WO2015199206A1 - Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する６員環誘導体 - Google Patents

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aromatic
aromatic heterocyclic
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宏実 工藤
裕樹 山口
顕 行正
小川　知行
真樹 津野
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a TRPV4 inhibitory activity and useful in the treatment and / or prevention of diseases caused by TRPV4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • TRPV4 is one of the TRP (transient receptor potential) superfamily of cation channels. It was discovered as an osmotic sensitive receptor activated at low osmotic pressure. After that, it became clear that it has temperature sensitivity that is activated in the temperature range near body temperature, and that it is also activated by heat and low pH. It has been reported that TRPV4 gene and protein are expressed in brain, spinal cord, peripheral nerve, skin, kidney, trachea, cochlea, bone and the like. It has also been reported that it is activated by compounds such as arachidonic acid, arachidonic acid metabolites, endogenous cannabinoids, and phorbol esters.
  • TRPV4 In the inflammatory environment caused by inflammation-related mediators, it is known that the activity of C fibers is increased by hypoosmotic stimulation, but it is also reported that TRPV4 is involved in this reaction. Furthermore, it has been reported that TRPV4 is activated by fluid pressure and mechanical stimulation and is also involved in hyperalgesia due to mechanical stimulation. It has also been reported to be involved in pain caused by paclitaxel (Non-Patent Documents 1 to 5). Therefore, TRPV4 is expected to be involved in many physiological roles, and a compound showing high affinity for TRPV4 is likely to be a useful drug in the treatment and / or prevention of diseases caused by TRPV4.
  • An object of the present invention is to provide a compound having TRPV4 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them.
  • the present invention relates to a compound having a TRPV4 inhibitory activity and useful for treating and / or preventing a disease caused by TRPV4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following items 1 ′) to 25 ′).
  • A is substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted dihydrooxazolyl, substituted or unsubstituted dihydroisoxazolyl, or the formula: (Where Z is —N (R 4 ' )-, -O- or -S-; R 4 And R 4 ' Each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted aromatic
  • Ring B is (Wherein R 7 Each independently represents halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic Heterocycl
  • R 7 The compound according to any one of the above items 1 ′) to 8 ′), wherein is a halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy, and a is 1; Pharmaceutically acceptable salt.
  • A is the formula: (Wherein R 4 , R 5 And R 6 Is a group represented by the same meaning as in the above item 2 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items 1 ′) to 9 ′).
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a And R 9b Is synonymous with item 1 ') above, R 10 Is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl), or a pharmaceutically acceptable compound thereof Acceptable salt.
  • R 8b And R 9b Is synonymous with the above item 1 ′
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items 1 ′) to 14 ′).
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a And R 9b are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted amino
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a And R 9b are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted amino
  • ring E is substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole,
  • the above item 1 ′ which is substituted or unsubstituted pyridone, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, substituted or unsubstituted imidazole, or substituted or unsubstituted benzene ) To 17 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring E is (Wherein R 11 Each independently represents halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substitute
  • R 11 Each independently is halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A substituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; the compound according to any one of the above items 1 ′) to 19 ′), wherein b is 1 or 2
  • 21 ′ A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above items 1 ′) to 20 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 22 ′ The pharmaceutical composition according to the above item 21 ′) having a TRPV4 inhibitory action.
  • 23 ′) A method for treating or preventing a disease involving a TRPV4 receptor, which comprises administering the compound according to any one of the above items 1 ′) to 20 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 24 ′ The compound according to any one of the above items 1 ′) to 20 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing a disease involving the TRPV4 receptor.
  • the present invention also relates to the following items 1) to 25).
  • A is substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted dihydrooxazolyl, substituted or unsubstituted dihydroisoxazolyl or the formula: (Where Z is —N (R 4 ' )-, -O- or -S-; R 4 And R 4 ' Each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic
  • Ring B is (Wherein R 7 Each independently represents halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic
  • R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a hydrogen atom.
  • R 1 The compound according to any one of the above items 1) to 5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a hydrogen atom.
  • Ring B is (Wherein R 7 And a is the same as the above item 3)), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items 3) to 6).
  • R 7 The compound according to item 7), wherein is a halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, and a is 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is the formula: (Wherein R 4 , R 5 And R 6 Is a group represented by the same meaning as in the above item 2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above items 2) to 9).
  • R 4 , R 5 And R 6 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each is independently substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a And R 9b Is synonymous with item 1) above, R 10 Is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl), or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
  • R 8b And R 9b Is synonymous with the above item 1)
  • R 9a and R 9b is synonymous with the above item 1
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a And R 9b are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted amino
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a And R 9b are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted amino
  • Ring E is substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted Or an unsubstituted pyridone, a substituted or unsubstituted pyrazole, a substituted or unsubstituted isoxazole, a substituted or unsubstituted tetrazole, a substituted or unsubstituted imidazole, or a substituted or unsubstituted benzene; ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring E is (Wherein R 11 Each independently represents halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or
  • R 11 Each independently is halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A compound according to the above item 19), which is a substituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; b is 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1) to 20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22) The pharmaceutical composition according to item 21), which has a TRPV4 inhibitory action. 23) A method for treating or preventing a disease involving a TRPV4 receptor, which comprises administering the compound according to any one of the above items 1) to 20), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24) The compound according to any one of the above items 1) to 20), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing a disease involving a TRPV4 receptor. 25) Use of the compound according to any one of the above items 1) to 20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease involving a TRPV4 receptor.
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic A heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenyls
  • Ring E is a compound represented by a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic ring (however, the compound shown below: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted dihydrooxazolyl, substituted or unsubstituted dihydroisoxazolyl or the formula: Wherein Z is —N (R 4 ′ ) —, —O— or —S—; R 4 and R 4 ′ are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted Alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group,
  • Ring D is (Wherein R 8a , R 8b , R 8c , R 9a , R 9a ′ , R 9b and R 9b ′ have the same meanings as in the above item 1A)), or a compound according to the above items 1A) to 10A), or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • Ring D is (Wherein R 8a , R 8b , R 8c , R 9a and R 9b are the same as the above item 1A), R 10 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 10 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or The compound according to the above item 11A) or 12A), which is unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted amino, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring E is substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted Or an unsubstituted pyridone, a substituted or unsubstituted pyrazole, a substituted or unsubstituted isoxazole, a substituted or unsubstituted tetrazole, a substituted or unsubstituted imidazole, or a substituted or unsubstituted benzene; A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 16A A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above items 1A) to 15A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 17A The pharmaceutical composition according to the above item 16A), which has a TRPV4 inhibitory action.
  • 18A A method for treating or preventing a disease involving a TRPV4 receptor, which comprises administering the compound according to any one of the above items 1A) to 15A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 19A The compound according to any one of the above items 1A) to 15A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing a disease involving a TRPV4 receptor.
  • 20A) Use of the compound according to any one of the above items 1A) to 15A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease involving TRPV4 receptor.
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment and / or prevention of TRPV4-dependent diseases.
  • the compound of this invention shows the outstanding TRPV4 inhibitory effect as the description of the test example mentioned later. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has inflammatory pain (cystitis pain, post-extraction pain, postoperative pain, low back pain, shoulder periarthritis, neck-shoulder arm syndrome, tendon-tendonitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis), nerve Disability pain (sciatica, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy), cancer-related pain (cancer pain, cancer bone metastasis pain, pain caused by anticancer drug administration), IBS, inflammatory bowel disease, osteoporosis , Cartilage degeneration, stroke, incontinence, overactive bladder, dysuria due to cystitis, asthma, dry skin, atopic dermatitis, cancer metastasis invasion, corneal ulcer, obesity, insulin resistance, diabetes and
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • the usefulness as a medicine includes good solubility, good metabolic stability, little induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, oral absorption
  • the compound includes a highly active compound, a small hERG inhibition, a small clearance, and / or a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are mentioned.
  • Alkyl includes a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n- Examples include octyl, isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • One embodiment of “alkyl” includes C1-C6 alkyl. Further different embodiments include C1-C4 alkyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range.
  • Alkenyl includes a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having one or more double bonds at any position. For example, vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, decenyl, tridecenyl, decenyl Etc.
  • alkenyl includes C2-C6 alkenyl. Yet another embodiment is C2-C4 alkenyl.
  • Alkynyl includes a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having one or more triple bonds at any position. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.
  • alkynyl includes C2-C6 alkynyl. Yet another embodiment includes C2-C4 alkynyl.
  • “Hydroxyalkyl” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. Examples thereof include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1,2-dihydroxyethyl and the like. One embodiment of “hydroxyalkyl” includes hydroxymethyl.
  • Cyanoalkyl means a group in which one or more cyano groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the “alkyl”. Examples include cyanomethyl, 1-cyanoethyl, 2-cyanoethyl, 1-cyanopropyl, 2-cyanopropyl, 1,2-dicyanoethyl and the like. One embodiment of “cyanoalkyl” includes cyanomethyl.
  • aminoalkyl means a group in which one or more amino groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. For example, aminomethyl, aminoethyl and the like can be mentioned.
  • Alkylamino includes a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Examples include methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-isopropyl-N-ethylamino and the like.
  • Alkyloxyalkyl means a group in which the following “alkyloxy” is bonded to the above “alkyl”. For example, methyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyloxymethyl and the like can be mentioned.
  • Alkyloxyalkyloxy means a group in which the following “alkyloxy” is bonded to the following “alkyloxy”. Examples thereof include methyloxymethyloxy, methyloxyethyloxy, ethyloxymethyloxy, ethyloxyethyloxy and the like.
  • Alkyloxy includes a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • One embodiment of “alkyloxy” is C1-C6 alkyloxy. Yet another embodiment is C1-C4 alkyloxy. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within the range of the number.
  • “Hydroxyalkyloxy” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the “alkyloxy”. Examples thereof include hydroxymethyloxy, 1-hydroxyethyloxy, 2-hydroxyethyloxy, 1-hydroxypropyloxy, 2-hydroxypropyloxy, 1,2-dihydroxyethyloxy and the like.
  • One embodiment of “hydroxyalkyloxy” includes hydroxymethyloxy.
  • Alkenyloxy includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octenyloxy and the like.
  • Alkynyloxy includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptynyloxy, 2-octynyloxy and the like.
  • Alkylcarbonyl includes a group in which the above “alkyl” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • alkylcarbonyl includes C1-C6 alkylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to a carbonyl group.
  • alkenyl ethylenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylcarbonyl includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfonyl includes a group wherein the above “alkyl” is bonded to sulfonyl group. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-pentylsulfonyl, 3-pentyl Examples include sulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, 2-hexylsulfonyl, 3-hexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl
  • Alkenylsulfonyl includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethylenylsulfonyl, propenylsulfonyl, butenylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylsulfonyl includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylcarbonyloxy includes a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy and the like.
  • alkylcarbonyloxy includes C1-C6 alkylcarbonyloxy.
  • Alkenylcarbonyloxy includes a group in which the above “alkenylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • alkenylcarbonyl ethylenylcarbonyloxy, propenylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • Alkynylcarbonyloxy includes a group in which the above “alkynylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • alkynylcarbonyloxy ethynylcarbonyloxy, propynylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • alkyloxycarbonyl includes a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group. Examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
  • One embodiment of “alkyloxycarbonyl” includes C1-C6 alkyloxy. A different embodiment includes C1-C4 alkyloxycarbonyl. Yet another embodiment is C1-C2 alkyloxycarbonyl.
  • Alkenyloxycarbonyl includes a group in which the above “alkenyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethylenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyloxycarbonyl includes a group in which the above “alkynyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfanyl includes a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl and the like.
  • Alkenylsulfanyl includes a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • alkenyl is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • ethylenylsulfanyl, propenylsulfanyl, butenylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylsulfanyl includes a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include ethynylsulfanyl, propynylsulfanyl, butynylsulfanyl and the like.
  • Alkylcarbamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Moreover, when it has two alkyl groups, the two alkyl groups may be the same or different. For example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group. Moreover, when it has two alkyl groups, the two alkyl groups may be the same or different. Examples thereof include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl and the like.
  • Alkylcarbonylamino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. When two alkylcarbonyl groups are bonded, the two alkylcarbonyl groups may be the same or different.
  • the “alkylcarbonyl” is a group in which one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group is replaced.
  • alkylcarbonylamino include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, dimethylcarbonylamino, and diethylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonylamino means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • the two alkylsulfonyl groups may be the same or different.
  • the “alkylsulfonyl” is a group in which one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group is replaced.
  • alkylsulfonylamino include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino, and diethylsulfonylamino.
  • Haloalkyl includes a group in which one or more of the above “halogens” is replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. For example, monofluoromethyl, monofluoroethyl, monofluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, monochloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl and the like.
  • haloalkyl includes trifluoromethyl and trichloromethyl.
  • Haloalkyloxy means a group in which the above “haloalkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • monofluoromethyloxy, monofluoroethyloxy, trifluoromethyloxy, trichloromethyloxy, trifluoroethyloxy, trichloroethyloxy and the like can be mentioned.
  • haloalkyloxy includes trifluoromethyloxy and trichloromethyloxy.
  • Haloalkylamino includes a group in which one or more of the above “halogen” is replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkylamino”. Examples thereof include monofluoromethylamino, monofluoroethylamino, trifluoromethylamino, trichloromethylamino, trifluoroethylamino, trichloroethylamino and the like.
  • haloalkylamino includes trifluoromethylamino and trichloromethylamino.
  • haloalkylsulfonyl includes a group in which the above “haloalkyl” is bonded to a sulfonyl group.
  • monofluoromethylsulfonyl, monofluoroethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, difluoroethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, trichloromethylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • haloalkylsulfonyl includes monofluoromethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, difluoroethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl.
  • haloalkylsulfanyl includes a group in which the above “haloalkyl” is bonded to a sulfanyl group. Examples include monofluoromethylsulfanyl, monofluoroethylsulfanyl, difluoromethylsulfanyl, difluoroethylsulfanyl, trifluoromethylsulfanyl, trichloromethylsulfanyl and the like.
  • haloalkylsulfanyl includes monofluoromethylsulfanyl, difluoromethylsulfanyl, difluoroethylsulfanyl, trifluoromethylsulfanyl.
  • haloalkylcarbonyl includes a group in which the “haloalkyl” is bonded to a carbonyl group.
  • monofluoromethylcarbonyl, monofluoroethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, difluoroethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, trichloromethylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • haloalkylcarbonyl includes monofluoromethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, difluoroethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl.
  • haloalkyloxycarbonyl includes a group in which the above “haloalkyloxy” is bonded to a carbonyl group.
  • monofluoromethyloxycarbonyl, monofluoroethyloxycarbonyl, difluoromethyloxycarbonyl, difluoroethyloxycarbonyl, trifluoromethyloxycarbonyl, trichloromethyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • haloalkyloxycarbonyl includes monofluoromethyloxycarbonyl, difluoromethyloxycarbonyl, difluoroethyloxycarbonyl, and trifluoromethyloxycarbonyl.
  • Haloalkylcarbonylamino means a group in which the above “haloalkylcarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • monofluoromethylcarbonylamino, monofluoroethylcarbonylamino, difluoromethylcarbonylamino, difluoroethylcarbonylamino, trifluoromethylcarbonylamino, trichloromethylcarbonylamino and the like can be mentioned.
  • haloalkylcarbonylamino includes monofluoromethylcarbonylamino, difluoromethylcarbonylamino, difluoroethylcarbonylamino, trifluoromethylcarbonylamino.
  • Haloalkenyl “Haloalkenyl”, “haloalkynyl”, “haloalkenyloxy”, “haloalkynyloxy”, “haloalkenylsulfonyl”, “haloalkynylsulfonyl”, “haloalkenylcarbonyl” and “haloalkynylcarbonyl” are one or more
  • the “halogen” in the above is “alkenyl”, “alkynyl”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkenylsulfonyl”, “alkynylsulfonyl”, “alkenylcarbonyl” and “alkynylcarbonyl”.
  • aromatic carbocyclic group means a cyclic aromatic hydrocarbon group having one or more rings.
  • aromatic carbocyclic group includes phenyl.
  • “Aromatic carbocycle” means a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbon rings. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned. Preferred embodiments of the “aromatic carbocycle” include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • non-aromatic carbocyclic group includes a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having one or more rings.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” includes a cyclic group that forms a spiro ring or a cyclic group that is bridged as follows.
  • One embodiment of the monocyclic non-aromatic carbocyclic group is C3-C16, C3-C12 as a different embodiment, and C3-C8 as a different embodiment.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • Examples of the two or more non-aromatic carbocyclic groups include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • non-aromatic carbocycle means a monocyclic ring or two or more cyclic saturated hydrocarbon rings or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon rings.
  • the two or more non-aromatic carbocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more non-aromatic carbocycles.
  • the “non-aromatic carbocycle” includes a ring that is bridged as follows, or a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic carbocycle preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, and the like.
  • the two or more non-aromatic carbocycles include indane, indene, acenaphthene, tetrahydronaphthalene, and fluorene.
  • R 8a and R 8a ′ , R 8b and R 8b ′ , R 9a and R 9a ′ , or R 9b and R 9b ′ together with adjacent carbon atoms form a non-aromatic carbocycle, Ring D or
  • Examples of the group represented by include the following groups. (Where each symbol has the same meaning as above)
  • examples of the ring D include the following rings. (Where each symbol has the same meaning as above)
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Includes groups.
  • the “aromatic heterocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic groups.
  • One embodiment of the monocyclic aromatic heterocyclic group is 5 to 8 members, and another embodiment is 5 or 6 members.
  • Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridonyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • bicyclic aromatic heterocyclic group examples include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzisoxazolyl, Oxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyr Dazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like can be mentioned
  • aromatic heterocyclic group having 3 or more rings examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • Aromatic heterocycle means a single ring or two or more aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • Two or more aromatic heterocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more aromatic heterocycles.
  • the monocyclic aromatic heterocycle is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, unsubstituted pyridone, triazole, triazine, tetrazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, thiadiazole and the like.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, Benzoxadiazole, benzisothiazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, etc. It is done.
  • the three or more aromatic heterocycles include carbazole, acridine, xanthene, phenothiazine, phenoxathiin, phen
  • non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic group having one or more of the same or different hetero atoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Includes group cyclic groups.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” having two or more rings is the above-mentioned “aromatic carbocyclic group” or “non-aromatic carbocyclic group” in addition to the monocyclic or two or more non-aromatic heterocyclic groups. And / or those in which each ring in the “aromatic heterocyclic group” is condensed are also included.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • One embodiment of the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is 3 to 8 members, and another embodiment is 5 or 6 members.
  • Non-aromatic heterocycle means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring .
  • the non-aromatic heterocyclic ring having two or more rings is the above-mentioned “aromatic carbocycle”, “non-aromatic carbocycle”, and / or “aromatic heterocycle” in addition to a single ring or two or more non-aromatic heterocyclic rings. Also included are those in which each ring is condensed.
  • the “non-aromatic heterocyclic ring” includes a ring that is bridged as follows, or a spiro ring.
  • the non-bridged non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 4 to 8 members, still more preferably 5 or 6 members.
  • the bridged non-aromatic heterocyclic ring preferably has 6 to 10 members, more preferably 8 or 9 members.
  • the number of members shown here means the total number of atoms constituting the bridged non-aromatic heterocycle.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • R 8a and R 9a , R 8b and R 9b , R 8a and R 9b , R 8b and R 9a together form a (C2-C4) bridge, and one of the carbon atoms constituting the bridge is In the case where it may be replaced by an oxygen atom or a nitrogen atom, the bridge is -C (R a ) (R a ) -C (R a ) (R a )-, -C (R a ) (R a )- C (R a ) (R a ) (R a ) (R a ) —C (R a ) (R a ) —, —C (R a ) (R a ) —N (R b ) —C (R a ) (R a ) —, — C (R a ) (R a ) (R a ) (R a ) (R a ) —, — C (
  • examples of the ring D include the following rings.
  • Q is —O—, —S—, —SO 2 —, —N (R ′) —
  • R ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted aminocarbonyl)
  • “Aromatic carbocyclic alkyl” means an alkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl, groups shown below:
  • aromatic carbocyclic alkyl includes benzyl, phenethyl, benzhydryl.
  • Non-aromatic carbocyclic alkyl means alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyl” means alkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyl” also includes “aromatic heterocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. .
  • pyridylmethyl furanylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, benzothiophenylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyrazolylmethyl, isopyrazolylmethyl, pyrrolidinylmethyl, benz Oxazolylmethyl, the group shown below:
  • Non-aromatic heterocyclic alkyl means alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl portion is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyl For example, tetrahydropyranylmethyl, morpholinylmethyl, morpholinylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, groups shown below:
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, naphthylmethyloxy, groups shown below:
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyloxy” also includes “aromatic heterocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Include.
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”. It also includes “non-aromatic heterocyclic alkyloxy”. For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below:
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, phenylpropyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxycarbonyl, cyclobutylmethyloxycarbonyl, cyclopentylmethyloxycarbonyl, cyclohexylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” is an “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Is also included.
  • pyridylmethyloxycarbonyl furanylmethyloxycarbonyl, imidazolylmethyloxycarbonyl, indolylmethyloxycarbonyl, benzothiophenylmethyloxycarbonyl, oxazolylmethyloxycarbonyl, isoxazolylmethyloxycarbonyl, thiazolylmethyl Oxycarbonyl, isothiazolylmethyloxycarbonyl, pyrazolylmethyloxycarbonyl, isopyrazolylmethyloxycarbonyl, pyrrolidinylmethyloxycarbonyl, benzoxazolylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • tetrahydropyranylmethyloxycarbonyl morpholinylmethyloxycarbonyl, morpholinylethyloxycarbonyl, piperidinylmethyloxycarbonyl, piperazinylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl, phenylpropyloxymethyl, benzhydryloxymethyl, trityloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means “non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” in which the alkyl moiety to which the non-aromatic carbocycle is bonded is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. Is also included. For example, cyclopropylmethyloxymethyl, cyclobutylmethyloxymethyl, cyclopentylmethyloxymethyl, cyclohexylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” is obtained by replacing the alkyl moiety to which the aromatic heterocyclic ring is bonded with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Also included are “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl”.
  • pyridylmethyloxymethyl furanylmethyloxymethyl, imidazolylmethyloxymethyl, indolylmethyloxymethyl, benzothiophenylmethyloxymethyl, oxazolylmethyloxymethyl, isoxazolylmethyloxymethyl, thiazolylmethyl Oxymethyl, isothiazolylmethyloxymethyl, pyrazolylmethyloxymethyl, isopyrazolylmethyloxymethyl, pyrrolidinylmethyloxymethyl, benzoxazolylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • “non-aromatic heterocyclic alkyloxy” means that the alkyl moiety to which the non-aromatic heterocyclic ring is bonded is the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl substituted with “aromatic heterocyclic group”. For example, tetrahydropyranylmethyloxymethyl, morpholinylmethyloxymethyl, morpholinylethyloxymethyl, piperidinylmethyloxymethyl, piperazinylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • aromatic carbocyclic oxy means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom.
  • aromatic carbocyclic carbonyl means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic carbocyclic sulfanyl” means a group in which an “aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples thereof include phenylsulfanyl and naphthylsulfanyl.
  • “Aromatic carbocyclic sulfonyl” means a group in which “aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group.
  • aromatic carbocycle for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocyclic oxy “non-aromatic carbocyclic carbonyl”, “non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl”, “non-aromatic carbocyclic sulfanyl”, and “non-aromatic carbocyclic sulfonyl”
  • the “aromatic carbocyclic” moiety is the same as the above “non-aromatic carbocyclic group”.
  • Non-aromatic carbocyclic oxy means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom. For example, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexenyloxy and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocycle carbonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • the “non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • cyclopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include cyclopropylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cyclohexenylsulfanyl and the like.
  • Non-aromatic carbocycle sulfonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group. For example, cyclopropylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclohexenylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • aromatic heterocycle part of “aromatic heterocycle oxy”, “aromatic heterocycle carbonyl”, “aromatic heterocycle oxycarbonyl”, “aromatic heterocycle sulfanyl”, and “aromatic heterocycle sulfonyl”
  • Aromatic heterocycle oxy means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to an oxygen atom.
  • pyridyloxy, oxazolyloxy and the like can be mentioned.
  • Aromatic heterocycle carbonyl means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic heterocycle sulfanyl” means a group in which an “aromatic heterocycle” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • pyridylsulfanyl, oxazolylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • “Aromatic heterocycle sulfonyl” means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a sulfonyl group.
  • aromatic heterocycle for example, pyridylsulfonyl, oxazolylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to an oxygen atom.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to an oxygen atom.
  • piperidinyloxy, tetrahydrofuryloxy and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a carbonyl group.
  • piperidinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • the “non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the “non-aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • piperidinyloxycarbonyl, tetrahydrofuryloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic heterocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • piperidinylsulfanyl, tetrahydrofurylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic sulfonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a sulfonyl group.
  • piperidinylsulfonyl, tetrahydrofurylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, formyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, azide, silyloxy optionally substituted by substituent group A , Alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group E, hydrazino optionally substituted with substituent group A, ureido optionally substituted with substituent group A, and optionally substituted with substituent group A Amidino, guanidino which may be substituted with substituent group A, amino which may be substituted with substituent group B, imino which may be substituted with substituent group D, alkyl which may be substituted with substituent group E, Alkyloxy which may be substituted with
  • Substituent group A is alkyl and haloalkyl.
  • Substituent group B is substituted with hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkyloxycarbonyl, carbamoyl which may be substituted with substituent group A, and substituent group C.
  • Substituent group C includes halogen; hydroxy; cyano; carboxy; Alkyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkyloxy optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbonyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkyloxycarbonyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbonyloxy optionally substituted with halogen, hydroxy or cyano; amino optionally substituted with alkyl or haloalkyl; Alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylsulfanyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbonylamino optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbamoyl optionally substituted with halogen, hydroxy or cyano; Alkylsulfonylamin
  • Substituent group D is hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl , Haloalkylcarbonyl, haloalkenylcarbonyl, haloalkynylcarbonyl, amino, alkylamino, haloalkylamino, aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group C, non-aromatic optionally substituted with substituent group C A carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group that may be substituted with substituent group C, and a non-aromatic heterocyclic group that may be substituted with substituent group C.
  • Substituent group E includes halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, haloalkyloxy, hydroxyalkyloxy, alkylcarbonyloxy, amino optionally substituted with substituent group B, and aromatic optionally substituted with substituent group C.
  • Non-aromatic heterocyclic group aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C, non-aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C, substituted with substituent group C Good aromatic heterocyclic oxy, non-aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group C, aromatic carbocyclic sulfonyl optionally substituted with substituent group C, optionally substituted with substituent group C Non-aromatic carbocyclic sulfonyl, substituent group Aromatic heterocyclic sulfonyl that may be substituted with, non-aromatic heterocyclic sulfonyl that may be substituted with substituent group C, aromatic carbocyclic sulfanyl that may be substituted with substituent
  • Substituent group F includes hydroxy, cyano, amino, alkylamino, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylsulfonyl, aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C, substituted Non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with group C, Aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C, Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C Group, aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C, non-aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C, aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C A non-aromatic heterocyclic carbonyl that may be substituted with substituent group C, an aromatic carbocyclic alkyl that may be substituted with substituent group C, and a non-aromatic carbocyclic al
  • Substituent group G is hydroxy, cyano, amino, alkylamino, haloalkylamino, alkylcarbonylamino, haloalkylcarbonylamino, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, substituent group C
  • Aromatic carbocyclic group which may be substituted, non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C, aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C, substituent group
  • Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with C aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C, non-aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C, substituent Aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with group C and non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with
  • Substituent group H is halogen, hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, imino, sulfo, cyano, nitro, hydrazino, hydrazide, ureido, guanidino, amidino optionally substituted with hydroxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylamino, Haloalkylamino, alkyloxycarbonyl, haloalkyloxycarbonyl, alkylcarbonylamino, and haloalkylcarbonylamino.
  • the phrase “which may be substituted with the substituent group A” includes that one or more substituents may be substituted with the same or different substituents selected from the substituent group A.
  • One embodiment includes that 1 to 6 positions may be substituted with the same or different substituents selected from substituent group A.
  • Another embodiment includes that it may be substituted at 1 to 3 positions with the same or different substituents selected from substituent group A. “May be substituted with substituent group B”, “may be substituted with substituent group C”, “may be substituted with substituent group D”, “may be substituted with substituent group E” ”,“ May be substituted with substituent group F ”,“ may be substituted with substituent group G ”and“ may be substituted with substituent group H ”have the same meaning as above.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituted or unsubstituted aromatic carbocycle “substituted or unsubstituted nonaromatic carbocycle”, “substituted or unsubstituted aromatic heterocycle”, “substituted or unsubstituted nonaromatic heterocycle” ”,“ Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle formed by R 9a and R 9a ′ or R 9b and R 9b ′ together with adjacent carbon atoms ”and“ R 9a and R 9a ′ or R ”.
  • Examples of the substituent on the ring of the substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring formed by 9b and R 9b ′ together with the adjacent carbon atom include the following substituents.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • Substituent halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, formyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, azide, hydrazino optionally substituted with substituent group A, Ureido which may be substituted with substituent group A, amidino which may be substituted with substituent group A, guanidino which may be substituted with substituent group A, amino which may be substituted with substituent group B, substituent Imino which may be substituted with group D, alkyl which may be substituted with substituent group H, alkenyl which may be substituted with substituent group H, alkynyl which may be substituted with substituent group H, substituent group H Alkyloxy optionally substituted with substituent group H, Alkenyloxy optionally substituted with substituent group H, Alkyn
  • substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group” may be substituted with “oxo”. In this case, it means a group in which two hydrogen atoms on the same carbon atom are substituted as follows.
  • “Substituted or unsubstituted amino” includes amino optionally substituted at one or two positions by the above substituent group B, substituent group D or substituent group F.
  • “substituted or unsubstituted amino” amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino, tert-butyl Examples include oxycarbonylamino, methylsulfonylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrofuranylamino, morpholinoamino, morpholinylamino, piperidinylamino, piperazinylamino and the like.
  • Different embodiments include amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrofuranylamino, morpholinoamino, piperidinylamino and the like.
  • Substituted or unsubstituted amidino and “substituted or unsubstituted guanidino” refer to amidino and guanidino which may be substituted one or two places by the above substituent group B, substituent group D or substituent group F. Include.
  • “Substituted or unsubstituted imino” includes imino optionally substituted with the above substituent group B, substituent group D, or substituent group F.
  • One embodiment of “substituted or unsubstituted imino” includes imino, methylimino, ethylimino, cyclopropylimino, cyclohexylimino, acetylimino, tetrahydropyranylimino, tetrahydrofuranylimino, morpholinoimino, morpholinylimino, piperidinylimino Mino, piperazinylimino and the like.
  • “Substituted or unsubstituted carbamoyl” includes aminocarbonyl optionally substituted at one or two positions by the above substituent group F. “Substituted or unsubstituted carbamoyl” includes aminocarbonyl optionally substituted at one or two positions by the above substituent group B, substituent group D or substituent group F.
  • carbamoyl As one embodiment of “substituted or unsubstituted carbamoyl”, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, Nn-propylamino Carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-morpholinocarbamoyl, N-tetrahydrofuranylcarbamoyl, N-piperidylcarbamoyl, N-tetrahydropyranylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, N- (2, 2,2-trifluoroethyl) carbamoyl, N- (2-hydroxy-1-methylethyl) carbam
  • “Substituted or unsubstituted sulfamoyl” includes aminosulfonyl optionally substituted with the above substituent group B, substituent group D, or substituent group F.
  • One embodiment of “substituted or unsubstituted sulfamoyl” includes sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N-diethylsulfa Moyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranylsulfamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N- Examples include benzylsulf
  • sulfamoyl N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranyls Rufamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N-methylsulfonylsulfamoyl and the like can be mentioned.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyl”, “substituted or unsubstituted alkenyl”, and “substituted or unsubstituted alkynyl” in A include, for example, hydroxy, halogen, haloalkyl, substituted (the substituent is alkyl , Alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl) or unsubstituted amino, substituted (as a substituent, alkyl) or unsubstituted carbamoyl, cyano and the like. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” in A for example, Unsubstituted alkyl or substituted alkyl (substituents are hydroxy, halogen, haloalkyl, aminocarbonyloxy, cyano); Unsubstituted carbamoyl or substituted carbamoyl (the substituent is alkyl); and the like. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituent of the “ring” include hydroxy, halogen, haloalkyl, alkyl, substituted (alkyl is alkyl, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl) or unsubstituted amino, substituted (alkyl is substituted) or Examples thereof include unsubstituted carbamoyl and cyano. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 8a , R 8b , R 8c , R 9a , R 9a ′ , R 9b , R 9b ′ include hydroxy, alkyloxy, halogen, haloalkyl, substituted ( Examples of the substituent include alkyl, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl) or unsubstituted amino, cyano, substituted (alkyl as the substituent), or unsubstituted carbamoyl. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 8a , R 8b , R 8c , R 9a , R 9a ′ , R 9b , R 9b ′ include alkyl and haloalkyl. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 5 include hydroxy, halogen, and aminocarbonyloxy.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 6 include hydroxy, halogen, and aminocarbonyloxy.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 11 include hydroxy and halogen.
  • R 11 examples include alkyl, acetyl, alkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, and hydroxyalkyl.
  • substituent of “substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 11 include aminoalkyloxyalkyloxyalkyl, alkyloxycarbonylaminoalkyloxyalkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkyl, alkyloxycarbonylamino. Examples include alkyl, cycloalkyl, and alkyloxy.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyloxy” in R 11 include halogen, hydroxy, carbamoyl, and carboxy.
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • A-1 R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • A-2 R 5 is, for example, methyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen, and aminocarbonyloxy.
  • R 5 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • B-1 R 6 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • B-2 R 6 is, for example, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • B-3 R 6 is, for example, C1-C2 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 6 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 7 is, for example, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • C-1 R 7 is, for example, halogen or hydroxy.
  • C-2 R 7 is, for example, halogen.
  • C-3 For example, a is 0 or 1.
  • D-1) For example, a is 0.
  • Ring D is, for example, D1.
  • E-2 The ring D is, for example, D2.
  • E-3 The ring D is, for example, D3.
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring.
  • F-1 Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole Substituted or unsubstituted pyridone, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, substituted or unsubstituted imidazole, or substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring E is, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyridone, or substituted or unsubstituted benzene. .
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, or substituted or unsubstituted Imidazole.
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted pyrimidine.
  • ring E for example, halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyl or substituted alkyl (substituents are halogen, hydroxy); Unsubstituted alkyloxy or substituted alkyloxy (substituents are halogen, hydroxy); Aromatic heterocycles substituted with unsubstituted carbamoyl or substituted carbamoyl (substituents are hydroxyalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkyl).
  • Ring E for example, Aromatic heterocycles substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • Ring E is, for example, an aromatic heterocycle or an aromatic carbocycle substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole Substituted or unsubstituted pyridone, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted pyrimidine, a substituted or unsubstituted pyridazine, a substituted or unsubstituted pyridine, a substituted or unsubstituted pyrazine, a substituted or unsubstituted pyridone, or a substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, or substituted or unsubstituted
  • the substituent is halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy.
  • Ring E is, for example, pyrimidine substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • F-14 haloalkyloxy
  • As ring E for example, the formula: (Wherein R 11 is, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; b is, for example, 1).
  • F-16 As ring E, for example, the formula: (Wherein R 11 is, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; b is, for example, 1).
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • AA-1 R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • AA-2 R 5 is, for example, methyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen, and aminocarbonyloxy.
  • R 5 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 4 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • BB-1 R 4 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • BB-2 R 4 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 7 is, for example, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • R 7 is, for example, halogen or hydroxy.
  • CC-2 R 7 is, for example, halogen.
  • CC-3 For example, a is 0 or 1.
  • DD-1 For example, a is 0.
  • DD-2 As the ring D, for example, It is.
  • EE-1 Ring D is, for example, D1.
  • the ring D is, for example, D2.
  • EE-3 Ring D is, for example, D3. (Hereinafter referred to as EE-4).
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring. (Hereafter referred to as FF-1) Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole Substituted or unsubstituted pyridone, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, substituted or unsubstituted imidazole, or substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring E is, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyridone, or substituted or unsubstituted benzene. .
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, or substituted or unsubstituted Imidazole.
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted pyrimidine.
  • Ring E for example, Aromatic heterocycles substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • Ring E is, for example, an aromatic heterocycle or an aromatic carbocycle substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • Ring E includes, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted Pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or un
  • Ring E includes, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted Pyrazine, substituted or unsubstituted pyridone or substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring E includes, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or non-substituted Substituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole or substituted or unsubstituted imidazole.
  • Ring E is, for example, pyrimidine substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; (Hereafter referred to as FF-14)
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • AAA-1 R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • AAA-2 R 5 is, for example, methyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen, and aminocarbonyloxy.
  • AAA-3 R 5 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 4 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • BBB-1 R 4 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • BBB-2 R 4 is, for example, unsubstituted methyl.
  • BBB-3 R 7 is, for example, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • CCC-1 R 7 is, for example, halogen or hydroxy.
  • R 7 is, for example, halogen.
  • CCC-3 For example, a is 0 or 1.
  • DDD-1 For example, a is 0.
  • DDD-2 As the ring D, for example, It is.
  • EEE-1 Ring D is, for example, D1.
  • the ring D is, for example, D2.
  • EEE-3 (Hereinafter referred to as EEE-3).
  • Ring D is, for example, D3. (Hereinafter referred to as EEE-4).
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring. (Hereafter referred to as FFF-1) Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole Substituted or unsubstituted pyridone, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, substituted or unsubstituted imidazole, or substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring E is, for example, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyridone, or substituted or unsubstituted benzene. .
  • Ring E includes, for example, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole, or substituted or unsubstituted Imidazole.
  • Ring E is, for example, a substituted or unsubstituted pyrimidine.
  • Ring E for example, Aromatic heterocycles substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • Ring E is, for example, an aromatic heterocycle or an aromatic carbocycle substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy;
  • Ring E includes, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted Pyrazine, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or un
  • Ring E includes, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted Pyrazine, substituted or unsubstituted pyridone or substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring E includes, for example, halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, substituted or unsubstituted pyrazole, substituted or non-substituted Substituted isoxazole, substituted or unsubstituted tetrazole or substituted or unsubstituted imidazole.
  • Ring E is, for example, pyrimidine substituted with halogen; hydroxy; haloalkyl; alkyloxy; or haloalkyloxy; (Hereafter referred to as FFF-14)
  • each R 7 can be independently bonded to a substitutable ring member atom.
  • R 11 can be independently bonded to b substitutable ring atoms.
  • a bridge formed by R 8a and R 9a , R 8b and R 9b , R 8a and R 9b or R 8b and R 9a together is a carbon atom constituting the bridge May be replaced by an oxygen atom or a nitrogen atom, and the bridge may be ring D or 2 types of three-dimensional structures (Up / Down) are included with respect to the plane of the group represented by.
  • the following three-dimensional structure (Up) is included. (Wherein each symbol has the same meaning as above) For example, the following three-dimensional structure (Up) is included. (Wherein each symbol has the same meaning as above) For example, the following three-dimensional structure (Down) is included.
  • One or more hydrogen atoms of a compound represented by formula (I), (I ′′) or (I ′), formula (IA), formula (IB) or formula (IC) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB), or the general formula (IC) has such an isotope. Also included are compounds substituted by the body. The compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and is represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB) or All radiolabeled compounds of the compound represented by formula (IC) are included.
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radiolabeled compound of the compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB) or the general formula (IC) is: It can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) is:
  • a catalytic dehalogenation reaction using tritium the compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB), or the general formula (I It can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by IC).
  • This process is carried out in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base, of the general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA)
  • a suitable catalyst for example Pd / C
  • the compound represented by the general formula (IB) or (IC) includes reacting an appropriately halogen-substituted precursor with tritium gas.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • compositions of the formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) examples include compounds represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC).
  • alkali metals eg, lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals eg, calcium, barium, etc.
  • magnesium transition metals (eg, zinc, iron, etc.)
  • ammonia organic bases (eg, trimethylamine, Triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and Salts with mino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoro) Acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzo
  • the top acceptable salts may form solvates (eg, hydrates, etc.) and / or crystalline polymorphs, and the present invention includes such various solvates and crystalline polymorphs.
  • “Solvate” means a compound of the general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) of the present invention. May be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules).
  • a compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof If the salt is left in the atmosphere, it may absorb water and adsorb water or form a hydrate.
  • a compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB) or the general formula (IC), or a pharmaceutical thereof Acceptable salts may recrystallize to form their crystalline polymorphs.
  • the top acceptable salts may form prodrugs and the present invention also encompasses such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • Prodrugs undergo general oxidation (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general by enzymatically undergoing oxidation, reduction, hydrolysis, etc. under physiological conditions in vivo.
  • Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the salt has a hydroxyl group, for example, by reacting the compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl anhydride and a mixed anhydride or Examples thereof include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with a condensing agent.
  • a general synthesis method of the compound of the present invention is shown below. Any of the starting materials and reaction reagents used in these syntheses are commercially available or can be prepared according to methods well known in the art using commercially available compounds. Extraction, purification, and the like may be performed by ordinary processing performed in organic chemistry experiments.
  • the compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) of the present invention is: For example, it can be produced by the following synthesis route.
  • Compound (a1) can be synthesized with reference to the general synthesis method (Method H) of WO2015 / 046193 and the compound (IC) in Step 2.
  • Compound (IA) can be obtained by reacting compound (a1) with compound (a2) in the presence of a condensing agent and a base.
  • the condensing agent include COMU, EDC and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound (a1).
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound (a1).
  • the reaction temperature is 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 50 ° C. to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction solvent include THF, toluene, DMF, DMSO, NMP, dioxane, water and the like, and they can be used alone or in combination.
  • the compound (b3) can be obtained by deprotecting the amino protecting group of the compound (b2). For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • Compound (IB) can be obtained by reacting compound (b3) with compound (b4) in the presence of a base.
  • Bases include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, cesium fluoride Cesium carbonate and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (b3).
  • the reaction temperature is 0 ° C.
  • reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane, N-methylpyrrolidone, THF, toluene, DMF, DMSO, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • compound (IB) can be obtained by reacting compound (b3) with compound (b4) in the presence of a metal catalyst, a phosphine ligand and a base.
  • Metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, bis (Di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) palladium (II) dichloride and the like can be mentioned, and 1 to 5 molar equivalents can be used relative to compound (b3).
  • Examples of the phosphine ligand include X-Phos, Xantphos, t-BuBrettPhos, RuPhos and the like, and 0.001 to 0.5 molar equivalent can be used with respect to the compound (b3).
  • Bases include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, cesium fluoride Cesium carbonate and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (b3).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C.
  • reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane THF, toluene, DMF, DMSO, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • compound (IB) can be obtained by reacting compound (b3) with compound (b4) in the presence of a reducing agent and an acid.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like, and 1 to 5 equivalents can be used with respect to compound (b3).
  • the acid include acetic acid and formic acid, and a catalytic amount can be used for the compound (b3).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C. to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane, THF, toluene, DMF, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Pro 2 is a protecting group for a carboxyl group (C1-4 alkyl, benzyl, etc.), and L 2 Is a leaving group (halogen, tosylate, mesylate, etc.)
  • Method C Method C
  • Compound (c1) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • Compound (c3) can be obtained with reference to the general synthesis method (Method H) of WO2015 / 046193 and the compound (IC) in Step 2.
  • the compound (c4) can be obtained by deprotecting the carboxy protecting group of the compound (c3). For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • the compound (IC) can be obtained.
  • the compound (d3) is reacted with the compound (d2) in the presence of a base after reacting the compound (d1) with N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride in the presence of a condensing agent and a base.
  • a condensing agent include HOBT, EDC and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound (d1).
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound (d1).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include THF, toluene, DMF, DMSO, NMP, dioxane, water and the like, and they can be used alone or in combination.
  • the conditions for the next reaction are as follows. Bases include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, cesium fluoride Cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (d3).
  • the reaction temperature is 0 ° C.
  • reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane, N-methylpyrrolidone, THF, toluene, DMF, DMSO, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (d4) can be synthesized with reference to the general synthesis method of WO2013 / 146754.
  • Compound (d5) can be obtained by reacting compound (d3) with compound (d4) in the presence of a metal catalyst, a phosphine ligand and a base.
  • Metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, bis (Di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) palladium (II) dichloride and the like can be mentioned, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (d3).
  • Examples of the phosphine ligand include X-Phos, Xantphos, t-BuBrettPhos, RuPhos and the like, and 0.001 to 0.5 molar equivalent can be used with respect to the compound (d3).
  • Bases include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, cesium fluoride Cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (d3).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane, THF, toluene, DMF, DMSO, dioxane, water and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Compound (c4) can be obtained by deprotecting the protecting group of the amino group of compound (c3).
  • the compound (ID) can be obtained according to (Step 3) of the above (Method B).
  • R 1 , X, Y, A, ring B, ring D and ring E are as defined above, L 3 and L 4 are each independently a leaving group (halogen, tosylate, mesylate, etc.), and L 3 and L 4 are each a leaving group having a different leaving ability (for example, L 3 is a chlorine atom) And L 4 is a bromine atom.
  • E method (Process 1) Compound (e1) and compound (e2) can be synthesized commercially or by known methods. Compound (e3) can be obtained according to (Step 1) of the above (Method D).
  • Compound (e4) can be synthesized with reference to the general synthesis method of WO2013 / 146754.
  • Compound (e5) can be obtained according to (Step 1) of (Method D) above.
  • Compound (IE) can be obtained according to (Step 3) of (Method B) above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like
  • pharmaceutically acceptable carriers well known in the art Can be used to produce a pharmaceutical composition according to a conventional method.
  • the dosage unit dosage form can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and administration route. Specifically, oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, and parenterals such as injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, etc. Agents. These dosage unit forms are formulated according to methods well known in the art.
  • the amount of the compound of the present invention to be contained in the above preparation can be appropriately changed depending on the dosage form, administration route, administration schedule and the like.
  • the administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is appropriately determined according to the dosage form of the preparation, the age, sex, weight, symptom level and other conditions of the patient, and is oral, subcutaneous, transdermal, rectal, nasal It can be selected from various routes such as inner and oral cavity.
  • the dose of the compound of the present invention contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the selected route of administration, patient age, sex, weight, disease state, type of the compound administered, other conditions, etc. Although it is appropriately selected, in the case of oral administration to adults, it is usually 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. These pharmaceutical compositions of the present invention can be administered once a day or divided into a plurality of times.
  • Step 1 Synthesis of Compound 5
  • Commercially available compound 4 (200 mg, 1.01 mmol) was dissolved in chloroform (2 mL) under a nitrogen atmosphere, 1-chloroethyl chloroformate (0.166 mL, 1.521 mmol) was added at room temperature, The mixture was stirred at 80 ° C. for 24 and a half hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 5 (900 mg, 99%), which was directly used for the next reaction.
  • Step 2 Synthesis of Compound 6 Under a nitrogen atmosphere, Compound 5 (218 mg, 0.992 mmol), Compound 3 (330 mg, 0.992 mmol) and COMU (765 mg, 1.786 mmol) were dissolved in pyridine (4.2 mL), and 80 The mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 10% aqueous potassium carbonate solution (2 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of Compound 12
  • Commercially available compound 11 200 mg, 0.942 mmol was dissolved in dichloromethane (6 mL) under a nitrogen atmosphere, and cyclohexanone (139 mg, 1.413 mmol), sodium acetoxyborohydride (599 mg, 2.83 mmol), Acetic acid (0.081 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added and extracted with chloroform (40 mL). After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain Compound 12 (276 mg, 99%).
  • Step 3 Synthesis of Compound I-3
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 and Step 2 to obtain Compound I-3 (116 mg, 58.3%).
  • Step 2 Synthesis of Compound 16 Under nitrogen atmosphere, Compound 15 (900 mg, 5.17 mmol) was converted to Compound 2 [2-bromo-1- (2,4-dimethylthiazo-5-yl) ethanone described in Reference Example 1 of WO2013 / 146754. It was dissolved in a 0.2 mol / L ethanol solution (31 ml, 6.20 mmol) and stirred at 80 ° C. for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain Compound 16 (500 mg, 28.7%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 17
  • Compound 17 was obtained in the same manner as in Example 1, Step 2 of WO2015 / 046193. The resulting residue (227 mg, 50%) was used as such for the next reaction.
  • Step 4 Synthesis of Compound 20
  • Compound 19 was obtained in the same manner as in Example 6 and Step 3.
  • Compound 20 was synthesized from 19 obtained according to Example 2 and Step 2.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-4 The same procedure as in Example 1 and Step 2 was performed to obtain Compound I-4 (20 mg, 8.7%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 22 Under nitrogen atmosphere, commercially available compound 21 (1.81 g, 8.01 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and 1.67 mol / L normal butyl lithium (hexane solution, 5.86 mL) at ⁇ 78 ° C. ) And stirred for 15 minutes. A solution of t-Bu-4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.50 g, 7.53 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 min. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 23
  • Compound 22 (0.20 g, 0.58 mmol) was dissolved in methanol (1.0 mL), 4 mol / L hydrogen chloride (dioxane solution, 1 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. did. An aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 23 (0.23 g) as a crude product.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-5
  • Compound 1-5 (0.15 g, yield 46.4%) was obtained in the same manner as in Example 1 and Step 2.
  • Step 1 Synthesis of Compound 24 Under a nitrogen atmosphere, Compound 22 (0.39 g, 1.13 mmol) was dissolved in dichloromethane (7.8 mL), and at ⁇ 78 ° C. N, N-diethylaminosulfur trifluoride (0.45 mL, 3.38 mmol) was added. After stirring at ⁇ 25 ° C. for 1 hour, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 25
  • compound 24 (0.24 g, 0.68 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride (dioxane solution, 2.4 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. An aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 25 (0.17 g) as a crude product.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-6 The same procedure as in Example 1 and Step 2 was performed to obtain Compound I-6 (0.25 g, yield 65.3%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 26
  • Compound 26 (5.63 g, yield 71.1%) was obtained in the same manner as in Example 1 and Step 2.
  • Step 2 Synthesis of Compound 27
  • Compound 26 (6.09 g, 11.6 mmol) was suspended in methanol (22 mL), 4 mol / L hydrogen chloride (dioxane solution, 61 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Diethyl ether (120 mL) was added to the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration to obtain Compound 27 (7.52 g) as a crude product.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-7
  • Compound 27 700 mg, 1.40 mmol
  • 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine 205 mg, 1.12 mmol
  • potassium carbonate 620 mg, 4.48 mmol
  • the suspension was suspended in methylpyrrolidone and stirred at 100 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by amino silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). Diisopropyl ether was added to the obtained residue to solidify it, and the resulting product was collected by filtration to obtain Compound I-7 (465 mg, yield 75.4%, 2 steps).
  • Step 1 Synthesis of Compound 29
  • Commercially available compound 28 (1 g, 4.71 mmol), 4-bromo-2-methoxypyridine (0.974 g, 5.18 mmol), sodium-tert-pentoxide (1.30 g, 11.8 mmol), 1,4-Dioxane (20 mL) was added to RuPhos (0.22 g, 0.471 mmol), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (0.135 g, 0.236 mmol), and the mixture was added at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. Stir for 90 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-8 Compound 1-8 (830 mg, yield 85.5%) was obtained in the same manner as in Example 1 and Step 2.
  • Step 1 Synthesis of Compound 33
  • Compound 31 400 mg, 1.29 mmol
  • Compound 32 (284 mg, 1.55 mmol) were suspended in ethanol (3 mL), toluene (1 mL) and water (0.7 mL), and PdCl 2 (dppf ) (95 mg, 0.13 mmol) and sodium carbonate (411 mg, 3.88 mmol) were added and stirred in the microwave at 100 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off to obtain Compound 33 (369 mg, yield> 99%) as a crude product.
  • Step 2 Synthesis of Compound 34 To Compound 33 (369 mg, 1.29 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride (dioxane solution, 4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off to obtain Compound 34 (287 mg) as a crude product.
  • Step 1 Synthesis of Compound 37
  • Compound 35 300 mg, 0.84 mmol
  • Compound 36 224 mg, 1.01 mmol
  • dimethyl sulfoxide 3 mL
  • water 0.75 mL
  • PdCl 2 61 mg, 0.08 mmol
  • potassium carbonate 348 mg, 2.52 mmol
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 Synthesis of Compound 38
  • Compound 37 (198 mg, 0.65 mmol) was dissolved in methanol (2 mL), 10% Pd / C (14 mg, 0.01 mmol) was added, hydrogen was replaced, and the mixture was stirred overnight at room temperature and normal pressure did.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off to obtain Compound 38 (199 mg, yield> 99%) as a crude product.
  • Step 4 Synthesis of Compound I-10 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 and Step 2 to obtain Compound I-10 (135 mg, yield 47.7%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 41 1-Bromo-3-fluorobenzene (583 mg, 3.33 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and 2.6 mol / L n-Bu lithium (tetrahydrofuran solution, 1.02 mL) at -78 ° C. ) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, Compound 40 (500 mg, 2.22 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise, stirred for 4 hours, warmed to room temperature, and stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 Synthesis of Compound 42 4 mol / L hydrogen chloride (dioxane solution, 6 mL) was added to Compound 41 (676 mg, 2.10 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off to obtain Compound 42 (542 mg) as a crude product.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-11
  • the compound I-11 (252 mg, 27% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 and Step 2.
  • Step 1 Synthesis of Compound 44
  • Commercially available compound 43 (1.0 g, 4.99 mmol), t-butyl 6-chloronicotinate (1.1 g, 5.24 mmol), Pd 2 (dba) 3 (91 mg, 0. 1 mmol), xantphos (116 mg, 0.2 mmol) and tripotassium phosphate (1.59 g, 7.49 mmol) are suspended in 1,4-dioxane (10 mL) and heated to 130 ° C. in a microwave in a nitrogen atmosphere. Stir for 2 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 45
  • Compound 44 (1.55 g, 4.11 mmol) was dissolved in dichloromethane (18 mL), and Deoxofluor (2.27 mL, 12.32 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and saturated multistory water was added. Dichloromethane was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted and washed with saturated multistory water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain Compound 45 (1.36 g, 82%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 47
  • Compound 45 (1.36 g, 3.40 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL), and sodium borohydride (386 mg, 10.21 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 40 minutes, 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. Ethyl acetate was added, and the mixture was extracted and washed with 10% citric acid, saturated multilayered water, and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude compound 46.
  • Step 4 Synthesis of Compound I-2
  • Compound 48 was obtained in the same manner as in Example 3 and Step 4. Then, according to Example 1 and Step 2, compound I-2 (75 mg, yield 81%) was obtained.
  • Step 1 Synthesis of Compound R-2
  • Compound R-1 (1.50 g, 6.54 mmol), N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (0.96 g, 9.81 mmol) were mixed with N, N-dimethylformamide (15. 0 mL), triethylamine (1.81 mL, 13.08 mmol), HOBT (1.06 g, 7.85 mmol), EDC (2.09 g, 7.85 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound R-3 Under a nitrogen atmosphere, 5-bromo-2-chloropyridine (0.80 g, 4.16 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), and 1.3 mol / L isopropyl magnesium chloride was cooled with ice. -Lithium chloride complex (tetrahydrofuran solution, 3.84 mL, 4.99 mmol) was added and stirred for 30 minutes. A solution of compound R-2 (1.39 g, 5.10 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr.
  • Step 3 Synthesis of Compound R-5
  • Compound R-4 (0.37 g, 1.75 mmol) was dissolved in dioxane (7.4 mL), compound R-3 (0.60 g, 1.84 mmol), sodium carbonate (0 .28 g, 2.63 mmol), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0.10 g, 0.175 mmol) and Xantphos (0.15 g, 0.26 mmol) were added and refluxed for 18 hours. After allowing to cool, water was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound R-6 To the compound R-6 (0.26 g, 0.52 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride (dioxane solution, 5.2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Cyclopentyl methyl ether (20 mL) was added, and the solid was collected by filtration to give compound R-6 (0.23 g) as a crude product.
  • HCl in the chemical structural formula means that the compound forms an “HCl salt”.
  • HCl salts When a plurality of “HCl” is described, it means that a plurality of “HCl salts” are formed.
  • TRPV4 inhibitory activity (IC 50 value) For each compound, TRPV4 inhibitory activity was measured using cells. (Method) The TRPV4 inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure. (1) Evaluation was performed using cells in which human TRPV4 was stably expressed in CHO-K1 cells. (2) The cryopreserved cells were thawed the day before the measurement, washed with assay medium (MEM- ⁇ , 10% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 20 mmol / L HEPES), and then resuspended. It became cloudy.
  • assay medium MEM- ⁇ , 10% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 20 mmol / L HEPES
  • Inhibition rate (1 ⁇ (inhibition by compound ⁇ 100% inhibition) / (0% inhibition ⁇ 100% inhibition)) ⁇ 100
  • Compound A is compound I-186 described in International Publication No. 2013/146754. (11) The inhibition rate was calculated for 10 points from the compound concentration of 10 ⁇ mol / L to 0.5 nmol / L in a 3-fold dilution series, and the IC 50 value (nmol / L) was calculated by the logistic approximation method.
  • TRPV4 inhibitory activity (IC 50 value) For each compound, TRPV4 inhibitory activity was measured using cells. (Method) The TRPV4 inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure. (1) Evaluation was performed using cells in which human TRPV4 was stably expressed in CHO-K1 cells. (2) The cryopreserved cells were thawed the day before measurement, and assay medium (DMEM, 10% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 0.1 mmol / L Non-Essential Amino Acids, 25 mmol / L) After washing with HEPES), it was resuspended.
  • DMEM 10% FBS
  • 2 mmol / L GlutaMax 50 unit Penicillin
  • 50 ⁇ g / mL Streptomycin 0.1 mmol / L Non-Essential Amino Acids, 25 mmol / L
  • Inhibition rate (1 ⁇ (inhibition by compound ⁇ 100% inhibition) / (0% inhibition ⁇ 100% inhibition)) ⁇ 100 (11)
  • the inhibition rate was calculated for 10 points from the compound concentration of 10 ⁇ mol / L to 0.5 nmol / L in a 3-fold dilution series, and the IC 50 value (nmol / L) was calculated by the logistic approximation method.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme (E. coli-expressed enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
  • CYP3A4 inhibition was evaluated using 7-HFC production reaction as an index.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); compound concentration of the present invention, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate.
  • a part of the solution was transferred so as to be diluted to 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction), and after a predetermined time reaction, acetonitrile / 0.5 mol / L
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction exists).
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
  • (result) Compound I-117: ( ⁇ ) Compound I-232: ( ⁇ ) Compound I-252: ( ⁇ ) Compound I-294: ( ⁇ ) Compound I-323: ( ⁇ ) Compound I-339: ( ⁇ )
  • Test Example 4 CYP Inhibition Test 7-Ethyloxyresorufin O-deethylation as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4), respectively.
  • the degree to which the amount of metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethyloxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) ).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • a fluorescent multilabel counter or LC / MS / MS
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxylated The body (CYP2C19 metabolite), dextrorphan (CYP2D6 metabolite), and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate:
  • the cells are suspended in 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), and 120 mL of Exposure medium (biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL) Containing MicroF buffer).
  • Exposure medium biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL
  • TA100 strain was added to 130 mL of Exposure medium with respect to 3.42 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • SPE solid phase extraction
  • JP-2 liquid composition A: About 200 mL of 0.2N sodium hydroxide test solution was added to 200 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution to adjust the pH to 6.8, and then 600 mL of water was added. B: 3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate were dissolved in water to make 1000 mL. (result)
  • hERG Test Example 8 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, using CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channels, it is important for the ventricular repolarization process. The action of the compounds of the present invention on the delayed rectifier K + current (I Kr ) playing a role was investigated.
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by a whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, a depolarization stimulus of +20 mV for 2 seconds, and further records the I Kr induced repolarization stimulation of -50mV when given 2 seconds.
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Test Example 10 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid is added to 1000 mL) and JP-2 solution are added to each container. (Add 500 mL of water to 500 mL of phosphate buffer solution at pH 6.8), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) 200 ⁇ L each Added. When the entire amount is dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention is appropriately added. After sealing at 37 ° C.
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet Compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC), lactose And calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule Compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC), Lactose and calcium stearate are mixed and mixed uniformly to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Compounds represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC), Lactose and calcium stearate are mixed, mixed well, compression molded, pulverized, sized, and sieved to give granules of appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet Shown by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) The compound and crystalline cellulose are mixed and compressed after granulation to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 5 Dry Syrup Compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) and lactose Are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size.
  • Formulation Example 6 Injectable Compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) and Mix phosphate buffer to make an injection.
  • Formulation Example 7 Instillation A compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB) or the general formula (IC) and Mix phosphate buffer to make an injection.
  • Formulation Example 8 Inhalant Compound represented by general formula (I), (I ′′) or (I ′), general formula (IA), general formula (IB) or general formula (IC) and Lactose is mixed and finely pulverized to make an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment A compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB) or the general formula (IC) and Vaseline is mixed to make an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A compound represented by the general formula (I), (I ′′) or (I ′), the general formula (IA), the general formula (IB) or the general formula (IC) and A base such as adhesive plaster is mixed to make a patch.
  • the compound of the present invention has TRPV4 inhibitory activity, and diseases caused by TRPV4, such as inflammatory pain (cystitis pain, post-extraction pain, postoperative pain, low back pain, peri-arthritis, neck-shoulder arm syndrome, Tendonitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis), neuropathic pain (sciatica, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy), cancer-related pain (cancer pain, cancer bone metastasis pain, anticancer drug administration Pain), IBS, inflammatory bowel disease, osteoporosis, cartilage degeneration, stroke, incontinence, overactive bladder, dysuria due to cystitis, asthma, dry skin, atopic dermatitis, cancer metastasis invasion, corneal ulcer, obesity It is useful for insulin resistance, diabetes and the like.
  • diseases caused by TRPV4 such as inflammatory pain (cystitis pain, post-extraction pain, postoperative pain, low back pain, peri-arthritis, neck-

Abstract

　本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素原子等、－Ｘ－は－Ｓ－等、＝Ｙ－は＝Ｃ（Ｒ３）－等、Ｒ３は水素原子等、Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基等、環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環等、環Ｄは置換若しくは非置換のピペラジン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のモルホリン等、環Ｅは置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環等）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

ＴＲＰＶ４阻害活性を有する６員環誘導体
　本発明は、ＴＲＰＶ４の阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
　ＴＲＰＶ４は、陽イオンチャネルのＴＲＰ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）スーパーファミリーの一つである。低浸透圧で活性化される浸透圧感受性受容体として発見された。その後、体温付近の温度領域で活性化される温度感受性を持つこと、および熱、低ｐＨによっても活性化することが明らかになった。ＴＲＰＶ４の遺伝子やタンパク質は、脳、脊髄、末梢神経、皮膚、腎臓、気管、蝸牛、骨などに発現していることが報告されている。また、アラキドン酸やアラキドン酸代謝物、内因性カンナビノイド、フォルボールエステルなどの化合物によって活性化されることも報告されている。炎症関連メディエーターによって生じる炎症環境下において、低浸透圧刺激によりＣ繊維の活性が増大することが知られているが、この反応にＴＲＰＶ４が関与していることも報告されている。更に、ＴＲＰＶ４は、流圧や機械刺激によっても活性化され、機械刺激による痛覚過敏にも関与することが報告されている。また、パクリタキセルによる疼痛にも関与することが報告されている（非特許文献１～５）。従って、ＴＲＰＶ４は多くの生理的役割に関与していると予想され、ＴＲＰＶ４に高い親和性を示す化合物は、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防において有用な医薬になる可能性が高い。
　ＴＲＰＶ４阻害作用を有する化合物が、特許文献１～１１、特許文献２０～２５および非特許文献６～１２に開示されている。また、ＴＲＰＶ４との関連性を示唆する化合物が、特許文献１２～１９に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
　二つのチアゾール環が結合した誘導体が特許文献２６に開示されている。しかしながら、ＴＲＰＶ４阻害作用については記載も示唆もされていない。
　特許文献２７および２９には、本発明と構造が類似した化合物が記載されており、ＴＲＰＶ４阻害作用を有することが記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明に化合物とは異なる構造を有するものである。
　特許文献２８には、本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、ＴＲＰＶ４阻害作用については記載も示唆もされていない。
国際公開第２００９／１１１６８０号明細書 国際公開第２００９／１４６１７７号明細書 国際公開第２００９／１４６１８２号明細書 国際公開第２０１０／０１１９１２号明細書 国際公開第２０１０／０１１９１４号明細書 国際公開第２０１１／０９１４０７号明細書 国際公開第２０１１／０９１４１０号明細書 国際公開第２０１１／１１９６９３号明細書 国際公開第２０１１／１１９６９４号明細書 国際公開第２０１１／１１９７０１号明細書 国際公開第２０１１／１１９７０４号明細書 国際公開第２００６／０３８０７０号明細書 国際公開第２００７／０５９６０８号明細書 国際公開第２００７／０７１０５５号明細書 国際公開第２００７／１１５４０３号明細書 国際公開第２００７／１１５４０８号明細書 国際公開第２００７／１１５４０９号明細書 国際公開第２００７／１１５４１０号明細書 国際公開第２００８／１４４９３１号明細書 特開２００９－０８４２０９号公報 国際公開第２０１２／１４４６６１号明細書 国際公開第２０１２／１７４３４０号明細書 国際公開第２０１２／１７４３４２号明細書 国際公開第２０１３／０１２５００号明細書 国際公開第２０１２／１４４６６１号明細書 国際公開第２０１２／０６８２０９号明細書 国際公開第２０１３／１４６７５４号明細書 国際公開第２０１２／１２２３９１号明細書 国際公開第２０１５／０４６１９３号明細書
Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2010, 103, pp. 2-17 Cell Calcium, 2003, 33, pp.79-487 生化学, 第81巻, 第11号, pp.962-98, 2009 日薬理誌, 127, pp.128-132, 2006 生物物理, 45(5), pp.268-271, 2005 ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2009, 60, pp.3028-3037 Biochemical and Biophysical Research Communications, 2009, 389, pp.490-494 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107, pp.19084-19089 MedChemComm, 2013, 4, pp,244-251 Pflugers Arch., 463: 561, 2012 Pflugers Arch., 464: 261, 2012 Current Topics in Medicinal Chemistry, 2011, 11, 2216-2226
　本発明は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
　本発明は、以下の項目１’）～２５’）に関する。
１’）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　－Ｘ－は、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり；
　＝Ｙ－は、＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－であり；
　Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　Ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　環Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
であり、
　Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｂ’、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ’およびＲ９ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；ただし、これらの置換基が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される基の環Ｄを構成するＮ原子に隣接する炭素原子上の置換基である場合は、これらの置換基はヒドロキシではない；
Ｒ８ａおよびＲ９ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ８ａおよびＲ９ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ａは、一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
　Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり； 
　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；または、
　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’もしくはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、一緒になって、オキソを形成していてもよく； 
　Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
　環Ｅは、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換のピリドン）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２’）Ａが、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾリル、または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｚは－Ｎ（Ｒ４’）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル）で示される基である、上記項目１’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
３’）環Ｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　ａは、０、１または２）である、上記項目１’）または２’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
４’）－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝Ｃ（Ｒ３）－である、上記項目１’）～３’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
５’）Ｒ３が水素原子である、上記項目１’）～４’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
６’）Ｒ１が水素原子である、上記項目１’）～５’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
７’）環Ｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ７およびａは上記項目３’）と同義）である、上記項目１’）～６’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
８’）ａが０である、上記項目１’）～７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
９’）Ｒ７がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ａが１である、上記項目１’）～８’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１０’）Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記項目２’）と同義）で示される基である、上記項目１’）～９’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１１’）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）～１０’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１２’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、上記項目１’）と同義）である、上記項目１’）～１１’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１３’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、上記項目１’）と同義）である、上記項目１’）～１２’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１４’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは上記項目１’）と同義、Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル）である、上記項目１’）～１３’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１５’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは上記項目１’）と同義）である、上記項目１’）～１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１６’）Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のアミノである、上記項目１’）～１５’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１７’）環Ｅが置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換のピリドンである、上記項目１’）～１６’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１８’）環Ｅが置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾール、または置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目１’）～１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１９’）環Ｅが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　ｂは、０、１、２または３）である、上記項目１’）～１８’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２０’）Ｒ１１が各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；ｂが１または２である、上記項目１’）～１９’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２１’）上記項目１’）～２０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
２２’）ＴＲＰＶ４阻害作用を有する上記項目２１’）記載の医薬組成物。
２３’）上記項目１’）～２０’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
２４’）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１’）～２０’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２５’）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１’）～２０’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
　また、本発明は、以下の項目１）～２５）に関する。
１）一般式（Ｉ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　－Ｘ－は、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり；
　＝Ｙ－は、＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－であり；
　Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　Ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　環Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で示される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
であり、
　Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｂ’、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ’およびＲ９ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、もしくは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；ただし、環Ｄを構成するＮ原子に隣接する炭素原子上の置換基である場合は、ヒドロキシではない；
Ｒ８ａおよびＲ９ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ８ａおよびＲ９ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ’、Ｒ８ａおよびＲ９ｂ’、Ｒ８ｂおよびＲ９ａ’、Ｒ８ａ’およびＲ９ａ、Ｒ８ｂ’およびＲ９ｂ、Ｒ８ａ’およびＲ９ｂ、Ｒ８ｂ’およびＲ９ａ’、Ｒ８ａ’およびＲ９ａ’、Ｒ８ｂ’およびＲ９ｂ’、Ｒ８ａ’およびＲ９ｂ’もしくはＲ８ｂ’およびＲ９ａ’は、一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
　Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；または、
　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’もしくはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、一緒になって、オキソを形成していてもよく； 
　Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
　環Ｅは、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換のピリドン）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２）Ａが、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾリルまたは式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｚは－Ｎ（Ｒ４’）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル）で示される基である、１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
３）環Ｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　ａは、０、１または２）である、上記項目１）または２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
４）－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝Ｃ（Ｒ３）－である、上記項目１）～３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
５）Ｒ３が水素原子である、上記項目４）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
６）Ｒ１が水素原子である、上記項目１）～５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
７）環Ｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ７およびａは上記項目３）と同義）である、上記項目３）～６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
８）ａが０である、上記項目７）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
９）Ｒ７がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ａが１である、上記項目７）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１０）Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記項目２）と同義）で示される基である、上記項目２）～９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１１）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１０）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、上記項目１）と同義）である、上記項目１）～１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、上記項目１）と同義）である、上記項目１）～１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは上記項目１）と同義、Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル）である、上記項目１）～１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは上記項目１）と同義）である、上記項目１）～１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１６）Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のアミノである、上記項目１）～１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１７）環Ｅが置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換のピリドンである、上記項目１）～１６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１８）環Ｅが置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目１）～１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１９）環Ｅが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｒ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　ｂは、０、１、２または３）である、上記項目１）～１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２０）Ｒ１１が各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；ｂが１または２である、上記項目１９）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２１）上記項目１）～２０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
２２）ＴＲＰＶ４阻害作用を有する上記項目２１）記載の医薬組成物。
２３）上記項目１）～２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
２４）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１）～２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２５）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１）～２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
　さらに、本発明は、以下の項目１Ａ）～２０Ａ）に関する。
１Ａ）一般式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　－Ｘ－は、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり；
　＝Ｙ－は、＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－であり；
　Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　Ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　環Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
　環Ｄは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
であり、
　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のアルキル；
Ｒ８ａおよびＲ９ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ８ａおよびＲ９ｂまたはＲ８ｂおよびＲ９ａは一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
　Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
　Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；
　環Ｅは、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２Ａ）Ａが、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾリルまたは式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｚは－Ｎ（Ｒ４’）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル）で示される基であり；
　環Ｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
　ａは、０、１または２）である、上記項目１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
３Ａ）－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝Ｃ（Ｒ３）－である、上記項目１Ａ）または２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
４Ａ）Ｒ３が水素原子である、上記項目３Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
５Ａ）Ｒ１が水素原子である、上記項目１Ａ）～４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
６Ａ）環Ｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｒ７およびａは上記項目２Ａ）と同義）である、上記項目２Ａ）～５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
７Ａ）ａが０である、上記項目６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
８Ａ）Ｒ７がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ａが１である、上記項目６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
９Ａ）Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記項目２Ａ）と同義）で示される基である、上記項目２Ａ）～８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１０Ａ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目９Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１１Ａ）環Ｄが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、上記項目１Ａ）と同義）である、上記項目１Ａ）～１０Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１２Ａ）環Ｄが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは上記項目１Ａ）と同義、Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル）である、上記項目１１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１３Ａ）Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のアミノである、上記項目１１Ａ）または１２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１４Ａ）環Ｅが置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目１Ａ）～１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１５Ａ）環Ｅが置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目１４Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１６Ａ）上記項目１Ａ）～１５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
１７Ａ）ＴＲＰＶ４阻害作用を有する上記項目１６Ａ）記載の医薬組成物。
１８Ａ）上記項目１Ａ）～１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
１９Ａ）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１Ａ）～１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２０Ａ）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１Ａ）～１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明は、ＴＲＰＶ４依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴＲＰＶ４阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、炎症性疼痛（膀胱炎痛、抜歯後痛、術後疼痛、腰痛、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、変形性関節症、関節リウマチ）、神経障害性疼痛（坐骨神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）、癌に関連した痛み（癌性疼痛，癌骨転移痛，抗ガン剤投与による痛み）、ＩＢＳ、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、軟骨変性、脳卒中、失禁、過活動膀胱、膀胱炎による排尿障害、喘息、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、癌の転移浸潤、角膜潰瘍、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を包含する。例えば、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１０の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の一つの態様として、Ｃ２－Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ２－Ｃ４アルケニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
　「アルキニル」の一つの態様として、Ｃ２－Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ２－Ｃ４アルキニルが挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」の一つの態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
　「シアノアルキル」とは、１以上のシアノ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シアノメチル、１－シアノエチル、２－シアノエチル、１－シアノプロピル、２－シアノプロピル、１，２－ジシアノエチル等が挙げられる。
　「シアノアルキル」の一つの態様として、シアノメチルが挙げられる。
　「アミノアルキル」とは、１以上のアミノ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。
　「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－エチルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルオキシアルキル」とは、下記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。
　「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、下記「アルキルオキシ」が下記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシメチルオキシ、メチルオキシエチルオキシ、エチルオキシメチルオキシ、エチルオキシエチルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。
さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
　「ヒドロキシアルキルオキシ」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキルオキシ」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルオキシ、１－ヒドロキシエチルオキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、１－ヒドロキシプロピルオキシ、２－ヒドロキシプロピルオキシ、１，２－ジヒドロキシエチルオキシ等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキルオキシ」の一つの態様として、ヒドロキシメチルオキシが挙げられる。
　「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、２－ヘプテニルオキシ、２－オクテニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、２－ヘプチニルオキシ、２－オクチニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられる。
　「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニルなどが挙げられる。
　「アルキルスルホニル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
　「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシが挙げられる。
　「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシカルボニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
　「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が挙げられる。
　「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル、ブテニルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。また２個のアルキル基を有する場合、２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル等が挙げられる。
　「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。また２個のアルキル基を有する場合、２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。アルキルカルボニル基が２個結合する場合は、２個のアルキルカルボニル基は同一でも異なっていてもよい。好ましくは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基である。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
　「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。アルキルスルホニル基が２個結合する場合は、２個のアルキルスルホニル基は同一でも異なっていてもよい。好ましくは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基である。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
　「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、１，２－ジブロモエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル等が挙げられる。
　「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」の一つの態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
　「ハロアルキルアミノ」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキルアミノ」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチルアミノ、モノフルオロエチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、トリクロロメチルアミノ、トリフルオロエチルアミノ、トリクロロエチルアミノ等が挙げられる。
　「ハロアルキルアミノ」の一つの態様として、トリフルオロメチルアミノ、トリクロロメチルアミノが挙げられる。
　「ハロアルキルスルホニル」とは、上記「ハロアルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルスルホニル、モノフルオロエチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニルなどが挙げられる。
　「ハロアルキルスルホニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルが挙げられる。
　「ハロアルキルスルファニル」とは、上記「ハロアルキル」がスルファニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルスルファニル、モノフルオロエチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、ジフルオロエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリクロロメチルスルファニルなどが挙げられる。
　「ハロアルキルスルファニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、ジフルオロエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニルが挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニル」とは、上記「ハロアルキル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、モノフルオロエチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジフルオロエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル等が挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジフルオロエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシカルボニル」とは、上記「ハロアルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルオキシカルボニル、モノフルオロエチルオキシカルボニル、ジフルオロメチルオキシカルボニル、ジフルオロエチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニル、トリクロロメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「ハロアルキルオキシカルボニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルオキシカルボニル、ジフルオロメチルオキシカルボニル、ジフルオロエチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニルが挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「ハロアルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、モノフルオロメチルカルボニルアミノ、モノフルオロエチルカルボニルアミノ、ジフルオロメチルカルボニルアミノ、ジフルオロエチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリクロロメチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニルアミノ」の一つの態様として、モノフルオロメチルカルボニルアミノ、ジフルオロメチルカルボニルアミノ、ジフルオロエチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノが挙げられる。
　「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「ハロアルケニルスルホニル」、「ハロアルキニルスルホニル」、「ハロアルケニルカルボニル」および「ハロアルキニルカルボニル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルケニル」、上記「アルキニル」、上記「アルケニルオキシ」、上記「アルキニルオキシ」、上記「アルケニルスルホニル」、上記「アルキニルスルホニル」、上記「アルケニルカルボニル」および上記「アルキニルカルボニル」の「アルキル」部分に結合した基を意味する。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、またはスピロ環を形成する環式基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　単環の非芳香族炭素環式基の一つの態様としては、Ｃ３－Ｃ１６、異なる態様としてＣ３－Ｃ１２、さらに異なる態様としてＣ３－Ｃ８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフテン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’が、隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環を形成した場合、
環Ｄまたは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で示される基としては、例えば以下のような基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、各記号は上記と同義）
　Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’が、隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環を形成した場合、環Ｄとしては、例えば以下のような環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、各記号は上記と同義）
　「芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を包含する。
　２環以上の「芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環式基の一つの態様としては、５～８員、異なる態様として５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
　２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、非置換ピリドン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
　２環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　単環の非芳香族複素環式基の一つの態様としては、３～８員、異なる態様として５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
　２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　非架橋の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、４～８員がより好ましく、さらに好ましくは５員または６員である。
　架橋した非芳香族複素環としては、６～１０員が好ましく、より好ましくは８員または９員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
　単環の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン、置換ピリドン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
　Ｒ８ａおよびＲ９ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ８ａおよびＲ９ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ａが、一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい場合、該架橋は、－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－Ｏ－Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）－（式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）等を包含する。
　上記のように架橋した場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
で示される基における環Ｄは、例えば以下のような環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （ここで、Ｒ１０は上記と同義）
　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’が、隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族複素環を形成した場合、
環Ｄまたは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
で示される基としては、例えば以下のような基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｒ’は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、または置換若しくは非置換のアミノカルボニル）
　Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’が、隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族複素環を形成した場合、環Ｄとしては、例えば以下のような環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｒ’は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、または置換若しくは非置換のアミノカルボニル）
　「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、ならびに「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
　「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキル」の一つの態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
　「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
　「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
　「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
　「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
　「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」および「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ホルミル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、置換基群Ａで置換されていてもよいシリルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよいヒドラジノ、置換基群Ａで置換されてもよいウレイド、置換基群Ａで置換されてもよいアミジノ、置換基群Ａで置換されてもよいグアニジノ、置換基群Ｂで置換されてもよいアミノ、置換基群Ｄで置換されてもよいイミノ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルケニルスルファニル、ハロアルキニルスルファニル、置換基群Ｆで置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｆで置換されてもよいスルファモイル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　置換基群Ａは、アルキル、およびハロアルキル。
　置換基群Ｂは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アミノカルボニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アミノカルボニル。
　置換基群Ｃは、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルボニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ；アルキルまたはハロアルキルで置換されてもよいアミノ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルホニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルファニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルバモイル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルファモイル；
非芳香族炭素環式基および非芳香族複素環式基。
　置換基群Ｄは、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基。
　置換基群Ｅは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換基群Ｂで置換されてもよいアミノ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル。
　置換基群Ｆは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
　置換基群Ｇは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
　置換基群Ｈは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、イミノ、スルホ、シアノ、ニトロ、ヒドラジノ、ヒドラジド、ウレイド、グアニジノ、ヒドロキシで置換されてもよいアミジノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、およびハロアルキルカルボニルアミノ。
　「置換基群Ａで置換されてもよい」とは、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１以上置換されていてもよいことを包含する。一つの態様として、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１～６箇所置換されていてもよいことを包含する。別の態様として、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１～３箇所置換されていてもよいことを包含する。
　「置換基群Ｂで置換されてもよい」、「置換基群Ｃで置換されてもよい」、「置換基群Ｄで置換されてもよい」、「置換基群Ｅで置換されてもよい」、「置換基群Ｆで置換されてもよい」、「置換基群Ｇで置換されてもよい」および「置換基群Ｈで置換されてもよい」についても、上記と同意義である。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」;
「置換若しくは非置換のピリミジン」、「置換若しくは非置換のピリダジン」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のオキサジアゾール」、「置換若しくは非置換のピリドン」、「置換若しくは非置換のピラゾール」、「置換若しくは非置換のイソオキサゾール」、「置換若しくは非置換のテトラゾール」、「置換若しくは非置換のイミダゾール」および「置換若しくは非置換のベンゼン」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　また、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「Ｒ９ａとＲ９ａ’またはＲ９ｂとＲ９ｂ’が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」および「Ｒ９ａとＲ９ａ’またはＲ９ｂとＲ９ｂ’が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換若しくは非置換の非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ホルミル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、置換基群Ａで置換されてもよいヒドラジノ、置換基群Ａで置換されてもよいウレイド、置換基群Ａで置換されてもよいアミジノ、置換基群Ａで置換されてもよいグアニジノ、置換基群Ｂで置換されてもよいアミノ、置換基群Ｄで置換されてもよいイミノ、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキル、置換基群Ｈで置換されてもよいアルケニル、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキニル、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｈで置換されてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルオキシカルボニルアルキル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルケニルスルファニル、ハロアルキニルスルファニル、置換基群Ｆで置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｇで置換されてもよいアミノカルボニルオキシ、置換基群Ｆで置換されてもよいスルファモイル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように同一の炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
　「置換若しくは非置換のアミノ」とは、上記置換基群Ｂ、置換基群Ｄまたは置換基群Ｆで１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。
　「置換若しくは非置換のアミノ」の一つの態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノなどが挙げられる。異なる態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノなどが挙げられる。
　「置換若しくは非置換のアミジノ」および「置換若しくは非置換のグアニジノ」とは、上記置換基群Ｂ、置換基群Ｄまたは置換基群Ｆで１または２個所置換されていてもよいアミジノおよびグアニジノを包含する。
　「置換若しくは非置換のイミノ」とは、上記置換基群Ｂ、置換基群Ｄまたは置換基群Ｆで置換されていてもよいイミノを包含する。
　「置換若しくは非置換のイミノ」の一つの態様として、イミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロヘキシルイミノ、アセチルイミノ、テトラヒドロピラニルイミノ、テトラヒドロフラニルイミノ、モルホリノイミノ、モルホリニルイミノ、ピペリジニルイミノ、ピペラジニルイミノなどが挙げられる。
　「置換若しくは非置換のカルバモイル」とは、上記置換基群Ｆで１または２個所置換されていてもよいアミノカルボニルを包含する。「置換若しくは非置換のカルバモイル」とは、上記置換基群Ｂ、置換基群Ｄまたは置換基群Ｆで１または２個所置換されていてもよいアミノカルボニルを包含する。
　「置換若しくは非置換のカルバモイル」の一つの態様として、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルバモイル、Ｎ－イソプロピルカルバモイル、Ｎ－モルホリノカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ－ピペリジルカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルバモイル、Ｎ－イソプロピルカルバモイル、Ｎ－モルホリノカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ－ピペリジルカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）カルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－メチルオキシカルバモイルなどが挙げられる。
　「置換若しくは非置換のスルファモイル」とは、上記置換基群Ｂ、置換基群Ｄまたは置換基群Ｆで置換されていてもよいアミノスルホニルを包含する。
　「置換若しくは非置換のスルファモイル」の一つの態様として、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－モルホリノスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ－ピペリジルスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル、Ｎ－メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。異なる態様として、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－モルホリノスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ－ピペリジルスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ－メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。
　Ａにおける「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、置換（置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）若しくは非置換のアミノ、置換（置換基としては、アルキル）若しくは非置換のカルバモイル、シアノ等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ａにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
非置換のアルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノカルボニルオキシ、シアノ）；
非置換のカルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、アルキル）；等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　環Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、置換（置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）若しくは非置換のアミノ、置換（置換基としては、アルキル）若しくは非置換のカルバモイル、シアノが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ’における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、置換（置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）若しくは非置換のアミノ、シアノ、置換（置換基としては、アルキル）若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ’における「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ５における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニルオキシが挙げられる。
Ｒ６における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニルオキシが挙げられる。
　Ｒ１１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ１１における「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アセチル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルが挙げられる。
　Ｒ１１における「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、アミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシが挙げられる。
　Ｒ１１における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシが挙げられる。
　Ｅにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」または「置換若しくは非置換のピリドン」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
オキソ（＝Ｏ）；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換スルファモイル若しくは置換スルファモイル；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ）；
非置換アルキルカルボニル若しくは置換アルキルカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルケニル若しくは置換アルケニル；
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、アミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ）；
非置換アミノ若しくは置換アミノ（置換基としては、アルキル、アセチル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル）；
非芳香族炭素環式基（例えば、シクロプロピル）；
非芳香族複素環カルボニル（例えば、アゼチジニルカルボニル）
これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
　一般式（Ｉ－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、各記号は上記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、環Ｄおよび環Ｅの具体例を示す。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ａ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ａ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいメチルである。（以下、Ａ－３とする）
　Ｒ５としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、Ａ－４とする）
　Ｒ６としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｂ－１とする）
　Ｒ６としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｂ－２とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。（以下、Ｂ－３とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキルである。（以下、Ｂ－４とする）
　Ｒ６としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、Ｂ－５とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである。（以下、Ｃ－１とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンまたはヒドロキシである。（以下、Ｃ－２とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンである。（以下、Ｃ－３とする）
　ａとしては、例えば、０または１である。（以下、Ｄ－１とする）
　ａとしては、例えば、０である。（以下、Ｄ－２とする）
　環Ｄとしては、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
である。（以下、Ｅ－１とする）
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ１である。（以下、Ｅ－２）とする。
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ２である。（以下、Ｅ－３）とする。
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ３である。（以下、Ｅ－４）とする。
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環である。（以下、Ｆ－１とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環である。（以下、Ｆ－２とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、Ｆ－３とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリドンまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、Ｆ－４とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾールまたは置換若しくは非置換のイミダゾールである。（以下、Ｆ－５とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジンである。（以下、Ｆ－６とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
オキソ（＝Ｏ）；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換アミノスルホニル若しくは置換アミノスルホニル；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルカルボニル若しくは置換アルキルカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルケニル若しくは置換アルケニル；または
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、アミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル）；で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｆ－７とする）
環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
オキソ（＝Ｏ）；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換スルファモイル若しくは置換スルファモイル；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ）；
非置換アルキルカルボニル若しくは置換アルキルカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルケニル若しくは置換アルケニル；
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、アミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ）；
非置換アミノ若しくは置換アミノ（置換基としては、アルキル、アセチル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル）；
非芳香族炭素環式基（例えば、シクロプロピル）；
非芳香族複素環カルボニル（例えば、アゼチジニルカルボニル）で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｆ－１５とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル）で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｆ－８とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｆ－９とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された芳香族複素環または芳香族炭素環である。（以下、Ｆ－１０とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンであり、置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；である。（以下、Ｆ－１１とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリドンまたは置換若しくは非置換のベンゼンであり、置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；である。（以下、Ｆ－１２とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾールまたは置換若しくは非置換のイミダゾールであり、置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；である。（以下、Ｆ－１３とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換されたピリミジンである。（以下、Ｆ－１４とする）
　環Ｅとしては、例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （式中、Ｒ１１としては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；ｂとしては、例えば、１である）である。（以下、Ｆ－１６とする）
　一般式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（式中、各記号は上記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、環Ｄおよび環Ｅの具体例を示す。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＡＡ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、ＡＡ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいメチルである。（以下、ＡＡ－３とする）
　Ｒ５としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、ＡＡ－４とする）
　Ｒ４としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＢＢ－１とする）
　Ｒ４としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、ＢＢ－２とする）
　Ｒ４としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、ＢＢ－３とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである。（以下、ＣＣ－１とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンまたはヒドロキシである。（以下、ＣＣ－２とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンである。（以下、ＣＣ－３とする）
　ａとしては、例えば、０または１である。（以下、ＤＤ－１とする）
　ａとしては、例えば、０である。（以下、ＤＤ－２とする）
　環Ｄとしては、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
である。（以下、ＥＥ－１とする）
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ１である。（以下、ＥＥ－２）とする。
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ２である。（以下、ＥＥ－３）とする。
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ３である。（以下、ＥＥ－４）とする。
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環である。（以下、ＦＦ－１とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環である。（以下、ＦＦ－２とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦ－３とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリドンまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦ－４とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾールまたは置換若しくは非置換のイミダゾールである。（以下、ＦＦ－５とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジンである。（以下、ＦＦ－６とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
オキソ（＝Ｏ）；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換アミノスルホニル若しくは置換アミノスルホニル；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルカルボニル若しくは置換アルキルカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルケニル若しくは置換アルケニル；または
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、アミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル）；で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、ＦＦ－７とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル）で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、ＦＦ－８とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、ＦＦ－９とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された芳香族複素環または芳香族炭素環である。（以下、ＦＦ－１０とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦ－１１とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリドンまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦ－１２とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾールまたは置換若しくは非置換のイミダゾールである。（以下、ＦＦ－１３とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換されたピリミジンである。（以下、ＦＦ－１４とする）
　一般式（Ｉ－Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（式中、各記号は上記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、環Ｄおよび環Ｅの具体例を示す。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＡＡＡ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、ＡＡＡ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいメチルである。（以下、ＡＡＡ－３とする）
　Ｒ５としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、ＡＡＡ－４とする）
　Ｒ４としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＢＢＢ－１とする）
　Ｒ４としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、ＢＢＢ－２とする）
　Ｒ４としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、ＢＢＢ－３とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである。（以下、ＣＣＣ－１とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンまたはヒドロキシである。（以下、ＣＣＣ－２とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンである。（以下、ＣＣＣ－３とする）
　ａとしては、例えば、０または１である。（以下、ＤＤＤ－１とする）
　ａとしては、例えば、０である。（以下、ＤＤＤ－２とする）
　環Ｄとしては、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
である。（以下、ＥＥＥ－１とする）
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ１である。（以下、ＥＥＥ－２）とする。
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ２である。（以下、ＥＥＥ－３）とする。
　環Ｄとしては、例えば、Ｄ３である。（以下、ＥＥＥ－４）とする。
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環である。（以下、ＦＦＦ－１とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環である。（以下、ＦＦＦ－２とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦＦ－３とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリドンまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦＦ－４とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾールまたは置換若しくは非置換のイミダゾールである。（以下、ＦＦＦ－５とする）
　環Ｅとしては、例えば、置換若しくは非置換のピリミジンである。（以下、ＦＦＦ－６とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
オキソ（＝Ｏ）；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシカルボニル若しくは置換アルキルオキシカルボニル；
非置換アミノスルホニル若しくは置換アミノスルホニル；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルカルボニル若しくは置換アルキルカルボニル；
非置換アルキルスルホニル若しくは置換アルキルスルホニル；
非置換アルケニル若しくは置換アルケニル；または
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、アミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルオキシアルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル）；で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、ＦＦＦ－７とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
非置換アルキル若しくは置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換アルキルオキシ若しくは置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）；
非置換カルバモイル若しくは置換カルバモイル（置換基としては、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル）で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、ＦＦＦ－８とする）
　環Ｅとしては、例えば、
ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された芳香族複素環が挙げられる。（以下、ＦＦＦ－９とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された芳香族複素環または芳香族炭素環である。（以下、ＦＦＦ－１０とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦＦ－１１とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリドンまたは置換若しくは非置換のベンゼンである。（以下、ＦＦＦ－１２とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換された置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾールまたは置換若しくは非置換のイミダゾールである。（以下、ＦＦＦ－１３とする）
　環Ｅとしては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロアルキル；アルキルオキシ；またはハロアルキルオキシ；で置換されたピリミジンである。（以下、ＦＦＦ－１４とする）
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
で示される基において、Ｒ７はそれぞれ独立して、置換可能な環構成原子にａ個結合しうる。
　本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
で示される基において、Ｒ１１はそれぞれ独立して、置換可能な環構成原子にｂ個結合しうる。
　本明細書中、Ｒ８ａおよびＲ９ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ８ａおよびＲ９ｂまたはＲ８ｂおよびＲ９ａが一緒になって形成する（Ｃ２－Ｃ４）架橋は、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく、また、該架橋は環Ｄまたは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
で示される基の平面に対して、２種類の立体構造（Ｕｐ／Ｄｏｗｎ）を包含する。
　例えば、以下のような立体構造（Ｕｐ）を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（式中、各記号は上記と同義である）
　例えば、以下のような立体構造（Ｕｐ）を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（式中、各記号は上記と同義である）
　例えば、以下のような立体構造（Ｄｏｗｎ）を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（式中、各記号は上記と同義である）
　例えば、以下のような立体構造（Ｄｏｗｎ）を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（式中、各記号は上記と同義である）
　本明細書中、立体構造（Ｕｐ／Ｄｏｗｎ）を特に明記していない場合は、ＵｐとＤｏｗｎの混合物、または、立体構造を特定していないことを意味する。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
　下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene(John　Wiley　&　Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ａ法）
　化合物（ａ１）は、ＷＯ２０１５／０４６１９３の一般合成法（Ｈ法）、工程２の化合物（ＩＣ）を参考に合成することができる。
　縮合剤および塩基存在下、化合物（ａ１）と化合物（ａ２）を反応させることで、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
　縮合剤としては、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（ａ１）に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（ａ１）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは５０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、環Ｂ、環Ｄおよび環Ｅは上記と同義であり、Ｐｒｏ１はアミノ基の保護基（Ｂｚ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等）であり、Ｌ１は脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である）
（Ｂ法）
（工程１）
　化合物（ａ１）は、ＷＯ２０１５／０４６１９３の一般合成法（Ｈ法）、工程２の化合物（ＩＣ）を参考に合成することができる。
　化合物（ｂ１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　上記（Ａ法）と同様にして、化合物（ｂ２）を得ることができる。
（工程２）
　化合物（ｂ２）のアミノ保護基を脱保護することで、化合物（ｂ３）を得ることができる。例えば、文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
（工程３）
　塩基存在下、化合物（ｂ３）と化合物（ｂ４）を反応させることで、化合物（ＩＢ）を得ることができる。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｂ３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ－メチルピロリドン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　別法として、金属触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物（ｂ３）と化合物（ｂ４）を反応させることにより、化合物（ＩＢ）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物などが挙げられ、化合物（ｂ３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　ホスフィン配位子としては、Ｘ－Ｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ等が挙げられ、化合物（ｂ３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｂ３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタンＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　別法として、還元剤および酸存在下、化合物（ｂ３）と化合物（ｂ４）を反応させることにより、化合物（ＩＢ）を得ることができる。
　還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、化合物（ｂ３）に対して、１～５当量用いることができる。
　酸としては、酢酸、ギ酸などが挙げられ、化合物（ｂ３）に対して、触媒量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、環Ｂ、環Ｄおよび環Ｅは上記と同義であり、Ｐｒｏ２はカルボキシル基の保護基（Ｃ１～４アルキル、ベンジル等）であり、Ｌ２は脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である）
（Ｃ法）
（工程１）
　化合物（ｃ１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　化合物（ｃ３）は、ＷＯ２０１５／０４６１９３の一般合成法（Ｈ法）、工程２の化合物（ＩＣ）を参考に得ることができる。
（工程２）
　化合物（ｃ３）のカルボキシ保護基を脱保護することで、化合物（ｃ４）を得ることができる。例えば、文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
（工程３）
　上記（Ａ法）に従い、化合物（ＩＣ）を得ることができる。
　また、ＷＯ２０１５／０４６１９３記載の一般合成法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法）に従い、下記に示す環の変換を行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（式中、ＸおよびＹは上記と同義である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、環Ｂ、環Ｄおよび環Ｅは上記と同義であり、Ｐｒｏ３
はアミノ基の保護基（Ｂｏｃ基等）であり、Ｌ３およびＬ４は、それぞれ独立して、脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）であり、Ｌ３およびＬ４は、それぞれ脱離能が異なる脱離基（例えば、Ｌ３が塩素原子であり、Ｌ４が臭素原子である。）である。）
（Ｄ法）
（工程１）
　化合物（ｄ１）および化合物（ｄ２）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　縮合剤および塩基存在下、化合物（ｄ１）とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を反応させた後、得られた化合物を塩基存在下、化合物（ｄ２）と反応させることにより、化合物（ｄ３）を得ることができる。
　縮合剤としては、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（ｄ１）に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（ｄ１）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
次反応における条件は以下の通りである。
塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｄ３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ－メチルピロリドン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
　化合物（ｄ４）は、ＷＯ２０１３/１４６７５４の一般合成法を参考に合成することができる。
金属触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物（ｄ３）と化合物（ｄ４）を反応させることにより、化合物（ｄ５）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物などが挙げられ、化合物（ｄ３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　ホスフィン配位子としては、Ｘ－Ｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ等が挙げられ、化合物（ｄ３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｄ３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　
（工程３）
　化合物（ｃ３）のアミノ基の保護基を脱保護することで、化合物（ｃ４）を得ることができる。
（工程４）
　上記（Ｂ法）の（工程３）に従い、化合物（ＩＤ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、環Ｂ、環Ｄおよび環Ｅは上記と同義であり、
Ｌ３およびＬ４は、それぞれ独立して、脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）であり、Ｌ３およびＬ４は、それぞれ脱離能が異なる脱離基（例えば、Ｌ３が塩素原子であり、Ｌ４が臭素原子である。）である。）
（Ｅ法）
（工程１）
　化合物（ｅ１）および化合物（ｅ２）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　上記（Ｄ法）の（工程１）に従い、化合物（ｅ３）を得ることができる。
（工程２）
　化合物（ｅ４）は、ＷＯ２０１３/１４６７５４の一般合成法を参考に合成することができる。
上記（Ｄ法）の（工程１）に従い、化合物（ｅ５）を得ることができる。　
（工程３）
　上記（Ｂ法）の（工程３）に従い、化合物（ＩＥ）を得ることができる。
　さらに、ＷＯ２０１５／０４６１９３記載の一般合成法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｅ’法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法）を参酌することができる。
　上記一般合成法により、得られた一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
　さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
　本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。
　本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。
　上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤形、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。
　本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。
　本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は１日に１回または複数回に分けて投与することができる。
　以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本参考例および本実施例において、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。なお、本明細書中、各略号は以下に示す意味を有する。
Ａｃ：アセチル
ＡＤＤＰ：１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＢＨ：ベンズヒドリル
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｂｕ：ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＣＯ：１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
Ｄｅｏｘｏ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）：ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＩ：１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＤＰＰＦ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキシル
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉ－Ｐｒ：イソプロピル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ｎ－Ｂｕ：ｎ－ブチル
ｎ－Ｐｒ：ｎ－プロピル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ＲＴ：保持時間（分）
ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフラート
ＴｏｓＭＩＣ：トシルメチルイソシアニド
Ｔｒ：トリチル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン
Ｘ－Ｐｈｏｓ：２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－(ジ－ｔｅｒｔ―ブチル－ブチルホスフィノ)－２’－４’－６’－トリイソプロピル－３，６―ジメトキシ－１，１’－ビナフチル
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
　なお、構造式中の「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。
（化合物の同定方法）
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の２つの条件（メソッド１または２）のいずれかで測定し、保持時間およびＭＳ（ｍ／ｚ）を示した。
（メソッド　１）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　２）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、MS(m/z)との記載は、質量分析で観測された値を示す。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（化合物３の合成）
　工程１　化合物２の合成
　窒素雰囲気下、化合物１（５ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）（合成法は国際公開第２０１３／１４６７５４号明細書に記載）、エチル－６－クロロニコチナート（４３９２ｍｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３６１ｍｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０５４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０１０ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残差を酢酸エチルとエーテルの混合液（酢酸エチル：エーテル＝１：１）で洗浄し、得られた個体をろ取することにより化合物２（４０１０ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．１１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６１．０
工程２　化合物３の合成
　化合物２（４０１０ｍｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に懸濁させ、２規定の水酸化ナトリウム溶液（１６．６９ｍＬ、１６．６９ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。８０℃に加温し、5時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し残差に氷水（２０ｍＬ）を加え、２規定の塩酸水溶液をｐＨ４－５付近になるまで加えた。得られた個体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥させる事で化合物３（３６００ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３３．０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（化合物Ｉ－１の合成）
工程１　化合物５の合成
　窒素雰囲気下、市販化合物４（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させ、１－クロロエチルクロロフォメイト（０．１６６ｍＬ、１．５２１ｍｍｏｌ）を室温下加え、８０℃で２４時間半撹拌した。溶媒を減圧留去後、エタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で１時間半撹拌した。溶媒を減圧留去する事で化合物５（９００ｍｇ、９９％）を得、そのまま次の反応へ用いた。
工程２　化合物６の合成
　窒素雰囲気下、化合物５（２１８ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、化合物３（３３０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（７６５ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）をピリジン（４．２ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加温し、４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し１０％炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物６（３２９ｍｇ、６６．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．８９、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８．１５。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-2.05 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.88 (dq, J = 23.7, 6.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
工程３　化合物７の合成
　窒素雰囲気下、化合物６（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．６ｍＬ）に溶解させ、１００℃に加温し、２４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエーテル（３ｍＬ）で洗浄、ろ過する事により精製し、化合物７（１１７ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．１７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．１。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70-1.79 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程４　化合物Ｉ－１の合成
　窒素雰囲気下、化合物７（８５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を酢酸（０．０１ｍＬ）に溶解させ、トリメチルオルソアセテート（０．８７ｍＬ、５．２７ｍＬ）を加え、１２０℃に加温し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエーテル（３ｍＬ）で洗浄、ろ過する事により精製し、化合物Ｉ－１（７４ｍｇ、８２．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．５１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０８．１５。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.85-1.96 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.66 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.70 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（化合物Ｉ－３の合成）
工程１　化合物１２の合成
　窒素雰囲気下、市販化合物１１（２００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、シクロヘキサノン（１３９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムアセトキシボロヒドリド（５９９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８１ｍＬ）を滴下し、室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルム（４０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物１２（２７６ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．０４、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９５．１。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.12-1.30 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (s, 4H), 1.74-1.90 (m, 8H), 2.17 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.57 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 37.6 Hz, 2H).
工程２　化合物１３の合成
　化合物１２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を４規定の塩酸１、４－ジオキサン溶液（１．３ｍＬ）に溶解させ、室温下２４時間撹拌した。得られた白色固体をろ過し、化合物１３（２７０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．３５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９５．００。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.06-1.51 (m, 2H), 1.51-1.82 (m, 7H), 2.41 (s, 1H), 3.54 (d, J = 19.3 Hz, 6H), 4.19 (s, 1H).
工程３　化合物Ｉ－３の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－３（１１６ｍｇ、５８．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．１８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０９．１５。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.14-1.26 (m, 6H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.75-1.94 (m, 12H), 2.26 (s, 1H), 2.64 (q, J = 22.1 Hz, 11H), 4.11 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.81 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（化合物Ｉ－４の合成）
工程１　化合物１５の合成
　窒素雰囲気下、市販化合物１４（１０００ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、室温にてベンゾイルイソチオシアナート（１０９０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０９ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３時間撹拌した後、２規定水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。１０％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をそのまま次の反応へ使用した。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．４５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７４．９
工程２　化合物１６の合成
　窒素雰囲気下、化合物１５（９００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＷＯ２０１３／１４６７５４の参考例１記載の化合物２［２－ブロモ－１－（２，４－ジメチルチアゾ－５－イル）エタノン］０．２ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液（３１ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物１６（５００ｍｇ、２８．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．７５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３７．９５。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 3H), 2.29 (dd, J = 19.4, 9.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 3H), 6.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H).
工程３　化合物１７の合成
　ＷＯ２０１５／０４６１９３の実施例１工程２と同様に行い、化合物１７を得た。得られた残渣（２２７ｍｇ、５０％）をそのまま次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．１５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０９．９０。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.35 (dd, J = 19.6, 10.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.63 (s, 1H).
工程4　化合物２０の合成
　実施例６、工程３と同様にして、化合物１９を得た。得られた１９を実施例２、工程２にしたがって化合物２０を合成した。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．９１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５９．４０。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.70-1.72 (m, 2H), 1.96-1.97 (m, 2H), 3.48 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.52 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.55 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
工程５　化合物Ｉ－４の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－４（２０ｍｇ、８．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．０８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５０．１０。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 2H), 2.29 (dt, J = 19.7, 8.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 8.50 (s, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（化合物Ｉ－５の合成）
工程１　化合物２２の合成
　窒素雰囲気下、市販化合物２１（１．８１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で１．６７ｍｏｌ／Ｌノルマルブチルリチウム（ヘキサン溶液，５．８６ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。ｔ－Ｂｕ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えた後、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２２（０．６２ｇ、収率２３．８％）を得た。
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９４、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．１５
　1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 1.80-1.99 (m, 5H), 3.22-3.24 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
工程２　化合物２３の合成
　化合物２２（０．２０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液，１ｍＬ）を加えて、氷冷下で３０分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２３（０．２３ｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．５８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４７．２
工程３　化合物Ｉ－５の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－５（０．１５ｇ、収率４６．４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（化合物Ｉ－６の合成）
工程１　化合物２４の合成
　窒素雰囲気下、化合物２２（０．３９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．８ｍＬ）に溶解し、－７８℃で三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（０．４５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。－２５℃で１時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２４（０．２５ｇ、収率６３．７％）を得た。
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４９．０５
　1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (s, 9H), 1.95-2.06 (m, 4H), 3.18-3.20 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
工程２　化合物２５の合成
　化合物２４（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液、２．４ｍＬ）を加えて、氷冷下で３０分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２５（０．１７ｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．７２、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４９．２０
工程３　化合物Ｉ－６の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－６（０．２５ｇ、収率６５．３％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
（化合物Ｉ－７の合成）
工程１　化合物２６の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物２６（５．６３ｇ、収率７１．１％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.41 (s, 9H), 1.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.94-3.21 (m, 2H), 3.66-3.89 (m, 2H), 4.39 (br s, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 11.77 (br s, 1H).
工程２　化合物２７の合成
　化合物２６（６．０９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に懸濁し，４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液、６１ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を加えて、生じている固体をろ取することにより化合物２７（７．５２ｇ）を粗生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．９４、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２７．１０
工程３　化合物Ｉ－７の合成
　化合物２７（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドンに懸濁し、１００℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固化し、ろ取することにより化合物Ｉ－７（４６５ｍｇ、収率７５．４％，２工程）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（化合物Ｉ－８の合成）
工程１　化合物２９の合成
　市販化合物２８（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシピリジン（０．９７４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウム－tert－ペントキシド（１．３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．２２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１３５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に１、４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、１００℃で９０分間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより化合物２９（１．４６ｇ、収率９６．９％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 3.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
工程２　化合物３０の合成
　化合物２９（７５５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液、７．５ｍＬ）を加えて、室温で２５分間撹拌した後、反応液にメタノール（２ｍL）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（１４ｍＬ）を加えて、生じている固体をろ取することにより化合物３０（５１２ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．３５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２０．１０
工程３　化合物Ｉ－８の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－８（８３０ｍｇ、収率８５．５％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（化合物Ｉ－９の合成）
工程１　化合物３３の合成
　化合物３１（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物３２（２８４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）とトルエン（１ｍL）、水（０．７ｍＬ）に懸濁し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４１１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間マイクロウェーブで撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去することにより、化合物３３（３６９ｍｇ、収率＞９９％）を粗生成物として得た。
　1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 2.64 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．１７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８６．０
工程２　化合物３４の合成
　化合物３３（３６９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液，４ｍＬ）を加え，室温で１時間撹拌した。溶媒を留去することにより化合物３４（２８７ｍｇ）を粗生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝０．６０、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８６．０
工程３
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－９（２４６ｍｇ、収率３８％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
（化合物Ｉ－１０の合成）
工程１　化合物３７の合成
　化合物３５（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、化合物３６（２２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジメチルスルフォキシド（３ｍＬ）と水（０．７５ｍL）に懸濁し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４０分間マイクロウェーブで撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物３７（１９８ｍｇ、収率７８％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (s, 9H), 1.61 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H).ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．７６、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０４．０
工程２　化合物３８の合成
　化合物３７（１９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍL）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、水素置換し、室温常圧で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去することにより、化合物３８（１９９ｍｇ、収率＞９９％）を粗生成物として得た。
　1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (s, 9H), 1.56-1.59 (m, 3H), 2.02 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.60-2.63 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．８１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０６．０
工程３　化合物３９の合成
　化合物３８（３６９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液，４ｍＬ）を加え，室温で１時間撹拌した。溶媒を留去することにより化合物３９（１５８ｍｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝０．９９、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０６．０
工程４　化合物Ｉ－１０の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－１０（１３５ｍｇ、収率４７．７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（化合物Ｉ－１１の合成）
工程１　化合物４１の合成
　１－ブロモー３－フルオロベンゼン（５８３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ－Ｂｕリチウム（テトラヒドロフラン溶液、１．０２ｍＬ）を滴下した。30分間撹拌したのち、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した化合物４０（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、4時間撹拌したのち、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物４１（６７６ｍｇ、収率９５％）を得た。
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．２５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２２．０
工程２　化合物４２の合成
　化合物４１（６７６ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液，６ｍＬ）を加え，室温で１時間撹拌した。溶媒を留去することにより化合物４２（５４２ｍｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝０．６８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２２．０
工程３　化合物Ｉ－１１の合成
　実施例１、工程２と同様に行い、化合物Ｉ－１１（２５２ｍｇ、収率２７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（化合物Ｉ－２の合成）
工程１　化合物４４の合成
　市販品化合物４３（１．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル　６－クロロニコチン酸エステル（１．１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、リン酸３カリウム（１．５９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、マイクロウェーブで１３０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物４４（１．３０ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．４５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８
　1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 10H), 3.33 (s, 18H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.21 (s, 1H).
工程２　化合物４５の合成
　化合物４４（１．５５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、室温下、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（２．２７ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下１５時間撹拌し、飽和重層水を加えた。ジクロロメタンを減圧留去し、酢酸エチルを加え、飽和重層水、食塩水で抽出洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物４５（１．３６ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．７０、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３
　1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (s, 10H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.16 (s, 1H).
工程３　化合物４７の合成
　化合物４５（１．３６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温下、水素化ホウ素ナトリウム（３８６ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間４０分撹拌し、１０％クエン酸水溶液を加え、３０分撹拌した。酢酸エチルを加え、１０％クエン酸、飽和重層水、飽和食塩水で抽出洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗製の化合物４６を得た。化合物４６に４規定塩酸酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下、１４時間３０分撹拌した。溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物４７（１．１７ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．１８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０２
工程４　化合物Ｉ－２の合成
　実施例３、工程４と同様にして化合物４８を得た。次いで、実施例１、工程２に従い、化合物Ｉ－２（７５ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．８４、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５８．１０
　1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.69-3.83 (m, 3H), 3.87-3.99 (m, 4H), 4.53 (s, 1H), 4.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 11.88 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（化合物Ｉ－３２３の合成）
工程１　化合物Ｒ－２の合成
化合物Ｒ－１（１．５０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．９６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．８１ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｒ－２（１．３９ｇ、収率７８．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 1.65-1.71 (m, 4H), 2.77-2.80 (br m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.10-4.14 (br m, 2H).
工程２　化合物Ｒ－３の合成
窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－クロロピリジン（０．８０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１．３ｍｏｌ／Ｌ　イソプロピルマグネシウムクロリド－リチウムクロリドコンプレックス（テトラヒドロフラン溶液，３．８４ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。化合物Ｒ－２（１．３９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｒ－３（０．６０ｇ、収率４４．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 1.73-1.80 (m, 4H), 2.90-2.93 (br m, 2H), 3.31-3.33 (br m, 1H), 4.12-4.16 (br m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程３　化合物Ｒ－５の合成
化合物Ｒ－４（０．３７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．４ｍＬ）に溶解し、化合物Ｒ－３（０．６０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え１８時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｒ－５（０．６５ｇ、収率７４．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５００．２
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 1.69-1.88 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.89-2.92 (br m, 2H), 3.35 (br s, 1H), 4.15-4.18 (br m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程４　化合物Ｒ－６の合成
化合物Ｒ－６（０．２６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に，４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジオキサン溶液，５．２ｍＬ）を加えて，室温下で２．５時間撹拌した。シクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、化合物Ｒ－６（０．２３ｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．０２、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４００．２
工程５　化合物Ｉ－３２３の合成
化合物Ｒ－５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５（トリフルオロメチル）ピリジン（６２．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物Ｉ－３２３（１０５ｍｇ、収率５５．９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．５７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４６．１
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78-1.88 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.52-3.55 (br m, 1H), 4.88-4.92 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
　一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
　以下の表において、化学構造式に「ＨＣｌ」とある場合は、該化合物が「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。複数の「ＨＣｌ」が記載されている場合は、複数の「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
　ＮＭＲスペクトルを以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
試験例１　ＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）
　各化合物について、細胞を用いたＴＲＰＶ４阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のＴＲＰＶ４阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）ＣＨＯ－Ｋ１細胞にヒトＴＲＰＶ４を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（ＭＥＭ－α、１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＧｌｕｔａＭａｘ、５０ｕｎｉｔ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞４０００個／　ｗｅｌｌを３８４　ｗｅｌｌのプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ７．４）にて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した。
（５）蛍光指示薬溶液（９μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ４－ＡＭ、０．０９％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７／アッセイバッファー）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて１時間静置した。（Ｆｌｕｏ４－ＡＭの最終濃度：３μｍｏｌ／Ｌ）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した後、室温にて１０分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）内蔵のピペッターにてアッセイプレートに２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。
（８）約５分後、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ内蔵のピペッターにてアッセイプレートに４α－ＰＤＤ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。（４α－ＰＤＤの最終濃度：１μｍｏｌ／Ｌ）
（９）化合物添加後から約５分間、励起波長：４７０－４９５ｎｍ／測定波長：５１５－５７５ｎｍにて蛍光を測定した。
　また、化合物のＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）は以下の手順で算出した。
（１０）化合物存在下において４α－ＰＤＤ溶液添加直前から添加５分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照である化合物Ａ　１μｍｏｌ／Ｌのサンプルを１００％阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
　抑制率＝（１－（化合物による阻害－１００％阻害）／（０％阻害－１００％阻害））ｘ１００
　なお、化合物Ａとは、国際公開第２０１３／１４６７５４に記載の化合物Ｉ－１８６である。
（１１）化合物濃度１０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列で０．５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
試験例２　ＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）
　各化合物について、細胞を用いたＴＲＰＶ４阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のＴＲＰＶ４阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）ＣＨＯ－Ｋ１細胞にヒトＴＲＰＶ４を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＧｌｕｔａＭａｘ、５０ｕｎｉｔ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞５０００個／　ｗｅｌｌを３８４　ｗｅｌｌのプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ７．４）にて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した。
（５）蛍光指示薬溶液（３μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ４－ＡＭ、０．０３％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７／アッセイバッファー）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて１時間静置した。（Ｆｌｕｏ４－ＡＭの最終濃度：１μｍｏｌ／Ｌ）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した後、室温にて１０分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）内蔵のピペッターにてアッセイプレートに２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。
（８）約５分後、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ内蔵のピペッターにてアッセイプレートに４α－ＰＤＤ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。（４α－ＰＤＤの最終濃度：０．１５μｍｏｌ／Ｌ）
（９）化合物添加後から約５分間、励起波長：４７０－４９５ｎｍ／測定波長：５１５－５７５ｎｍにて蛍光を測定した。
　また、化合物のＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）は以下の手順で算出した。
（１０）化合物存在下において４α－ＰＤＤ溶液添加直前から添加５分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照である上記化合物Ａ　１μｍｏｌ／Ｌのサンプルを１００％阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
　抑制率＝（１－（化合物による阻害－１００％阻害）／（０％阻害－１００％阻害））ｘ１００
（１１）化合物濃度１０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列で０．５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
（試験例１および試験例２の結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
試験例３　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７－ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７－ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＨＦＣ）が生じる。７－ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（－）とした。
（結果）
化合物Ｉ－１１７：（－）
化合物Ｉ－２３２：（－）
化合物Ｉ－２５２：（－）
化合物Ｉ－２９４：（－）
化合物Ｉ－３２３：（－）
化合物Ｉ－３３９：（－）
試験例４　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エチルオキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エチルオキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－１１７：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－７：ＣＹＰ２Ｃ９＝１５μｍｏｌ／Ｌ、他４種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－３６：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－３７：ＣＹＰ２Ｃ９＝１５μｍｏｌ／Ｌ、他４種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－６６：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
試験例５　Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明化合物の変異原性を評価した。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
（結果）
化合物Ｉ－２４：（－）
試験例６　溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２　μＬをＪＰ－２液（下記参照）１９８μＬに添加した。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度（Ｃ）を測定した。
ＪＰ－２液の組成：
Ａ：０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液２００ｍＬに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液約２００ｍＬを加えｐＨ６．８に調整後、水６００ｍＬを加えた。
Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとした。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
試験例７　代謝安定性（ＭＳ）試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌにおける結果を示す。
化合物Ｉ－１１７：８０％
化合物Ｉ－７：９５％
化合物Ｉ－３６：８５％
化合物Ｉ－３７：８９％
化合物Ｉ－６６：７８％
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
試験例８　ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌにおける結果を示す。
化合物Ｉ－１１７：１５．５％
化合物Ｉ－１４４：１８．９％
化合物Ｉ－５８：１７．８％
化合物Ｉ－２４：１３．７％
化合物Ｉ－７：５．８％
化合物Ｉ－７９：８．０％
化合物Ｉ－９４：８．７％
試験例９　ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－３４１：９９％
試験例１０：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４　口腔内崩壊錠
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５　ドライシロップ
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６　注射剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７　点滴剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例８　吸入剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９　軟膏剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０　貼付剤
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’’）もしくは（Ｉ’）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）または一般式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
　本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患、例えば、炎症性疼痛（膀胱炎痛、抜歯後痛、術後疼痛、腰痛、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、変形性関節症、関節リウマチ）、神経障害性疼痛（坐骨神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）、癌に関連した痛み（癌性疼痛、癌骨転移痛、抗ガン剤投与による痛み）、ＩＢＳ、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、軟骨変性、脳卒中、失禁、過活動膀胱、膀胱炎による排尿障害、喘息、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、癌の転移浸潤、角膜潰瘍、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病などに対して有用である。

Claims (24)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　－Ｘ－は、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり；
    　＝Ｙ－は、＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－であり；
    　Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
    　Ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　環Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    であり、
    　Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｂ’、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ’およびＲ９ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；ただし、これらの置換基が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される基の環Ｄを構成するＮ原子に隣接する炭素原子上の置換基である場合は、これらの置換基はヒドロキシではない； 
    Ｒ８ａおよびＲ９ａ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ８ａおよびＲ９ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ａは、一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
    　Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
    　Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり； 
    　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’、またはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；または、
    　Ｒ８ａおよびＲ８ａ’、Ｒ８ｂおよびＲ８ｂ’ 、Ｒ９ａおよびＲ９ａ’もしくはＲ９ｂおよびＲ９ｂ’は、一緒になって、オキソを形成していてもよく； 
    　Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
    　環Ｅは、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換のピリドン）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    を除く）またはその製薬上許容される塩。
  2. 　Ａが、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾリル、または式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｚは－Ｎ（Ｒ４’）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
    Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
    　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル）で示される基である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. 　環Ｂが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
    　ａは、０、１または２）である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. 　－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝Ｃ（Ｒ３）－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ３が水素原子である、請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ１が水素原子である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. 　環Ｂが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ７およびａは請求項３と同義）である、請求項３～６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. 　ａが０である、請求項７記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ７がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ａが１である、請求項７記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  10. 　Ａが、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項２と同義）で示される基である、請求項２～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  11. 　Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  12. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で示される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、請求項１と同義）である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  13. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で示される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ９ｂおよびＲ９ｂ’は、請求項１と同義）である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  14. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で示される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは請求項１と同義、Ｒ１０は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル）である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  15. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    で示される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは請求項１と同義）である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  16. 　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが各々独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のアミノである、請求項１４または１５記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  17. 　環Ｅが置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換のピリドンである、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  18. 　環Ｅが置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリドン、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイソオキサゾール、置換若しくは非置換のテトラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾール、または置換若しくは非置換のベンゼンである、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  19. 環Ｅが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、Ｒ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
    　ｂは、０、１、２または３）である、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  20. 　Ｒ１１が各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；ｂが１または２である、請求項１９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  21. 　請求項１～２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  22. 　ＴＲＰＶ４阻害作用を有する請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 　請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
  24. 　ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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