WO2018074390A1 - 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Definitions
- R 5a ' Is a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylamino, substituted or unsubstituted alkenylamino, substituted or unsubstituted alkynylamino, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
- Form; p1 is an integer from 0 to 3; p2 is a group represented by the formula (1 ′′), (1 ′) and (1) to (23), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt. (26) R 3 But, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- “Aromatic carbocycle” means a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbon rings. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned. A preferred embodiment of the “aromatic carbocycle” includes a benzene ring.
- the “aromatic carbocyclic group” means a cyclic aromatic hydrocarbon group having one or more rings. For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned. A preferred embodiment of the “aromatic carbocyclic group” includes phenyl.
- Aromatic heterocycle means a single ring or two or more aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
- Two or more aromatic heterocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more aromatic heterocycles.
- the monocyclic aromatic heterocycle is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
- Examples thereof include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, thiadiazole and the like.
- Alkenyloxycarbonylamino means a group in which the above “alkenyloxycarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- alkenyloxycarbonyl For example, ethylenyloxycarbonylamino, propenyloxycarbonylamino and the like can be mentioned.
- the other hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group may be replaced with the above “alkyl”.
- “Aromatic carbocyclic sulfonyl” means a group in which “aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group. For example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic carbocyclic carbonyloxy” means a group in which the above “aromatic carbocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom. For example, phenylcarbonyloxy, naphthylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
- alkylcarbamoyl such as one or more groups alkyl sulfamoyl optionally substituted with selected from substituent group D, and the like.
- alkyl sulfamoyl optionally substituted with selected from substituent group D, and the like.
- An alkyloxy optionally substituted with one or more groups, an alkylamino optionally substituted with one or more groups selected from substituent group D, and one or more groups selected from substituent group D Alkylsulfanyl etc. which may be substituted are mentioned.
- (E) The compound according to any one of the following (e-1) to (e-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 2a ′ is a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl, or R 2a and R 2b bonded to the same carbon atom are combined to form oxo.
- (E-2) A compound represented by the formula (I) and any one of the above (a) to (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2a ′ is a hydrogen atom or halogen.
- E-3) A compound represented by the formula (I) and any one of the above (a) to (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2a ′ is a hydrogen atom.
- (M-2) Formula (I), wherein R 1 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group, and ( A compound represented by any one of a) to (l) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (M-3) The compound represented by the formula (I) and any one of the above (a) to (l) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is substituted or unsubstituted phenyl.
- (V) The compound according to any one of the following (v-1) to (v-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (V-1) The compound represented by the formula (I) and any one of the above (a) to (u), or a pharmaceutically acceptable product thereof, wherein the ring C is cyclopentane or a 5-membered aromatic heterocycle salt.
- (V-2) The compound represented by the formula (I) and any one of the above (a) to (u) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring C is a 5-membered aromatic heterocyclic ring.
- the reaction temperature is 0 to 200 ° C., optionally under microwave irradiation, preferably 0 to 150 ° C.
- the reaction time is 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 18 hours.
- the obtained desired compound (B-3) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
- Process 2 Compound (B-4) can be obtained by reacting compound (B-3) with a reducing agent in a suitable solvent.
- the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, DIBAL and the like, and 1.0 molar equivalent or more with respect to the compound (B-3), preferably 1.0 Up to 10.0 molar equivalents can be used.
- the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
- the obtained desired compound (B-4) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
- Process 3 Compound (B-5) can be obtained by reacting compound (B-4) according to the synthesis method described in Method A, Step 4.
- the obtained desired compound (B-5) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
- Process 4 Compound (B-6) can be obtained by reacting compound (B-5) with an appropriate solvent in the presence of triphenylphosphine, imidazole, and iodine.
- a Suzuki coupling reaction is exemplified below.
- the reaction is not limited to the Suzuki coupling reaction, and substituents can be introduced using a technique known in the art.
- R A and R B are each independently hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl, or taken together to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle; Hal is Halogen; other symbols are as defined in (1) above.
- Compound (IF-1) is obtained by reacting compound (IE-2) obtained by Method E with boronic acid or boronic ester (F-1) in a suitable solvent in the presence of a metal catalyst and a base. be able to.
- Reaction solvents include aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.) And a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
- the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
- the obtained desired compound (G-4) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
- optically active form of the compound represented by the formula (I) is an optically active starting material, an asymmetric synthesis is carried out at an appropriate stage to obtain an optically active intermediate, or an intermediate or final product that is a racemate. It can be manufactured by optical resolution at an appropriate stage.
- Optical resolution methods include separation of optical isomers using an optically active column, kinetic optical resolution using enzymatic reactions, etc., diastereomers by salt formation using chiral acids and chiral bases. There are crystallization division, preferential crystallization method and the like.
- Test Example 10 Metabolic Stability Test A commercially available pooled human liver microsome and the compound of the present invention are reacted for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. To do.
- the medium was removed from the 96-well plate, and 100 ⁇ L each of a reaction solution obtained by adding 5.25 ⁇ L CellTiter-Fluor to 10.5 mL TubeE was filled. After culturing for 1 hour, the plate was placed on a plate reader (Perkin Elmer), and the fluorescence intensity was measured at intervals of 0.1 seconds per hole. The plate was taken out, and 100 ⁇ L of a solution obtained by adding ONE-Glo Assay Substrate to ONE-Glo Assay Buffer was added to each well. Two minutes after adding the solution, the plate was placed on a plate reader, and the luminescence intensity was measured at intervals of 2 seconds per hole.
- the PXR activity of the product of the present invention was a value obtained by dividing the emission intensity by the fluorescence intensity. (result)
- Formulation Example 3 Granules The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
- Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed and tableted after granulation to obtain an orally disintegrating tablet.
- Formulation Example 7 Instillation A compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an instillation.
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Abstract
Description
特許文献4および5には、P2X7阻害作用を有する化合物が記載されているが、本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
(1’’)
式(I):
(式中、
Z1は、C(R4)またはNであり;
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、または置換若しくは非置換のアルキニルアミノであり;
Z2は、C(R5a)(R5a’)またはN(R5b)であり;
破線は、結合の存在または不存在を示し;
破線が結合の存在を表すとき、R5a’およびR5bは存在せず;
R5aおよびR5a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R5bは、水素原子、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり;
環Qは、置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環または置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環であり;
Y1は、N(R6)、OまたはSであり;
R6は、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2aは、式:-(C(R2a’)(R2b’))n-R1で示される基であり;
R2bは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2b’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2a’およびR2b’は、一緒になって、オキソを形成してもよく;
R1は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Xは、N(R7a)、C(R8a)(R8b)、OまたはSであり;
R7aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2cおよびR2dが、一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよいか、または2つのR2cが一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく;
R3は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
nは、0~4の整数であり;
mは、0~4の整数である)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(1’)式(I):
(式中、
Z1は、C(R4)またはNであり;
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、または置換若しくは非置換のアルキニルアミノであり;
Z2は、C(R5a)(R5a’)またはN(R5b)であり;
破線は、結合の存在または不存在を示し;
破線が結合の存在を表すとき、R5a’およびR5bは存在せず;
R5aおよびR5a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R5bは、水素原子、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり;
環Qは、置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環、置換若しくは非置換の5員芳香族複素環または置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環であり;
Y1は、N(R6)、OまたはSであり;
R6は、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2aは、式:-(C(R2a’)(R2b’))n-R1で示される基であり;
R2bは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2b’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2a’およびR2b’は、一緒になって、オキソを形成してもよく;
R1は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Xは、N(R7a)、C(R8a)(R8b)、OまたはSであり;
R7aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2cおよびR2dが、一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよいか、または2つのR2cが一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく;
R3は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
nは、0~4の整数であり;
mは、0~4の整数である)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(1)
式(I):
(式中、
Z1は、C(R4)またはNであり;
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、または置換若しくは非置換のアルキニルアミノであり;
Z2は、C(R5a)(R5a’)またはN(R5b)であり;
破線は、結合の存在または不存在を示し;
破線が結合の存在を表すとき、R5a’およびR5bは存在せず;
R5aおよびR5a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R5bは、水素原子、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり;
環Qは、置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環、または置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環であり;
Y1は、N(R6)、OまたはSであり;
R6は、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2aは、式:-(C(R2a’)(R2b’))n-R1で示される基であり;
R2bは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2b’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2a’およびR2b’は、一緒になって、オキソを形成してもよく;
R1は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Xは、N(R7a)、C(R8a)(R8b)、OまたはSであり;
R7aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2cおよびR2dが、一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよいか、または2つのR2cが一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく;
R3は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
nは、0~4の整数であり;
mは、0~4の整数である)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(2)
破線が、結合の存在を示す上記(1’’)、(1’)および(1)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3)
である、上記(1’’)、(1’)および(1)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4)
環Qが、置換若しくは非置換の5員飽和複素環、または置換若しくは非置換の6員飽和複素環である、上記(2)または(3)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)
破線が、結合の不存在を示す、上記(1’’)、(1’)および(1)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6)
である、上記(1’’)、(1’)および(1)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7)
環Qが、置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環である、上記(5)または(6)に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8)
Z1が、Nである、上記(1’’)、(1’)および(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9)
Y1が、Oである、上記(1’’)、(1’)および(1)~(8)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10)
Xが、N(R7a)である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11)
R7aが、水素原子である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(10)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12)
R1が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の5~6員芳香族複素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13)
R1が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14)
R1が、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基、または、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい5~6員芳香族複素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)
R1が、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)
R2a’およびR2b’が、水素原子である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17)
R2bが、水素原子である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(16)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18)
R5aが、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(17)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(19)
R5aが、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(17)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(20)
R5a’が、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(19)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21)
R5a’が、水素原子である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(19)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(22)
R5bが、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、上記(1’’)、(1’)および(1)~(21)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(23)
R5bが、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルである、上記(1’’)、(1’)および(1)~(22)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(24)
R3が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の6~10員芳香族複素環式基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(23)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(25)
R3が、
(式中、
環Bは、6員芳香族炭素環または6員芳香族複素環であり;
環Cは、5員芳香族複素環であり;
R9aおよびR9bは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R9a、R9b、R10aおよびR10bは、下記a)~c)のいずれかであってもよく;
a)R9aおよびR10a、またはR9bおよびR10bが、一緒になって、(C1-C3)架橋を形成する;該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい;
b)隣接する環構成原子に結合するR9aおよびR10a、または隣接する環構成原子に結合するR9bおよびR10bが、一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する;
c)隣接する環構成原子に結合する2つのR10a、または隣接する環構成原子に結合する2つのR10bが、一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する;
p1は、0~3の整数であり;
p2は、0~2の整数である)で示される基である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(23)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(26)
R3が、
で示される基である、上記(25)に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(27)
R9aおよびR9bが、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、上記(25)または(26)に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(28)
R9aおよびR9bが、置換若しくは非置換のアルキルである、上記(25)または(26)に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(29)
R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、上記(25)~(28)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(30)
R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである、上記(25)~(28)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(31)
隣接する環構成原子に結合するR9aおよびR10a、または隣接する環構成原子に結合するR9bおよびR10bが、一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成するか、
隣接する環構成原子に結合する2つのR10a、または隣接する環構成原子に結合する2つのR10bが、一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する、上記(25)~(30)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(32)
隣接する環構成原子に結合するR9aおよびR10a、または隣接する環構成原子に結合するR9bおよびR10bが、一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族複素環を形成するか、
隣接する環構成原子に結合する2つのR10a、または隣接する環構成原子に結合する2つのR10bが、一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する、上記(25)~(30)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(33)
nが、0である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(32)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(34)
mが、0である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(33)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(35)
R2cおよびR2dが、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲンである、上記(1’’)、(1’)および(1)~(34)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(36)
R2cおよびR2dが、水素原子である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(34)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(37)
R4が、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、上記(1’’)、(1’)および(1)~(36)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(38)
R4が、水素原子である、上記(1’’)、(1’)および(1)~(36)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(39)
実施例I-0059、I-0102、I-0135、I-0142、I-0145、I-0147、I-0149、I-0154、I-0158、I-0161、I-0162、I-0164、I-0168、I-0171、I-0176、I-0188、I-0192、およびI-0201からなる群から選択される、上記(1’’)、(1’)および(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(40)
上記(1’’)、(1’)および(1)~(39)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、P2X7受容体阻害剤。
(41)
上記(1’’)、(1’)および(1)~(39)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(42)
P2X7受容体拮抗作用を有する、上記(41)記載の医薬組成物。
(43)
P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記(1’’)、(1’)および(1)~(39)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(44)
上記(1’’)、(1’)および(1)~(39)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法。
(1002)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記(1001)記載の医薬組成物。
(1003)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記(1002)記載の医薬組成物。
(1004)上記(1)~(39)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(1005)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記(1004)記載の医薬組成物。
(1006)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記(1004)または(1005)記載の医薬組成物。
(1007)上記(1)~(39)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。2環以上の非芳香族炭素環式基は、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環式基を意味する。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらには、2環以上の非芳香族複素環は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「非芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。
2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらには、2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「非芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシが挙げられる。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、2-ヘキセニルオキシ、2-ヘプテニルオキシ、2-オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、2-ブチニルオキシ、2-ペンチニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、2-ヘプチニルオキシ、2-オクチニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシスルホニル」の好ましい態様としては、メチルオキシスルホニル、エチルオキシスルホニル、プロピルオキシスルホニルが挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシスルホニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシスルホニル、ナフチルオキシスルホニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルバモイル」とは、「芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。さらに、カルバモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環スルファモイル」とは、「芳香族炭素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等が挙げられる。さらに、スルファモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環スルホニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環スルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへキセニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシスルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシスルホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル、シクロヘキセニルオキシスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、「非芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロへキセニルカルバモイル等が挙げられる。さらに、カルバモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環スルファモイル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、シクロへキセニルスルファモイル等が挙げられる。さらに、スルファモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロへキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環スルホニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環スルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、シクロへキセニルスルホニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロへキセニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシスルホニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシスルホニル、オキサゾリルオキシスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルバモイル」とは、「芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル等が挙げられる。さらに、カルバモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環スルファモイル」とは、「芳香族複素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファモイル、オキサゾリルスルファモイル等が挙げられる。さらに、スルファモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環スルホニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環スルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルホニルアミノ、オキサゾリルスルホニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニルアミノ、オキサゾリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニルオキシ、テトラヒドロフリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシスルホニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシスルホニル、テトラヒドロフリルオキシスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、「非芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロフリルカルバモイル等が挙げられる。さらに、カルバモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環スルファモイル」とは、「非芳香族複素環」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファモイル、テトラヒドロフリルスルファモイル等が挙げられる。さらに、スルファモイル基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環スルホニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環スルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニルアミノ、テトラヒドロフリルスルホニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「ハロアルキルアミノ」の好ましい態様として、トリフルオロメチルアミノ、トリクロロメチルアミノが挙げられる。
「ハロアルキルスルファニル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルスルファニル、トリクロロメチルススルファニルが挙げられる。
「ハロアルキルカルボニル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニルが挙げられる。
「ハロアルキルスルホニル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニルが挙げられる。
「ハロアルキルカルバモイル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルカルバモイル、トリクロロメチルカルバモイルが挙げられる。
「ハロアルキルスルファモイル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルスルファモイル、トリクロロメチルスルファモイルが挙げられる。
「ハロアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリクロロメチルカルボニルアミノが挙げられる。
「ハロアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、トリクロロメチルスルホニルアミノが挙げられる。
「ハロアルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、トリフルオロメチルカルボニルオキシ、トリクロロメチルカルボニルオキシが挙げられる。
「ハロアルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様としては、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリクロロメチルスルホニルオキシが挙げられる。
「ハロアルキルオキシカルボニル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルオキシカルボニル、トリクロロメチルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシスルホニル」の好ましい態様として、トリフルオロメチルオキシスルホニル、トリクロロメチルオキシスルホニルが挙げられる。
置換基群A:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ホルミル、イミノ、ヒドロキシイミノ、シアノイミノ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルイミノ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシイミノ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群C2から選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルオキシ、および置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニルオキシ。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ホルミル、イミノ、ヒドロキシイミノ、シアノイミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルイミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシイミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルオキシ、および置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニルオキシ。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、
「置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の5~6員非芳香族炭素環」「置換若しくは非置換の5~6員芳香族複素環」、および「置換若しくは非置換の5~6員非芳香族複素環」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の3~6員非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の5~6員芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の5~6員非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、置換基群C1が挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群C1から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群C1:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルバモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファモイル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシスルホニル、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルオキシ、および置換基群Eから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニルオキシ。
置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基。
置換基群D:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基およびアルキルスルホニル。
置換基群E:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、およびシアノ、ならびに、
置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、および置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル。
置換基群F:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルバモイル、ハロアルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、およびハロアルキルスルファモイル。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、または置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、アルキル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
R6における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
一態様として、例えば、ヒドロキシ等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、アルキル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシ)、置換若しくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはハロゲン)等が挙げられる。
一態様として、例えば、アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Fから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
一態様として、例えば、ヒドロキシ等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」の置換基、ならびに、
環F3、および環G3における「置換若しくは非置換の5員非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の5員芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の6員非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の6員芳香族複素環」および「置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環」の環上の置換基としては、
例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、ならびに
環F1、および環G1における「置換若しくは非置換の5員非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の5員芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の6員非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の6員芳香族複素環」および「置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環」の環上の置換基としては、
例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
一態様として、例えば、アルキル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン等が挙げられる。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル等が挙げられる。
一態様として、例えば、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ等が挙げられる。
式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩において、各置換基の具体例を以下に示す。式(I)で示される化合物としては、(a)~(v)からそれぞれ選択される全ての組合せが例示される。
(a-1) Xが、N(R7a)である、式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(b-1) R7aが、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)または上記(a)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(b-2) R7aが、水素原子である、式(I)または上記(a)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(c-1) R8aおよびR8bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)、上記(a)または(b)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(c-2) R8aおよびR8bが、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、上記(a)または(b)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(c-3) R8aおよびR8bが、水素原子である、式(I)、上記(a)または(b)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(d-1) nが、0である、式(I)、および上記(a)~(c)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(d-2) mが、0である、式(I)、および上記(a)~(c)および(d-1)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(e-1) R2a’が、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであるか、同一の炭素原子と結合するR2aおよびR2bが、一緒になって、オキソを形成する、式(I)、および上記(a)~(d)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(e-2) R2a’が、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、および上記(a)~(d)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(e-3) R2a’が、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(d)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(f-1) R2b’が、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであるか、同一の炭素原子と結合するR2aおよびR2bが、一緒になって、オキソを形成する、式(I)、および上記(a)~(e)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(f-2) R2b’が、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、および上記(a)~(e)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(f-3) R2b’が、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(e)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(g-1) R2bが、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであるか、同一の炭素原子と結合するR2aおよびR2bが、一緒になって、オキソを形成する、式(I)、および上記(a)~(f)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(g-2) R2bが、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、および上記(a)~(f)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(g-3) R2bが、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(f)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(h-1) R2cが、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)、および上記(a)~(g)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(h-2) R2cが、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、および上記(a)~(g)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(h-3) R2cが、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(g)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(i-1) R2dが、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)、および上記(a)~(h)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(i-2) R2dが、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、および上記(a)~(h)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(i-3) R2dが、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(h)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(j-1) Y1が、Oである、式(I)、および上記(a)~(i)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(k-1) R4が、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)、および上記(a)~(j)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(k-2) R4が、水素原子、またはハロゲンである、式(I)、および上記(a)~(j)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(k-3) R4が、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(j)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(l-1) R6が、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである、式(I)、および上記(a)~(k)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(l-2) R6が、水素原子である、式(I)、および上記(a)~(k)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-1) R1が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の3~6員非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の5~6員非芳香族複素環式基である、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-2) R1が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の5~6員芳香族複素環式基である、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-3) R1が、置換若しくは非置換のフェニルである、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-4) R1が、ハロゲンおよびアルキルから選択される1以上の基で置換されたフェニル;または非置換のフェニルである、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-5) R1が、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基、または、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい5~6員芳香族複素環式基である、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-6) R1が、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいフェニルである、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-7) R1が、1以上のハロゲンで置換されたフェニルである、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Eは、6員芳香族炭素環、6員非芳香族炭素環、6員芳香族複素環、または6員非芳香族複素環であり;
R12aおよびR13aは、それぞれ独立して、ハロゲンであり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、置換基群C1から選択される基であり;
q1は、0~2の整数であり;
q2は、0~2の整数である)で示される基である、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-9) R12およびR13が、それぞれ独立して、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、または置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシである、上記(m-8)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-10) R12およびR13が、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、上記(m-8)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-11) R12およびR13が、それぞれ独立して、ハロゲンである、上記(m-8)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-12) R1が、
(式中、R12aおよびR13aは、それぞれ独立して、ハロゲンであり;
R12b、R12c、およびR13bは、それぞれ独立して、ハロゲン、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、または置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシである)で示される基である、式(I)、および上記(a)~(l)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-13) R12b、R12cおよびR13bが、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキルである、上記(m-12)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-14) R12b、R12cおよびR13bが、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、上記(m-12)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-15) R12b、R12cおよびR13bが、それぞれ独立して、ハロゲンである、上記(m-12)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-16) 環Eが、ベンゼン、または6員芳香族複素環である、上記(m-7)~(m-15)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-17) 環Eが、ベンゼンである、上記(m-7)~(m-15)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(m-18) R12a、R12bおよびR12cが、それぞれ独立して、ハロゲンである、上記(m-17)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(n-1) Z1が、Nである、式(I)、および上記(a)~(m)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-2) Z1が、C(R4)である、式(I)、および上記(a)~(m)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-3) 破線が、結合の存在を示す、式(I)、上記(a)~(m)、(n-1)および(n-2)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(n-4)
である、上記(n-3)に示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-5) 環Qが、置換若しくは非置換の5員飽和複素環、または置換若しくは非置換の6員飽和複素環である、上記(n-3)または(n-4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-6) 環Qが、置換若しくは非置換のピロリジン、置換若しくは非置換のイミダゾリジン、置換若しくは非置換のオキサゾリジン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のオキサジアン、置換若しくは非置換のヘキサヒドロピリミジン、置換若しくは非置換のモルホリン、または置換若しくは非置換のピペラジンである、上記(n-3)または(n-4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-7) 環Qが、置換若しくは非置換のピロリジン、置換若しくは非置換のイミダゾリジン、置換若しくは非置換のオキサゾリジン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のオキサジアン、または置換若しくは非置換のモルホリンである、上記(n-3)または(n-4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-8) 環Qが、非置換のピロリジン;アルキルから選択される1以上の基で置換されたイミダゾリジン;非置換のイミダゾリジン;非置換のオキサゾリジン;非置換のピペリジン;非置換のオキサジアン;または非置換のモルホリンである、上記(n-3)または(n-4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-9) 破線が、結合の不存在を示す、式(I)、上記(a)~(m)、(n-1)および(n-2)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(n-10)
である、上記(n-9)に示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-11) 環Qが、置換若しくは非置換のジヒドロピロール、置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾール、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリミジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラジンである、上記(n-9)または(n-10)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-12) 環Qが、置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾールである、上記(n-9)または(n-10)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-13) 環Qが、非置換のジヒドロイミダゾールである、上記(n-9)または(n-10)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(n-14)
である、上記式(I)、上記(a)~(m)、(n-1)および(n-13)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(o-1) R5aが、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、式(I)、および上記(a)~(n)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(o-2) R5aが、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、式(I)、および上記(a)~(n)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(o-3) R5aが、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、式(I)、および上記(a)~(n)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(o-4) R5aが、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である、式(I)、および上記(a)~(n)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(o-5) R5aが、ハロゲン;非置換のアルキル;非置換のアルケニル;非置換のアルキルオキシ;または非置換の芳香族炭素環式基である、式(I)、および上記(a)~(n)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(o-7) R5a’が、水素原子である、式(I)、上記(a)~(n)および上記(o-1)~(o-5)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(o-9) R5bが、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)、上記(a)~(n)および上記(o-1)~(o-7)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(o-10) R5bが、非置換のアルキルである、式(I)、上記(a)~(n)および上記(o-1)~(o-7)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(p-1) R3が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の6~10員芳香族複素環式基である、式(I)、上記(a)~(o)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(p-2) R3が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の6員芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の9~10員芳香族複素環式基である、式(I)、上記(a)~(o)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(p-3) R3が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジル、置換若しくは非置換のピラジル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のジヒドロイソベンゾフラニル、または置換若しくは非置換のインドリルである、式(I)、上記(a)~(o)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(q-1) R3が、
(式中、環Bは6員芳香族炭素環、6員芳香族複素環または6員非芳香族複素環であり、環Cは5員芳香族複素環であり、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
p1は、0~3の整数であり;
p2は、0~2の整数である)で示される基である、式(I)、および上記(a)~(p)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-2) R3が、
で示される基である、上記(q-1)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-4) R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである、上記(q-1)または(q-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-5) R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記(q-1)または(q-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-6) R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、ハロゲン;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルキルオキシ;ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルキルオキシである、上記(q-1)または(q-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-8) p1が2である、上記(q-1)~(q-6)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-9) p1が1である、上記(q-1)~(q-6)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-10) p1が0である、上記(q-1)~(q-6)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-11) p2が1である、上記(q-1)~(q-10)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-12) p2が0である、上記(q-1)~(q-10)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-13) R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、ハロゲン;シアノ;ヒドロキシアルキル;またはヒドロキシアルキルオキシである、上記(q-1)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-14) R10aが、それぞれ独立して、アルキルオキシ;シアノ;ハロゲン;アルキルオキシアルキルオキシ;ヒドロキシアルキル;ヒドロキシアルキルオキシ;ハロアルキルオキシ;またはアルキルオキシアルキルである、上記(q-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(q-15) R10aが、それぞれ独立して、ハロゲン;シアノ;ヒドロキシアルキル;またはヒドロキシアルキルオキシである、上記(q-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-1) R3が、
(式中、環F1は、置換若しくは非置換の5員非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員芳香族複素環、または置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環であり、
環G1は、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環、置換若しくは非置換の6員非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の6員芳香族複素環、または置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環であり
環Bは、6員芳香族炭素環または6員芳香族複素環であり、
p1bは、0または1であり、
R9aおよびR9bは、上記(q-1)と同意義であり;
R10a1は、上記(q-1)のR10aと同意義である)で示される基である、式(I)、および上記(a)~(p)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
上記のR3における定義において、R10a1は環B上の置換基であることを意味する。
(r-2) R3が、
で示される基である、式(I)、および上記(a)~(p)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-4) 環F1が、置換若しくは非置換のジヒドロフラン、または置換若しくは非置換のチアゾールである、上記(r-1)または(r-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-5) 環F1が、非置換のジヒドロフラン;またはアルキルから選択される1以上の基で置換されたチアゾールである、上記(r-1)または(r-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-6) 環G1が、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラン、置換若しくは非置換のジヒドロピラン、置換若しくは非置換のジヒドロピリジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロピラジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラジン、置換若しくは非置換のオキサジン、置換若しくは非置換のジヒドロオキサジン、置換若しくは非置換のジオキシン、または置換若しくは非置換のジヒドロジオキシンである、上記(r-1)~(r-5)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-7) p1bが0である、上記(r-1)~(r-6)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-8) p1bが1である、上記(r-1)~(r-6)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-10) R10a1が、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記(r-1)~(r-8)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(r-11) R10a1が、ハロゲンである、上記(r-1)~(r-8)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(s-1) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、または置換若しくは非置換のアルキニルアミノである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-2) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、または置換若しくは非置換のアルキルアミノである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-3) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-4) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキルである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-5) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、非置換のアルキルである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-6) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、非置換のメチルまたは非置換のエチルである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-7) R9aおよびR9bが、それぞれ独立して、非置換のメチルである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(s-8) R9aが非置換のメチルである、式(I)、および上記(a)~(r)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(t-1) R3が、
(式中、環F3は、置換若しくは非置換の5員非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員芳香族複素環、または置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環であり、
環G3は、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環、置換若しくは非置換の6員非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の6員芳香族複素環、または置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環であり、
環Bは、6員芳香族炭素環または6員芳香族複素環であり
p1dは、0または1であり、
R10a2は、上記(q-1)のR10aと同意義である)で示される基である、式(I)、および上記(a)~(p)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
上記のR3における定義において、R10a1は環B上の置換基であることを意味する。
(t-2) 環F3が、置換若しくは非置換のシクロペンテン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のチオフェン、置換若しくは非置換のピロール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のイミダゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフラン、置換若しくは非置換のジヒドロチオフェン、置換若しくは非置換のジヒドロピロール、または置換若しくは非置換のジオキソールである、上記(t-1)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-3) 環G3が、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のシクロヘキセン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラン、置換若しくは非置換のジヒドロピラン、置換若しくは非置換のジヒドロピリジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロピラジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラジン、置換若しくは非置換のオキサジン、置換若しくは非置換のジヒドロオキサジン、置換若しくは非置換のジオキシン、または置換若しくは非置換のジヒドロジオキシンである、上記(t-1)または(t-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-4) 環G3が、置換若しくは非置換のピリジンである、上記(t-1)または(t-2)に示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-5) 環G3が、非置換のピリジンである、上記(t-1)または(t-2)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-6) p1dが0である、上記(t-1)~(t-5)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-7) p1dが1である、上記(t-1)~(t-5)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-9) R10a2が、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記(t-1)~(t-7)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(t-10) R10a2が、ハロゲンである、上記(t-1)~(t-7)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(u-1) 環Bが、ベンゼン、シクロヘキセン、または6員芳香族複素環である、式(I)、および上記(a)~(t)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(u-2) 環Bが、ベンゼン、または6員芳香族複素環である、式(I)、および上記(a)~(t)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(u-3) 環Bが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンである、式(I)、および上記(a)~(t)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(u-4) 環Bが、ベンゼン、またはピリジンである、式(I)、および上記(a)~(t)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(u-5) 環Bが、ベンゼンである、式(I)、および上記(a)~(t)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(v-1) 環Cが、シクロペンタン、または5員芳香族複素環である、式(I)、および上記(a)~(u)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(v-2) 環Cが、5員芳香族複素環である、式(I)、および上記(a)~(u)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(v-3) 環Cが、ピロール、ピラゾール、またはイミダゾールである、式(I)、および上記(a)~(u)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(v-4) 環Cが、ピラゾールである、式(I)、および上記(a)~(u)のいずれかに示される化合物またはその製薬上許容される塩。
例えば、式(I)においてR7aが水素原子である化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
で示される基において、環Bの環構成原子に結合するp1個の水素原子が、R10aによって置き換わることができる。
本明細書中、
で示される基において、環Cの環構成原子に結合するp2個の水素原子が、R10bによって置き換わることができる。
本明細書中、
で示される基において、環Eの環構成原子に結合するq1個の水素原子が、R12によって置き換わることができる。また、環Eの環構成原子に結合するq2個の水素原子が、R13によって置き換わることができる。
本明細書中、
で示される基において、環Bの環構成原子に結合するp1b個の水素原子が、R10a1によって置き換わることができる。
本明細書中、
で示される基において、環Bの環構成原子に結合するp1d個の水素原子が、R10a2によって置き換わることができる。
絞扼性神経障害、手根管症候群、糖尿病、ギランバレー症候群、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、カウザルギー、ハンセン病、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、子宮内膜症、椎間板ヘルニア、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、変形性頚椎症、脊柱管狭窄症、胸郭出口症候群、腕神経叢引き抜き症候群、肩手症候群、むち打ち症、胆石症、膵炎(急性と慢性を含む)、膀胱炎(急性と間質性を含む)、尿道炎(急性と慢性を含む)、尿路結石症、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨折、骨粗鬆症、痛風、馬尾症候群、強直性脊椎炎症、有痛性痙攣、ABC症候群、皮膚疾患、閉塞性動脈硬化症、バージャー病、レイノー現象、壊疽、顎関節症、身体表現性障害、身体化障害、うつ病等の疾患に伴った疼痛;
薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛みが挙げられる。また、オピオイド薬の鎮痛耐性への効果が期待できる。
疼痛としては、好ましくは、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、視床痛、癌性疼痛、術後痛、坐骨神経痛、求心路遮断痛等;
絞扼性神経障害、手根管症候群、糖尿病、ギランバレー症候群、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、カウザルギー、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、椎間板ヘルニア、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、変形性頚椎症、脊柱管狭窄症、腕神経叢引き抜き症候群、肩手症候群、膀胱炎(急性と間質性を含む)、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、痛風、うつ病等の疾患に伴った疼痛;
薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛みが挙げられる。また、オピオイド薬の鎮痛耐性への効果が期待できる。
中枢性疾患としては、好ましくは、アルツハイマー型認知症(アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等)、脳アミロイド血管障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、自閉症、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、オピオイド薬およびコカイン、ニコチン等による精神依存等が挙げられる。
免疫・炎症性疾患としては、好ましくは、関節リウマチ、骨関節炎、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、膀胱炎(急性と間質性を含む)、潰瘍性大腸炎、クローン病等が挙げられる。
本発明に係る式(I)で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記すべての工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPF:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Me:メチル
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NCS:N-クロロスクシンイミド
NIS:N-ヨードスクシンイミド
NMP:N-メチルピロリドン
Pd2(dba)3:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム
PdCl2(dppf):[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Ph:フェニル
PMB:パラメトキシベンジル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
TFA:トリフルオロ酢酸
t-Bu:tert-ブチル
Xantphos:4,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン
X-Phos:2,4,6-トリイソプロピル-2’-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
(式中、Halはそれぞれ独立して、ハロゲンであり;PGは水酸基の適切な保護基であり;G1はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であり;-LA-は-LA’-C(RA1)(RA2)-、-LA’-(C(RA1)(RA2))2-等で示されるQ環を形成する適切な基であり;-LA’-は、N(RA3)、O、S等であり;RA1、RA2およびRA3はそれぞれ独立して、水素原子または置換基群C1から選択される基であり;Z2AはC(R5a)またはNであり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
化合物(A-1)および化合物(A-2)を塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物(A-3)を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(A-2)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~2.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~80℃、好ましくは0℃~40℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは1時間~16時間である。
得られた所望の化合物(A-3)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程2
化合物(A-3)およびパラメトキシベンジルアルコールを塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物(A-4)を得ることができる。
本反応において、パラメトキシベンジルアルコールは、化合物(A-3)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)などが挙げられる。化合物(A-3)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~2.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、NMP、アセトニトリル、DMA等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃、好ましくは0℃~80℃である。
反応時間は、0.5時間~24時間、好ましくは1時間~8時間である。
得られた所望の化合物(A-4)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程3
化合物(A-4)および化合物(A-5)を必要に応じて金属触媒、およびリガンド、あるいは塩基または酸存在下、無溶媒または適当な溶媒中で反応させることにより化合物(A-6)を得ることができる。
本反応において、化合物(A-5)は、化合物(A-4)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(A-4)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸などがあげられ、化合物(A-4)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
金属触媒としては、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、PdCl2(dppf)などが挙げられ、化合物(A-4)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
リガンドとしては、例えば、DPPF、BINAP、Xantphos、X-Phosなどが挙げられ、化合物(A-4)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例、tert-ブタノール、イソプロパノールなど)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0~200℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0~150℃である。
反応時間は、0.1~72時間、好ましくは0.5時間~18時間である。
得られた所望の化合物(A-6)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程4
化合物(A-6)を酸存在下、無溶媒または適当な溶媒中で反応させることにより化合物(A-7)を得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、TFA、酢酸などが挙げられ、化合物(A-6)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例、tert-ブタノール、イソプロパノールなど)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アセトニトリル、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0~150℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0~100℃である。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは0.5時間~8時間である。
得られた所望の化合物(A-7)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程5
化合物(A-7)を、トリフェニルホスフィン、および縮合剤の存在下、あるいは、塩基存在下、適当な溶媒で反応させることにより、化合物(IA-1)を得ることができる。
縮合剤としては、DEAD、DIAD、ヨウ素等が挙げられ、化合物A-7に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(A-7)に対して2.0モル当量またはそれ以上、好ましくは2.0~5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、酢酸エチル、アセトニトリルなどが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~80℃、好ましくは10℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
得られた所望の化合物(IA-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製、およびキラルカラムを用いたSFC分取(液化炭酸-メタノール)により光学分割することができる。
(式中、Halはそれぞれ独立して、ハロゲンであり;PGは水酸基の適切な保護基であり;-LB-は-LB’-C(RA1)(RA2)-等で示されるQ環を形成する適切な基であり;-LB’-はN(RA3)、O、S等であり;RA1、RA2、RA3およびZ2Aは前記A法と同意義であり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
化合物(B-1)および化合物(B-2)を必要に応じてパラジウム触媒、リガンド存在下、あるいは塩基存在下、無溶媒または適当な溶媒中で反応させることにより化合物(B-3)を得ることができる。
本反応において、化合物(B-2)は、化合物(B-1)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
パラジウム触媒としては、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、PdCl2(dppf)などが挙げられ、化合物(B-1)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、DPPF、BINAP、Xantphos、X-Phosなどが挙げられ、化合物(B-1)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられ、化合物(B-1)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、ピリジンなどが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0~200℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0~150℃である。
反応時間は、0.1~72時間、好ましくは0.5時間~18時間である。
得られた所望の化合物(B-3)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程2
化合物(B-3)を還元剤と適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(B-4)を得ることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、DIBAL等が挙げられ、化合物(B-3)に対して、1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~10.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、イソプロパノールなど)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、NMP、アセトニトリル、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0~150℃、好ましくは20~150℃である。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
得られた所望の化合物(B-4)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程3
A法工程4に記載の合成方法に従って、化合物(B-4)を反応させることにより化合物(B-5)を得ることができる。
得られた所望の化合物(B-5)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程4
化合物(B-5)を、トリフェニルホスフィン、イミダゾール、およびヨウ素の存在下、適当な溶媒で反応させることにより、化合物(B-6)を得ることができる。
本反応においてトリフェニルホスフィンは、化合物(B-5)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
本反応においてイミダゾールは、化合物(B-5)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
本反応においてヨウ素は、化合物(B-5)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、酢酸エチル、アセトニトリルなどが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~80℃、好ましくは10℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
得られた所望の化合物(B-6)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程5
A法工程1に記載の合成方法に従って、化合物(B-6)と化合物(B-7)を反応させることにより化合物(B-8)を得ることができる
得られた所望の化合物(B-8)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程6
A法工程4に記載の合成方法に従って、化合物(B-8)を反応させることにより化合物(B-9)を得ることができる。
得られた所望の化合物(B-9)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程7
A法工程5に記載の合成方法に従って、化合物(B-9)を反応させることにより化合物(IB-1)を得ることができる。
得られた所望の化合物(IB-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製、およびキラルカラムを用いたSFC分取(液化炭酸-メタノール)により光学分割することができる。
(式中、Mはアルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり;Halはそれぞれ独立して、ハロゲンであり;-LC-は-(C(RA1)(RA2))2-、-(C(RA1)(RA2))3-等で示されるQ環を形成する適切な基であり;RA1、RA2およびZ2Aは前記A法と同意義であり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
化合物(C-1)を金属触媒下、化合物(C-2)と適当な溶媒中で反応させることにより化合物(C-3)を得ることができる。
本反応において、化合物(C-2)は、化合物(C-1)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
金属触媒としては、たとえばトリスアセチルアセトナート鉄などが挙げられ、化合物(C-1)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)などが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は-78~100℃、好ましくは-78~40℃である。
反応時間は、0.1~8時間、好ましくは0.2時間~4時間である。
得られた所望の化合物(C-3)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程2
A法工程2に記載の合成方法に従って、化合物(C-3)を反応させることにより化合物(C-4)を得ることができる。
得られた所望の化合物(C-4)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程3
B法工程1に記載の合成方法に従って、化合物(C-4)と化合物(C-5)を反応させることにより化合物(C-6)を得ることができる。
得られた所望の化合物(C-6)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程4
A法工程4に記載の合成方法に従って、化合物(C-6)を反応させることにより化合物(C-7)を得ることができる。
得られた所望の化合物(C-7)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程5
化合物(C-7)と求核剤(C-8)を適当な溶媒中で反応させることにより化合物(C-9)を得ることができる。
求核剤(C-8)としては、有機リチウム試薬(アルキルリチウム、アリルリチウムなど)やグリニャール試薬(アルキルマグネシウムブロマイド、アリルマグネシウムブロマイドなど)、およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物(C-7)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)などが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は-78~溶媒の還流温度、好ましくは-40~0℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1時間~8時間である。
得られた所望の化合物(C-9)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
求核剤(C-8)は、(R2cR2dC)-Xで示されるハロゲン化物をn-ブチルリチウム等のアルキルリチウムを用いてリチオ化することにより、調整することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどアルキルリチウムと反応しない溶媒でなければ特に限定されない。リチオ化反応の温度は、-78℃~0℃程度が好ましい。
工程6
A法工程5に記載の合成方法に従って、化合物(C-9)を環化させることにより化合物(IC-1)を得ることができる。
得られた所望の化合物(IC-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製、およびキラルカラムを用いたSFC分取(液化炭酸-メタノール)により光学分割することができる。
(式中、PGは水酸基の適切な保護基であり;RDは置換若しくは非置換のアルキルであり;-LD-は-(C(RA1)(RA2))2-、-(C(RA1)(RA2))3-等で示されるQ環を形成する適切な基であり;RA1およびRA2は前記A法と同意義であり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
化合物(D-1)とメルドラム酸を縮合剤、および塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物(D-2)を得ることができる。
本反応においてメルドラム酸は、化合物(D-1)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、化合物i1に対して1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられ、化合物(D-1)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMA、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリルなどが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-20℃~60℃、好ましくは0℃~30℃である。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1時間~12時間である。
得られた所望の化合物(D-2)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程2
化合物(D-2)と酸化剤を適当な溶媒中で反応させることにより化合物(D-3)を得ることができる。
酸化剤としては、例えば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)やヨードベンゼンジアセテートなどが挙げられ、化合物(D-2)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、イソプロパノールなど)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、アセトニトリルなどが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0~60℃、好ましくは0~40℃である。
反応時間は、0.1~144時間、好ましくは1時間~24時間である。
得られた所望の化合物(D-3)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程3
化合物(D-3)と化合物(D-4)をおよび塩基存在下、適当な溶媒中で環化させることにより化合物(D-5)を得ることができる。
本反応において化合物(D-4)は、化合物(D-3)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~2.0モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(D-4)に対して2.0モル当量またはそれ以上、好ましくは2.0~5.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、イソプロパノールなど)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アセトニトリルなどが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0℃~溶媒の還流温度、好ましくは20~80℃である。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1時間~8時間である。
得られた所望の化合物(D-5)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程4
A法工程4に記載の合成方法に従って、化合物(D-5)を反応させることにより化合物(D-6)を得ることができる。
得られた所望の化合物(D-6)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程5
A法工程5に記載の合成方法に従って、化合物(D-6)を環化させることにより化合物(ID-1)を得ることができる。
得られた所望の化合物(ID-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製、およびキラルカラムを用いたSFC分取(液化炭酸-メタノール)により光学分割することができる。
(式中、Halは、ハロゲンであり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
化合物(IE-1)にハロゲン化試薬を適当な溶媒中で反応させることにより化合物(IE-2)を得ることができる。
ハロゲン化試薬としては、NCS、NBS、NIS及び臭素等が挙げられる。
本反応において、ハロゲン化試薬は、化合物(IE-1)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~3.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0~120℃、好ましくは0~80℃である。
反応時間は、0.1~72時間、好ましくは0.5時間~18時間である。
得られた所望の化合物(IE-2)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
[F法]
(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立して水素、もしくは置換若しくは非置換のアルキルであるか、または一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成し;Halは、ハロゲンであり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
E法で得られた化合物(IE-2)を金属触媒、および塩基存在下、ボロン酸またはボロン酸エステル(F-1)と適当な溶媒中で反応させることにより化合物(IF-1)を得ることができる。
本反応において、ボロン酸またはボロン酸エステル(F-1)は、化合物(IE-2)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
金属触媒としては、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、PdCl2(dppf)などが挙げられ、化合物(IE-2)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられる。化合物(IE-2)に対して、1.0~10.0モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA、NMP、DMSO、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20~250℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0~200℃である。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
得られた所望の化合物(IF-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
(式中、-LG-は-C(RA1)(RA2)-、-(C(RA1)(RA2))2-等で示されるQ環を形成する適切な基であり;RA1およびRA2は前記A法と同意義であり;;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
B法工程1に記載の合成方法に従って、国際公開第2012/020749号記載の合成法に準じて得られた化合物(G-1)と化合物(G-2)を反応させることにより化合物(G-3)を得ることができる。
得られた所望の化合物(G-3)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程2
化合物(G-3)を無溶媒、あるいは適当な溶媒中でオキシ塩化リンと反応させることにより化合物(G-4)を得ることができる。
本反応において、オキシ塩化リンは化合物(G-3)に対し、1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~10.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は0~100℃、好ましくは20~80℃である。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
得られた所望の化合物(G-4)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程3
化合物(G-4)と化合物(G-5)を適当な溶媒中で反応させることにより化合物(G-6)を得ることができる。
本反応において化合物(G-5)は化合物(G-6)に対し、1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~10.0モル当量使用することができる
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA、NMP、DMSO水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20~250℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0~200℃である。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
得られた所望の化合物(G-6)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程4
化合物(G-6)を塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物(IG-1)を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(G-6)に対して2.0モル当量またはそれ以上、好ましくは2.0~6.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA、NMP、DMSOおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は20~250℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは0~150℃である。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
得られた所望の化合物(IG-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製、およびキラルカラムを用いたSFC分取(液化炭酸-メタノール)により光学分割することができる。
(式中、-LG-は-C(RA1)(RA2)-、-(C(RA1)(RA2))2-等で示されるQ環を形成する適切な基であり;RA1およびRA2は前記A法と同意義であり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
工程1
G法工程1に記載の合成方法に従って得られた化合物(H-1)を塩基、窒化塩化りん三量体存在下、化合物(H-2)と反応させることにより化合物(H-3)を得ることができる。
得られた所望の化合物(H-3)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
工程2
化合物(H-3)を塩基存在下、トリメチルアミン塩酸塩、メタンスルホニルクロリドと適当な溶媒中で反応させることにより化合物(IH-1)を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)、金属アルキル(例、ブチルリチウムなど)、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(H-3)に対して2.0モル当量またはそれ以上、好ましくは2.0~6.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、DMA、NMP、DMSOおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は-10~50℃、好ましくは0~20℃である。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
得られた所望の化合物(IH-1)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製、およびキラルカラムを用いたSFC分取(液化炭酸-メタノール)により光学分割することができる。
[α法]
(式中、各記号は前記(1)と同意義である。)
化合物(Iα)と2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィドを適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(Iα’)を得ることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は-10~110℃、好ましくは0~80℃である。
反応時間は、0.1~72時間、好ましくは0.5時間~18時間である。
得られた所望の化合物(Iα’)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
[β法]
(式中、Y1AはN(R6)であり;その他の記号は前記(1)と同意義である。)
α法で得られた化合物(Iα’)を酸または塩基存在下、化合物(Ab-1)と適当な溶媒中で反応させることにより、化合物(Iα’’)を得ることができる。
本反応において、化合物(Ab-1)は、化合物(Iα’)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~5.0モル当量使用することができる。
酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物(Iα’)に対して0.05モル当量またはそれ以上、好ましくは0.1~2.0モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられる。化合物(Iα’)に対して1.0モル当量またはそれ以上、好ましくは1.0~20.0モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類(例、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、イソプロパノールなど)、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、DMF、NMP、アセトニトリル、DMA等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0~150℃、好ましくは0~80℃である。
反応時間は、0.1~72時間、好ましくは0.5時間~18時間である。
得られた所望の化合物(Iα’’)は、要すれば常法(例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)により精製することができる。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)高いP2X7受容体選択性(例えば、P2Xファミリーの他の受容体に対する選択性等)を有している。
i)高い脳移行性を有している。
表中の保持時間は、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析での保持時間を表し、以下の条件で測定した。
分析条件[1]
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
分析条件[2]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
分析条件[3]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
分析条件[4]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.55mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
分取条件1
カラム:CHIRALPAK ID/SFC(5μm i.d.250x20mm)(DAICEL)を2本直列で使用
流速:30mL/min
UV検出波長 :220nm
背圧:8MPa
移動相 :[A]は液化炭酸[B]はイソプロパノール、35%溶媒[B]を維持して、40分間送液した。
分取条件2
カラム:CHIRALPAK IC/SFC(5μm i.d.250x20mm)(DAICEL)を2本直列で使用
流速:40mL/min
UV検出波長 :220nm
背圧:8MPa
移動相 :[A]は液化炭酸[B]はメタノール、30%溶媒[B]を維持して、40分間送液した。
分取条件3
カラム:CHIRALPAK IC/SFC(5μm i.d.250x20mm)(DAICEL)を2本直列で使用
流速:40mL/min
UV検出波長 :220nm
背圧:10MPa
移動相 :[A]は液化炭酸[B]はメタノール、25%溶媒[B]を維持して、35分間送液した。
分取条件4
カラム:CHIRALPAK IC/SFC(5μm i.d.250x20mm)(DAICEL)を使用
流速:40mL/min
UV検出波長 :220nm
背圧:15MPa
移動相 :[A]は液化炭酸[B]はメタノール、25%溶媒[B]を維持して、15分間送液した。
工程1
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60wt%、324mg、8.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)およびDMF(5mL)懸濁液に、2-(tert-ブトキシ)-2-フェニルエタノール(1.43g、7.36mmol)を0℃で加え、室温で35分間撹拌した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(1.33g、8.10mmol)を加え、100℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物2(1150mg、収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (s, 9H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 5.02 (brs, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
工程2
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60wt%、159mg、3.97mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)懸濁液に、4-メトキシベンジルアルコール(623mg、4.51mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。化合物2(580mg、1.80mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物3(304mg、収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (brs, 2H), 4.84 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23-7.42 (m, 7H).
工程3
窒素雰囲気下、化合物3(135mg、0.319mmol)をトルエン(1.5mL)に溶解し、1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルベンゼン(65.5mg、0.319mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(61.3mg、0.638mmol)、BINAP(39.7mg、0.064mmol)、およびPd2(dba)3(29.2mg、0.032mmol)を加え、マイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物4(165mg、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 7H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
工程4
化合物4(165mg、0.301mmol)に4mol/L塩酸(ジオキサン溶液、5mL、20mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン-メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物5(102mg、収率91%)を得た。
[M+H]=372:分析条件[2]:保持時間=1.76(分)
工程5
化合物5(60mg、0.161mmol)およびトリフェニルホスフィン(423mg、1.61mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液に、DIAD(0.282mL、1.45mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物I-0002(20mg、収率35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (s, 3H), 4.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (br, 1H), 6.53 (br, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 9.58 (brs, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物6(50mg、0.247mmol)のジオキサン(1mL)懸濁液に、3-クロロ-2-メチルアニリン(105mg、0.740mmol)を加え、22時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物7(27mg、収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
工程2
窒素雰囲気下、化合物7(1.0g、3.25mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1.03mol/L DIBAL(13.9mL、14.3mmol)を加え、0℃で3時間撹拌した。反応液にメタノールおよび飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物8(830mg、収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (s, 3H), 3.16 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.77 (br, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
工程3
化合物8(650mg、2.32mmol)に濃塩酸(20mL)を加え、100℃で1.5時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和してpH5とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、化合物9(535mg、収率87%)を得た。
[M+H]=266:分析条件[2]:保持時間=1.15(分)
工程4
化合物9(485mg、1.83mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解した。氷冷下、イミダゾール(373mg、5.48mmol)、トリフェニルホスフィン(622mg、2.37mmol)およびヨウ素(602mg、2.37mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエンで洗浄して、化合物10(380mg、収率55%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
工程5
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60wt%、158mg、3.95mmol)のDMF(3mL)懸濁液に、0℃で2-(tert-ブトキシ)-2-フェニルエタノール(786mg、4.05mmol)を加えた。続けて、化合物10(380mg、1.01mmol)のDMF(3mL)溶液を加え、0℃で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物11(280mg、収率63%)を得た。
[M+H]=442:分析条件[2]:保持時間=2.40(分)
工程6
化合物11(270mg、0.611mmol)に4mol/L塩酸(ジオキサン溶液、3mL、12mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物12(180mg、収率76%)を得た。
[M+H]=386:分析条件[2]:保持時間=1.73(分)
工程7
窒素雰囲気下、化合物12(91mg、0.236mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、イミダゾール(48.2mg、0.708mmol)およびトリフェニルホスフィン(74.2mg、0.283mmol)を加えた。0℃でヨウ素(71.8mg、0.283mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物13の粗生成物を得た。
工程8
窒素雰囲気下、工程7で得られた化合物13の粗生成物をDMF(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(81mg、0.59mmol)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液でpH6に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製した。SFC分取(分取条件4)により光学活性体に分離して、化合物I-0003を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.47 (br, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.74 (br, 1H).
Tert-ブチル(3-ヨード-フェニルプロポキシ)ジメチルシラン(3.24g、8.61mmol)(合成法はJournal of the American Chemical Society, 135(14), 5242-5245; 2013に記載)をトルエン(30mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(2.71g、10.33mmol)を加え、加熱還流下、10時間撹拌した。放冷し、析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥して、化合物15(6.32g、quant.)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.11(分):[M+H]=511.3
窒素雰囲気下、2-クロロー6-メトキシ-4-ピリミジンカルボン酸メチル(6.9g、34.1mmol)および3-クロロ-2-メチルアニリン(16.28mL、136mmol)を混合し、加熱還流下、10時間撹拌した。放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物17(6.9g、収率66%)を得た。
分析条件[3]:保持時間=4.25(分):[M+H]=308.3
工程2
窒素雰囲気下、化合物17(3g、9.75mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。氷冷下、DIBAL(31.2mL、32.2mmol)を加え、1時間撹拌した。メタノールおよびロッシェル塩水溶液を加えて、室温で撹拌した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物18(2.0g、収率73%)を得た。
分析条件[3]:保持時間=2.53(分):[M+H]=280.4
工程3
窒素雰囲気下、化合物18(600mg、2.14mmol)をジクロロメタンに溶解した。水冷下、デス-マーチンペルヨージナン(1319mg、3.11mmol)を加え、2.5時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物19(264.6mg、収率44%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.17(分):[M+H]=278.0
工程4
窒素雰囲気下、化合物15(747mg、1.17mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、-78℃に冷却した。1.67mol/L n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(0.701mL、1.17mmol)を滴下し、-78℃で30分間撹拌した。化合物19(50mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、室温に昇温した。水層をジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物20(89.2mg、収率97%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=3.51(分):[M+H]=510.3
工程5
化合物20(105mg、0.206mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、パラジウム/炭素(パラジウム10%)(約55%水湿潤品)(20mg)を加え、水素雰囲気下、19時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮して、化合物21の粗生成物(112mg)を得た。
分析条件[1]:保持時間=3.53(分):[M+H]=512.2
工程6
ヨウ化ナトリウム(97mg、0.644mmol)をアセトニトリル(2mL)に懸濁し、クロロトリメチルシラン(70mg、0.644mmol)を加えて、0.5時間撹拌して、ヨードトリメチルシラン溶液を調製した。工程5で得られた化合物21の粗生成物(110mg)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、調製したヨードトリメチルシラン溶液を加えて、加熱還流下、18時間撹拌した。放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物22(14.6mg、収率19%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.22(分):[M+H]=366.0
工程7
化合物22を25%臭化水素(酢酸溶液)(0.5mL)に溶解し、室温下0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧留去して、化合物23の粗生成物(14.2mg)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.27(分):[M+H]=446.0
工程8
工程7で得られた化合物23の粗生成物(14.2mg)および炭酸カリウム(13.18mg、0.095mmol)をDMF(1mL)に溶解し70℃で0.5時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物I-0005(5.2mg、収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (s, 3H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物24(2g、10.19mmol)(合成法はZhurnal Obshchei Khimii (1963), 5(4), 1446-51に記載)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(0.448g、11.21mmol)を加え、0.5時間撹拌し、4,6-ジクロロピリミジン-2-アミン(1.671g、10.19mmol)を加え、室温に昇温した。室温で3時間撹拌し、60℃で4時間撹拌した。放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物25(2.58g、収率78%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.03(分):[M+H]=324.0
工程2
窒素雰囲気下、化合物25(2.52g、7.78mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(0.623g、15.57mmol)を加えて室温に昇温し、0.5時間撹拌した。氷冷下、パラメトキシベンジルアルコール(2.151g、15.57mmol)を加え、80℃に昇温した。2時間撹拌し、室温まで放冷し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物26(3.12g、収率68%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.24(分):[M+H]=426.2
工程3
窒素雰囲気下、化合物26(1.5g、3.53mmol)、1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルベンゼン(1.087g、5.29mmol)、Pd2(dba)3(0.646g、0.705mmol)、BINAP(0.878g、1.41mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.678g、7.05mmol)をトルエン(15mL)に懸濁し、100℃で2時間撹拌した。放冷し、5%クエン酸水溶液で中和し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物27(1.6g、収率64%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=3.07(分):[M+H]=550.2
工程4
化合物27(1.08g、1.531mmol)を4mol/L塩酸ジオキサン溶液に溶解し、3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物28の粗生成物(1.13g、収率96%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.74(分):[M+H]=386.1
工程5
工程4で得られた化合物28の粗生成物(1g)およびトリフェニルホスフィン(1.36g、5.18mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解した。氷冷下、1.9mol/LのDIADのトルエン溶液(2.73mL、5.18mmol)を加えて、室温に昇温し、5分間撹拌した。水で希釈し、水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物I-0006(5.2mg、収率1%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
工程1
窒素雰囲気下、マグネシウム(1.59g、65.4mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に懸濁し、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(1mL、7.39mmol)およびヨウ素(8.8mg、0.035mmol)を加え、撹拌した。水冷下、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(7.12mL、52.6mmol)をゆっくり滴下し、室温で3.5時間撹拌して、グリニャール試薬を調製した。2,4,6-トリクロロピリミジンをテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、-78℃に冷却した。調製したグリニャール試薬を滴下し、トリスアセチルアセトナート鉄(0.963g、2.73mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、-78℃で20分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物30(5.37g、収率37%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.76(分):[M+H]=263.1
工程2
窒素雰囲気下、パラメトキシベンジルアルコール(62.3g、451mmol)および化合物30(113g、429mmol)をテトラヒドロフラン(1130mL)に溶解した。氷冷下、撹拌しながら水素化ナトリウム(18.89g、472mmol)を加えた。2.5時間撹拌し、水素化ナトリウム(2g、50mmol)を加え、2時間撹拌した。水で希釈し、室温に昇温し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンの混合溶液で洗浄した。減圧下乾燥して、化合物31(61.1g、収率39%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.27(分):[M+H]=365.2
工程3
窒素雰囲気下、化合物31(1g、2.74mmol)、3-クロロ-2メチルアニリン(776mg、5.48mmol)、酢酸パラジウム(61.5mg、0.274mmol)、Xantphos(238mg、0.411mmol)および炭酸セシウム(2679mg、8.22mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に懸濁し、110℃で1時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物32(715.5mg、収率56%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.33(分):[M+H]=470.2
工程4
化合物32(682mg、1.451mmol)を4mol/L塩酸ジオキサン溶液(3.5mL)に溶解し、20時間撹拌した。水(3.5mL)を加えて、2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物33の粗生成物(448.2mg)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.09(分):[M+H]=292.0
工程5
工程4で得られた化合物33の粗生成物(140mg、0.48mmol)をテトラヒドロフラン(2.8mL)に溶解し、-78℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(9.6mL、9.6mmol)を加え、9時間撹拌した。室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物34(124.4mg、収率70%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.63(分):[M+H]=370.1
工程6
化合物34(50mg、0.135mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(78mg、0.297mmol)、トリエチルアミン(0.047mL、0.338mmol)およびヨウ素(75mg、0.297mmol)を加え、1時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物I-0007(7.5mg、収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 17.2, 8.7 Hz, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
工程1
窒素雰囲気下、パラメトキシベンジルアルコール(0.403mL、3.25mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(0.136mg、3.40mmol)を加えた。室温に昇温して、0.5時間撹拌した。氷冷下、化合物35(600mg、3.09mmol)を加えた。室温に昇温して、1.5時間撹拌し、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄して、化合物36(588.4mg、収率64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 (2H, s), 5.29 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.59 (3H, s).
工程2
窒素雰囲気下、化合物24(700mg、3.57mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム(0.157mg、3.92mmol)を加えた。室温に昇温して0.5時間撹拌した。氷冷下、化合物36(703mg、2.378mmol)を加えた。60℃で1時間撹拌し、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%ジクロロメタン含有ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物37の粗生成物を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.31(分):[M+H]=456.2
工程3
窒素雰囲気下、工程2で得られた化合物37の粗生成物(300mg、0.659mmol)、Pd2(dba)3(121mg、0.132mmol)、BINAP(164mg、0.263mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.127g、1.317mmol)、および1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルベンゼン(203mg、0.988mmol)をトルエン(3mL)に懸濁し、100℃で2時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物38の粗生成物(273.5mg、収率49%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=3.04(分):[M+H]=580.2
工程4
工程3で得られた化合物38の粗生成物(265mg、0.457mmol)を4mol/L塩酸ジオキサン溶液(2.65mL)に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物39(106.4mg、収率81%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.78(分):[M+H]=416.1
工程5
化合物39(92mg、0.221mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(128mg、0.487mmol)、トリエチルアミン(0.077mL、0.553mmol)、およびヨウ素(124mg、0.487mmol)を加えて、5日間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、しばらく撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製して、化合物I-0009(13.7mg、収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (s, 3H), 2.25 (dq, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物31(2g、5.48mmol)、4,5-ジメトキシ-2-メチルアニリン(1.375mg、8.22mmol)、酢酸パラジウム(123mg、0.548mmol)、Xantphos(476mg、0.822mmol)、および炭酸セシウム(5.36g、16.45mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に懸濁し、110℃で4時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物40(1.69g、収率62%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.70(分):[M+H]=496.2
工程2
化合物40(1.69g、3.41mmol)を4mol/L塩酸ジオキサン溶液(17mL)に溶解し、0.5時間撹拌した。水(34mL)を加え、5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物41の粗生成物(1.25g)を得た。
分析条件[1]:保持時間=0.70(分):[M+H]=318.1
工程3
工程2で得られた化合物41の粗生成物(150mg、0.473mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解した。氷冷下、3,4,5-トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(7.88mL、2.363mmol)を滴下した。室温に昇温し、18時間撹拌した。3,4,5-トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(2.00mL、0.591mmol)を滴下し、2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物42(133mg、収率63%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.53(分):[M+H]=450.2
工程4
化合物42(133mg、0.296mmol)をジクロロメタン(2.6mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(171mg、0.651mmol)、トリエチルアミン(0.103mL、0.740mmol)、およびヨウ素(165mg、0.651mmol)を加えて、5日間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、しばらく撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、化合物I-0021(29.0mg、収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 5.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H).
工程1
化合物43(2.2g、12.34mmol)をテトラヒドロフラン(22mL)に溶解し、tert-ブチル((tert-ブトキシカルボニル)イミノ(1H-ピラゾール-1-イル)メチル)カーバメート(3.48g、11.22mmol)、およびDIEA(3.92mL、22.44mmol)を加えて、50℃で24時間撹拌した。放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物44(1.97g、収率42%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.75(分):[M+H]=421.2
工程2
化合物44(1.7g、4.04mmol)をtert-ブタノール(136mL)に懸濁し、80℃で撹拌した。4mol/L塩酸ジオキサン溶液(34mL)を加え、22時間撹拌した。エタノール(17mL)を加えて、24時間撹拌した。放冷し、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥して、化合物45(1.21g、収率96%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=0.57(分):[M+H]=220.8
工程1
4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブタン酸から誘導した化合物46およびメルドラム酸を、文献(Synlett 1993, 9, 651.)の条件に従って、反応を行うことで、化合物47を得た。
工程2
ヨードベンゼンジアセテート(1.323g、4.11mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ボロントリフルオリド-エチルエーテルコンプレックス(0.521mL、4.11mmol)を加えて、室温で10分間撹拌した。化合物47(2g、3.73mmol)のメタノール(10mL)溶液を加え、4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物48(1.107g、収率57%)を得た。
分析条件[2]:保持時間=3.54(分):[M+H]=522
工程3
化合物48(15.44g、34.3mmol)をメタノール(45mL)およびテトラヒドロフラン(45mL)の混合溶媒に懸濁し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20.56mL、41.1mmol)を加えて、60℃で1時間撹拌した。放冷し、2mol/L塩酸(22mL)を加え、飽和食塩水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物49(15.13g、収率95%)を得た。
分析条件[2]:保持時間=3.10(分):[M-H]=435
工程4
化合物45(1.21g、4.71mmol)をメタノール(24mL)に懸濁し、カリウム-tert-ブトキシド(1.058g、9.43mmol)、化合物49(2.463g、4.71mmol)およびメタノール(75mL)を加えた。80℃で6時間撹拌し、放冷し、溶媒を減圧留去した。メタノール(24.6mL)およびカリウム-tert-ブトキシド(0.529g、4.712mmol)を加え、80℃で2時間45分間撹拌した。放冷し、化合物41(2.463g、4.71mmol)およびメタノール(3mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。放冷し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物50の粗生成物(5.02g)を得た。
分析条件[1]:保持時間=3.05(分):[M+H]=693.3
工程5
工程4で得られた化合物50の粗生成物(5.02g)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、TBAFのテトラヒドロフラン溶液(9.438mL、9.44mmol)を加えて、室温で12時間撹拌した。その後、50℃で1時間撹拌した。放冷し、水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物51(937.4mg、収率44%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.65(分):[M+H]=455.3
工程6
化合物51(930mg、2.046mmol)をジクロロメタン(18.6mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1181mg、4.50mmol)、トリエチルアミン(1.426mL、10.23mmol)、およびヨウ素(1143mg、4.50mmol)を加えて、1時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、しばらく撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。得られたラセミ体を、SFC分取(分取条件1)により光学活性体に分離した。得られた非晶質をエタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルを徐々に加えた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、化合物I-0036(117.1mg、収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.43 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物31(1.918g、5.26mmol)、2-エチル-6-メトキシピリジン-3-アミン(400mg、2.63mmol)、酢酸パラジウム(59mg、0.263mmol)、Xantphos(228mg、0.394mmol)、および炭酸セシウム(2.569g、7.88mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に懸濁し、110℃で3時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物52(685.0mg、収率54%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=2.01(分):[M+H]=481.3
工程2
化合物52(680mg、1.415mmol)を4mol/L塩酸ジオキサン溶液(6.8mL)に懸濁し、20分間撹拌した。水(6.8mL)を加え、6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、10%メタノール含有クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、化合物53の粗生成物(465mg)を得た。
分析条件[1]:保持時間=0.79(分):[M+H]=303.2
工程3
工程2で得られた化合物53の粗生成物(465mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁した。氷冷下、3,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(14.15mL、7.07mmol)を滴下した。室温に昇温し、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物54(457.8mg、収率78%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.62(分):[M+H]=417.2
工程4
化合物54(450mg、0.983mmol)をジクロロメタン(4.5mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(387mg、1.475mmol)、トリエチルアミン(0.343mL、2.458mmol)、およびヨウ素(374mg、1.475mmol)を加えて、15時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、しばらく撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。得られたラセミ体を、SFC分取(分取条件2)により光学活性体に分離した。得られた非晶質をジイソプロピルエーテル中で固化させた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、化合物I-0059(74.4g、収率19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10-2.18 (m, 3H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 5.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (brs, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物31(5.5g、15.08mmol)、6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-アミン(2.5g、18.09mmol)、酢酸パラジウム(338mg、1.508mmol)、Xantphos(1.308g、2.261mmol)、および炭酸セシウム(14.74g、45.2mmol)を1,4-ジオキサン(55mL)に懸濁し、110℃で1時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物55(2.61g、収率37%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.81(分):[M+H]=467.3
工程2
化合物55(2.61g、5.59mmol)を4mol/L塩酸ジオキサン溶液(26mL)に懸濁し、30分間撹拌した。水(26mL)を加え、16時間撹拌し、反応液を酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、10%メタノール含有クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、化合物56の粗生成物(1.95g)を得た。
分析条件[1]:保持時間=0.60(分):[M+H]=289.2
工程3
工程2で得られた化合物56の粗生成物(1.95g)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁した。氷冷下、3,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(44.9mL、22.46mmol)を滴下した。室温に昇温し、22時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物57(1.73g、収率77%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.44(分):[M+H]=403.2
工程4
化合物57(1.37g、4.3mmol)をジクロロメタン(17.3mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(2481mg、9.46mmol)、トリエチルアミン(1.498mL、10.75mmol)、およびヨウ素(2401mg、9.46mmol)を加えて、12時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、しばらく撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。得られたラセミ体を、SFC分取(分取条件3)により光学活性体に分離した。得られた非晶質をジイソプロピルエーテル中で固化させた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、化合物I-0047(234.5mg、収率14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.92-3.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (brs, 1H).
工程5
化合物I-0047(1.5g、3.90mmol)をDMF(30mL)に懸濁し、NBS(0.729g、4.10mmol)を加えて、60℃で1時間撹拌した。放冷し、水を滴下した。析出した固体を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥して、化合物I-0086(1.66g、収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.92 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 3.07-3.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物I-0086(200mg、0.432mmol)(1,1‘-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(28.1mg、0.043mmol)、炭酸カリウム(119mg、0.863mmol)、およびトリメチルボロキシン(0.302mL、2.159mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁し、110℃で2時間撹拌した。放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%ジクロロメタン含有ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、ジイソプロピルエーテル中で固化させた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、化合物I-0087(48.2mg、収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74-6.79(m, 3H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H).
工程1
4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブタン酸から誘導される化合物59およびメルドラム酸を、文献(Synlett 1993, 9, 651.)を参考にして、反応を行うことで、化合物60を得た。
工程2
化合物60(15.0g、30.4mmol)をアセトニトリル(300mL)に溶解し、Selectfluor(20.4g、54.8mmol)を加え、室温で6日間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物61(5.65g、収率36%)を粘性オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 12.0 Hz, 49.2 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10-7.50 (m, 10H), 7.65 (m, 2H).
工程1
5-メトキシ-2-メチル-3-ニトロピリジン(3.00g、17.8mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、パールマン触媒(0.60g)を加え、室温で一晩接触還元に付した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して、化合物63(2.48g、quant..)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35 (s, 3H), 3.61 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程2
化合物63(1.50g、10.9mmol)およびN,N’-ビス(カーボベンゾキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン(4.52g、11.9mmol)をテトラヒドロフラン(23mL)に溶解し、DIEA(1.82g、14.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取して、化合物64(4.23g、収率87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.50 (s, 3H),3.83 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
工程3
化合物64(4.00g、8.92mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、パールマン触媒(0.80g)を加え、室温で8時間接触還元に付した。2mol/L塩酸-メタノール溶液(13.4mL、26.8mmol)を加えて、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取して、化合物65(2.00g、収率89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.49 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.71 (brs, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
工程4
化合物65(337mg、1.33mmol)および化合物61(400mg、0.78mmol)をメタノール(8.0mL)に溶解し、tert-ブトキシカリウム(308mg、2.74mmol)を加え、80℃で6時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物66(292mg、収率58%)をアモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01 (s, 9H), 2.04 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.50 (m, 10H), 7.62 (m, 2H), 8.01 (m, 2H).
工程5
化合物66(290mg、0.46mmol)をテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、1.0mol/L TBAF-テトラヒドロフラン溶液(0.684mL、0.684mmol)を加え、50℃で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取して、化合物67(180mg、収率98%)を得た。
[M+H]=385:分析条件[2]:保持時間=0.96(分)
工程6
化合物67(180mg、0.447mmol)、およびトリフェニルホスフィン(176mg、0.671mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.155mL、1.12mmol)およびヨウ素(170mg、671mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、ラセミ体(129mg)を得た。ラセミ体をSFC分取(分取条件1)により光学分割して、化合物I-0078(54.0mg、収率31%)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.89 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.26 (brs, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
工程1
メルドラム酸(7.18g、49.8mmol)、4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソブタン酸(9.70g、45.3mmol)およびDMAP(0.553g、4.53mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、EDC塩酸塩(9.55g、49.8mmol)およびトリエチルアミン(15.7mL、113mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取して、化合物69(10.2g、収率66%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78 (s, 6H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 15.58 (s, 1H).
工程2
化合物69(2.09g、6.14mmol)をアセトニトリル(40mL)に溶解し、Selectfluor(2.41g、6.45mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。メタノール(100mL)および水(10mL)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物70(572mg、収率32%)をオイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.08 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.39 (d, J = 49.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.47 (m, 2H).
工程3
化合物70(0.611g、2.12mmol)をメタノール(12mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(60.0mg)を加え、室温で3時間接触還元に付した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、化合物71の粗生成物(616mg、quant.)をオイルとして得た。
工程1
1-フルオロ-2-メトキシ-5-メチル-アニリン(1.67g、10.8mmol)およびシアナミド(1.36g、32.3mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、69%硝酸水溶液(2.09mL、32.3mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にエタノールを加えた。析出した固体を濾取して、化合物73(1.31g、収率47%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.12 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (brs, 4H), 7.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 9.03 (brs, 1H).
工程2
化合物73(0.305g、1.17mmol)および参考例4で得られた化合物71の粗生成物(0.200g、0.689mmol)をメタノール(4.0mL)に溶解し、tert-ブトキシカリウム(0.155g、13.8mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物74(0.193g、収率64%)をアモルファスとして得た。
[M+H]=438:分析条件[2]:保持時間=1.88(分)
工程3
化合物74(180mg、0.447mmol)、およびトリフェニルホスフィン(176mg、0.671mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.155mL、1.12mmol)およびヨウ素(170mg、671mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、ラセミ体(129mg)を得た。ラセミ体をSFC分取(分取条件2)により光学分割して、化合物I-0099(54.0mg、収率31%)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.71 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.83 (s, 1H), 6.80-7.10 (m, 4H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物75(500mg、2.83mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、2-メチルアミノ-1-フェニルエタン-1-オール(514mg、3.40mmol)を加え、マイクロ波照射下、130℃で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物76(358mg、収率43%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.38(分):[M+H]=292.2
工程2
化合物76(312mg、1.071mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(421mg、1.606mmol)、トリエチルアミン(0.371mL、2.68mmol)、およびヨウ素(408mg、1.606mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物77(278mg、収率95%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.27(分):[M+H]=274.1
工程3
化合物77(30mg、0.22mmol)にプロピオン酸(0.5mL)、および2,5-ジメチルベンゾチアゾール-6-アミン(68.5mg、0.384mmol)を加え、140℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製して、化合物I-0103(9mg、収率20%)を得た。
分析条件[3]:保持時間=1.40(分):[M+H]=404
工程1
窒素雰囲気下、化合物78(150mg、0.547mmmol)にオキシ塩化リン(0.5mL)を加え、80℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して、化合物79の粗生成物を得た。
工程2
工程1で得られた化合物79の粗生成物をジオキサン(1.5mL)に溶解し、2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オール(90mg、0.656mmol)を加え、マイクロウェーブ波照射下、130℃で30分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物80の粗生成物を得た。
工程3
工程2で得られた化合物80の粗生成物をDMF(1mL)に溶解し、炭酸カリウム(92mg、0.666mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製して、化合物I-0107(23.6mg、収率12%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.39(分):[M+H]=376
工程1 化合物82の合成
N-メチルピロリドン(21mL)に3-アミノ-4-メチル安息香酸メチル(3.85g、23.3mmol)、化合物81(3.0g、15.5mmol、合成法はWO2012020749を参照)を加え、130℃で26時間撹拌した。反応液を水(210mL)に注ぎ、氷冷下、30分間撹拌した。析出した固体を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥して、化合物82(4.20g、収率93.2%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.28 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.59-8.68 (br, 1H), 11.28-11.36 (br, 1H).
工程2 化合物83の合成
窒素雰囲気下、化合物82(4.11g、14.2mmol)をアセトニトリル(41ml)に懸濁した。DIEA(5.44ml、31.1mmol)、窒化塩化りん三量体(5.17g、14.9mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。(±)-2-アミノ-1-(3、4、5-トリフルオロフェニル)エタノール(2.98g、15.6mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物83の粗生成物を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.44(分):[M+H]=464.2
工程3 化合物I-0215の合成
窒素雰囲気下、工程2で得た化合物83の粗生成物をジクロロメタン(120mL)に懸濁した。トリフェニルホスフィン(6.30g、24.0mmol)、トリエチルアミン(7.83ml、56.5mmol)、よう素(6.10g、24.0mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-0215(2.70g、収率42.9%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.83 (dd, J=14.3, 5.8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.44 (dd, J=14.3, 10.5Hz, 1H), 5.37 (dd, J=10.2, 5.9Hz, 1H) , 7.01 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H).
工程4 化合物I-0216の合成
化合物I-0215(2.7g、6.06mmol)をメタノール(13.5ml)とテトラヒドロフラン(27ml)の混合液に溶解した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18.2ml、18.2mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。2mol/L塩酸水溶液を用いて水層をpH4に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物I-0216の粗生成物を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.42(分):[M+H]=432.7
工程5 化合物I-0217の合成
化合物I-0216の粗生成物にDMF(28mL)、塩化アンモニウム(386mg、7.22mmol)、HOBt(975mg、7.22mmol)、トリエチルアミン(1.0mL、7.22mmol)、およびEDC(1.38g、7.22mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、2mol/L塩酸水溶液を用いて水層をpH4に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。固体を濾取することにより化合物I-0217(2.11g、収率81.5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.82 (dd, J=14.4, 5.9Hz, 1H), 4.44 (dd, J=14.4, 10.4Hz, 1H), 5.37 (dd, J=10.5, 6.0Hz, 1H) , 5.50-5.75 (br, 1H), 5.86-6.10 (br, 1H), 7.01 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H).
工程6 化合物I-0145の合成
化合物I-0217(2.1g、4.88mmol)にピリジン(17mL)を加え、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物(1.72ml、12.2mmol)を滴下し、4時間攪拌した。反応液に水を加え、2mol/L塩酸水溶液を用いて水層をpH4に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。SFC(液化炭酸-イソプロパノール)により光学分割して化合物I-0145(725mg、収率36.0%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.79 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.84 (dd, J=14.4, 5.9Hz, 1H), 4.45 (dd, J=14.4, 10.4Hz, 1H), 5.35 (dd, J=10.3, 5.8Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H).
種結晶の製造法
化合物87(1.0g、5.23mmol)の酢酸エチル(24.33mL)および水(0.678mL)混合溶液に、室温撹拌下で(10R)-(-)-カンファ―スルホン酸(1.276g、5.49mmol)を加えて溶解した。室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物88(0.543g、収率24.5%、光学純度91.8%ee)を得た。
工程1
化合物87(75.65g、396mmol)の酢酸エチル(1841mL)および水(51.3mL)溶液に、室温撹拌下で(10R)-(-)-カンファ―スルホン酸(96.63g、416mmol)を加えて溶解した。少量の種結晶を加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、粗製の化合物88(48.20g)を得た。粗製の化合物88の酢酸エチル(1841mL)および水(51.3mL)溶液に、室温撹拌下で少量の種結晶を加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物88(17.4g、収率10%、光学純度99.5%ee)を得た.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.80 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.85 (brs, 3H).
保持時間: 7.1分
カラム:CHIRALPAK ID-3、4.6/SFC(3μm 150x4.6mm)(DAICEL)
流速:0.8mL/min
UV検出波長 :210nm
移動相 :[A]は10mmol/L炭酸水素アンモニウム緩衝液(pH9)、[B]はアセトニトリル、グラジェント:17分間で10%-90%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、5分間、90%溶媒[B]を維持した。
工程1
化合物81(5.00g、25.9mmol)のN-メチルピロリドン(35mL)懸濁液に、3-アミノ-4-メチル-6-フルオロ安息香酸メチルを室温で加え、120℃で13時間撹拌した。反応液を水(210mL)に滴下した.析出した固体を濾取し、水およびイソプロパノールで洗浄した。得られた固体を風乾して、化合物89(6.92g、収率87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H), 11.28 (brs, 1H).
工程2
工程1で得られた化合物89(2.39g、7.75mmol)のアセトニトリル(23.9mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.98mL、17.06mmol)混合溶液に、窒化塩化りん三量体(2.83g、8.14mmol)を室温で加え、室温で90分撹拌した。化合物88(3.61g、8.53mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.98mL、17.06mmol)を加え、室温で90分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣(7.36g)をクロロホルム(66.2mL)およびメタノール(7.4mL)に溶解し、アミノシリカゲル(73.6g)を加え、室温で撹拌した。クロロホルムおよびメタノール(9:1)でアミノシリカゲルを洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物90の粗生成物(3.32g)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.33(分):[M+H]=482.15
工程3
工程2で得られた化合物90の粗生成物(3.32g、6.00mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリメチルアミン塩酸塩(1.15g、12.00mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(1.40mL、18.00mmol)およびトリエチルアミン(4.16mL、30.00mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物I-0218(1.12g、収率40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.43 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H).
工程4
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム(263mg、12.08mmol)のテトラヒドロフラン(13.44mL)懸濁液に、工程3で得られた得られた化合物I-0218(1.12g、2.42mmol)を0℃で加え、6時間加熱還流した。メタノールおよび希塩酸を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物I-0168(0.88g、収率84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.72 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.36 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (brs, 1H).
工程1 化合物92の合成
酢酸-2-(3-アミノ-4-メチルフェニノキシ)エチル(23.4g、112mmol、合成法はJ.Med.Chem.2015、58、8413-8426参照)と化合物81(19.6g、102mmol)をtert-ブタノール(234mL)に加え、110℃で56時間撹拌した。反応液をにジエチルエーテル(234mL)を注ぎ、5分間撹拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル(234mL)で洗浄した。減圧下乾燥して、化合物92(24.2g、収率82.7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.04 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.13 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
工程2 化合93の合成
窒素雰囲気下、化合物92(11.5g、34.4mmol)をアセトニトリル(115ml)に懸濁した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(18.0ml、103mmol)、窒化塩化りん三量体(12.6g、36.1mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。化合物88(16.0g、37.8mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.41ml、48.2mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で三回抽出した。有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム(332mL)およびメタノール(36.8mL)に溶解し、アミノシリカゲル(368g)を加え、室温で撹拌した。アミノシリカゲルをクロロホルムおよびメタノール(9:1)で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物93の粗生成物(15.7g、収率89.9%)を得た。
分析条件[1]:保持時間=1.36(分):[M+H]=508.2
工程3 化合物I-0219の合成
工程2で得られた化合物93の粗生成物(14.1g、27.8mmol)をジクロロメタン(282mL)に溶解し、トリメチルアミン塩酸塩(5.31g、55.6mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(6.50mL、83.0mmol)およびトリエチルアミン(19.3mL、139mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物I-0219(7.18g、収率52.8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.9 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 4.43 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 3H), 5.37 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 4H).
工程4 化合物I-0171の合成
化合物I-0219(7.25g、14.8mmol)をメタノール(36.3ml)とテトラヒドロフラン(36.3ml)の混合液に溶解した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(22.2ml、22.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。メタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物I-0171(5.51g、収率83.1%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (s, 3H), 2.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.12 (s, 1H).
以下の表において、光学活性の欄にaと記載した化合物は、R体およびS体の混合物である。光学活性の欄にbと記載した化合物は、立体情報は不明であるが、R体またはS体のいずれか一方である。光学活性の欄にcと記載した化合物は、化学構造に示した通りに立体が決定されていることを示す。
本発明に係る式(I)で示される化合物は、P2X7受容体阻害作用を有し、ヒトP2X7受容体を阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、IC50は5000nM以下が好ましく、より好ましくは、1000nM以下、さらにより好ましくは100nM以下である。
ヒトP2X7受容体遺伝子(GenBank登録配列NM_002562.5 ただしT606CとG952Aの一塩基多型を含む)を1321N1細胞に導入して発現させた。ヒトP2X7受容体を安定発現させた1321N1細胞をピュアコートアミン384穴黒透明平底プレート(ファルコン;コーニング社製)に1穴当り8000個になるように播種し、培地(10%ウシ胎児血清、25mM HEPES、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合溶液を含むDMEM(D5796;SIGMA社製))中で37℃、5%二酸化炭素下で1日間培養した。セルウオッシャーELx405(バイオテック社製)を用い、緩衝液(20mM HEPES、55.6mM D-グルコース、HBSS(-)(ライフテクノロジーズ社製#14185-052)を1xに希釈、pH7.4~7.5に調整)にて洗浄し、1穴当たり20μLの緩衝液で満たした。緩衝液で希釈した最終濃度4μMのYo-Pro(ライフテクノロジーズ社製)を含む蛍光試薬を15μL、自動分注装置Bravo(アジレント社)にて分注した。プレートをカイネティック蛍光測定装置FLIPR TETRA(モレキュラーデバイス社製)に設置し、緩衝液で希釈した最終濃度30μMのBzATP溶液を内蔵の自動分注装置で1穴当り15μL添加し、蛍光強度の測定を開始した。その約8分後に希釈用緩衝液を用いて異なる濃度に希釈した本発明化合物のDMSO溶液を1穴当り15μLずつ内蔵の自動分注装置にて分注し、20分間蛍光強度の測定を継続した。本発明化合物の溶媒であるDMSO溶液を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害0%(陰性対照)、既知阻害剤を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害100%(陽性対照)とし、阻害率の算出は本発明化合物添加直前から20分後までの蛍光強度の最大値と最小値の差によって表される変化量をもとに次式より算出した。
阻害率=(1-(本発明化合物による変化量-陽性対照による変化量)/(陰性対照による変化量-陽性対照による変化量))x100
ロジスティック近似法により阻害50%となる濃度(IC50)を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。
上記以外の本発明化合物のヒトP2X7受容体阻害活性に関する評価結果を以下の表に示す。なお、IC50値は、10nmol/L未満を「A」、10nmol/L以上~100nmol/L未満を「B」、100nmol/L以上~500nmol/L未満を「C」、500nmol/L以上~1μmol/L未満を「D」とする。
ラットP2X7受容体遺伝子(GenBank登録配列NM_019256.1 ただしC586TとC652Aの一塩基多型を含む)を1321N1細胞に導入して発現させる。ラットP2X7受容体を安定発現させた1321N1細胞をTC処理384穴黒透明平底プレート(ファルコン;コーニング社製)に1穴当り10000個になるように播種し、培地(10%ウシ胎児血清、2mM GlutaMax-1、1%ペニシリン・ストレプトマイシン混合溶液を含むDMEM(D6546;SIGMA社製))中で37℃、5%二酸化炭素下で1日間培養する。セルウオッシャーELx405(バイオテック社製)を用い、緩衝液(20mM HEPES、HBSS(+)(ライフテクノロジーズ社製#14065-056)を1xに希釈、pH7.4に調整)にて洗浄し、1穴当たり20μLの緩衝液で満たす。緩衝液で希釈した最終濃度8μMのYo-Pro(ライフテクノロジーズ社製)を含む蛍光試薬を15μL、自動分注装置Bravo(アジレント社)にて分注する。プレートをカイネティック蛍光測定装置FLIPR TETRA(モレキュラーデバイス社製)に設置し、緩衝液で希釈した最終濃度250μMのBzATP溶液を内蔵の自動分注装置で1穴当り15μL添加し、蛍光強度の測定を開始する。その約8分後に希釈用緩衝液を用いて異なる濃度に希釈した本発明化合物のDMSO溶液を1穴当り15μLずつ内蔵の自動分注装置にて分注し、20分間蛍光強度の測定を継続する。本発明化合物の溶媒であるDMSO溶液を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害0%(陰性対照)、既知阻害剤を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害100%(陽性対照)とし、阻害率の算出は本発明化合物添加直前から20分後までの蛍光強度の最大値と最小値の差によって表される変化量をもとに次式より算出する。
阻害率=(1-(本発明化合物による変化量-陽性対照による変化量)/(陰性対照による変化量-陽性対照による変化量))x100
ロジスティック近似法により阻害50%となる濃度(IC50)を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。
<ラットPartial Sciatic Nerve Ligationモデル(坐骨神経部分結紮モデル)の作製>
ラットをイソフルランにより麻酔し、左足の毛を剃った。大腿上部の皮膚を切開し、筋を割いて坐骨神経を露出させた。坐骨神経の約半分をナイロン糸で強く結紮し、筋および皮膚を縫合した。これを手術側とした。右足については坐骨神経結紮以外の同様の処置を行い、偽手術側とした。
<評価(1)>
手術の2週間後、フォンフライフィラメントにより機械性のアロディニアに対する作用を評価した。手術2週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させた。金網側からラットの足裏にフォンフライフィラメント(0.4~26g)を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるフィラメントの圧値を疼痛閾値とした。左右の後足について疼痛閾値を評価し、処置前の閾値とした。手術後の疼痛閾値が0.6~2g、かつ偽手術側の疼痛閾値が8~15gの動物を薬効評価に採用した。なお動物の訓練のために、処置前の疼痛閾値測定前に同様の操作を実施した。採用した動物に本発明化合物を投与した。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、0.5%メチルセルロース溶液にて0.03~100mg/2mL/kgになるよう懸濁液、または溶液を調整した。動物には経口ゾンデを用い経口投与した。投与1~5時間後、左右後足の疼痛閾値を評価し、処置後の疼痛閾値とした。下記の方法により%reversal値を算出し、化合物の鎮痛効果として比較した。
%reversal値=(手術側処置後の疼痛閾値の対数-手術側処置前の疼痛閾値の対数)/(偽手術側処置前の疼痛閾値の対数-手術側処置前の疼痛閾値の対数)×100
(結果)
<評価(2)>
analgesiometer (Randall Selitto)により機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術2週間後、analgesiometerにより1秒当り16 gずつ刺激圧が増加するようにラット後肢を圧迫し、ラットが逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が60~90g、かつ偽手術側の疼痛閾値が100~175gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.03~100mg/2mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与1~5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal値=(手術側処置後疼痛閾値―手術側処置前疼痛閾値)/( 偽手術側処置前疼痛閾値-手術側処置前疼痛閾値)×100
<モデル動物の作製>
モデル動物を作製するため、麻酔下でラットの腰背部を切開し、第4、第5、及び第6腰椎を露出する。第4-5、及び第5-6腰椎椎関節を切開する。椎関節切開口からシリコンラバーを第4、及び第6腰椎脊柱管内に挿入して留置し、切開口を縫合する。
偽手術動物を作製するため、上記の操作からシリコンラバーの挿入、及び留置の操作を除いた手術を施す。
<鎮痛効果の評価>
手術の2週間後、フォンフライフィラメントにより機械性のアロディニアに対する作用を評価する。手術2週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させる。金網側からラットの足裏にフォンフライフィラメント(0.4~26g)を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるフィラメントの圧値を疼痛閾値とする。左右の後足について疼痛閾値を評価し、処置前の閾値とする。両後足について疼痛閾値を評価し、モデル動物の両足の閾値が0.4~1gのより痛みの強い値を薬物投与前の閾値とする。偽手術群の疼痛閾値が8~15gの動物を薬効評価に採用する。なお動物の訓練のために、処置前の疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、0.5%メチルセルロース溶液にて0.03~100mg/2mL/kgになるよう懸濁液、または溶液を調整する。動物には経口ゾンデを用い経口投与する。投与1~5時間後、左右後足の疼痛閾値を評価し、処置後の疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を算出し、化合物の鎮痛効果として比較する。
<ラットExperimental Autoimmune Encephalomyelitisモデル(実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル)の作製>
ラット(Lewis rat 雌)をイソフルランにより麻酔し、尾根部の背部の毛を剃る。CFA(complete Freund‘s Adjuvant)とMBP(Myelin Basic Protein)のsaline溶液を1:1で混合した1g/Lのエマルジョンを調整し、ラット尾根部の背部皮下に100uL投与することで免疫する。これを処置群とする。MBPを含まないsalineを用いてCFAとのエマルジョンを作製し、同様の処置を行い、これを偽処置群とする。
<評価>
免疫の3週間後、フォンフライフィラメントにより機械性のアロディニアに対する作用を評価する。免疫3週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させる。金網側からラットの足裏にフォンフライフィラメント(0.4~26g)を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるフィラメントの圧値を疼痛閾値とする。両後足について疼痛閾値を評価し、処置群の両足の閾値が4g以下でかつ、0.6~2gのより痛みの強い値を薬物投与前の閾値とする。偽処置群の疼痛閾値が6~15gの動物を薬効評価に採用する。なお動物の訓練のために、薬物投与前の疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、0.5%メチルセルロース溶液にて0.03~100mg/2mL/kgになるよう懸濁液、または溶液を調整する。動物には経口ゾンデを用い経口投与する。投与1~5時間後、後足の疼痛閾値を評価し、薬物投与後の疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を算出し、化合物の鎮痛効果として比較する。
%reversal値=(処置群薬物投与後の疼痛閾値の対数-処置群薬物投与前の疼痛閾値の対数)/(偽処置側薬物投与前の疼痛閾値の対数-処置群薬物投与前の疼痛閾値の対数)×100
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応である7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1-水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:所定の投与量で経口投与および静脈内投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 2~60μmol/kgあるいは1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 1~30μmol/kgあるいは0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法により血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびAUC比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は7.70~8.00mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。遠心に用いた菌液と同容量のMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.10~3.42mLの菌液をExposure培地120~130mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)として示す。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。ジメチルスルホキシドを0.1%に調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、7分以上細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のIKrへの影響を評価する。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製する。本発明化合物溶液2μLをそれぞれJP-1液、JP-2液198μLに添加する。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度を測定する。
塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする。
JP-2液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
ラットに1μmol/mL/kgあるいは0.5mg/mL/kgの用量で本発明化合物を静脈内投与し、30分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で20-25%のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を1:1で添加し、それぞれのサンプルをLC/MS/MSを用いて測定する。得られた測定時のエリア比(脳/血漿)を脳Kp値とする。
ヒトMDR1発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェル(登録商標、CORNING社)の片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。MDR1発現細胞と親細胞についてApical側からBasolateral側方向(A→B)とBasolateral側からApical側方向(B→A)の膜透過係数を算出し,MDR1発現細胞と親細胞のEfflux Ratio(ER;B→AとA→Bの膜透過係数の比)値を算出する.MDR1発現細胞と親細胞のEfflux Ratio(ER値)を比較し、本発明化合物がP-gp基質であるか否かを判断する。
使用動物
mdr1a(-/-)B6マウス(ノックアウトマウス)またはC57BL/6Jマウス(野生マウス)
方法
1.マウスは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
2.本発明化合物は3匹の動物に各時点で投与し、血液及び脳サンプルは投与後の所定時点(例:15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間または24時間)で採取する。血液(0.3~0.7mL)は血液凝固防止剤(EDTAおよびヘパリン)を含むシリンジで採取する。血液及び脳サンプルは直ちに氷冷する。
3.血液サンプルは遠心分離(1780xg、10分間)により細胞を除去し、血漿を得る。その後、血漿サンプルをチューブに移し、-70℃で保存する。
4.脳サンプルは組織重量:蒸留水重量比=1:3でホモジナイズし、チューブに移して-70℃で保存する。
5.血漿及び脳サンプルは除タンパクを行い、LC/MS/MSで分析する。測定にはブランク血漿またはブランク脳から作成した検量線を用いて、測定法の真度及び精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いる。
6.血漿および脳内濃度値(ng/mLおよびng/g)は薬物動態パラメーターを求めるための適切な方法、例えばWinNonlin(登録商標)薬物動態解析ソフトウェアプログラムで解析する。
解析
Kp;脳/血漿中濃度比
Kp比=ノックアウトマウス(KO)のKp値/野生マウス(Wild)のKp値
脳AUC/血漿AUCのKO/Wild比
={脳AUC/血漿AUC(KO)}/{脳AUC/血漿AUC(Wild)}
Human PXR activation (Puracyp社製)キットを用いて評価した。
ヒトPXRを発現させたDPX2細胞を96穴プレートに1穴あたり40000個播種し、37℃、5%二酸化炭素下で24時間培養した(培地:10%ウシ胎児血清、抗生物質、ピルビン酸ナトリウム、D-グルコース、フェノールレッドを含むDPX2細胞用培養培地)。24時間培養後、本発明化合物のDMSO溶液を終濃度が10および50μMになるように、また陽性対象薬であるリファンピシンDMSO溶液が0.2、1、2および20μMになるように培地(10%ウシ胎児血清、D-グルコース、抗生物質、ピルビン酸ナトリウム、L-グルタミンを含むDPX2細胞用Dosing medium)を用いて希釈した。24時間培養した96穴プレートから培地を抜き、調製した本発明化合物溶液およびリファンピシン溶液を100μLずつ処置し、48時間培養した。48時間培養後、96穴プレートから培地を抜き、10.5mLのTubeEに5.25μLのCellTiter-Fluorを加えた反応溶液を100μLずつ満たした。1時間培養した後に、プレートをプレートリーダー(パーキンエルマー社製)に設置し、1穴あたり0.1秒の間隔で蛍光強度を測定した。プレートを取り出し、ONE-Glo Assay SubstrateをONE-Glo Assaybufferに加えた溶液を各穴に100μLずつ加えた。溶液を加えてから2分後にプレートをプレートリーダーに設置し、1穴あたり2秒の間隔で発光強度を測定した。本発明品のPXR活性は発光強度を蛍光強度で除した値とした。
(結果)
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1: 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (23)
- 式(I):
(式中、
Z1は、C(R4)またはNであり;
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、または置換若しくは非置換のアルキニルアミノであり;
Z2は、C(R5a)(R5a’)またはN(R5b)であり;
破線は、結合の存在または不存在を示し;
破線が結合の存在を表すとき、R5a’およびR5bは存在せず;
R5aおよびR5a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり;
R5bは、水素原子、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり;
環Qは、置換若しくは非置換の5員非芳香族複素環または置換若しくは非置換の6員非芳香族複素環であり;
Y1は、N(R6)、OまたはSであり;
R6は、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R2aは、式:-(C(R2a’)(R2b’))n-R1で示される基であり;
R2bは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2b’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2a’およびR2b’は、一緒になって、オキソを形成してもよく;
R1は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Xは、N(R7a)、C(R8a)(R8b)、OまたはSであり;
R7aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
R2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
同一の炭素原子と結合するR2cおよびR2dが、一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよいか、または2つのR2cが一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく;
R3は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
nは、0~4の整数であり;
mは、0~4の整数である)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。 - 環Qが、置換若しくは非置換の5員飽和複素環、または置換若しくは非置換の6員飽和複素環である、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Z1が、Nである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Y1が、Oである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Xが、N(R7a)である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R7aが、水素原子である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R1が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の5~6員芳香族複素環式基である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R1が、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基、または、1以上のハロゲンで置換され、さらに1以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい5~6員芳香族複素環式基である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R2a’およびR2b’が、水素原子である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R2bが、水素原子である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R5aが、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R5bが、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R3が、置換若しくは非置換の6員芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の6~10員芳香族複素環式基である、請求項1~14のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- nが、0である、請求項1~10および12~15のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- mが、0である、請求項1~16のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 実施例I-0059、I-0102、I-0135、I-0142、I-0145、I-0147、I-0149、I-0154、I-0158、I-0161、I-0162、I-0164、I-0168、I-0171、I-0176、I-0188、I-0192、およびI-0201からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、P2X7受容体阻害剤。
- 請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- P2X7受容体拮抗作用を有する、請求項20記載の医薬組成物。
- P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、P2X7受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法。
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