−１５（３１０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、９６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 18H), 1.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 4.28-4.61 (m, 2H), 4.90 (dt, J = 46.6, 8.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 47.1, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H).
工程１３
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２１．９ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）脱気混合液を、室温で１時間撹拌した。混合液に、ジオキサン（３ｍｌ）、化合物１−１５（７０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２５．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で６時間攪拌した後、反応液に５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２５．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を追加した。さらに１１時間攪拌した後、反応液をクエン酸水溶液で処理し、ろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１−１６（５５．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ、６８％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 18H), 1.89 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.85 (dt, J = 47.0, 8.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 50.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
工程１４
化合物１−１６（５５．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）のギ酸（０．９８２ｍｌ）溶液を室温で２２時間攪拌した。反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−５（２４．０ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ、６３％）を黄褐色固体として得た。
化合物Ｉ−７の合成
Figure 2017510587
工程１
化合物２−１（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．００ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１６．６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。４０分間攪拌した後、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１．４８ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、同温で２０分間攪拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−２（１．７９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、６１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H).
工程２
化合物２−２（８９６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液（６．３４ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−３（６０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
工程３
化合物２−３（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル（０．８３６ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１５分間攪拌した後、反応液にＭｅＣＮ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を室温で加え、不溶物を濾別した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−４（５８８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 2H).
工程４
化合物２−４（５５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、イミダゾール（３１８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（３３８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９５．０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で４０分間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−５（４０６ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、６１％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.14 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 10.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H).
工程５
化合物２−５（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ＭｅＬｉ（１．１３ｍｍｏｌ／Ｌエチルエーテル溶液、１．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−６（１８．０ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ、８．７％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.69 (s, 3H), 2.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程６
化合物２−６（８６．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌジオキサン溶液（０．２９２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１７時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して化合物２−７を得、精製することなしに次工程に使用した．
２−７のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．０４００ｍｌ、０．２９２ｍｍｏｌを０℃で加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、２−８（７２．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、８６％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
工程７
化合物２−８（７２．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍｌ）溶液に、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（６４．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−９（５５．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、８３％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 11.94 (s, 1H).
工程８
化合物２−９（５５．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７．８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で４時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して化合物２−１０を得、精製することなしに次工程に使用した。
２−１０のＴＦＡ（１ｍｌ）溶液に、硫酸（０．２４５ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液をＨＮＯ３（０．００９３５ｍｌ、０．２０９ｍｍｏｌ）に−２０℃で加えた。０℃で１５分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２−１１を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
２−１１のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０９７０ｍｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．８２ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−１２（７０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (s, 3H), 1.53 (s, 18H), 1.66 (s, 3H), 2.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H).
工程９
２−１２（７０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７．０５ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）懸濁溶液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。同温で１．５時間攪拌した後、混合液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２−１３（５７．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、８６％）をを白色固体として得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.61 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H).
工程１０
２−１３（５７．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（１８．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９０ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２−１４（７０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、９８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (s, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.67 (s, 3H), 2.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
工程１１
化合物２−１４（７０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のギ酸（０．９７２ｍｌ）溶液を、室温で１９時間攪拌した。反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−７（４０．０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−８の合成
Figure 2017510587
工程１
化合物３−１（３７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌジオキサン溶液（０．４６４ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で３０分間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物３−２を茶色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物３−２のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．２５５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−３（３９７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、８９％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.13 (s, 3H), 5.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.60-5.76 (m, 2H), 5.82-5.96 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
工程２
ヨウ素（５５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、化合物３−３（３９７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温で２０分間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−４（４８９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.31-7.48 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程３
化合物３−４（４８９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．３２０ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（８．２６ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１００分間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−５（３３６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、９３％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.13 (dq, J = 31.4, 6.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 12.13 (br s, 1H).
工程４
化合物３−５（３３６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２２６ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１４時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−６（１９５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 5.09 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H).
工程５
化合物３−６のＴＦＡ（２ｍｌ）溶液に、硫酸（０．５０７ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液をＨＮＯ３（０．０５１０ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）に−２０℃で加えた。０℃で２０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物３−７を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物３−７のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５２９ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で５０分間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−８（３８１ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、定量）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 18H), 1.82 (s, 3H), 3.09 (dq, J = 29.6, 6.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H).
工程６
化合物３−８（３８１ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４８８ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および鉄粉（３３９ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で９０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏで処理し、セライト（登録商標）でろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−９（２４７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、６９％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.80 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 3.19 (dq, J = 29.6, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 5.05 (d, J = 48.2 Hz, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H).
工程７
化合物３−９（６０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（２０．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８．１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４０ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２０分間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物３−１０（７０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 18H), 1.86 (s, 3H), 3.17 (dq, J = 30.5, 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 5.09 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 11.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
工程８
化合物３−１０（７０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のギ酸（０．９７２ｍｌ）溶液を室温で１９時間攪拌した。反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−８（３５．０ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１３の合成
Figure 2017510587
Figure 2017510587
工程１
化合物４−１（１５．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１５．１ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物４−２（１０．５ｇ、定量）を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ ０．８３、ＭＳ 計算値２４４．１０（Ｍ＋Ｈ＋），実測値２４４．３０．
工程２
化合物４−２（１０．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（８．７１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（１３．７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で１時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏでクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで２回洗浄して４−ニトロフェノールを取り除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−３（２５．３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、１００％、少量の４−ニトロフェノールを含む）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.87 (dq, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (dq, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (m, 1H).
工程３
化合物４−３（２５．３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、少量の４−ニトロフェノールを含む）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１２７ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を−６５℃で加えた。−６５℃で１時間攪拌した後、反応液をＡｃＯＥｔおよびロッシェル塩（９８ｇ、３４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液でクエンチした。さらに室温で２時間攪拌した後、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−４（１９．５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、８３％、３工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.36 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 4H), 7.00-7.20 (m, 4H), 7.22-7.35 (m, 2H), 9.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
工程４
エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２８．２ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２９ｍｌ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１４３ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＫＨＭＤＳを滴下した後、反応液に化合物４−４（１２．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を速やかに加えた。０℃で３０分間攪拌した後、５０℃に昇温した。さらに１時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−５および４−６を混合物（１２．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、９４％、化合物４−５：化合物４−６＝１．５：１）として得た。
化合物４−５：
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.31-4.47 (m, 4H), 5.31 (m, 1H), 5.58-5.83 (m, 3H), 6.42-6.48 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
化合物４−６：
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.37 (m, 4H), 5.30 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 47.3, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.40-6.49 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 8.0 Hz, 1H).
工程５
ヨウ素（１１．４ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液に、化合物４−５および４−６（１２．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５ｍｌ）を０℃で加えた。０℃で１．５時間攪拌した後、反応液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。アセトニトリルを減圧下で留去し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−７（８．８１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、５８％）を得、化合物４−６（３．１７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、２６％）を回収した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.63 (dd, J = 28.6, 9.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 4.12 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 6.41-6.50 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H).
工程６
１８−クラウン−６（５．４５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＫＯ２（１．４７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液に、化合物４−７（３．５１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を室温で加えた。２５分間攪拌した後、反応液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。本反応を３回繰り返した（各工程で３００ｍｇ、２．０ｇおよび３．０ｇの４−７を用いた）。各工程で得られた有機層を合わせたものを濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−８（２．０５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、２８％、Ｃ７位が７．６：１のジアステレオ混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 30.4, 7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.45 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 6.41-6.50 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H).
工程７
化合物４−８（１．４２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．６１ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍｌ）溶液に、ＤＢＵ（１．３４ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−９およびそのエキソオレフィン体の混合物（１．０ｇ、化合物４−９：エキソオレフィン体＝１：１、分離不可の混合物）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ １．９８，ＭＳ 計算値５７３．２６（Ｍ＋Ｈ＋），実測値５７３．２５．
工程８
化合物４−９およびエキソオレフィン体の混合物（１．０ｇ、化合物４−９：エキソオレフィン体＝１：１、分離不可の混合物）およびアニソール（１．３４ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）に対し、ＴＦＡ（６．７３ｍｌ、８７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１３．５時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−１０（２５１．８ｍｇ、９２５μｍｏｌ、３７％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (dd, J = 24.1, 6.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.89 (ddd, J = 30.2, 12.9, 7.8 Hz, 1H), 4.88 (ddq, J = 49.0, 7.8, 6.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H).
工程９
化合物４−１０（２５１．８ｍｇ、９２５μｍｏｌ）のＴＦＡ（２．４ｍｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、ＨＮＯ３（６２μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で３０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−１１（２４０．１ｍｇ、７５７μｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (dd, J = 24.2, 6.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.67 (ddd, J = 30.9, 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.42 (brs, 2H), 4.86 (ddq, J = 48.8, 7.4, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.45 (m, 1H).
工程１０
化合物４−１１（２４０．１ｍｇ、７５７μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．５ｍｇ、１５１μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４３９μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３５分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−１２を得た。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉末化し、化合物４−１２（２４４．６ｍｇ、４７３μｍｏｌ、６２％）を得た。化合物４−１２におけるＣ７位の立体化学は、Ｘ線結晶解析により決定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (dd, J = 24.1, 6.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.72 (s, 3H), 3.80 (ddd, J = 29.9, 12.9, 7.2 Hz, 1H), 4.91 (ddq, J = 48.1, 7.2, 6.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.57 (m, 1H).
工程１１
化合物４−１２（２４１．２ｍｇ、４６６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４．８ｍｇ）を室温で加えた。Ｈ２雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−１３（２１４．２ｍｇ、４３９μｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (dd, J = 24.1, 6.4 Hz, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.68 (s, 3H), 3.58 (brs, 2H), 3.91 (ddd, J = 30.0, 13.4, 7.4 Hz, 1H), 4.88 (ddq, J = 48.8, 7.4, 6.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H).
工程１２
化合物４−１３（７０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸一水和物（２８．６ｍｇ、１７２μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、２８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−１４（９０．０ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (dd, J = 24.0, 6.4 Hz, 3H), 1.56 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 3.90 (ddd, J = 30.6, 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.89 (ddq, J = 48.8, 7.4, 6.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
工程１３
化合物４−１４（９０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をギ酸（１ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間攪拌した。反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉末化し、化合物Ｉ−１３（４８．８ｍｇ、１１７μｍｏｌ、８１％、２工程）を得た。
化合物Ｉ−１６の合成
Figure 2017510587
工程１
ヨウ素（１．０５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍｌ）溶液に、化合物４−６（１．１５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。０℃で３日間攪拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−１（１．２０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.61 (dd, J = 27.5, 10.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.10 (m, 1H), 4.45 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 6.41-6.49 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).
工程２
１８−クラウン−６（１．６２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＫＯ２（４３５ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液に、化合物５−１（１．０４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）溶液を室温で加えた。３０分間攪拌した後、反応液を０℃において飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−２（２９１ｍｇ、５１０μｍｏｌ、３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (brs, 1H), 3.34 (dd, J = 30.9, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.83 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 6.42-6.51 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 3H), 7.37 (m, 1H).
工程３
化合物５−２（２９０ｍｇ、５０８μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（５３７μｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を−６５℃で加えた。室温で２２．５時間攪拌した後、反応液を０℃において飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−３およびそのエンドオレフィン体の混合物（２１２ｍｇ、化合物５−３：エンドオレフィン体＝２．５：１、分離不可の混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ比から算出した化合物５−３の収率は５３％であった。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (dd, J = 25.5, 6.1 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.38-4.75 (m, 5H), 5.30 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 6.40-6.50 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 1H).
工程４
化合物５−３およびエキソオレフィン体の混合物（５−３の正味重量：１７２ｍｇ、３００μｍｏｌ）およびアニソール（３１６μｌ、２．８９ｍｍｏｌ）に対し、ＴＦＡ（１．５９ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１７時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−４（１０３ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (dd, J = 25.3, 6.0 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.44 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H).
工程５
化合物５−４（１０３ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＴＦＡ（１．２ｍｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、ＨＮＯ３（２５μｌ、５６７μｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−５（８６．３ｍｇ、２７２μｍｏｌ、９１％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (dd, J = 25.5, 6.1 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.30 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.44 (m, 1H).
工程６
化合物５−５（８６．３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．６ｍｇ、１３５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１５８μｌ、６８０μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で５０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−６（１２９ｍｇ、２４８μｍｏｌ、９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (dd, J = 25.5, 6.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 3.65 (ddd, J = 27.4, 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (ddq, J = 46.7, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.52 (m, 1H).
工程７
化合物５−６（１２９ｍｇ、２４８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６．４ｍｇ）を室温で加えた。Ｈ２雰囲気下、室温で７．５時間攪拌した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−７（１０４ｍｇ、２１４μｍｏｌ、８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (dd, J = 25.4, 6.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 18H), 1.70 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.33 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.86 (m, 1H).
工程８
化合物５−７（４４．２ｍｇ、９０．７μｍｏｌ）、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１８．７ｍｇ、１０９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ、１８１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で５０分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−８（５１．６ｍｇ、８０．４μｍｏｌ、８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (dd, J = 25.3, 6.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.76 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.36 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 51.1, 14.8 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
工程９
化合物５−８（５１．６ｍｇ、８０．４μｍｏｌ）をギ酸（０．７５ｍｌ）に溶解させ、室温で１８．５時間攪拌した。反応液を０℃においてＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉末化し、化合物Ｉ−１６（３１．０ｍｇ、７０．２μｍｏｌ、８７％）を得た。
化合物Ｉ−２８の合成
Figure 2017510587
工程１
ジイソプロピルアミン（３７．７ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１００ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。０℃で２５分間攪拌した後、プロピオン酸エチル（３０．４ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）、続いてクロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（８４．０ｍＬ、０．３５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。３０分間攪拌した後、化合物６−１（２１．３ｇ、０．０８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。得られた混合液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを３：１から１：１のグラジエント）により精製し、化合物６−２（２４．８ｇ、８２％）を黄褐色オイルとして得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主異性体) 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.01-7.43 (m, 5H).
工程２
ジイソプロピルアミン（３７．７ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１００ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。０℃で２５分間攪拌した後、プロピオン酸エチル（３０．４ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）、続いてクロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（８４．０ｍＬ、０．３５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。３０分間攪拌した後、化合物６−１（２１．３ｇ、０．０８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。得られた混合液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを３：１から１：１のグラジエント）により精製し、化合物６−２（２４．８ｇ、８２％）を黄褐色オイルとして得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.06 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.02-7.45 (m, 4H), 9.76 (s, 1H).
窒素雰囲気下、化合物６−３（１．０４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．０５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、０．２４３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応を水でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物のメタノール（１５ｍＬ）攪拌溶液に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液、１．３０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物のジクロロメタン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．５５９ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２．５時間攪拌した後、混合液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを３：１）により精製し、化合物６−４（６２０ｍｇ、４２％）を黄色アモルファスとして得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
化合物６−４（６２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ・ＨＣｌ（５５５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液を室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを８５：１５）により精製し、化合物６−５（２５８ｍｇ、４５％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 7.13-7.55 (m, 7H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.6 (s, 1H).
工程５
化合物６−５（２５８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を、室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物のＴＦＡ（１．１ｍＬ）攪拌溶液に、硫酸（０．２８ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、続いて硝酸（０．０４４ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。−２０℃から−１０℃で７５分間攪拌した後、反応を飽和炭酸カリウム溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを２：１から１：１のグラジエント）により精製し、化合物６−６（１４９ｍｇ、６８％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H).
工程６
化合物６−６（８５．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１１４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１６４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）／ＴＨＦ（０．４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）懸濁液を、６０℃で２．５時間攪拌した。室温に冷却し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物および塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０８１ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）攪拌溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（２９．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ・ＨＣｌ（３７．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応を水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを１：１から０：１のグラジエント）により精製し、化合物Ｉ−２８（５８．１ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。
化合物Ｉ−３３の合成
Figure 2017510587
工程１
化合物７−１（６．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）（Ｉ−２８の合成中間体）および塩酸（４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液、６．７７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液を、室温で７５分間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物およびＢｏｃ２Ｏ（５．７９ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌し、続いて５０℃に加熱して２４時間反応させた。室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを９：１）により精製し、化合物７−２（５．７ｇ、９３％）を黄褐色オイルとして得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主異性体) 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 3H), 5.95 (1H, brs), 6.97-7.31 (m, 5H).
工程２
化合物７−２（５．１２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．８５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．８５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で１６．５時間攪拌した。反応を塩酸水溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
窒素雰囲気下、粗生成物のジクロロメタン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（９．５４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４．５間間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを１：１から１：２のグラジエント）により精製し、化合物７−３（２．１５ｇ、４９％）を無色ガム状物質として得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主異性体) 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.00-7.33 (5H, m), 9.71 (s, 1H).
工程３
化合物７−３（２．１５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６．３６ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、２５．５時間還流した。室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを８７：１３から８５：１５のグラジエント）により精製し、化合物７−４（１．８１ｇ、８４％）を無色ガム状物質として得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主異性体) 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.02-7.33 (5H, m), 9.57 (s, 1H).
工程４
化合物７−４（１．８１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）攪拌溶液に、ジフルオロメチルトリメチルシラン（３．３５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２７９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４．５日間攪拌した後、ＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、６．１３ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１時間攪拌し、水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いて残渣をシリカゲルでろ過した。ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物のジクロロメタン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．７３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物のジクロロメタン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．７２４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１００分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを３：１）により精製し、化合物７−５（７４９ｍｇ、４１％）を橙色アモルファスとして得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
化合物７−５（７４９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ・ＨＣｌ（７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）懸濁液を、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを５：１〜３：１〜２：１のグラジエント）により精製し、化合物７−６（２４８ｍｇ、３６％）を黄色アモルファスとして得た。本物質はジアステレオマーの混合物として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６
化合物７−６（２４８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２１４ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを９１：９から８４：１６のグラジエント）により精製し、化合物７−７（１４０ｍｇ、４５％）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 5.82 (ddt, J = 55.1, 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz), 7.46 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程７
化合物７−７（１４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物およびＴＦＡ（０．２２６ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、室温で６．５時間攪拌した。反応を炭酸カリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物のＴＦＡ（１ｍＬ）攪拌溶液に、硫酸（０．１２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、続いて硝酸（０．０２０ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）を−２５℃で加えた。−２５℃から−１５℃で１．５時間攪拌した後、反応を炭酸カリウム飽和溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを２：１から１：１のグラジエント）により精製し、化合物７−８（８２．６ｍｇ、８９％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 5.76 (ddt, J = 55.3, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H).
工程８
化合物７−８（８２．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、鉄粉（１１６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１６７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）懸濁液を、６０℃で１００分間攪拌した。室温に冷却し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去して粗生成物（７７．７ｍｇ）を得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
粗生成物（１８．８ｍｇ）および塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０３３ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）攪拌溶液に、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１２．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ・ＨＣｌ（１５．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応を水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを１：１から０：１のグラジエント）により精製し、化合物Ｉ−３３（２５．０ｍｇ、８７％）を灰白色固体として得た。
化合物Ｉ−３４の合成
Figure 2017510587
工程１
化合物８−１（４．５９ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬの１．０４ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（５６．８ｍｌ、５９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、飽和ロッシェル塩水溶液で処理し、１．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン（１１．９４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−２（３．６７ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ、９５％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (s, 3H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 10.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
工程２
化合物８−２（２．０１ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．６１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦの１．００ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（０．１２３ｍｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ＴＢＡＦの１．００ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（１．２３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏで希釈し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−３（２．８１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、９８％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
工程３
化合物８−３（３．２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．７４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ（２０．５ｍｌ）で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物はそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72 (s, 3H), 2.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
工程４
化合物８−４（３．４２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１８．７１ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＮａＮ３（３．５５ｍｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間攪拌した後、飽和クエン酸水溶液で処理し、１時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％から６０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−５（３．０３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、８２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 2.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.58 (m, 1H).
工程５
化合物８−５（３．０３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ジブチルすずオキシド（３．３６ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で３時間攪拌した後、反応液を濃縮した。脱水トルエン（３０ｍｌ）を残渣に加え、混合液を減圧下で濃縮および乾燥した。残渣をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．７２６ｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（３．３４ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２０時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−６（３．１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、７２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.56 (m, 1H).
工程６
ＮａＨ（９３９ｍｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に、化合物８−６（３．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（２．４５ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−７（３．０３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、９７％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.51 (m, 1H).
工程７
化合物８−７（３．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。同温で２４時間攪拌した後、混合液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物８−８（２．１３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
工程８
化合物８−８（２．１３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（１．２２ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−９（３．０３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、９０％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 11.66 (m, 1H).
工程９
化合物８−９（３．０３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）攪拌溶液に、ＥＤＣ（３．９３ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２０時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物はそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 8.28 (m, 2H), 11.64 (m, 1H).
工程１０
化合物８−１０（２．８１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３８５ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。１時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗化合物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｂｏｃ−保護化合物を得た。該化合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物８−１１（１．１６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５５％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0. 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程１１
化合物８−１１（１．１４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４．９ｍｌ）溶液に、硫酸（１．２５ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で５分間攪拌した後、反応液にＨＮＯ３（０．３６ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で３０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物８−１２（１．２３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、９４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.67 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.39 (m, 1H).
工程１２
化合物８−１２（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３８ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２時間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−１３（１．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、９２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (s, 18H), 1.57 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.50 (m, 1H).
工程１３
化合物８−１３（１．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。同温で２時間攪拌した後、混合液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物８−１４（１．６３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、９９％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (s, 18H), 1.57 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
工程１４
化合物８−１４（２０１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（７０．４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍｌ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１８時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物８−１５（２４５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、９８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 12.0. 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.98 (s, 1H).
工程１５
化合物８−１５（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルパック（登録商標）ＩＢ；５−４０％エチルアルコール（０．１％のジエチルアミンを含む））で精製し、化合物Ｉ−３４（５８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−３５の合成
Figure 2017510587
工程１
亜鉛（１．２０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（５．１９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液および化合物９−１（１．２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−２（１．９１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、９１％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H), 2.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1H).
工程２
化合物９−２（２．０９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（８２２ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温で０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−３（１．７０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９５％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.27 (m, 1H).
工程３
化合物９−３（１．７１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（２．０９ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９４６ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で０．５時間攪拌した後、水で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−４（１．９５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、７８％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
工程４
化合物９−４（１．９５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．６７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ（２０．５ｍｌ）で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−５（１．９２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、９４％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 1H).
工程５
化合物９−５（１．９２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦの１．００ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（５．６１ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−６（１．３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、９８％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72 (s, 3H), 2.09 (t, J = 4.0 Hz, 1H) 2.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97-4.18 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程６
９−６（１．３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（６．８５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に、ＮａＮ３（１．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２０時間攪拌した後、飽和クエン酸水溶液で処理し、１時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％から６０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−７（１．３８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 2.70 (br, 1H), 3.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (br, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程７
化合物９−７（１．３８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．１１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温で２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−８（１．９２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、９２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 7.72 (m, 2H).
工程８
化合物９−８（１．９２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２０時間攪拌した後、水で処理し、０．５時間攪拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−９（１．１０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、９２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.67 (m, 1H).
工程９
化合物９−９（１．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。同温で２４時間攪拌した後、混合液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物９−１０（０．９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
工程１０
化合物９−１０（７５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．５７９ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６時間攪拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から３５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−１１（１．０７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、８７％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.28 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
工程１１
化合物９−１１（１．１５６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）攪拌溶液に、ＥＤＣ（１．０４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で２０時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−１２（８５３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86 (s, 3H), 4.13-4.33 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.62 (s, 1H).
工程１２
化合物９−１２（８５３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７６１ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗化合物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（９０４ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｂｏｃ−保護化合物を得た。化合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物９−１３（５３８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、８６％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (s, 3H), 4.00-4.23 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程１３
化合物９−１３（５３８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．２ｍｌ）溶液に、硫酸（０．６５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で５分間攪拌した後、反応液にＨＮＯ３（０．１８ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で３０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルパック（登録商標）ＩＣ；０−６５％メチルアルコール（０．１％のジエチルアミンを含む））により精製し、化合物９−１４（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.05-4.24 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.34 (m, 1H).
工程１４
化合物９−１４（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。同温で２時間攪拌した後、混合液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物９−１５（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９８％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 3H), 4.02-4.33 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.84 (m, 1H).
工程１５
化合物９−１５（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（３８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（水溶液、０．１１ｍｌ、０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１時間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％から７０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物Ｉ−３５（６６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−６３の合成
Figure 2017510587
Figure 2017510587
工程１：化合物１０−４の合成
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（化合物１０−１、３．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２．６２ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏで処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物１０−２を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
ジイソプロピルアミン（２．９１ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、１．６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ＢｕＬｉ（１２．２ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同温で３０分間攪拌した後、化合物１０−２（３．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、これを１時間攪拌し、続いてＴｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（４．８９ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。同温で１０分間攪拌した後、１０−３（２．３５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。同温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−４（１．２４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２７％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 2.87-3.33 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 5H).
工程２：化合物１０−６の合成
化合物１０−４（１．２４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液に、ＨＣｌの４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液（０．９９５ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物１０−５を茶色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物１０−５のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８５ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で１６時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から１０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、１０−６（９１４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、７４％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 2.88-3.32 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 5H).
工程３：化合物１０−７の合成
化合物１０−６（９１４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４の３ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（１．９７ｍｌ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２４０ｍｌ、５．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＨで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−７（６９３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 1.99 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.78 (q, J = 14.4 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 14.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
工程４：化合物１０−８の合成
化合物１０−７（６９３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）溶液に、ＤＭＰ（２．１３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａＨＳＯ３水溶液で処理した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−８（３５６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 1.88 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.79-3.01 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 9.57 (s, 1H).
工程５：化合物１０−９の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫの１．００ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（２．２９ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１時間攪拌した後、化合物１０−８（３５６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液を１０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−９（３０４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、８６％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (s, 9H), 1.90 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.82-3.01 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 5.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H).
工程６：化合物１０−１１の合成
化合物１０−９（３０４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（ジオキサン溶液、２．１４ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で３０分攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物１０−１０を茶色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物１０−１０のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．１７６ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−１１（３４７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 9H), 2.16 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.56-2.73 (m, 2H), 2.85-3.01 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
工程７：化合物１０−１２の合成
ヨウ素（４２１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍｌ）溶液に、化合物１０−１１（３４７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温で２時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から１５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−１２（３４３ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、７６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.83 (s, 3H), 2.74-2.99 (m, 3H), 3.29 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
工程８：化合物１０−１３の合成
化合物１０−１２（３４３ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．２５１ｍｌ、０．９４５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０．４ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−１３（２１２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、８０％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.81 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 12.02 (br s, 1H).
工程９：化合物１０−１４の合成
１−５（２１２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２４６ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１３時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−１４（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、９４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.67-2.81 (m, 3H), 3.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.27-3.42 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程１０：化合物１０−１６の合成
１−６のＴＦＡ（１．３ｍｌ）溶液に、硫酸（０．３１８ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液にＨＮＯ３（０．０３２０ｍｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で２０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮して１−１５を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物１０−１５のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３３１ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で３０分間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、１０−１６（２５２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、９５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 18H), 1.85 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.71-2.94 (m, 3H), 3.21 (q, J = 15.7 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H).
工程１１：化合物１０−１７の合成
化合物１０−１６（２５２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２８９ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２０１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで処理し、セライト（登録商標）でろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−１７（１７７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、７４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.86 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.63-2.87 (m, 3H), 3.28-3.47 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H).
工程１０：化合物１０−１８の合成
化合物１０−１７（５０．０ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、５−フルオロピコリン酸（１３．３ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３０ｍｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で３０分間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１０−１８（５８．０ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ、９４％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 (s, 18H), 1.92 (s, 3H), 2.70-2.93 (m, 3H), 3.33-3.49 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 3H), 10.03 (s, 1H).
工程１１：化合物Ｉ−６３の合成
化合物１０−１８（５８．０ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．２２６ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１７時間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して化合物Ｉ−６３（３４．０ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 3H), 3.24-3.42 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H).
化合物Ｉ−４０の合成
Figure 2017510587
Figure 2017510587
工程１
化合物１１−１（１６．１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１６．３ｍｌ、６５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１１−２（１２．８ｇ、定量）を得た。得られた化合物１１−２をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ ０．８０，ＭＳ 計算値２４４．１１（Ｍ＋Ｈ＋），実測値２４４．００．
工程２
化合物１１−２（１２．８ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５５ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．４ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で４時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−３（２１．３５ｇ、定量、Ｂｏｃ２Ｏを含む、化合物３：Ｂｏｃ２Ｏ＝１：０．８）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (brs, 3H), 1.39 (brs, 9H), 1.96 (brs, 3H), 4.06 (brs, 2H), 5.34 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H).
工程３
化合物１１−３（１１．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ２Ｏを含む）のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０２Ｍトルエン溶液、１０７ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を−６５℃で加えた。−６５℃で５０分間攪拌した後、反応液をＡｃＯＥｔおよび、ロッシェル塩（９３ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液でクエンチした。室温で１．５時間攪拌した後、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１１−４（７．８７ｇ、定量）を得た。得られた化合物１１−４をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 5.53 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 9.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
工程４
化合物１１−４（７．８７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１５．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、亜鉛（４．８４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で１．５時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合液をセライト（登録商標）でろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−５（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１６％、４工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (ddd, J = 28.5, 13.7, 6.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (m, 1H).
工程５
化合物１１−５（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（１７５ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−６（７４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (s, 3H), 1.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84-4.11 (m, 2H), 4.28 (ddd, J = 30.0, 13.2, 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
工程６
化合物１１−６（８５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．９０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７５３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）溶液に、ヨウ素（２．８１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１６時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−７（１．０７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (s, 3H), 3.56-3.74 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 29.5, 7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
工程７
化合物１１−７（１．０７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１９ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１５７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−８（１．３３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 3.56-3.74 (m, 2H), 4.31 (dt, J = 30.6, 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
工程８
化合物１１−８（１．３３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（１．６４ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２６ｍｌ）溶液に、ＡＩＢＮ（６３．２ｍｇ、３８５μｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−９（７１７．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 1.75 (t, J = 19.8 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.05 (ddd, J = 30.7, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
工程９
化合物１１−９（７１７．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．７３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液をクエン酸水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびヘキサンで洗浄し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１０（６３０．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 1.61 (t, J = 19.3 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (brs, 1H), 5.14 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 6.27 (brs, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).
工程１０
化合物１１−１０（６３０．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１．７３ｍｌ、６．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２．５時間攪拌した後、反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた化合物１１−１１をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (td, J = 19.6, 1.5 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.46 (dt, J = 29.9, 9.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 45.7 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 1H).
工程１１
化合物１１−１１のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、ＢｚＮＣＳ（３４８μｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１２（６３０．９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８５％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.41 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).
工程１２
化合物１１−１２（６３０．９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍｌ）溶液に、ＷＳＣＤ塩酸塩（５６５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１．５時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１３（５６４．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (td, J = 19.7, 1.9 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 4.11 (ddd, J = 29.1, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 11.80 (s, 1H).
工程１３
化合物１１−１３（５５４．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で３時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１４（３７４．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (s, 3H), 1.71 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 3.83 (ddd, J = 30.0, 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.29 (brs, 2H), 5.35 (d, J = 48.2 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H).
工程１４
化合物１１−１４（３６０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、ＨＮＯ３（８３μｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１５（５３０ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.46 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 8.27-8.36 (m, 2H).
工程１５
化合物１１−１５（５３０ｍｇ、定量）およびＢｏｃ２Ｏ（８６４μｌ、３．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１６（６０３．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９１％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 18H), 1.73 (s, 3H), 1.74 (m, 3H), 3.88 (ddd, J = 28.9, 10.3, 4.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.51 (m, 1H).
工程１６
化合物１１−１６（６０３．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ）を室温で加えた。Ｈ２雰囲気下、室温で３．５時間攪拌した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１７を得た。得られた化合物１１−１７を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で粉末化させてさらに精製し、化合物１１−１７（４８２．９ｍｇ、９５５μｍｏｌ、８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 18H), 1.69 (s, 3H), 1.72 (t, J = 19.6 Hz, 3H), 3.56 (brs, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.37 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
工程１７
化合物１１−１７（７０．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸一水和物（２７．６ｍｇ、１６６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ、２７７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６３．２ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で５０分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１−１８（９１．６ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (s, 18H), 1.73 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.01 (ddd, J = 29.6, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
工程１８
化合物１１−１８（９１．６ｍｇ）をギ酸（１ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）に室温で溶解させた。室温で８時間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で粉末化させることにより精製し、純粋な化合物Ｉ−４０（５２．２ｍｇ、１２０μｍｏｌ、８７％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (s, 3H), 1.72 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 3.88 (ddd, J = 29.9, 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.33 (brs, 2H), 5.38 (d, J = 48.1 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
化合物Ｉ−８２の合成
Figure 2017510587
Figure 2017510587
工程１
化合物１２−１（１．５０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７９８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（８８３ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１２−２を得た。得られた化合物１２−２をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ ２．５９，ＭＳ 計算値４２２．１８（Ｍ＋Ｈ＋），実測値４２２．００．
工程２
化合物１２−２およびＢｏｃ２Ｏ（６．５７ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（２３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−３（２．６０ｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.69 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.98 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 24.1, 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 5.38 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
工程３
化合物１２−３（２．６０ｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１２−４を得た。得られた化合物１２−４をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ ２．９４，ＭＳ 計算値４９６．２５（Ｍ＋Ｈ＋），実測値４９６．２５．
工程４
化合物１２−４のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−５（１．５３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、７９％、４工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 23.5, 11.5, 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.59 (m, 1H).
工程５
化合物１２−５（１．５３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、ＢｚＮＣＳ（７８０μｌ、５．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−６（２．０７ｇ、化合物１２−７を含む）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 2.35 (brs, 3H), 3.22 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 3.96-4.15 (m, 2H), 5.38 (d, J = 44.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
工程６
化合物１２−６（２．０７ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２１ｍｌ）溶液に、ＷＳＣＤ塩酸塩（１．４２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１．５時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１２−７を得た。得られた化合物１２−７をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ ３．０６，ＭＳ 計算値５２５．２２（Ｍ＋Ｈ＋），実測値５２５．２０．
工程７
化合物１２−７のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、７．４１ｍｌ、７．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−８（１．５５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、９８％、３工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 3.96 (ddd, J = 15.7, 13.3, 7.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.35 (ddd, J = 29.5, 12.9, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 8.24 (m, 2H), 11.77 (brs, 1H).
工程８
化合物１２−８（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．０３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１２−９を得た。得られた化合物１２−９をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ １．８６，ＭＳ 計算値４２７．１３（Ｍ＋Ｈ＋），実測値４２７．１０．
工程９
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液、７．３１ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間攪拌した後、化合物１２−９のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、、反応液をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１０（２５５．３ｍｇ、６２８μｍｏｌ、５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (s, 3H), 4.18 (ddd, J = 28.9, 9.3, 6.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 11.78 (brs, 1H).
工程１０
化合物１２−１０（２２５．３ｍｇ、５５４μｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２５７μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１３．６ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１１（２８９．６ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 4.05 (ddd, J = 28.6, 9.9, 6.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.76 (m, 2H).
工程１１
試験管内で、ＮａＯＨ水溶液（３０％、２ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍｌ）の混合液に、１−メチル−１−ニトロソ尿素（５７１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間攪拌した後、有機層の色が黄色に変化し、ジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を調製できたことが示唆された。別のフラスコにおいて化合物１２−１１（２８９．６ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２４．９ｍｇ、１１１μｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６ｍｌ）懸濁液に、該ジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を０℃で加えた。０℃で１５分間攪拌した後、反応液をＨ２ＯおよびＡｃＯＨでクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１２（２７５．７ｍｇ、５３０μｍｏｌ、９６％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.78 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 4.02 (ddd, J = 28.9, 9.5, 7.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.79 (m, 2H).
工程１２
化合物１２−１２（３１３．６ｍｇ、６０２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１３（２３３．１ｍｇ、５６０μｍｏｌ、９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.78 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 4.04 (dt, J = 29.1, 8.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 10.05 (brs, 1H).
工程１３
化合物１２−１３（２３３．１ｍｇ、５６０μｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に室温で溶解させた。室温で４５分間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、ＨＮＯ３（７５μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５０分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１２−１４（３２６．３ｍｇ、定量）を得た。得られた化合物１２−１４をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.78 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 3.85 (ddd, J = 29.6, 9.2, 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
工程１４
化合物１２−１４（３２６．３ｍｇ、定量）およびＢｏｃ２Ｏ（３２５μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、８４０μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１５（２７６．１ｍｇ、４９２μｍｏｌ、８８％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.80 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.52 (s, 18H), 1.74 (m, 3H), 3.93 (ddd, J = 28.6, 8.9, 7.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
工程１５
化合物１２−１５（２７６．１ｍｇ、４９２μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５２．４ｍｇ）を室温で加えた。Ｈ２雰囲気下、室温で６．５時間攪拌した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１６（２４０．９ｍｇ、４５３μｍｏｌ、９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.77 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.52 (s, 18H), 1.71 (m, 3H), 3.57 (brs, 2H), 4.07 (ddd, J = 28.7, 9.7, 6.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.7, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H).
工程１６
化合物１２−１６（７０．０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７．２ｍｇ、１５８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６μｌ、２６３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６０．１ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で５０分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２−１７（８６．６ｍｇ、１２６μｍｏｌ、９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.77 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.54 (s, 18H), 1.76 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.45 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 50.9, 11.5, 2.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
工程１７
化合物１２−１７（８６．６ｍｇ、１２６μｍｏｌ）をギ酸（１ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）に室温で溶解させた。室温で１５時間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中で粉末化させることにより精製し、純粋な化合物Ｉ−８２（５２．８ｍｇ、１０９μｍｏｌ、８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 3.95 (ddd, J = 29.9, 10.0, 7.3 Hz, 1H), 4.37 (brs, 2H), 5.45 (d, J = 48.1 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H).
化合物Ｉ−１０９の合成
Figure 2017510587
工程１
化合物３−４（１．２５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．３ｍＬ）および水（０．６３ｍＬ）溶液を、室温で３．５時間攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。得られた混合液を、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを２：１）により精製し、化合物１３−１（５６０ｍｇ、５８％）をを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 47.3, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程２
化合物１３−１（５６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１７９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、油中６０％）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌懸濁液に、ヨードメタン（０．４６５ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間攪拌した後、反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを４：１から３：１のグラジエント）により精製し、化合物１３−２（３２６ｇ、５６％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 47.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.53 (m, 5H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
工程３
化合物１３−２（３２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．４０５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルを１：１）により精製し、化合物１３−３（２１０ｍｇ、８８％）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 47.7, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 12.4, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H).
工程４
化合物１３−３（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および硫酸（０．５２０ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）攪拌懸濁液に、硝酸（０．０４９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。−２０℃〜−１０℃の間で３０分間攪拌した後、反応を炭酸カリウム溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去して化合物１３−４（２３１ｍｇ）を粗生成物として得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
工程５
化合物１３−４（２３１ｍｇ）、鉄（３１１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（４４７ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸濁液を、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応を炭酸カリウム溶液でクエンチした。混合液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧濃縮して化合物１３−５（２０６ｍｇ）を粗生成物として得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
工程６
化合物１３−５（５５．６ｍｇ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）攪拌溶液に、三臭化ホウ素（０．９２２ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液）を−７８℃で加えた。０℃で３時間攪拌した後、三臭化ホウ素（０．５５３ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去して化合物１３−６（５８．１ｍｇ）を粗生成物として得、それ以上精製することなしに次反応に使用した。
工程７
化合物１３−６（５８．１ｍｇ）および塩酸（０．０９２ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）の攪拌溶液に、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（３１．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（３８．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をヘキサン中で粉末化してＩ−１０９（６４．５ｍｇ、７４％、４工程）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (s, 3H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 50.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
化合物Ｉ−９４の合成
Figure 2017510587
Figure 2017510587
工程１
化合物１４−１（５３７．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）懸濁液に、亜鉛（４２１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。得られた混合液をセライト（登録商標）でろ過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１４−２を得た。得られた化合物１４−２をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (s, 3H), 4.45 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 17.8, 3.9, 1.3 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 14.8, 3.9, 1.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H).
工程２
化合物１４−２およびＢｏｃ２Ｏ（７４８μｌ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（７９ｍｇ、６４５μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−３（４３６．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９１％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 1.97 (m, 3H), 4.46 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 20.2, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 12.3, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 46.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
工程３
化合物１４−３（４５６．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１５分間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１４−４を得た。得られた化合物１４−４をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：ＲＴ ２．１５，ＭＳ 計算値３４６．１６（Ｍ＋Ｈ＋），実測値３４６．１５．
工程４
化合物１４−４のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液をＮａＨＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−５（２５４．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８４％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (s, 3H), 3.89 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 22.2, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 10.9, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 44.9, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (m, 1H).
工程５
化合物１４−５（２５４．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）溶液にＢｚＮＣＳ（２０９μｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−６（３７５．５ｍｇ、９１９μｍｏｌ、８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (s, 3H), 2.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 25.2, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 48.9, 3.5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 17.7, 3.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 43.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
工程６
化合物１４−６（３７５．５ｍｇ、９１９μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）溶液に、ＷＳＣＤ塩酸塩（３５２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１４−７を得た。得られた化合物１４−７をそれ以上精製することなしに次反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 23.7, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 11.81 (s, 1H).
工程７
化合物１４−７およびＢｏｃ２Ｏ（４２７μｌ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−８（４１６．５ｍｇ、８７８μｍｏｌ、９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 27.5, 2.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 49.4, 3.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 17.8, 3.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.78 (m, 2H).
工程８
試験管内で、ＮａＯＨ水溶液（３０％、４ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍｌ）の混合液に、１−メチル−１−ニトロソ尿素（９０５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で加えた。０℃で２０分間攪拌した後、有機層の色が黄色に変化し、ジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を調製できたことが示唆された。別のフラスコにおいて化合物１４−８（４１６．５ｍｇ、８７８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３９．４ｍｇ、１７６μｍｏｌ、０．２当量）のＥｔ２Ｏ（４ｍｌ）懸濁液に、該ジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を−３０℃で加えた。反応液を−２０℃で攪拌し、上記で調製したジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液（５ｘ５当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｘ２当量）を、化合物１４−８が完全に消費されるまで数回に分けて加えた。−２０℃で最初のジアゾメタン溶液の添加から３時間攪拌した後、反応液をＨ２ＯおよびＡｃＯＨでクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた混合液をセライト（登録商標）でろ過した。ろ液をＡｃＯＥｔで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−９（２５９．２ｍｇ、５３１μｍｏｌ、６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75-1.20 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 4.25 (dd, J = 28.5, 10.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40-7.61 (m, 4H), 7.76 (m, 2H).
工程９
化合物１４−９（２５９．２ｍｇ、５３１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応液をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−１０（１１７．４ｍｇ、３０５μｍｏｌ、５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-1.17 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 4.35 (dd, J = 28.1, 5.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 10.00 (brs, 1H).
工程１０
化合物１４−１０（１１７．４ｍｇ、３０５μｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍｌ）に室温で溶解させた。室温で１時間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（２５０μｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液を−２０℃に冷却し、ＨＮＯ３（４１μｌ、９１６μｍｏｌ）を加えた。０℃で２５分間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−１１（８２．８ｍｇ、２５１μｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (m, 1H), 0.91-1.07 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 29.1, 9.9 Hz, 1H), 4.35 (brs, 2H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 9.0, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
工程１１
化合物１４−１１（８２．８ｍｇ、２５１μｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７５μｌ、７５４μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（３０．７ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−１２（８３．８ｍｇ、１５８μｍｏｌ、６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (m, 1H), 0.92-1.09 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.53 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.23 (dd, J = 28.2, 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
工程１２
化合物１４−１２（８３．８ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８．４ｍｇ）を室温で加えた。Ｈ２雰囲気下、室温で４．５時間攪拌した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−１３（６５．４ｍｇ、１３１μｍｏｌ、８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75-1.20 (m, 4H), 1.52 (s, 18H), 1.70 (m, 3H), 3.57 (brs, 2H), 4.31 (dd, J = 28.6, 10.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H).
工程１３
化合物１４−１３（４１．０ｍｇ、８２μｍｏｌ）、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１７．０ｍｇ、９８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９μｌ、１６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３７．５ｍｇ、９８μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４−１４（４９．４ｍｇ、７６μｍｏｌ、９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75-1.22 (m, 4H), 1.55 (s, 18H), 1.76 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 29.1, 9.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 51.1, 13.6, 2.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
工程１４
化合物１４−１４（４９．４ｍｇ、７６μｍｏｌ）をギ酸（１ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）に室温で溶解させた。室温で１６．５時間攪拌した後、反応液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中で固化させ、純粋なＩ−９４（２５．９ｍｇ、５７μｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76-1.20 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 29.2, 11.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴはＬＣ／ＭＳ保持時間（分）を表す。
Figure 2017510587
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Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
Figure 2017510587
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以下に、本発明化合物の試験例を記載する。
（試験例１−１:ＢＡＣＥ１阻害作用の測定:９６−ウェル）
９６穴ハーフエリアプレート（黒色プレート：コースター社製）の各ウェルに、４８．５μｌの基質ペプチド（ビオチン−ＸＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＣ−Ｅｕ：Ｘ＝ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、Ｅｕ＝ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、０．５μｌの本発明化合物（ＤＭＳＯ溶液）および１μｌの組み替えヒトＢＡＣＥ１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を添加した後、３０℃にて３．５時間反応させた。基質ペプチドは、ビオチン−ＸＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＣ（ペプチド研究所製）にクリプテート ＴＢＰＣＯＯＨ ｍｏｎｏ ＳＭＰ（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は９．７ｎｍｏｌ／Ｌ、組み替えヒトＢＡＣＥ１の最終濃度は５００ｎｍｏｌ／Ｌとし、酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０、０．００８％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中で反応を実施した。
反応終了後、リン酸緩衝液（１５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｋ２ＨＰＯ４−ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０、０．００８ ％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．８ｍｏｌ／Ｌ ＫＦ）に溶解した８．０μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を各ウェルに５０μｌずつ添加し、３０℃にて４５分間静置した。その後、蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）を、ＡＲＶＯ−Ｘ４ ２０３０ マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（１０，０００ｘカウント６６５／カウント６２０）から求め、酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。
（試験例１−２:ＢＡＣＥ１阻害作用の測定:３８４−ウェル）
３８４−ウェルプレート（黒色プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）の各ウェルに、５μｌの基質ペプチド（ビオチン−ＸＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＣ−Ｅｕ：Ｘ＝ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、Ｅｕ＝ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、０．１μｌの本発明化合物（（ＤＭＳＯ溶液）および５μｌの組み替えヒトＢＡＣＥ１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を添加した後、２５℃にて２時間反応させた。基質ペプチドは、ビオチン−ＸＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＣ（ペプチド研究所製）にクリプテート ＴＢＰＣＯＯＨ ｍｏｎｏ ＳＭＰ（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は９．７ｎｍｏｌ／Ｌ、組み替えヒトＢＡＣＥ１の最終濃度は５００ｎｍｏｌ／Ｌとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０、０．００８％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）を用いた。
反応終了後、リン酸緩衝液（１５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｋ２ＨＰＯ４−ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０、０．００８ ％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．８ｍｏｌ／Ｌ ＫＦ）に溶解した８．０μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を各ウェルに１０μｌずつ添加し、２５℃にて３０分間静置した。その後、蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）を、ＲＵＢＹｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（１０，０００ｘカウント６６５／カウント６２０）から求め、酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。






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（試験例１−３:ＢＡＣＥ２阻害作用の測定）
９６−ウェルプレート（黒色プレート：コースター社製）の各ウェルに、８９μＬの基質ペプチド（ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＫ−ビオチン）溶液を入れ、１μｌの本発明化合物（ＤＭＳＯ溶液）および１０μｌのヒトＢＡＣＥ２（ヒトＢＡＣＥ２エクトドメインを発現させたＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ＴＭ ２９３−Ｆ細胞 条件培地を精製したもの）を添加した後、３７℃にて１時間反応させる。基質ペプチドの最終濃度は１０００ｎｍｏｌ／Ｌ、ヒトＢＡＣＥ２の最終濃度は２０ｎｇ／Ｌとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン）を用いる。
反応終了後、反応液に３０μｌの１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．６）を加える。反応液を８２Ｅ１（抗アミロイドβ抗体；免疫生物研究所製）でコートした各ウェルに入れ、４℃にて一晩反応させる。反応後に５回洗浄し、各ウェルにＮｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ−Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社）を加え、室温で１時間反応させる。５回洗浄の後、Ｓｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ ｐｉｃｏ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＡおよびＢ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社製）の混合液４５μＬを各ウェルに加える。各ウェルの化学発光のカウントをＡＲＶＯ ＭＸ １４２０マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）により測定する。酵素活性は各測定波長のカウント率（１０，０００ｘカウント６６５／カウント６２０）から求め、酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出する。
（試験例２−１：細胞におけるβアミロイド（Ａβ）産生抑制作用の測定：９６−ウェル）
ヒト野生型βＡＰＰを過剰発現させた神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＳＨ／ＡＰＰｗｔ）を８×１０５セル／ｍＬで調製し、１ウェルあたり１５０μｌずつ９６ウェル培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に蒔き、３７℃、５％炭酸ガスインキュベータ内で２時間培養した。その後、本発明化合物（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液）を２μｌ／５０μｌ培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終ＤＭＳＯ濃度が１％、細胞培養液は２００μｌとなった。試験化合物の添加から２４時間インキュベートした後、培養上清を１００μｌずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は以下の通りである。３８４−ウェルハーフエリアマイクロプレート（黒色マイクロプレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定試薬（Ａｍｙｌｏｉｄβ１−４０ペプチド；ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を１０μｌと、培養上清１０μｌを入れて混ぜ合わせ、遮光して４℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長３３７ｎｍ、測定波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（Ａｒｔｅｍｉｓ Ｋ−１０１；古野電気社）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（１００００ｘカウント６６５／カウント６２０）から求め、Ａβ産生を５０％阻害する用量（ＩＣ５０）を少なくとも異なる６用量から算出した。
（試験例２−２：細胞におけるβアミロイド（Ａβ）産生抑制作用の測定：３８４−ウェル）
ヒト野生型βＡＰＰを過剰発現させた神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＳＨ／ＡＰＰｗｔ）を４×１０５セル／ｍＬで調製し、１ウェルあたり５０μｌずつ３８４−ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に蒔き、本発明の試験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を０．５μｌ添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％、細胞培養液は５０μｌとなった。細胞を蒔いてから２４時間インキュベートした後、培養上清を５μｌずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は以下の通りである。３８４−ウェルプレート（黒色プレート；Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定試薬（Ａｍｙｌｏｉｄβ１−４０ペプチド；ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を５μｌと、培養上清５μｌを入れて混ぜ合わせ、遮光して４℃一晩静置した。その後、蛍光強度（６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）をＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（カウント６６５／カウント６２０）から求め、Ａβ産生を５０％阻害する用量（ＩＣ５０）を少なくとも異なる６用量から算出した。











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（試験例３−１：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調整し、雄性Ｃｒｌ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の４倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分間遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。
（試験例３−２：マウス脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンに溶解し、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（６〜８週齢）に対し、１〜１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。溶媒対照群は２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンのみを投与し、各群３〜６匹で投与試験を実施する。投与１〜６時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。
凍結した大脳半球を、８倍容量の抽出バッファー（０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社製）含有）とセラミックビーズが入ったホモジナイズチューブに移し２０分間氷上に静置する。その後、ＭＰ ＢＩＯ ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）−２４を用い、Ｌｙｓｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ Ｄ（１．４ｍｍセラミックビーズ）で６ｍ／ｓ、２０秒間ホモジナイズする。チューブを１分間遠心し、上清を遠心用のチューブに移し、２２１，０００ｘｇ、４℃、５０分間遠心する。遠心後、総βアミロイド測定のため、上清をβアミロイドのＮ末端に対する抗体でコートしたＮｕｎｃマキシソープ（登録商標）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）に移し、４℃で一晩インキュベートする。プレートをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００含有トリスバッファー生理食塩水）で洗浄し、０．１％カゼインを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解したＨＲＰ標識４Ｇ８をプレートに添加し４℃で１時間インキュベートする。ＴＢＳ−Ｔで洗浄後、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡルミノメーター用化学発光基質（Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）をプレートに添加する。化学発光をＡＲＶＯ（登録商標）ＭＸ１４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）で速やかに測定する。減少作用は各試験の溶媒対照群の脳内総βアミロイドに対する割合として算出する。
（試験例４−１：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加えた。別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。
所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートにおいて、代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を蛍光プレートリーダーで測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
本発明化合物溶液の代わりに、本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とした。本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を陽性（＋）とし、３μＭ以下の場合を陰性（−）とした。
以下の化合物は陰性であった。
Ｉ−２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、４０、４１、４２、４３、４４、４５、７１および８６。
（試験例４−２：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験は、本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソームのタンパク質含量、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｐｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加えた。別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。３０００ｒｐｍで１５分間遠心した後、上清中の１−水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量した。
本発明化合物溶液の代わりに、本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とした。発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。「プレ反応開始時のＩＣ値／プレ反応開始３０分後のＩＣ値」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値が１．５以上の場合を陽性、１．０以下の場合を陰性とした。
以下の化合物は陰性であった。
Ｉ−５０、５２、５４、５６、６４、６５、７５、７７、８１、８２、８８、８９、９０、９１、９４、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１４および１１５。
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
ＣＹＰ阻害試験は、ヒト肝ミクロソームのCYP酵素の典型的基質代謝反応に対する本発明化合物の阻害効果を評価する試験である。ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４）の指標反応として以下が用いられる；７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）。市販のヒト肝ミクロソームが酵素源として用いられる。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム ０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加えた。補酵素であるＮＡＤＰＨをこの９６穴プレートに添加して代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応させた後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光プレートリーダーで、ヒドロキシトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、４’−ヒドロキシメフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール代謝物（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
本発明化合物の代わりに、本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とした。本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
ＣＹＰ１Ａ２ ２０μＭ以上：化合物Ｉ−１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４および１１６
ＣＹＰ１Ａ２ １０μＭ以上：化合物Ｉ−２９および１１５

ＣＹＰ２Ｃ９ ２０μＭ以上：化合物Ｉ−１、１０、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、７１、７８、８６、８７、８８、８９、９０、１０２、１０５、１０６、１１２、１１３および１１５
ＣＹＰ２Ｃ９ １０μＭ以上：化合物Ｉ−２、３、４、５、１１、１６、４９、６２、６３、７５、７７、７９、８０、８１、９４、９５、９６、９９、１０３、１０４、１０７、１１０および１１４

ＣＹＰ２Ｃ１９ ２０μＭ以上：化合物Ｉ−１、２、３、４、５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７５、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５および１１６
ＣＹＰ２Ｃ１９ １０μＭ以上：化合物Ｉ−６および７６

ＣＹＰ２Ｄ６ ２０μＭ以上：化合物Ｉ−１、４、１０、１３、１５、１８、２０、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３１、３４、３５、３６、４０、４３、４５、４９、５２、５３、６４、８５、８７、８８、８９、９０、９６、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１１２、１１３、１１４、１１５および１１６
ＣＹＰ２Ｄ６ １０μＭ以上：化合物Ｉ−１１、１２、２２、２４、３２、４４、４６、４８、７０、７８、９９、１０８および１１０

ＣＹＰ３Ａ４ ２０μＭ以上：化合物Ｉ−１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、４８、４９、５０、５２、５３、６４、６５、７１、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９４、９６、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５および１１６
ＣＹＰ３Ａ４ １０μＭ以上：化合物Ｉ−５１、５５、５６、５７、６１、６６、６８、６９、７０、７８、７９、８０、８１および９５
（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ ｔｅｓｔ）
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）それぞれ２０μＬを、１０ｍＬの液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪培養する。７．７０ｍＬのＴＡ９８株培養液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する３．４２ｍＬの。ＴＡ１００株培養液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し、試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、非代謝活性化条件では陽性対照としてＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド ＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件では陽性対照としてＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和する。３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色する。１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して変異原性を評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
（試験例７：溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（表４を参照）各１９８μＬにそれぞれ添加した。２５℃で１６時間静置または室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（ｖ／ｖ）またはＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＝１／１／２）により１０または１００倍希釈し、ＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて絶対検量線法により濾液中の化合物濃度を測定した。
Figure 2017510587



















Figure 2017510587



Figure 2017510587
*１：２５℃で１６時間静置
*２：室温で１時間振盪

Ａ：０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液を０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液／水＝１／１．５でｐＨ６．８に調整
Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとする
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を、０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
Figure 2017510587
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した。−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。
発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。


























Figure 2017510587
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に本発明化合物の全量が溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
（試験例１１：薬物動態試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはラット
（２）飼育条件：マウスまたはラットは、固形飼料および水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。





















Figure 2017510587
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与した。３０分後にイソフルラン麻酔下で腹大動脈より全採血により放血死させた。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製した。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳ホモジネートを１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とした。













Figure 2017510587
（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。
（試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験）
１．細胞：
ａ．ＭＤＲ１／ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
ｂ．ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
２．対照基質：
ａ．ジゴキシン（２μＭ）

方法
１．ＭＤＲ１発現ＬＬＣ−ＰＫ１細胞およびその親細胞をＡ培地（１９９培地（インビトロジェン）に１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）、ゲンタマイシン（０．０５ｍｇ／ｍＬ、インビトロジェン）およびハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ、インビトロジェン）を添加）で３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス下で培養した。輸送実験のため、これらの細胞はトランスウェル（商標）（９６ウェル、孔径：０．４μｍ、コースター）に１．４×１０４細胞／インサートの密度で播種し、Ｂ培地（１９９培地に１０％ＦＢＳおよびゲンタマイシン０．０５ｍｇ／ｍＬを添加）をフィーダートレイに添加した。これらの細胞はＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス、３７℃）でインキュベートし、培養開始後４８〜７２時間ごとにａｐｉｃａｌおよびｂａｓｏｌａｔｅｒａｌの培地を交換した。細胞は播種後４〜６日で使用した。
２．インサート中、ＭＤＲ１発現細胞または親細胞を培養した培地を吸引により除きＨＢＳＳでリンスした。ａｐｉｃａｌ側（１４０μＬ）またはｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側（１７５μＬ）を、輸送バッファ（対照基質および本発明化合物を含む）で置換し、その後、ドナー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取し、対照基質および本発明化合物の初期濃度を求めた。３７℃で一定時間インキュベーションした後、ドナー側およびレシーバー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取した。アッセイは２回または３回実施した。
３．採取した液中の対象基質および本発明化合物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
解析
単層のＭＤＲ１発現細胞と親細胞の膜透過量を測定し、膜透過係数（Ｐｅ）をＥｘｃｅｌ ２００３を用い、以下の式により求めた：
Ｐｅ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝膜透過量（ｐｍｏｌ）／細胞膜面積（ｃｍ２）／初期濃度（ｎＭ）／インキュベーション時間（秒）
ここで、膜透過量は所定時間（秒）のインキュベーション後の基質の透過濃度（ｎＭ、レシーバー側の濃度）に量（ｍＬ）を乗じて算出し、細胞膜面積は０．１４３３（ｃｍ２）とした。
Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏは以下の式により求めた：
Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ＝Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向のＰｅ／Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向のＰｅ

正味フラックス（Ｎｅｔ ｆｌｕｘ）は以下の式により求めた：
Ｎｅｔ ｆｌｕｘ＝ＭＤＲ１発現細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ／親細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ















Figure 2017510587
（試験例１５：Ｐ−ｇｐ輸送の阻害効果）
材料
１．細胞：
ａ．ＭＤＲ１／ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
ｂ．ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
２．対照基質：
ａ．［３Ｈ］ジゴキシン（１μＭ）
ｂ．［１４Ｃ］マンニトール（５μＭ）
３．対照阻害物質：
シクロスポリンＡ（１０μＭ）
方法
１．ＭＤＲ１発現ＬＬＣ−ＰＫ１細胞およびその親細胞をＡ培地（１９９培地（インビトロジェン）に１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）、ゲンタマイシン（０．０５ｍｇ／ｍＬ、インビトロジェン）およびハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ、インビトロジェン）を添加）で３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス下で培養する。輸送実験のため、これらの細胞はトランスウェル（登録商標）（２４ウェル、孔径：０．４μｍ、コースター）に４×１０４細胞／インサートの密度で播種し、Ｂ培地（１９９培地に１０％ＦＢＳおよびゲンタマイシン０．０５ｍｇ／ｍＬを添加）をフィーダートレイに添加する。これらの細胞はＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス、３７℃）でインキュベートし、培養開始後４８〜７２時間ごとにａｐｉｃａｌおよびｂａｓｏｌａｔｅｒａｌの培地を交換する。細胞は播種後６〜９日で使用する。
２．ＭＤＲ１発現細胞または親細胞を培養した培地を吸引により除きＨＢＳＳでリンスする。ａｐｉｃａｌ側（２５０μＬ）またはｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側（８５０μＬ）を、輸送バッファ（対照基質を含み、本発明化合物の存在下または非存在下）で置換し、その後、ドナー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取し、対照基質の初期濃度を求める。３７℃で一定時間インキュベーションした後、ドナー側およびレシーバー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取する。アッセイは３回実施する。
３．一定量（５０μＬ）の輸送バッファを５ｍＬのシンチレーションカクテルと混合し、液体シンチレーションカウンターにより放射能を測定する。
解析
単層のＭＤＲ１発現細胞と親細胞の膜透過量を測定し、膜透過係数（Ｐｅ）をＥｘｃｅｌ ２００３を用い、以下の式により求める：
Ｐｅ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝膜透過量（ｐｍｏｌ）／細胞膜面積（ｃｍ２）／初期濃度（ｎＭ）／インキュベーション時間（秒）

ここで、膜透過量は所定時間（秒）のインキュベーション後の基質の透過濃度（ｎＭ、レシーバー側の濃度）に量（ｍＬ）を乗じて算出し、細胞膜面積は０．３３（ｃｍ２）とする。
Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏは以下の式により求める：
Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ＝Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向のＰｅ／Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向のＰｅ
正味フラックス（Ｎｅｔ ｆｌｕｘ）は以下の式により求める：
Ｎｅｔ ｆｌｕｘ＝ＭＤＲ１発現細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ／親細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ
対照群の割合は、本発明化合物存在下および非存在下の対照化合物の正味フラックス比として求める。
ＩＣ５０値はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析プログラムを用いて求める。
（試験例１６：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウスＰ−ｇｐ基質試験）
材料
動物：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウス（ノックアウトマウス）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（野生マウス）
方法
１．動物は本発明化合物の投与前に食餌を摂取させてもよい。
２．本発明化合物は３匹の動物に各時点で投与し、血液及び脳サンプルは投与後の所定時点（例：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間または２４時間）で採取した。血液（０．３〜０．７ｍＬ）は血液凝固防止剤（ＥＤＴＡおよびヘパリン）を含むシリンジを用い、体幹採血で採取した。血液および組織（脳など）サンプルは直ちに氷冷した。
３．血液サンプルは遠心分離（１７８０ｘｇ、１０分間）し細胞を除去し、血漿を得た。その後、血漿サンプルを清潔なチューブに移し、分析するまで−７０℃で保存した。
４．組織（脳など）サンプルは組織重量：蒸留水（ｍｌ）比＝１：３でホモジナイズし、清潔なチューブに移して分析するまで−７０℃で保存した。
５．血漿および組織（脳など）サンプルを除タンパク後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。測定にはブランク血漿またはブランク脳サンプルと既知量の分析物から作成した検量線を用い、測定法の真度及び精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いた。
６．血漿および脳濃度値（ｎｇ／ｍＬおよびｎｇ／ｇ）を、薬物動態パラメーターを求めるための適切な数学的方法に入力した。例えばＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を薬物動態解析ソフトウェアプログラムとして用いた。
解析
Ｋｐ；組織／血中濃度比
Ｋｐ比＝ノックアウト（ＫＯ）マウスのＫｐ値／野生（Ｗｉｌｄ）マウスのＫｐ値

組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣのＫＯ／Ｗｉｌｄ比
＝｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（ＫＯマウス）｝／｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（野生マウス）｝
Figure 2017510587
（試験例１７：麻酔モルモット心血管系試験）
動物：モルモット（Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、４〜６週齢、雄性）、Ｎ＝４
試験デザイン：
投与量：３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（原則）
（本発明化合物は累積的に投与する）
組成：
媒体組成：ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）：ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：蒸留水（Ｄ．Ｗ．）＝１：７：２（原則）
本発明化合物をＤＭＡに溶解し、ＰＥＧ４００および蒸留水（Ｄ．Ｗ．）を添加する。最終濃度１．５、５および１５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製する。
投与経路および投与スケジュール：
１０分間の静脈内注射（２ｍＬ／ｋｇ）
０〜１０分：３ｍｇ／ｋｇ、３０〜４０分：１０ｍｇ／ｋｇ、６０〜７０分：３０ｍｇ／ｋｇ
媒体対照群も上記と同様のスケジュールで投与する。
グループ構成：
媒体対照群および本発明化合物群（各群４匹）
評価方法：
評価項目：
平均血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（血圧波形より計測（拍／分））、ＱＴｃ（ｍｓ）およびトキシコキネティクス（ＴＫ）
試験手順：
モルモットをウレタン（１．４ｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）による麻酔下におき、ポリエチレンチューブを頸動脈（血圧測定および血液サンプリングのため）および頸静脈（本発明化合物の注入のため）に挿入する。電極を皮下に装着する（第ＩＩ誘導）。血圧、心拍数および心電図（ＥＣＧ）をＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定する。
トキシコキネティクス：
各評価時点で、約０．３ｍＬの血液（血漿として約１５０μＬ）を頸動脈からヘパリンナトリウムを含むシリンジを用いて採取し、直ちに氷冷する。遠心分離（４℃、１００００ｒｐｍ、９３００×ｇ、２分）して血漿サンプルを得る。血漿の分離は氷冷下または４℃で行う。得られた血漿（ＴＫサンプル）は超低温庫（設定温度：−８０℃）で保管する。
分析方法：
平均血圧および心拍数は各評価時点で３０秒間の平均値をとる。ＥＣＧパラメーター（ＱＴインターバル（ｍｓ）およびＱＴｃ）は評価時点における１０秒間の連続拍動の平均波形より計測する。ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式；ＱＴｃ＝ＱＴ／（ＲＲ）１／３））はＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システムを用いて計算する。不整脈の発現はすべての４匹の動物において、投与０．５時間前から試験終了まですべてのＥＣＧ記録から目視で評価する。
評価時点：
投与前（ｐｒｅ ｄｏｓｉｎｇ）および最初の投与から１０、２５、４０、５５、７０および８５分後
ＱＴｃデータ解析：
投与前値を１００％とし、投与前値からのＱＴｃの変化率（％）を求める。同一の評価時点において、相対するＱＴｃを媒体対照値と比較する。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２ カプセル剤
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末又は細粒状とする。得られた混合物をカプセル容器に充填する。
製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記成分ををよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４： 口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５： ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６： 注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７： 点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例８： 吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９： 軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017510587
    （式中、
    Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−であり、
    （ｉ）Ｘが−Ｓ−であるとき、
    Ｒ３ａはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、
    Ｒ２ａはハロゲン、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、かつ
    Ｒ３ａがハロアルキルであるとき、Ｒ２ａはアルキルでもよく、
    Ｒ２ｂはＨであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成してもよく、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成するとき、Ｒ３ａはＨでもよく、

    （ｉｉ）Ｘが−Ｏ−であるとき、
    Ｒ３ａはアルキルオキシおよびシクロアルキルから選択される一以上の基で置換されていてもよいハロアルキル、またはハロゲンから選択される一以上の基で置換されているシクロアルキルであり、
    Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、
    Ｒ２ｂはＨであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成してもよく、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたシクロアルカンを形成するとき、Ｒ３ａはＨまたはアルキルでもよく、

    Ｒ３ｂはＨまたはアルキルであり、
    Figure 2017510587
    であってもよく、
    環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
    環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
    Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
    Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
    ｎは０〜２の整数であり、
    ただし、以下の化合物を除く。
    （１）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＨまたはＦであり、かつＲ２bがＨである化合物、
    （２）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ａがＣＨＦ２であり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ２ａがＯＭｅであり、かつＲ２bがＨである化合物、および、
    （３）以下の化合物：
    Figure 2017510587
     ）
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ３ａがＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ３ｂがＨまたはＣＨ３である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ２ａがＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項２または３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ２ａがＨ、ハロゲンまたはアルキルであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがＣＨＦ２、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３またはＣＦ２ＣＨ３である、請求項２または３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ２ａがＨまたはハロゲンであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ３ｂがアルキルであり、Ｒ１が非置換のアルキルである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ２ａがアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシである、請求項２または３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Figure 2017510587
    であり、Ｒ５がハロゲンであり、ｎが１または２である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ３ａが置換されたハロアルキルであり、該置換基がアルキルオキシまたはシクロアルキルである、請求項２または４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２ａがハロゲンまたはアルキルオキシであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、Ｒ３ｂがＨである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＨであり、Ｒ３ａがＣＨ３またはＣＨ２Ｆであり、Ｒ３ｂがＨである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってハロゲンで置換されたシクロアルカンを形成し、Ｒ３ａがＨまたはアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. Ｒ１がアルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 環Ａが
    Figure 2017510587
    （式中、Ｒ４はＨまたはハロゲンであり、−Ｚ＝は−ＣＨ＝または−Ｎ＝である）
    である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. Ｒ４がハロゲンであり、−Ｚ＝が−ＣＨ＝である、請求項１４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジンまたは置換若しくは非置換のオキサゾールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  18. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
  19. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
  20. ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法に使用する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  21. アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療若しくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害の進行予防、または、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）における進行予防のための、請求項１７または請求項１８記載の医薬組成物。
  22. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療若しくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害の進行予防、または、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）における進行予防のための方法。
  23. アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療若しくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害若しくは健忘型軽度認知障害の進行予防、または、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）における進行予防のために使用する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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