CN102834384A - *嗪衍生物 - Google Patents

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CN102834384A CN2010800648635A CN201080064863A CN102834384A CN 102834384 A CN102834384 A CN 102834384A CN 2010800648635 A CN2010800648635 A CN 2010800648635A CN 201080064863 A CN201080064863 A CN 201080064863A CN 102834384 A CN102834384 A CN 102834384A
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Abstract

本发明提供作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防药的、例如以下的化合物等。式(I)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。(式中，R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、环A和虚线记载在说明书中)。

Description

*嗪衍生物
技术领域
本发明涉及具有β淀粉状蛋白(amyloid β)产生抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。
背景技术
在阿尔茨海默病患者的脑内，广泛被认定存在着被称为β淀粉状蛋白的、由约40个氨基酸组成的多肽在神经细胞外积累的不溶性的斑点(老年斑)。人们认为由于此老年斑使神经细胞死亡，从而导致阿尔茨海默病的发病，作为阿尔茨海默病治疗药，β淀粉状蛋白的分解促进剂、β淀粉状蛋白疫苗(amyloid β vaccine)等正在得以研究。
分泌酶为将被称为β淀粉状前体蛋白(APP)的蛋白质在细胞内切断，生成β淀粉状蛋白的酶。控制β淀粉状蛋白N末端生成的酶被称为β分泌酶(beta-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1)，通过阻碍此酶，可以抑制β淀粉状蛋白的生成，因此被考虑可以成为阿尔茨海默病的治疗或预防药。
专利文献1～11中记载了与本发明构造类似的化合物，记载了其可以成为阿尔茨海默病或阿尔茨海默相关症状的治疗药，但实质上公开的化合物都与本发明化合物具有不同的骨架。非专利文献1中虽然记载了与本发明构造类似的化合物，但关于药物活性则没有任何暗示。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开第2007/058583号小册子；
[专利文献2]国际公开第2007/049532号小册子；
[专利文献3]国际公开第2008/133273号小册子；
[专利文献4]国际公开第2008/133274号小册子；
[专利文献5]国际公开第2009/151098号小册子；
[专利文献6]国际公开第2009/091016号小册子；
[专利文献7]国际公开第2009/103626号小册子；
[专利文献8]国际公开第2009/134617号小册子；
[专利文献9]国际公开第2006/065277号小册子；
[专利文献10]国际公开第2005/58311号小册子；
[专利文献11]国际公开第2008/103351号小册子；
非专利文献
[非专利文献1]Russian Journal of Organic Chemistry(2003)，39(12)，1789-1791。
发明内容
发明要解决的课题
提供具有β淀粉状蛋白产生抑制作用、特别是具有BACE1抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。
解决课题的手段
本发明提供例如以下的项目。
(1)式(I)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，
Figure BPA00001609105400021
(式中，
环A为取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R1为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、或者取代或非取代的杂环基，R2a和R2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，
(式中，Rza和Rzb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基(carbocyclylthio)、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基(heterocyclylthio)、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者Rza和Rzb可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环，
R3a、R3b、R3c、R4a、R4b和R4c各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R3a和R3b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R4a和R4b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
环Q为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
虚线a、虚线b和虚线c各自独立表示键合的存在或不存在，
当虚线a表示存在键合的情况下，R3b和R4b不存在，
当虚线b表示存在键合的情况下，R3c不存在，
当虚线c表示存在键合的情况下，R4c不存在，
Y1和Y2各自独立为-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-N(R7)-、-N＝、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，
Y3和Y4各自独立为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-R5和R6各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R7为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
条件是，排除以下化合物：
且环A为以下所示的化合物：
Figure BPA00001609105400062
(式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
Z为-L1′-N(R8)-L2′-，
L1′和L2′各自独立为单键；取代或非取代的亚烷基(alkylene)(条件是，取代基为选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(其中，各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)的1个以上的基)；取代或非取代的亚链烯基(条件是，取代基为选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(其中，各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)的1个以上的基)；或者取代或非取代的亚炔基(条件是，取代基为选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(其中，各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)的1个以上的基)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基)。)
当Z为“-L1′-N(R8)-L2′-”的情况下，“L1′”与环B键合、“L2′”与环A′键合。
(1-1)式(Iα)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，
Figure BPA00001609105400081
(式中，
环A为取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R1为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、或者取代或非取代的杂环基，
R2a和R2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，
[化学式6]
Figure BPA00001609105400091
(式中，Rza和Rzb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者Rza和Rzb可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环，
R3a、R3b、R3c、R4a、R4b和R4c各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、或者取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R3a和R3b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R4a和R4b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
环Q为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
虚线a、虚线b和虚线c各自独立表示键合的存在或不存在，
当虚线a表示存在键合的情况下，R3b和R4b不存在，
当虚线b表示存在键合的情况下，R3c不存在，
当虚线c表示存在键合的情况下，R4c不存在，
Y1和Y2各自独立为-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-N(R7)-、-N＝、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，
Y3和Y4各自独立为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-R5和R6各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R7为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
条件是，排除以下化合物：
[化学式7]
Figure BPA00001609105400121
且环A为以下所示的化合物：
Figure BPA00001609105400122
(式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
Z为-L1-N(R8)-L2-，
L1和L2各自独立为单键；取代或非取代的亚烷基(条件是，取代基为选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)的1个以上的基)；取代或非取代的亚链烯基(条件是，取代基为选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)的1个以上的基)；或者取代或非取代的亚炔基(条件是，取代基为选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)的1个以上的基)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基)。)
当Z为“-L1-N(R8)-L2-”的情况下，“L1”与环B键合、“L2”与环A′键合。
(1-2)式(Iα)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，
Figure BPA00001609105400131
(式中，
环A为取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R1为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、或者取代或非取代的杂环基，R2a和R2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，
Figure BPA00001609105400141
(式中，Rza和Rzb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者Rza和Rzb与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R3a、R3b、R3c、R4a、R4b和R4c各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R3a和R3b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R4a和R4b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
环Q为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
虚线a、虚线b和虚线c各自独立表示键合的存在或不存在，
当虚线a表示存在键合的情况下，R3b和R4b不存在，
当虚线b表示存在键合的情况下，R3c不存在，
当虚线c表示存在键合的情况下，R4c不存在，
Y1和Y2各自独立为-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-N(R7)-、-N＝、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，
Y3和Y4各自独立为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，
R5和R6各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R7为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
条件是，排除以下化合物：
Figure BPA00001609105400171
且环A为以下所示的化合物：
Figure BPA00001609105400172
(式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
Z为-L1-N(R8)-L2-，
L1和L2各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基)。)
当Z为“-L1-N(R8)-L2-”的情况下，“L1”与环B键合、“L2”与环A′键合。
(2)项目(1)、(1-1)或(1-2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，
其中，环A为：
Figure BPA00001609105400181
(式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
Z为-L1-C(＝O)N(R8)-L2-、-L1-N(R8)C(＝O)-L2-、或-L1-N(R8)-L2-，
L1和L2各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基)。
当Z为“-L1-C(＝O)N(R8)-L2-、-L1-N(R8)C(＝O)-L2-或-L1-N(R8)-L2-”的情况下，“L1”与环B键合、“L2”与环A′键合。
(3)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure BPA00001609105400182
Rza和Rzb各自独立为氢、卤素、或者取代或非取代的烷基，R4a和R4b各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基。
(4)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
[化学式15]
Figure BPA00001609105400191
(式中，R3a、R3b、R4a和R4b与项目(1)同义)。
(5-1)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
(式中，R3a和R4a与项目(1)同义)。
(5-2)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure BPA00001609105400193
(式中，Y1和Y2各自独立为-C(R5)＝或-N＝，Q与项目(1)同义)。
(5-3)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
[化学式18]
Figure BPA00001609105400201
(式中，Y1为-C(R5)＝或-N＝，Y2为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，Q和R4c与项目(1)同义)。
(5-4)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure BPA00001609105400202
(式中，Y1为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，Y2为-C(R5)＝或-N＝，Q和R3c与项目(1)同义)。
(5-5)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure BPA00001609105400203
(式中，Q、Y1和Y2各自独立为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，R3c和R4c与项目(1)同义)。
(5-6)项目(1)、(1-1)、(1-2)或(2)记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
[化学式21]
Figure BPA00001609105400211
(式中，Q、Y3和Y4与项目(1)同义)。
(6)项目(2)～(4)和(5-1)～(5-6)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，Z为-C(＝O)N(R8)。
(7)项目(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环A′为取代或非取代的苯，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、或者取代或非取代的吡嗪。
(8)项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(6)和(7)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R4a和R4b均为氢。
(9)项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)、和(6)～(8)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为碳原子数1～3的非取代烷基。
(10)项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(9)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R2a和R2b均为氢。
(11)药物组合物，其特征在于：以项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
(12)具有BACE1抑制活性的药物组合物，其特征在于：以项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
(13)抑制BACE1活性的方法，其特征在于：给予项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(14)用于抑制BACE1活性而使用的项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(15)项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于抑制BACE 1活性的药物中的应用。
(16)由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗或预防方法，其特征在于：给予项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、或其制药上可接受的盐或者它们的溶剂合物。
(17)项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于治疗或预防由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的药物中的应用。
(18)用于治疗或预防由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病而使用的项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(19)阿尔茨海默病的治疗或预防方法，其特征在于：给予项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(20)项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
(21)用于治疗或预防阿尔茨海默病而使用的项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(22)制备项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂合物的方法、系统、装置、试剂盒等。
(23)制造含有项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物的方法、系统、装置、试剂盒等。
(24)使用项目(1)、(1-1)、(1-2)、(2)～(4)、(5-1)～(5-6)或(6)～(10)的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂合物的方法、系统、装置、试剂盒等。
(25)项目(11)或(12)记载的药物组合物，其为用于治疗或预防由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病的药物。
(26)项目(11)或(12)记载的药物组合物，其为用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物。
发明效果
本发明化合物作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病(阿尔茨海默病等)的治疗或预防药是有用的。
具体实施方式
本说明书中，“卤素”包含氟、氯、溴和碘。
本说明书中，“烷基”包含碳原子数1～15，例如碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～3的直链或支链状的烷基，例如可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。
“烷氧基”、“卤代烷基”、“羟基烷基”、“卤代烷氧基”、“羟基烷氧基”、“烷氧羰基”、“卤代烷氧羰基”、“烷基氨基”、“氨基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷氧基链烯氧基”、“烷氧基炔基”、“烷基羰基”、“烷基氨基甲酰基”、“羟基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基亚氨基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基磺酰基烷基氨基”、“烷基磺酰基亚氨基”、“烷基亚磺酰基氨基”、“烷基亚磺酰基烷基氨基”、“烷基亚磺酰基亚氨基”、“烷基氨磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“碳环烷基”、“碳环烷氧基”、“碳环烷氧羰基”、“碳环烷基氨基”、“碳环烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷基”、“环烷基烷氧基”、“环烷基烷基氨基”、“环烷基烷氧羰基”、“环烷基烷基氨基甲酰基”、“芳基烷基”、“芳基烷氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基烷氧羰基”、“芳基烷基氨基甲酰基”、“杂环烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基氨基”、“杂环烷氧羰基”、和“杂环烷基氨基甲酰基”的烷基部分也与上述“烷基”相同。
“取代或非取代的烷基”可以被选自取代基组α中的1个以上的基取代。
在此，取代基组α是指，由卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基(各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代)构成的组。
“取代或非取代的烷氧基”、“取代或非取代的烷氧羰基”、“取代或非取代的烷硫基”、“取代或非取代的烷基磺酰基”和“取代或非取代的烷基亚磺酰基”的取代基，可以举出选自上述取代基组α中的1个以上的基。
“卤代烷基”的形态，可以举出：三氟甲基、氟甲基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”的形态，可以举出：三氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基等。
“亚烷基(alkylidene)”包含上述“烷基”的二价基，例如为：亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
“链烯基”包含在任意位置具有1个以上双键的碳原子数2～15，例如碳原子数2～10、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的直链或支链状的链烯基。具体地说，包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。
“链烯氧基”、“链烯氧基羰基”、“链烯基羰基”、“烷氧基链烯氧基”、“链烯硫基”、“链烯基氨基”、“链烯基磺酰基”和“链烯基亚磺酰基”的链烯基部分与上述“链烯基”相同。
“炔基”包含在任意位置具有1个以上三键的碳原子数2～10，例如碳原子数2～8、例如碳原子数3～6的直链或支链状的炔基。具体地说，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它们可以进一步在任意位置具有双键。
“烷氧基炔基”、“炔氧基”、“炔氧基羰基”、“炔基羰基”、“烷氧基炔氧基”、“炔硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”和“炔基氨基”的炔基部分与上述“炔基”相同。
“取代或非取代的链烯基”、“取代或非取代的链烯氧基”、“取代或非取代的链烯氧基羰基”“取代或非取代的链烯硫基”、“取代或非取代的链烯基亚磺酰基”、“取代或非取代的链烯基磺酰基”、“取代或非取代的炔基”、“取代或非取代的炔氧基”、“取代或非取代的炔硫基”、“取代或非取代的炔氧基羰基”、“取代或非取代的炔基亚磺酰基”、“取代或非取代的炔基磺酰基”的取代基，可以举出选自上述取代基组α中的1个以上的基。
“取代或非取代的氨基”、“取代或非取代的氨基甲酰基”、“取代或非取代的硫代氨基甲酰基”和“取代或非取代的氨磺酰基”的取代基，可以举出：选自烷基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、碳环基和杂环基等中的1～2个基。
“酰基”包含甲酰基、碳原子数1～10的烷基羰基、碳原子数2～10的链烯基羰基、碳原子数2～10的炔基羰基、碳环羰基和杂环羰基。具体地说，可以例示：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、苯甲酰基、环己烷羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、苯并噻唑基羰基、吡嗪羰基、哌啶基羰基、硫代吗啉基等。
“酰氧基”、“酰基氨基”的酰基部分也与上述“酰基”相同。
“取代或非取代的酰基”和“取代或非取代的酰氧基”的取代基，可以举出选自取代基组α的1个以上的基。另外，碳环羰基和杂环羰基的环部分，可以被选自烷基、取代基组α、和被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基中的1个以上的基取代。
“碳环基”包含环烷基、环链烯基、芳基和非芳香族稠合碳环基等。
“环烷基”为碳原子数3～10，例如碳原子数3～8、例如碳原子数4～8的碳环基，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
“环烷基烷基”、“环烷基氧基”、“环烷基烷氧基”、“环烷基硫基”、“环烷基氨基”、“环烷基烷基氨基”、“环烷基氨磺酰基”、“环烷基磺酰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷氧羰基”和“环烷基氧基羰基”的环烷基部分也与上述“环烷基”相同。
“环链烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上的双键，具体可以举出：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。
“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别可以举出苯基。
“非芳香族稠合碳环基”包含选自上述“环烷基”、“环链烯基”和“芳基”中的2个以上的环状基稠合而成的非芳香族基，具体可以举出：茚满基、茚基、四氢化萘基和芴基等。
“非芳香族碳环”的碳环部分与上述“环烷基”、“环链烯基”和“非芳香族稠合碳环基”相同，更具体地说，包含环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯等。
“碳环”、“碳环氧基”、“碳环烷基”、“碳环烷氧基”、“碳环烷氧羰基”、“碳环硫基”、“碳环氨基”、“碳环烷基氨基”、“碳环羰基”、“碳环氨磺酰基”、“碳环磺酰基”、“碳环氨基甲酰基”、“碳环烷基氨基甲酰基”、“碳环氧基羰基”、“碳环亚磺酰基”、“碳环磺酰基”的碳环部分也与“碳环基”相同。
“芳基烷基”、“芳氧基”、“芳氧基羰基”、“芳基烷氧羰基”、“芳硫基”、“芳基氨基”、“芳基烷氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基氨磺酰基”、“芳基氨基甲酰基”和“芳基烷基氨基甲酰基”的芳基部分也与上述“芳基”相同。
“杂环基”包含在环内具有1个以上的任意选自O、S和N中的杂原子的杂环基，具体包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异
Figure BPA00001609105400271
唑基、
Figure BPA00001609105400272
唑基、
Figure BPA00001609105400273
二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等5～6元的杂芳基；
二
Figure BPA00001609105400274
烷基、硫杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、噻吩基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌啶烷基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢
Figure BPA00001609105400281
嗪基、六氢吖庚因基、四氢二吖庚因基、四氢哒嗪基等非芳香族杂环基；
吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异
Figure BPA00001609105400282
唑基、苯并
Figure BPA00001609105400283
唑基、苯并
Figure BPA00001609105400284
二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基(pyridazolopyridyl)、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并
Figure BPA00001609105400285
嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二乙
Figure BPA00001609105400286
嗪二酮基(benzodioxonyl)、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、八氢苯并吡喃基、二氢苯并二氧杂芑基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢苯并嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻吩并二氧杂芑基等双环的稠合杂环基；
咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001609105400288
噻基、吩
Figure BPA00001609105400289
嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基等三环的稠合杂环基等。例如为5～6元的杂芳基或非芳香族杂环基。
“杂环”、“杂环烷基”、“杂环氧基”、“杂环硫基”、“杂环羰基”、“杂环烷氧基”、“杂环氨基”、“杂环氨磺酰基”、“杂环磺酰基”、“杂环氨基甲酰基”、“杂环氧基羰基”、“杂环烷基氨基”、“杂环烷氧羰基”、“杂环烷基氨基甲酰基”和“杂环亚磺酰基”的杂环部分也与上述“杂环基”相同。
“非芳香族杂环”的杂环部分与上述“非芳香族杂环基”的杂环部分相同，更具体地说，包含二
Figure BPA00001609105400291
烷、硫杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氮杂环丁烷、噻吩、噻唑烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、二氢
Figure BPA00001609105400292
嗪、六氢吖庚因、四氢二吖庚因、四氢哒嗪等。
上述“杂环基”的共价键(結合手)可以位于任何的环中。
“杂芳基”包含上述“杂环基”中的芳香族环基。
本说明书中，环A可以举出例如下述式所示的基。
(式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
L1、L2和L3各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，
＝W1为＝O、＝S或＝NR9，
W2为O、S或N(R8)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基，
R9为氢、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基，
为(i)时，L1的构成碳原子和L2的构成碳原子、或者L1的构成碳原子和W2的N原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
为(ii)时，L1的构成碳原子和L2的构成碳原子、或者W2的N原子和L2的构成碳原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
为(iii)时，2个W2的N原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
为(vi)时，L1的构成碳原子和L2的构成碳原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
p为1或2，
当存在多个L3、多个W2或多个R9的情况下，可以各自独立且不同)。
更具体地说，可以举出以下所示的基：
Figure BPA00001609105400311
Figure BPA00001609105400321
(式中，L各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，环T为可以被选自取代基组α中的基取代的碳环、或者可以被选自取代基组α中的基取代的杂环，其他的各符号与上述同义)。
更具体地说，可以举出以下所示的基：
Figure BPA00001609105400331
(式中，各符号与上述同义)
Figure BPA00001609105400341
(式中，各符号与上述同义)。
作为其他形态，环A、环A′和环B中的“被取代的碳环”、“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”和“取代或非取代的吡嗪”的取代基，可以举出：
选自取代基组α中的基(例如，卤素、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氨基、氰基、烷基氨基和/或烷硫基等)；
被选自取代基组α、羟基亚氨基和烷氧基亚氨基的1个以上的基取代的烷基(在此，取代基例如为卤素、羟基、烷氧基和/或烷氧羰基等)、或非取代烷基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的氨基烷基(在此，取代基例如为酰基、烷基和/或烷氧基等)；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的链烯基(在此，取代基例如为烷氧羰基、卤素和/或卤代烷氧羰基等)、或非取代链烯基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的炔基(在此，取代基例如为烷氧羰基等)、或非取代炔基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷氧基(在此，取代基例如为卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和/或羟基烷基氨基甲酰基等)；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷氧基烷氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的链烯氧基(在此，取代基例如为卤素、羟基、氨基和/或烷基氨基等)、或非取代链烯氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷氧基链烯氧基；被选自取代基组α中的1个以上的基取代的炔氧基(在此，取代基例如为卤素和/或羟基等)、或非取代炔氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷氧基炔氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷硫基、或非取代烷硫基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的链烯硫基、或非取代链烯硫基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的炔硫基、或非取代炔硫基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基氨基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的链烯基氨基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的炔基氨基；
被选自取代基组α和亚烷基的1个以上的基取代的氨基氧基、或非取代氨基氧基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的酰基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基磺酰基、或非取代烷基磺酰基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基亚磺酰基、或非取代烷基亚磺酰基；
被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基氨磺酰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环基(例如环烷基、芳基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环烷基(例如环烷基烷基、芳基烷基等)、或非取代碳环烷基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环烷基、或非取代杂环烷基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环氧基(例如环烷基氧基、芳氧基等)、或非取代碳环氧基(例如环烷基氧基、芳氧基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环氧基、或非取代杂环氧基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环烷氧基(例如环烷基烷氧基、芳基烷氧基等)、或非取代碳环烷氧基(例如环烷基烷氧基、芳基烷氧基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环烷氧基、或非取代杂环烷氧基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环烷氧羰基(例如环烷基烷氧羰基、芳基烷氧羰基等)、或非取代碳环烷氧羰基(例如环烷基烷氧羰基、芳基烷氧羰基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环烷氧羰基、或非取代杂环烷氧羰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环硫基(例如环烷基硫基、芳硫基等)、或非取代碳环硫基(例如环烷基硫基、芳硫基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环硫基、或非取代杂环硫基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环氨基(例如环烷基氨基、芳基氨基等)、或非取代碳环氨基(例如环烷基氨基、芳基氨基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环氨基、或非取代杂环氨基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环烷基氨基(例如环烷基烷基氨基、芳基烷基氨基等)、或非取代碳环烷基氨基(例如环烷基烷基氨基、芳基烷基氨基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环烷基氨基、或非取代杂环烷基氨基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环氨磺酰基(例如环烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基等)、或非取代碳环氨磺酰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环氨磺酰基、或非取代杂环氨磺酰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环磺酰基(例如环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)、或非取代碳环磺酰基(例如环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环磺酰基、或非取代杂环磺酰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环氨基甲酰基(例如环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)、或非取代碳环氨基甲酰基(例如环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环氨基甲酰基、或非取代杂环氨基甲酰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环烷基氨基甲酰基(例如环烷基烷基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基)、或非取代碳环烷基氨基甲酰基(例如环烷基烷基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环烷基氨基甲酰基、或非取代杂环烷基氨基甲酰基；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的碳环氧基羰基(例如环烷基氧基羰基、芳氧基羰基等)、或非取代碳环氧基羰基(例如环烷基氧基羰基、芳氧基羰基等)；
被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上的基取代的杂环氧基羰基、或非取代杂环氧基羰基；
被卤素取代的亚烷基二氧基、或非取代亚烷基二氧基；
氧代基；以及
叠氮基等。可以被选自它们中的1个以上的基取代。
本说明书中，环A′和环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”和“取代或非取代的吡嗪”的取代基，例如为：卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基、非取代烷基、被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷氧基、非取代烷氧基、被选自取代基组α中的1个以上的基取代的氨基、非取代氨基、被选自取代基组α中的1个以上的基取代的氨基甲酰基、非取代氨基甲酰基、被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷氧羰基和非取代烷氧羰基等。
环A中的“取代或非取代的碳环”或“取代或非取代的杂环”的“-Z-环B”以外的取代基，例如为：卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或氰基。
环A′中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”或“取代或非取代的杂环”的取代基，例如为卤素。
环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”、或“取代或非取代的吡嗪”的取代基，例如为：卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或氰基。
上述的环A、环A′和环B以外中，“取代或非取代的碳环基”、“取代或非取代的碳环硫基”、“取代或非取代的碳环氧基羰基”、“取代或非取代的杂环基”、“取代或非取代的碳环氧基”、“取代或非取代的碳环亚磺酰基”、“取代或非取代的碳环磺酰基”、“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的杂环基”、“取代或非取代的杂环氧基”、“取代或非取代的杂环硫基”、“取代或非取代的杂环氧基羰基”、“取代或非取代的杂环亚磺酰基”、“取代或非取代的杂环磺酰基”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的环戊烷”、“取代或非取代的环戊烯”、“取代或非取代的环己烷”和“取代或非取代的环己烯”的取代基，可以举出：选自被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基、非取代烷基和取代基组α中的1个以上的基。
“亚烷基”包含碳原子数1～10，例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～3的直链状或支链状的二价碳链。具体为：亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、甲基三亚甲基等。
“亚烷基二氧基”的亚烷基部分也与上述“亚烷基”相同。
“亚链烯基”包含在任意位置具有双键的直链或支链状的碳原子数2～10，例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的二价碳链。具体可以举出：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚丙烯基、亚戊烯基和亚己烯基等。
“亚炔基”包含在任意位置具有三键且可以具有双键的直链或支链状的碳原子数2～10，例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的二价碳链。具体可以举出：亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基等。
“取代或非取代的亚烷基”、“取代或非取代的亚链烯基”、“取代或非取代的亚炔基”的取代基，可以举出选自取代基组α中的取代基，例如为卤素、羟基等。
式(I)中，
Figure BPA00001609105400401
(式中，各符号与项目(1)同义)
的情况，例如可以举出：
[化学式28]
Figure BPA00001609105400411
Figure BPA00001609105400421
Figure BPA00001609105400431
等。它们可以在任意位置被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的1个以上的基取代。
(式中，各符号与项目(1)同义，Q′为取代或非取代的碳环)的情况，例如可以举出：
Figure BPA00001609105400442
等。它们可以在任意位置被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的1个以上的基取代。
“Rza和Rzb与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环”的情况，包含例如：
Figure BPA00001609105400451
的情况等。它们可以在任意位置被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的1个以上的基取代。
“R3a和R3b与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环”的情况和“R4a和R4b与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环”的情况，包含：
Figure BPA00001609105400461
的情况等。它们可以在任意位置被选自取代基组α中的1个以上的基取代的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的1个以上的基取代。
本说明书中，“溶剂合物”包含例如与有机溶剂的溶剂合物、水合物等，根据已知的方法，变换为溶剂合物、水合物而得到。适当的溶剂合物，可以举出：与丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二乙醚等的溶剂合物。例如可以举出：为无毒性且为水溶性的水合物或溶剂合物(例如乙醇等)。形成溶剂合物或水合物时，可以与任意数量的溶剂分子或水分子配位。
式(I)所示的化合物包含制药上可接受的盐。例如可以举出：与碱金属(锂、钠或钾等)、碱土金属(钙等)、镁、过渡金属(锌、铁等)、铵、有机碱和氨基酸的盐；或与无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等)、和有机酸(乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等)的盐。特别可以举出：盐酸、磷酸、酒石酸或甲磺酸等。这些盐可以通过通常进行的方法来形成。
另外，式(I)所示的化合物不限定于特定的异构体，而是含有所有可能的异构体(酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体和旋转异构体等)或外消旋体。例如R2a为氢的式(I)所示化合物包含如下的互变异构体。
下述式(Ia)～(If)所示的化合物也包含相同的互变异构体。
另外，式(I)所示的化合物具有不对称碳原子，且包含如下的光学异构体的任一个。
Figure BPA00001609105400472
优选为：
Figure BPA00001609105400481
式(I)的化合物的光学异构体可以通过如同手性层析法、或由具有光学活性的酸或碱形成非对映体盐的已知的技术而得到。
并且，式(I)的化合物的一个以上的氢、碳或其他原子可以被氢、碳或其他原子的同位素(isotope)取代。式(I)的化合物包含式(I)化合物的所有的放射性标记体。式(I)化合物的这样的“放射性标记化”、“放射性标记体”等，均包含于本发明中，作为代谢药物动态研究以及结合测定中的研究和/或诊断工具是有用的。另外，作为药物也是有用的。
能够组合到(incorporated into)本发明的式(I)化合物中的同位素的例子，分别如同2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl，包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。本发明的放射性标记化合物可以由在该技术领域中周知的方法来制造。例如式(I)的氚标记化合物，例如可以通过使用氚的催化脱卤化反应，向式(I)的特定化合物中导入氚来制造。此方法包含在适当的催化剂例如Pd/C的存在下、在碱的存在下或非存在下，使式(I)的化合物与适当地被卤素取代的前体和氚气进行反应的过程。用于制造其他氚标记化合物的适当方法可以参照文书Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)。14C-标志化合物可以通过使用具有14C碳的原料来制造。
(一般制造法)
式(I)和(Ia)～(If)所示的本发明化合物可以通过下述方法来制备。另外，当下述步骤中具有妨碍反应的取代基(例如，羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基等)的情况下，可以用ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W Greene(John Wiley &Sons)等中记载的方法预先进行保护，在理想的阶段将其保护基除去。
1)化合物(Ia)的合成
Figure BPA00001609105400491
(式中，各符号与上述同义)
第一步骤
通过在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在二异丙基酰胺锂等碱的存在下，向反应丙酸乙酯等的作为目标的酯而得到的烯醇化物中加入氯化三异丙氧基钛等的钛试剂，加入可以通过已知的方法制造的化合物a，在-80℃～30℃、优选-80℃～0℃下反应0.1小时～24小时、优选0.1小时～12小时，由此可以得到化合物b。
第二步骤
通过将化合物b在二
Figure BPA00001609105400492
烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的溴化甲基镁等格氏试剂、或者硼烷、氢化硼钠、氢化铝锂等还原剂，在-80℃～80℃、优选-20℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物c。
第三步骤
通过将化合物c在二
Figure BPA00001609105400501
烷、甲醇、二氯甲烷等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下，在0℃～80℃、优选0℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物d。
第四步骤
通过将化合物d在二
Figure BPA00001609105400502
烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的具有保护基的异硫氰酸酯(例如苯甲酰基异硫氰酸酯)，在-30℃～50℃、优选-10℃～25℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～3小时，由此可以得到化合物e。
第五步骤
在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂中，在二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠等碱的存在下或非存在下，通过向化合物e加入甲基碘、二乙基硫酸、溴化苄等烷化剂，在0℃～200℃、优选40℃～150℃下反应1小时～48小时、优选0.5小时～24小时，由此可以得到化合物(Ia)。
2)化合物(Ib)的合成
Figure BPA00001609105400511
(式中，各符号与上述同义)
第一步骤
通过在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，向溴化烯丙基镁等格氏试剂中加入可以通过已知的方法制造的化合物a，在-80℃～30℃、优选-80℃～0℃下反应0.1小时～24小时、优选0.1小时～12小时，由此可以得到化合物f。
第二步骤
通过使第一步骤得到的化合物f在二烷、甲醇、二氯甲烷等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下，在0℃～80℃、优选0℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物g。
第三步骤
通过将化合物g在二氯甲烷、二
Figure BPA00001609105400513
烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的具有保护基的异氰酸酯(例如苯甲酰异氰酸酯)，在-30℃～50℃、优选-10℃～25℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～3小时，由此可以得到化合物h。
第四步骤
通过将化合物h在二氯甲烷等溶剂中，加入碘、溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)等卤素阳离子源(halogenium cation source)，在-20℃～40℃、优选0℃～20℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～6小时后，加入吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等碱，在20℃～100℃、优选40℃～80℃下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物(Ib)。
3)化合物(Ic)的合成
(式中，各符号与上述同义)
第一步骤
通过在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在二异丙基酰胺锂等碱的存在下，向反应二乙基酮等作为目标的羰基化合物而得到的烯醇化物中加入氯化三异丙氧基钛等钛试剂，加入可以通过已知的方法制造的化合物a，在-80℃～30℃、优选-80℃～0℃下反应0.1小时～24小时、优选0.1小时～12小时，由此可以得到化合物i。
第二步骤
通过将化合物i在二
Figure BPA00001609105400522
烷、甲醇、二氯甲烷等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下，在0℃～80℃、优选0℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物j。
第三步骤
通过将化合物j在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的具有保护基的异氰酸酯(例如苯甲酰异氰酸酯)，在-30℃～50℃、优选-10℃～25℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～3小时，由此可以得到化合物k。
第四步骤
通过向化合物k中加入浓硫酸、浓硝酸等，在0℃～100℃、优选0℃～60℃下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物(Ic)。
式(I)中，
Figure BPA00001609105400532
的化合物(Id)～(If)可以根据例如以下所示的合成法来制备。
4)化合物(Id)的合成
(式中，Ya为Y1或Y3，Yb为Y2或Y4，虚线表示键合的存在或不存在，其他的各符号与上述同义)。
第一步骤
通过将可以通过已知的方法制造的化合物a在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在二异丙基酰胺锂等碱的存在下，加入至反应环戊酮等作为目标的羰基化合物而得到的烯醇化物中，在-80℃～30℃、优选-80℃～0℃下反应0.1小时～24小时、优选0.1小时～12小时，由此可以得到化合物l。
第二步骤
通过将化合物l在二
Figure BPA00001609105400542
烷、甲醇、二氯甲烷等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下，在0℃～80℃、优选0℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物m。
第三步骤
通过将化合物m在二
Figure BPA00001609105400543
烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的具有保护基的异氰酸酯(例如苯甲酰异氰酸酯)，在-30℃～50℃、优选-10℃～25℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～3小时，接着加入浓硫酸、浓硝酸等，在0℃～100℃、优选0℃～60℃下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物(Id)。
通过上述方法，得到虚线的任意一方表示键合存在的化合物(Id)，通过在通常条件下进行氢化的方法等，也能够制备虚线表示键合不存在的化合物(Id)。
5)化合物(Ie)的合成
Figure BPA00001609105400551
(式中，各符号与上述同义)。
第一步骤
通过将可以通过已知的方法制造的化合物a在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在二异丙基酰胺锂等碱的存在下，加入至反应环戊酮等作为目标的羰基化合物而得到的烯醇化物中，在-80℃～30℃、优选-80℃～0℃下反应0.1小时～24小时、优选0.1小时～12小时，由此可以得到化合物n。
第二步骤
通过将化合物n在二
Figure BPA00001609105400552
烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的溴化甲基镁等格氏试剂，在-80℃～80℃、优选-20℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～12小时后，在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下，在0℃～80℃、优选0℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物o。
第三步骤
通过将化合物o在二
Figure BPA00001609105400561
烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的具有保护基的异氰酸酯(例如苯甲酰异氰酸酯)，在-30℃～50℃、优选-10℃～25℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～3小时，接着，加入浓硫酸、浓硝酸等，在0℃～100℃、优选0℃～60℃下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物p。
第四步骤
通过将化合物p在二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中，加入乙二酰氯、亚硫酰氯等和催化量的N，N-二甲基甲酰胺、或加入1-氯-2-三甲基丙烯基胺等氯化试剂，在0℃～100℃、优选10℃～50℃下反应0.5小时～72小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物(Ie)。
6)化合物(If)的合成
Figure BPA00001609105400571
(式中，各符号与上述同义)。
第一步骤
在甲苯、二乙醚、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，向邻位上具有可被保护的羟基的溴化苯基镁等格氏试剂、或邻位上具有可被保护的羟基的吡啶基锂等锂试剂中加入可以通过已知的方法制造的化合物a，在-80℃～30℃、优选-80℃～0℃下反应0.1小时～24小时、优选0.1小时～12小时，其后通过已知的方法除去羟基的保护基，由此可以得到化合物q。
第二步骤
通过将化合物q在二
Figure BPA00001609105400572
烷、甲醇、二氯甲烷等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下，在0℃～80℃、优选0℃～30℃下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物r。
第三步骤
通过将化合物r在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中、或它们的混合溶剂中，加入市场上出售的或通过已知的方法制造的具有保护基的异氰酸酯(例如苯甲酰基异硫氰酸酯)，在-30℃～50℃、优选-10℃～25℃下反应0.1小时～12小时、优选0.1小时～3小时，由此可以得到化合物s。
第四步骤
在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂中，在二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠等碱的存在下或非存在下，使甲基碘、二乙基硫酸、溴化苄等烷化剂与化合物s在0℃～200℃、优选40℃～150℃下反应1小时～48小时、优选0.5小时～24小时，由此可以得到化合物(If)。
上述所有步骤可以适宜变更其实施步骤的顺序，可以将各中间体分离而用于其次的步骤。
7)取代基的变换
上述化合物(Ia)～(If)、和它们的环A被各种取代基(例如环B-Z-等的取代基)取代的化合物，可以按照上述方法或公知的方法(例如在专利文献2、专利文献3和专利文献4等中记载的方法)来制备。
另外，化合物(I)的光学活性体可以通过使用具有光学活性的原料、在适当的阶段进行不对称合成来得到具有光学活性的中间体，或者通过将各外消旋体的中间体或最终物在适当的阶段进行光学离析来制备。光学离析的方法有：使用光学活性柱分离光学异构体的方法、利用酶反应等的动力学光学离析、使用手性酸(chiral acids)或手性碱(chiral bases)形成盐的非对映体的结晶离析、优先结晶法等。
本发明的具体实施形态例示如下。各符号与上述记载同义。(A)
式(I)：
中，
环A可以举出被取代的碳环、或者取代或非取代的杂环。
环A可以举出：
(式中，
Figure BPA00001609105400601
环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
L1、L2和L3各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，
＝W1为＝O、＝S或＝NR9，
W2为O、S或N(R8)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基，
R9为氢、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基，
为(i)时，L1的构成碳原子和L2的构成碳原子、或者L1的构成碳原子和W2的N原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
为(ii)时，L1的构成碳原子和L2的构成碳原子、或者W2的N原子和L2的构成碳原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
为(iii)时，2个W2的N原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
为(vi)时，L1的构成碳原子和L2的构成碳原子可以经取代或非取代的亚烷基键合形成环，
p为1或2，
当存在多个L3、多个W2、多个R9或多个R11的情况下，可以各自独立且不同)。
环A可以举出：
Figure BPA00001609105400611
(式中，
[化学式49]
Figure BPA00001609105400621
(式中，L各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，环T为可以被选自取代基组α中的基取代的环，其他的各符号与上述同义))。
环A可以举出：
(式中，
Figure BPA00001609105400641
[化学式53]
Figure BPA00001609105400651
环A可以举出：
Figure BPA00001609105400652
Figure BPA00001609105400661
L1和L2可以举出：各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基。
R8可以举出：氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基。
R8可以举出氢。
环A可以举出：
Figure BPA00001609105400662
环A′和环B可以举出：各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环。
环A′为例如取代或非取代的苯，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、或者取代或非取代的吡嗪。
R1可以举出：取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、或者取代或非取代的杂环基。
R1例如可以举出：取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、氰基、取代或非取代的碳环基、或者取代或非取代的杂环基。
R1为例如碳原子数1～3的非取代烷基。
R2a和R2b可以举出：各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基。
R2a和R2b例如均为氢。
作为取代基(r-a)的一个形态，Rza和Rzb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者Rza和Rzb与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环。
作为取代基(r-a)的一个形态，Rza和Rzb各自独立例如可以举出：氢、卤素、取代或非取代的烷基，或者Rza和Rzb与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环。
作为取代基(r-a)的一个形态，Rza和Rzb各自独立例如可以举出：氢、卤素、或者取代或非取代的烷基。
作为取代基(r-b)的一个形态，虚线a表示例如存在键合。
作为取代基(r-b)的一个形态，虚线a表示例如不存在键合。
作为取代基(r-b)的一个形态，R3a和R3b各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，R3a和R3b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，当虚线a表示存在键合的情况下，R3b不存在。
作为取代基(r-b)的一个形态，R3a和R3b各自独立例如可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，当虚线a表示存在键合的情况下，R3b不存在。
作为取代基(r-b)的一个形态，可以举出：R3a例如为烷基，R3b例如为氢，虚线a表示不存在键合的基。
作为取代基(r-b)的一个形态，可以举出：R3a和R3b例如均为氢，虚线a表示不存在键合的基。
作为取代基(r-b)的一个形态，可以举出：R3a例如为氢，虚线a表示存在键合的基。
作为取代基(r-b)的一个形态，可以举出：R3a例如为烷基，虚线a表示存在键合的基。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：R3c为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基羰基，当虚线b表示存在键合的情况下，R3c不存在。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：R3c例如为氢，虚线b表示不存在键合的基。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：R3c例如为不存在，虚线b表示存在键合的基。
作为取代基(r-a)、(r-b)和/或(r-c)中的一个形态，R4a、R4b和R4c各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，R4a和R4b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，当虚线a表示存在键合的情况下，R4b不存在，当虚线c表示存在键合的情况下，R4c不存在。
作为取代基(r-a)、(r-b)或(r-c)中的一个形态，R4a、R4b和R4c各自独立例如可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、或者取代或非取代的炔基，当虚线a表示存在键合的情况下，R4b不存在，当虚线c表示存在键合的情况下，R4c不存在。
作为取代基(r-a)的一个形态，可以举出：R4a和R4b例如均为氢的基。
作为取代基(r-b)的一个形态，可以举出：R4a和R4b例如均为氢，虚线a表示不存在键合的基。
作为取代基(r-b)的一个形态，可以举出：R4a例如为氢，虚线a表示存在键合的基。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：R4c例如为氢，虚线c表示不存在键合的基。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：R4c例如为不存在，虚线c表示存在键合的基。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，可以举出：环Q为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：Y1和Y2各自独立为-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-N(R7)-、-N＝、-S-、-SO-、-SO2-或-O-。
作为取代基(r-c)的一个形态，可以举出：Y1和Y2例如各自独立为-C(R5)(R6)-或-C(R5)＝。
作为取代基(r-d)的一个形态，可以举出：Y3和Y4各自独立为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-。
作为取代基(r-d)的一个形态，可以举出：Y3和Y4例如各自独立为-C(R5)(R6)-。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，R5和R6各自独立例如可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，R5和R6各自独立例如可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，R5和R6各自独立例如可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的酰基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的氨基、或者取代或非取代的氨基甲酰基。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，R7可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，R7例如为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的酰基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基。
作为取代基(r-c)或(r-d)中的一个形态，R7例如可以举出：氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰的基。
Figure BPA00001609105400761
例如：
Figure BPA00001609105400762
它们可以在任意位置被选自下述基团的1个以上基取代：在任意位置被选自取代基组α中的1个以上基取代的烷基、非取代烷基和取代基组α。
Figure BPA00001609105400763
为，例如：
Figure BPA00001609105400764
Figure BPA00001609105400765
它们可以在任意位置被选自下述基团的1个以上基取代：在任意位置被选自取代基组α中的1个以上基取代的烷基、非取代烷基和取代基组α。
[化学式69]
Figure BPA00001609105400771
例如可以举出：
Figure BPA00001609105400772
它们可以在任意位置被选自下述基团的1个以上基取代：在任意位置被选自取代基组α中的1个以上基取代的烷基、非取代烷基和取代基组α。
作为化合物(I)的具体形态，可以举出：
[化学式71]
Figure BPA00001609105400781
(式中，
环A′为取代或非取代的碳环(取代基例如为卤素)，
环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、或者取代或非取代的吡嗪(取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、氨基或氰基)，
R1为取代或非取代的烷基(更具体地说，R1为非取代烷基)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的酰基(更具体地说，R8为氢)，
Rza和Rzb各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基(更具体地说，Rza和Rzb均为氢))。
另外，作为其他具体形态，可以举出：
Figure BPA00001609105400782
(式中，
环A′为取代或非取代的碳环(取代基例如为卤素)、或者取代或非取代的噻吩(取代基例如为卤素)，
环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、或者取代或非取代的吡嗪(取代基例如为卤素、羟基、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基)，
R1为取代或非取代的烷基(更具体地说，R1为非取代烷基)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的酰基(更具体地说，R8为氢))。
另外，作为其他具体形态，可以举出：
Figure BPA00001609105400791
(式中，
环A′为取代或非取代的碳环(取代基例如为卤素)，
环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、或者取代或非取代的吡嗪(取代基例如为卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基)，
R1为取代或非取代的烷基(更具体地说，R1为非取代烷基)，
R3为氢、或者取代或非取代的烷基(更具体地说，R3为非取代烷基)，
R8为氢、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的酰基(更具体地说，R8为氢))。
另外，作为其他形态，式(I)中，
[化学式74]
Figure BPA00001609105400801
(式中，Me为甲基)的化合物、
环A为
Figure BPA00001609105400802
的化合物、
环B为
Figure BPA00001609105400811
(式中，Rb1和Rb2各自独立为氢、氯、氟、甲氧基、丁炔氧基、氰基、氨基或氨基甲酰基)的化合物、
环B、Rb1和Rb2的组合(B、Rb1、Rb2)各自为以下组合的化合物。
(B1、氢、氢)(以下设环B为b1)、
(B1、氢、氯)(以下设环B为b2)、
(B1、氢、氟)(以下设环B为b3)、
(B1、氢、甲氧基)(以下设环B为b4)、
(B1、氢、丁炔氧基)(以下设环B为b5)、
(B1、氢、氰基)(以下设环B为b6)、
(B1、氢、氨基)(以下设环B为b7)、
(B1、氢、氨基甲酰基)(以下设环B为b8)、
(B1、氯、氢)(以下设环B为b9)、
(B1、氯、氯)(以下设环B为b10)、
(B1、氯、氟)(以下设环B为b11)、
(B1、氯、甲氧基)(以下设环B为b12)、
(B1、氯、丁炔氧基)(以下设环B为b13)、
(B1、氯、氰基)(以下设环B为b14)、
(B1、氯、氨基)(以下设环B为b15)、
(B1、氯、氨基甲酰基)(以下设环B为b16)、
(B1、氟、氢)(以下设环B为b17)、
(B1、氟、氯)(以下设环B为b18)、
(B1、氟、氟)(以下设环B为b19)、
(B1、氟、甲氧基)(以下设环B为b20)、
(B1、氟、丁炔氧基)(以下设环B为b21)、
(B1、氟、氰基)(以下设环B为b22)、
(B1、氟、氨基)(以下设环B为b23)、
(B1、氟、氨基甲酰基)(以下设环B为b24)、
(B1、甲氧基、氢)(以下设环B为b25)、
(B1、甲氧基、氯)(以下设环B为b26)、
(B1、甲氧基、氟)(以下设环B为b27)、
(B1、甲氧基、甲氧基)(以下设环B为b28)、
(B1、甲氧基、丁炔氧基)(以下设环B为b29)、
(B1、甲氧基、氰基)(以下设环B为b30)、
(B1、甲氧基、氨基)(以下设环B为b31)、
(B1、甲氧基、氨基甲酰基)(以下设环B为b32)、
(B1、丁炔氧基、氢)(以下设环B为b33)、
(B1、丁炔氧基、氯)(以下设环B为b34)、
(B1、丁炔氧基、氟)(以下设环B为b35)、
(B1、丁炔氧基、甲氧基)(以下设环B为b36)、
(B1、丁炔氧基、氰基)(以下设环B为b37)、
(B1、丁炔氧基、氨基)(以下设环B为b38)、
(B1、丁炔氧基、氨基甲酰基)(以下设环B为b39)、
(B1、氰基、氢)(以下设环B为b40)、
(B1、氰基、氯)(以下设环B为b41)、
(B1、氰基、氟)(以下设环B为b42)、
(B1、氰基、甲氧基)(以下设环B为b43)、
(B1、氰基、丁炔氧基)(以下设环B为b44)、
(B1、氰基、氰基)(以下设环B为b45)、
(B1、氰基、氨基)(以下设环B为b46)、
(B1、氰基、氨基甲酰基)(以下设环B为b47)、
(B1、氨基、氢)(以下设环B为b48)、
(B1、氨基、氯)(以下设环B为b49)、
(B1、氨基、氟)(以下设环B为b50)、
(B1、氨基、甲氧基)(以下设环B为b51)、
(B1、氨基、丁炔氧基)(以下设环B为b52)、
(B1、氨基、氰基)(以下设环B为b53)、
(B1、氨基甲酰基、氢)(以下设环B为b54)、
(B1、氨基甲酰基、氯)(以下设环B为b55)、
(B1、氨基甲酰基、氟)(以下设环B为b56)、
(B1、氨基甲酰基、甲氧基)(以下设环B为b57)、
(B1、氨基甲酰基、丁炔氧基)(以下设环B为b58)、
(B1、氨基甲酰基、氰基)(以下设环B为b59)；
(B3、氢、氢)(以下设环B为b60)、
(B3、氢、氯)(以下设环B为b61)、
(B3、氢、氟)(以下设环B为b62)、
(B3、氢、甲氧基)(以下设环B为b63)、
(B3、氢、丁炔氧基)(以下设环B为b64)、
(B3、氢、氰基)(以下设环B为b65)、
(B3、氢、氨基)(以下设环B为b66)、
(B3、氢、氨基甲酰基)(以下设环B为b67)、
(B3、氯、氢)(以下设环B为b68)、
(B3、氯、氯)(以下设环B为b69)、
(B3、氯、氟)(以下设环B为b70)、
(B3、氯、甲氧基)(以下设环B为b71)、
(B3、氯、丁炔氧基)(以下设环B为b72)、
(B3、氯、氰基)(以下设环B为b73)、
(B3、氯、氨基)(以下设环B为b74)、
(B3、氯、氨基甲酰基)(以下设环B为b75)、
(B3、氟、氢)(以下设环B为b76)、
(B3、氟、氯)(以下设环B为b77)、
(B3、氟、氟)(以下设环B为b78)、
(B3、氟、甲氧基)(以下设环B为b79)、
(B3、氟、丁炔氧基)(以下设环B为b80)、
(B3、氟、氰基)(以下设环B为b81)、
(B3、氟、氨基)(以下设环B为b82)、
(B3、氟、氨基甲酰基)(以下设环B为b83)、
(B3、甲氧基、氢)(以下设环B为b84)、
(B3、甲氧基、氯)(以下设环B为b85)、
(B3、甲氧基、氟)(以下设环B为b86)、
(B3、甲氧基、甲氧基)(以下设环B为b87)、
(B3、甲氧基、丁炔氧基)(以下设环B为b88)、
(B3、甲氧基、氰基)(以下设环B为b89)、
(B3、甲氧基、氨基)(以下设环B为b90)、
(B3、甲氧基、氨基甲酰基)(以下设环B为b91)、
(B3、丁炔氧基、氢)(以下设环B为b92)、
(B3、丁炔氧基、氯)(以下设环B为b93)、
(B3、丁炔氧基、氟)(以下设环B为b94)、
(B3、丁炔氧基、甲氧基)(以下设环B为b95)、
(B3、丁炔氧基、氰基)(以下设环B为b96)、
(B3、丁炔氧基、氨基)(以下设环B为b97)、
(B3、丁炔氧基、氨基甲酰基)(以下设环B为b98)、
(B3、氰基、氢)(以下设环B为b99)、
(B3、氰基、氯)(以下设环B为b100)、
(B3、氰基、氟)(以下设环B为b101)、
(B3、氰基、甲氧基)(以下设环B为b102)、
(B3、氰基、丁炔氧基)(以下设环B为b103)、
(B3、氰基、氰基)(以下设环B为b104)、
(B3、氰基、氨基)(以下设环B为b105)、
(B3、氰基、氨基甲酰基)(以下设环B为b106)、
(B3、氨基、氢)(以下设环B为b107)、
(B3、氨基、氯)(以下设环B为b108)、
(B3、氨基、氟)(以下设环B为b109)、
(B3、氨基、甲氧基)(以下设环B为b110)、
(B3、氨基、丁炔氧基)(以下设环B为b111)、
(B3、氨基、氰基)(以下设环B为b112)、
(B3、氨基甲酰基、氢)(以下设环B为b113)、
(B3、氨基甲酰基、氯)(以下设环B为b114)、
(B3、氨基甲酰基、氟)(以下设环B为b115)、
(B3、氨基甲酰基、甲氧基)(以下设环B为b116)、
(B3、氨基甲酰基、丁炔氧基)(以下设环B为b117)、
(B3、氨基甲酰基、氰基)(以下设环B为b118)。
环B和Rb1的组合(B、Rb1)各自为以下组合的化合物。
(B2、氢)(以下设环B为b119)、
(B2、氯)(以下设环B为b120)、
(B2、氟)(以下设环B为b121)、
(B2、甲氧基)(以下设环B为b122)、
(B2、丁炔氧基)(以下设环B为b123)、
(B2、氰基)(以下设环B为b124)、
(B2、氨基)(以下设环B为b125)、
(B2、氨基甲酰基)(以下设环B为b126)、
(B4、氢)(以下设环B为b127)、
(B4、氯)(以下设环B为b128)、
(B4、氟)(以下设环B为b129)、
(B4、甲氧基)(以下设环B为b130)、
(B4、丁炔氧基)(以下设环B为b131)、
(B4、氰基)(以下设环B为b132)、
(B4、氨基)(以下设环B为b133)或
(B4、氨基甲酰基)(以下设环B为b134)。
式(I)中，
Figure BPA00001609105400861
环A和环B的组合(r、A、b)以下组合的化合物。
(r1，A1，b1)，(r1，A1，b2)，(r1，A1，b3)，(r1，A1，b4)，(r1，A1，b5)，(r1，A1，b6)，(r1，A1，b7)，(r1，A1，b8)，(r1，A1，b9)，(r1，A1，b10)，(r1，A1，b11)，(r1，A1，b12)，(r1，A1，b13)，(r1，A1，b14)，(r1，A1，b15)，(r1，A1，b16)，(r1，A1，b17)，(r1，A1，b18)，(r1，A1，b19)，(r1，A1，b20)，(r1，A1，b21)，(r1，A1，b22)，(r1，A1，b23)，(r1，A1，b24)，(r1，A1，b25)，(r1，A1，b26)，(r1，A1，b27)，(r1，A 1，b28)，(r1，A1，b29)，(r1，A1，b30)，(r1，A1，b31)，(r1，A1，b32)，(r1，A1，b33)，(r1，A1，b34)，(r1，A1，b35)，(r1，A1，b36)，(r1，A1，b37)，(r1，A1，b38)，(r1，A1，b39)，(r1，A1，b40)，(r1，A1，b41)，(r1，A1，b42)，(r1，A1，b43)，(r1，A1，b44)，(r1，A1，b45)，(r1，A1，b46)，(r1，A1，b47)，(r1，A1，b48)，(r1，A1，b49)，(r1，A1，b50)，(r1，A1，b51)，(r1，A1，b52)，(r1，A1，b53)，(r1，A1，b54)，(r1，A1，b55)，(r1，A1，b56)，(r1，A1，b57)，(r1，A1，b58)，(r1，A1，b59)，(r1，A1，b60)，(r1，A1，b61)，(r1，A1，b62)，(r1，A1，b63)，(r1，A1，b64)，(r1，A1，b65)，(r1，A1，b66)，(r1，A1，b67)，(r1，A1，b68)，(r1，A1，b69)，(r1，A1，b70)，(r1，A1，b71)，(r1，A1，b72)，(r1，A1，b73)，(r1，A1，b74)，(r1，A1，b75)，(r1，A1，b76)，(r1，A1，b77)，(r1，A1，b78)，(r1，A1，b79)，(r1，A1，b80)，(r1，A1，b81)，(r1，A1，b82)，(r1，A1，b83)，(r1，A1，b84)，(r1，A1，b85)，(r1，A1，b86)，(r1，A1，b87)，(r1，A1，b88)，(r1，A1，b89)，(r1，A1，b90)，(r1，A1，b91)，(r1，A1，b92)，(r1，A1，b93)，(r1，A1，b94)，(r1，A1，b95)，(r1，A1，b96)，(r1，A1，b97)，(r1，A1，b98)，(r1，A1，b99)，(r1，A1，b100)，(r1，A1，b101)，(r1，A1，b102)，(r1，A1，b103)，(r1，A1，b104)，(r1，A1，b105)，(r1，A1，b106)，(r1，A1，b107)，(r1，A1，b108)，(r1，A1，b109)，(r1，A1，b110)，(r1，A1，b111)，(r1，A1，b112)，(r1，A1，b113)，(r1，A1，b114)，(r1，A1，b115)，(r1，A1，b116)，(r1，A1，b117)，(r1，A1，b118)，(r1，A1，b119)，(r1，A1，b120)，(r1，A1，b121)，(r1，A1，b122)，(r1，A1，b123)，(r1，A1，b124)，(r1，A1，b125)，(r1，A1，b126)，(r1，A1，b127)，(r1，A1，b128)，(r1，A1，b129)，(r1，A1，b130)，(r1，A1，b131)，(r1，A1，b132)，(r1，A1，b133)，(r1，A1，b134)，(r1，A2，b1)，(r1，A2，b2)，(r1，A2，b3)，(r1，A2，b4)，(r1，A2，b5)，(r1，A2，b6)，(r1，A2，b7)，(r1，A2，b8)，(r1，A2，b9)，(r1，A2，b10)，(r1，A2，b11)，(r1，A2，b12)，(r1，A2，b13)，(r1，A2，b14)，(r1，A2，b15)，(r1，A2，b16)，(r1，A2，b17)，(r1，A2，b18)，(r1，A2，b19)，(r1，A2，b20)，(r1，A2，b21)，(r1，A2，b22)，(r1，A2，b23)，(r1，A2，b24)，(r1，A2，b25)，(r1，A2，b26)，(r1，A2，b27)，(r1，A2，b28)，(r1，A2，b29)，(r1，A2，b30)，(r1，A2，b31)，(r1，A2，b32)，(r1，A2，b33)，(r1，A2，b34)，(r1，A2，b35)，(r1，A2，b36)，(r1，A2，b37)，(r1，A2，b38)，(r1，A2，b39)，(r1，A2，b40)，(r1，A2，b41)，(r1，A2，b42)，(r1，A2，b43)，(r1，A2，b44)，(r1，A2，b45)，(r1，A2，b46)，(r1，A2，b47)，(r1，A2，b48)，(r1，A2，b49)，(r1，A2，b50)，(r1，A2，b51)，(r1，A2，b52)，(r1，A2，b53)，(r1，A2，b54)，(r1，A2，b55)，(r1，A2，b56)，(r1，A2，b57)，(r1，A2，b58)，(r1，A2，b59)，(r1，A2，b60)，(r1，A2，b61)，(r1，A2，b62)，(r1，A2，b63)，(r1，A2，b64)，(r1，A2，b65)，(r1，A2，b66)，(r1，A2，b67)，(r1，A2，b68)，(r1，A2，b69)，(r1，A2，b70)，(r1，A2，b71)，(r1，A2，b72)，(r1，A2，b73)，(r1，A2，b74)，(r1，A2，b75)，(r1，A2，b76)，(r1，A2，b77)，(r1，A2，b78)，(r1，A2，b79)，(r1，A2，b80)，(r1，A2，b81)，(r1，A2，b82)，(r1，A2，b83)，(r1，A2，b84)，(r1，A2，b85)，(r1，A2，b86)，(r1，A2，b87)，(r1，A2，b88)，(r1，A2，b89)，(r1，A2，b90)，(r1，A2，b91)，(r1，A2，b92)，(r1，A2，b93)，(r1，A2，b94)，(r1，A2，b95)，(r1，A2，b96)，(r1，A2，b97)，(r1，A2，b98)，(r1，A2，b99)，(r1，A2，b100)，(r1，A2，b101)，(r1，A2，b102)，(r1，A2，b103)，(r1，A2，b104)，(r1，A2，b105)，(r1，A2，b106)，(r1，A2，b107)，(r1，A2，b108)，(r1，A2，b109)，(r1，A2，b110)，(r1，A2，b111)，(r1，A2，b112)，(r1，A2，b113)，(r1，A2，b114)，(r1，A2，b115)，(r1，A2，b116)，(r1，A2，b117)，(r1，A2，b118)，(r1，A2，b119)，(r1，A2，b120)，(r1，A2，b121)，(r1，A2，b122)，(r1，A2，b123)，(r1，A2，b124)，(r1，A2，b125)，(r1，A2，b126)，(r1，A2，b127)，(r1，A2，b128)，(r1，A2，b129)，(r1，A2，b130)，(r1，A2，b131)，(r1，A2，b132)，(r1，A2，b133)，(r1，A2，b134)，(r1，A3，b1)，(r1，A3，b2)，(r1，A3，b3)，(r1，A3，b4)，(r1，A3，b5)，(r1，A3，b6)，(r1，A3，b7)，(r1，A3，b8)，(r1，A3，b9)，(r1，A3，b10)，(r1，A3，b11)，(r1，A3，b12)，(r1，A3，b13)，(r1，A3，b14)，(r1，A3，b15)，(r1，A3，b16)，(r1，A3，b17)，(r1，A3，b18)，(r1，A3，b19)，(r1，A3，b20)，(r1，A3，b21)，(r1，A3，b22)，(r1，A3，b23)，(r1，A3，b24)，(r1，A3，b25)，(r1，A3，b26)，(r1，A3，b27)，(r1，A3，b28)，(r1，A3，b29)，(r1，A3，b30)，(r1，A3，b31)，(r1，A3，b32)，(r1，A3，b33)，(r1，A3，b34)，(r1，A3，b35)，(r1，A3，b36)，(r1，A3，b37)，(r1，A3，b38)，(r1，A3，b39)，(r1，A3，b40)，(r1，A3，b41)，(r1，A3，b42)，(r1，A3，b43)，(r1，A3，b44)，(r1，A3，b45)，(r1，A3，b46)，(r1，A3，b47)，(r1，A3，b48)，(r1，A3，b49)，(r1，A3，b50)，(r1，A3，b51)，(r1，A3，b52)，(r1，A3，b53)，(r1，A3，b54)，(r1，A3，b55)，(r1，A3，b56)，(r1，A3，b57)，(r1，A3，b58)，(r1，A3，b59)，(r1，A3，b60)，(r1，A3，b61)，(r1，A3，b62)，(r1，A3，b63)，(r1，A3，b64)，(r1，A3，b65)，(r1，A3，b66)，(r1，A3，b67)，(r1，A3，b68)，(r1，A3，b69)，(r1，A3，b70)，(r1，A3，b71)，(r1，A3，b72)，(r1，A3，b73)，(r1，A3，b74)，(r1，A3，b75)，(r1，A3，b76)，(r1，A3，b77)，(r1，A3，b78)，(r1，A3，b79)，(r1，A3，b80)，(r1，A3，b81)，(r1，A3，b82)，(r1，A3，b83)，(r1，A3，b84)，(r1，A3，b85)，(r1，A3，b86)，(r1，A3，b87)，(r1，A3，b88)，(r1，A3，b89)，(r1，A3，b90)，(r1，A3，b91)，(r1，A3，b92)，(r1，A3，b93)，(r1，A3，b94)，(r1，A3，b95)，(r1，A3，b96)，(r1，A3，b97)，(r1，A3，b98)，(r1，A3，b99)，(r1，A3，b100)，(r1，A3，b101)，(r1，A3，b102)，(r1，A3，b103)，(r1，A3，b104)，(r1，A3，b105)，(r1，A3，b106)，(r1，A3，b107)，(r1，A3，b108)，(r1，A3，b109)，(r1，A3，b110)，(r1，A3，b111)，(r1，A3，b112)，(r1，A3，b113)，(r1，A3，b114)，(r1，A3，b115)，(r1，A3，b116)，(r1，A3，b117)，(r1，A3，b118)，(r1，A3，b119)，(r1，A3，b120)，(r1，A3，b121)，(r1，A3，b122)，(r1，A3，b123)，(r1，A3，b124)，(r1，A3，b125)，(r1，A3，b126)，(r1，A3，b127)，(r1，A3，b128)，(r1，A3，b129)，(r1，A3，b130)，(r1，A3，b131)，(r1，A3，b132)，(r1，A3，b133)，(r1，A3，b134)，(r1，A4，b1)，(r1，A4，b2)，(r1，A4，b3)，(r1，A4，b4)，(r1，A4，b5)，(r1，A4，b6)，(r1，A4，b7)，(r1，A4，b8)，(r1，A4，b9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本发明化合物对于由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病是有用的，例如对于阿尔茨海默型痴呆症(阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆症等)、唐氏综合征、记忆障碍、朊病毒病(克雅氏病等)、轻度认知障碍(MCI)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血、脑淀粉样血管病、其他变性痴呆症、血管性变性混合型痴呆症、伴随着帕金森病的痴呆症、伴随着进行性核上麻痹的痴呆症、伴随着皮质基底核变性症的痴呆症、弥漫性莱维小体型阿尔茨海默病、老年性黄斑变性症、帕金森病、淀粉样脑血管病等的治疗和/或预防、症状改善是有效的。
当作为“阿尔茨海默病的治疗”的情况下，包含MCI重症化的预防、和家族性阿尔茨海默病发病的预防等。当作为“用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物”的情况下，包含用于预防MCI重症化的药物组合物、和用于预防家族性阿尔茨海默病发病的药物组合物等。
本发明化合物由于对于BACE1的抑制活性高、和/或对于其他酶的选择性高，能够成为副作用得以轻减的药物。并且由于其在细胞系中的β淀粉状蛋白产生抑制效果高、尤其在脑内的β淀粉状蛋白产生抑制效果高，能够成为优异的药物。另外，通过使其为具有适当的立体化学的光学活性体，能够成为对于副作用的安全范围更加广阔的药物。另外，本发明化合物还具有以下优点：代谢稳定性高、溶解度高、经口吸收性高、显示良好的生物利用度、清除率良好、脑移行性高、半衰期长、非蛋白结合率高、hERG通道抑制作用低、CYP抑制作用低、CYP MBI(不可逆抑制作用(mechanism-based inhibition))低、和/或Ames试验为阴性等。
当给予本发明化合物的情况下，可以与其他药物(例如乙酰胆碱脂酶等的其他阿尔茨海默病治疗或预防药等)并用。例如能够与盐酸多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利凡斯的明、扎那哌齐、美金刚、长春西汀等的抗痴呆症药物等并用。
当将本发明化合物给予人的情况下，可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液剂等的形式经口给药，或以注射剂、栓剂、经皮吸收制剂、吸入剂等的形式胃肠外给药。另外，可以根据需要在本化合物的有效量中混合适于其剂型的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等的药物用添加剂，使其作为药物制剂。
给药量因疾病状态、给药途径、患者的年龄、或体重而不同，当向成人经口给药的情况下，通常为0.1μg～1g/日，优选为0.01～200mg/日，当胃肠外给药的情况下通常为1μg～10g/日，优选为0.1～2g/日。
[实施例]
以下举出实施例和试验例进一步详细地说明本发明，但本发明不受它们的限定。
另外，1H-NMR在氚代三氯甲烷(CDCl3)溶剂中，将四甲基硅烷作为内部标准来测定。或者，在氚代二甲基亚砜(DMSO-d6)中测定。δ值用ppm标记、结合常数(J)用Hz标记。数据中，s、d、t、m、br、brs分别表示单谱线、双谱线、三谱线、多重谱线、宽谱线、宽单谱线。
另外，各略号具有以下所示的意义：
Me甲基；
Bu丁基；
Bz苯甲酰基；
Boc叔-丁氧基羰基；
THF四氢呋喃；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；
DIBAL二异丁基氢化铝；
mCPBA间氯过氧苯甲酸。
本发明化合物的LC/MS数据，化合物(I-1)～(I-54)在条件A下测定、化合物(I-55)～(I-67)在条件B下测定，并且显示出保持时间和[M+H]+。
条件A
柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟
柱温箱：50℃
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液、[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度3分钟，维持100％溶剂[B]1分钟。
条件B
柱：XBridge(登录商标)C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速：3mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液、[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度3分钟，维持100％溶剂[B]1分钟。
实施例1化合物(I-12)和(I-13)的合成
[化学式78]
第一步骤
在0℃下向化合物1(1.20g)的丙酮(70ml)-水(40ml)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.82g)的丙酮(10ml)溶液，在室温下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂后，将残渣用柱层析纯化，得到化合物2(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(1H，t，J＝4.7Hz)，2.14(3H，s)，2.21-2.31(1H，m)，2.73-2.83(1H，m)，3.78-3.98(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝11.1，9.1Hz)，7.48-7.55(2H，m)，7.60-7.67(1H，m)，7.85(2H，d，7.2Hz)，8.14-8.20(1H，m)，8.30-8.34(1H，m)，8.81(1H，s)，11.56(1H，s)。
第二步骤
向在第一步骤得到的化合物2(1.26g)的乙腈(5ml)溶液中加入甲基碘(0.30ml)和二异丙基乙胺(0.84ml)，在室温下搅拌32小时、在40℃下搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用柱层析纯化，得到化合物3(1.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.66-2.74(1H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.39-7.54(3H，m)，8.21-8.29(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝7.1，2.9Hz)，11.90(1H，br)。
第三步骤
向在第二步骤得到的化合物3(1.10g)中加入浓硫酸(3.28ml)，在80℃下搅拌1.5小时。在冰冷下向饱和碳酸氢钠溶液中加入反应液，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用柱层析纯化，得到化合物(I-12)(0.615g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(3H，s)，2.22(2H，t，J＝5.4Hz)，3.86-3.94(1H，m)，4.15-4.25(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝10.7，8.9Hz)，8.09-8.15(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝7.0，3.0Hz)。
第四步骤
向在第三步骤得到的化合物(I-12)(614mg)的THF(5ml)溶液中加入10％钯碳(120mg)，在氢气氛下搅拌20小时。使用Celite(硅藻土)过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的残渣用柱层析纯化，进一步用乙酸乙酯-己烷再结晶，得到化合物(I-13)(400mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，s)，1.97-2.07(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，3.54(2H，brs)，3.83(1H，dt，J＝3.2，10.6Hz)，4.10(1H，ddd，10.6，4.7，4.2Hz)，6.48(1H，ddd，8.4，3.7，3.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝11.8，8.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝6.9，3.0Hz)。
实施例2 化合物(I-14)和(I-15)的合成
Figure BPA00001609105401061
第一步骤
在0℃下向通过后述的参考例记载的方法得到的化合物(4)(1.1g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入苯甲酰异氰酸酯(854μl)，在室温下搅拌30分钟。接着加入N-溴代丁二酰亚胺(675mg)，在室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，以粗产物的形式得到化合物(5)(2.4g)。
第二步骤
向在第一步骤得到的化合物(5)(2.4g)的四氢呋喃(12ml)和二甲基硫醚(12ml)溶液中加入叔丁醇钠，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入至1mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用1mol/L盐酸水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，以粗产物的形式得到化合物(6)(2.1g)。
第三步骤
向在第二步骤得到的化合物(6)(2.1g)的四氢呋喃(16ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.8ml)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(9.2mg)，在室温下搅拌30分钟。加入三乙胺(522μl)，进一步搅拌30分钟。加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(460mg)和二碳酸二叔丁酯(0.9ml)，在室温下搅拌20分钟。加入2mol/L碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用1mol/L柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压化馏去溶剂，将得到的残渣进行柱层析，得到化合物(7)(0.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，s)，1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，2.51(1H，d，J＝14.0Hz)，2.88(1H，d，J＝14.0Hz)，4.38(1H，s)，4.75(1H，s)，6.30(1H，s)，6.87(1H，br)，6.93(1H，dd，J＝11.7，9.0Hz)，7.42-7.65(4H，m)，7.80-7.83(2H，m)。
第四步骤
在0℃下向在第三步骤得到的化合物(7)(914mg)的甲醇(3ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1.7ml)，直接搅拌80分钟。用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣进行柱层析，得到化合物(I-14)(695mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.54(9H，s)，1.75(3H，s)，2.70(1H，d，J＝14.0Hz)，3.20(1H，d，J＝14.0Hz)，4.25(1H，s)，4.66(1H，s)，6.48(1H，s)，6.96(1H，br)，7.02(1H，dd，J＝11.4，9.0Hz)，7.51(1H，m)，10.0(1H，s)。
第五步骤
在0℃下向在第四步骤得到的化合物(I-14)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，在室温下搅拌80分钟。在减压下馏去溶剂、加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，激烈搅拌。用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，以粗产物的形式得到化合物(I-15)(427mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H，s)，2.69(1H，d，J＝14.1Hz)，3.02(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58(2H，s)，4.28(1H，s)，4.60(1H，s)，6.51(1H，ddd，J＝8.8，3.2，2.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝6.9，2.8Hz)，6.81(1H，dd，J＝11.7，8.8Hz)。
参考例
Figure BPA00001609105401081
第一步骤
使化合物(9)(12g)溶解于四氢呋喃(240ml)中，在搅拌下、-78℃下用1小时滴入1mol/L烯丙基溴化镁/醚溶液。在-78℃下进一步搅拌1小时后，转移至饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。滤去无机物后，在减压下馏去溶剂，将残渣进行柱层析，得到化合物(10)(9.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(9H，s)，1.68(3H，s)，2.79(1H，dd，J＝13.4，7.3Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.4，6.8Hz)，4.16(1H，s)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，5.13(1H，d，J＝17.2Hz)，5.52-5.66(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝10.6，10.1Hz)，7.55-7.62(1H，m)，7.67-7.72(1H，m)，9.96(1H，s)。
第二步骤
使化合物(10)(3.99g)溶解于乙醇(20ml)中，在室温搅拌下加入1mol/L盐酸-乙醇溶液，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂后，将残渣用乙酸乙酯稀释，用2mol/L盐酸提取。将得到的水层用碳酸钾使其呈碱性(pH＝8～9)，用乙酸乙酯提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。滤去无机物后，在减压下馏去溶剂，得到化合物(4)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(3H，s)，1.75-1.89(2H，br)，2.47(1H，dd，J＝13.1，8.1Hz)，2.76(1H，dd，J＝13.1，7.1Hz)，5.03-5.11(2H，m)，5.46-5.58(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.52-7.60(2H，m)，8.25-8.36(1H，br)。
实施例3化合物(I-54)的合成
Figure BPA00001609105401091
Figure BPA00001609105401101
第一步骤
氮气氛下，将通过WO2009/151098记载的方法制备的化合物(9)(3.00g)溶解于四氢呋喃(30ml)中，用干冰丙酮浴冷却。在-78℃下滴入2-甲基烯丙基氯化镁(0.5mol/L THF溶液、85.0ml)，在-78℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、水，用乙酸乙酯提取后，依次用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用柱层析纯化，得到化合物(11)(2.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(s，9H)，1.38(s，3H)，1.86(s，3H)，2.84(ABq，J＝13.4Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.81(s，1H)，4.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝11.7，8.7Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.74(dd，J＝6.8，2.7Hz，1H)，8.37(brs，1H)。
第二步骤
将化合物(11)(4.17g)的二氯甲烷(60ml)溶液用干冰丙酮浴冷却，在-78℃下将臭氧气体进行鼓泡。在反应液着色为青色时停止鼓泡，导入氮气。向反应液中加入三乙胺(4.25ml)，在-78℃下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷提取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(12)(4.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(s，9H)，1.73(s，3H)，2.10(s，3H)，3.35(dd，J＝18.6，2.5Hz，1H)，3.66(d，J＝18.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，6.99(dd，J＝11.9，8.7Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.98(dd，J＝7.2，2.7Hz，1H)。
第三步骤
向化合物(12)(4.19g)的甲醇(30ml)溶液中加入4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(3.57ml)，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，向得到的残渣中加入水，用二乙醚提取。将有机层用水洗涤，将水层合并且用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性后，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(13)(3.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，3H)，2.06(s，3H)，2.18(br，2H)，2.86(d，J＝17.8Hz，1H)，3.44(d，J＝17.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝11.7，8.7Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.17(br，1H)。
第四步骤
向化合物(13)(2.48g)的乙酸乙酯(25ml)-甲苯(15ml)溶液中加入碳酸钾(2.24g)、水(20ml)，用冰浴冷却。加入硫光气(1.40g)的甲苯(10ml)溶液，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到化合物(14)(2.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90(s，3H)，2.15(s，3H)，3.34(ABq，J＝17.1Hz，2H)，7.07(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.9，2.9Hz，1H)，7.79-7.85(m，1H)，8.13(br，1H)。
第五步骤
向化合物(14)(2.82g)的THF(40ml)溶液中加入双(2，4-二甲氧基苄基)胺(3.08g)，在室温下搅拌16小时。在减压下馏去溶剂，向残渣中加入水、2mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用柱层析纯化，得到化合物(15)(4.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81(s，3H)，2.15(s，3H)，3.11(d，J＝16.8Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.80(s，6H)，4.46(d，J＝16.8Hz，1H)，4.77(br，2H)，5.03(br，2H)，6.45-6.52(m，4H)，6.86(brs，1H)，7.00(dd，J＝11.3，8.7Hz，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.52-7.57(m，1H)，7.93(br，1H)。
第六步骤
向化合物(15)(4.61g)的乙腈(20ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.42ml)、甲基碘(1.97g)，在室温下搅拌24小时。在减压下馏去溶剂，向残渣中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层依次用1mol/L盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(16)(4.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80(s，3H)，1.96(s，3H)，2.06(s，3H)，3.14(s，2H)，3.74(s，6H)，3.80(s，6H)，4.52(s，4H)，6.40-6.49(m，4H)，7.00(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，7.09-7.14(m，3H)，7.71-7.80(m，2H)。
第七步骤
向化合物(16)(4.36g)的乙腈(20ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.36ml)，加热回流48小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用柱层析纯化，得到化合物(17)(820mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(s，3H)，1.76(s，3H)，3.76(s，6H)，3.79(s，6H)，4.29(d，J＝16.2Hz，2H)，4.81(d，J＝16.2Hz，2H)，5.30(d，J＝2.5Hz，1H)，6.43-6.47(m，4H)，6.98(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.40-7.44(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)。
第八步骤
向化合物(17)(34mg)的甲醇(1.5ml)溶液中加入碳酸钾(22.3mg)、THF(0.5ml)、水(0.5ml)，在40℃下搅拌20小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液、水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用柱层析纯化，得到化合物(18)(20.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，3H)，1.73(s，3H)，3.19(br，2H)，3.76(s，6H)，3.80(s，6H)，4.31(d，J＝16.3Hz，2H)，4.81(d，J＝16.3Hz，2H)，5.27(d，J＝2.2Hz，1H)，6.34-6.39(m，1H)，6.44-6.50(m，4H)，6.60(dd，J＝6.7，3.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝11.6，8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)。
第九步骤
向化合物(18)(86.3mg)的DMF(1ml)溶液中加入5-氰基吡啶甲酸水合物(34.8mg)和EDC盐酸盐(40.2mg)，在室温下搅拌20小时。追加5-氰基吡啶甲酸水合物(53.5mg)和EDC盐酸盐(61.8mg)，在室温下进一步搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液、水，用乙酸乙酯提取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用柱层析纯化，得到化合物(19)(98.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(s，3H)，1.76(s，3H)，3.71(s，6H)，3.77(s，6H)，4.36(d，J＝16.1Hz，2H)，4.78(d，J＝16.1Hz，2H)，5.33(d，J＝3.4Hz，1H)，6.42-6.46(m，4H)，7.02(dd，J＝11.2，8.7Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.41(dd，J＝6.7，2.9Hz，1H)，8.05-8.11(m，1H)，8.18(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，9.50(brs，1H)。
第十步骤
向化合物(19)(98.5mg)中加入茴香醚(0.11ml)和三氟乙酸(10ml)，在80℃下搅拌15小时。在减压下馏去溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠溶液、水，用三氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用柱层析纯化，得到化合物(I-54)(25.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(s，3H)，1.80(s，3H)，4.38(br，2H)，5.27(dd，J＝2.8，1.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.9，2.9Hz，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.17(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，9.81(brs，1H)。
实施例4 化合物(I-55)的合成
[化学式82]
Figure BPA00001609105401141
第一步骤
将化合物(20)(30g)溶解于三氯甲烷(60ml)，在0℃下加入三甲基铝(33.3g)和溴(12.9ml)，在室温下搅拌1小时。其后升温至50℃搅拌2小时，接着追加三甲基铝(16.0g)，搅拌1小时。将反应液的温度恢复至室温后，加入乙酸钠，进行Celite过滤。将其用三氯甲烷提取，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用层析纯化，得到化合物(21)(40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(s，3H)，7.53(d，J＝1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝1.4Hz，1H)。
第二步骤
将化合物(21)(27g)溶解于四氢呋喃(150ml)中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20g)、四乙醇钛(38.6ml)，在70℃下搅拌3.5小时，其后在90℃下搅拌6小时。加入饱和食盐水而进行Celite过滤后，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用层析纯化，得到化合物(22)(30.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(s，9H)，2.71(s，3H)，7.39(d，J＝1.4Hz，1H)，7.41(d，J＝1.4Hz，1H)。
第三步骤
在-70～-60℃的低温下向加入了四氢呋喃(70ml)的茄型烧瓶中加入二异丙基酰胺锂(100ml，2M)、乙酸叔丁酯(26.4ml)、三异丙氧基氯化钛(IV)(98ml)，搅拌1小时。其后与四氢呋喃(80ml)一起加入化合物(22)(30.1g)，在-60～-50℃下搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，进行Celite过滤后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用层析纯化，得到化合物(23)(13.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(s，9H)，1.37(s，9H)，1.79(s，3H)，2.89(d，J＝15.8Hz，1H)，2.99(d，J＝15.8Hz，1H)，5.74(s，1H)，6.81(d，J＝1.4Hz，1H)，7.09(d，J＝1.4Hz，1H)。
第四步骤
将化合物(23)(13.4g)溶解于甲苯(50ml)中，在-70℃的低温下加入DIBAL(158ml，1M己烷溶液)。在0℃下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯和罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液，提取。将油层用水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂，将得到的残渣通过层析和再结晶进行纯化，得到化合物(24)(2.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(s，9H)，1.78(s，3H)，2.17(ddd，J＝15.1，6.1，3.4Hz，1H)，2.30(brddd，J＝15.1，8.5，3.4Hz，1H)，3.15(brdd，J＝7.5，3.4Hz，1H)，3.74(dddd，J＝11.8，8.5，7.5，3.4Hz，1H)，3.95(dddd，J＝11.8，6.1，3.4，3.4Hz，1H)，5.20(brs，1H)，6.77(d，J＝1.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)。
第五步骤
将化合物(24)(1.0g)溶解于甲醇(10ml)中，在0℃下加入浓盐酸(2ml)，在0℃下搅拌1小时、在室温下搅拌2小时。其后加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，提取，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣通过层析进行纯化，得到化合物(25)(617mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(s，3H)，1.94(ddd，J＝14.4，6.5，4.4Hz，1H)，1.97(ddd，J＝14.4，6.8，4.4Hz，1H)，2.47(brs，2H)，3.67(ddd，J＝11.5，6.5，4.4Hz，1H)，3.82(ddd，J＝11.5，6.8，4.4Hz，1H)，6.83(d，J＝1.4Hz，1H)，7.09(d，J＝1.4Hz，1H)。
第六步骤
将化合物(25)(200mg)溶解于四氢呋喃(2ml)中，在室温下加入苯甲酰基异硫氰酸酯(121μl)，搅拌30分钟。其后在减压下馏去溶剂，得到化合物(26)(280mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(s，3H)，2.33(dt，J＝13.5，6.3Hz，1H)，2.71(dt，J＝13.5，6.3Hz，1H)，3.82(dt，J＝11.2，6.3Hz，1H)，3.84(dt，J＝11.2，6.3Hz，1H)，6.90(brs，1H)，7.13(brs，1H)，7.51(m，2H)，7.63(m，1H)，7.84(m，2H)，8.84(s，1H)，11.46(s，1H)。
第七步骤
将化合物(26)(280mg)溶解于二氯甲烷(4ml)中，在室温下加入mCPBA(514mg)，在室温下搅拌1小时。其后加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，提取，用硫酸钠干燥。过滤不溶于二氯甲烷的固体物后，在减压下馏去溶剂，得到化合物(27)(340mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83(s，3H)，2.32(dd，J＝5.8，4.0Hz，1H)，2.33(dd，J＝8.1，4.0Hz，1H)，4.28(ddd，J＝11.8，8.1，5.8Hz，1H)，4.45(ddd，J＝11.8，4.0，4.0Hz，1H)，6.92(d，J＝1.4Hz，1H)，7.18(d，J＝1.4Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.50(m，1H)，8.22(m，2H)。
第八步骤
将化合物(27)(340mg)溶解于乙醇(4ml)，加入氢氧化钠(320mg)，在90℃下搅拌2.5小时。其后加入2mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，用乙酸乙酯反提取而除去杂质。接着加入碳酸钠使水层呈碱性，用乙酸乙酯将产物提取至油层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(28)(141mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(s，3H)，2.04(ddd，J＝13.9，8.9，4.6Hz，1H)，2.07(ddd，J＝13.9，4.6，4.2Hz，1H)，4.01(ddd，J＝10.9，8.9，4.2Hz，1H)，4.16(ddd，J＝10.9，4.6，4.6Hz，1H)，6.74(d，J＝1.4Hz，1H)，7.05(d，J＝1.4Hz，1H)。
第九步骤
加入化合物(28)(141mg)、化合物(29)(149mg)、四(三苯基膦)钯(0)络合物(118mg)、碳酸钠(217mg)于茄型烧瓶中，进行氮取代后，加入二
Figure BPA00001609105401171
烷(5ml)和水(0.2ml)，在110℃下搅拌7小时。将反应液的温度恢复至室温后，加入水和2mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，用乙酸乙酯反提取而除去杂质。其后加入碳酸钾使水层呈碱性，用乙酸乙酯将产物提取至油层，进行Celite过滤后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣通过层析和再结晶进行纯化，得到化合物(I-55)(11.5mg)。
与上述同样操作合成以下的化合物。表中、RT表示保持时间(分钟)、D表示氚。
[表1-1]
Figure BPA00001609105401181
[表1-2]
Figure BPA00001609105401191
[表1-3]
Figure BPA00001609105401201
[表1-4]
Figure BPA00001609105401211
[表1-5]
[表1-6]
Figure BPA00001609105401231
[表1-7]
[表1-8]
Figure BPA00001609105401251
本发明化合物的效果通过以下试验例来确认。
(试验例1：BACE1抑制作用的测定)
向96孔半区板(96-well half area plate)(黑色板；Costar公司制备)的各孔中加入48.5μl的底物肽(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X＝ε-氨基-正己酸、Eu＝铕穴状化合物)溶液，分别添加0.5μl的被检化合物(N，N′-二甲基甲醛溶液)和1μl的重组人BACE1(R&D systems公司制备)后，在30℃下反应3小时。底物肽通过将生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(肽研究所制)与穴状化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international公司制备)进行反应来合成。使底物肽的最终浓度为18nmol/L、重组人BACE1的最终浓度为7.4nmol/L，反应缓冲液使用了乙酸钠缓冲液(50mmol/L乙酸钠、pH5.0、0.008％TritonX-100)。反应结束后，向各孔中添加各为50μl的溶解于磷酸缓冲液(150mmol/LK2HPO4-KH2PO4、pH7.0、0.008％TritonX-100、0.8mol/L KF)的8.0μg/ml链霉亲和素-XL665(CIS bio international公司制备)，在30℃下静置1小时。其后使用Wallac 1420多标记计数仪(PerkinElmer life sciences公司制备)测定荧光强度(激发波长为320nm、测量波长为620nm和665nm)。由各测量波长的计数率(10000x计数665/计数620)求出酶活性，计算出抑制50％酶活性的用量(IC50)。
化合物I-1：IC50值0.0473μmol/L
化合物I-2：IC50值0.027μmol/L
化合物I-6：IC50值0.054μmol/L
化合物I-53：IC50值0.046μmol/L
化合物I-54：IC50值0.097μmol/L
化合物I-3、4、5、7～11、52、55～60的IC50值也为30μmol/L以下。
(试验例2：细胞中的β淀粉状蛋白(Aβ)产生抑制作用的测定)
将过度表达人野生型βAPP的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞(SH/APPwt)调整为8×105细胞/mL，96孔培养板(Falcon公司制备)中每孔各接种150μl，在37℃下、5％CO2培养箱内培养2小时。其后向细胞液中添加使被检化合物(DMSO：二甲基亚砜溶液)为2μl/50μl培养基而预先进行添加·悬浮的溶液。即，最终DMSO浓度为1％、细胞培养液为200μl。从添加被检化合物开始培养24小时后，以各100μl回收培养上清，测定其中包含的Aβ量。
Aβ量的测定方法为：向384孔半区板(黑色板；Costar公司制备)中加入并混合10μl均相时间分辨荧光(HTRF)测定试剂(Amyloid β1-40肽；IBA Molecular Holding，S.A.)和10μl培养上清，在4℃下避光静置一夜。其后使用Wallac 1420多标计数仪(PerkinElmer life sciences公司制备)测定荧光强度(激发波长为337nm、测量波长为620nm和665nm)。由各测量波长的计数率(10000x计数665/计数620)求出Aβ量，由至少不同的6用量计算出抑制50％Aβ产生的用量(IC50)。
化合物I-1：IC50值0.0155μmol/L
(试验例3：大鼠脑内β淀粉状蛋白减少作用)
将被验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素，制造使其最终浓度为2mg/mL，对雄性Crj：SD大鼠(7～9周龄)以10mg/kg的量进行经口给药。基剂对照组只给予0.5％甲基纤维素，以各组3～8只的规模实施给药试验。给药3小时后摘除脑，分离大脑半球，测定重量后，迅速在液氮中冻结，在-80℃下保存至提取日期。将冻结的大脑半球在冰冷下转移至Teflon(登录商标)制的均质器中，加入重量之5倍容量的提取缓冲液(含有1％CHAPS({3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐})、20mmol/L Tris-HCl(pH8.0)、150mmol/LNaCl、Complete(Roche公司制备)蛋白酶抑制剂)，反复进行上下移动，均质化2分钟而使其溶解。将悬浮液转移至用于离心的管中，在冰上放置3小时以上，其后在4℃下离心(100,000xg)20分钟。离心后，将上清移至用于测定β淀粉状蛋白40的ELISA板(和光纯药工业制：制品编号294-62501)中。按照附上的说明书进行ELISA测定。以相对于各试验的基剂对照组的脑内β淀粉状蛋白40的比例的形式，算出减少作用。
(试验例4：CYP3A4荧光MBI试验)
CYP3A4荧光MBI试验为研究代谢反应的化合物增强CYP3A4抑制的试验，以使用大肠杆菌表达CYP3A4为酶，7-苄基氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)通过CYP3A4酶而脱苄基，生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(HFC)的反应为指标来进行。
反应条件如下：基质、5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间、0或30分钟；反应时间、15分钟；反应温度、25℃(室温)；CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶)、预反应时62.5pmol/mL、反应时6.25pmol/mL(10倍稀释时)；被检药物浓度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。
在96孔板中作为预反应液向K-Pi缓冲液(pH7.4)中以上述预反应的组成加入酶、被检药物溶液，向另外的96孔板中转移其一部分(用基质和K-Pi缓冲液稀释1/10)，添加作为辅酶的NADPH而开始进行作为指标的反应(无预反应)，以所定时间进行反应后，通过加入乙腈/0.5mol/L TRIS(三羟基氨基甲烷)＝4/1来停止反应。另外也向剩余的预反应液中添加NADPH而开始进行预反应(有预反应)、以所定时间进行预反应后，向另外的板中转移一部分(用基质和K-Pi缓冲液稀释1/10)，开始进行作为指标的反应。以所定时间进行反应后，通过加入乙腈/0.5mol/L TRIS(三羟基氨基甲烷)＝4/1来停止反应。将进行各自指标反应的板用荧光读板机测定作为代谢物的7-HFC的荧光值(Ex＝420nm、Em＝535nm)。
将向反应系中仅添加溶解药物的溶剂DMSO者作为对照(100％)，计算出在加入被检药物溶液的各自的浓度下的残留活性(％)，使用浓度和抑制率、通过由Logistic模型的逆推定计算出IC50。将当IC50值的差为5μM以上的情况记作(+)、3μM以下的情况记作(-)。
化合物I-52：(-)
(试验例5：CYP抑制试验)
使用市场上出售的混合人肝微粒体，作为人主要CYP5分子种(CYP 1A2、2C9、2C 19、2D6、3A4)的代表性基质代谢反应，以7-乙氧基异吩
Figure BPA00001609105401281
唑酮的O-脱乙基化(7-ethoxyresorufinO-deethylation，EROD)(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4′-羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，评价各自的代谢物生成量被其被检化合物抑制的程度。
反应条件如下：基质、0.5μmol/L乙氧基异吩
Figure BPA00001609105401282
唑酮(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间、15分钟；反应温度、37℃；酶、混合人肝微粒体0.2mg蛋白/mL；被检药物浓度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
在96孔板中作为反应溶液，向50mmol/L Hepes缓冲液中将各5种的基质、人肝微粒体、被检药物以上述组成加入，添加作为辅酶的NADPH，开始进行作为指标的代谢反应，在37℃下反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液来停止反应。3000rpm、15分钟的离心操作后，将离心上清中的异吩
Figure BPA00001609105401291
唑酮(CYP1A2代谢物)用荧光多标计数仪，将甲苯磺丁脲羟基化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4′羟基化物(CYP2C19代谢物)、右啡烷(CYP2D6代谢物)、特非那定醇化物(CYP3A4代谢物)用LC/MS/MS进行定量。
将向反应系中仅添加溶解药物的溶剂DMSO者作为对照(100％)，计算出在加入被检药物溶液的各自的浓度下的残留活性(％)，使用浓度和抑制率、通过由Logistic模型的逆推定计算出IC50。
化合物I-53：5种＞20μM
(试验例6：FAT试验)
将冷冻保存的20μL鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimuriumTA98株、TA100株)接种于10mL液体营养培养基(2.5％ Oxoidnutrient broth No.2)中，在37℃下进行振荡前培养10小时。TA98株中对9mL的菌液进行离心(2000×g、10分钟)来除去培养液，将菌悬浮在9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO4·7H20：0.1g/L)中，添加至110mL的Exposure培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的Micro F缓冲液)中，TA100株的3.16mL菌液添加到120mL的Exposure培养基中，制造试验菌液。将试验菌液588μL(在代谢活性化条件下，试验菌液498μL和S9mix 90μL的混合液)分别与12μL下述溶液混合：被验物质DMSO溶液(从最高用量50mg/mL以2倍公比进行8阶段稀释)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照在非代谢活性化条件下对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液、在代谢活性化条件下对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，在37℃下振荡培养90分钟。将暴露被验物质的菌液460μL混合至2300μL Indicator培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的Micro F缓冲液)中，以各为50μL的量分别注入至微孔板48孔/用量，在37℃下静置培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能的菌的孔，由于pH变化从紫色变色为黄色，计数每1用量48孔中变色为黄色的菌增殖孔，与阴性对照组进行比较来进行评价。将诱变性为阴性者表示为(-)、阳性者表示为(+)。
(试验例7：溶解性试验)
化合物的溶解度在1％DMSO的添加条件下确定。用DMSO制造10mM化合物溶液，将6μL化合物溶液添加至594μL pH6.8人工肠液(向0.2mol/L磷酸二氢钾试剂250mL中加入0.2mol/L NaOH试剂118mL、水使其达到1000mL)中。在25℃下静置16小时后，吸引过滤混合液。将滤液用甲醇/水＝1/1进行2倍稀释，通过绝对校准线法使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。
(试验例8：代谢稳定性试验)
使用市场上出售的混合人肝微粒体，将对象化合物进行一定时间的反应，通过比较反应样本和未反应样本来计算残留率，评价在肝内代谢的程度。
在含有人肝微粒体0.5mg蛋白/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl、pH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下、在37℃下反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液的100μL中添加并混合反应液50μL，在3000rpm下离心15分钟。将其离心上清中的试验化合物在LC/MS/MS下定量，将反应0分钟时的化合物量作为100％来计算反应后试验化合物的残留量。
化合物I-53：100％
(试验例9：hERG试验)
以心电图QT间期延长的风险评价为目的，使用表达人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go related gene，hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极化过程发挥重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A，AxonInstruments Inc.)，通过全细胞膜片钳法，保持细胞为-80mV的膜电位后，记录当给予+40mV的去极化脉冲刺激(depolarizationpulse stimulation)2秒钟，并且给予-50mV的复极化脉冲刺激(repolarization pulse stimulation)2秒钟时诱发的IKr。所产生的电流安定后，将以目标浓度溶解有被检物质的细胞外液(NaCl：135mmol/L、KCl：5.4mmol/L、NaH2PO4：0.3mmol/L、CaCl2·2H2O：1.8mmol/L、MgCl2·6H2O：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L、pH＝7.4)在室温条件下，适用于细胞10分钟。由得到的IKr，使用分析软件(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)，以保持膜电位中的电流值为基准计测最大尾电流的绝对值。并且，计算出对于被检物质适用前的最大尾电流的抑制率，与溶媒适用组(0.1％二甲基亚砜溶液)进行比较，评价被检物质对于IKr的影响。
(试验例10：粉末溶解度试验)
向适当的容器中放入适量的检体，添加JP-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中加入水使其达到1000mL)、JP-2液(向pH6.8的磷酸盐缓冲液500mL中加入水500mL)、20mmol/L TCA(牛磺胆酸钠)/JP-2液(向TCA 1.08g中加入水使其达到100mL)各200μL。当在添加试验液后溶解的情况下，追加适宜原粉末。密封后在37℃下振荡1小时。进行过滤，向各滤液100μL中添加甲醇100μL，进行2倍稀释。稀释倍率根据需要进行变更。确认是否有气泡和析出物，密封后振荡。通过绝对校准线法使用HPLC进行定量。
(试验例11：BA试验)
研究经口吸收性的试验材料和方法
(1)使用动物：使用小鼠或大鼠。
(2)饲养条件：令小鼠或大鼠自由摄取固体饲料和灭菌水道水。
(3)给药量、分组的设定：经口给药、静脉内给药依据所定的给药量给予。如下设定组(因化合物的不同，其给药量有变更)。
经口给药1～30mg/kg(n＝2～3)
静脉内给药0.5～10mg/kg(n＝2～3)
(4)给药液的制造：经口给药以溶液或悬浮液的形态给予。静脉内给药以可溶化形态给予。
(5)给药方法：经口给药通过经口探测器，强制性地进行胃内给药。静脉内给药通过带有注射针的注射器，经尾静脉进行给药。
(6)评价项目：随着时间的推移进行采血，使用LC/MS/MS测定血浆中药物浓度。
(7)统计分析：关于血浆中浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(登录商标)计算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由经口给药组和静脉内给药组的AUC计算出生物利用度(BA)。
化合物I-53：80.4％
(试验例12：脑移行性试验)
以0.5mg/mL/kg的用量对大鼠进行静脉内给药，30分钟后在异氟烷的麻醉下经下腔静脉采集全血，使其放血死。
其后，摘除脑，用蒸馏水制造20～25％的匀浆。
另一方面，将得到的血液经离心处理后用作血浆。其后以1∶1向脑样本中添加对照血浆、向血浆样本中添加对照脑，使用LC/MS/MS测定各自的样本。将得到的测定时的面积比(脑/血浆)作为脑KP值。
制剂例1
制备含有以下成分的颗粒剂。
Figure BPA00001609105401331
将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。将它们在V型混合机中混合。向混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟基丙基纤维素)水溶液，进行揉合、造粒(挤出造粒孔径0.5～1mm)、干燥步骤。将得到的干燥颗粒用振动筛子(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制备含有以下成分的用于填充胶囊的颗粒剂。
Figure BPA00001609105401332
将式(I)所示的化合物、乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。将它们混合，向混合粉末中添加HPC-L溶液，进行揉合、造粒、干燥。将得到的干燥颗粒整粒后，将其150mg填充至4号硬质明胶胶囊。
制剂例3
制备含有以下成分的片剂。
Figure BPA00001609105401341
将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧基甲基纤维素钠盐)通过60目的筛子，混合。向混合粉末中混合硬脂酸镁，得到用于制片的混合粉末。将该混合粉末压片，得到150mg的片剂。
制剂例4
加温混合以下成分后，进行灭菌制成注射剂。
成分式(I)所示的化合物      3mg
         非离子表面活性剂  15mg
          用于注射的精制水 1ml
产业上的可利用性
本发明化合物能够成为作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防药有用的药物。

Claims (14)

1.式(I)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，
Figure FPA00001609105300011
式中，
环A为取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R1为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、或者取代或非取代的杂环基，R2a和R2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，
Figure FPA00001609105300012
式中，Rza和Rzb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者Rza和Rzb可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环，
R3a、R3b、R3c、R4a、R4b和R4c各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R3a和R3b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
R4a和R4b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
环Q为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
虚线a、虚线b和虚线c各自独立表示键合的存在或不存在，
当虚线a表示键合存在的情况下，R3b和R4b不存在，
当虚线b表示键合存在的情况下，R3c不存在，
当虚线c表示键合存在的情况下，R4c不存在，
Y1和Y2各自独立为-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-N(R7)-、-N＝、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，
Y3和Y4各自独立为-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，
R5和R6各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
R7为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的链烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，
条件是，排除以下化合物：
Figure FPA00001609105300051
且环A为以下所示的化合物：
Figure FPA00001609105300052
式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
Z为-L1′-N(R8)-L2′-，
L1′和L2′各自独立为单键；取代或非取代的亚烷基，条件是，取代基为选自下述的1个以上的基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基，其中，各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代；取代或非取代的亚链烯基，条件是，取代基为选自下述的1个以上的基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基，其中，各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代；或者取代或非取代的亚炔基，条件是，取代基为选自下述的1个以上的基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环基和杂环基，其中，各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基取代，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基。
2.权利要求1记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为
Figure FPA00001609105300061
式中，环A′和环B各自独立为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，
Z为-L1-C(＝O)N(R8)-L2-、-L1-N(R8)C(＝O)-L2-、或-L1-N(R8)-L2-，
L1和L2各自独立为单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚链烯基、或者取代或非取代的亚炔基，
R8为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基。
3.权利要求1或2记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure FPA00001609105300071
且RZa和RZb各自独立为氢、卤素、或者取代或非取代的烷基，R4a和R4b各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基。
4.权利要求1或2记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure FPA00001609105300072
式中，R3a、R3b、R4a和R4b与权利要求1同义。
5.权利要求1或2记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，
Figure FPA00001609105300073
式中，R3a和R4a与权利要求1同义。
6.权利要求2～5的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，Z为-C(＝O)N(R8)-。
7.权利要求2～6的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环A′为取代或非取代的苯，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、或者取代或非取代的吡嗪。
8.权利要求1～4、6或7的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R4a和R4b均为氢。
9.权利要求1～8的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为碳原子数1～3的非取代烷基。
10.权利要求1～9的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R2a和R2b均为氢。
11.药物组合物，其特征在于：以权利要求1～10的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
12.具有BACE1抑制活性的药物组合物，其特征在于：以权利要求1～10的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
13.抑制BACE1活性的方法，其特征在于：给予权利要求1～10的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
14.用于抑制BACE1活性而使用的权利要求1～10的任一项中记载的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
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