MX2010008202A - Derivados de tio-2-aminoquinolina 6-sustituida utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace). - Google Patents
Derivados de tio-2-aminoquinolina 6-sustituida utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).Info
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Abstract
La presente invención está dirigida a derivados de tio-2-aminoquinolina 6-sustituida, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de ß-secretasa, también conocida como la enzima que se cliva en el sitio ß-amiloide, BACE, BACE1, Asp2 o memapsin2.
Description
DERIVADOS DE ???-2-AMINOQUINOLINA 6-SUSTITUIDA UTILES COMO
INHIBIDORES DE BETA-SECRETASA (BACE)
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a derivados de tio-2-aminoquinolina 6-sustituida, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de ß-secretasa, también conocida como la enzima que se diva en el sitio ß-amiloide, BACE, BACE1 , Asp2 o memapsin2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo asociado con el envejecimiento. Los pacientes de EA sufren déficit cognitivo y pérdida de la memoria, así como de problemas del comportamiento, tales como ansiedad. Más del 90 % de quienes padecen EA sufren una forma esporádica del trastorno, en tanto que menos del 10 % de los casos son de origen familiar o hereditario. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas a la edad de 65 tienen EA, en tanto que a la edad de 85, 1 de cada dos personas están afectadas por la EA. La expectativa de vida promedio desde el diagnóstico inicial es de 7-10
años, y los pacientes de EA requieren un cuidado intenso proporcionado en centros de vivienda asistida, que son muy costosos, o por miembros de la familia. Con una cantidad en aumento de la población de personas mayores, la EA se ha convertido en una creciente preocupación médica. Las terapias disponibles en la actualidad para la EA solamente tratan los síntomas del trastorno e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas, así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas del comportamiento asociados con la enfermedad.
Las características patológicas distintivas en el cerebro de pacientes con EA son los ovillos neurofibrilares generados por la hiperfosforilación de la proteína tau y las placas de amiloides que se forman por agregación del péptido -amiloidei-42 (?ß?-42). La ?ß?-42 forma oligómeros y luego fibrillas, y finalmente, placas de amiloides. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden causar la mayor parte del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de ?ß?.42 tienen el potencial de constituirse en agentes modificadores del trastorno para tratamiento de la EA. Se genera una ß-?-42 de la proteína precursora amiloide (APP, por sus siglas en inglés), que comprende 770 aminoácidos. El N-terminal de ?ß?- 2 es clivado por la ß-secretasa (BACE), y luego la ?-secretasa diva el extremo C-terminal. Además de ?ß^, la y-secretasa también libera ?ß-??, que es el producto de clivaje predominante, así como ?ß?.38 y ?ß -43· Por ende, se espera que los inhibidores de BACE impidan
la formación de ?ß?-42, así como de ?ß^?, ?ß-?-38 y ?ß?-43, y que constituyen potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento de EA.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4) cicloalquilo de 03.3, heteroarilo de 5-6 miembros, -(alquilo de C1-4)- (heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo de Ci-4)-heterocicloalquilo de 5-6 miembros;
R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NRA-, - CH2CH2-NRA, -CH2-O- y -CH2-S-; en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilo de -C(0)-Ci-4, alquilo de - C(0)0-Ci-4 y alquilo de -SO2-C1.4;
R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C- , alquilo de Ci-4sustituido con carboxi, cicloalquilo de Ci-e, -(alquilo de C1-4)-cicloalquilo de C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, -(alquilo de C1.4)-(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, -(alquilo de Ci-4)-arilo, heteroarilo, -(alquilo de Ci-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquilo de C-i-4)-heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo de C4-8, arilo o heterocicloalquilo solos o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de C1.4, alquilo de Ci-4 fluorado, alcoxi de -Ci-4-, alcoxi de -C1-4 fluorado, alquilo de -Ci-4-??, alquilo de -C1-4-CO2H y fenilo;
alternativamente, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros;
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
La presente invención está dirigida, además, a los compuestos de la
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. La presente invención está dirigida, además, a los compuestos de la fórmula (ll-b)
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica fabricada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Como ejemplo de la invención se describe un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Para ejemplificar la invención, existen métodos para tratar trastornos mediados por la enzima ß-secretasa; los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Para ejemplificar la invención aún más, existen métodos para inhibir la enzima ß-secretasa; los métodos comprenden administrar a un
sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con ACV, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides, preferentemente enfermedad de Alzheimer; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Otro ejemplo de la invención es el uso en un sujeto que lo necesite de cualquiera de compuestos anteriormente descritos para preparar un medicamento para tratar (a) enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con ACV, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson e (i) demencia asociada con beta-amiloides.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a compuestos con la fórmula (I)
en donde R1, R2, L1 y R3 se ajustan a la definición de la presente, y a sales farmacéuticamente aceptables de estos; el compuesto con la fórmula (ll-a)
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de la fórmula (I), los compuestos de la fórmula (ll-a), el compuesto de la fórmula (ll-b) y el
compuesto de la fórmula (ll-c) son inhibidores de la enzima ß-secretasa (también conocida como enzima que se diva en el sitio b, BACE, BACE1 , Asp2 o memapsin 2), y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia asociada con ACV, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides, preferentemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, con más preferencia enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, -(alquilo de Ci-4)-(heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo de Ci-4)-heterocicloalqu¡lo de 5-6 miembros. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. En otra modalidad de la presente invención, R1 es tetrahidropiranilo.
En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halógeno. En otra modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, fluoro, cloro y bromo. En otra modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y fluoro.
En una modalidad de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-0- y -CH2-S-; en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C- ,
y alquilo de -C(0)0-Ci-4. En otra modalidad de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-0- y -CH2-S-; en donde RA es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NH-, -CH2CH2-NH-, -CH2-0- y -CH2-S-. En otra modalidad de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NH-, -CH2CH2-NH- y -CH2-S-. En otra modalidad de la presente invención, L es -CH2-NH-.
En una modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con carboxi, cicloalquilo de C4-8, -(alquilo de Ci-4)-cicloalquilo de C4-8, arilo, -(alquilo de 4)-arilo, heteroarilo, -(alquilo de Ci-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquilo de Ci-4)-heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo de C4-8, arilo o heterocicloalquilo solos o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C - , alquilo de C-i-4 fluorado, alcoxi de -Ci-4-, alcoxi de -C- fluorado, alquilo de -C- -OH, alquilo de -Ci^-C02H y fenilo. Preferentemente, el cicloalquilo de C4-8, arilo o heterocicloalquilo solos o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4, alquilo de C- fluorado, alcoxi de -Ci-4-, alcoxi de -C- fluorado, alquilo de -Ci-4-OH, alquilo de -Ci-4-C02H y opcionalmente sustituido con un fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d^sustituido con carboxi, cicloalquilo de C3_6, arilo, -(alquilo de Ci-4)-arilo y -(alquilo de Ci-4)-(heteroarilo de 5 a 6 miembros); en donde el cicloalquilo de C3-6está opcionalmente sustituido con un fenilo; y en donde el arilo o -(alquilo de C1-4)-ar¡lo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 fluorado, alcoxi de Ci-4, y -alquilo de C-I-2-C02H.
En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de 1-(1-carboxi-n-butilo), 1S*-(2S*-fenil)-ciclopropilo, 3-(carboximetil)-fenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencil, 2,4-dicloro-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo, 2,5-dimetil-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetil-bencilo, 4-imidazolil-etilo- y 2-piridil-metilo-. En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de 3-(carboximetil)-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo y 2,4,6-trimetil-bencilo. En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de 2-etoxi-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo y 2,4,6-trimetil-bencilo.
En una modalidad de la presente invención, L1 es -CH2-NRA, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo de
5 a 6 miembros. En otra modalidad de la presente invención, L es -CH2-NRA-, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros. En otra modalidad de la presente invención, L1 es -CH2-NRA-, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-p¡perazinilo.
Las modalidades adicionales de la presente invención incluyen aquellas en donde los sustituyentes se seleccionan para una o más de las variables definidas en la presente, es decir, R1, a, R2, L1 y R3 se seleccionan independientemente para constituir cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa según la definición contenida en la presente. En otra modalidad de la presente invención, es cualquier compuesto único o subconjunto de compuestos seleccionados de los compuestos representativos enumerados en las Tablas 1 y 2 a continuación.
Los compuestos representativos de la presente invención son los enumerados en las Tablas 1 y 2 a continuación. A menos que se indique lo contrario, en donde esté presente un centro estereogénico en el compuesto enumerado, el compuesto se preparó como una mezcla de configuraciones estereogénicas. Cuando está presente un centro estereogénico, las designaciones S*- y R* tienen por objeto indicar que la configuración estereogénica exacta del centro no se ha determinado.
Tabla 1 : Compuestos representativos de la fórmula (I)
Núm. de ID R1 R2 L1 R3
1 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4,6-trimetil-bencilo
2 4-tetrahidro-p¡ran¡lo hidrógeno -CH2-NH- 2,4,6-trimetil-fenilo
3 4-tetra ¡dro-p¡ran¡lo hidrógeno -CH2-NH- 4-imidazolil-etilo
4 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,6-difluoro-bencilo
5 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2-piridil-metilo
6 4-tetrahldro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4-dimetil-bencilo
7 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4-dimetoxi-bencilo
8 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,5-difluoro-bencilo
9 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4-dicloro-bencilo
10 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CHz-NH- 2-etoxi-bencilo
11 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,6-dicloro-bencilo
12 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 4-trifluorometil-bencilo
13 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- 1-(1 -carboxi-n-butilo)
1 S*-(2S*-fenil)- 14 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-NH- ciclopropilo
16 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-O- 2,5-dimetil-bencilo
17 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-S- 3-(carboxi-metil)-fenilo
18 4-tetrahidro-piranilo fluoro -CH2-NH- 2-etoxi-bencilo
19 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2CH2-NH- 2,6-difluoro-bencilo
20 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2CH2-NH- 2-etoxi-bencilo
21 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2CH2-NH- 2-piridil-metilo núm. de ID R1 R2 -L1-R3
15 4-tetrahidro-piranilo hidrógeno -CH2-(1 -piperazinilo)
Tabla 2: Compuestos adicionales de la presente invención
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo. Preferentemente, el halógeno es fluoro o cloro. Con más preferencia, el halógeno es fluoro.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "alquilo", ya sea que se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. Del mismo modo, el término "alquilo de C " incluye cadenas rectas o ramificadas que comprenden uno a cuatro átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de C-fluorado" significa cualquier grupo alquilo de C -4, según se definió anteriormente sustituido con por lo menos un átomo flúor, preferentemente, uno a tres átomos de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3) -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, y similares.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, "alcoxi" indica que un radical de éter oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de CM fluorado" significa cualquier grupo alcoxi de Ci-4, según se definió anteriormente sustituido con por lo menos un átomo flúor, preferentemente, uno a tres átomos de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, y similares.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "cicloalquilo" significa cualquier sistema anular saturado estable monocíclico, bicíclico, policíclico, con puente o con enlace espiro. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, adamantil, espiropentano, 2,2,2-biciclooctilo, y similares. Más aún, el término "cicloalquilo de C3^" significa cicloalquilo según se define en la presente, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. A menos que se indique de cualquier otra forma, los grupos "cicloalquilo" no contienen heteroátomos N, O ni S.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "carbociclilo parcialmente insaturado" significa cualquier sistema anular estable monocíclico, bicíclico, policíclico, con puente o enlace espiro que contiene por lo menos un enlace insaturado (es decir, un enlace doble o triple) o cualquier sistema anular bicíclico, policíclico, con puente o enlace espiro, parcialmente aromático (por ejemplo, benzofusionado). Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, indanilo y similares. A menos que se indique de cualquier otra forma, los grupos "carbociclilo parcialmente insaturados" no contienen heteroátomos N, O ni S.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, "arilo" se refiere a estructuras anulares aromáticas totalmente conjugadas, tales como fenilo, naftilo y similares.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, "heteroarilo" indica cualquier estructura anular aromática monocíclica de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; una estructura anular aromática bicíclica de nueve o diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo puede
estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de modo tal que el resultado es una estructura estable. Del mimo modo, el término "heteroarilo de 5 a 6 miembros" indica cualquier estructura anular aromática monocíclica de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de modo tal que el resultado es una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, fu rilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, fu raza ni lo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 5-tetrazolilo, y similares. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término heterocicloalquilo indica cualquier estructura anular monocíclica saturada o parcialmente insaturada, de cinco a siete miembros, que contiene por lo menos un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; o un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático (por ejemplo, benzofusionado) de nueve o diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático policíclico o con puente, de 7-16 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de modo tal que el resultado es una estructura estable. Del mismo modo, el término "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros" indica cualquier estructura anular monocíclica saturada o parcialmente insaturada, de cinco a siete miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde el heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de modo tal que el resultado es una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 3-quinuclidinilo, y similares. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
Cuando un grupo determinado es "sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, etc.), ese grupo puede tener uno o varios sustituyentes, preferentemente, de uno a cinco sustituyentes, más preferentemente de uno a tres sustituyentes, con la máxima preferencia, mayor de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de una lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que, si es posible usar más de uno de estos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se utiliza en la presente, la notación "*" indica la presencia de un centro estereogénico.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales, también pueden existir como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas
de éstos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Preferentemente, en donde el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico igual o mayor a aproximadamente 80 %, con mayor preferencia, en un exceso enantiomérico igual o mayor a aproximadamente 90 % y, aún con mayor preferencia, en un exceso enantiomérico igual o mayor a aproximadamente 95 % e, incluso más preferentemente, en un exceso enantiomérico igual o mayor a aproximadamente 98 % y, óptimamente, en un exceso enantiomérico igual o mayor a aproximadamente 99 %. Del mismo modo, en donde el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico igual o mayor a aproximadamente 80 %, con mayor preferencia, en un exceso diastereomérico igual o mayor a aproximadamente 90 %, aún con mayor preferencia, en un exceso diastereomérico igual o mayor a aproximadamente 95 %, incluso más preferentemente, en un exceso diastereomérico igual o mayor a aproximadamente 98 % y, óptimamente, en un exceso diastereomérico igual o mayor a aproximadamente 99 %.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfas y éstas deberían estar incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también deberían abarcarse dentro del campo de esta invención.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales podrían ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición ácidas que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Más aún, cuando los compuestos de la invención llevan una porción acídica, las sales farmacéuticamente aceptables de éstos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Por ende, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, ioduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, N-metilglucamina sal de amonio, oleato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanate, tartrato, teoclato, tosilato, trieioduro y valerato.
Los ácidos representativos que se pueden usar para preparar las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, (+)-ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-???-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden
usar para preparar las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido calcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamina)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-Hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta exposición, lo porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ende, por ejemplo, un sustituyente "fenilo-(alquilo de Ci-C6)-aminocarbonilo-(alquilo de C1-C6)-" se refiere a un grupo de la fórmula
Salvo que se indique de cualquier otra forma, la posición en la cual se enlazan los grupos sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) al núcleo de 2-aminoquinolina se indican de la siguiente manera:
La abreviaturas utilizadas en la especificación, especialmente los esquemas y ejemplos, son los siguientes:
CA acetilo (es decir, -C(0)-CH3)
EA Enfermedad de Alzheimer
APP Proteína precursora amiloide
BACE Enzima que se diva en el sitio beta amiloide
BHyTHF Borano-tetrahidrofurano
DCM Diclorometano
DI BAL Hidruro de diisobutilaluminio
DMF N,N-Dimetilfomnamida
DMSO Dimetilsulfoxida
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperizin etano sulfónico
HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión
LiHMDS o L¡N(TMS)2 Hexametilsililamida de litio
MCI Deterioro cognitivo leve
MeOH Metanol
MTBE Éter metil tert-butllico
NH4OAc Acetato amónico
NMR Resonancia magnética nuclear
OM99-2 4-amino-4-{1 -[2-carbamo¡lo-1 -(4-{1 -[3-carbox¡-1 -(1 -carboxi- 2-fenil-et¡lcarbamoil)-propilcarbamoil]-etilcarbamoil}-2- h¡droxi-1 -isobut¡l-pentilcarbamoil)-etilcarbamoil]-2-metil- propilcarbamoilj-acido butírico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsililo
Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significa que el Compuesto está presente en una forma en la que está separado de cualquier mezcla sólida con otro u otros
compuestos, sistema disolvente o entorno biológico. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), el compuesto de la fórmula (II-a) o el compuesto de la fórmula (ll-b) están presentes en una forma aislada.
Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "forma prácticamente pura" significa que el porcentaje molar de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento molar, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento molar, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento molar y, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), el compuesto de la fórmula (ll-a) o el compuesto de la fórmula (II-b) están presentes en una forma prácticamente pura.
Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "prácticamente libre de una forma(s) de sal correspondiente" cuando se lo utiliza para describir al Compuesto de fórmula (I) significa que el porcentaje mol de la forma(s) de sal correspondiente(s) en la base aislada de la fórmula (I) es menor que aproximadamente 5 por ciento mol, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento mol, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento mol, con la máxima preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento mol. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), el compuesto de la fórmula (ll-a) o el compuesto de la fórmula (ll-b) están presentes en una forma que se encuentra prácticamente libre de la(s) forma(s) de la(s) sal(es) correspondiente(s).
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por ende, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente, o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente pero que se convierte en el compuesto in vivo especificado después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se utiliza el término "aproximadamente", de forma explícita o no, las cantidades dadas en la presente se refieren al valor real dado y también se refiere a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Como se utiliza en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "solvente aprótico" significa cualquier solvente que no produzca un protón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero
no se limitan a, DMF, 1 ,4-dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, acetona, y similares.
Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo saliente" significa un átomo o grupo con carga o sin carga desplazado durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato y, lo similar.
Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo de protección del nitrógeno" significa un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para evitar que tal átomo de nitrógeno participe en una reacción y que pueda ser eliminado fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a carbamatos - grupos de la fórmula -C(O)O-R, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, ter-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas - grupos de la fórmula -C(O)-R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometil, y similares; derivados de N-sulfonilo - grupos de la fórmula -SO2-R", en donde R" es, por ejemplo, bencilo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos de protección del nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Oroanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1999.
Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de cualquier otra forma, el término "grupo protector del oxígeno" significa un
grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger que ese átomo de oxígeno participe en una reacción, el que se puede eliminar fácilmente después de la reacción. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, bencilo, trimetilsilil, ter-butildimetilsilil, acetato, 1-etoxietil, y similares. Otros grupos de protección del nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que en donde el paso de reacción de la presente invención puede realizarse en una variedad de solventes o sistemas solventes, tal paso de reacción también puede realizarse en una mezcla de solventes o sistemas solventes adecuados.
Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que, en la memoria descriptiva y las reivindicaciones expuestas en la presente, en donde un reactivo o una clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) se enumera en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de la reacción y pueden ser iguales o distintos entre sí. Por ejemplo, en donde dos pasos de un proceso enumere base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser igual o diferente a la base orgánica o inorgánica del segundo paso.
En los casos en los que los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas
convencionales, tales como cromatografía preparativa o recristalización. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-di-p-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-di-p-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante grupos de protección convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistrv. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden suprimir en un paso posterior conveniente usando métodos conocidos en la materia.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde L1 'R3 es CH2-NRA-R3 se pueden preparar de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 1.
Esquema 1
Del mismo modo, se reacciona un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (V), en donde LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado, tal como fluoro, cloro y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (VI), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de una base, tal como L¡N(TMS)2, diisopropilamida de litio, NaH y similares, en un solvente orgánico, tal como THF, éter dietílico y similares, preferentemente a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 60 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (VII), como una mezcla de sus correspondientes isómeros (Z) y (E).
El compuesto de la fórmula (VII) se reacciona con 3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-bencenotiol, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de una base inorgánica, tal como CS2CO3, K2CO3, y similares, en un solvente orgánico, tal como DMF, DMSO y similares, preferentemente a una temperatura dentro
del intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 120 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (VIII).
El compuesto de la fórmula (VIII) se reacciona con un agente reductor, tal como zinc y similares, en la presencia de una fuente de protones, tales como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un solvente orgánico, tal como metanol, etanol y similares, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (IX). Alternativamente, se reacciona el compuesto de la fórmula (VIII) con un agente reductor, tal como cloruro estanoso, hierro y similares, en un solvente ácido, tal como HCI acuoso, ácido acético y similares, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (IX).
El compuesto de la fórmula (IX) se reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de un ácido, tal como ácido acético, HCI anhidro y similares, o en la presencia de un agente de secado, tales como Na2S04, MgS04 y similares, o en la presencia de tamices moleculares, en un solvente orgánico, tal como ácido acético, DCM y similares, opcionalmente en un horno de microondas, preferentemente a una temperatura
dentro del intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, para producir una ¡mina, que se reacciona con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y similares, en un solvente orgánico, tal como metanol, etanol y similares, preferentemente, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 60 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (la).
Los compuestos de la fórmula (I), en donde L1 "R3 es CH2-NRA-R3 se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 2.
(la)
Esquema 2
Del mismo modo, se reacciona un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (VIII) con un ácido, tal como HCI, ácido sulfúrico, ácido trifluoracético y similares, en un solvente orgánico, tal como éter dietílico, THF, DCM y similares, con agua como cosolvente, preferentemente a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 130 °C, opcionalmente en un horno de microondas, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XI).
El compuesto de la fórmula (XI) se reacciona con un compuestro adecuadamente sustituido de la fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio y similares, en un solvente orgánico, tal como diclorometano, dicloroetano, THF y similares, o borohidruro sódico en un solvente prótico, tal como metanol o etanol, o similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Alternativamente, se reacciona el compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto adecuadamente sustituido (X), en la presencia de cianoborohidruro sódico, en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido acético, HCI y similares, en un solvente orgánico, tal como metanol, acetonitrilo y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (la).
Los compuestos de la fórmula (I), en donde L1 "R32 es CH2-NRA- R3 se pueden preparar de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 3 a continuación.
Del mismo modo, se reacciona un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (VII) con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de una base, tal como CS2CO3, K2CO3, y similares, en un solvente orgánico, tal como DMF, DMSO y similares, preferentemente a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 120 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XIII).
El compuesto de la fórmula (XIII) se reacciona con un agente reductor, tal como zinc y similares, en la presencia de una fuente de protones, tales como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un solvente orgánico, tal como metanol, etanol y similares, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XIV).
El compuesto de la fórmula (XIV) se reacciona con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fosforo y similares, opcionalmente con una base, tales como piridina y similares, en un solvente orgánico, tal como tolueno, benceno, cloroformo, cloruro de metileno y similares, dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a 80 °C, preferentemente dentro del intervalo de 25 °C a 60 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XV). Alternativamente, se
reacciona el compuesto de la fórmula (XV) con un agente de cloración, tal como cloruro de mesilo y similares, con una base, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, en un solvente orgánico, tal como THF, diclorometano, cloroformo y similares, dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferentemente, dentro del intervalo de 25 °C a 40 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XV).
El compuesto de la fórmula (XV) se reacciona con un compuesto de la fórmula (X) en la presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio y similares, en un solvente orgánico, tal como THF, acetonitrilo, DMF, DMSO y similares, opcionalmente con una fuente de yoduro, tal como yoduro sódico, yoduro de potasio y similares, opcionalmente en la presencia de microondas, dentro de un intervalo de temperatura de 25 °C a 150 °C, preferentemente dentro de un intervalo de 50 °C a 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Ib).
Una persona con experiencia en la materia reconocerá que los compuestos de la fórmula (XVI)
pueden prepararse de la misma manera de acuerdo con el procedimiento delineado en el Esquema de reacción 2 anterior sustituyendo el compuesto de la fórmula (XVII)
por el compuesto con la fórmula (XII).
Los compuestos de la fórmula (I), en donde L1 "R3 es CH2-0-R3 se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 4.
(XVI)
(le)
Esquema 4
El compuesto de la fórmula (XVI) se reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XVIII) en la presencia de una base, tal como hidruro sódico, hidróxido de sodio y similares, opcionalmente con una fuente de yoduro, tal como yoduro de amonio de tetrabutilo, yoduro de potasio y similares, en un solvente orgánico, tal como
THF, DMF y similares, dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a 25 °C, preferentemente dentro de un intervalo de 25 °C a 40 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (le).
Los compuestos de la fórmula (I), en donde L1 "R3 es CH2-S-R3 se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 5.
(Id)
Esquema 5
Del mismo modo, el compuesto de la fórmula (XVI) se reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XIX) en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, en un solvente orgánico, tal como EtOH, MeOH y similares, dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferentemente dentro de un
intervalo de 0 °C a 25 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Id). Alternativamente, se reacciona el compuesto de la fórmula (XVI) con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XIX) en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio y similares, en un solvente orgánico, tal como THF, éter dietílico y similares, dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferentemente dentro de un intervalo de 0 °C a 25 °C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Id).
3-[1,3]dioxan-2-ilo-bencenotiol se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 6 a continuación.
Esquema 6
Del mismo modo, se reacciona 2-(3-MgBr fenilo sustituido)-[1 ,3]dioxano con azufre elemental en un solvente orgánico, tal como THF, éter dietílico y lo similar, preferentemente a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente tres horas; seguido de la adición de un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como LiAIH4, NaBH4 y similares, en un solvente orgánico, tal como THF, éter dietílico y similares, preferentemente a una temperatura dentro de un intervalo de aproximadamente
0 °C a aproximadamente 40 °C. La preparación de 3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-bencenotiol se describe en el Ejemplo 1 , a continuación en la presente.
Los compuestos de la fórmula (VI) son compuestos conocidos o compuestos que se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con el proceso definido en el Esquema de reacción 7 a continuación.
Esquema 7
Del mismo modo, se reacciona un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XV), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos con éster del ácido dietil cianometil-fosfónico, un compuesto conocido, en la presencia de una amina orgánica, tal como NH4OAc, piperidina, piridina y similares, en la presencia de un
ácido, tal como ácido acético, ácido fórmico, ß-alanina y similares, en un solvente orgánico, tal como tolueno, etanol, metanol y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XX).
El compuesto de la fórmula (XX) se reacciona con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares, en un solvente orgánico, tal como metanol, etanol y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (VI).
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero, con la mayor preferencia, un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que es buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.
Como se utiliza en la presente, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de combinaciones de ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La presente invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos con la fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que
contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como ingrediente activo se pueden preparar mezclando completamente el compuesto o los compuestos con un portador farmacéutico, de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos. El portador puede tener una gran variedad de formas, según la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por ende, para preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el portador generalmente consiste de agua estéril y otros ingredientes se pueden agregar para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos adecuados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezcla a fondo uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos; tal
portador puede tomar una gran variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral, así como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por ende, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplos, polvos, cápsulas, comprimidos, cápsulas de gelatina blanda y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en tal caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o tener una capa entérica y ser revestidas mediante técnicas normales. Para parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, pero pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en tal caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente, contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo
o
necesario para suministrar una dosis efectiva tal como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente contienen, por cada dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, aproximadamente 0.1-1000 mg, y se pueden administrar en una dosis de aproximadamente 0.1-1000 mg/kg/día, preferentemente, en una dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg/día, con más preferencia, en una dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 250 mg/kg/día, con más preferencia, en una dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg/día, con más preferencia, en una dosis de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que va a ser tratada y el compuesto que se va a emplear. El uso de cualquier administración diaria o dosificación post-periódica puede emplearse.
Preferentemente, estas composiciones se encuentran en forma de dosis unitarias, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o líquidos para atomizar dosificados, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administrar por vía oral parenteral, intranasal, sub-lingual o rectal o para administrar por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administrar una vez por semana o una vez por mes; Por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para
proporcionar una preparación de almacenamiento para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar tabletas, tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. Cuando se dice que estas composiciones de formulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas dosificadas igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida luego se subdivide en formas de unidades de dosificación del tipo descrito anteriormente, que contiene de 0.1 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la nueva composición pueden recubrirse o de otra forma preparar compuestos para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, el último en forma de un sobre por sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar una capa entérica que sirve para resistir la
desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto por el duodeno o se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de material para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención son por administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de nuez de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilo-pirrolidona o gelatina.
El método para tratar trastornos mediados por BACE descrito en la presente invención también puede realizarse utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos según se definen en la presente y a un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, de preferencia, aproximadamente 50 a 500 mg del compuesto, y puede sustituirse por cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes necesarios y
farmacéuticamente inertes que comprenden, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservantes, colorantes y recubrimientos Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, comprimidos, cápsulas (que incluyen, individualmente, una formulación de liberación inmediata, liberación gradual y liberación sostenida), gránulos y polvos, y las formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones emulsiones y suspensiones estériles.
De forma ventajosa, uno o más de los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis total diaria se puede administrar en dosis dividida de dos, tres o cuatro veces por día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía de parches transdérmicos para la piel, conocidos por aquellas personas con conocimiento común en la materia. Para administrarse en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de droga activa puede combinarse con un portador inerte oral, farmacéuticamente aceptable, no tóxico y adecuado, tal como etanol, glicerina, agua y similares. Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se puede incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes,
agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitarse a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzante de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, pero no se limitan a, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión saborizados adecuados, tales como gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y similares. Para administración parenteral son convenientes las suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la materia siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por BACE.
La dosis diaria de los productos puede variar sobre un amplio intervalo de 0.01 a 10,000 mg por adulto humano, por día, o cualquier cantidad en ese intervalo. Para administración oral, preferentemente, las composiciones se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis
del paciente a tratar. Normalmente se administra una cantidad eficaz del fármaco en un nivel de dosificación de aproximadamente 0.1-1 ,000 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro de este, preferentemente, en una dosificación de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro de este, con más preferencia, en una dosificación de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 250 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro de este, con más preferencia, en una dosificación de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro de este, con más preferencia, en una dosificación de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg/día o cualquier intervalo dentro de este. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosis óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la materia y variará con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, que incluyen edad, peso, dieta y hora de administración del paciente, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis.
Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, tanto las pruebas in vivo e in vitro, usando modelos celulares y/o animales adecuados conocidos y generalmente aceptados, son predictivas de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno diario. Una persona con experiencia en la materia reconocerá, además, que
las pruebas clínicas humanas, que incluyen pruebas de eficacia, intervalo de dosis, primero en humanos, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo a métodos conocidos en las técnicas clínicas y médicas.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no se pretende que sean limitantes, ni deben interpretarse como limitantes de cualquier manera de la invención que se expone en las siguientes reivindicaciones.
En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis por haber sido aislados como residuos. El experto en la materia comprenderá que el término "residuo" no se limita al estado físico en el que el producto fue aislado, y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
Ejemplo 1
3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-6-(3-f(2,4.6-trimetil-bencilamino)-metil1-fenilsulfanil)-quinolin-2-¡lamina (Compuesto #1)
Paso A: 1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-vinil1-éster del ácido dietil fosfónico
Se combinaron tetrahidropirano carboxialdehído (10 g, 87.6 mmol), dietil cianoacetofosfonato (16.3 g, 92 mmol), ácido acético (3 mi, 50 mmol), acetato amónico (3 g, 38.9 mmol) en tolueno (60 mi), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente; luego se calentó a 100 °C durante dos horas y se filtró a través de MgS04. El solvente se eliminó para producir un aceite que se purificó a través de sílice para cromatografía en columna (50 % EtOAc/heptano) para producir un aceite.
Paso B: í1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-etil1-éster del ácido dietil fosfónico
A una solución de [1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-vinil]-éster del ácido dietil fosfónico (7.45 g, 27.1 mmol) en metanol (200 mi) se adicionó borohidruro sódico (5 g, 135 mmol, 5 perlas), a modo de porción durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas adicionales. Se evaporó el solvente al vacio para producir un aceite, al cual se le adicionó 0.1 N de NaOH y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó con MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó para producir un aceite que se purificó a través de sílice para cromatografía en columna (50 % EtOAc/heptano) para producir un aceite.
Paso C: 3-f1,31dioxan-2-ilo-bencenotiol
Se agitaron 3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-benceno magnesio bromuro (200 mi, 50 mmol, [0.25 M] en THF) y azufre (3.67 g, 114 mmol) a temperatura
ambiente durante 2 h. Luego se adicionó hidruro de litio y aluminio (105 mi, 105 mmol, [1 M] en THF) en forma de gotas, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió con 1N de HCI y hielo, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de MgS04, y se eliminó el solvente para producir un aceite.
Paso D: 3-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-2-(tetrah¡dro-pirano-4-ilmetil)-acrilonitrilo Se disolvió [1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-etil]-éster del ácido dietil fosfónico (5.4 g, 19.6 mmol) en THF (100 mi) y se enfrió a 0 °C. Se adicionó litio (bistrimetilsilil)-amida (20 mi, 20 mmol, [1 M]) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó durante 20 min, y luego se adicionó 5-fluoro-2-nitro-benzaldehido (3.31 g, 19.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de NaHCÜ3 saturado. La fase orgánica se separó, se secó con MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó para producir un aceite que se purificó a través de sílice para cromatografía en columna (120 g columna, 20 % EtOAc/heptano) para producir un sólido.
Paso E: 3-G5-(3-G1.31dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-2-nitro-fenin-2-(tetrahidro- pirano-4-ilmetil)-acrilonitrilo
Se adicionaron 3-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-acrilonitrilo (1.2 g, 4.07 mmol) y 3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-bencenotiol (0.8 g, 4.07 mmol) a una mezcla de Cs2C03 (2.78 g, 8.56 mmol) en DMF (100 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2 O. La fase orgánica se
separó, se secó con MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó para producir un aceite que se purificó a través de sílice para cromatografía en columna (40 % EtOAc/heptano) para producir un aceite.
Paso F: 6-(3-[1 ,31dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)- quinolin-2-ilamina
En cuatro tubos de microondas, se reaccionaron 3-[5-(3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-2-nitro-fenil]-2-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-acrilonitrilo (0.175 g, 0.375 mmol, en cada tubo), Zn (2.5 g, 0.038 mol, en cada tubo), NH4CI (0.8 g, 0.015 mol, en cada tubo), CH3OH (3 mi, en cada tubo) y THF (3 mi, en cada tubo) mediante microondas a 300W, 150 °C durante 11 min. Las mezclas resultantes se combinaron y luego se filtraron a través de Celite®. Se eliminó el solvente para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa (10-90 % de CH3CN/H2O/0.1 % de TFA) para producir un sólido.
Paso G: 3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetil-bencilamino)- metill-fenilsulfan¡l)-quinolin-2-¡lamina
Se disolvió 6-(3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-quinolin-2-ilam¡na (40 mg, 0.1 mmol) en ácido acético (1 mi), y luego se adicionó 2,4,6-trimetilbencil amina (0.1 g, 0.67 mmol). La mezcla resultante se sometió a microondas @ 300W, 100 °C durante 12 min. Se dejó evaporar la mezcla resultante en presión reducida (alto vacío) durante la noche. Se adicionó metanol (2 mi), seguido de la adición de NaBH4 (0.2 g, 5.2 mmol, en forma de porción) durante 1.5 h. Se eliminó el solvente para
producir un residuo, al cual se adicionó 0.1 N de NaOH (5 mi). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y luego se filtraron. Se eliminó el solvente para producir el compuesto base como un residuo, que se purificó mediante cromatografía en fase reversa (10-90 % de CH3CN/H2O/0.1 % de TFA). Las fracciones que contienen producto se trataron con 1 N de HCI (1 mi) para producir el compuesto base, 3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetil-bencilamino)-metil]-fenilsulfanil}-quinolin-2-ilamina, como un residuo.
MS m/z (ES) MH+ = 512.4
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58.2 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.6- 7.72 (m, 3 H), 7.45-7.6 (m, 3 H), 6.95(s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.68-2.71 (m, 4 H), 2.25 (m, 10 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1.48 (m, 2 H).
Ejemplo 2
6-f3-r(2-etoxi-bencilamino)-metill-fenilsulfanil)-7-fluoro-3-(tetrahidro-pirano-4-ilmet¡D-quinol¡n-2-ilamina (Compuesto #18)
Paso A: (4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-metanol
Se combinó 4,5-difluoro-2-nitro-ácido benzoico (3.05 g, 15 mmol) con THF (20 mi), y luego BH3. Se adicionó THF (35 mi) durante 15 min. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó metanol, y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. El solvente se eliminó para producir un aceite, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir un residuo.
Paso B: G5-(3-G1 ,31dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-fenill-metanol Se combinaron 3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-bencenotiol (2.57 g, 14.02 mmol), preparado según se describe en el Ejemplo 1 , paso C, (4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-metanol (2.65 g, 14.02 mmol), y carbonato de cesio (9.1 g, 28 mmol) en DMF (100 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua, y la mezcla resultante se extrajo luego con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se filtró, y el solvente se eliminó para producir un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna con sílice (50 % EtOAc/heptano) para producir un sólido.
Paso C: 5-(3-M .31dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-benzaldehido Se puso [5-(3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-fenil]-metanol (2.22 g, 6.08 mmol) en cloroformo (250 mi), y se adicionó Mn02 (6.4 g). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 18 h de agitación, se calentó la mezcla a 40 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se elaboró mediante filtración a través de Celite®. El filtrado
se concentró para producir un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna con sílice (20 % EtOAc/heptano) para producir un sólido.
Paso D: 3-í5-(3-H .31dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-fenil1-2- (tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-acrilonitrilo
Se disolvió [1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-etil]-éster del ácido dietil fosfónico (0.614 g, 2.23 mmol), preparado según lo descrito en el Ejemplo 1, pasos A y B, en THF (75 mi), y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se adicionó litio (bistrimetilsilil)-amida (2.2 mi, 2.2 mmol, [1M]) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó durante 15 min, y luego se adicionó 5-(3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-benzaldehido (0.6 g, 1.65 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó luego con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó con MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó para producir un aceite, que se usó en el paso siguiente sin más purificación.
Paso E: 6-(3-[1 ,31dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-7-fluoro-3(tetrahidro-pirano- 4-ilmetil)-quinolin-2-ilamina
En tres tubos de microondas, se reaccionaron 3-[5-(3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-fenil]-2-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-acrilonitrilo (0.25 g, 0.52 mmol, en cada tubo), Zn (3 g, 0.046 mol, en cada tubo), NH CI (0.98 g, 0.018 mol, en cada tubo), CH3OH (3 mi, en cada tubo) y THF (1 mi, en cada tubo) mediante microondas a 300W, 130 °C durante 12 min. Las mezclas resultantes se combinaron, se filtraron a través de Celite®, y el solvente se
eliminó para producir un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna con sílice (50 % EtOAc/heptano) para producir un sólido.
Paso F: 3-f2-amino-7-fluoro-3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-quinolin-6- ilsulfanill-benzaldehído
En un tubo de microondas, se colocó 6-(3-[1 ,3]dioxan-2-ilo-fenilsulfanil)-7-fluoro-3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-quinolin-2-ilamina (45 mg, 0.1 mmol) con HCI (conc.) (0.5 mi), se reaccionaron H20 (0.5 mi) y éter dietílico (0.2 mi) mediante microondas @ 300W, 130 °C durante 12 min. La mezcla resultante se elaboró mediante la eliminación del solvente para producir un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna con sílice (50 % EtOAc/heptano) para producir un sólido.
Paso G: 6-(3-f(2-etoxi-bencilamino)-met¡n-fenilsulfanil)-7-fluoro-3- (tetrahidro-pirano-4-ilmet¡l)-quinolin-2-ilamina
Se disolvió 3-[2-amino-7-fluoro-3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-quinolin-6-ilsulfanil]-benzaldehido (40 mg, 0.1 mmol) en metanol (1 mi), y luego se adicionó 2-etoxibencil amina (60 µ?, 0.38 mmol). La mezcla resultante se sometió a microondas @ 300W, 130 °C durante 12 min. Luego se adicionó NaBH4 (50 mg, 1.3 mmol) en la forma de porción durante 1.5 h. Se eliminó el solvente para producir un residuo, al cual se adicionó 0.1 N de NaOH (5 mi). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSÜ4 y se filtraron. Se eliminó el solvente para producir un segundo residuo que se purificó en gel de sílice (2-10 % de MeOH/diclorometano) para producir el compuesto base como un residuo.
MS m/z (ES) MH+ = 532.3
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58.16 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.3-7.6 (m, 7 H), 6.9-7.1 (m, 2 H), 4.255 (s, 2 H), 4.05-4.23 (m, 6 H), 3.9 (m, 2 H), 3.3-3.45 (m, 2 H), 2.68 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 1.8-2.0 (br s, 1 H), 1 .6 (m, 1 H), 1.5 (t, 3 H), 1.4-1.48 (m, 4 H).
Ejemplo 3
3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-6-(3-[(2,4.6-trimetilbencilamino)-metin-fenoxi)-quinolin-2-ilamina (Compuesto (ll-a))
Paso A: 3-f(2,4,6-trimetil-bencilamino)-metill-fenol
Se adicionaron 3-hidroxi-berizaldehido (1.22 g, 0.01 mol) y 2,4,6-trimetil-bencilamina (1.19 g, 0.01 mol) a metanol (10 mi), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego se adicionó borohidruro sódico (0.45 g, 0.12 mol), y la agitación continuó durante una hora. La mezcla resultante se acidificó con 2N de HCI y luego se neutralizó solución acuosa de NaHC03 saturado para producir una solución gomosa. La solución gomosa se extrajo con EtOAc (3x100 mi). La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío para producir un sólido blanco.
MH+ 256
Paso B: 2-nitro-5-(3-f(24.6-trimetil-bencilamino)-metil1-fenoxi)-benzaldehido Se recogieron el sólido preparado de acuerdo con el paso A anterior (2.44 g, 9.6 mmol), 5-fluoro-2-nitro-benzaldehido (1.62 g, 9.6 mmol), y carbonato de cesio (6.25 g, 19.2 mmol) en DMF (30 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó más 5-fluoro-2-nitro-benzaldehido (0.30 g, 1.8 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas. La reacción se enfrió con agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina. Se secó el solvente sobre sulfato de sodio, y se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó en fase normal (EtOAc/heptano) para producir un aceite amarillo claro.
MH+ 405
Paso C: (tetrahidro-p¡rano-4-ilo)-acetonitrilo; r3-(4-nitro-3-vinil-fenoxi)- benciloM2,4,6-trimetil-bencil)-amina
El aceite amarillo claro preparado según el paso B anterior (1.0 g, 2.5 mmol), [1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-etil]-éster del ácido dietil fosfónico (0.75 g, 2.75 mmol), preparado según lo descrito en el Ejemplo 1 , pasos A y B, y 1 N de LiHMDS en THF (2.75 mi, 2.75 mmol) se recogieron en THF (25 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió con agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina. Se secó el solvente sobre sulfato de sodio, y se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en fase normal (EtOAc/heptano) para producir un aceite.
MH+ 526
Paso D: 3-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-6-(3-f(2^,6-trimetil-bencilamino)- metin-fenoxi)-quinolin-2-ilamina
El aceite preparado de acuerdo con el paso C anterior (0.56 g, 1.1 mmol), zinc (0.54 g, 8.8 mmol) y cloruro de amonio (0.47 g, 8.8 mmol) se recogieron en metanol (5 mi), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2.5 horas. Luego, la mezcla se filtró, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se puso en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se eliminó el solvente al vacío. El segundo residuo resultante se purificó en una columna en fase normal (EtOAc/heptano) para producir el compuesto base como un sólido blanco.
MH+ 496
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 61.2-1.4 (m, 2H), 1 .5 (d, 3H), 1.7-1.9 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.48 (d, 2H), 3.2-3.4 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.7 (s, 2H), 6.8-6.9 (d, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.05 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H).
Ejemplo 4
3-í2-(tetrahidro-pirano-4-ilo)-etil)-6-^^
quinolin-2-ilamina (Compuesto (ll-b))
El compuesto base se preparó de la misma manera que la detallada en el Ejemplo 1 anterior sustituyendo [1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4- ilo)-propil]-éster del ácido dietil fosfónico por [1-ciano-2-(tetrahidro-pirano-4- ilo)-etil]-éster del ácido dietil fosfónico en el paso D para producir un residuo.
MH+ 510.4
H NMR (300MHz, CDCI3): 51.2-1.4 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 5H), 1.9 (s, 2H), 2.0 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.6 (d, 2H), 3.2-3.4 (t, 2H), 3.7-4.0 (m, 6H), 6.6 (s, 2H), 6.9 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.65 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.0(8, 1 H), 9.7 (s, 1 H).
Ejemplo 5: Ensayo de BACE in vitro
Este ensayo se realizó mediante CEREP (Ref. de catálogo:
761-B, denominado SOP núm. 1 C131 ; ERMOLIEFF, J., LOY, JA, KOELSCH, G. y TANG, J., Proteolytic activation of recombinant pro-
memapsin 2 (pro-BACE) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000) Vol. 39, pág.12450).
Más específicamente, el ensayo realizado a 50 µ? en una placa de 96 pocilios evaluó el efecto del compuesto de la prueba en la actividad de la BACE-1 humana cuantificada midiendo la formación de Mca-S-E-V-N-L-NH2 de Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2, usando una enzima recombinante.
El compuesto de la prueba, el compuesto de referencia o agua (control) se adicionaron a un amortiguador que contenía 0.09 M de acetato sódico (pH 4.5) y 0.25 pg de BACE-1. Luego se verificó la interferencia del compuesto en el método de detección fluorimétrico debido a la autofluorescencia mediante mediciones a las longitudes de onda definidas para evaluar la actividad enzimática. Después de ello, se inició la reacción adicionando 7.5 µ? del sustrato Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2l y la mezcla se incubó durante 60 min a 37 °C. Para la medición basal de control, el sustrato se omitió de la mezcla de reacción. Inmediatamente después de la incubación, la intensidad de la fluorescencia emitida por el producto de reacción Mca-S-E-V-N-L-NH2 se midió a Aex=320 nm y lem=405 nm usando un lector de microplaca (Ultra, Tecan). El compuesto inhibidor estándar de referencia fue OM99-2, que se probó en cada experimento a diversas concentraciones para obtener una curva de inhibición de la cual se calculó su valor IC5o.
Los compuestos representativos de la presente invención se probaron según lo descrito anteriormente, cuyos resultados se enumeran en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3 % de inhibición e ICsn
Los compuestos representativos de la presente invención de probaron además mediante diversos ensayos celulares. Los resultados medidos en estos ensayos fueron, en general, consistentes con los resultados in vitro enumerados anteriormente.
Ejemplo 6: Prueba In Vivo
Los compuestos de la presente invención se pueden someter a pruebas adicionales para determinar su eficacia para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima BACE, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, probando los compuestos en un ensayo in vivo, como se describe, por ejemplo, en
Sirinathsinghji, D. J. S. (Merck Sharp and Dohme Research Laboratories, Neuroscience Research Centre, Essex, UK), Transgenic mouse models of Alzheimer's disease, Biochemical Society Transactions (1998), 26(3), págs. 504-508;
Van Leuven, F. (Experimental Genetics Group, Center for Human Genetics, Flemish Institute for Biotechnology (VIB), K.U. Leuven, Lovaina, Bélgica), Single and múltiple transgenic mice as models for Alzheimer's disease. Progress in Neurobiology (Oxford) (2000), 61 (3), págs. 305-312;
Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C; Harigaya, Y.;
Younkin, S.; Yang, F.; Colé, G. (Dep. Neurology, Univ. Minnesota, Minneapolis, MN, EE. UU.), Correlative memorv déficits, ?ß elevation, and amyloid plagues in transgenic mice, Science (Washington, D. C.) (1996), 274(5284), págs. 99-102 (ratones Tg2576);
Oddo, S.; Caccamo, A.; Shepherd, J. D.; Murphy, M. P.; Golde,
T. E.; Kayed, R.; Metherate, R.; Mattson, M. P.; Akbari, Y.; LaFerla, F. M. (Department of Neurobiology and Behavior, University of California, Irvine, Irvine, CA, EE. UU.), Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with
plaques and tangles: Intracellular A3 and svnaptic dysfunction, Neuron (2003), 39(3), págs. 409-421 (ratones triple transgénicos APP);
Ruberti, F.; Capsoni, S.; Comparini, A.; Di Daniel, E.; Franzot, J.; Gonfloni, S.; Rossi, G.; Berardi, N.; Cattaneo, A.(Neuroscience Program, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italia), Phenotvpic knockout of nerve qrowth factor in adult transqenic mice reveáis severe déficits in basal forebrain cholinergic neurons, cell death in the spleen, and skeletal muscle dvstrophy, Journal of Neuroscience (2000), 20(7), págs. 2589-2601 (ratones AD 1);
Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; Barbour, R.; Berthelette,
P.¡ Blackwell, C; Carr, T.; Clemens, J.¡ Donaldson, T.¡ y otros. (Athena Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA, EE. UU.), Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F ß-amyloid precursor protein. Nature (Londres) (1995), 373(6514), págs. 523-7 (ratones V717F);
Nevé, R. L; Boyce, F. M.; McPhie, D. L.; Greenan, J.; Oster- Granite, M. L. (Dep. Genetics, Harvard Medical School y McLean Hospital, Belmont, MA, EE. UU.), Transgenic mice expressinq APP-C100 in the brain. Neurobiology of Aging (1996), 17(2), págs. 191-203 (ratones APP-C100);
y/o según lo descrito en las patentes de los Estados Unidos núms. 5,811 ,633; 5,877,399; 5,672,805; 5,720,936; 5,612,486; 5,580,003; 5,850,003; 5,387,742; 5,877,015; 5,811 ,633; 6,037,521 ; 6,184,435; 6,187,922; 6,211 ,428; y 6,340,783.
Ejemplo 7: Prueba en seres humanos
Los compuestos de la presente invención se pueden someter a pruebas adicionales para determinar su eficacia para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima BACE, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, probando los compuestos en sujetos humanos, como se describe, por ejemplo, en
Lins, H.; Wichart, I.; Bancher, C; Wallesch, C.-W.; Jellinger, K. A.; Roesler, N. (Department of Neurology, Otto-von-Guericke-University, Magdeburg, Alemania), Immunoreactivities of amyloid ß peptide(1-42) and total T protein in lumbar cerebrospinal fluid of patients with normal pressure hvdrocephalus, Journal of Neural Transmission (2004), 111(3), págs. 273-280;
Lewczuk, P.; Esselmann, H.; Otto, M.; Maler, J. M.; Henkel, A. W.; Henkel, M. K.; Eikenberg, O.; Antz, C; Krause, W.-R.; Reulbach, U.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. (Department of Psychiatry and Psychotherapy, Molecular Neurobiology Lab, University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Alemania), Neurochemical diagnosis of Alzheimer's dementia by CSF ?ß42, ?ß42/?ß40 ratio and total tau, Neurobiology of Aging (2004), 25(3), págs. 273-281 ;
Olsson, A.; Hoglund, K.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Minthon, L.; Lannfelt, L; Buerger, K.; Moller, H.-J.; Hampel, H.; Davidsson, P.; Blennow, K. (Sahlgrenska University Hospital, Experimental Neuroscience Section, Institute of Clinical Neuroscience, Goteborg University, Moelndal, Suecia), Measurement of a- and ß-secretase cleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid from Alzheimer patients, Experimental Neurology (2003), 183(1), págs. 74-80;
Wahlund, L.-0.; Blennow, K. (Karolinska Institute, Section of Geriatric Medicine, Department of Clinical Neuroscience and Family Medicine, Huddinge University Hospital, Estocolmo, Suecia), Cerebrospinal fluid biomarkers for disease stage and intensitv in cognitivelv impaired patients. Neuroscience Letters (2003), 339(2), págs. 99-102;
El Mouedden, M., Vandermeeren, M., Meert, T., Mercken, M. (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, División of Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Bélgica.), Development of a specific ELISA for the quantitative study of amino-terminally truncated beta-amyloid peptides,. Journal of Neuroscience Methods (2005), 145(1-2), págs. 97-105;
Vanderstichele, H., Van Kerschaver, E., Hesse, C, Davidsson, P., Buyse, M.-A., Andreasen, N., Minthon, L, Wallin, A., Blennow, K., Vanmechelen, E., (Innogenetics NV, Ghent, Belg.), Standardization of measurement of 3-amyloid(1-42) in cerebrospinal fluid and plasma, Amyloid (2000), 7(4), págs. 245-258;
y/o Schoonenboom, N.S., Mulder, C, Van Kamp, G. J., Mehta, S. P., Scheltens, P., Blankenstein, M. A., Mehta, P. D., Amyloid ß 38. 40. and 42 species in cerebrospinal fluid: More of the same?. Annals of Neurology (2005), 58(1), págs. 139-142.
Ejemplo 8: Formulación oral - Ejemplo predictivo
Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 9 se formularon con suficiente lactosa dividida finamente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para completar el tamaño de una cápsula dura de gel de tamaño O.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, -(alquilo de C-i-4)-(heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo de C- )- heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-O- y -CH2-S-; en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de -C(0)-Ci-4, alquilo de -C(0)0- C1-4 y alquilo de -S02-Ci-4; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con carboxi, cicloalquilo de C4-8, -(alquilo de Ci_4)-cicloalqu¡lo de C4.8, carbociclilo parcialmente insaturado, -(alquilo de C^. 4)-(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, -(alquilo de C^-arilo, heteroarilo, -(alquilo de heterocicloalquilo y -(alquilo de Ci^)- heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo de C4-8, arilo o heterocicloalquilo solos o como parte de un grupo sustituyante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de C- , alquilo de C-M fluorado, alcoxi de -C- -, alcoxi de -C-M fluorado, alquilo de -C- -OH, alquilo de -C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-8. heteroarilo de 5-6 miembros, -(alquilo de C1-4)-(heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo de Ci-4)-heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-0- y -CH2-S-; en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci- y alquilo de -C(0)0-Ci. ; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de alquilo de sustituido con carboxi, cicloalquilo de C4-8, -(alquilo de de C4-8, arilo, -(alquilo de heteroarilo, -(alquilo de C -4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquilo de en donde el cicloalquilo de C4-8, arilo o heterocicloalquilo solos o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Cm, alquilo de C-i-4 fluorado, alcoxi de -C-M-, alcoxi de -C-u fluorado, alquilo de -CM-OH, alquilo de -C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-O- y -CH2-S-; en donde RA es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 sustituido con carboxi, cicloalquilo de C3.6, arilo, -(alquilo de Ci.4)-arilo y -(alquilo de Ci.4)-(heteroarilo de 5 a 6 miembros); en donde el cicloalquilo de C3-6 está opcionalmente sustituido con fenilo; y en donde el arilo o -(alquilo de Ci.4)-arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C- , alquilo de Ci-4 fluorado, alcoxi de Ci-4, y -alquilo de Ci-2-C02H; alternativamente, L1 es -CH2-NRA-, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y fluoro; L se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NH-, -CH2CH2-NH, -CH2-0- y -CH2-S-; R3 se selecciona del grupo que consiste de 1-(1-carboxi-n-butil), 1S*-(2S*-fenilo)-ciclopropilo, 3-(carboximetil)-fenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo, 2,5-dimetil-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetil-bencilo, 4-imidazolil-etilo- y 2-piridil-metilo-; alternativamente, L1 es -CH2-NRA-, RA y R3 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-piperazinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y fluoro; L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-NH-, -CH2CH2-NH- y -CH2-S-; R3 se selecciona del grupo que consiste de 3-(carboximetil)-fenil-2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo,2,4-dimetoxi-bencilo y 2,4,6-trimetil-bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y fluoro; L1 es -CH2-NH-; R3 se selecciona del grupo que consiste de 2-etoxi-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro- bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo y 2,4,6-trimetil-bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
8. Una composición farmacéutica que se elabora al mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica; el proceso comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por ß- secretasa en un sujeto.
11. El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno mediado por ß-secretasa se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con ACV, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides.
12. El uso de la composición de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por ß-secretasa en un sujeto.
13. El uso de cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir la enzima ß-secretasa en un sujeto.
14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la fórmula (ll-a) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
15. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 14.
16. Una composición farmacéutica que se elabora al mezclar un compuesto de la reivindicación 14 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica; el proceso comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 14 y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. El uso del compuesto de la reivindicación 14, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por ß- secretasa en un sujeto.
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el trastorno mediado por ß-secretasa se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con ACV, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides.
20. El uso de la composición de la reivindicación 15, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por ß- secretasa en un sujeto.
21. El uso de cualquiera de los compuestos de la reivindicación 14, para preparar un medicamento para inhibir la enzima ß-secretasa en un sujeto.
22. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con ACV, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson e (i) demencia asociada con beta-amiloides, en un sujeto que lo necesite.
23. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 14 para preparar un medicamento para tratar (a) enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con ACV, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson e (i) demencia asociada con beta-amiloides, en un sujeto que lo necesite.
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