KR20100107045A

KR20100107045A - β-세크레타아제(ＢＡＣＥ)의 저해제로서 유용한 6-치환된-티오-2-아미노-퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20100107045A
Application number: KR1020107018022A
Authority: KR
Inventors: 엘렌 박스터; 크리스토퍼 제이. 크레이튼; 티안바오 루; 알렌 비. 레잇쯔; 찰스 에이치. 레이놀즈; 로스 티나 모간; 엘렌 시이버-맥마스터
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2008-01-28
Filing date: 2009-01-27
Publication date: 2010-10-04
Also published as: BRPI0906625A2; NZ586831A; IL207099A0; MX2010008202A; ES2400173T3; CA2713998A1; AU2009209295A1; JP2011510989A; EP2238111A1; US20090227627A1; RU2497821C2; EP2238111B1; CN101925578B; WO2009097278A1; US8076358B2; CN101925578A; RU2010136048A

Abstract

본 발명은 6-치환된-티오-2-아미노-퀴놀린 유도체, 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠 및/또는 치매의 치료에서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 β-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려져 있는 β-세크레타아제의 저해제이다.

Description

β-세크레타아제(ＢＡＣＥ)의 저해제로서 유용한 6-치환된-티오-2-아미노-퀴놀린 유도체{6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)}

본 발명은 6-치환된-티오-2-아미노-퀴놀린 유도체, 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠 및/또는 치매의 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 β-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려져 있는 β-세크레타아제의 저해제이다.

알츠하이머 질환 (AD)은 노화와 관련된 신경변성 질환이다. AD 환자는 인지 결핍 및 기억 상실뿐 아니라 불안증과 같은 행동 장애를 앓는다. AD로 고통받는 환자 중 90% 이상은 산발적 형태의 질병을 가지며, 10% 미만의 경우는 가족성 또는 유전성이다. 미국에서 65세의 사람 10명 중 약 1명이 AD를 가지나, 85세에는 매 2명의 사람 중 1명이 AD에 걸린다. 처음 진단으로부터의 평균 여명은 7-10년이며, AD 환자는 매우 고가인 노인 원호 생활 시설에서나 가족 구성원에 의한 광범위한 관리를 필요로 한다. AD는 인구 중에 노인 수의 증가와 함께, 증대하고 있는 의학적 관심사이다. AD에 대한 현재 이용가능한 치료법은 단지 질환의 징후를 치료하는 것이며, 인지 특성을 향상시키기 위한 아세틸콜린에스테라아제 저해제뿐 아니라 이 병과 관련된 행동 장애를 제어하기 위한 항불안제 및 항정신병제를 포함한다.

AD 환자의 뇌에서의 현저한 병리학적 특징은 tau 단백질의 과인산화에 의해 생성되는 신경원섬유 매듭 (neurofibillary tangle) 및 β-아밀로이드_1-42 (Aβ_1-42)펩티드의 응집에 의해 형성되는 아밀로이드 플라크이다. Aβ_1-42는 올리고머를 형성한 다음, 원섬유를 형성하고, 궁극적으로는 아밀로이드 플라크를 형성한다. 올리고머 및 원섬유는 특히 신경독성인 것으로 여겨지며, AD와 관련된 대부분의 신경 손상을 유발할 수 있다. Aβ_1-42의 형성을 예방하는 제제는 AD의 치료용 질환 조절제(disease-modifying agent)일 가능성을 가진다. Aβ_1-42는 770개의 아미노산으로 구성되는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 생성된다. Aβ_1- ₄₂의 N-말단이 β-세크레타아제 (BACE)에 의해 절단된 다음, γ-세크레타아제는 C-말단을 절단한다. γ-세크레타아제는 또한 Aβ_1-42외에, 주된 절단 산물인 Aβ_1-40뿐 아니라 Aβ_1-38및 Aβ_1-43을 유리시킨다. 따라서, BACE의 저해제는 Aβ_1-42뿐 아니라 Aβ_1-40, Aβ_1-38및 Aβ_1-43의 형성을 예방하는 것으로 예상될 것이며, AD의 치료에서의 유력한 치료제일 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-(5-6 원 헤테로아릴), 5-6 원 헤테로사이클로알킬 및 -(C₁ _- ₄알킬)-5-6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

R²는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;

L¹은 -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R^A는 수소, C₁ _- ₄알킬, -C(O)-C₁ _- ₄알킬, -C(O)O-C₁ _- ₄알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 C₁ _- ₄알킬, 카르복시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₈사이클로알킬, -(C₁ _- ₄알킬)-C₄ _- ₈사이클로알킬, 부분 불포화 카르보사이클릴, -(C₁ _- ₄알킬)-(부분 불포화 카르보사이클릴), 아릴, -(C_1-4알킬)-아릴, 헤테로아릴, -(C_1-4알킬)-헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -(C_1-4알킬)-헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, C_4-8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 단독으로든지 치환기의 일부로서든지 간에, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, C₁ _- ₄알킬, 플루오르화된 C_1-4알킬, -C₁ _- ₄알콕시-, 플루오르화된 -C₁ _- ₄알콕시, -C₁ _- ₄알킬-OH, -C₁ _- ₄알킬-CO₂H 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체(substituent)로 임의로 치환되거나;

R^A 및 R³은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6 원 헤테로아릴 및 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리를 형성한다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (II-a)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 II-a]

본 발명은 또한 하기 화학식 (II-b)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 II-b]

본 발명의 실례로는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상술된 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상술한 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상술한 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 있다.

본 발명의 예시에는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소에 의해 매개되는 질병의 치료방법이 있다.

본 발명의 추가의 예시에는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 β-세크레타아제 효소의 저해를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소의 저해방법이 있다.

본 발명의 일례는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 질병, 바람직하게는 알츠하이머 질환의 치료방법이다.

본 발명의 또 다른 예는 치료를 필요로 하는 대상에서 (a) 알츠하이머 질환 (AD), (b) 경증 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 레비소체치매, (f) 다운증후군, (g) 뇌졸증과 관련된 치매, (h) 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 (i) 베타-아밀로이드와 관련된 치매의 치료용 약제의 제조에서의 상술한 화합물 중 임의의 것의 용도이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 하기 화학식 (II-a)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 (II-b)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

[화학식 II-a]

[화학식 II-b]

상기 식에서, R¹, R², L¹ 및 R³ 은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II-b)의 화합물 및 화학식 (II-c)의 화합물은 β-세크레타아제 효소 (β-부위 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신 2로도 공지되어 있음)의 저해제이며, 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애 (MCI), 노쇠, 치매, 뇌졸증과 관련된 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 베타-아밀로이드와 관련된 치매, 바람직하게는 알츠하이머 질환, 경증 인지 장애 또는 치매, 더욱 바람직하게는 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, R¹은 C_3-8사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -(C_1-4알킬)-(5-6 원 헤테로아릴), 5-6 원 헤테로사이클로알킬 및 -(C_1-4알킬)-5-6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R¹은 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R¹은 테트라하이드로피라닐이다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, R²는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R²는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R²는 수소 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, L¹은 -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A-, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R^A는 수소, C₁ _- ₄알킬 및 -C(O)O-C₁ _-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, L¹은 -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A-, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R^A는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, L¹은 -CH₂-NH-, -CH₂CH₂-NH-, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, L¹은 -CH₂-NH-, -CH₂CH₂-NH- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, L¹은 -CH₂-NH-이다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, R³은 C₁ _- ₄알킬, 카르복시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C_4-8사이클로알킬, -(C₁ _- ₄알킬)-C₄ _- ₈사이클로알킬, 아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-아릴, 헤테로아릴, -(C_1-4알킬)-헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -(C_1-4알킬)-헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, C_4-8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 단독으로든지 치환기의 일부로서든지 간에, 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 플루오르화된 C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알콕시-, 플루오르화된 -C₁ _- ₄알콕시, -C₁ _- ₄알킬-OH, -C_1-4알킬-CO₂H 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 바람직하게는, C_4-8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 단독으로든지 치환기의 일부로서든지 간에, 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 플루오르화된 C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알콕시-, 플루오르화된 -C₁ _- ₄알콕시, -C₁ _- ₄알킬-OH, -C_1-4알킬-CO₂H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 임의로 1개의 페닐로 추가로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R³은 카르복시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-아릴 및 -(C₁ _- ₄알킬)-(5 내지 6 원 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, C_3-6사이클로알킬은 임의로 1개의 페닐로 치환되며; 여기서, 아릴 또는 -(C_1-4알킬)-아릴은 할로겐, C_1-4알킬, 플루오르화된 C_1-4알킬, C₁ _- ₄알콕시 및 -C₁ _- ₂알킬-CO₂H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R³은 1-(1-카르복시-n-부틸), 1S*-(2S*-페닐)-사이클로프로필, 3-(카르복시메틸)-페닐, 2,4,6-트라이메틸-페닐, 2-에톡시-벤질, 4-트라이플루오로메틸-벤질, 2,6-다이플루오로-벤질, 2,5-다이플루오로-벤질, 2,4-다이클로로-벤질, 2,6-다이클로로-벤질, 2,4-다이메틸-벤질, 2,5-다이메틸-벤질, 2,4-다이메톡시-벤질, 2,4,6-트라이메틸-벤질, 4-이미다졸릴-에틸- 및 2-피리딜-메틸-로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R³는 3-(카르복시메틸)-페닐, 2-에톡시-벤질, 4-트라이플루오로메틸-벤질, 2,6-다이플루오로-벤질, 2,5-다이플루오로-벤질, 2,4-다이클로로-벤질, 2,4-다이메틸-벤질, 2,4-다이메톡시-벤질 및 2,4,6-트라이메틸-벤질로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R³은 2-에톡시-벤질, 2,6-다이플루오로-벤질, 2,5-다이플루오로-벤질, 2,4-다이클로로-벤질, 2,4-다이메틸-벤질 및 2,4,6-트라이메틸-벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, L¹은 -CH₂-NR^A이며, R^A 및 R³은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리를 형성한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, L¹은 CH₂-NR^A-이며, R^A 및 R³은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 6 원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, L¹은 CH₂-NR^A-이며, R^A 및 R³은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 1-피페라지닐을 형성한다.

본 발명의 추가의 실시형태에는 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 변수 (즉, R¹, a, R², L¹ 및 R³)에 대하여 선택되는 치환체가 본 명세서에서 정의된 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별 치환체 또는 치환체들의 임의의 서브셋(subset)이도록 독립적으로 선택되는 실시형태가 포함된다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 표 1-2에 열거된 대표적인 화합물로부터 선택되는 임의의 단일의 화합물 또는 화합물들의 서브셋이다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1 내지 2에 열거된 바와 같다. 달리 표시되지 않으면, 입체 중심(stereogenic center)이 열거된 화합물에 존재하는 경우에, 화합물은 입체-배열들의 혼합물로 제조된다. 입체 중심이 존재하는 경우, S*- 및 R* 명명은 중심의 정확한 입체-배열이 결정되지 않음을 나타내는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미할 것이다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게, 할로겐은 플루오로이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로 사용되든지 간에, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 포함된다. 유사하게, 용어 "C_1-4알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄를 포함할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플루오르화된 C₁ _- ₄알킬"은 적어도 1개의 플루오로 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 임의의 C_1-4알킬기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 -CF₃, -CH₂-CF₃, -CH₂-CF₃, -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃ 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, "알콕시"는 상술된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 나타낼 것이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "플루오르화된 C₁ _- ₄알콕시"는 적어도 1개의 플루오로 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 임의의 C_1-4알콕시기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 -OCF₃, -OCH₂-CF₃, -OCH₂-CF₃, -OCF₂-CF₂-CF₂-CF₃ 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "사이클로알킬"은 임의의 안정된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭, 가교형(bridged) 또는 스피로-결합형, 포화된 고리 시스템을 의미할 것이다. 적합한 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보라닐, 아다만틸, 스피로펜탄, 2,2,2-바이사이클로옥틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 용어 "C_3-8사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미할 것이다. 달리 표시되지 않으면, "사이클로알킬" 기는 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "부분 불포화 카르보사이클릴"은 적어도 불포화 결합 (즉, 이중 또는 삼중 결합)을 함유하는 임의의 안정된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭, 가교형 또는 스피로-결합형 고리 시스템, 또는 임의의 바이사이클릭, 폴리사이클릭, 가교형 또는 스피로-결합형, 부분 방향족 (예컨대 벤조-융합된)고리 시스템을 의미할 것이다. 적합한 예에는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 플루오레닐, 9,10-다이하이드로안트라세닐, 인다닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 달리 표시되지 않으면, "부분 불포화 카르보사이클릴"기는 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, "아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같이 완전히 컨쥬게이트된 방향족 고리 구조를 언급할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의의 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 고리 구조; 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 9 또는 10 원 바이사이클릭 방향족 고리 구조를 나타낼 것이다. 헤테로아릴기는 결과물이 안정된 구조이도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 유사하게, 용어 " 5 내지 6 원 헤테로아릴"은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의의 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 고리 구조를 나타낼 것이며; 여기서, 5 내지 6 원 헤테로아릴은 결과물이 안정된 구조이도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

적합한 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 5-테트라졸릴 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절하게 5 내지 6 원 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의의 5 내지 7 원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 고리 구조; 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 9 내지 10 원 포화, 부분 불포화 또는 부분 방향족 (예컨대 벤조-융합된) 바이사이클릭 고리 시스템; 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7-16 원 포화, 부분 불포화 또는 부분 방향족 폴리사이클릭 또는 가교된 고리 시스템을 나타낼 것이다. 헤테로사이클로알킬기는 결과물이 안정된 구조이도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 유사하게, 용어 "5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬"은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의의 5 내지 7 원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 고리 구조를 나타내며; 여기서, 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬은 결과물이 안정된 구조이도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

적합한 헤테로사이클로알킬기의 예에는 피롤리닐, 피롤리디닐, 다이옥살라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모르폴리닐, 다이티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트라이티아닐, 인돌리닐, 크로메닐, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 2,3-다이하이드로벤조푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제피닐, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥사닐, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3-퀴누클리디닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 적절하게 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기의 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

특정 기가 "치환"되는 경우 (예컨대 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등), 이 기는 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다.

치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개 보다 많은 이러한 치환체들이 가능한 경우, 이러한 치환체들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낼 것이다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 바람직하게는, 화합물이 거울상이성체로 존재하는 경우에, 거울상이성체는 약 80% 이상의 거울상이성체적 과량, 더욱 바람직하게는약 90% 이상의 거울상이성체적 과량, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 거울상이성체적 과량, 더더욱 바람직하게는 약 98% 이상의 거울상이성체적 과량, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상이성체적 과량으로 존재한다. 유사하게, 화합물이 부분입체이성체로 존재하는 경우에, 부분입체이성체는 약 80% 이상의 부분입체이성체적 과량, 더욱 바람직하게는약 90% 이상의 부분입체이성체적 과량, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 부분입체이성체적 과량, 더더욱 바람직하게는 약 98% 이상의 부분입체이성체적 과량, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 부분입체이성체적 과량으로 존재한다.

또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분(moiety)을 지니는 경우, 그들의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 이를 테면 4차 암모늄 염이 포함될 수 있다.

따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염.

약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산. 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연.

본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐-(C₁-C₆알킬)-아미노카르보닐-(C₁-C₆알킬)-" 치환체는 하기의 화학식의 기를 말한다:

달리 표시되지 않으면, 화학식 (I)의 화합물 상에서 치환기가 2-아미노-퀴놀린 코어(core)에 결합되는 위치는 다음과 같이 표기될 것이다:

본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "단리된 형태"는 화합물이 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물학적 환경과의 임의의 완전한 혼합물(solid mixture)로부터 분리된 형태로 존재함을 의미할 것이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II-b)의 화합물은 단리된 형태로 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "실질적으로 순수한 형태"는 단리된 화합물에서 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II-b)의 화합물은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 화학식 (I)의 화합물을 설명하기 위해 사용되는 경우 용어 "상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 "은 화학식 (I)의 단리된 염기에서 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II-b)의 화합물은 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 존재한다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 또는 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.

보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "비양성자성 용매 (aprotic solvent)"는 양성자를 생성하지 않는 임의의 용매를 의미할 것이다. 적합한 예에는 DMF, 1,4-다이옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, MTBE, 톨루엔, 아세톤 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 벗어난 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "질소 보호기"는 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호하기 위하여 질소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적합한 질소 보호기에는 카르바메이트 - 식 -C(O)O-R (여기서, R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH₂=CH-CH₂- 등이다)의 기; 아미드 - 식 -C(O)-R' (여기서, R'는 예를 들어 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 등이다)의 기; N-설포닐 유도체 - 식 -SO₂-R" (여기서, R"는 예를 들어 벤질, 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠 등이다)의 기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 질소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "산소 보호기"는 산소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 산소 원자를 보호하기 위하여 산소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 메틸, 벤질, 트라이메틸실릴, tert-부틸다이메틸실릴, 아세트산염, 1-에톡시에틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 질소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다.

당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실시될 수 있으며, 상기 반응 단계는 또한 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서 실시될 수 있음을 인식할 것이다.

당업자는 시약 또는 시약 부류/유형 (예컨대 염기, 용매 등) 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며, 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 언급할 경우, 제1 단계를 위하여 선택되는 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 야기하는 경우, 그들 이성체는 분취 크로마토그래피(preparative chromatography) 또는 재결정화와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성체는 거울상이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 동안, 관심 분자 중 임의의 것상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 것과 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 (여기서, -L¹-R³는 -CH₂-NR^A-R³이다)은 하기 반응식 1에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1

따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (V)의 적절하게 치환된 화합물 (여기서, LG¹은 적절하게 선택되는 이탈기, 이를 테면 플루오로, 클로로 등이다)은 LiN(TMS)₂, 리튬 다이아이소프로필아미드, NaH 등과 같은 염기의 존재 하에, THF, 다이에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (VI)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 이의 상응하는 (Z) 및 (E) 이성체의 혼합물로서 생성한다.

화학식 (VII)의 화합물은 Cs₂CO₃, K₂CO₃ 등과 같은 무기 염기의 존재 하에, DMF, DMSO 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠티올과 반응하여, 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (VIII)의 화합물은 염화암모늄, 염화칼슘 등과 같은 양성자 공급원의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매 중에서, 약 60℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 아연 등과 같은 환원제와 반응하여, 화학식 (IX)의 상응하는 화합물을 생성한다. 대안적으로, 화학식 (VIII)의 화합물은 수성 HCl, 아세트산 등과 같은 산성 용매 중에서, 약 60℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 염화제일주석(stannous chloride), 철 등과 같은 환원제와 반응하여, 화학식 (IX)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (IX)의 화합물은 아세트산, 무수 HCl 등과 같은 산의 존재 하에, 또는 Na₂SO₄, MgSO₄ 등과 같은 건조제의 존재 하에, 또는 분자체의 존재 하에, 아세트산, DCM 등과 같은 유기 용매 중에서, 임의로 마이크로파 중에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 이민을 생성하고, 이는 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등과 같은 환원제와 반응하여, 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 생성한다.

대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, -L¹-R³는 -CH₂-NR^A-R³이다)은 하기 반응식 2에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 2

따라서, 화학식 (VIII)의 적절하게 치환된 화합물은 공-용매로서 물과 함께 다이에틸 에테르, THF, DCM 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서, 임의로 마이크로파 중에서, HCl, 황산, 트라이플루오르아세트산 등과 같은 산과 반응하여, 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (XI)의 화합물은 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 적절하게 선택되는 환원제의 존재 하에, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF 등과 같은 유기 용매 중에서, 또는 소듐 보로하이드라이드의 존재 하에, 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 양성자성 용매 중에서 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 생성한다. 대안적으로, 화학식 (XI)의 화합물은 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재 하에, 아세트산, HCl 등과 같은 산의 촉매량의 존재 하에, 메탄올, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매 중에서, 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (I)의 화합물 (여기서, -CH₂CH₂-NR^A-R³이다)은 하기 반응식 3에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 3

따라서, 화학식 (VII)의 적절하게 치환된 화합물은 Cs₂CO₃, K₂CO₃ 등과 같은 염기의 존재 하에, DMF, DMSO 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (XII)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (XIII)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (XIII)의 화합물은 염화암모늄, 염화칼슘 등과 같은 양성자 공급원의 존재 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매 중에서, 약 60℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 아연 등과 같은 환원제와 반응하여, 화학식 (XIV)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (XIV)의 화합물은 톨루엔, 벤젠, 클로로포름, 염화메틸렌 등과 같은 유기 용매 중에서, 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서, 임의로 피리딘 등과 같은 염기와 함께, 염화티오닐, 포스포러스 옥시클로라이드 등과 같은 염소화제와 반응하여, 화학식 (XV)의 상응하는 화합물을 생성한다. 대안적으로, 화학식 (XV)의 화합물은 THF, 다이클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 유기 용매 중에서, 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등과 같은 염기와 함께, 염화메실 등과 같은 염소화제와 반응하여, 화학식 (XV)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (XV)의 화합물은 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에, THF, 아세토니트릴, DMF, DMSO 등과 같은 유기 용매 중에서, 임의로 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등과 같은 요오드화물 공급원과 함께, 임의로 마이크로파의 존재 하에, 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 화학식 (X)의 화합물과 반응하여, 화학식 (Ib)의 상응하는 화합물을 생성한다.

당업자는 하기 화학식 (XVI)의 화합물이 화학식 (XII)의 화합물 대신 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 사용하여 상기 반응식 2에 요약된 바와 같은 절차에 따라 유사하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다:

[화학식 XVI]

[화학식 XVII]

대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, -L¹-R³은 -CH₂-O-R³이다)은 하기 반응식 4에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 4

화학식 (XVI)의 화합물은 수소화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에, 임의로 테트라부틸 암모늄 요오다이드, 요오드화칼륨 등과 같은 요오드화물 공급원과 함께, THF, DMF 등과 같은 유기 용매 중에서, 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서, 화학식 (XVIII)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (Ic)의 상응하는 화합물을 생성한다.

대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, -L¹-R³는 -CH₂-S-R³이다)은 하기 반응식 5에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 5

따라서, 화학식 (XVI)의 화합물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에, EtOH, MeOH 등과 같은 유기 용매 중에서, 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서, 화학식 (XIX)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (Id)의 상응하는 화합물을 생성한다. 대안적으로, 화학식 (XVI)의 화합물은 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에, THF, 다이에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서, 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 화학식 (XIX)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (Id)의 상응하는 화합물을 생성한다.

3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠티올은 예컨대 하기 반응식 6에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 6

따라서, 2-(3-MgBr 치환된 페닐)-[1,3]다이옥산은 THF, 다이에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 3시간의 기간 동안 황 원소와 반응한 다음; THF, 다이에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서, LiAlH₄, NaBH₄ 등과 같은 적절하게 선택되는 환원제가 첨가된다. 3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠티올은 본 명세서에서 후술되는 실시예 1에 기술하였다.

화학식 (VI)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예컨대, 화학식 (VI)의 화합물은 하기 반응식 7에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 7

따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XV)의 적절하게 치환된 화합물은 NH₄OAc, 피페리딘, 피리딘 등과 같은 유기 아민의 존재 하에, 아세트산, 포름산, β-알라닌 등과 같은 산의 존재 하에, 톨루엔, 에탄올, 메탄올 등과 같은 유기 용매 중에서, 공지의 화합물인 시아노메틸-포스폰산 다이에틸 에스테르와 반응하여, 화학식 (XX)의 상응하는 화합물을 생성한다.

화학식 (XX)의 화합물은 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매 중에서, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등과 같은 적절하게 선택되는 환원제와 반응하여, 화학식 (VI)의 상응하는 화합물을 생성한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상(subject)"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이거나, 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 질병의 징후의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서, 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약제학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 포함될 수 있는 보통 다른 성분들을 통해, 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 단위 투여량 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌약, 티스푼양 등 마다, 약 0.1-1000 ㎎을 함유할 수 있으며, 약 0.1-1000 ㎎/㎏/일의 투여량, 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 500 ㎎/㎏/일의 투여량, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 250 ㎎/㎏/일의 투여량, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 투여량, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 투여량으로 제공될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

바람직하게는 그들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 입제, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 ㎎을 함유한 상술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 화합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에서 기술된 BACE에 의해 매개되는 질병의 치료 방법은 또한 본 명세서에서 정의된 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 500 ㎎의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택되는 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물 중 하나 이상은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량은 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합해질 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.

액체 형태는 적절하게 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.

본 발명의 화합물은 BACE에 의해 매개되는 질병의 치료가 필요할 때마다 임의의 전술한 조성물로 그리고 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.

생성물의 일일 투여량은 매일 성인 1인 당 0.01 내지 10,000 ㎎의 넓은 범위 또는 그 안의 임의의 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위하여 바람직하게는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 보통 약 0.1-1,000 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준, 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 500 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 250 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량, 보다 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량, 더욱 바람직하게는, 약 1.0 내지 약 50 ㎎/㎏/일 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 공급된다. 화합물은 매일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며,사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.

당업자는 적합한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 질병을 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다. 당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 질병을 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 사람 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 단리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 폼 (foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.

실시예 1

3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-6-{3-[(2,4,6-트라이메틸-벤질아미노)-메틸]-페닐설파닐}-퀴놀린-2- 일아민 (화합물 #1)

단계 A: 1- 시아노 -2-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-비닐]-포스폰산 다이에틸 에스테르

테트라하이드로피란 카르복시알데히드 (10 g, 87.6 mmol), 다이에틸 시아노아세토포스포네이트 (16.3 g, 92 mmol), 아세트산 (3 ㎖, 50 mmol), 아세트산암모늄 (3 g, 38.9 mmol)을 톨루엔 (60 ㎖) 중에서 합하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 2 시간 동안 100℃로 가열한 다음, MgSO₄를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 오일을 생성하였다.

단계 B: [1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스테르

메탄올 (200 ㎖) 중의 [1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-비닐]-포스폰산 다이에틸 에스테르 (7.45 g, 27.1 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (5 g, 135 mmol, 5 펠릿(pellets))를 1.5 시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 오일을 생성하고, 여기에, 0.1N NaOH 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 오일을 생성하였다.

단계 C: 3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠티올

3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠마그네슘 브로마이드 (200 ㎖, 50 mmol, THF 중에 [0.25 M]) 및 황 (3.67 g, 114 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 리튬 알루미늄 수소화물 (105 ㎖, 105 mmol, THF 중에 [1M])을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1N HCl과 얼음으로 퀀칭(quench)한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 생성하였다.

단계 D: 3-(5- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )- 아크릴로니트릴

[1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스테르 (5.4 g, 19.6 mmol)를 THF (100 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 리튬 (비스트라이메틸실릴)아미드 (20 ㎖, 20 mmol, [1M])를 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (3.31 g, 19.6 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(120 g 컬럼, 20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 고체를 생성하였다.

단계 E: 3-[5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-2-니트로-페닐]-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아크릴로니트릴

3-(5-플루오로-2-니트로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아크릴로니트릴 (1.2 g, 4.07 mmol) 및 3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠티올 (0.8 g, 4.07 mmol)을 DMF (100 ㎖) 중의 Cs₂CO₃ (2.78 g, 8.56 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 오일을 생성하였다.

단계 F: 6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-퀴놀린-2-일아민

4개의 마이크로파 튜브에서, 3-[5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-2-니트로-페닐]-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아크릴로니트릴 (0.175 g, 0.375 mmol, 각 튜브), Zn (2.5 g, 0.038 mol, 각 튜브), NH₄Cl (0.8 g, 0.015 mol, 각 튜브), CH₃OH (3 ㎖, 각 튜브) 및 THF (3 ㎖, 각 튜브)를 150℃, 300W에서 마이크로파를 통해 11 분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 합한 다음, Celite®를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 생성하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (10-90% CH₃CN/H₂O/0.1% TFA)에 의해 정제하여 고체를 생성하였다.

단계 G: 3-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )-6-{3-[(2,4,6- 트라이메틸 - 벤질아미노 )-메틸]- 페닐설파닐 }-퀴놀린-2- 일아민

6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-퀴놀린-2-일아민 (40 ㎎, 0.1 mmol)을 아세트산 (1 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 2,4,6-트라이메틸벤질 아민 (0.1 g, 0.67 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃, 300W에서 마이크로파로 12 시간 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 감압 (고 진공) 하에 증발시켰다. 메탄올 (2 ㎖)을 가한 다음, 1.5 시간에 걸쳐 NaBH₄ (0.2 g, 5.2 mmol, 조금씩)를 가하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 생성하고, 이에 0.1 N NaOH (5 ㎖)를 가하였다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다 (3x). 유기층을 합하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물로서 표제 화합물을 생성하고, 이를 역상 크로마토그래피 (10-90% CH₃CN/H₂O/0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획들을 함유하는 산물을 1N HCl (1 ㎖)로 처리하여 표제 화합물인 3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-6-{3-[(2,4,6-트라이메틸-벤질아미노)-메틸]-페닐설파닐}-퀴놀린-2-일아민을 잔류물로 생성하였다.

MS m/z (ES) MH+ = 512.4

¹H NMR (300 ㎒, CD₃OD): δ 8.2 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.6-7.72 (m, 3 H), 7.45-7.6 (m, 3 H), 6.95(s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.68-2.71 (m, 4 H), 2.25 (m, 10 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1.48 (m, 2 H).

실시예 2

6-{3-[(2-에톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐설파닐}-7-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-퀴놀린-2-일아민 (화합물 #18)

단계 A: (4,5-다이플루오로-2-니트로-페닐)-메탄올

4,5-다이플루오로-2-니트로-벤조산 (3.05 g, 15 mmol)을 THF (20 ㎖)와 합한 다음, BH₃ ^.THF (35 ㎖)를 15 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 잔류물을 생성하였다.

단계 B: [5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-4-플루오로-2-니트로-페닐]-메탄올

실시예 1, 단계 C에 기술된 바와 같이 제조된 3-[1,3]다이옥산-2-일-벤젠티올 (2.57 g, 14.02 mmol), (4,5-다이플루오로-2-니트로-페닐)-메탄올 (2.65 g, 14.02 mmol) 및 탄산세슘 (9.1 g, 28 mmol)을 DMF (100 ㎖) 중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 가한 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 고체를 생성하였다.

단계 C: 5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-4-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드

[5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-4-플루오로-2-니트로-페닐]-메탄올 (2.22 g, 6.08 mmol)을 클로로포름 (250 ㎖) 중에 두고, MnO₂ (6.4 g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 18 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 40℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과하여 후처리하였다. 여액을 농축하여 오일을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 고체를 생성하였다.

단계 D: (3-[5-(3-[1,3] 다이옥산 -2-일- 페닐설파닐 )-4- 플루오로 -2-니트로- 페닐 ]-2-(테 트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )- 아크릴로니트릴

실시예 1, 단계 A 및 B에 기술된 바와 같이 제조되는 [1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스테르 (0.614 g, 2.23 mmol)를 THF (75 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 리튬 (비스트라이메틸실릴)아미드 (2.2 ㎖, 2.2 mmol, [1M])를 적가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-4-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.6 g, 1.65 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 E: 6-(3-[1,3] 다이옥산 -2-일- 페닐설파닐 )-7- 플루오로 -3-( 테트라하이드로 -피란-4-일메틸)-퀴놀린-2- 일아민

3개의 마이크로파 튜브에서, 3-[5-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-4-플루오로-2-니트로-페닐]-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아크릴로니트릴 (0.25 g, 0.52 mmol, 각 튜브), Zn (3 g, 0.046 mol, 각 튜브), NH₄Cl (0.98 g, 0.018 mol, 각 튜브), CH₃OH (3 ㎖, 각 튜브) 및 THF (1 ㎖, 각 튜브)를 130℃, 300W에서 마이크로파를 통하여 12 분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 합하고, Celite®를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 잔류물을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 고체를 생성하였다.

단계 F: 3-[2-아미노-7-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-퀴놀린-6-일설파닐]-벤즈알데히드

마이크로파 튜브에, 6-(3-[1,3]다이옥산-2-일-페닐설파닐)-7-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-퀴놀린-2-일아민 (45 ㎎, 0.1 mmol)을 HCl (진한 염산) (0.5 ㎖)과 함께 넣고, H₂O (0.5 ㎖) 및 다이에틸 에테르 (0.2 ㎖)를 130℃, 300W에서 마이크로파를 통하여 12 분 동안 반응시켰다. 용매를 제거함으로써 생성된 혼합물을 후처리하여 잔류물을 생성하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 고체를 생성하였다.

단계 G: 6-{3-[(2- 에톡시 - 벤질아미노 )- 메틸 ]- 페닐설파닐 }-7- 플루오로 -3-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )-퀴놀린-2- 일아민

3-[2-아미노-7-플루오로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-퀴놀린-6-일설파닐]-벤즈알데히드 (40 ㎎, 0.1 mmol)를 메탄올 (1 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 2-에톡시벤질 아민 (60 ㎕, 0.38 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 130℃, 300W에서 12 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 그 다음, NaBH₄ (50 ㎎, 1.3 mmol)를 1.5 시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 생성하고, 이에 0.1 N NaOH (5 ㎖)를 가하였다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다 (3x). 유기층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 제2 잔류물을 생성하고, 실리카 겔 (2-10% MeOH/다이클로로메탄) 상에서 정제하여 표제 화합물을 잔류물로 생성하였다.

MS m/z (ES) MH+ = 532.3

¹H NMR (300 ㎒, CD₃OD): δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.3-7.6 (m, 7 H), 6.9-7.1 (m, 2 H), 4.255 (s, 2 H), 4.05-4.23 (m, 6 H), 3.9 (m, 2 H), 3.3-3.45 (m, 2 H), 2.68 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 1.8-2.0 (br s, 1 H), 1.6 (m, 1 H), 1.5 (t, 3 H), 1.4-1.48 (m, 4 H).

실시예 3

3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-6-{3-[(2,4,6-트라이메틸벤질아미노)-메틸]-페녹시}-퀴놀린-2-일아민 (화합물 (II-a))

단계 A: 3-[(2,4,6-트라이메틸-벤질아미노)-메틸]-페놀

3-하이드록시-벤즈알데히드 (1.22 g, 0.01 mol) 및 2,4,6-트라이메틸-벤질아민 (1.19 g, 0.01 mol)을 메탄올 (10 ㎖)에 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 소듐 보로하이드라이드 (0.45 g, .012 mol)를 가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음, NaHCO₃ 포화 수용액으로 중화시켜, 고무질(gummy) 용액을 생성하였다. 고무질 용액을 EtOAc (3x100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 백색 고체를 생성하였다.

MH⁺ 256

단계 B: 2-니트로-5-{3-[(2,4,6-트라이메틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈알데히드

상기 단계 A에서와 같이 제조된 고체 (2.44 g, 9.6 mmol), 5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (1.62 g, 9.6 mmol) 및 탄산세슘 (6.25 g, 19.2 mmol)을 DMF (30 ㎖)에 넣고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (0.30 g, 1.8 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 용매를 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 순상(normal phase) (EtOAc/헵탄)에서 정제하여 밝은 황색 오일을 생성하였다.

MH⁺ 405

단계 C: (테트라하이드로-피란-4-일)-아세토니트릴; [3-(4-니트로-3-비닐-페녹시)-벤질]-(2,4,6-트라이메틸-벤질)-아민

상기 단계 B에서와 같이 제조된 밝은 황색 오일 (1.0 g, 2.5 mmol), 실시예 1, 단계 A 및 B에 기술된 바와 같이 제조된 [1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스테르 (0.75 g, 2.75 mmol) 및 THF (2.75 ㎖, 2.75 mmol) 중의 1N LiHMDS를 THF (25 ㎖)에 넣고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.반응을 물로 퀀칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 용매를 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 순상 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 오일을 생성하였다.

MH⁺ 526

단계 D: 3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-6-{3-[(2,4,6-트라이메틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-퀴놀린-2-일아민

상기 단계 C에서와 같이 제조된 오일 (0.56 g, 1.1 mmol), 아연 (0.54 g, 8.8 mmol) 및 염화암모늄 (0.47 g, 8.8 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 중에 넣고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다.. 생성된 잔류물을 EtOAc에 넣고, NaHCO₃ 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 제2 잔류물을 순상 컬럼 (EtOAc/헵탄) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다.

MH⁺ 496

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 1.2-1.4 (m, 2H), 1.5 (d, 3H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.48 (d, 2H), 3.2-3.4 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.7 (s, 2H), 6.8-6.9 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (d, 1H).

실시예 4

3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-6-{3-[(2,4,6-트라이메틸벤질아미노)-메틸]-페녹시}-퀴놀린-2-일아민 (화합물 (II-b))

표제 화합물은 단계 D에서 [1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스테르 대신 [1-시아노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로필]-포스폰산 다이에틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 1에 요약된 바와 유사하게 제조하였다.

MH⁺ 510.4

¹H NMR (300㎒, CDCl₃): δ 1.2-1.4 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 5H), 1.9 (s, 2H), 2.0 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.6 (d, 2H), 3.2-3.4 (t, 2H), 3.7-4.0 (m, 6H), 6.6 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.7 (s, 1H).

실시예 5: 시험관내 BACE 분석법

이 분석법은 CEREP (카탈로그 참조 761-B, SOP 번호 1C131 참조; 문헌[ERMOLIEFF, J., LOY, J.A., KOELSCH, G. and TANG, J., Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro-BACE) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000) Vol. 39, p.12450])에 의해 실시하였다.

더욱 자세하게, 본 분석법은 96 웰 플레이트에서 50 ㎕로 실시하고, 재조합 효소를 사용하여 Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH₂로부터 Mca-S-E-V-N-L-NH₂의 형성을 측정함으로써 정량화된 인간 BACE-1의 활성에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다.

시험 화합물, 참조 화합물 또는 물 (대조군)을 0.09 M 아세트산나트륨 (pH 4.5) 및 0.25 ㎍ BACE-1을 함유하는 완충액에 가하였다. 그 다음, 자가형광 때문에 형광 측정 검출법을 방해하는 화합물을 효소 활성을 평가하기 위하여 규정된 파장에서 측정하여 확인하였다. 그 후에, 기질 Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH₂ 7.5 μM을 가함으로써 반응을 개시하고, 혼합물을 37℃에서 60 분 동안 인큐베이션시켰다. 대조의 기초 측정을 위해, 반응 혼합물로부터 기질을 제외시켰다. 인큐베이션 직후에, 반응 생성물 Mca-S-E-V-N-L-NH₂에 의해 방출되는 형광 강도를 마이크로플레이트 판독기 (Ultra, Tecan)를 사용하여 λex=320 ㎚ 및 λem=405 ㎚에서 측정하였다. 표준 저해 참조 화합물은 OM99-2이었으며, 이것은 각 실험에서 수개의 농도로 시험하여 계산된 그의 IC₅₀ 값으로부터 저해 곡선을 얻었다.

본 발명의 대표적인 화합물은 상술한 바와 같이 시험하고, 그 결과를 하기 표 3에 나열하였다.

본 발명의 대표적인 화합물은 다양한 세포 분석법에서 추가로 시험하였다. 그들 분석법에서 측정된 결과는 일반적으로 상기 열거된 시험관내 결과와 일치하였다.

실시예 6: 생체 내 시험

본 발명의 화합물은 예컨대 문헌[Sirinathsinghji, D. J. S. (Merck Sharp and Dohme Research Laboratories, Neuroscience Research Centre, Essex, UK.), Transgenic mouse models of Alzheimer's disease, Biochemical Society Transactions (1998), 26(3), pp504-508];

문헌[Van Leuven, F. (Experimental Genetics Group, Center for Human Genetics, Flemish Institute for Biotechnology (VIB), K.U.Leuven, Louvain, Belg.), Single and multiple transgenic mice as models for Alzheimer's disease, Progress in Neurobiology (Oxford) (2000), 61(3), pp305-312];

문헌[Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. (Dep. Neurology, Univ. Minnesota, Minneapolis, MN, USA), Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice, Science (Washington, D. C.) (1996), 274(5284), pp99-102 (Tg2576 mice)];

문헌[Oddo, S.; Caccamo, A.; Shepherd, J. D.; Murphy, M. P.; Golde, T. E.; Kayed, R.; Metherate, R.; Mattson, M. P.; Akbari, Y.; LaFerla, F. M. (Department of Neurobiology and Behavior, University of California, Irvine, Irvine, CA, USA), Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: Intracellular Aβ and synaptic dysfunction, Neuron (2003), 39(3), pp409-421 (APP Triple Transgenic Mice)];

문헌[Ruberti, F.; Capsoni, S.; Comparini, A.; Di Daniel, E.; Franzot, J.; Gonfloni, S.; Rossi, G.; Berardi, N.; Cattaneo, A.(Neuroscience Program, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy), Phenotypic knockout of nerve growth factor in adult transgenic mice reveals severe deficits in basal forebrain cholinergic neurons, cell death in the spleen, and skeletal muscle dystrophy, Journal of Neuroscience (2000), 20(7), pp2589-2601 (AD11 mice)];

문헌[Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; Barbour, R.; Berthelette, P.; Blackwell, C.; Carr, T.; Clemens, J.; Donaldson, T.; et al. (Athena Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA, USA), Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein, Nature (London) (1995), 373(6514), pp523-7 (V717F mice)];

문헌[Neve, R. L.; Boyce, F. M.; McPhie, D. L.; Greenan, J.; Oster-Granite, M. L. (Dep. Genetics, Harvard Medical School and McLean Hospital, Belmont, MA, USA), Transgenic mice expressing APP-C100 in the brain, Neurobiology of Aging (1996), 17(2), pp191-203 (APP-C100 mice)];

및/또는 미국 특허 제5,811,633호; 미국 특허 제5,877,399호; 미국 특허 제5,672,805호; 미국 특허 제5,720,936호; 미국 특허 제5,612,486호; 미국 특허 제5,580,003호; 미국 특허 제5,850,003호; 미국 특허 제5,387,742호; 미국 특허 제5,877,015호; 미국 특허 제5,811,633호; 미국 특허 제6,037,521호; 미국 특허 제6,184,435호; 미국 특허 제6,187,922호; 미국 특허 제6,211,428호; 및 미국 특허 제6,340,783호에 개시된 바와 같은 생체내 분석법으로 화합물을 시험함으로써, BACE 효소에 의해 매개되는 질병, 예컨대 알츠하이머 질환의 치료에서의 그들의 유효성에 대하여 추가로 시험할 수 있다.

실시예 7: 인간 시험

본 발명의 화합물은 예컨대 문헌[Lins, H.; Wichart, I.; Bancher, C.; Wallesch, C.-W.; Jellinger, K. A.; Roesler, N. (Department of Neurology, Otto-von-Guericke-University, Magdeburg, Germany), Immunoreactivities of amyloid τ peptide (1-42) and total β protein in lumbar cerebrospinal fluid of patients with normal pressure hydrocephalus, Journal of Neural Transmission (2004), 111(3), pp273-280];

문헌[Lewczuk, P.; Esselmann, H.; Otto, M.; Maler, J. M.; Henkel, A. W.; Henkel, M. K.; Eikenberg, O.; Antz, C.; Krause, W.-R.; Reulbach, U.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. (Department of Psychiatry and Psychotherapy, Molecular Neurobiology Lab, University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany), Neurochemical diagnosis of Alzheimer's dementia by CSF Aβ42, Aβ42/Aβ40 ratio and total tau, Neurobiology of Aging (2004), 25(3), pp273-281];

문헌[Olsson, A.; Hoglund, K.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Minthon, L.; Lannfelt, L.; Buerger, K.; Moller, H.-J.; Hampel, H.; Davidsson, P.; Blennow, K. (Sahlgrenska University Hospital, Experimental Neuroscience Section, Institute of Clinical Neuroscience, Goteborg University, Moelndal, Sweden), Measurement of α- and β- secretase cleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid from Alzheimer patients , Experimental Neurology (2003), 183(1), pp74-80];

문헌[Wahlund, L.-O.; Blennow, K. (Karolinska Institute, Section of Geriatric Medicine, Department of Clinical Neuroscience and Family Medicine, Huddinge University Hospital, Stockholm, Sweden), Cerebrospinal fluid biomarkers for disease stage and intensity in cognitively impaired patients, Neuroscience Letters (2003), 339(2), pp99-102];

문헌[El Mouedden, M., Vandermeeren, M., Meert, T., Mercken, M. (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Division of Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Belg.), Development of a specific ELISA for the quantitative study of amino-terminally truncated beta-amyloid peptides ,. Journal of Neuroscience Methods (2005), 145(1-2), pp97-105];

문헌[Vanderstichele, H., Van Kerschaver, E., Hesse, C., Davidsson, P., Buyse, M.-A., Andreasen, N., Minthon, L., Wallin, A., Blennow, K., Vanmechelen, E., (Innogenetics NV, Ghent, Belg.), Standardization of measurement of β-amyloid(1-42) in cerebrospinal fluid and plasma, Amyloid (2000), 7(4), pp245-258];

및/또는 문헌[Schoonenboom, N.S., Mulder, C., Van Kamp, G. J., Mehta, S. P., Scheltens, P., Blankenstein, M. A., Mehta, P. D., Amyloid β 38, 40, and 42 species in cerebrospinal fluid : More of the same ?, Annals of Neurology (2005), 58(1), pp139-142]에 개시된 바와 같이 인간 대상에서 화합물을 시험함으로써, BACE 효소에 의해 매개되는 질병, 예컨대 알츠하이머 질환의 치료에서의 그들의 유효성에 대하여 추가로 시험할 수 있다.

실시예 8: 경구 제제 - 예측예

경구용 조성물의 구체적 실시형태로서, 실시예 1에서와 같이 제조된 화합물 100 ㎎을 충분히 미분된 락토스를 이용하여 조제하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질젤 캡슐을 채웠다.

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-(5-6 원 헤테로아릴), 5-6 원 헤테로사이클로알킬 및 -(C₁ _- ₄알킬)-5-6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R²는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L¹은 -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R^A는 수소, C₁ _- ₄알킬, -C(O)-C₁ _- ₄알킬, -C(O)O-C₁ _- ₄알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R³은 C₁ _- ₄알킬, 카르복시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₈사이클로알킬, -(C₁ _- ₄알킬)-C₄ _- ₈사이클로알킬, 부분 불포화 카르보사이클릴, -(C₁ _- ₄알킬)-(부분 불포화 카르보사이클릴), 아릴, -(C_1-4알킬)-아릴, 헤테로아릴, -(C_1-4알킬)-헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -(C_1-4알킬)-헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, C_4-8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 단독으로든지 치환기의 일부로서든지 간에, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, C₁ _- ₄알킬, 플루오르화된 C_1-4알킬, -C₁ _- ₄알콕시-, 플루오르화된 -C₁ _- ₄알콕시, -C₁ _- ₄알킬-OH, -C₁ _- ₄알킬-CO₂H 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(substituent)로 임의로 치환되거나;
R^A 및 R³은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6 원 헤테로아릴 및 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리를 형성한다.
제 1항에 있어서,
R¹이 C_3-8사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -(C_1-4알킬)-(5-6 원 헤테로아릴), 5-6 원 헤테로사이클로알킬 및 -(C₁ _- ₄알킬)-5-6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R²가 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L¹이 -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A-, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R^A는 수소, C₁ _- ₄알킬 및 -C(O)O-C₁ _- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R³이 C₁ _- ₄알킬, 카르복시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₈사이클로알킬, -(C₁ _- ₄알킬)-C₄ _- ₈사이클로알킬, 아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-아릴, 헤테로아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -(C₁ _- ₄알킬)-헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, C_4-8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 단독으로든지 치환기의 일부로서든지 간에, 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 플루오르화된 C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알콕시-, 플루오르화된 -C₁ _- ₄알콕시, -C₁ _- ₄알킬-OH, -C₁ _- ₄알킬-CO₂H 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R^A 및 R³은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 2항에 있어서,
R¹이 5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R²가 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
L¹이 -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A-, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R^A는 수소이고;
R³이 카르복시 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 아릴, -(C₁ _- ₄알킬)-아릴 및 -(C_1-4알킬)-(5 내지 6 원 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, C₃ _-6사이클로알킬은 페닐로 임의로 치환되고; 아릴 또는 -(C_1-4알킬)-아릴이 할로겐, C_1-4알킬, 플루오르화된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -C_1-2알킬-CO₂H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
L¹이 -CH₂-NR^A-이고, R^A 및 R³이 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 6 원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 3항에 있어서,
R¹이 테트라하이드로피라닐이고;
R²가 수소 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되며;
L¹이 -CH₂-NH-, -CH₂CH₂-NH-, -CH₂-O- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R³이 1-(1-카르복시-n-부틸), 1S*-(2S*-페닐)-사이클로프로필, 3-(카르복시메틸)-페닐, 2,4,6-트라이메틸-페닐, 2-에톡시-벤질, 4-트라이플루오로메틸-벤질, 2,6-다이플루오로-벤질, 2,5-다이플루오로-벤질, 2,4-다이클로로-벤질, 2,6-다이클로로-벤질, 2,4-다이메틸-벤질, 2,5-다이메틸-벤질, 2,4-다이메톡시-벤질, 2,4,6-트라이메틸-벤질, 4-이미다졸릴-에틸- 및 2-피리딜-메틸-로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
L¹이 -CH₂-NR^A-이고, R^A 및 R³이 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 1-피페라지닐을 형성하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 4항에 있어서,
R¹이 테트라하이드로피라닐이고;
R²가 수소 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되며;
L¹이 -CH₂-NH-, -CH₂CH₂-NH- 및 -CH₂-S-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R³이 3-(카르복시메틸)-페닐, 2-에톡시-벤질, 4-트라이플루오로메틸-벤질, 2,6-다이플루오로-벤질, 2,5-다이플루오로-벤질, 2,4-다이클로로-벤질, 2,4-다이메틸-벤질, 2,4-다이메톡시-벤질 및 2,4,6-트라이메틸-벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 4항에 있어서,
R¹이 테트라하이드로피라닐이며;
R²가 수소 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
L¹이 -CH₂-NH-이며;
R³이 2-에톡시-벤질, 2,6-다이플루오로-벤질, 2,5-다이플루오로-벤질, 2,4-다이클로로-벤질, 2,4-다이메틸-벤질 및 2,4,6-트라이메틸-벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제 1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
제 1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
제 1항의 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제에 의해 매개되는 질병의 치료방법.
제 10항에 있어서, β-세크레타아제에 의해 매개되는 질병이 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제 7항의 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제에 의해 매개되는 질병의 치료방법.
제 1항의 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 증상의 치료방법.
제 1항에 따른 화합물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 β-세크레타아제 효소의 저해를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소의 저해방법.
하기 화학식 (II-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 (II-b)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
[화학식 II-a]

[화학식 II-b]
약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 15항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제 15항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
제 15항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
제 15항의 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제에 의해 매개되는 질병의 치료방법.
제 19항에 있어서, β-세크레타아제에 의해 매개되는 질병이 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제 16항의 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제에 의해 매개되는 질병의 치료방법.
제 15항의 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 증상의 치료방법.
제 15항에 따른 화합물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 β-세크레타아제 효소의 저해를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소의 저해방법.
치료를 필요로 하는 대상에서 (a) 알츠하이머 질환 (AD), (b) 경증 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 레비소체치매, (f) 다운증후군, (g) 뇌졸증과 관련된 치매, (h) 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 (i) 베타-아밀로이드와 관련된 치매를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항에 따른 화합물의 용도.
치료를 필요로 하는 대상에서 (a) 알츠하이머 질환 (AD), (b) 경증 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 레비소체치매, (f) 다운증후군, (g) 뇌졸증과 관련된 치매, (h) 파킨슨 질환과 관련된 치매 및 (i) 베타-아밀로이드와 관련된 치매를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 15항에 따른 화합물의 용도.