ES2400173T3 - Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE) - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en el que: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4) - (heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo de 5- 6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA, - CH2-O- y -CH2-S-; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C (O)-C1-4, alquilo -C (O) OC1-4 y alquilo SO-2-C1-4; R3se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, sustituido con alquilo carboxi C1-4, cicloalquilo C4-8, - (alquilo C1-4)-cicloalquilo C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, -(alquilo C1-4) -(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, -( alquil C1-4)-arilo, heteroarilo, -(alquil C1-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquil C1-4)- heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C fluorado1-4, - alcoxi C1- 4-,- alcoxi C1-4 fluorado, alquilo -C1-4-OH, alquilo -C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RAy R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heteroarilo y 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de β-secretasa (BACE)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención está dirigida a 6-sustituido-tio-2-amino-derivados de quinolina, compuestos farmacéuticos que los contienen y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad y / o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la β-secretasa, también conocida como enzima de escisión amiloide de sitio β, BACE, BACE1, Asp2, o memapsin2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con EA sufren de déficits cognitivos, pérdida de memoria y problemas de comportamiento como ansiedad. Más del 90% de los enfermos de EA tienen una forma esporádica de la enfermedad mientras que menos del 10% de los casos son de origen familiar o hereditario. En Estados Unidos, alrededor de 1 de cada 10 personas en edad de 65 años tienen EA, mientras que a los 85 años, una de cada dos personas se ven afectadas con EA. La esperanza de vida promedio desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años, y los pacientes con EA requieren un cuidado extensivo, ya sea en un centro de asistencia, lo que es muy costoso, o por medio de sus familiares. Con el creciente número de ancianos en la población, la EA es una preocupación médica en crecimiento. Terapias actualmente disponibles para EA meramente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de comportamiento asociados con esta dolencia.

[0003] Las características patológicas distintivas en el cerebro de pacientes con EA son los ovillos neurofibrilares generados por hiperfosforilación de la proteína tau y las placas amiloides que forman por agregación de β-amiloide142 (Aβ1-42) péptido. Aβ1-42 forma oligómeros y luego fibrillas, y en última instancia placas amiloides. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden causar la mayoría del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Aβ1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EA. Aβ1-42 se genera a partir de la proteína precursora amiloide (APP), que consta de 770 aminoácidos. La N-terminal de Aβ1-42 se escinde por β-secretasa (BACE), y luego γ-secretasa escinde el extremo C-terminal. Además de Aβ1-42, γ-secretasa también libera Aβ1-40, que es el producto de escisión predominante, así como Aβ1-38 y Aβ1-43. Así, sería de esperar que los inhibidores de BACE previnieran la formación de Aβ1-42, así como Aβ1-40, Aβ1-38 y Aβ1-43 y fueran agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de la EA.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0004] La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros,-(alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA, -CH2-O y CH2-S; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C(O)-C1-4,alquilo-C(O)O-C1-4 y alquilo-SO2-C1-4; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilocarboxi sustituido C1-4, cicloalquilo C4-8, -(alquilo C1-4)cicloalquilo C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, -(alquilo C1-4)-(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, (alquil C1-4)-arilo, heteroarilo, -(alquilo C1-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo; donde el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi -C1-4, alcoxi -C1-4-fluorado,alquilo -C1-4-OH,-alquilo C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heteroarilo y 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0005] La presente invención se dirige además a los compuestos de fórmula (II-a)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se dirige además a los compuestos de fórmula (II-b)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0006] Es ilustrativo de la invención el compuesto farmacéutico que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es un compuesto farmacéutico preparado mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0007] Como ejemplo de la invención se muestran métodos de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima βsecretasa, que incluye administrar a un sujeto en necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

[0008] También ejemplifican la invención los procedimientos de inhibición de la enzima β-secretasa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o compuestos farmacéuticos descritos anteriormente.

[0009] Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la apoplejía, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, que incluye administrar a un sujeto en necesidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

[0010] Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d ) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con la apoplejía, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un paciente que lo necesite .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0011] La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en la que R1, R2, L1 y R3 son como se ha definido aquí, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el compuesto de fórmula (II-a)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y el compuesto de fórmula (II-b)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II-a), el compuesto de fórmula (II-b) y el compuesto de fórmula (II-c) son inhibidores de la enzima β-secretasa (también conocida como enzima de escisión de sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2), y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia asociada con la apoplejía, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, más preferiblemente enfermedad de Alzheimer.

[0012] En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros,-(alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y (alquilo C1-4)-heterocicloalquilo de 5-6 miembros. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo. En otra realización de la presente invención, R1 es tetrahidropiranilo.

[0013] En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro y bromo. En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y flúor.

[0014] En una realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA, -CH2-O y CH2-S; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C(O)-C14,alquilo-C(O)O-C1-4 y alquilo-SO2-C1-4. En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA, -CH2-O y CH2-S -; donde RA es hidrógeno. En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NH-,-CH2CH2-NH-,-CH2-O- y -CH2-S-. En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NH-,-CH2CH2-NH- y -CH2-S-. En otra realización de la presente invención, L1 es-CH2-NH-.

[0015] En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilocarboxi sustituido C1-4, cicloalquilo C4-8, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo C4-8, arilo, -(alquilo C1-4)-arilo, heteroarilo, (alquilo C1-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo; donde el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi -C1-4, alcoxi -C1-4 fluorado, alquilo -C1-4-OH, alquilo -C1-4-CO2H y fenilo. Preferiblemente, el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi -C1-4, alcoxi -C1-4 fluorado, alquilo -C1-4-OH, alquilo -C1-4-CO2H y opcionalmente también sustituido por un fenilo.

[0016] En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en carboxi sustituido alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, -(alquil C1-4)-arilo y -(alquil C1-4)-(5 a 6 miembros de heteroarilo); en el que el cicloalquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con un fenilo, y en el que el arilo o -(alquil C1-4)-arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, y alquilo -C1-2-CO2H.

[0017] En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en 1-(1-carboxi-nbutilo), 1S*-(2S*-fenil)-ciclopropilo, 3-(carboximetil)-fenil, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetil-bencilo, 4-imidazolil-etilo y 2-piridilmetil-. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-(carboximetil)-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo, 2,4-dimetoxibencilo y 2,4,6-trimetil-bencilo. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-etoxi-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.

[0018] En una realización de la presente invención, L1 es-CH2-NR1 y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo. En otra realización de la presente invención, L1 es-CH2-NR1 y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros. En otra realización de la presente invención, L1 es-CH2-NR1 y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-piperazinilo.

[0019] Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en este documento (es decir, R1, a, R2, L1 y R3) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en este documento. En otra realización de la presente invención es cualquier compuesto sencillo o subgrupo de compuestos seleccionados entre los compuestos representativos enumerados en las Tablas 1-2 a continuación.

[0020] Los compuestos representativos de la presente invención son como se enumeran en la Tabla 1 a 2 a continuación. A menos que se indique lo contrario, cuando esté presente un centro estereogénico en el compuesto indicado, el compuesto se preparó como una mezcla de estereo-configuraciones. Cuando un centro estereogénico está presente, las designaciones S *- y R* pretenden indicar que la estéreo-configuración exacta del centro no ha sido determinada.

Tabla 1: Compuestos representativos de Fórmula (I)

Nº ID

R1 R2 L1 R3

1

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4,6-trimetil-bencilo

2

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4,6-trimetil-fenil

3

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH 4-imidazolil-etilo

4

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,6-difluoro-bencilo

5

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 2-piridil-metil

6

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4-dimetil-bencilo

7

4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 2,4-dimetoxi-bencilo

8 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH-2,5-difluoro-bencilo 9 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH-2,4-dicloro-bencilo 10 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH-2-etoxi-bencilo 11 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH-2,6-dicloro-bencilo 12 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH- 4-trifluorometil-bencilo 13 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH-1-(1-carboxi-n-butilo) 14 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-NH -1S*-(2S*-fenil)-ciclopropilo 16 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-O- 2,5-dimetil-bencilo 17 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-S-3-(carboxi-metil)-fenilo 18 4-tetrahidropiranilo flúor -CH2-NH-2-etoxi-bencil 19 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2CH2-NH- 2,6-difluoro-bencilo 20 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2CH2-NH- 2-etoxi-bencilo 21 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2CH2-NH-2-piridil-metil

Nº ID R1 R2 -L1-R3

15 4-tetrahidropiranilo hidrógeno -CH2-(1-piperazinil)

Tabla 2: Compuestos Adicionales de la presente Invención

Compuesto (II-a)

Compuesto (II-b)

[0021] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo. Preferiblemente, el halógeno es flúor o cloro. Más preferiblemente, el halógeno es flúor.

[0022] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo", utilizado solo

o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares. Asimismo, el término "alquilo C1-4" incluirá cadenas lineales y ramificadas que incluyen de uno a cuatro átomos de carbono.

[0023] Como se usa en este documento, el término "alquilo C1-4 fluorado" significará cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido al menos con un átomo de flúor, preferiblemente de uno a tres átomos de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen pero no se limitan a –CF3, -CH2-CF3, -CH2-CF3,-CF2-CF2-CF2-CF3, y similares.

[0024] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, "alcoxi" indicará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, npropoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.

[0025] Tal como se utiliza aquí, el término "alkoxi C1-4 fluorado" significará cualquier grupo alkoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido al menos con un átomo de flúor, preferiblemente de uno a tres átomos de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen pero no se limitan a –OCF3,-OCH2-CF3,-OCH2-CF3,-OCF2-CF2-CF2-CF3, y similares.

[0026] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" significará cualquier sistema de anillo saturado monocíclico, bicíclico, policíclico, en puente o espiro-enlazado. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norboranil, adamantilo, espiropentano, 2,2,2-biciclooctilo, y similares. Además, el término "cicloalquilo C3-8" se refiere a un cicloalquilo, como se define en este documento que contiene 3 a 8 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, los grupos "cicloalquilo" no contienen heteroátomos N, O o S.

[0027] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "carbociclilo parcialmente insaturado" significará cualquier sistema de anillo estable en puente o espiro-enlazado monocíclico, bicíclico, policíclico, que contenga al menos un enlace insaturado (es decir, un enlace doble o triple) o cualquier sistema de anillo en puente o espiro-enlazado bicíclico o policíclico, parcialmente aromático (por ejemplo benzofusionado). Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, fluorenilo, 9,10dihidroantracenilo, indanilo, y similares. A menos que se indique lo contrario, los grupos "carbociclilo parcialmente insaturado" no contienen heteroátomos N, O o S.

[0028] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, "arilo" se refiere a estructuras aromáticos de anillo totalmente conjugadas tales como fenilo, naftilo, y similares.

[0029] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, "heteroarilo" denotará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en O N y S, o una estructura de anillo bicíclico aromático de nueve o diez miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O N y S, que contenga opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O N y S . El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable. Asimismo, el término "heteroarilo de 5 a 6 miembros" denotará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contenga opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O N y S; en el que el heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable.

[0030] Entre los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados se incluyen, pero no se limitan a, pimolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 5-tetrazolilo, y similares. Ejemplos de adecuadamente 5 a 6 miembros de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo , y similares.

[0031] Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de anillo monocíclico de cinco a siete miembros, saturado o parcialmente insaturado que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O N y S; o un sistema de anillo bicíclico de nueve a diez miembros saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático (por ejemplo benzo-fusionado) que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O N y S, que contenga opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, o un sistema de anillo policíclico o de puente de 7-16 miembros saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contenga opcionalmente uno o cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre O N y S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable. Asimismo, el término "5 a 6 miembros de heterocicloalquilo" se refiere a cualquier estructura de anillo monocíclico de cinco a siete miembros saturado o parcialmente insaturado que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O N y S, que contenga opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O N y S; en el que el heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable.

[0032] Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenil, 2,3-dihidrobenzofurilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 3-quinuclidinilo, y similares. Ejemplos grupos heterocicloalquilo adecuados de 5 a 6 miembros incluyen, pero no están limitados a piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y similares.

[0033] Cuando un grupo particular es "sustituido" (Por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, etc), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes y aún más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.

[0034] Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.

[0035] Como se usa en la presente memoria, la anotación "*"denotará la presencia de un centro estereogénico.

[0036] Cuando los compuestos según esta invención tengan al menos un centro quiral, podrán existir como enantiómeros. Cuando los compuestos posean dos o más centros quirales, podrán existir adicionalmente como diastereómeros. Se ha de entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, cuando el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 98% y aún más preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 99%. De manera similar, cuando el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, a un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 98% y lo más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 99%.

[0037] Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinados a estar incluidos dentro del alcance de esta invención.

[0038] Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico , ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención lleven un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

[0039] Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato / difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato .

[0040] Los ácidos representativos que pueden utilizarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dichloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico , ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido(+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico , ácido(-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1Himidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina , amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

[0041] Bajo la nomenclatura normalizada utilizada en toda esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil-(C1-C6alquil)-aminocarbonil-(C1-C6alquilo)-" se refiere a un grupo de la fórmula

[0042] A menos que se indique lo contrario, la posición en la que los grupos sustituyentes en los compuestos de fórmula (I) están unidos al núcleo de 2-amino-quinolina se indican de la siguiente manera:

[0043] Las abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como sigue:

Ac = Acetilo (es decir,-C (O)-CH3) EA = Enfermedad de Alzheimer APP = Proteína precursora amiloide BACE = Enzima de escisión amiloide de sitio beta BH3·THF = Borano-tetrahidrofurano DCM = Diclorometano DIBAL = Hidruro de diisobutilaluminio DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfóxido EtOAc = Acetato de etilo EtOH = Etanol HEPES = 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina ácido etanosulfónico HPLC = Cromatografía líquida de alta presión LiHMDS o LiN(TMS)2 = Hexametilisilazida de litio MCI = Deterioro cognitivo leve MeOH = Metanol MTBE = Éter metilo t-butilo NH4OAc = Acetato de amonio RMN = Resonancia magnética nuclear OM99-2 =4-amino-4-{1-[2-carbamoil-1-(4-{1-[3-carboxi-1-(1-carboxi-2-fenil-etilcarbamoil)-pro

pylcarbamoyl]-etilcarbamoil}-2-hidroxi-1-isobutil-pentilcarbamoil)-etilcarbamoil]-2

metilpropilcarbamoil}-ácido butírico TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano TMS = Trimetilsililo

[0044] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significará que el compuesto está presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla sólida con otro compuesto (s), disolvente o sistema de entorno biológico. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II-a) o el compuesto de fórmula (II-b) está presente en una forma aislada.

[0045] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "forma sustancialmente pura" significará que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menos de aproximadamente un 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente un 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente un 0,5 por ciento en moles y aún más preferiblemente, menos de aproximadamente un 0,1 por ciento en moles. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II-a) o el compuesto de fórmula (II-b) está presente en una forma sustancialmente pura.

[0046] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente libre de una forma de sal correspondiente" cuando se utiliza para describir el compuesto de fórmula (I) querrá decir que el tanto por ciento en moles de la forma de sal correspondiente en la base aislada de la fórmula (I) es menor que aproximadamente un 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente un 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente un 0,5 por ciento en moles, más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,1 por ciento en moles. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II-a) o el compuesto de fórmula (II-b) está presente en una forma que está sustancialmente libre de la forma de sal correspondiente.

[0047] La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0048] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor real dado, y también pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente sería inferido en base a la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.

[0049] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "disolvente aprótico" significará cualquier disolvente que no produzca un protón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a DMF, 1,4-dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, acetona, y similares.

[0050] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo saliente" significará un átomo cargado o no cargado o un grupo que sale durante una sustitución o reacción de desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.

[0051] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, por "grupo protector de nitrógeno" se entenderá un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede retirarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos - grupos de la fórmula-C(O)OR en el que R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2= CH-CH2-, y similares; grupos - amidas de la fórmula -C(O)-R' donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; -grupos - derivados de Nsulfonilo de la fórmula-SO2-R" en donde R" es, por ejemplo, bencilo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos protectores adecuados de nitrógeno se pueden encontrar en textos tales como TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999.

[0052] Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, por "grupo protector de oxígeno" se entenderá un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción y que puede retirarse fácilmente después de la reacción. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, bencilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetato, 1-etoxietilo, y similares. Otros grupos protectores adecuados de nitrógeno se pueden encontrar en textos tales como TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

[0053] El experto en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención pueda llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se podrá llevar a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o sistemas de disolventes.

[0054] El experto en la técnica reconocerá que, en la memoria y reivindicaciones como se presenta en este documento, en el que un reactivo o clase/tipo reactivo (por ejemplo base, disolvente, etc) se relata en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada etapa de reacción y puede ser el mismo o diferente el uno del otro. Por ejemplo, cuando dos pasos de un proceso de citan una base orgánica o inorgánica como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la etapa de la primera puede ser igual o diferente que la base orgánica o inorgánica del paso segundo

[0055] Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa o recristalización. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral.

[0056] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.

[0057] Los compuestos de fórmula (I) en los que -L1-R3es-CH2-NRLa-R3se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el esquema 1.

[0058] En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), en la que LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado como flúor, cloro, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en la presencia de una base tal como LiN(TMS)2, diisopropilamiduro de litio, NaH, y similares, en un disolvente orgánico como THF, éter dietílico, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 60 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII), como una mezcla de sus isómeros (Z) y (E) correspondientes.

[0059] El compuesto de fórmula (VII) reacciona con 3-[1,3]dioxan-2-il-bencenotiol, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3; K2CO3, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 120 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).

[0060] El compuesto de fórmula (VIII) reacciona con un agente reductor como cinc, y similares, en presencia de una fuente de protones como puede ser el cloruro de amonio, cloruro de calcio, y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60 ºC a aproximadamente 150 °C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75 ºC a aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX ). Alternativamente, el compuesto de fórmula (VIII) reacciona con un agente reductor como cloruro de estaño, hierro, y similares, en un disolvente ácido tal como HCl acuoso, ácido acético, y similares, a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 60 ºC a aproximadamente 150 °C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75 ºC a aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).

[0061] El compuesto de fórmula (IX) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un ácido como el ácido acético, HCl anhidro, y similares, o en presencia de un agente desecante, tal como Na2SO4, MgSO4, y similares, o en presencia de tamices moleculares, en un disolvente orgánico tal como ácido acético, DCM, y similares, opcionalmente en un microondas, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 150 ºC, para producir una imina, que reacciona con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y similares, en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 60 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).

[0062] Los compuestos de fórmula (I) en donde -L1-R3 es-CH2-NRA-R3 alternativamente pueden se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 2.

[0063] En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), reacciona con un ácido tal como HCl, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares, en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, THF, DCM, y similares, con agua como co-disolvente, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 130 °C, opcionalmente en un microondas, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XI).

[0064] El compuesto de fórmula (XI) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente reductor seleccionado adecuadamente, como triacetoxiborohidruro de sodio, y similares, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, dicloroetano, THF, y similares, o borohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como metanol, etanol, o similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XI) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido (X), en presencia de cianoborohidruro de sodio, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido acético, HCl, y similares, en un disolvente orgánico, tal como metanol, acetonitrilo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).

[0065] Los compuestos de fórmula (I) en los que L1-R3 es- CH2CH2-NRLa-R3 se pueden preparar de acuerdo con el proceso que se describe en el Esquema 3, a continuación.

[0066] En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VII) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3, y similares, en un disolvente orgánico como DMF, DMSO, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 120 C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIII).

[0067] El compuesto de fórmula (XIII) reacciona con un agente reductor como cinc, y similares, en presencia de una fuente de protones como puede ser el cloruro de amonio, cloruro de calcio, y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60 ºC a aproximadamente 150 °C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75 ºC a aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIV).

[0068] El compuesto de fórmula (XIV) reacciona con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, y similares, opcionalmente con una base, como piridina, y similares, en un disolvente orgánico, tal como tolueno, benceno, cloroformo, cloruro de metileno, y similares, en un intervalo de temperatura de 0 °C a 80 °C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C a 60 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XV) reacciona con un agente de cloración, tal como cloruro de mesilo, y similares, con una base, como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, diclorometano, cloroformo, y similares, en un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C a 40 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV).

[0069] El compuesto de fórmula (XV) reacciona con un compuesto de fórmula (X) en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasa, y similares, en un disolvente orgánico, como THF, acetonitrilo, DMF, DMSO, y similares, opcionalmente con una fuente de yoduro, tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio, y similares, y opcionalmente en presencia de microondas, en un intervalo de temperatura de 25 °C a 150 °C, preferiblemente en el intervalo de 50 °C a 100 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).

[0070] El experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (XVI)

puede prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento presentado en el Esquema 2 anterior, sustituyendo el compuesto de fórmula (XVII)

por el compuesto de fórmula (XII).

[0071] Los compuestos de fórmula (I) en los que -L1-R3 es -CH2-O3 se pueden preparar alternativamente de acuerdo on el proceso como se describe en el Esquema 4.

[0072] El compuesto de fórmula (XVI) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII) en presencia de una base como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, y similares, opcionalmente con una fuente de yoduro, tal como yoduro amonio de tetrabutilo, yoduro de potasio, y similares, en un disolvente orgánico , tal como THF, DMF, y similares, en un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C a 40 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).

[0073] Los compuestos de fórmula (I) en donde -L1-R3 es -CH2-S-R3 alternativamente se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 5.

[0074] Por consiguiente, el compuesto de fórmula (XVI) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIX) en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares, en un disolvente orgánico, como EtOH, MeOH, y similares, en un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferiblemente en el intervalo de 0 °C a 25 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XVI) reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula

(XIX) en presencia de una base como hidruro de sodio, y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, éter dietílico, y similares, en un intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, preferiblemente en el intervalo de 0 °C a 25 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id).

[0075] 3-[1,3] dioxan-2-il-bencenotiol se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 6, a continuación.

[0076] En consecuencia, 2-(3-MgBr fenil sustituido)-[1,3]dioxano reacciona con azufre elemental, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 40 °C, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente tres horas, seguido por la adición de un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como LiAlH4, NaBH4, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 40 °C. La preparación de 3-[1,3]dioxan-2-il-bencenotiol se describe en el Ejemplo 1, a continuación en el presente documento.

[0077] Los compuestos de fórmula (VI) son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 7, a continuación.

[0078] En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con cianometil-fosfónico, un compuesto conocido, en presencia de una amina orgánica tal como NH4OAc piperidina, piridina, y similares, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, β-alanina, y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, etanol, metanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX).

[0079] El compuesto de fórmula (XX) reacciona con un agente reductor adecuadamente seleccionado, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, y similares, en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI).

[0080] El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

[0081] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo

o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal a un sistema tisular, animal o humano buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.

[0082] Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que incluya los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

[0083] La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descrita aquí como ingrediente activo pueden prepararse mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o de recubrimiento entérico para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril y otros ingredientes que pueden añadirse para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.

[0084] Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención, como el ingrediente activo, se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser empleados. Así, para preparaciones orales líquidas, como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas y comprimidos de gelatina, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma más ventajosa de dosis unitaria oral, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se emplean por razones obvias. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o un recubrimiento entérico mediante técnicas estándar. Para parenterales, el vehículo incluirá usualmente agua estéril, a través de otros ingredientes, por ejemplo, pueden ser incluidospara fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar, aproximadamente de 0,1-1000 mg y puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 0,1 a 1,000 mg/ kg/día, preferiblemente, en una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg/kg/día, más preferiblemente, en una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 250 mg/kg/día, aún más preferiblemente, en una dosis de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg/día y más preferiblemente aún, en una dosificación de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la gravedad de la afección que se está tratando y el compuesto que se emplea. Se puede emplear la administración diaria o dosificación post-periódica.

[0085] Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tal como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones estériles o suspensiones parenterales, aerosoles medidos o líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes, por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros productos farmacéuticos diluyentes, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o estar compuestos de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir una dosificación interna y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar varios materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo en dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0086] Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

[0087] El método de tratamiento de trastornos mediados por BACE que se describe en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que incluya cualquiera de los compuestos definidos en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a 500 mg del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero sin limitarse a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, _.elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.

[0088] De forma ventajosa, uno o más de los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Para la administración en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

[0089] Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico e inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, los agentes aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también se pueden incorporar a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

[0090] Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, las suspensiones y soluciones estériles son las deseadas. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.

[0091] Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por BACE.

[0092] La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 10.000 mg por humano adulto por día, o cualquier intervalo en el mismo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.1-1,000 mg/kg/día, o cualquier rango de la misma, preferiblemente, en una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg/kg/día, o cualquier otro intervalo de la misma, más preferiblemente, en una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 250 mg/kg/día, o cualquier intervalo de la misma, aún más preferiblemente, en una dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg/día, o cualquier intervalo de la misma, más preferiblemente aún, en una dosificación de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg/día o cualquier intervalo de la misma. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.

[0093] Las dosificaciones óptimas a administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

[0094] El experto en la técnica reconocerá que, tanto los ensayos in vivo como in vitro que utilizan modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado. Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que se pueden completar los ensayos clínicos humanos incluyendo el primero en humanos, las dosis graduadas y los ensayos de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, de acuerdo con los métodos bien conocidos en las técnicas clínica y médica.

[0095] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprensión de la invención, y no se pretende ni deben interpretarse para limitar de ninguna manera el conjunto de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

[0096] En los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis están enumerados como habiendo sido aislados a modo de residuo. Se entenderá por un experto habitual en la técnica que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.

Ejemplo 1

3-(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetil-benzilamino)-metil]-fenilsulfanil}-quinolin-2-ilamina (Compuesto nº1)

[0097]

Paso A: 1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-vinil]-ácido fosfónico dietil éster

[0098] Tetrahidropiran carboxialdehído (10 g, 87,6 mmol), dietil cyanoacetophosphonate (16,3 g, 92 mmol), ácido acético (3 ml, 50 mmol) y acetato de amonio (3 g, 38,9 mmol) se combinaron en tolueno (60 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente, después se calentaron a 100 °C durante dos horas y después se filtraron a través de MgSO4. El disolvente se eliminó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% EtOAc/heptano) para dar un aceite.

Paso B: [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-ácido fosfónico dietil éster

[0099] A una solución de [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-vinil]-ácido fosfónico dietil éster (7,45 g, 27,1 mmol) en metanol (200 ml) se añadió una porción de borohidruro de sodio (5 g, 135 mmol, 5 pellets), durante 1,5 horas. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite, al que se añadió N NaOH 0,1 y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% EtOAc/heptano) para dar un aceite.

Paso C: 3-[1,3]dioxan-2-il-bencenotiol

[0100] 3-[1,3]Dioxan-2-il-bromuro de benzenomagnesio (200 ml, 50 mmol, [0,25 M] en THF) y azufre (3,67 g, 114 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Hidruro de aluminio de litio (105 ml, 105 mmol, [1 M] en THF) se añadió gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con 1 N HCl y hielo, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de MgSO4 y el disolvente se eliminó para dar un aceite.

Paso D: 3-(5-Fluoro-2-nitro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-acrilonitrilo [0101] [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-ácido fosfónico dietil éster (5,4 g, 19,6 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se enfrió a 0 °C. (Bistrimetilsilil)amida de litio (20 ml, 20 mmol, [1M]) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó 20 min, y luego, se añadió 5-fluor-2-nitro-benzaldehído (3,31 g, 19,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de solución NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna de sílice (120 g columna, 20% EtOAc/heptano) para dar un sólido.

Paso E: 3-[5-(3-[1,3]Dioxan-2-il-fenilsulfanil)-2-nitro-fenyl]-2-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-acrilonitrilo

[0102] 3-(5-Fluoro-2-nitro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-acrilonitrilo (1,2 g, 4,07 mmol) y 3-[1,3]dioxan-2-ilbencenotiol (0,8 g, 4,07 mmol) se añadieron a una mezcla de Cs2CO3 (2,78 g, 8,56 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, y se filtró. El disolvente se eliminó para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna de sílice (40% EtOAc / heptano) para dar un aceite.

Paso F: 6-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-quinolin-2-ilamina

[0103] En cuatro tubos de microondas, (0,175 g, 0,375 mmol, en cada tubo), Zn (2,5 g, 0,038 mol, en cada tubo), NH4Cl (0,8 g, 0,015 mol, en cada tubo), CH3OH (3 ml, en cada tubo) y THF (3 ml, en cada tubo) se llevaron a reacción a través de microondas a 300W, 150 ºC durante 11 min. Las mezclas resultantes se combinaron y después se filtraron a través de Celite®. El disolvente se eliminó para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (10-90%-CH3CN / H2O/0.1% de TFA) para dar un sólido.

Paso G: 3-(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetil-benzilamino)-metil]-fenilsulfanil}-quinolin-2-ilamine

[0104] 6-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-quinolin-2-ilamina (40 mg, 0,1 mmol) se disolvió en ácido acético (1 ml) y después se añadió 2,4,6-amina de trimetilbencilo (0,1 g, 0,67 mmol). La mezcla resultante se sometió a microondas a 300 W, 100 °C durante 12 min. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida (alto vacío) durante la noche. Se añadió metanol (2 ml), seguido de la adición de NaBH4 (0,2 g, 5,2 mmol, en porciones) durante 1,5 h. El disolvente se eliminó para dar un residuo, al que se añadió 0,1 N NaOH (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con MgSO4 y después se filtró. El disolvente se eliminó para dar el compuesto del título en forma de un residuo, que se purificó por cromatografía de fase inversa (10-90% CH3CN / H2O/0.1% de TFA). El producto que contiene las fracciones se trató con HCl 1 N (1 ml) para dar el compuesto del título, 3-(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetil-benzilamino)metil]-fenilsulfanil}-quinolin-2-ilamine, como un residuo.

[0105] MS m/z (ES) MH + = 512,4

[0106] 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ8.2 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,6-7,72 (m, 3 H), 7,45-7,6 (m, 3 H), 6,95 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,68-2,71 (m, 4 H), 2,25 (m, 10 H), 1,95 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3-1,48 (m, 2 H).

Ejemplo 2

6-{3-[(2-etoxi-bencilamino)-metil]-fenilsulfanil}-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-quinolin-2-ilamina (Compuesto n º 18)

[0107]

Paso A: (4,5-Difluoro-2-nitro-fenil)-metanol

[0108] 4,5-Difluoro-2-nitro-ácido benzoico (3,05 g, 15 mmol) se combinó con THF (20 ml) y, a continuación se añadió BH3·THF (35 ml) durante 15 min. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol, y la mezcla resultante se agitó 15 min. El disolvente se eliminó para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir un residuo.

Paso B: [5-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-4-fluor-2-nitro-fenil]-metanol

[0109] 3-[1,3]dioxan-2-il-bencenotiol (2,57 g, 14,02 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapa C, (4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-metanol (2,65 g, 14,02 mmol), y carbonato de cesio (9,1 g, 28 mmol) se combinaron en DMF (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se filtró, y el disolvente se eliminó para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% EtOAc/heptano) para dar un sólido.

Paso C: 5 - (3 - [1,3] dioxan-2-il-fenilsulfanil)-4-fluor-2-nitro-benzaldehído

[0110] [5-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-4-fluor-2-nitro-fenil]-metanol (2,22 g, 6,08 mmol) se colocó en cloroformo (250 ml), y se añadió MnO2(6,4 g). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 18 h de agitación, la mezcla se calentó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se trató por filtración a través de Celite®. El filtrado se concentró para dar un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% EtOAc/heptano) para dar un sólido.

Paso D:(3-[5-(3-[1,3]Dioxan-2-il-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-fenyl]-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-acrilonitrilo

[0111] [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-ácido fosfónico dietil éster (0,614 g, 2,23 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapas A y B, se disolvió en THF (75 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. (Bistrimetilsilil)amida de litio (2,2 ml, 2,2 mmol, [1M]), se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó 15 min, y luego se añadió 5-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-4-fluor-2-nitro-benzaldehído (0,6 g, 1,65 mmol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, y se filtró. El disolvente se eliminó para dar un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Paso E: 6 - (3 - [1,3] dioxan-2-il-fenilsulfanil)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-quinolin-2-ilamina

[0112] En tres tubos de microondas 3-[5-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-4-fluoro-2-nitro-fenil]-2-(tetrahidro-piran-4ilmetil)-acrilonitrilo (0,25 g, 0,52 mmol, en cada tubo), Zn (3 g, 0,046 mol, en cada tubo), NH4Cl (0,98 g, 0,018 mol, en cada tubo), CH3OH (3 ml, en cada tubo), y THF (1 ml, en cada tubo) llevaron a reacción a través de microondas a 300 W, 130 °C durante 12 min. Las mezclas resultantes se combinaron, se filtraron a través de Celite®, Y el disolvente se eliminó para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% EtOAc/heptano) para dar un sólido.

Paso F: 3-[2-amino-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-puinolin-6-ilsulfanil]-benzaldehído

[0113] En un tubo de microondas, se colocó 6-(3-[1,3]dioxan-2-il-fenilsulfanil)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)quinolin-2-ilamina (45 mg, 0,1 mmol) con HCl (conc.) (0,5 ml), H2O (0,5 ml) y éter dietílico (0,2 ml) y se llevaron a reacción a través de microondas a 300 W, 130 °C durante 12 min. La mezcla resultante se trató mediante la retirada del disolvente para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% EtOAc/heptano) para dar un sólido.

Paso G: 6-{3-[(2-Etoxi-benzilamino)-metil]-fenilsulfanil}-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)quinolin2-ilamina

[0114] 3-[2-amino-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-quinolin-6-ilsulfanil]-benzaldehído (40 mg, 0,1 mmol) se disolvió en metanol (1 ml), y luego se añadió 2-etoxibencil amina (60 µl, 0,38 mmol). La mezcla resultante se sometió a microondas a 300 W, 130 °C durante 12 min. Se añadió NaBH4 (50 mg, 1,3 mmol) a continuación en porciones durante 1,5 h. El disolvente se eliminó para dar un residuo, al que se añadió 0,1 N NaOH (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó para dar un segundo residuo que se purificó sobre gel de sílice (2-10% de MeOH / diclorometano) para dar el compuesto del título como un residuo. [0115] MS m/z (ES) MH + = 532,3 [0116] 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,3-7,6 (m, 7 H), 6,9-7,1 (m, 2 H), 4,255 (s, 2 H ), 4,5 a 4,23 (m, 6 H), 3,9 (m, 2 H), 3,3 a 3,45 (m, 2 H), 2,68 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,8-2,0 (br s, 1 H), 1,6 (m, 1 H), 1,5 (t, 3 H), 1,4-1,48 (m, 4 H).

Ejemplo 3

3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetilbenzilamino)-metil]-fenoxi}-quinolin-2-ilamina (Compuesto (II-a)) [0117]

Paso A: 3 - [(2,4,6-trimetil-bencilamino)-metil]-fenol

[0118] 3-hidroxi-benzaldehído (1,22 g, 0,01 mol) y 2,4,6-trimetil-bencilamina (1,19 g, 0,01 mol) se añadieron a metanol (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Entonces se añadió borohidruro de sodio (0,45 g, 0,012 mol), y se continuó agitando durante una hora. La mezcla resultante se acidificó con 2N HCl y después se neutralizó con solución acuosa saturada de solución de NaHCO3 para producir una solución gomosa. La solución gomosa se extrajo con EtOAc (3x100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar un sólido blanco.

[0119] MH+256

Paso B: 2-Nitro-5-{3-[(2,4,6-trimetil-bencilamino)-metil]-fenoxi}-benzaldehído

[0120] El sólido preparado como en la Etapa A anterior (2,44 g, 9,6 mmol), 5-fluor-2-nitro-benzaldehído (1,62 g, 9,6 mmol), y carbonato de cesio (6,25 g, 19,2 mmol) se recogieron en DMF (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 5-fluoro-2-nitro-benzaldehído adicional (0,30 g, 1,8 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante seis horas. La reacción se inactivó con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. El disolvente se secó sobre sulfato de sodio y se retiro al vacío. El residuo resultante se purificó en fase normal (EtOAc/heptano) para dar un aceite amarillo claro.

[0121] MH+405

Paso C: (tetrahidro-piran-4-il)-acetonitrilo; [3-(4-nitro-3-vinil-fenoxi)-bencil]-(2,4,6-trimetil-bencil)-amina

[0122] El aceite de color amarillo claro preparado como en la Etapa B anterior (1,0 g, 2,5 mmol), [1-ciano-2(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-ácido fosfónico dietil éster (0,75 g, 2,75 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A y B, y 1 N LiHMDS en THF (2,75 ml, 2,75 mmol) se recogieron en THF (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. El disolvente se secó sobre sulfato de sodio y se retiro al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en fase normal (EtOAc/heptano) para dar un aceite.

[0123] MH+526

Paso D: 3-(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-6-{3-[(2,4,6-trimetil-benzilamino)-metil]-fenoxi}-quinolin-2-ilamina

[0124] El aceite preparado como en el Paso C anterior (0,56 g, 1,1 mmol), zinc (0,54 g, 8,8 mmol) y cloruro de amonio (0,47 g, 8,8 mmol) se recogieron en metanol (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2,5 horas. Luego la mezcla se filtró, y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó al vacío. El segundo residuo resultante se purificó en una columna de fase normal (EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título como sólido blanco.

[0125] MH+496

[0126] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): Δ1,2-1,4 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,48 (d, 2H), 3,2 a 3,4 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,7 (s, 2H), 6,8 a 6,9 ( d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).

Ejemplo 4

3-[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-etil]-6-{3-[(2,4,6-trimetilbenzilamino)-metil]-fenoxi}-quinolin-2-ilamina (Compuesto (II-b)) [0127]

[0128] El compuesto del título se preparó de forma similar a como se describe en el Ejemplo 1 anterior, sustituyendo [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-ácido fosfónico dietil éster por [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-ácido fosfónico dietil éster en el Paso D, para dar un residuo.

[0129] MH+510,4

[0130] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): Δ 1,2-1,4 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 5H), 1,9 (s, 2H), 2,0 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,6 (d, 2H), 3,2 -3,4 (t, 2H), 3,7-4,0 (m, 6H), 6,6 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 a 7,4 (m, 4H), 7,65 (d ,1H), 7,7 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,7 (s, 1H).

Ejemplo 5: Ensayo BACE in vitro

[0131] Este ensayo se realizó por CEREP (Ref. Catálogo. 761-B, referido al POE No. 1C131; ERMOLIEFF, J., LOY, JA, Koelsch, G. y TANG, J., La activación proteolítica de memapsina pro-recombinante 2 (pro-BACE) estudiada con nuevo sustratos fluorogénicos, Bioquímica, (2000) vol. 39, p.12450). Más específicamente, el ensayo, realizado a 50μL en una placa de 96 pocillos, evaluó el efecto del compuesto de ensayo sobre la actividad de la BACE-1 humana cuantificada midiendo la formación de Mca-SEVNL-NH2 desde Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2, Utilizando una enzima recombinante.

[0132] Se añadió el compuesto de prueba, el compuesto de referencia o agua (control) a una solución tampón que contenía acetato de sodio 0,09 M (pH 4,5) y 0,25 g BACE-1. La interferencia del compuesto con el método de detección fluorimétrica debido a la autofluorescencia se verificó luego por mediciones en las longitudes de onda definidas para evaluar la actividad de la enzima. A partir de entonces, se inició la reacción mediante la adición de 7,5 μM del sustrato Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-RR-NH2 y la mezcla se incubó durante 60 min a 37 °C. Para la medición de control basal, el sustrato fue omitido de la mezcla de reacción. Inmediatamente después de la incubación, la intensidad de la fluorescencia emitida por el producto de reacción Mca-S-E-V-N-L-NH2 se midió a λex=320 nm y λem=405 nm utilizando un lector de microplacas (Ultra, Tecan). El compuesto inhibidor estándar de referencia fue OM99-2, que se ensayó en cada experimento a varias concentraciones para obtener una curva de inhibición de la que se calculó su valor IC50.

[0133] Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron como se describió anteriormente, con los resultados que se enumeran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3. % de inhibición e IC50

ID No

IC50(μM) % Inh a 1 mM % Inh a 10 mM

1

0,26 96

2

0,92 94

3

26

4

0,40 97

5

0,80 93

6

0,45 98

7

0,38 90

8

0,21 95

9

0,24 98

10

0,30 95

11

92

12

0,46 90

13

2,80 63

14

89

15

35

16

1,20 93

17

0,33 94

18

0,26 95

19

96

20

0,14 98

21

0,63 91

(II-a)

1,20 98

(II-b)

>10 74

[0134] Los compuestos representativos de la presente invención fueron probados en varios ensayos celulares. Los resultados medidos en estos ensayos fueron generalmente coherentes con los resultados in vitro mencionadas anteriormente.

Ejemplo 6: Ensayo in vivo

[0135] Los compuestos de la presente invención se pueden probar para su eficacia en el tratamiento de trastornos mediados por la enzima BACE, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, al probar los compuestos en una ensayo in vivo, por ejemplo, como se describe en

[0136] Sirinathsinghji, D.JS. (Merck Sharp and Dohme Laboratoriosde Investigación, Centro de Investigación en Neurociencia, Essex, Reino Unido.), Modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer, Biochemical Society Transactions (1998), 26 (3), pp504-508;

[0137] Van Leuven, F. (Grupo de Genética Experimental, Centro de Genética Humana, Instituto Flamenco de Biotecnología (VIB), Universidad Católica de Lovaina, Lovaina, Belg.), Ratones transgénicos únicos y múltiples como modelos para la enfermedad de Alzheimer, Progreso en Neurobilogía (Oxford) (2000 ), 61 (3), pp305-312;

[0138] Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S., Yang, F.; Cole, G. (Dep. De Neurología, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN, EE.UU.), Déficit correlativos de memoria, elevación Aß y placas de amiloide en ratones transgénicos, Science (Washington, DC) (1996), 274 (5284), pp99-102(Ratones Tg2576);

[0139] Oddo, S.; Caccamo, A.; Pastor, JD; Murphy, MP; Golde, TE; Kayed, R.; Metherate, R.; Mattson, MP; Akbari, Y.; LaFerla, FM (Departamento de Neurobiología y Comportamiento de la Universidad de California, , Irvine, CA, EE.UU.), Modelo transgénicos triple de enfermedad de Alzheimer con placas y ovillos: Aß intracelular y disfunción sináptica, Neuron (2003), 39 (3), pp409-421(APP ratones transgénicos triples);

[0140] Ruberti, F.; Capsoni, S.; Comparini, A.; Di Daniel, E.; Franzot, J.; Gonfloni, S.; Rossi, G.; Berardi, N.; Cattaneo, A. (Programa de Neurociencia, Escuela Internacional de Estudios Avanzados (SISSA) de Trieste, Italia), El nocaut fenotípico del factor de crecimiento nervioso en ratones transgénicos adultos revela deficiencias graves en las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal, la muerte celular en el bazo, y la distrofia muscular esquelética, Journal of Neuroscience (2000), 20 (7), pp2589-2601(ratones AD11);

[0141] Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; Barbour, R.; Berthelette, P.; Blackwell, C.; Carr, T.; Clemens, J.; Donaldson, T., et al. (Athena Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA, EE.UU.), neuropatología tipo Alzheimer en ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína precursora β-amiloide V717F, Nature (Londres) (1995), 373 (6514), pp523-7(ratones V717F);

[0142] Neve, RL; Boyce, FM; McPhie, DL; Greenan, J.; Oster-Granite, ML (Dep. Genética de la Harvard Medical School y el Hospital McLean, en Belmont, MA, EE.UU.), Ratones transgénicos que expresan APP-C100 en el cerebro, Neurobiología del Envejecimiento (1996), 17 (2), pp191-203(ratones APP-C100);

[0143] y / o como se describe en US Patent 5.811.633; US Patent No. 5.877.399; US Patent No. 5.672.805; US Patent No. 5.720.936; US Patent No. 5.612.486; US Patent No. 5.580.003; US Patent No. 5.850.003; US Patent No. 5.387.742; US Patent No. 5.877.015; US Patent No. 5.811.633; US Patent No. 6.037.521; US Patent No. 6.184.435; US Patent No. 6.187.922; US Patent No. 6.211.428; y US Patent No. 6.340.783.

Ejemplo 7: Pruebas en Humanos

[0144] Los compuestos de la presente invención pueden probarse adicionalmente para su eficacia en el tratamiento de trastornos mediados por la enzima BACE, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, probando los compuestos en sujetos humanos, por ejemplo, como se describe en

[0145] Lins, H.; Wichart, I.; Bancher, C.; Wallesch, C.-W.; Jellinger, KA; Roesler, N. (Departamento de Neurología, Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburgo, Alemania), Inmunorreactividades de péptido amiloide β (1-42) y la proteína total τ en el fluido lumbar cefalorraquídeo de pacientes con hidrocefalia de presión normal, Journal of Neural Transmission (2004), 111 (3), pp273-280;

[0146] Lewczuk, P.; Esselmann, H.; Otto, M.; Maler, JM; Henkel, AW, Henkel, MK; Eikenberg, O.; Antz, C.; Krause, W.-R.; Reulbach, U.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. (Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Laboratorio de Neurobiología Molecular de la Universidad de Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Alemania), El diagnóstico neuroquímico de la demencia de Alzheimer por CSF Aß42, relación Aβ42/Aβ40 y el total de tau, Neurobiología del Envejecimiento (2004), 25 (3), pp273-281;

[0147] Olsson, A.; Hoglund, K.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Minthon, L.; Lannfelt, L.; Buerger, K.; Moller, H.-J.; Hampel, H.; Davidsson, P.; Blennow, K. (Hospital Universitario Sahlgrenska, Sección Experimental Neurociencias, Instituto de Neurociencia Clínica, Universidad de Goteborg Moelndal, Suecia), Medición de la proteína escindida precursora amiloide secretasa α y β-en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer, Neurología Experimental (2003), 183 (1), pp74-80;

[0148] Wahlund, L.-O.; Blennow, K. (Karolinska Institute, Sección de Medicina Geriátrica del Departamento de Neurociencia Clínica y Medicina de Familia, Hospital Universitario de Huddinge, Estocolmo, Suecia), Los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo para el estadio de la enfermedad y la intensidad en pacientes con deterioro cognitivo , Cartas de Neurociencia (2003), 339 (2), pp99-102;

[0149] El Mouedden, M., Vandermeeren, M., Meert, T., Mercken, M. (Johnson & Johnson Investigación y Desarrollo Farmacéutico, División de Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, Beerse, Belg.), Desarrollo de un ELISA específico para el estudio cuantitativo de péptidos beta-amiloide truncados de forma amino-terminal. Journal of Neuroscience Methods (2005), 145 (1-2), pp97-105;

[0150] Vanderstichele, H., Van Kerschaver, E., Hesse, C., Davidsson, P., Buyse, M.-A., Andreasen, N., Minthon, L., Wallin, A., Blennow, K., Vanmechelen , E., (Innogenetics NV, Gante, Belg.), la normalización de la medición de βamiloide (1-42) en el líquido cefalorraquídeo y el plasma, Amiloide (2000), 7 (4), pp245-258;

[0151] y/o Schoonenboom, NS, Mulder, C., Van Kamp, GJ, Mehta, SP, Scheltens, P., Blankenstein, MA, Mehta, PD, β amiloide 38, 40, y 42 especies en el líquido cefalorraquídeo: ¿Más de lo mismo?, Annals of Neurology (2005), 58 (1), pp139-142.

5 Ejemplo 8: Formulación oral - Ejemplo Profético

[0152] Como forma de realización específica de un compuesto oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 1 se formulan con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.

10 [0153] Mientras que la especificación precedente enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de la ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   en el que:

   R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo

   C1-4) - (heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo de 5

   6 miembros;

   R2

   se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

   L1

   se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA, - CH2-O- y -CH2-S-; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C (O)-C1-4, alquilo -C (O) OC1-4 y alquilo SO-2-C1-4; R3se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, sustituido con alquilo carboxi C1-4, cicloalquilo C4-8, (alquilo C1-4)-cicloalquilo C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, -(alquilo C1-4) -(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, -( alquil C1-4)-arilo, heteroarilo, -(alquil C1-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquil C1-4)heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C fluorado1-4, - alcoxi C14-,- alcoxi C1-4 fluorado, alquilo -C1-4-OH, alquilo -C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RAy R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heteroarilo y 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4)(heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo C1-4)- heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1se selecciona del grupo que consiste de-CH2-NRLa-,-CH2CH2NRLa-, - CH2-O y-CH2-S-; donde RLase selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4alquilo y C-OC (O)1-4alquilo; R3se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, carboxi sustituido con alquilo C1-4, cicloalquilo C4-8, (alquilo C1-4)cicloalquilo-C4-8, arilo, -(alquil C1-4)-arilo, heteroarilo, - (alquil C1-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y - (alquil C1-4)-heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi -C1-4-, alcoxi -C1-4 fluorado, - alquilo C1-4-OH,- alquilo C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RAy R3se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo;

   o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA-, -CH2-O-y-CH2-S-; donde RA es hidrógeno; R3se selecciona del grupo que consiste en carboxi sustituido C1-4alquilo, C3-6cicloalquilo, arilo, -( alquil C1-4)-arilo y - (alquilo C1-4)-( heteroarilo de 5 a 6 miembros); en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con fenilo, y en el que el arilo o -(alquil C1-4)-arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, y- alquilo C1-2-CO2H; alternativamente, L1es -CH2-NRA- Y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros;

   o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro; L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NH-,-CH2CH2-NH-, -CH2-O- y -CH2-S-;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en 1-(1-carboxi-n-butilo), 1S*-(2S*-fenil)-ciclopropilo, 3-(carboximetil)fenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4dicloro-bencilo, 2,6-dicloro-bencilo, 2,4-dimetil-bencilo , 2,5-dimetil-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 4-imidazolil-etil-y 2-piridil-metil-; alternativamente, L1es -CH2-NRA- y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-piperazinilo;

   o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro; L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NH-,-CH2CH2-NH- y -CH2-S-; R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-(carboximetil)-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2,6difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-dicloro-bencil , 2,4-dimetil-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro; L1 es-CH2-NH-; R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-etoxi-bencilo, 2,6-difluoro-bencilo, 2,5-difluoro-bencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,4-dimetil-bencilo y 2,4,6-trimetil-bencilo;

   o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. 7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II-a)

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de fórmula (II-b)

   o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. 8.

   Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7.

9. 9.

   Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. 10.

    Un proceso para preparar una composición farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. 11.

    Un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 o una composición de la reivindicación 8 para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por β-secretasa.

12. 12.

    El compuesto para uso en un método de la reivindicación 11 cuando dependa de la reivindicación 1 o la reivindicación 7, en el que el trastorno mediado por β-Secretasa se selecciona del grupo que consiste en

    enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la apoplejía, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

    5 13. Un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con betaamiloide
13. 14. Un compuesto según la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 para uso en un método de inhibición de la enzima β-secretasa en un sujeto.
14. 15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o en la reivindicación 7 para la preparación de un 15 medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia,

    ( e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con la apoplejía, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto en necesidad del mismo: