ES2403185T3 - Nuevos derivados de 2-amino-quinazolina útiles como inhibidores de ss-secretasa (BACE) - Google Patents

Nuevos derivados de 2-amino-quinazolina útiles como inhibidores de ss-secretasa (BACE)

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ES2403185T3
ES2403185T3 ES05786778T ES05786778T ES2403185T3 ES 2403185 T3 ES2403185 T3 ES 2403185T3 ES 05786778 T ES05786778 T ES 05786778T ES 05786778 T ES05786778 T ES 05786778T ES 2403185 T3 ES2403185 T3 ES 2403185T3
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Alfonzo Jordan
Allen Reitz
Charles H. Reynolds
Malcolm Scott
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) **Fórmula** en donde R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y CF3; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, essustituido con uno o más sustituyentes RY; en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, oxo, C1-4alquilo,C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-,bifenilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-C1-4alquil- yespiro-heterociclilo.

Description

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN
B
La presente invención se refiere a unos novedosos derivados de la 2-amino-3,4-dihidro-quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), del deterioro cognitivo leve, de la senilidad y/o de la demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la �-secretasa, también conocida como enzima de escisión del amiloide en el sitio �, y como BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento. Los pacientes con EA padecen déficits cognitivos y pérdida de memoria, así como problemas conductuales tales como la ansiedad. Más del 90% de las personas aquejadas de EA tienen una forma esporádica del trastorno, mientras que menos del 10% de los casos son de tipo familiar / hereditario. En Estados Unidos, en torno a 1 de cada 10 personas de 65 años de edad tienen EA, y entre los individuos de 85 años de edad, tienen EA 1 de cada
2. La esperanza de vida media desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años, y los pacientes con EA necesitan amplios cuidados en residencias especializadas, que son muy caras, o proporcionados por sus familiares. A medida que el porcentaje de ancianos en la población aumenta, la EA constituye un problema médico cada vez más importante. Actualmente, los tratamientos disponibles contra la EA se limitan al tratamiento de los síntomas de la enfermedad, e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar la función cognitiva, y ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas conductuales asociados a dicha enfermedad.
Las características patológicas más destacadas en el cerebro de los pacientes con EA son los ovillos neurofibrilares generados por la hiperfosforilación de la proteína tau y las placas de amiloide que se forman por acumulación del péptido �-amiloide1-42 (A�1-42). El A�1-42 forma oligómeros, luego fibrillas y, al final, placas de amiloide. Se cree que las fibrillas son especialmente neurotóxicas y que es posible que provoquen la mayoría del deterioro neurológico asociado a la EA. Las sustancias que previenen la formación de A�1-42 tienen el potencial de ser sustancias modificadoras de la enfermedad, útiles para el tratamiento de la EA. El A�1-42 se genera a partir de la proteína precursora del amiloide (PPA), que comprende 770 aminoácidos. El extremo aminoterminal del A�1-42 es escindido por la �-secretasa (BACE), y luego la y-secretasa escinde el extremo carboxiterminal. Además del A�1-42, la y-secretasa libera también A�1-40, que es el producto predominante de la escisión junto con A�1-38 y A�1-43. Por eso, sería de esperar que los inhibidores de la BACE previniesen la formación de A�1-42 y que sean posibles sustancias terapéuticas de utilidad en el tratamiento de la EA.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En la patente EP-A-1407774 se describen quinazolinas que pueden resultar útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En WO 01/38315A se describen también quinazolinas que pueden resultar útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, así como su uso para la inhibición de enzimas quinasas dependientes de ciclinas.
En Kienzle, Frank et al., "European Journal of Medicinal Chemistry", 17(6), 547-56, se describen las 1,5-dihidroimidazoquinazolinonas como inhibidores de la agregación plaquetaria.
En Webb, Thomas Hand Wilcox, "Journal of Organic Chemistry", vol. 55, nº 1, 1990, páginas 363-365, se
B
describe una síntesis mejorada de las 5, 11-metanodibenzo[b,f] [1,5]-diazocinas simétricas y no simétricas. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)
en donde R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y CF3;
10 R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es sustituido con uno o más sustituyentes RY;
15 en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, oxo, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, bifenilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-C1-4alquil- o espiro-heterociclilo; en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o
20 como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C(O)O-(C1-4alquilo), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, 5-tetrazolilo o 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); ® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente
25 insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo
o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con
30 hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino; y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N (C1-8alquil)-, -C(O)-N(cicloalquil)-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O-; en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con C1-4alquilo;
35 R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquilparcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el grupo C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento
B
halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo,-C1-4alquil-S-C1-4alquilo,-C(O)-N(RLRM),
-C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquil-SO2-N (RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, -O-C1-4aralquilo, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranilo), -N(CH3)-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranilo), nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquill)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde el grupo fenilo o tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquilo, C(O)-C1-4alquilo, OC(O)-C1-4alquilo, -C1-4alquil-OC(O)-C1-4alquilo, -O-C1-4aralquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
en donde cada grupo RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
b es un número entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, C2-6alquenilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el grupo C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con un grupo ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, un grupo nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y -NRP-C(O)O-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); B en donde cada RS y RT se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
en donde cada RV y RW se seleccionan, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RV y RW se toman, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar una estructura de 5 a 6 miembros saturada, parcialmente insaturada o en forma de anillo aromático;
y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno o del C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado. Preferiblemente, R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metilo; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es
sustituido con uno o dos sustituyentes RY;
en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -C(O)O-(C1-4alquilo), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro y C1-4alcoxi sustituido con fluoro;
® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquil-, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
en donde el grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo;
R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil- y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
en donde el grupo C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquil)amino y fenilo;
en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo,
C1-4Balquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
b es un número entero seleccionado de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil- y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
en donde el grupo C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con un grupo ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, un grupo nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5 y -NRP-C(O)-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
en donde el arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
a es un número entero de 0 a 1;
R10 se selecciona del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno;
y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno y del C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende fluoro y cloro;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado. Más preferiblemente, R0 es hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es
sustituido con un sustituyente RY; en donde RY se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo y cicloalquil-C1-4alquilo; ® se selecciona del grupo que comprende cicloalquilo, arilo, aril-C1-4alquil-, heteroarilo y heterocicloalquilo;
B en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo y C1-4alcoxi;
y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
en donde el grupo C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, -SO2-NH2 y fenilo;
b es un número entero seleccionado de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -NH-, -C1-4alquil- y -C2-4alquenil-; R3 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo,
heteroarilo y heterocicloalquilo;
en donde el cicloalquilo o arilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con ciano, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, -O-arilo, -O-C1-4aralquilo, -S-C1-4alquilo, -SO2C1-4alquilo, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4alquilo), -C(O)-N(C1-4alquilo)2, -NH-C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH-C1-4alquilo, -NH-SO2-C1-4alquilo, -NH-SO2-, fenilo, arilo, C1-4aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
en donde el grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo y C1-4alcoxi;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
Aún más preferiblemente, R0 es hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(fenil)-, -CH(bencil)- y
-
CH(ciclohexilmetil)-;
® se selecciona del grupo que comprende ciclopentilo, (S)-ciclopentilo, (R)-ciclopentilo, ciclohexilo, (R)-ciclohexilo, (S)-ciclohexilo, trans-ciclohexilo, fenilo, bencilo, 9-fluorenilo, 3-pirrolidinilo, 1-indanilo, 1-(5-metoxi-indanil)-metilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 3-azepinilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 2-tienilo y 5-oxazolilo;
y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 2-tienilo o 5-oxazolilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-,
N(CH3)-, -(R)-C(O)-N(CH3), -(S)-C(O)-N(CH3), -C(O)-N(isopropil)-, -C(O)-N(n- propil)-, C(O)-N(isobutil)-, -C(O)-N(2-etil-n-hexil)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(4-metil-ciclohexil)-, -C(O)O-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O;
R2 se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo, metilo, etilo, isobutilo, t-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 2-etil-n-hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, ciclopropil-metilo, 4-aminosulfonil-feniletilo, bencidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo,
B
2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, 2-decahidro-isoquinolinilo, 2-(1-metil-pirrolidinil)-etilo, 1-piperidinilo y
4-(1-metil-piperidinilo); b es un número entero seleccionado de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -NH-, -CH(CH3)- y -CH=CH-; R3 se selecciona del grupo que comprende n-pentilo, isopentilo, isobutilo, isopropilo, ciclopentilo,
ciclopentil-metilo, fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-carboxi-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-nitro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 4-metiltio-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(aminocarbonil)-fenilo, 4-(aminocarbonil)-fenilo, 2-(dimetilaminocarbonil)-fenilo, 3-(dimetilamino)-fenilo, 4-(dimetilamino)-fenilo, 2-alil-6-metil-fenilo, 2-alil-6-etoxi-fenilo, 2-metil-6-n-propil-fenilo, 3-(metilcarbonilamino)-fenilo, 2-(metilaminocarbonil)-fenilo, 2-(metilcarbonil)-fenilo, 4-(metilaminocarbonil)-fenilo, 2-(aminocarbonilmetil)-fenilo, 2-(metilsulfonil)-fenilo, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-sulfonilamino)-fenilo, 3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilamino)-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-(t-butilaminosulfonil)-fenilo, 2-(t-butilcarbonilamino)-5-metoxi-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 2-benciloxi-fenilo, 2-(2-benzotiazolil)-5-metoxi-fenilo, 2-(2-benzotiazolil)-fenilo, 2-(1-pirrolil)-fenilo, 3-(2-quinolinil)-fenilo, 2-(1-pirrolidinil-metil)-fenilo, 2-ciclopentil-fenilo, 4-ciclohexil-fenilo, 4-(4-morfoIinil)-fenilo, 3-metoxi-bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftilo), 2-bifenilo, 3-bifenilo, 2-bifenil-metilo, 3-piridilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4(3,5-dimetil-isoxazolilo), 4-pirazolilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-indolilo y 3-benzotienilo;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
Aún más preferiblemente, R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2- y -CH(CH2CH3)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo, 4-piperidinilo y 4-piridilo; y cuando c es 0, entonces ®
es diferente de fenilo o 4-piridilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -1-C(O)O-, -3-C(O)O-, -2-
C(O)-N(CH3)- y -3-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo y t-butilo y ciclohexilo; b es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O- y -S-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2
clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 3-(2,4,6-trimetilfenil-sulfonil-amino)-fenilo, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)- sulfonil-amino)-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftilo, 3-tienilo y 4-(3,5-dimetiIisoxazolilo);
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado. Aún más preferiblemente,
B R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2- y -CH(CH2CH3)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo y 4-piperidinilo;
y cuando c es 0, entonces ® es 4-piperidinilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -1-C(O)O-, -3-C(O)O- y -3-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo y t-butilo y
ciclohexilo; b es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O- y -S-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2
clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
Aún más preferiblemente, R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es 1; A2 es -CH2-; ® es fenilo; Q3 es -3-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, t-butilo y ciclohexilo; b es 0; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2
etoxi-fenilo y 1-naftilo; a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado. Preferible y alternativamente, R0 es hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metoxi; c es 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(fenil)- y -CH(ciclohexil)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-piridilo y 2-furilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -3-C(O)-N(CH3)-, -3-C(O)-N(isopropil)-, -3-C(O)-N(isobutil)-,
-3-C(O)-N(ciclohexil)-, -4-C(O)-N(CH3)- y 5-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende isobutilo y ciclohexilo; b es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S- y -NH-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2
clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-trlfluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo,
2-metiltio-fenilo, 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-(metil-carbonil-amino)-fenilo,
B
2-(amino-carbonil)-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 2-(t-butil-amino-sulfonil)-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 4-(3,5-dimetil-soxazolilo), 1-naftilo, 3-tienilo y 3-piridilo; a es 0;
5 o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado. Más preferiblemente alternativamente, R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es 1;
10 A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)- y -CH(ciclohexil)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo y 2-piridilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -3-C(O)-N(CH3)-, -3-C(O)-N(isopropil)-, -3-C(O)-N(ciclohexil)- y -4-C(O)-N(CH3)-; R2 es ciclohexilo;
15 b es un número entero de 0 a 1; L1 es -O-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2clorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo;
20 a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado. Aún más preferiblemente alternativamente, R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es 1; A2 es -CH2-; ® es fenilo; Q3 es -3-C(O)-N(CH3)-; R2 es
ciclohexilo; b es 0; R3 se selecciona del grupo que comprende 2-metoxifenilo y 2-etoxifenilo; a es 0; o una sal 25 farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
La presente invención tiene también se refiere a un compuesto de fórmula (CII)
en donde R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y CF3; c es un número entero de 0 a 1;
35 A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es sustituido con uno o más sustituyentes RY; en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, oxo, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, bifenilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-C1-4alquil- y
40 espiro-heterociclilo;
B en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -C(O)O-(C1-4alquilo), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo;
en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo
o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
y cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo;
Q3 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(O)-, -C(S)-NRA, -SO2-NRA-, -SO-NRA-, -OC(O)-NRA-, -NRA-C(O)O- y -O-SO2-NRA-;
en donde cada RA se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RC y RD se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquil-, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquil-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquil-SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, -O-C1-4aralquilo, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-OC(O)-CH2-(tetrahidropiranilo), -N(CH3)-OC(O)-CH2-(tetrahidropiranilo), nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquil)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde el fenilo o tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquil-, C(O)-C1-4alquilo, OC(O)-C1-4alquilo, -C1-4alquil-OC(O)-C1-4alquilo, -O-C1-4aralquilo, C1-4alquilo, C1-4Balquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y
di(C1-4alquil)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
b es un número entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, C2-6alquenilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con un grupo ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y -NRP-C(O)O-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RS y RT se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
en donde cada RV y RW se seleccionan, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RV y RW se toman, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar una estructura de 5 a 6 miembros saturada, parcialmente insaturada o en forma de anillo aromático;
y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno o del C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos arriba descritos. Una ilustración de la
invención es una composición farmacéutica que se obtiene mezclando cualquiera de los compuestos arriba
B
descritos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un proceso, para fabricar una composición farmacéutica, que comprende mezclar cualquiera de los compuestos arriba descritos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5 En un método de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima -secretasa, se puede administrar, a un sujeto que la necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas arriba descritos.
Por ejemplo, un trastorno seleccionado del grupo que comprende la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve, la senilidad, la demencia, la demencia con cuerpos de Lewy, el síndrome de Down, la
10 demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y la demencia asociada al beta-amiloide, puede tratarse administrando, a un sujeto que la necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas arriba descritos. Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos arriba descritos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: (a) la enfermedad de Alzheimer (EA), (b) el deterioro
15 cognitivo leve, (c) la senilidad, (d) la demencia, (e) la demencia con cuerpos de Lewy, (f) el síndrome de Down, (g) la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (h) la demencia asociada al beta-amiloide, en un sujeto que lo necesite.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II)
25 en donde R0, R1, R2, R3, R10, L1, a, b, c, A2, Q3 y ® son como se definen en la presente invención. Los compuestos con fórmula (II) son inhibidores de la enzima -secretasa (también conocida como enzima de escisión del amiloide en el sitio , y como BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2), y resultan útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), del deterioro cognitivo leve, de la senilidad, de la demencia, de la demencia con cuerpos de Lewy, del síndrome de Down, de la demencia
30 asociada a la enfermedad de Parkinson y de la demencia asociada al beta-amiloide; preferiblemente, de la enfermedad de Alzheimer. En una forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II)
35 en donde R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y CF3;
B R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metilcarbonilo;
c es un número entero de 0 a 1;
A2 se selecciona del C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es sustituido con uno o más sustituyentes RY;
en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, oxo, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, bifenilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -C(O)O-(C1-4alcoxi), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo;
en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo
o espiro-heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
y cuando c es 0 (es decir, A1 está ausente), entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo;
Q3 es como se ha definido anteriormente;
en donde cada RA se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil-, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RC y RD se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquil-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquil-SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquil)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
B en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C(O)O-C1-4alquilo, C(O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
b es un número entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, C2-6alquenilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el grupo C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo,C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRA-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y -NRP-C(O)O-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
en donde el arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, puede ser sustituido opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RS y RT se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi halogenado, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
en donde cada RV y RW se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RV y RW se toman, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar una estructura de 5 a 6 miembros saturada, parcialmente insaturada o en forma de anillo aromático;
y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo halogenado y del C1-4alcoxi halogenado se seleccionan de entre cloro y fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables de lo mencionado.
B En una forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II-AA)
5 en donde R3, Q3 y R2 son como se definen en la presente invención.
Una forma de realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula (II) en donde el grupo sustituyente -(L1)b-R3 está unido a nivel de la posición 6 ó 7, y preferiblemente a nivel de la posición 6. Otra forma de realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula (II) en donde el grupo
10 sustituyente -Q3-R2 está unido a nivel de la posición 2-, 3-, 4 ó 5 del sustituyente ®, y preferiblemente a nivel de la posición 3 del sustituyente ®. En una forma de realización de la presente invención, R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metilo. En otra forma de realización de la presente invención, R0 es hidrógeno. En una forma de realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que comprende
15 hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y metil-carbonilo. En otra forma de realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi y metoxi. En incluso otra forma de realización de la presente invención, R1 es hidrógeno.
En una forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, 20 cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
en donde el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi,
25 -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquil-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquil-SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y1-(1,4-dihidro-tetrazol
30 5-ona); en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C(O)O-C1-4alquilo, C(O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
35 en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo. En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
40 en donde el grupo C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi,
B
-C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, -O-C1-4aralquilo, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranilo), nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquill)amino, fenilo y 5-tetrazolilo;
en donde el grupo fenilo o tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -OC(O)-C1-4alquilo, -C1-4alquil-OC(O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo; en donde el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino o fenilo; en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino o di(C1-4alquil)amino, y en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, espiro-heterociclilo y heteroaril-C1-4alquil-;
en donde el grupo C1-10alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-5alquilo, C1-4alcoxi, -O-C1-2aralquilo, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranilo), un elemento halógeno, un grupo trifluorometilo, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenilo, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-2aralquilo, -C(O)-N(RLRM), -C(O)-N(C1-4alquil)(cicloalquilo), -NH-C(O)-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C1-2alquil-C(O)O-C1-4alquilo, C1-2alquilo sustituido con carboxi y 5-tetrazolilo;
en donde el grupo fenilo o tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-2alquilo sustituido con hidroxi, -OC(O)-C1-2alquilo, -C1-2alquil-OC(O)-C1-2alquilo, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno, metilo y etilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; en donde el C1-10alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo
que comprende C1-5alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo trifluorometilo, amino, ciano, hidroxi, oxo,
B
carboxi, fenilo, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-4alquil)(cicloalquilo), -NH-C(O)-C1-4alquilo o -C(O)O-C1-4alquilo; en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, isopentilo, 3-n-heptilo, n-nonilo, amino-metilo, carboxi-metil-, 2-amino-etilo, 2-ciano-etilo, 4-carboxi-n-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 3-amino-n-propilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, 3,3,3-trifluoro-isobutilo, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(1-(S)-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(1-(R)-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etilo), 1-(1-(S)-carboxi-2-benciloxi-etilo), 1-(1-(R)-carboxi-2-benciloxi-etilo), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(1-(S)-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(1-(R)-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-fenil-ciclopropilo, ciclopentil-metilo, ciclopentil-etilo, 1-(1-aminocarbonil-ciclopropilo), 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, cis-(4-carboxi)-ciclohexilo, trans-(4-carboxi)-ciclohexilo, 3-carboxi-ciclohexilo, cis-(3-carboxi)-ciclohexilo, 4-ciano-ciclohexilo, 4-metoxi-carbonil-ciclohexilo, 3-metoxi-carbonil-ciclohexilo, cis-(3-metoxi-carbonil)-ciclohexilo, 4-etoxi-carbonil-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexilo, (1)-(R)-((4s)-metoxi-carbonil-ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, 4-n-pentil-ciclohexilo, 4-t-butil-ciclohexilo, (1)-(S)-2-(R)-metil-ciclopentilo, 3-metoxi-ciclohexilo, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 4-trifluorometil-ciclohexilo, 4-oxo-ciclohexilo, 1-(4-benciloxi-carbonil-ciclohexilo), 1-(S)-(4-(S)-benciloxi-carbonil-ciclohexilo), 1-(4-amino-carbonil-ciclohexilo), 1-(S)-(4-(S)-amino-carbonil-ciclohexilo), 1-(4-metilamino-carbonil-ciclohexilo), 1-(S)-(4-(S)-metilamino-carbonil-ciclohexilo), 1-(4-(5-tetrazolil)-ciclohexilo), fenilo, bencilo, fenil-etilo, 3-carboxi-metil-bencilo, 3-metoxi-carbonil-metil-bencilo, 4-carboxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-t-butil-fenilo, 4-n-butil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 4-(metilcarbonilamino)-fenilo, 1-naftil-metilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftilo), 4-bifenilo, bencidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, N-piperidinilo, 1-(2-carboxi-piperidinilo), 1-(S)-2-carboxi-piperidinilo), 1-(2-metoxi-carbonil-piperidinilo), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-piperidinilo), 1-(2-metil-piperidinilo), 1-(4-metil-piperidinilo), 1-(4-isopropil-piperidinilo), 4-(1-metilcarbonil)-piperidinilo), 3-(2,5-dimetil-furilo), 4-tetrahidropiranilo, 4-(2-fenil-tiazolil)-metilo, 4-(1-fenil-pirazolil)-metilo, 5-(3-metilisoxazolil)-metilo, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinilo), 1-(S)-(2-carboxi-pirrolidinilo), 1-(2-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirrolidinilo), 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilo, 2-(biciclo[2.2.1]heptilo), 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octilo, 2-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(R)-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(S)-biciclo[2.2.2]octilo, 5-tetrazolil-metilo, 2-imidazolil-metilo, 5-imidazolil-metilo, 4-piridil-metilo, 3-(1,2,4-triazolil)-metilo, 1-(2-carboxi-octahidroindolilo), 1-(S)-(2-carboxi-octahidroindolilo), 1-(2-metoxi-carbonil-octahidroindolilo), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-octahidroindolilo), 2R-(3R,4S,5R-tri(metil-carboniloxi)-6R-(metil-carboniloxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi-etilo, 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi-etilo y 3-(2R-(3S,4S,5R,6R-tetrahidroxi-tetrahidropiranil)-metoxi-carbonil-amino)-n-propilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, isopentilo, 3-n-heptilo, n-nonilo, amino-metilo, 2-amino-etilo, 2-ciano-etilo, 4-carboxi-n-butilo, 3-n-heptilo (SIC), 4-n-heptilo, 3-amino-n-propilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, 3,3,3-trifluoro-isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-fenil-ciclopropilo, ciclopentil-metilo, ciclopentil-etilo,
B
1-(1-aminocarbonil-ciclopropilo), 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, cis-(4-carboxi)-ciclohexilo, trans-(4--carboxi)-ciclohexilo, 4-metoxi-carbonil-ciclohexilo, 4-etoxi-carbonil-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexilo, (1)-(R)-((4S)-metoxi-carbonil-ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, 4-n-pentil-ciclohexilo, 4-t-butil-ciclohexilo, (1)-(S)-2-(R)-metil-ciclopentilo, 3-metoxi-ciclohexilo, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 4-trifluorometil-ciclohexilo, 4-oxo-ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenil-etilo, 3-ciano-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-t-butil-fenilo, 4-n-butil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 4-(metilcarbonilamino)-fenilo, 1-naftil-metilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftilo), 4-bifenilo, bencidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, N-piperidinilo, 1-(2-metil-piperidinilo), 1-(4-metil-piperidinilo), 1-(4-isopropil-piperidinilo), 4-(1-metilcarbonil)-piperidinilo), 3-(2,5-dimetil-furilo), 4-tetrahidropiranilo, 4-(2-fenil-tiazolil)-metilo, 4-(1-fenil-pirazolil)-metilo, 5-(3-metil-isoxazolil)-metilo, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metilo, 1-(2-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirrolidinilo), 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilo, 2-(biciclo[2.2.1]heptilo), 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octilo, 2-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(R)-biciclo [2.2.2]octilo y 2-(S)-biciclo[2.2.2]octilo.
En una forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende isopropilo, n-butilo, t-butilo, 1-etil-n-pentilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexilo, 3-metoxi-ciclohexilo, fenilo, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-(1-(4-clorofenil)ciclopentilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende isopropilo, t-butilo, 1-etil-n-pentilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexilo, fenilo, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende isopentilo, 4-n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentil-metil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende carboxi-metilo, 2-cianoetil-, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi- etilo), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etilo), 1-(R)-(-carboxi-2-benciloxi-etilo), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 3-metoxi-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexilo), 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), 4-(etoxi-carbonil)-ciclohexilo, cis-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexilo, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexilo, 1-4-oxo-ciclohexilo, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexilo), fenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, bencilo, feniletil-, bencidrilo, 4-(1-isopropil)-piperidinilo, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolil)-metilo, 1,4-oxaspiro[4.5]dec-8-ilo y 5-tetrazolil-metilo.
En una forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende 2-cianoetil-, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-,
B
trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)ciclopentilo), 3-metoxi-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), 4-(etoxi-carbonil)-ciclohexilo, cis-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexilo, trans-(4--metoxi-carbonil)-, ciclohexilo, 1-4-oxo-ciclohexilo, fenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, bencilo, feniletil-, bencidrilo, 4-(1-isopropil)-piperidinilo, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolil)-metilo y 1,4-oxaspiro[4.5]dec-8-ilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende carboxi-metilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etilo), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 3-metoxi-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexilo), 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), cis-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexilo, trans-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexilo, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexilo), fenilo, 2-metilfenilo, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolil)-metilo y 5-tetrazolil-metilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo), 3-metoxi-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), cis-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexilo, trans-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexilo, fenilo, 2-metilfenilo, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo) y 5-(3-metil-isoxazolil)-metilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende carboxi-metilo, isobutilo, isopentilo, 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(1-(R)-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(1-(S)-carboxi-2-benciloxi-etilo), ciclopentilo, ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende isobutilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En una forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(S)-, -C1-4alquil-, y (C1-4alquilo sustituido con hidroxi)-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -C(O)-, -CH2- y -C(OH)-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -C(O)-, -CH2- y -C(OH)-.
En una forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -C(O)- y -O-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 es -O-. En una forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -C(O)- y -(O)-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 es -(O)-. En una forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, C2-6alquenilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, C1-4aralquilo, bifenilo, heteroarilo
y heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o
B
heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5, -NRP-C(O)O-R5 y -SO2-NRP-R5.
En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende C2-6alquenilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado y heteroarilo; en donde el grupo arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -S-C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, -C(O)-NH2, -C(O)-C1-4alquilo, -NH-C1-4alquil-cicloalquilo, -NH-C(O)-C1-4alquilo, -NH-C(O)-O-C1-4aralquilo, -SO2-NH-C1-4alquilo o -SO2-NH-fenilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende n-penten-1-ilo, fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metoxi-5-fluoro-fenilo, 3-(hidroximetil)-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-(metilcarbonilamino)-fenilo, 2-(t-butilaminosulfonil)-fenilo, 2-(aminocarbonil)-fenilo, 2-(metilsulfonilamino)-fenilo, 3-(metilcarbonil)-fenilo, 3-(benciloxicarbonilamino)-fenilo, 3-(N-(ciclohexilmetil)-amino)-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-naftilo, 1-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo, 2-bifenilo, 5-pirimidinilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo y 3-(6-fluorobenzo[d]isoxazolilo).
En una forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-metoxifenilo, 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenilo, 3-(N-(ciclohexil-metil)-amino)-fenilo y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo. En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-metoxifenilo, 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenilo y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo. En incluso otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo y 2-metoxifenilo.
En una forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 3-hidroximetil-fenilo y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo. En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxi-fenilo y 2-fluoro-6-metoxifenilo. En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxi-fenilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, cicloalquilo y cicloalquil-C1-4alquilo; en donde el arilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro.
En una forma de realización de la presente invención, RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloaquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y C1-4aralquilo; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino,
B
-
SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); y en donde cada RS y RT se selecciona, por separado, de entre hidrógeno y C1-4alquilo.
En una forma de realización de la presente invención, R10 se selecciona del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno y C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, y los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno y C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan de entre fluoro y cloro. En otra forma de realización de la presente invención, R10 se selecciona del grupo que comprende un elemento halógeno. En otra forma de realización de la presente invención, R10 es fluoro.
En una forma de realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y metilcarbonilo. En otra forma de realización de la presente invención, R1 es hidrógeno. En otra forma de realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metoxi.
En una forma de realización de la presente invención, c es un número entero de 0 a 1. En otra forma de realización de la presente invención, c es 1.
En una forma de realización de la presente invención, A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo; en donde el C1-4alquilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente RY; en donde RY se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo y cicloalquil-C1-4alquil-. En otra forma de realización de la presente invención, A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(fenil)-, -CH(bencil)- y -CH(ciclohexilmetil)-.
En otra forma de realización de la presente invención, A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-y -CH(CH2CH3)-. En otra forma de realización de la presente invención, A2 es -CH2-.
En otra forma de realización de la presente invención, A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(fenil)- y -CH(ciclohexil)-. En incluso otra forma de realización de la presente invención, A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)- y -CH(ciclohexil)-. En otra forma de realización de la presente invención, A2 es -CH2-.
En una forma de realización de la presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquil-, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino o di(C1-4alquil)amino; y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo.
En una forma de realización de la presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende cicloalquilo, arilo, aril-C1-4alquil-, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo y C1-4alcoxi; y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo.
En otra forma de realización de la presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende ciclopentilo, (S)-ciclopentilo, (R)-ciclopentilo, ciclohexilo, (R)-ciclohexilo, (S)-ciclohexilo, trans-ciclohexilo, fenilo, bencilo, 9-fluorenilo, 3-pirrolidinilo, 1-indanilo, 1-(5-metoxi-indanil)-metilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 3-azepinilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 2-tienilo y 5-oxazolilo; y cuando c es 0, entonces ® es diferente de fenilo.
En una forma de realización de la presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende fenilo, 4-piperidinilo y 4-piridilo; y cuando c es 0, entonces ® es diferente de fenilo. En otra forma de realización de la
presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende fenilo y 4-piperidinilo; y cuando c es 0, entonces ®
B
es 4-piperidinilo. En incluso otra forma de realización de la presente invención, c es 1 y ® es fenilo.
En otra forma de realización de la presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-piridilo y 2-furilo. En otra forma de realización de la presente invención, ® se selecciona del grupo que comprende fenilo y 2-piridilo.
En una forma de realización de la presente invención, Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N (C1-8alquil)-, -C(O)-N(cicloalquil)-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O-; en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con C1-4alquilo.
En otra forma de realización de la presente invención, Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -(R)-C(O)-N(CH3), -(S)-C(O)-N(CH3), -C(O)-N(isopropil)-, -C(O)-N(n-propil)-, -C(O)-N(isobutil)-, - C(O)-N(2-etil-n-hexil)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(4-metil-ciclohexil)-, -C(O)O-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O-.
En una forma de realización de la presente invención, Q3 se selecciona del grupo que comprende -1-C(O)O-, -3-C(O)O-, -2-C(O)-N(CH3)- y -3-C(O)-N(CH3)-. En otra forma de realización de la presente invención, Q3 se selecciona del grupo que comprende -1-C(O)O-, -3-C(O)O- y -3-C(O)-N(CH3)-. En otra forma de realización de la presente invención, Q3 es -3-C(O)-N(CH3)-.
En una forma de realización de la presente invención, Q3 se selecciona del grupo que comprende -3-C(O)-N(CH3)-, -3-C(O)-N(isopropil)-, -3-C(O)-N(isobutil)-, -3-C(O)-N(ciclohexil)-, -4-C(O)-N(CH3)- y 5-C(O)-N(CH3)-. En otra forma de realización de la presente invención, Q3 se selecciona del grupo que comprende -3-C(O)-N(CH3)-, -3-C(O)-N(isopropil)-, -3-C(O)-N(ciclohexil)- y -4-C(O)-N(CH3)-. En otra forma de realización de la presente invención, Q3 es -3-C(O)-N(CH3)-.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-; en donde el C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, -SO2-NH2 y fenilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo, metilo, etilo, isobutilo, t-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 2-etil-n-hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, ciclopropil-metilo, 4-aminosulfonil-feniletilo, bencidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, 2-decahidro-isoquinolinilo, 2-(1-metil-pirrolidinil)-etilo, 1-piperidinilo y 4-(1-metil-piperidinilo).
En otra forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, t-butilo y ciclohexilo. En una forma de realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que comprende isobutilo y ciclohexilo. En otra forma de realización de la presente invención, R2 es ciclohexilo.
En una forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -NH-, -C1-4alquil- y -C2-4alquenil-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -NH-, -CH(CH3)- y -CH=CH-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S- y -NH-. En otra forma de realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo que comprende -O- y -S-.
En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo o arilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquilamino), C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con ciano, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, -O-arilo, -O-C1-4aralquilo, -S-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH2,
B
-C(O)-NH(C1-4alquilo), -C(O)-N(C1-4alquilo)2, -NH-C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH-C1-4alquilo, -NH-SO2-C1-4alquilo, -NH-SO2-fenilo, arilo, C1-4aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-; y en donde el grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo y C1-4alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende n-pentilo, isopentilo, isobutilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopentil-metilo, fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-carboxi-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-nitro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 4-metiltio-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(aminocarbonil)-fenilo, 4-(aminocarbonil)-fenilo, 2-(dimetilaminocarbonil)-fenilo, 3-(dimetilamino)-fenilo, 4-(dimetilamino)-fenilo, 2-alil-6-metil-fenilo, 2-alil-6-etoxi-fenilo, 2-metil-6-n-propil-fenilo, 3-(metilcarbonilamino)-fenilo, 2-(metilaminocarbonil)-fenilo, 2-(metilcarbonil)-fenilo, 4-(metilcarbonilamino)-fenilo, 2-(aminocarbonilmetil)-fenilo, 2-(metilsulfonil)-fenilo, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-sulfonilamino)-fenilo, 3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilamino)-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-(t-butilaminosulfonil)-fenilo, 2-(t-butilcarbonilamino)-5-metoxi-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 2-benciloxi-fenilo, 2-(2-benzotiazolil)-5-metoxi-fenilo, 2-(2-benzotiazolil)-fenilo, 2-(1-pirrolil)-fenilo, 3-(2-quinolinil)-fenilo, 2-(1-pirrolidinil-metil)-fenilo, 2-ciclopentil-fenilo, 4-ciclohexil-fenilo, 4-(4-morfolinil)-fenilo, 3-metoxi-benzilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftilo), 2-bifenilo, 3-bifenilo, 2-bifenil-metilo, 3-piridilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4(3,5-dimetil-isoxazolilo), 4-pirazolilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-indolilo y 3-benzotienilo.
En una forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 3-(2,4,6-trimetilfenil-sulfonil-amino)-fenilo, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-sulfonil-amino)-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftilo, 3-tienilo y 4-(3,5-dimetilisoxazolilo).
En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo. En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxi-fenilo y 1-naftilo.
En una forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-trlfluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-(metil-carbonil-amino)-fenilo, 2-(amino-carbonil)-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 2-(t-butil-aminosulfonil)-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 4-(3,5-dimetilsoxazolilo), 1-naftilo, 3-tienilo y 3-piridilo.
En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo.
B En otra forma de realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que comprende 2-metoxifenilo y 2-etoxifenilo.
En una forma de realización de la presente invención, RA se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil- y heterocicloalquil-C1-4alquil-; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino.
En una forma de realización de la presente invención, R10 se selecciona del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno y C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, y los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno o C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende cloro y fluoro.
Otra forma de realización de la presente invención comprende compuestos con la fórmula (II) cuya Ki, conforme a lo medido con arreglo al procedimiento que se describe en el Ejemplo 159, es inferior o igual a 1 µM aproximadamente, y preferiblemente, inferior o igual a 250 nM aproximadamente, y más preferiblemente, inferior
o igual a 100 nM aproximadamente, y aún más preferiblemente, inferior o igual a 50 nM aproximadamente.
Otra forma de realización de la presente invención comprende compuestos con la fórmula (II) cuya IC50, conforme a lo medido con arreglo al procedimiento que se describe en el Ejemplo 158, es inferior o igual a 1 µM aproximadamente, y preferiblemente, inferior o igual a 250 nM aproximadamente, y más preferiblemente, inferior
o igual a 50 nM aproximadamente.
Las formas de realización adicionales de la presente invención incluyen aquellas en donde los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en la presente invención (por ejemplo, R0, R1, R3, R10, L1, a, b, c, A2, Q3, ®, etc.) se seleccionan, por separado, de modo que son cualquier sustituyente individual o subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa definida en la presente invención.
En las Tablas 1 a 13, que se proporcionan más adelante, se enumeran compuestos representativos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, todos los compuestos se prepararon como mezclas de estereo-isómeros. En las Tablas 9 a 13 que se proporcionan a continuación, se enumeran compuestos representativos de la fórmula (II).
En el caso de los grupos sustituyentes unidos a través de dos puntos comprendidos dentro de las estructuras mencionadas en las siguientes Tablas, por ejemplo, A2, Q3, L1, etc, el grupo sustituyente se identifica de la manera en que se incorporaría a la estructura que encabeza la tabla. Además, a menos que se indique otra cosa, todo grupo sustituyente terminal está unido a la posición 1. Así, por ejemplo, el 4-fluorofenilo se corresponde con un grupo fenilo unido a nivel de la posición 1 y sustituido con un grupo fluoro a nivel de la posición 4, y podría ser definido, alternativamente, como 1-(4-fluorofenilo). Además, en el caso de los compuestos con fórmula (II) enumerados en las Tablas 9-13, a menos que se indique otra cosa se presupondrá que el sustituyente ® está unido a nivel de la posición 1, y a menos que se indique otra cosa se presupondrá que el sustituyente Q3 está unido de la manera indicada por la numeración enumerada en la columna de sustituyentes
Q3
.
En las Tablas 9 a 13 que se proporcionan a continuación, se enumeran compuestos representativos de la fórmula (II).
B
Tabla 9: compuestos de fórmula (II)
Nº de ID
® Q3 R2 R3
72
-(S)-ciclopentil -2-(R)-C(O)-N(CH3) ciclohexilo fenilo
77
-(S)-ciclopentil -3-(R)-C(O)-N(CH3) ciclohexilo fenilo
81
-(R)-ciclohexilo -2-(S)-C(O)-N(CH3) ciclohexilo fenilo
87
-(S)-ciclohexilo- -2-(R)-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
93
-3-pirrolidinil -1-C(O)O- t-butilo fenilo
94
-fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
118
-9-fluorenil -2-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
119
-3-pirrolidinil -1-C(O)O- ciclohexilo fenilo
120
-3-pirrolidinil -1-C(O)O- ciclopentilo fenilo
124
-9-fluorenil -1-C(O)O-N(ciclohexil) ciclohexilo fenilo
125
-9-fluorenil -4-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
145
-1-indanil -6-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
146
-1-(5-metoxi- indanil) -3-CH2-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
147
-9-fluorenil -4-C(O)-N(ciclohexil) ciclohexilo fenilo
353
-4-piperidinil -1-C(O)O- etilo (3-(2-metoxi-4- metil-fenil)sulfonil-amino)fenilo
362
-4-piperidinil -1-C(O)O- etilo 3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilamino)fenilo
376
-4-piperidinil -1-C(O)O- etilo 3-(fenil-sulfonilamino-fenilo)
499
-4-piperidinil -1-C(O)O- t-butilo fenilo
510
-3-azepinil -1-C(O)O- t-butilo fenilo
522
-4-piperidinil -1-C(O)- ciclohexilo fenilo
523
-4-piperidinil -1-C(O)- 4-n-heptilo fenilo
524B
-4-piperidinil -1-C(O)- 1-adamantilo fenilo
550
-3-azepinil -1-C(O)- 1-adamantilo fenilo
551
-3-azepinil -1-C(O)- ciclohexilo fenilo
552
-3-azepinil -1-C(O)- 4-n-heptilo fenilo
611
-3-piperidinil -1-C(O)- ciclohexilo fenilo
612
-3-piperidinil -1-C(O)- 4-n-heptilo fenilo
613
-3-piperidinil -1-C(O)- isopentilo fenilo

Tabla 10: compuestos de fórmula (II)
Nº de ID
(A2)c ® Q3 R2 R3
62
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
89
-metil -4-piridil -2-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
97
-metil -fenil -4-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
98
-metil -fenil -3-C(O)-N(ciclohexil) ciclohexilo fenilo
100
-metil -transciclohexil- -4-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
110
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo
132
-CH(fenil) -fenil -3-C(O)-N(ciclohexil) ciclohexilo fenilo
136
-CH(fenil) -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
187
-metil -fenil -3-C(O)-N(4-metilciclohexil)- 4-metil-ciclohexil o fenilo
188
-metil -fenil -3-C(O)-NH- 4-(aminosulfonil)fenil-etil fenilo
192
-metil -fenil -3-C(O)-N(isopropil) ciclohexilo fenilo
193
-metil -fenil -3-C(O)- 2-decahidro-isoquinolinilo fenilo
197
-metil -fenil -3-C(O)-N(n-propil) ciclopropilmetilo fenilo
198B
-metil -fenil -3-C(O)-N(2-etil-nhexil)- 2-etil-nhexilo fenilo
204
-1-etil-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
209
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-metilfenilo
211
-metil -fenil -3-C(O)-N(isobutil) isobutilo fenilo
212
-metil -fenil -3-C(O)- 1-decahidroquinolinilo fenilo
213
-metil -fenil -3-C(O)-NH- 4-metil-ciclohexil o fenilo
222
-metil -fenil -3-C(O)-NH- 2-(1-metilpirrolidinil)etil fenilo
223
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- 4-(1-metilpiperidinilo) fenilo
224
-metil -fenil -3-NH-C(O)O t-butilo fenilo
228
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3,5-dimetilfenilo
229
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(metilcarbonilamino)-fenilo
230
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-piridilo
231
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-bifenilo
232
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-metoxifenilo
233
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(5,6,7,8tetrahidronaftilo)
234
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-bifenilo
235
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(aminocarbonilmetil)fenilo
236
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(feniloxi)- fenilo
286
-metil -fenil -3-NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
290
-metil -fenil -3-NH-C(O)- t-butilo fenilo
292
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-metoxifenilo
293
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metilfenilo
306B
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O) ciclohexilo fenilo
307
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O) trifluorometilo fenilo
310
-CH(ciclo-hexil-m etil) -fenil -C(O)-N(CH3) ciclohexilo fenilo
315
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O)O t-butilo fenilo
316
-1-fenilmetil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- 4-(1-metilpiperidinilo) fenilo
336
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O) 1-adamantilo fenilo
337
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O) bencidrilo fenilo
338
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O) 4-n-heptilo fenilo
339
-metil -fenil-3-CH2- -NH-C(O) 3-n-heptilo fenilo
384
-metil -4-piperidinil -1-C(O)O- t-butilo 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo
396
-metil -fenil -3-C(O)O- metilo 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo
419
-1-etil-metilo -fenil -3-C(O)-N(ciclohexil) ciclohexilo fenilo
424
-metil -2-furil -5-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
443
-metil -fenil -3-C(O)- 1-piperidinilo fenilo
451
-metil -fenil -3-C(O)-NH ciclohexilo fenilo
463
-metil -fenil -2-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
467
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-5- metil-fenilo
468
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-6- metil-fenilo
469
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(2-benzo-tiazoli l)-5metoxifenilo
470
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(2-benzotiazolil)fenilo
471
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(1-pirrolil)fenilo
472
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(metil
B
sulfonil)fenilo
473
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(2quinolinil)fenilo
474
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metiltiofenilo
475
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2,6-dimetilfenilo
477
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2,6dimetoxi- fenilo
478
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-isopropoxifenilo
479
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(dimetilamino)-fenilo
480
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-alil-6metil-fenilo
481
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-alil-6metoxi-fenilo
482
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metil-6-npropil-fenilo
483
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(1pirrolidinilcarbonil)fenilo
503
-metil -2-tienil -5-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
508
-metil -2-piridil -4-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
509
-metil -4-piperidinil -1-C(O)O- t-butilo fenilo
512
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-ciclopentilfenilo
513
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-bifenilmetil
514
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-metoxibencilo
516
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo n-pentilo
517
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo isopentilo
518
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo isobutilo
519
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo isopropilo
520
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo ciclopentilo
521
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo ciclopentilmetil
525
-metil -4-piperidinil -1-C(O)- ciclohexilo fenilo
526B
-metil -4-piperidinil -1-C(O)- 4-n-heptilo fenilo
527
-metil -4-piperidinil -1-C(O)- 1-adamantilo fenilo
534
-1-ciclohexil- metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
559
-1-bencilmetil -5-oxazolil- -4-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
606
-1-bencilmetil -5-oxazolil- -4-C(O)-NH ciclohexilo fenilo
640
-metil -5-oxazolil- -4-C(O)-NH ciclohexilo fenilo
641
-metil -5-oxazolil- -4-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo

Tabla 11: compuestos de fórmula (II)
Nº de ID
(L1)b R3
266
-CH=CH- fenilo
332
-CH(CH3)- fenilo
404
-S- 2-metil-fenilo
405
-S- 3-metil-fenilo
406
-S- 2-etil-fenilo
407
-S- 4-isopropil-fenilo
408
-S- 3,4-dimetil-fenilo
409
-S- 3,5-dimetil-fenilo
410
-S- 4-metoxi-fenilo
411
-S- 3,4-dimetoxi-fenilo
412
-S- 2-metoxi-fenilo
413
-S- 4-metiltio-fenilo
414
-S- 1-naftilo
415
-S- 2-naftilo
416
-S- 2-(metilaminocarbonil)-fenilo
417
-S- 4-(metilcarbonilamino)-fenilo
432
-NH fenilo
433
-NH 3-metoxi-fenilo
434
-NH 4-metoxi-fenilo
435
-NH 3-metil-fenilo
436
-NH 2-naftilo
437
-NH 4-ciclohexil-fenilo
438
-NH 4-(dimetilamino)-fenilo
439
-NH 4-(4-morfolinil)-fenilo
440B
-NH 3-etoxi-fenilo
441
-NH 3,4-metilendioxi-fenilo
442
-NH 4-metiltio-fenilo
476
-S- fenilo
549
-SO fenilo
735
-SO2- fenilo
B

Tabla 12: compuestos de fórmula (II)
Nº de ID
(A2)c ® Q3 R2 R3
138
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
158
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(t-butil-aminosulfonil)-fenilo
159
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-(3,5-dimetilisoxazolilo)
160
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(t-butil-carbonil -amino)-5-metoxifenilo
161
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-pirazolilo
162
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-(amino-carbonil )-fenilo
163
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-carboxi-fenilo
164
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-tienilo
165
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-metoxi-fenilo
166
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(metil-carbonilamino)-fenilo
167
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-fenilo
168
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-piridilo
169
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-hidroxi-fenilo
170
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-piridilo
171
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-bifenilo
172
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(dimetilaminometil)-fenilo
173
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(amino-carbonil )-fenilo
174
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-hidroximetilfenilo
175
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 5-indolilo
176
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-metil-fenilo
259
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2,6-dicloro-fenilo
260
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-cloro-fenilo
261
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metil-fenilo
262
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2,6-dimetil-fenilo
263B
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-ciano-fenilo
264
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2,6-dimetoxi-fenil o
265
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-benzotienilo
267
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-ciclohexil-fenilo
268
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-trifluoro-metilfenilo
320
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-etil-fenil
321
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-bifenilo
322
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metiltio-fenilo
323
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(metil-carbonil) -fenilo
324
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-trifluoro-metoxi -fenilo
325
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-cianometil- fenilo
326
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(feniloxi)-fenilo
327
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-benziloxi-fenilo
328
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-(metil-carbonilamino)-fenilo
329
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-etoxi-fenilo
330
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 1-naftilo
331
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-bromo-fenilo
333
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-nitro-fenilo
334
-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-fluoro-fenilo
395
-1-etil-metil -fenil -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-fenilo
396
-metil -fenil -3-C(O)O- metilo 3-(fenil-sulfonilamino)-fenilo
418
-1-etil-metil -fenil -3-C(O)-N(ciclohexil)- ciclohexilo 2-metoxi-fenilo

Tabla 13: compuestos de fórmula (II)
Nº de ID
R1 Q3 R2 R3
605
metoxi -3-C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-fenilo
En la Tabla 14, a continuación, se enumeran productos intermedios y derivados representativos de la preparación de los compuestos de fórmula (II) de la presente invención.
B

Tabla 14: productos intermedios o derivados
Compuesto nº 800
Compuesto nº 806
Compuesto nº 801
Compuesto nº 807
Compuesto nº 802
Compuesto nº 808
Compuesto nº 803
Compuesto nº 809
Compuesto nº 804
Compuesto nº 810
Compuesto nº 805
Compuesto nº 811
La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula (CI), compuestos de fórmula (CII) y compuestos de fórmula (CIII)
B
en donde R0, R1, R2, R3, R10, L1, a, b, c, A2, Q3 y ® son como se definen en la presente invención. Los 5 compuestos de fórmula (CII) son útiles como productos intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (II) de la presente invención. El término "halógeno", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa cloro, bromo, fluoro y yodo. El término "alquilo", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, y ya
10 se utilice por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. De igual manera, el término "C1-8alquilo" incluye cadenas rectas y ramificadas que comprenden de uno a ocho átomos de carbono. El término "alquilo" puede englobar también radicales multivalentes allí donde se indique en la especificación y en las reivindicaciones (por
15 ejemplo, A2 se describe como un grupo C1-4alquilo, tal y como se ilustra en las fórmulas, y será entendido por quienes tienen un conocimiento ordinario en la materia como grupos enlazantes divalentes que pueden ser sustituidos adicionalmente; por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)- y similares).
El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un radical éter oxigenado de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada que se acaban de describir. 20 Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Los términos "C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno" y "C1-4alquilo halogenado", tal y como se usan en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significan un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que comprende de uno a cuatro átomos de carbono, en donde el alquilo es sustituido con uno o más átomos de un elemento halógeno; preferiblemente, con uno a cinco de dichos átomos, y más
25 preferiblemente, con uno a tres de dichos átomos. Preferiblemente, el elemento halógeno se selecciona del grupo que comprende cloro y fluoro. De igual manera, los términos "C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno" y "C1-4alcoxi halogenado" significan un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que comprende de uno a cuatro átomos de carbono, en donde el alcoxi es sustituido con uno o más átomos de un elemento halógeno; preferiblemente, con
30 uno a cinco de dichos átomos, y más preferiblemente, con uno a tres de dichos átomos. Preferiblemente, el elemento halógeno se selecciona del grupo que comprende cloro y fluoro. El término "C1-4alquilo sustituido con hidroxi", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un grupo C1-4alquilo de cadena recta o ramificada, en donde el C1-4alquilo es sustituido con uno o más grupos hidroxi; preferiblemente, con uno a tres de dichos grupos, y más preferiblemente,
35 con uno a dos de dichos grupos. En el caso más preferible, el grupo C1-4alquilo es sustituido con un grupo hidroxi. Preferiblemente, si el grupo C1-4alquilo tiene un átomo de carbono terminal, el grupo hidroxi se une a nivel de dicho átomo de carbono terminal.
El término "C1-4alquilo sustituido con carboxi", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un grupo C1-4alquilo de cadena recta o ramificada, en donde el C1-4alquilo es 40 sustituido con uno o más grupos carboxi; preferiblemente, con uno a tres de dichos grupos, y más
preferiblemente, con uno a dos de dichos grupos. En el caso más preferible, el grupo C1-4alquilo es sustituido con
B
un grupo carboxi. Preferiblemente, si el grupo C1-4alquilo tiene un átomo de carbono terminal, el grupo carboxi se une a nivel de dicho átomo de carbono terminal.
El término "arilo", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, se refiere a estructuras en forma de anillo aromático completamente conjugado, como fenilo, naftilo y similares.
El término "C1-4aralquilo", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un grupo C1-4alquilo cualquiera, sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares. A menos que se indique otra cosa, el grupo "C1-4aralquilo" se une a través de la porción alquilo. Por ejemplo, el feniletil- está unido a través del átomo de carbono terminal del grupo etilo (es decir, fenil-CH2-CH2-).
El término "cicloalquilo", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa todo sistema anular estable saturado monocíclico, bicíclico, policíclico, unido por puentes o uniones espiro.
Son ejemplos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norboranilo, adamantilo, espiropentano, 2,2,2-biciclooctilo y similares. A menos que se indique otra cosa, los grupos "cicloalquilo" no contienen heteroátomos N, O ni S.
El término "carbociclilo parcialmente insaturado", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa todo sistema anular estable monocíclico, bicíclico, policíclico, unido por puentes o por uniones espiro que contiene al menos un átomo de carbono que no forma parte de un enlace insaturado (es decir, enlace doble o triple) o todo sistema anular bicíclico, policíclico, unido por puentes o por uniones espiro, parcialmente aromático (por ejemplo, benzofusionado). Son ejemplos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, indanilo y similares. A menos que se indique otra cosa, los grupos "carbociclilo parcialmente insaturado" no contienen heteroátomos N, O ni
S.
El término "heteroarilo", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa toda estructura en forma de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende O, N y S, y que, opcionalmente, contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados, por separado, del grupo que comprende O, N y S; o una estructura en forma de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende O, N y S, y que, opcionalmente, contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados, por separado, del grupo que comprende O, N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a nivel de cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de manera que el resultado sea una estructura estable.
Son ejemplos de grupos heteroarilo adecuados, entre otros posibles, los siguientes: pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolicinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrazolilo, triazolilo y similares. Son grupos heteroarilo preferidos los siguientes: furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, benzimidazolilo y tetrazolilo.
El término "heterocicloalquilo", tal y como se usa en la presente invención, significa toda estructura anular de cinco a siete miembros, monocíclica, saturada o parcialmente insaturada, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende O, N y S, y que, opcionalmente, contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados, por separado, del grupo que comprende O, N y S; o un sistema anular de nueve a diez miembros, bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático (por
B
ejemplo, benzofusionado), que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende O, N y S, y que, opcionalmente, contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados, por separado, del grupo que comprende O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a nivel de cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de manera que el resultado sea una estructura estable.
Son ejemplos adecuados de grupos heterocicloalquilo, entre otros posibles, los siguientes: pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxanilo y similares. Son grupos heterocicloalquilo preferidos los siguientes: piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo (preferiblemente, tetrahidropiran-2-ilo o tetrahidropiran-6-ilo) y azepinilo.
El término "espiro-heterociclilo", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa toda estructura anular unida a espiro, en donde la estructura anular unida a espiro contenga al menos un heteroátomo seleccionado de entre O, S y N. Son ejemplos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: 1,4-dioxaspiro[4.5]decilo, 1-oxa-4-azaspiro[4.5]decilo, 1-tia-4-azaspiro[4.5]decilo, 1,4-diazaspiro[4.5]decilo, 1,3-diazaspiro[4.5]dec-2-2nilo y 1-oxa-azaspiro[4.5]dec-2-enilo. Es un grupo espiro-heterociclilo preferido el siguiente:
(es decir, 1,4-dioxaspiro[4.5]decilo). Tal y como se usa en la presente invención, la notación "*" denota la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo concreto es "sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes; preferiblemente, de uno a cinco sustituyentes; más preferiblemente, de uno a tres sustituyentes; en el caso más preferible, de uno a dos sustituyentes; y dichos sustituyentes se seleccionan, por separado, de la lista de sustituyentes.
En lo referente a los sustituyentes, el término "por separado" significa que cuando sea posible más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
A fin de proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se ofrecen en la presente invención no llevan el calificativo "aproximadamente". Por lo tanto, se entenderá que, ya se use explícitamente o no el término "aproximadamente", toda cantidad mencionada en la presente invención se refiere al valor de hecho indicado y también a toda aproximación a dicho valor indicado que pueda inferirse justificadamente basándose en conocimientos ordinarios en la materia, incluidas aproximaciones debidas a las condiciones experimentales o de medición empleadas para llegar a dicho valor.
El término "solvente aprótico", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa todo solvente que no produzca un protón. Son ejemplos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno y similares.
El término "grupo saliente", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un átomo o grupo, cargado o no cargado, que sale ("se va") durante una reacción de sustitución o de desplazamiento. Son ejemplos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: Br, Cl, I, mesilato, tosilato y similares.
El término "grupo protector del nitrógeno", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un grupo que se puede unir a un átomo de nitrógeno a fin de evitar que dicho átomo de nitrógeno participe en una reacción; dicho grupo protector se puede eliminar fácilmente después de dicha
reacción. Son grupos protectores del nitrógeno adecuados, entre otros posibles, los siguientes: carbamatos
B
(grupos con la fórmula -C(O)O-R en donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares); amidas (grupos con la fórmula -C(O)-R’ en donde R’ es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo y similares); derivados del N-sulfonilo (grupos con la fórmula -SO2-R" en donde R" es por ejemplo tolilo, fenilo,
5 trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno y similares). Otros grupos protectores del nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999.
El término "grupo protector del oxígeno", tal y como se usa en la presente invención y a menos que se indique otra cosa, significa un grupo que se puede unir a un átomo de oxígeno a fin de evitar que dicho átomo de
10 oxígeno participe en una reacción; dicho grupo protector se puede eliminar fácilmente después de dicha reacción. Son ejemplos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: metilo, bencilo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, acetato, 1-etoxietilo y similares. Otros grupos protectores del nitrógeno (SIC) adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
15 Con arreglo a la nomenclatura estándar usada a lo largo de la presente descripción, se describe en primer lugar la porción terminal de la cadena lateral designada, y luego la funcionalidad adyacente en dirección al punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil-(C1-C6alquil)-aminocarbonil-(C1-C6alquil)-" se refiere a un grupo de fórmula
A menos que se indique otra cosa, la posición a nivel de la que los grupos sustituyentes de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III) están unidos a la estructura principal de la 2-amino-quinazolina se denotan de la siguiente manera:
Las abreviaturas usadas en la presente descripción, y en especial en los Esquemas y en los Ejemplos, 30 son las siguientes:
Ac = Acetilo (es decir, -C(O)-CH3) ACN = Acetonitrilo
EAB
= Enfermedad de Alzheimer
AgOAc
= Acetato de plata
BACE
= ß-secretasa
BH(OAc)3
= Triacetoxi-borohidruro
BOC o Boc
= t-Butoxicarbonilo
(Boc)2O
= Anhídrido de Boc
Cbz
= Carbobenciloxi
DBU
= 1,8-iazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
= N,N’-diciclohexilcarbodiimida
DCE
= 1,2-dicloroetano
DCM
= Diclorometano
DEA
= Dietilamina
DEAD
= Dietilazodicarboxilato
DIAD
= Diisopropilazodicarboxilato
DIPE
= Éter diisopropílico
DIPCDI
= 1,3-diisopropilcarbodiimida
DIPEA o DIEA
= Diisopropiletilamina
DMA
= N,N-dimetilacetamida
DMAP
= 4-N,N-dimetilaminopiridina
DME
= Dimetoxietano
DMF
= N,N-dimetilformamida
DMSO
= Dimetilsulfóxido
dppf
= 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC
= Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
etilcarbodiimida
EDCI
= Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
etilcarbodiimida
Et
= Etilo (-CH2CH3)
Et3N
= Trietilamina
Et2O
= Éter dietílico
EtOAc
= Acetato de etilo
EtOH
= Etanol
HOAc
= Ácido acético
HATU
= Hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N",N"-tetrametiluronio
HBTU
= Hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HEPES
= Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperizin etanosulfónico
HOBT o HOBt
= 1-hidroxibenzotriazol
HPLC
= Cromatografía líquida de alta presión
LAH
= Hidruro de litio y aluminio
µondas
= Microondas
MCPBA
= Ácido 2-(4-cloro-2-metilfenoxi) acético
Me
= Metilo
MeCN
= Acetonitrilo
MeOH = Metanol
B
MeONH2 HCl = Clorhidrato de O-metilhidroxilamina MTBE = Metil-ter-butil éter Na(OAc)3BH = Triacetoxiborohidruro sódico NH4OAc = Acetato amónico RMN = Resonancia magnética nuclear OXONE® = Sal triple de monopersulfato potásico Pd-C o Pd/C = Catalizador de paladio sobre carbón Pt-C o Pt/C = Catalizador de platino sobre carbón Pd2(OAc)2 = Acetato de paladio(II) Pd2(dba)3 = Tris(dibenziliden-acetona)-dipaladio(0) Pd(dppf)Cl2 = Dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio Pd(PPh3)4 = Tetrakistrifenilfosfina-paladio(0) Pd(PCy3)2Cl2 = Diclorobis(triciclohexilfosfina)-paladio PTSA o p-TsOH = Ácido p-toluensulfónico monohidruro
q. s. = "Quantum Sufficiat" (cantidad suficiente) RP-HPLC = Cromatografía líquida de alta presión en fase inversa TA o ta = Temperatura ambiente. SPE = Extracción en fase sólida t-BOC o Boc = ter-butoxicarbonilo TDA-1 = Tris(3,6-dioxaheptil)amina TEA = Trietilamina TEMPO = Radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano TLC = Cromatografía en capa fina
El término "sujeto", tal y como se usa en la presente invención, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero y, en el caso más preferible, a un ser humano, que es o haya sido objeto de tratamiento, de observación o de un experimento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal y como se usa en la presente invención, significa la cantidad de compuesto activo o sustancia farmacéutica que genera en un tejido, sistema, animal o ser humano la respuesta biológica o medicinal que desea obtener un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, y que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
El término "composición", tal y como se usa en la presente invención, se emplea para englobar, en su significado, un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades especificadas, así como todo producto que se obtenga, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en cantidades especificadas.
En los casos en que los compuestos conformes con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, consiguientemente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir, adicionalmente, como diastereómeros. Debe considerarse que todos los isómeros de tales características, y mezclas de los mismos, quedan englobados en el ámbito de la presente invención. Preferiblemente, cuando un compuesto de la presente invención está presente como enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico superior o igual a un 80% aproximadamente; más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a un 90% aproximadamente; aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a un 95% aproximadamente; y aún más
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preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual a un 98% aproximadamente; y en el caso más preferible, en un exceso enantiomérico superior o igual a un 99% aproximadamente. De igual modo, cuando un compuesto de la presente invención es un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico superior o igual a un 80% aproximadamente; más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a un 90% aproximadamente; aún más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a un 95% aproximadamente; y aún más preferiblemente, en un exceso diastereomérico superior o igual a un 98% aproximadamente; y en el caso más preferible, en un exceso diastereomérico superior o igual a un 99% aproximadamente.
Algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, deberían ser englobados por la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con el agua (es decir, hidratos) o con solventes orgánicos comunes, y también se debería englobar dichos solvatos en el ámbito de la presente invención.
Un entendido en la materia se dará cuenta de que, si un paso de una reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en varios solventes o sistemas de solventes, dicho paso de la reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de los solventes o sistemas de solventes adecuados.
En los casos en los que los procesos de preparación de los compuestos conformes con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, dichos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa o recristalización. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica; también pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, pueden resolverse los enantiómeros componentes de los compuestos mediante técnicas estándar, como, por ejemplo, formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden resolverse también mediante formación de ésteres diastereoméricos o amidas diastereoméricas, seguida de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos presentes en cualesquiera de las moléculas en que sea pertinente. Ello puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, y en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior adecuada, empleando los métodos ya conocidos en este campo del conocimiento.
Las sales de los compuestos de la presente invención, cuando están destinadas a uso en medicina, son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. No obstante, hay otras sales que pueden resultar útiles para la preparación de compuestos conformes con la presente invención o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales con adición de ácidos, que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, como los siguientes: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en los casos en los que los compuestos de la invención tienen una fracción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de dichos compuestos pueden incluir sales de metales alcalinos, como, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, como, por ejemplo, sales de calcio o de
magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, como, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
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Por lo tanto, las siguientes son sales farmacéuticamente aceptables representativas:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato.
Son ácidos y bases representativos/as que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables los/las siguientes:
ácidos que incluyen el ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, y ácido undecilénico; así como
bases que incluyen: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietil)-morfolino, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina, e hidróxido de zinc.
Además, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (II) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o más compuestos conformes con la presente invención mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un excipiente farmacéutico siguiendo técnicas de composición farmacéutica convencionales. El excipiente puede tener una amplia variedad de formas en función de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparados líquidos de administración por vía oral, tales como suspensiones, elixires y soluciones, son excipientes y aditivos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, estabilizantes, colorantes, y similares; para preparados sólidos de administración por vía oral, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, son excipientes y aditivos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: almidones, azúcares, diluyentes, sustancias granuladoras, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, y similares. Los preparados sólidos de administración por vía oral pueden también recubrirse con sustancias tales como azúcares o con recubrimiento entérico, para modular el lugar principal de absorción. Habitualmente, para la administración parenteral, el excipiente consta de agua estéril, y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la
solubilidad o la conservación. También pueden prepararse suspensiones o soluciones inyectables en las que se
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utilicen excipientes acuosos y los aditivos adecuados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la presente invención (como principio activo) con un excipiente farmacéutico, aplicando técnicas de composición farmacéutica convencionales, y dicho excipiente puede tener una amplia variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración - por ejemplo, oral, o parenteral (por ejemplo, intramuscular) -. Para preparar las composiciones en forma de administración oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparados líquidos de administración por vía oral, como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, son excipientes y aditivos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes, y similares; para preparados sólidos de administración por vía oral, como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos, comprimidos ovalados recubiertos y cápsulas de gelatina, son excipientes y aditivos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: almidones, azúcares, diluyentes, sustancias granuladoras, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, y similares. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son la forma unitaria de administración oral más ventajosa, y en estos casos se emplean, obviamente, excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea, se pueden recubrir los comprimidos con azúcar o con recubrimiento entérico, mediante técnicas estándar. Habitualmente, para las formas de administración parenteral, el excipiente comprende agua estéril, aunque también pueden incluirse otros ingredientes para, por ejemplo, mejorar la solubilidad o aumentar la conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, y en ese caso se pueden emplear excipientes líquidos adecuados, sustancias suspensoras, y similares. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención contendrán, por unidad de administración (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares), una cantidad de principio activo necesaria para administrar una dosis eficaz (tal y como se ha descrito anteriormente el concepto de dosis eficaz). Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención contienen, por unidad de administración (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares), entre 0,1 y 1000 mg aproximadamente, y pueden administrarse a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg/día aproximadamente. No obstante, las dosis pueden modificarse en función de las necesidades de los pacientes, la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. Puede hacerse uso de una administración diaria o de una administración periódica.
Preferiblemente, estas composiciones se presentan en formas de administración unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones o soluciones parenterales estériles, sprays en aerosol o en líquido dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; y son para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para una administración semanal o mensual; por ejemplo, puede adaptarse una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal de decanoato, a fin de obtener un preparado matriz para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico, como, por ejemplo, ingredientes para comprimidos convencionales del tipo almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato dicálcico o gomas, así como con otros diluyentes farmacéuticos, como, por ejemplo, agua, a fin de formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto conforme con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se alude a estas composiciones con preformulación como "composiciones homogéneas", significa que el principio (ingrediente) activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas de administración igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición con preformulación sólida se subdivide en formas de administración unitarias del tipo arriba descrito, que contienen de 0,1 a 1000 mg aproximadamente, y
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preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o las píldoras que contienen la composición novedosa pueden recubrirse o componerse de otros modos para obtener una forma de administración que ofrezca la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de administración interno y un componente de administración externo, y este último puede actuar como una cubierta del componente interno. Esos dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración que se produce en el estómago y que permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se libere de forma retardada. Para tales recubrimientos o capas entéricas pueden emplearse diversos materiales, incluida una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma-laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para su administración oral o mediante inyección son, entre otras posibles, las siguientes: soluciones acuosas, jarabes, suspensiones acuosas o aceitosas con aromas/saborizantes adecuados, y emulsiones (con aromas/saborizantes) que comprenden aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Son sustancias dispersantes o suspensoras adecuadas para las suspensiones acuosas, entre otras posibles, las siguientes: gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, garrofín, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
El método para tratar trastornos del sistema nervioso central que se describe en la presente invención puede llevarse a cabo también usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de los aquí definidos y un excipiente farmacéutico farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre 0,1 mg y 1000 mg aproximadamente, y preferiblemente entre 50 y 500 mg aproximadamente, del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los excipientes pueden ser excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluidos, entre otros posibles, los siguientes: aglutinantes, sustancias suspensoras, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, tintes, y recubrimientos. Las siguientes son composiciones adecuadas para la administración por vía oral: formas sólidas, como píldoras, comprimidos, comprimidos ovalados recubiertos, cápsulas (y en cada una de dichas formas, formulaciones de liberación inmediata, liberación de acción prolongada y liberación sostenida), gránulos y polvos; y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Son formas útiles para la administración parenteral las soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Uno o más de los compuestos de la presente invención puede(n) administrarse en una sola dosis diaria, lo cual resulta beneficioso; o bien, la dosis total diaria puede administrarse en dosis subdivididas en dos, tres o cuatro veces (administraciones) al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso, vía tópica, de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches cutáneos transdérmicos, bien conocidos para quienes tienen conocimientos ordinarios en la materia. Para poder administrarse en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis debe ser, por supuesto, continua (en vez de intermitente a lo largo de la pauta posológica).
Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, adecuado para la vía oral, como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua, y similares. Además, si se desea o resulta necesario, pueden incorporarse también a la mezcla lubricantes, desintegrantes, colorantes y aglutinantes adecuados. Son aglutinantes adecuados, entre otros posibles, los siguientes: almidón, gelatina, azúcares naturales como la glucosa o la beta-lactosa, edulcorantes derivados del maíz, gomas naturales y sintéticas tales como garrofín, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Como desintegrantes se pueden emplear, entre otros posibles, los siguientes:
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almidón, metilcelulosa, ágar, bentonita, goma xantano, y similares.
Las formas líquidas pueden incluir sustancias suspensoras o dispersantes dotadas de sabor adecuado, como, por ejemplo, gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, garrofín, metilcelulosa, y similares. Para la administración parenteral, resultan deseables las soluciones y suspensiones estériles. Cuando se desea realizar administración intravenosa, se emplean preparados isotónicos que, por lo general, contienen conservantes adecuados.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de administración basados en liposomas, como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Pueden formarse liposomas a partir de diversos fosfolípidos, como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse empleando anticuerpos monoclonales como excipientes individuales a los que se fijan las moléculas de los compuestos. Los compuestos de la presente invención pueden unirse también mediante polímeros solubles que funcionan como excipientes farmacéuticos dirigibles. Dichos polímeros pueden ser, entre otros posibles, los siguientes: polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilen-óxidopolilisina sustituidos con un residuo palmitoílo. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden unirse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutiérico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles con enlaces cruzados o bloque anfipático.
Siempre que se necesite tratar trastornos del sistema nervioso central, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones hasta aquí mencionadas y conforme a las pautas posológicas conocidas en este campo del conocimiento.
La dosis diaria de los productos puede ajustarse dentro de un amplio intervalo que oscila entre 0,01 y
1.000 mg al día en un humano adulto. Para la administración por vía oral, las composiciones se proporcionan, preferiblemente, en forma de comprimidos que contengan 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 ó 1000 miligramos del principio activo, para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se desea tratar. Habitualmente, se administra una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo oscila entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal al día; más preferiblemente, entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden administrarse siguiendo una pauta posológica de 1 a 4 veces al día.
Las dosis óptimas que deben administrarse pueden ser determinadas fácilmente por los entendidos en la materia, y varían en función del compuesto concreto que se use, el modo de administración, la intensidad del preparado, y el grado de avance de la enfermedad en el paciente. Además, puede resultar necesario ajustar la dosis en función de factores asociados al paciente concreto que se está tratando; por ejemplo, la edad, el peso y la alimentación o dieta del paciente, así como la hora o momento de administración.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (II) con arreglo a los procesos que se describen a continuación para los compuestos de fórmula (I), mediante selección y sustitución con compuestos intermedios y reactivos adecuadamente sustituidos conforme a lo descrito en los esquemas.
Por ejemplo, pueden prepararse los compuestos de fórmula (II) con arreglo al proceso que se describe en el Esquema 1 que se muestra a continuación, mediante selección y sustitución, con un compuesto adecuadamente sustituido que es conforme con la fórmula (XXI)
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un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, del compuesto de fórmula (XI).
Siguiendo el proceso general que se describe en el Esquema 1, pueden prepararse compuestos de fórmula (I).
Esquema 1
15 De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una sustancia reductora como, por ejemplo, NaBH(OAc)3 y similares, en un solvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo, y similares, o en presencia de una sustancia
20 reductora tal como NaBH3CN, NaBH4, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, acetonitrilo, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XII) correspondiente. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador tal como Pd sobre carbón (Pd/C) y similares, en un solvente prótico tal como metanol, etanol, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XIII) correspondiente. Como alternativa, se hace reaccionar
25 el compuesto de fórmula (XII) con una sustancia reductora tal como cloruro de estaño y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, acetato de etilo, THF, y similares, o en un ácido como, por ejemplo, HCl concentrado y similares, o con una sustancia reductora tal como zinc, en presencia de una fuente de ácido tal como cloruro amónico, cloruro cálcico, HBr, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, acetato de etilo, y similares, o en una mezcla de un solvente orgánico y agua como co-solvente, o en un ácido acuoso tal
30 como ácido acético y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XIII) correspondiente. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con bromuro de cianógeno y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, tolueno, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Ia) correspondiente. Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con
2-metil-2-tiopseudourea, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares, en un
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solvente orgánico tal como butanol y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Ia) correspondiente. Los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que la amina unida a nivel de la posición 2 de la estructura principal está sustituida con metil-carbonil- pueden prepararse a
5 partir del compuesto correspondiente de fórmula (Ia), haciéndolo reaccionar con un cloroformato o anhídrido adecuadamente sustituido, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, DMAP, y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, cloroformo, THF, y similares.
Además, los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que la amina unida a nivel de la posición 2 de la estructura principal está sustituida con hidroxi o metoxi pueden 10 prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (Ia), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
(XIII) con un reactivo tal como disulfuro de carbono, 1,1’-tiocarbonildiimidazol, tiofosgeno, y similares, en presencia de una base tal como NaOH, KOH, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, acetonitrilo, DMF, y similares, o en una mezcla de un solvente orgánico y agua, a fin de convertir el grupo amino de la posición 2 del compuesto de fórmula (XIII) en la tiourea correspondiente. Después, se hace
15 reaccionar la tiourea con una sustancia metilante tal como metilyoduro, dimetilsulfuro, y similares, en presencia de una base tal como NaOH, NaH, DMAP, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, acetona, THF, éter dietílico, y similares, a fin de convertir la tiourea en el compuesto tiometilo correspondiente. Después, se hace reaccionar el compuesto tiometilo con N-hidroxilamina o N-metoxiamina, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, acetonitrilo, THF, metanol, y similares,
20 opcionalmente en presencia de un reactivo tiofílico tal como HgCl2, AgOAc, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R1 es hidroxi o metoxi.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que R0 es metilo o trifluorometilo, con arreglo al proceso expuesto en el Esquema 1 arriba descrito, mediante sustitución con un compuesto de fórmula (XIV) adecuadamente sustituido
del compuesto de fórmula (X). Como alternativa, siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 2, pueden prepararse 30 compuestos de fórmula (I) en los que Q1 es -NH-C(O)-.
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Esquema 2
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De conformidad con este esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XV), en el que Pg1 es un grupo protector del nitrógeno adecuado, tal como Cbz, BOC, y similares, y preferiblemente es BOC, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos (por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X), conforme se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula NH2-A1-NHPg1 y luego reduciendo el grupo nitro al amino correspondiente), con bromuro de cianógeno, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, tolueno, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula
(XVI) correspondiente. Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con 2-metil-2-tiopseudourea, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares, en un solvente orgánico tal como etanol, butanol, xileno o dioxano, o en un solvente acuoso tal como agua, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XVI).
Se desprotege el compuesto de fórmula (XVI) siguiendo métodos conocidos, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XVII) correspondiente. Por ejemplo, si Pg1 es BOC, se desprotege el compuesto de fórmula (XVI) haciéndolo reaccionar con un ácido tal como TFA, HCl, ácido fórmico, y similares; si Pg1 es Cbz, se desprotege el compuesto de fórmula (XVI) haciéndolo reaccionar con una fuente de hidrógeno tal como H2(g) en presencia de un catalizador. (Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; o T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999).
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un cloruro ácido adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como dioxano, DCM, cloroformo, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Ib) correspondiente.
Los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que Q es -NH-C(S)-NH- pueden prepararse de manera similar de conformidad con el proceso expuesto en el Esquema 2 indicado, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un isotiocianato adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula R2-NCS, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en un solvente orgánico tal como dioxano, diclorometano, cloroformo, y similares.
Además, los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que Q es -NH-C(O)-NH- pueden prepararse de manera similar de conformidad con el proceso expuesto en el Esquema 2 indicado, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un isocianato adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula R2-NCO, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en un solvente orgánico tal como dioxano, DCM, cloroformo, y similares.
Además, los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que Q es -NH-C(O)-O- pueden prepararse de manera similar de conformidad con el proceso expuesto en el Esquema 2 indicado, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un cloroformato adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula R2-O-C(O)-Cl, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como dioxano, DCM, cloroformo, y similares.
Asimismo, los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que Q es -NH-SO2- pueden prepararse de manera similar de conformidad con el proceso expuesto en el Esquema 2 indicado, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula R2-SO2-Cl, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo
métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente
B
orgánico tal como dioxano, DCM, cloroformo, y similares.
Como alternativa, siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 3, pueden prepararse
compuestos de fórmula (I), en los que Q1 es -NH- y en los que R2 se selecciona del grupo que comprende
C1-8alquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil
y heterocicloalquilC1-4alquil-.
Esquema 3
De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
fórmula (XVII), con un aldehído adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XIX), en el que R2a es
C1-7alquilo, cicloalquil-C0-3alquil-, C0-3aralquilo, carbociclilC0-3alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C0-3alquil-
15 o heterocicloalquil-C0-3alquil-, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una sustancia reductora como, por ejemplo, NaBH(OAc)3 y similares, en un solvente aprótico tal como DCM, DCE, THF, y similares, o en presencia de una sustancia reductora tal como NaCNBH3, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, THF, acetonitrilo, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Ic) correspondiente.
20 Los entendidos en la materia se darán cuenta de que si R2 se selecciona del grupo que comprende -CH(C1-4alquil)-(C1-4alquil), cicloalquil-CH(C1-4alquil)-, aril-CH(C1-4alquil)-, carbociclil-CH(C1-3alquil)- parcialmente insaturado, heteroaril-CH(C1-4alquil)- y heterocicloalquil-CH(C1-4alquil)-, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse de conformidad con el proceso que se describe en el Esquema 4.
Esquema 4 De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVII) con una cetona adecuadamente sustituida, un compuesto de fórmula (XX), en el que R2b se
30 selecciona del grupo que comprende (C1-3alquilo), cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo o heterocicloalquilo, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una sustancia reductora como, por ejemplo, NaBH(OAc)3 y similares, en un solvente aprótico tal como DCM, DCE, THF, y similares, o en presencia de una sustancia reductora tal como NaCNBH3, y similares,
en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, THF, acetonitrilo, y similares, a fin de obtener el compuesto de
B
fórmula (Id) correspondiente. Los entendidos en la materia se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) en los que Q1 es NH y R2 se selecciona del grupo que comprende cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo,
5 pueden prepararse de manera similar de conformidad con el proceso expuesto en el Esquema 4 indicado, sustituyendo una cetona adecuadamente sustituida (es decir, una cicloalquil-cetona tal como ciclohexona, una carbociclil-cetona parcialmente insaturada o una heterocicloalquilcetona) con el compuesto de fórmula (XX).
Los compuestos de fórmula (X) son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse siguiendo métodos conocidos. En los Esquemas 8 a 12 que se muestran a continuación se describen procesos 10 para la preparación de compuestos de fórmula (X) representativos. Por ejemplo, siguiendo cualquiera de los procesos que se describen en el Esquema 8, pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -O- y R3 es, por ejemplo, arilo o heteroarilo.
Esquema 8
De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
20 fórmula (XXXV), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en donde el anillo de fenilo puede, opcionalmente, ser adicionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R10, y en donde el F está unido a nivel del carbono del anillo de fenilo al que se debe unir el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto de fórmula (I) deseado, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, y
25 similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DMA, y similares (preferiblemente, DMF), a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente , a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, y opcionalmente, en presencia de irradiación de microondas, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXXVII)
B
correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXVII) con una fuente de formilo electrofílico tal como DMF-dimetil acetal, DMF-dietil acetal, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DMA, y similares (preferiblemente, DMF), o con tripiperidinometano puro, preferiblemente en condiciones de vacío, o con ter-butoxi-bis(dimetil)aminometano puro, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C, y pr eferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 130°C a aproxima damente 140°C, y después, se procede a reacción con NalO4, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DME, y similares, en presencia de agua como co-solvente, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xa) correspondiente.
Como alternativa, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVIII), en el que J es F, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en donde el anillo de fenilo puede, opcionalmente, ser adicionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R10, y en donde el F está unido a nivel del carbono del anillo de fenilo al que se debe unir el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto de fórmula (I) deseado, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DMA, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadam ente 170°C, y preferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 140°C a aproximadamente 160°C, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xa) correspondiente.
Como alternativa, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVIII), en el que J es OH, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en donde el anillo de fenilo puede, opcionalmente, ser adicionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R10, y en donde el OH está unido a nivel del carbono del anillo de fenilo al que se debe unir el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto de fórmula (I) deseado, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVI), en condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de un reactivo fosfina tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, y similares, y en presencia de un acetilendicarboxilato tal como DEAD, DIAD, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xa) correspondiente. Preferiblemente, las condiciones de Mitsunobu se aplican a la preparación de los compuestos de fórmula (Xa) en los que R3 es C1-4alquilo.
Como otra alternativa, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVIII), en el que J es Cl o F, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en donde el anillo de fenilo puede, opcionalmente, ser adicionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R10, y en donde el Cl o F está unido a nivel del carbono del anillo de fenilo al que se debe unir el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto de fórmula (I) deseado, con CH(OCH3)3 en presencia de un catalizador ácido tal como p-TsOH, NH4Cl, AlCl3, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, THF, y similares, a una temperatura elevada preferiblemente, a la temperatura de reflujo aproximadamente - a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXXIX) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIX) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DMA, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, a fin de obtener el compuest o de fórmula (XXXX) correspondiente.
B Se hidroliza el compuesto de fórmula (XXXX) haciéndolo reaccionar con un ácido tal como HCl, H2SO4, ácido trifluoroacético, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DCM, éter dietílico, y similares, en presencia de agua, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xa) correspondiente.
Siguiendo el proceso arriba descrito, pueden prepararse de manera similar compuestos de fórmula (X)
5 en los que (L1)b es -S-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXVIII), en el que J es F, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula R3-SH (sustituyendo el compuesto de fórmula R3-SH con el compuesto de fórmula (XXXVI)). Después, opcionalmente, puede oxidarse selectivamente el compuesto resultante, a fin de obtener el compuesto de fórmula (X) correspondiente, en el que -S- se oxida a -SO- y/o a -SO2-.
10 Siguiendo el proceso expuesto en el Esquema 7 arriba descrito, pueden prepararse de manera similar compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -NRN-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXVIII), en el que J es Br, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula R3-NHRN, en presencia de un catalizador
o de una mezcla de catalizadores, por ejemplo, una mezcla 1:3 de Pd2(dba)3 y dppf, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DME, tolueno, y similares, o un catalizador tal como Pd2(dba)3 o Pd(dppf)Cl2 en 15 presencia de una base tal como Cs2CO3, NaOC(CH3)3, y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (X) correspondiente, en el que (L1)b es -NRN-.
Los compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -C(O)- pueden prepararse siguiendo los procesos descritos en la patente europea número EP 0 371 564 B1, en Katritzky, A.R., Chassaing, C., Toader, D. and Gill, K., J. Chem. Research, (S), 1999, páginas 504-505, en Katritzky, A.R., Lang, H., Wang, Z., Zhang, Z. and Song,
20 H., J. Org. Chem., 60, 1990, páginas 7619-7624, y/o en Vetelino, M.G. and Coe, J.W., Tetrahedron Lett., 35(2), 1994, páginas 219-22, con la(s) modificación(es) adecuada(s), como resulta evidente para quienes tienen conocimientos ordinarios en la materia. Pueden prepararse compuestos de fórmula (X), en los que (L1)b es -C(S)-, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X), en el que (L1)b es -C(O)-, con un reactivo tionante adecuadamente seleccionado tal
25 como P2S5, reactivo de Lawesson, y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, benceno, xileno, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadam ente 150°C, y preferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C. Pueden prepararse compuestos de fórmula (X), en los que (L1)b es -C2-4alquenilo-, haciendo reaccionar
30 el compuesto de fórmula (XXXVIII), en el que J es Br o I, con un hidruro de estaño adecuadamente sustituido, o con un boronato adecuadamente sustituido, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, y similares, conforme a métodos conocidos (por ejemplo, como se describe en Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457, o en Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147).
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -C2-4alquenilo35 siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 9.
Esquema 9
De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
fórmula (XXXVIIIa), un compuesto de fórmula (XXXVIII) en el que J es Br, un compuesto conocido o compuesto
preparado siguiendo métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXI), en
B
donde R3 es como se ha definido anteriormente, y preferiblemente, en donde R3 es arilo o alquilo, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos (por ejemplo, como se describe en Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457, Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147), en presencia de un
5 catalizador como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, y similares, en presencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, y similares, en una mezcla de un solvente orgánico tal como tolueno, DME, THF, MeOH, y similares, y un solvente prótico tal como agua, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C, y pre feriblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 100°C a aproxima damente 120°C, y opcionalmente, en presencia de
10 irradiación de microondas, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xb) correspondiente. Pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -C2-4alquil- hidrogenando el compuesto de fórmula (X) correspondiente en el que (L1)b es -(C2-4alquenil)-. Pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -CH2- o -CH(OH)- siguiendo métodos conocidos; por ejemplo, reduciendo el compuesto de fórmula (X) correspondiente en el que (L1)b es -C(O)- con 15 una sustancia reductora adecuadamente seleccionada, conforme a métodos conocidos. Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -CH(OH) siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 10.
Esquema 10
De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
fórmula (XXXXII), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con una
sustancia reductora adecuadamente seleccionada, tal como borohidruro sódico, y similares, en un solvente
25 orgánico tal como metanol, isopropanol, y similares, a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, y preferiblemente, a temperatura ambient e aproximadamente, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXXXIII) correspondiente.
Se hidroliza el compuesto de fórmula (XXXXIII) haciéndolo reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado tal como HCl, H2SO4, ácido trifluoroacético, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DCM, 30 éter dietílico, y similares, en presencia de agua, a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xc) correspondiente. Como alternativa, siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 11, pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b es -(C2-4alquilo sustituido con hidroxi)-.
B
5 Esquema 11
De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXIV), en el que G se selecciona del grupo que comprende cloro, bromo y yodo, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con un éster de vinil-boronato adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XXXXV), en donde RZ se selecciona del grupo que comprende arilo o
10 heteroarilo, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos (por ejemplo, del modo descrito en Lhermitte, F., Carboni, B. SYNLETT 1996, 377, Matsubara, S., Otake, Y., Hashimoto, Y., Utimoto, K. Chem. Lett. 1999, 747, Takai, K., Shinomiya, N., Kaihara, H., Yoshida, N., Moriwake, T. SYNLETT 1995, 963, Deloux, L., Srebnik, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 6871), en presencia de un catalizador como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, y similares, (Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457, Suzuki, A. J. Organomet. Chem.
15 1999, 576, 147), en presencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, y similares, en una mezcla de un solvente orgánico tal como tolueno, DME, THF, MeOH, y similares, y un solvente prótico tal como agua, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, y opcionalmente, en presenci a de irradiación de microondas, a fin de obtener el
20 compuesto de fórmula (XXXXVI) correspondiente. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXXVI) con una sustancia oxidante adecuadamente seleccionada, como, por ejemplo, OXONE® y similares (Yang, D., Yip, Y.-C., Jiao, G.-S., Wong, M.-K. Org. Synth. 2000, 78, 225), en presencia de un catalizador como tetrahidrotiopiran-4-ona, y similares, en presencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, y similares, en una mezcla de un solvente orgánico tal como MeCN,
25 THF, y similares, y un solvente prótico tal como agua, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXXXVII) correspondiente. Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXXVI) con una sustancia oxidante, como, por ejemplo, MCPBA, (Jung, M. E., Lam, P. Y.-S., Mansuri, M. M., Speltz, L. M. J. Org. Chem. 1985, 50, 1087), peróxido de hidrógeno, y similares, en presencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, y
30 similares, en un solvente orgánico tal como DCM, DCE, y similares, a una temperatura comprendida en el
intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, y preferiblemente, a
B
temperatura ambiente aproximadamente, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXXXVII) correspondiente. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXXVII) con un ácido prótico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, y similares (Bakke, J. M., Lorentzen, G. B. Acta Chem. Scand. B 1974,
5 28, 650), en un solvente orgánico tal como benceno, tolueno, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximad amente 100°C, a fin de obtener el compuesto de fórm ula (XXXXVIII) correspondiente.
10 Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXXVII) con un ácido de Lewis tal como BF3•Et2O, y similares (Baumgarth, M., Beier, N., Gericke, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 3736), en un solvente orgánico tal como DCM, éter dietílico, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C, y pre feriblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximad amente 60°C, a fin de obtener el compuesto de fórmu la
15 (XXXXVIII) correspondiente. Se hace reaccionar un compuesto fórmula (XXXXVIII) con una sustancia reductora adecuadamente seleccionada, tal como borohidruro sódico, y similares, en un solvente orgánico tal como MeOH, isopropanol, y similares, a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100° C, y preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C, a fin de obtener el
20 compuesto de fórmula (Xd). Los entendidos en la materia se darán cuenta de que, al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXXXVIII) con una sustancia reductora adecuadamente seleccionada, resulta preferible proteger el aldehído del compuesto de fórmula (XXXXVIII), para evitar que se reduzca al alcohol correspondiente. Siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 12, pueden prepararse compuestos de fórmula (X) en los que (L1)b está ausente (es decir, b es 0).
Esquema 12 De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
30 fórmula (XXXVIIIa), un compuesto de fórmula (XXXVIII) en el que J es Br, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos (por ejemplo, 4-bromo-2-nitrobenzaldehído, que puede prepararse conforme a lo descrito en Jung, M.E. and Dansereau, S.M.K., Heterocycles, Vol. 39, 1994, p. 767, o 5-bromo2-nitrobenzaldehído, que puede prepararse conforme a lo descrito en Hu, Y.-Z., Zhang, G., and Thummel, R.P., Org. Lett., Vol. 5, 2003, p. 2251), con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXIX), en el que R3
35 es arilo o heteroarilo, un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, y similares, en presencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, y similares, en una mezcla de un solvente orgánico tal como tolueno, DME, THF, MeOH, y similares, y un solvente prótico tal como agua, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente
40 60°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de
aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, y op cionalmente en presencia de irradiación de microondas,
B
a fin de obtener el compuesto de fórmula (Xe) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (XI) son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse
siguiendo métodos conocidos. En los Esquemas 13 a 17 que se muestran a continuación se describen procesos
representativos de la preparación de compuestos de fórmula (XI) representativos.
Por ejemplo, siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 13, pueden prepararse compuestos con la fórmula (XI) en los que Q1 es -C(O)-NRA-.
Esquema 13 De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
fórmula (D), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con un compuesto
15 adecuadamente sustituido de fórmula (DI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DCM, cloroformo, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DII) correspondiente. Se hace reaccionar el compuesto fórmula (DII) con NaCN, en un solvente orgánico tal como DMSO, DMF, NMP, y similares, a una temperatura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 50°C a
20 aproximadamente 160°C, y preferiblemente, a una tem peratura elevada comprendida en el intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 125°C, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DIV) correspondiente.
El compuesto de fórmula (DIV) se reduce siguiendo métodos conocidos, como, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con hidrógeno gaseoso en presencia de níquel Raney o de rodio, en un solvente orgánico tal como 25 metanol, etanol, agua, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XIa) correspondiente.
Como alternativa, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DIII), un
compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (DI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en
presencia de un reactivo de unión de péptidos tal como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU, y similares, en presencia
de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, y similares,
B
a fin de obtener el compuesto de fórmula (DIV) correspondiente. El compuesto de fórmula (DIV) se reduce siguiendo métodos conocidos, como, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con H2 gaseoso en presencia de níquel Raney o rodio, en un solvente orgánico tal como metanol, 5 etanol, agua, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XIa) correspondiente. Como otra alternativa, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DV), en el que Pg1 es un grupo protector del nitrógeno adecuado, tal como Cbz, BOC, y similares, un compuesto conocido
o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de un
10 reactivo de unión de péptidos tal como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU, y similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DVI) correspondiente.
Se desprotege el compuesto de fórmula (DVI) siguiendo métodos conocidos, por ejemplo mediante hidrogenolisis (en donde PG1 es Cbz) o mediante escisión con ácido (en donde PG1 es BOC), a fin de obtener el 15 compuesto de fórmula (XIa) correspondiente.
Los entendidos en la materia se darán cuenta de que, de igual modo, se pueden preparar, siguiendo los procesos que se describen en el Esquema 12, compuestos de fórmula (XI) en los que Q1 es -C(O)-NRA- y en los que el grupo A1 (es decir, el grupo -(C1-4alquil)-) se sustituye de la manera aquí definida.
Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de fórmula (XI), en los que el -(C1-4alquil)- (el grupo A1) se 20 sustituye a nivel del átomo de carbono unido directamente a la estructura principal del compuesto de fórmula (I) deseado, mediante sustitución con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DVII)
25 en el que RX es el sustituyente del grupo A1 tal y como se define en la presente invención, para el compuesto de fórmula (DV) ilustrado anteriormente. De igual modo, pueden prepararse de manera similar compuestos de fórmula (XI) en los que se sustituyen átomos de carbono alternadamente a nivel del grupo A1, mediante selección y sustitución de reactivos iniciales adecuadamente sustituidos, con el compuesto de fórmula (D), (DIII) o (DV).
30 Como alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula (XI), en el que Q1 es -C(O)-NRA- y el grupo A1 (es decir, el grupo -(C1-4alquil)) se sustituye a nivel del átomo de carbono unido directamente al átomo de nitrógeno situado en la estructura principal del compuesto de fórmula (I) deseado, siguiendo el proceso expuesto en el Esquema 14.
Esquema 14
B
De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos (por ejemplo, haciendo reaccionar dihidro-furano-2,5-diona o dihidro-pirano-2,6-diona con un compuesto de fórmula RX-MgCl o
5 RX-MgBr, y opcionalmente, en presencia de un catalizador tal como CuI, en un solvente orgánico tal como THF), con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de un reactivo de unión de péptidos tal como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU, y similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DIX) correspondiente.
10 Después, se sustituye el compuesto de fórmula (DIX) por el compuesto de fórmula (XI) y se hace reaccionar adicionalmente dicho compuesto de fórmula (DIX) conforme a los procesos arriba descritos, a fin de obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente. Empleando métodos conocidos, como, por ejemplo, conforme al proceso que se describe en el Esquema 15, pueden prepararse compuestos de fórmula (XI) en los que Q1 es -NRA-.
Esquema 15 De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de
20 fórmula (DX), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DI), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DXI) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (DXI) con N2H4, y similares, en un solvente orgánico tal 25 como etanol, DMF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XIc) correspondiente.
Los entendidos en la materia se darán cuenta de que se pueden preparar compuestos de fórmula (XI) en los que Q1 es -NRA-C(O)- a partir del compuesto de fórmula (DXI) correspondiente, en el que el -A1-Q1-H es -(C1-4alquil)-NRA-H, haciendo reaccionar dicho compuesto con un cloruro ácido adecuadamente sustituido de fórmula R2-C(O)Cl, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares (siendo preferible
30 que la base esté presente en una cantidad igual a un equivalente aproximadamente), en un solvente orgánico tal como dioxano, DCM, THF, y similares.
Además, los entendidos en la materia se darán cuenta de que, se pueden preparar, de manera similar, siguiendo los procesos que se describen en el Esquema 15 arriba indicado, mediante selección y sustitución de reactivos iniciales adecuadamente sustituidos, compuestos de fórmula (XI) en los que -Q1-R2 se selecciona del
35 grupo que comprende -NRA-R2, -NRA-C(O)-R2 y -NRA-C(O)-R2, y en donde el grupo A1 (es decir, el grupo (C1-4alquilo)) es opcionalmente sustituido.
B Como alternativa, se pueden preparar, de manera similar, siguiendo los procesos que se describen en el
Esquema 16, compuestos de fórmula (XI) en los que Q1-R2 es -NRA-R2 y en los que el grupo A1 (es decir, el grupo (C1-4alquilo)) es opcionalmente sustituido.
Esquema 16 De conformidad con el esquema, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DXII), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, con
10 NH(CH3)(OCH3), en presencia de una sustancia de unión tal como (CH3)3Al (para los compuestos de fórmula (DXII) en donde W es C1-4alquilo), o de una sustancia de unión tal como DCC, EDC, y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, DMF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DXIII) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (DXIII) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DXIV), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en un solvente 15 orgánico tal como THF, éter dietílico, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DXV) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (DXV) con NH4OAc, NH4Cl, y similares, en presencia de una sustancia reductora tal como NaBH3CN, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, y similares, o bien, se hace reaccionar dicho compuesto con NH4O2CCF3, NH4OAc, y similares, en presencia de
20 una sustancia reductora tal como NaBH(OAc)3, y similares, en un solvente orgánico tal como DCE, THF, acetonitrilo, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DXVI) correspondiente.
Después, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (DXVI) siguiendo los procesos aquí descritos (por ejemplo, los del Esquema 1) y se desprotege dicho compuesto, a fin de obtener el compuesto deseado 25 correspondiente.
Los entendidos en la materia se darán cuenta de que se puede hacer reaccionar adicional y opcionalmente el compuesto de fórmula (XId), siguiendo métodos conocidos (por ejemplo, haciéndolo reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula), para sustituir aún más el amino desprotegido según se desee.
30 Los entendidos en la materia se darán cuenta de que se pueden preparar, a partir del compuesto de fórmula (DXV) correspondiente, siguiendo el proceso que se describe en el Esquema 17, compuestos de fórmula
(XI) en los que -Q1-R2 es -NH-C(O)-R2 y en los que el grupo A1 (es decir, el grupo (C1-4alquilo)) es opcionalmente sustituido.
B
Esquema 17 De conformidad con el esquema, se desprotege un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (DXV) siguiendo métodos conocidos, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DXVII) correspondiente.
5 Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (DXVII) con un cloruro ácido adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (DXVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado siguiendo métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico tal como dioxano, DCM, THF, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula (DXIX) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (DXIX) con NH4OAc, NH4Cl, y similares, en presencia de
10 una sustancia reductora tal como NaBH3CN, y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, y similares, o bien, se hace reaccionar dicho compuesto con NH4O2CCF3, NH4OAc, y similares, en presencia de una sustancia reductora tal como NaBH(OAc)3, y similares, en un solvente orgánico tal como DCE, THF, acetonitrilo, y similares, a fin de obtener el compuesto de fórmula correspondiente
Los entendidos en la materia se darán cuenta, además, de que pueden prepararse de manera similar,
15 siguiendo métodos conocidos, mediante modificación del proceso que se describe en el Esquema 2, compuestos de fórmula (XI) en los que -A1-Q1-R2 es -(C1-4alquil)-NH-C(O)-OR2, compuestos de fórmula (XI) en los que -A1-Q1-R2 es -(C1-4alquil)-NH-C(S)-NH-R2 y compuestos de fórmula (XI) en los que -A1-Q1-R2 es -(C1-4alquil)-NH-C(O)-NH-R2.
Además, los entendidos en la materia se darán cuenta de que se pueden preparar, de manera similar,
20 siguiendo métodos conocidos, compuestos de fórmula (XI) en los que Q1 es diferente de uno de los grupos sustituyentes hasta aquí citados específicamente como ejemplos; por ejemplo, si Q1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -OC(O)-, - NRA-SO-, -NRA-SO2-, -SO-NRA-, -SO2-NRA-, -OC(O)-NRA-, -NRA-SO2-O-, -O-SO2-NRA- y -NRA-SO2-NRB-.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (XI), en los que el grupo A1 (es decir, el
25 grupo -(C1-4alquil)-) se sustituye a nivel del átomo de carbono más cercano a la estructura principal, y en los que se desea un único enantiómero (o en los que se desea un exceso enantiomérico de un único enantiómero), mediante separación quiral de la mezcla racémica correspondiente.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (XI), en los que el grupo A1 (es decir, el
30 grupo -(C1-4alquil)-) se sustituye a nivel del átomo de carbono más cercano a la estructura principal, y en los que se desea un único enantiómero (o en los que se desea un exceso enantiomérico de un único enantiómero), siguiendo cualquiera de los procesos que se describen en Burk, M. J., Gross, M. F., Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375, Smrcina, M., Majer, P., Majerová, E., Guerassina, T. A., Eissenstat, M. A. Tetrahedron 1997, 53, 12867, y/o
35 Hintermann, T., Gademann, K., Jaun, B. Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 983. Los entendidos en la materia se darán cuenta también de que los procesos descritos en los Esquemas 8-17 se pueden modificar, por ejemplo, seleccionando y sustituyendo materiales y/o reactivos iniciales adecuados,
a fin de obtener compuestos correspondientes para la preparación de compuestos de fórmula (II) y/o compuestos
B
de fórmula (III). Los siguientes Ejemplos se exponen para que contribuyan a la comprensión de la invención, y no están concebidos ni deben interpretarse como limitadores, en modo alguno, de la invención que se establece en las 5 reivindicaciones que siguen a dichos Ejemplos.
En los Ejemplos siguientes, algunos productos de síntesis se mencionan como productos aislados como residuo. Quienes tienen conocimientos ordinarios en la materia entenderán que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y que puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
Ejemplo 1 3-[2-amino-6-(2-metoxi-fenil)-4H-quinazolin-3-ilmetil]-N-ciclohexilN-metil-benzamida (Compuesto nº 167)
PASO A
20 Se añadió con agitación, a un matraz que contenía ácido 3-cianobenzoico (10 g, 0,068 mol) en DCM (300 ml), DIEA (47 ml, 0,27 mol) y N-metilciclohexilamina (13,3 ml, 0,1 mol). Se enfrió la solución resultante hasta 0°C aproximadamente, y luego se añadió, con agitaci ón, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (23 g, 0,14 mol). Transcurridos 5 minutos se retiró el baño de enfriamiento y se calentó la solución hasta temperatura ambiente durante 4 h. Se amortiguó la mezcla de reacción con 100 ml de agua, se transfirió dicha mezcla a un embudo de
25 separación, se agitó, y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un residuo, que se colocó en vacío (~1 mmHg) durante 1 h.
PASO B
30 El residuo preparado en el Paso A se transfirió a un frasco Parr con EtOH (250 ml) y luego se desgasificó y se aisló con nitrógeno antes de añadir HCl acuoso 12N (28 ml, 0,34 mol) y un 10% de Pd/C (1,6 g) suspendido en agua. La suspensión resultante se expuso a 50 psi (3,4 bar) de H2 durante 14 h a temperatura ambiente empleando técnicas de Parr estándar y luego se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se filtró a través de un tampón de Celite®. La solución resultante se concentró, obteniéndose la capa acuosa, y se
35 transfirió a un embudo de separación con agua (100 ml) y DCM (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 0,5N (25 ml), y se separaron. Las capas acuosas combinadas se ajustaron a un pH > 9 con NaOH 3N y se extrajeron con DCM (5 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron hasta obtener un residuo, y colocaron en vacío (~1 mmHg) durante 1 día.
40 MS m/z (MH+) calculado 247,2, hallado 247,3
PASO C
B
Se añadió 5-bromo-2-nitrobenzaldehído (7,4 g, 0.032 mol) a un matraz de fondo redondeado que contenía el residuo (6,7 g, 0,032 mol) preparado en el Paso B, que se acaba de describir, en DCE (175 ml). Tras agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió NaBH(OAc)3 (13,7 g, 0,065 mol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se amortiguó la mezcla de reacción con NaOH 1N (100 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron obre MgSO4, se filtraron, y se concentraron en condiciones de vacío hasta peso constante a fin de obtener un residuo que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional alguna.
MS m/z (MH+) calculado 460,1, hallado 460,4
PASO D
Se añadió K2CO3 (12,3 mg, 0,089 mmol) en agua (0,025 ml), ácido 2-metoxifenilborónico (13,5 mg, 0,089 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (4,9 mg, 0,006 mmol) a una solución del residuo (27 mg, 0,059 mmol) preparado en el Paso C, que se acaba de describir, en EtOH (0,5 ml). La mezcla de reacción se irradió (µondas) a 100°C durante 10 min. Tras enfri amiento hasta temperatura ambiente, la solución resultante se usó directamente en el paso siguiente.
MS m/z (MH+) calculado 488,3, hallado 488,6
PASO E
Se añadió SnCl2 (56 mg, 0,30 mmol) en EtOH (0,2 ml) a la solución preparada en el Paso D, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla de reacción se amortiguó con agua (0,1 ml) y TEA (0,2 ml), agitó durante 5 minutos, y concentró hasta obtener un residuo. Se suspendió el residuo en TEA al 1% en EtOAc y la suspensión resultante se cargó en un cartucho de sílice de 2 g para SPE; luego se eluyó con 15 ml de TEA al 1% en EtOAc. El eluyente se concentró en condiciones de vacío a fin de obtener un residuo que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional alguna.
MS m/z (MH+) calculado 458,3, hallado 458,7
PASO F
Se disolvió en EtOH (0,75 ml) el residuo preparado en el Paso E, que se acaba de describir, y se añadió bromuro de cianógeno (0,047 ml, 0,24 mmol, 5M en MeCN). Se agitó la solución resultante durante 18 h a temperatura ambiente. Se amortiguó la mezcla de reacción con NaOH 3M (0,1 ml), se agitó durante 5 minutos, y se concentró en condiciones de vacío. Se suspendió el residuo en DCM:agua (1 ml:0,1 ml), y se eliminaron los materiales inorgánicos mediante cartucho de SLE (extracción sólido-liquido). Tras la concentración, el residuo resultante se purificó mediante RP-HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del título, 3-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-ilmetil)-N-ciclohexil-N-metil-benzamida, en forma de aceite.
MS m/z (MH+) calculado 483,3, hallado 483,6
Ejemplo 2 3-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-ilmetil)-N-ciclohexil-N-metil-benzamida (Compuesto nº 62)
B
PASO A Se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (0,645 g, 3,98 mmol) a una solución de ácido
5 3-(ter-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico (1,00 g, 3,98 mmol) en 21 ml de DMF. Tras 1,5 h de agitación a temperatura ambiente, se añadió N-metilciclohexilamina (0,98 ml, 7,50 mmol). Tras otras 2 h de agitación, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción. Después, se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico. Los extractos obtenidos con éter dietílico se combinaron, se lavaron con agua (2x) y salmuera (2x) y se secaron sobre Na2SO4. Tras filtración, se concentró en
10 condiciones de vacío la solución de éter dietílico a fin de obtener un aceite. MS m/z (MH+) = 347
PASO B Se añadió TFA (4,0 ml) a una solución del aceite preparado en el Paso A (0,402 g, 1,17 mmol) en CH2Cl2
15 (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche, y luego se añadió una solución de NaOH 3N (35-40 ml) con agitación vigorosa. Se separó la capa orgánica, se secó dicha capa sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a fin de obtener un aceite.
MS m/z (MH+) = 247
20 PASO C
Se agitó durante 10 minutos una solución del aceite preparado en el Paso B (0,051 g, 0,21 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0,051 g, 0,21 mmol) en 1 ml de DCE. Después, se añadió NaBH(OAc)3 (0,062 g, 0,29 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, y luego se añadió una solución de NaOH 3N con agitación vigorosa. Se separó la capa orgánica, se secó dicha capa sobre Na2SO4, se
25 filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite denso. MS m/z (MH+) = 474
PASO D Se refluyó durante 1 hora una mezcla del aceite preparado en el Paso C (0,049 g, 0,10 mmol) y de
30 cloruro dihidrato de estaño(II) (0,124 g, 0,55 mmol) en 0,4 ml de EtOH. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió una solución saturada de NaHCO3 y EtOAc mezclando homogéneamente. Se separó la capa orgánica, se secó dicha capa sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, obteniéndose un sólido vítreo.
MS m/z (MH+) = 444
35 PASO E
Se refluyó durante 2 h una solución del sólido vítreo preparado en el Paso D (0,037 g, 0,084 mmol) y de bromuro de cianógeno (0,013 g, 0,12 mmol) en 2 ml de EtOH. Se enfrió y evaporó la mezcla de reacción. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido marrón.
MS m/z (MH+) = 468
B
Ejemplo 3 3-[2-amino-6-(3-metil-butoxi)-4H-quinazolin-3-ilmetil]-N-ciclohexilN-metil-benzamida (Compuesto nº 517)
PASO A A un vaso de reacción que contenía alcohol isoamílico (44 mg, 0,5 mmol), trifenilfosfina (197 mg, 0,75
10 mmol) en THF (1 ml), y 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (125 mg, 0,75 mmol) en THF (1 ml), se le añadió diisopropilazodicarboxilato (148 µl, 0,75 mmol) a 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta temperatura ambiente y luego se agitó a 25°C durante 3 h. Se eliminó el solvente en condiciones de vacío, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en fase inversa a fin de obtener un aceite.
PASO B
Se añadió 3-aminometil-N-ciclohexil-N-metil-benzamida (79 mg, 0,32 mmol) en DCE (0,75 ml) a una solución del aceite aislado en el Paso A (62 mg, 0,26 mmol) en DCE (0,75 ml); después, se añadió HOAc (15 µl). Se agitó a 25°C durante 30 minutos la mezcla de reac ción, y luego se añadió NaBH(OAc)3 (93 mg, 0,44 mmol) en
20 DMF (0,3 ml). Se agitó a 25°C durante 20 h esta mezc la de reacción. Tras amortiguación con H2O, se eliminó en condiciones de vacío el solvente, obteniéndose un producto en bruto.
PASO C Se añadió polvo de zinc (588 mg, 9 mmol) y NH4Cl (120 mg, 2,25 mmol) a una solución en etanol (2 ml) 25 del producto en bruto aislado en el Paso B. La mezcla de reacción se irradió (µondas) a 85°C durante 10 minutos. Las fracciones insolubles se eliminaron mediante filtración y se lavaron con etanol (1 ml).
PASO D Se añadió bromuro de cianógeno (0,36 ml, 1,8 mmol, solución 5M en CH3CN) al filtrado aislado en el
30 Paso C. Se agitó a 25°C durante 18 h la mezcla de re acción. Tras amortiguación con NaOH 3M (0,4 ml), se concentró la mezcla de reacción. El residuo resultante se recogió en un 1% de TEA:CH2Cl2 (0,8 ml) y H2O (0,35 ml). La solución se absorbió en tierra de diatomeas y se eluyó con un 1% de trietilamina/etilacetato. El eluato se concentró hasta obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en fase inversa, obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite, así como su sal de trifluoroacetato.
35 MS m/z (MH+) calculado 463,3, encontrado 463,5
Ejemplo 4 N-ciclohexil-3-[2-metoxiamino-6-(2-metoxi-fenil)-4H-quinazolin-3-ilmetil]-N-metil-benzamida (Compuesto 40 nº 605)
B
PASO A
5 Se añadió 3-bromobenzaldehído (25 g, 0,14 mol), a lo largo de 15 minutos a 0°C, a un matraz de fondo redondeado que contenía KNO3 (14,3 g, 0,14 mol) en H2SO4 (109 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a 0°C durante 20 minutos, se vertió dicha mezcla sobre hielo machacado (600 ml), y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron en condiciones de vacío. Se recristalizó el residuo con EtOAc/hexano, obteniéndose un sólido de color amarillo.
PASO B
Se añadió con agitación, a un matraz que contenía ácido 3-cianobenzoico (10 g, 0,068 mol) en DCM (300 ml), diisopropil-etilamina (47 ml, 0,27 mol) y N-metilciclohexil-amina (13,3 ml, 0,1 mol). Se enfrió la solución resultante hasta 0°C aproximadamente, y luego se añ adió, con agitación, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio
15 (23 g, 0,14 mol). Transcurridos 5 minutos se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 4 h. Se amortiguó la reacción con 100 ml de agua, se transfirió dicha mezcla a un embudo de separación, se mezcló, y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo, que se colocó en vacío (~1 mmHg) durante 1 h, obteniéndose un residuo.
PASO C
El residuo preparado en el Paso B se transfirió a un frasco Parr con EtOH (250 ml) y luego se desgasificó y se aisló con nitrógeno antes de añadir HCl(ac) 12N (28 ml, 0,34 mol) y un 10% de Pd/C (1,6 g) suspendidos en agua. La suspensión se expuso a 50 psi (3,4 bar) de H2 durante 14 h a temperatura ambiente
25 empleando técnicas de Parr estándar y luego se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se filtró a través de un tampón de Celite®. Después, la mezcla de reacción se concentró, obteniéndose la capa acuosa, y se transfirió a un embudo de separación con agua (100 ml) y DCM (50 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 0,5N (25 ml). Se separaron las capas, y las capas acuosas combinadas se ajustaron a un pH > 9 con NaOH 3N y se extrajeron con
30 DCM (5 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron hasta obtener un residuo, y colocaron en vacío (~1 mmHg) durante 1 día. Con este procedimiento de dos pasos se obtuvo un residuo contaminado con diisopropil-etil-amina, pero de suficiente pureza para las transformaciones químicas posteriores. MS m/z (MH+) calculado 247,2, hallado 247,3
PASO D
Se añadió, a un matraz de fondo redondeado que contenía el residuo (6,7 g, 0,032 mol) aislado en el Paso C en DCE (175 ml), el material aislado en el Paso A (7,4 g, 0,032 mol). Tras agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió NaBH(OAc)3 (13,7 g, 0,065 mol), y se agitó la mezcla de reacción a
40 temperatura ambiente durante 18 h. Se amortiguó la reacción con NaOH 1N (100 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se
B
filtraron y se concentraron hasta peso constante en condiciones de vacío. Mediante análisis LC/MS se determinó que el residuo resultante (14,7 g) tenía una pureza superior al 95%. Dicho residuo se utilizó en las reacciones posteriores sin someterlo a purificación adicional.
MS m/z (MH+) calculado 460,1, hallado 460,4
PASO E
Se añadió, a una solución del residuo (543 mg, 1,18 mmol) aislado en el Paso D en alcohol etílico (5 ml), carbonato potásico (245 mg, 1,77 mmol) en agua (0,25 ml), ácido 2-metoxifenilborónico (269 mg, 1,77 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (96 mg, 0,118 mmol). La mezcla de reacción se irradió (µondas) a 100°C durante 10 minutos. Tras enfria miento hasta temperatura ambiente, la solución resultante se usó directamente en el paso siguiente.
MS m/z (MH+) calculado 488,3, hallado 488,6
PASO F
A la solución del Paso E, filtrada, se le añadió NH4Cl (0,63 g, 11,8 mmol) y Zn (1,5 g, 23,6 mmol). La suspensión de reacción se irradió (µondas) a 80°C d urante 15 minutos. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, se filtró y concentró la mezcla de reacción. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10% de EtOAc/heptano que contenía Et3N al 1%) hasta obtener un 60% de EtOAc/heptano que contenía Et3N al 1%), obteniéndose un sólido de color blanco.
MS m/z (MH+) calculado 458,3, hallado 458,7
PASO G
A un matraz de fondo redondeado dotado de un condensador de reflujo se le añadió el sólido (0,122 g, 0,267 mmol) aislado en el Paso F, disuelto en etanol (4 ml) y disulfuro de carbono (6 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2% de EtOAc/heptano hasta obtener un 30% de EtOAc/heptano), obteniéndose un sólido de color blanco.
HRMS (ES-TOF) calculado para C30H34N3O2S m/z: 500,2372 (M+H), hallado: 500,2
PASO H
Se añadió CH3I (0,021 ml, 0,34 mmol) a una solución del sólido aislado en el Paso G (42,7 mg, 0,09 mmol) en CH3CN (0,2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, concentró hasta obtener un residuo, y secó durante 1 h a < 1 mmHg, obteniéndose un residuo.
PASO I
Al residuo aislado en el Paso H, disuelto en MeOH (0,2 ml), se le añadió MeONH2HCl (0,016 g, 0,19 mmol), NaHCO3 (0,016 g, 0,19 mmol) y AgOAc (0,016 mg, 0,10 mmol). La solución resultante se agitó a 70°C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se suspendió en agua (1 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 0,5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante RP-HPLC preparativa, obteniéndose un aceite, del que se determinó que era producto puro; asimismo, se obtuvo un residuo adicional, del que se determinó que era puro al 70%.
HRMS (ES-TOF) calculado para C31H37N4O3 m/z: 513,2866 (M+H), hallado: 513,3
Ejemplo 5
B
Éster ter-butílico de ácido 4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto nº 499)
PASO A Se agitó durante 30 minutos una solución de 4-amino-1-Boc-piperidina (0,60 g, 3,0 mmol) y
2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0,48 g, 2,0 mmol) en DCE. Después, se añadió NaBH(OAc)3 (0,64 g, 3,0 mmol), y
10 la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se amortiguó la mezcla de reacción con NaOH 1N (10 ml), y la solución resultante se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Los extractos obtenidos con CH2Cl2 se combinaron, lavaron con salmuera, secaron (MSO4) y concentraron hasta obtener un residuo. Mediante purificación por cromatografía flash (10% - 40% de EtOAc-hexanos) se obtuvo un aceite.
15 PASO B Una solución del aceite aislado en el Paso A (0,67 g) y de paladio sobre carbón (130 mg) en EtOH se hidrogenó a 40 psi (2,75 bar) en un agitador Parr durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró en condiciones de presión reducida, obteniéndose un residuo.
20 PASO C Se añadió bromuro de cianógeno (0,183 g, 1,73 mmol) a una solución del residuo aislado en el Paso B (0,97 mmol) en EtOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se refluyó durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y concentró hasta obtener un residuo. Mediante recristalización del residuo con EtOH se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanquecino.
25 MH+ 423,2
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 51,41 (s, 9H), 1,69 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 4,48 (s, 2H),
6,95-7,42 (m, 8H), 7,88 (s, 2H)
30 Ejemplo 6 [[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-ciclohexil-metanona (Compuesto nº 522)
B
PASO A Se agitó a temperatura ambiente durante 5 h una solución del sólido preparado de la manera indicada en el Ejemplo 44, Paso C (0,350 g) en TFA (20 ml). La solución resultante se concentró en condiciones de vacío, 5 obteniéndose un residuo.
PASO B Se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (34 mg) a una solución del residuo aislado en el Paso A (0,23 mmol) y TEA (70 mg) en dioxano (5 ml). La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura 10 ambiente. Luego se concentró la solución resultante en condiciones de vacío, obteniéndose el compuesto del
título en forma de sólido amarillo. MH+ 433,2 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 51,00-2,01 (m, 15H), 3,4 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,9 (br s, 2H)
Ejemplo 7 3-[1-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-propil]-N-ciclohexil-Nmetil-benzamida (Compuesto nº 204)
PASO A Se agitó, durante 15 minutos, una mezcla de ácido 3-propionilbenzoico (0,194 g, 1,09 mmol), HBTU
25 (0,413 g, 1,09 mmol) y N-etilmorfolino (0,38 g, 3,38 mmol) en DMF (20 ml). Después se añadió N-metilciclohexilamina (0,351 g, 3,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante todo el fin de semana. Mezclando a fondo, se añadieron 75 ml de HCl 1N y EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró, obteniéndose un aceite denso.
30 MH+ 274,2
PASO B Se refluyó durante 2,5 h una solución del aceite aislado en el Paso A (0,34 g, 1,25 mmol) e hidroxilamina (0,062 g, 1,88 mmol, solución al 50% en agua) en EtOH (10 ml). Luego, se enfrió la mezcla de reacción y se
35 diluyó dicha mezcla con agua (75 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un residuo.
B
PASO C
Se agitó durante toda la noche una solución del residuo aislado en el Paso B (0,388 g, 1,35 mmol) y zinc (4,39 g) in HOAc (35 ml). Tras la agitación durante toda la noche, se filtró la mezcla de reacción a través de Dicalite. Se evaporó el filtrado, obteniéndose un residuo. Se trató el residuo con un exceso de NaOH 3N, y la solución resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto obtenido con éter dietílico se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un aceite.
MH+ 275,2
PASO D
Se agitó durante 15 minutos una solución del aceite preparado en el Paso C (0,187 g, 0,68 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0,165 g, 0,68 mmol) en DCE (3,5 ml). Después, se añadió NaBH(OAc)3 (0,200 g, 0,94 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió NaOH 3N a la mezcla de reacción hasta obtener pH básico. La solución resultante se mezcló a fondo con CH2Cl2. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un residuo denso.
MH+ 502,5
PASO E
Se refluyó durante 2 h una solución del residuo aislado en el Paso D (0,337 g, 0,67 mmol) y cloruro de estaño monohidrato (0,833 g, 3,69 mmol) en EtOH (4 ml). Se enfrió la solución y se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se añadió EtOAc a esta mezcla, y se filtró la mezcla a través de Dicalite. Se separó la capa orgánica, se secó dicha capa (Na2SO4), se filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite denso de color marrón.
MH+ 427,5
PASO F
Se añadió bromuro de cianógeno (0,025 g, 0,24 mmol) a una solución del aceite (0,068 g, 0,14 mmol) preparado en el Paso E en EtOH (4 ml). Se refluyó durante 2 h la mezcla de reacción. Tras enfriar la mezcla de reacción, se evaporó dicha mezcla de reacción, obteniéndose un cristal transparente de tono marrón. Se trituró dicho cristal tres veces con éter dietílico. Mediante filtración, se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color tostado.
Ejemplo 8 2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-ilmetil)-N-ciclohexil-N-metilisonicotinamida (Compuesto nº 508)
B
PASO A Se agitó, durante 15 minutos, una mezcla de ácido 2-ciano-4-piridincarboxílico (0,500 g, 3,38 mmol),
HBTU (1,28 g, 3,38 mmol) y N-etilmorfolino (1,21 g, 10,48 mmol) en DMF (35 ml). Después se añadió
5 N-metilciclohexilamina (1,089 g, 9,64 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción. La solución resultante se extrajo con EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite oscuro.
MH+ 244,1
PASO B
Siguiendo el procedimiento que se describe en J. Med. Chem. 1985, 28, 164, se hidrogenó a 35 psi (2,41 bar) en un agitador Parr una solución del aceite aislado en el Paso A (0,77 g), 10% de paladio sobre carbón (0,260 g) y HCl concentrado (0,680 ml) en EtOH (30 ml). Transcurridas 2 h, la captación de hidrógeno cesó, y se
15 detuvo la reacción. Se filtró y evaporó la mezcla de reacción, obteniéndose un sólido de color tostado. El sólido de color tostado se suspendió en CH2Cl2, y luego se añadió NaOH 3N mezclando a fondo. Se separaron las capas. La capa orgánica (K2CO3) se secó, filtró y evaporó, obteniéndose un aceite de color marrón claro. MH+ 248,2
20 PASO C Se agitó durante 15 minutos una solución del aceite aislado en el Paso B (0,242 g, 1,0 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0,238 g, 1,0 mmol) en DCE (10 ml). Después se añadió NaBH(OAc)3 (0,317 g, 1,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Mezclando a fondo, se añadió NaOH 3N a la mezcla de reacción. Se separó la capa de CH2Cl2. La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y evaporó,
25 obteniéndose un aceite denso de color naranja. MH+ 475,2
PASO D Se hidrogenó a 35 psi (2,41 bar), en un agitador Parr, una solución del aceite preparado en el Paso C 30 (0,484 g, 1,02 mmol) y de un 10% paladio sobre carbón (0,081 g) en EtOH (60 ml). Transcurridas 2,5 h, se filtró y evaporó la mezcla de reacción, obteniéndose un aceite denso de color marrón. MH+ 445,2
PASO E
35 Se añadió bromuro de cianógeno (0,551 ml, 2,76 mmol) como solución 5M en MeCN a una solución del aceite (0,404 g, 0,91 mmol) preparado en el Paso D en EtOH (13 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó, obteniéndose un residuo. Se trituró el residuo varias veces con éter dietílico, obteniéndose un sólido de color tostado. Se purificaron 100 mg de este material en gel de
B
sílice flash usando CH2Cl2:(NH3 0,5M en MeOH) 90:10 a fin de obtener un residuo. Dicho residuo se disolvió en CH2Cl2, y la solución resultante se lavó con una solución de NaOH 3N. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y filtró. Al filtrado se le añadió TFA (1 ml) y se evaporó la solución a fin de obtener el compuesto del título en forma de
5 residuo oscuro. MH+ 470,0
Ejemplo 9 5-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-ilmetil)-furan-2-ácido carboxílico-ciclohexil-metil-amida (Compuesto 10 nº 424)
PASO A Se agitó, durante 15 minutos, una mezcla de ácido 5-formil-2-furancarboxílico (0,153 g, 1,09 mmol),
15 HBTU (0,413 g, 1,09 mmol) y N-etilmorfolino (0,38 g, 3,38 mmol) en DMF (20 ml). Después se añadió N-metilciclohexilamina (0,351 g, 3,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Mezclando a fondo, se añadieron 75 ml de HCl 1N y EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un aceite denso.
20 MH+ 236,1
PASO B Se refluyó durante 2 h una solución del aceite aislado en el Paso A (0,257 g, 1,25 mmol) e hidroxilamina (0,062 g, 1,88 mmol, solución al 50% en agua) en EtOH (10 ml). Luego, se enfrió la mezcla de reacción y se 25 diluyó dicha mezcla con agua (75 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un aceite oscuro. MH+ 251,1
PASO C
30 Se agitó durante toda la noche una solución del aceite aislado en el Paso B (0,235 g) y zinc (3,06 g) en HOAc (25 ml). Tras la agitación durante toda la noche, se filtró la mezcla de reacción a través de Dicalite. Se evaporó el filtrado, obteniéndose un residuo. Mezclando a fondo, se trató dicho residuo con NaOH 3N y CH2Cl2. La capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un residuo denso. MH+ 237,1
PASO D
B Se agitó durante 15 minutos una solución del residuo aislado en el Paso C (0,240 g, 1,02 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0,248 g, 1,02 mmol) en DCE (5,5 ml). Después se añadió NaBH(OAc)3 (0,300 g, 1,42 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Mezclando a fondo, se añadió NaOH 3N y CH2Cl2 a la mezcla de reacción. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y evaporó a fin
5 de obtener un aceite denso. MH+ 464,2
PASO E Se hidrogenó a 34 psi (2,34 bar), en un agitador Parr, una solución del aceite aislado en el Paso D 10 (0,500 g, 1,08 mmol) y de un 10% de paladio sobre carbón (0,086 g) en EtOH (50 ml). Transcurridas 2 h, se filtró y evaporó la mezcla de reacción, obteniéndose un semisólido. MH+ 434,2
PASO F
15 Se añadió bromuro de cianógeno (0,242 ml, 1,21 mmol) como solución 5M en MeCN a una solución del semisólido (0,175 g, 0,4 mmol) preparado en el Paso E en EtOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante todo el fin de semana y luego se evaporó, obteniéndose un residuo. Se trituró el residuo varias veces con éter dietílico, y luego se filtró dicho residuo, obteniéndose un sólido de color blanco. Se purificaron 90 mg de este material en gel de sílice flash usando CH2Cl2:(NH3 0,5M en MeOH) de 98:2 a 90:10 a fin de obtener un residuo.
20 Dicho residuo se disolvió en CH2Cl2, y se añadió TFA (0,5 ml). La solución resultante se evaporó y se trituró varias veces con éter dietílico, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido de color crema. MH+ 459,4
Ejemplo 10
25 9-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-9H-fluoreno-2-ácido carboxílico-ciclohexil-metil-amida (Compuesto nº 125)
30 PASO A Se agitó, durante 30 minutos, una mezcla de ácido 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxílico (0,448 g, 2,18 mmol), HBTU (0,826 g, 2,18 mmol) y N-etilmorfolino (0,780 g, 6,76 mmol) en DMF (22 ml). Después se añadió N-metilciclohexilamina (0,702 g, 6,22 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Mezclando a fondo, se añadieron 50 ml de HCl 1N y EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua y con una
35 solución acuosa saturada de NaCl, y luego otra vez agua y con una solución acuosa de NaCl. La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un sólido. MH+ 319,9
PASO B
B
Se refluyó durante 4 h una solución del sólido aislado en el Paso A (0,682 g, 3,13 mmol) e hidroxilamina (0,155 g, 4,70 mmol, solución al 50% en agua) en EtOH (24 ml). Luego, se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó dicha mezcla con agua (130 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un sólido.
MH+ 335,13
PASO C
Se agitó durante toda la noche una solución del sólido aislado en el Paso B (0,562 g, 1,68 mmol) y zinc (5,47 g) in HOAc (30 ml). Tras la agitación durante toda la noche, se filtró la mezcla de reacción a través de Filter Aid. Se evaporó el filtrado, obteniéndose un residuo. Se añadió NaOH 3N (30 ml) al residuo, y la solución resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto obtenido con éter dietílico se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un residuo denso de color verde claro.
MH+ 321,2
PASO D
Se agitó durante 15 minutos una solución del residuo aislado en el Paso C (0,378 g, 1,18 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0,287 g, 1,18 mmol) en DCE (5,5 ml). Después se añadió NaBH(OAc)3 (0,380 g, 1,79 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Mezclando a fondo, se añadió NaOH 3N y CH2Cl2 a la mezcla de reacción. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, y se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un aceite transparente de tonalidad verde.
MH+ 548,5
PASO E
Se refluyó durante 3 h una solución del aceite aislado en el Paso D (0,707 g, 1,29 mmol) y cloruro de estaño monohidrato (1,60 g, 7,10 mmol) en EtOH (6 ml). Se enfrió la solución resultante, se añadió un exceso de solución acuosa de bicarbonato sódico, así como EtOAc, y la mezcla resultante se filtró a través de Filter Aid. La capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose un residuo denso transparente.
MH+ 518,3
PASO F
Se añadió bromuro de cianógeno (0,136 g, 1,29 mmol) a una solución del residuo (0,450 g, 0,87 mmol) preparado en el Paso E en EtOH (4 ml). Se refluyó durante 2,5 h la mezcla de reacción. Tras enfriar la mezcla de reacción, se evaporó dicha mezcla de reacción, obteniéndose un residuo denso oscuro. Se trituró dicho residuo cinco veces con éter dietílico. Tras la filtración, se obtuvo un sólido de color tostado. De este material, se purificaron 0,200 en un cromatógrafo HPLC Gilson, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
MH+ 543,6
Ejemplo 11 5-[1-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-2-fenil-etil]-oxazol-4ácido carboxílico-ciclohexilamida (Compuesto nº 606)
B
PASO A A una mezcla en frío (0°C) de DL-N-Cbz-fenilalanina (12,02 g, 40,0 mmol) y de carbonato potásico
5 sesquihidrato (26,50 g, 160 mmol) en DMF anhidra, se le añadió difenilfosforilazida (13,5 ml, 62,6 mmol) y metil-isocianoacetato (7,5 ml, 82,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 96 h y luego se diluyó con H2O (600 ml). El sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido en bruto se disolvió en CHCl3 (200 ml) y se lavó con NaCl acuoso. La solución orgánica se secó (Na2SO4), filtró y evaporó, obteniéndose
10 un sólido. Se usó directamente dicho sólido en el paso siguiente, sin realizar manipulación adicional alguna. MH+ = 381
PASO B Se añadió LiOH (526,3 mg, 21,9 mmol) a una solución en frío (0°C) del sólido aislado en el Paso A (7,60
15 g, 20,0 mmol) en THF:H2O 2:1 (300 ml). La mezcla se agitó durante 18 h, se acidificó hasta un pH de en torno a 3 con ácido cítrico acuoso, y se extrajo en CHCl3 (2 x 150 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró hasta obtener un sólido amorfo que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional alguna.
20 PASO C
A una mezcla en frío (0°C) del sólido aislado en el Paso B (1,8339 g, 5,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,4 ml, 25,2 mmol) en DMF (12 ml), se le añadió difenilfosforilazida (1,3 ml, 6,03 mmol) y ciclohexilamina (0,74 ml, 6,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, y luego se diluyó con NaCl acuoso y se extrajo en CHCl3 (2 x 100 ml). La solución orgánica se lavó con H2O (5 x
25 100 ml), secó (Na2SO4), filtró y concentró hasta obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 3% en CHCl3). Mediante trituración de la goma resultante con Et2O, se obtuvo un sólido blanco.
PASO D
30 Se agitó bajo 55 psi (3,79 bar) de hidrógeno gaseoso, a temperatura ambiente, durante 5 h, una mezcla del sólido aislado en el Paso C (1,6532 g, 3,70 mmol) y de un 10% de Pd/C (332,4 mg) en MeOH (120 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite®. La torta de filtración se enjuagó con MeOH (50 ml). Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 6% en CHCl3), obteniéndose un aceite de color amarillo claro.
PASO E Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (362,1 mg, 1,71 mmol) a una solución de 5-fenoxi-2-nitrobenzaldehído (267,0 mg, 1,10 mmol) y del aceite aislado en el Paso D (381,0 mg, 1,22 mmol) en
1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, y luego se amortiguó con
B
NaHCO3 acuoso y se extrajo en CHCl3 (2 x 40 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 3% en CHCl3), obteniéndose una goma de color amarillo claro.
PASO F
Se agitó bajo 55 psi (3,79 bar) de hidrógeno gaseoso, a temperatura ambiente, durante 4 h, una mezcla de la goma aislada en el Paso E (532,6 mg, 0,970 mmol) y de un 10% de Pd/C (110,4 mg) en EtOH (70 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite®. La torta de filtración se enjuagó con MeOH (50 ml). Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 2% en CHCl3), obteniéndose un sólido escamoso de color marrón.
PASO G
Se añadió bromuro de cianógeno (83,1 mg, 0,784 mmol) a una solución del sólido aislado en el Paso F (304,1 mg, 0,596 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 días, se refluyó durante 1 h, y luego se concentró hasta obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (5 placas delgadas con gel de sílice, CHCl3:MeOH:NH4OH concentrado 90:10:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de base libre.
La base libre se disolvió en CHCl3 (3 ml), se acidificó con HCl 1N (0,6 ml) en Et2O, y se diluyó adicionalmente con Et2O (75 ml). Se recogió la sal de HCl mediante filtración, y se secó dicha sal en condiciones de vacío a temperatura ambiente, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amorfo, junto con la sal de HCl.
MH+ = 536
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,10-1,80 (m, 10H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,90-6,10 (m, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,50-7,60 (m, 2H), 8,35-8,50 (br s, 2H), 8,65-8,75 (m, 2H), 11,1 (s, 1H)
Ejemplo 12 ENSAYO 1 CON BACE
Los siguientes estándares son reactivos que se usaron en este ensayo: sal trisódica dihidrato de citrato sódico (Sigma), ácido cítrico monohidrato (Merck), PEG8000 (Sigma), sustrato MCA (Bachem), ß-secretasa (BACE) (Panvera), placas de 96 pocillos (Costar (Elscolab)), StatVal (Bachem).
En este ensayo se preparó y usó la siguiente solución tampón estándar de ensayo: mezcla 0,05 M, pH 5,0, de sal trisódica dihidrato de citrato sódico (9,56 g), ácido cítrico monohidrato (3,68 g) y PEG8000 (0,50 g).
La solución madre de sustrato MCA se preparó mezclando 10 mg de sustrato MCA con 5 ml de DMSO, obteniéndose una solución con una concentración final de 2,0 mg/ml. La solución de trabajo de sustrato se preparó mezclando 0,1 ml de sustrato en 1,90 ml de tampón de ensayo, obteniéndose, como concentración final, 0,05 mM. La solución de trabajo de ß-secretasa (BACE) se preparó mezclando 8 µl de BACE en 2 ml de tampón de ensayo, obteniéndose una concentración final de 10 µg/ml.
Se disolvieron compuestos de prueba en DMSO, a diversas concentraciones comprendidas en el intervalo de 3,3 x 10-3 M a 1,5 x 10-6 M.
El procedimiento de análisis empleado en este ensayo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 60 µl de tampón de ensayo en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después, se añadió mediante pipeteado 1 µl de compuesto de prueba a cada pocillo, a la concentración seleccionada. Luego, a cada pocillo se le
B
añadieron 20 µl de la solución de trabajo de ß-secretasa y 20 µl de la solución madre de sustrato MCA. Se mezcló cada pocillo durante unos segundos y se midió el T0 mediante Fluoroscan Ex320/Em405. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente y se midió el T60 mediante Fluoroscan Ex320/Em405.
El procedimiento empleado para el control vacío fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 80 µl de tampón de ensayo en cada pocillo que debía usarse como control vacío. Luego, a cada pocillo se le añadieron 1 µl de DMSO y 20 µl de la solución de sustrato MCA. El T60 se midió mediante Fluoroscan Ex320/Em405, la placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después, se midió el T60 mediante Fluoroscan Ex320/Em405.
El procedimiento empleado para el control positivo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 60 µl de tampón de ensayo en cada pocillo que debía usarse como control positivo. Luego, a cada pocillo se le añadieron 1 µl de DMSO, 20 µl de la solución de trabajo de BACE y 20 µl de la solución madre de sustrato MCA. El T0 se midió mediante Fluoroscan Ex320/Em405, la placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente y se midió el T60 mediante Fluoroscan Ex320/Em405.
Para los compuestos de prueba, que fueron medidos a varias concentraciones, se emplearon los valores medidos de T0 y T60 a fin de calcular un valor de IC50 usando el software Graphpad (o PIR).
Ejemplo 13 ENSAYO 2 CON BACE
En este ensayo se usaron los siguientes reactivos: acetato sódico, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, sustrato FS1 [R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabciloK)R], ß-secretasa (BACE) (Panvera), y placa de 96 pocillos (microplaca HE, Molecular Devices).
Además, en este ensayo se prepararon y usaron los siguientes tampones de ensayo: (1) tampón de ensayo enzimático (acetato sódico 0,05 M, pH 5, PEG8000 al 0,1% (p/v)), (2) tampón de ensayo para sustrato (acetato sódico 0,05 M, pH 5), y (3) vehículo para compuestos (DMSO al 30% en HEPES 50 mM, pH 7,4).
La solución madre de sustrato FS1 se preparó en DMSO como solución de 10 mg/ml. La solución de trabajo de sustrato FS1 se preparó diluyendo la solución madre de 10 mg/ml con tampón de ensayo para sustrato hasta una concentración final de 300 µg/ml. La solución de trabajo de ß-secretasa (BACE) se preparó diluyendo una solución madre de BACE (0,83 mg/ml) con tampón de ensayo enzimático hasta una concentración final de 4 µg/ml.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración = 10 mM. Después, se diluyeron aún más dichos compuestos en un vehículo para compuestos, hasta concentraciones diversas comprendidas en el intervalo de 675 µM a 13,5 nM (13,5 x concentración final del compuesto en la placa de Ki).
El procedimiento empleado en este ensayo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de solución de trabajo de BACE en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después, se añadieron mediante pipeteado 2 µl de compuesto de prueba a cada pocillo, a la concentración seleccionada. Luego, se mezclaron el compuesto de prueba y BACE mediante una pipeteadora y se incubó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 10 µl de solución de trabajo de sustrato FS1 a cada pocillo. Después, se midió la fluorescencia de cada pocillo mediante un fluorómetro Polarstar (Ex 390 nm/Em 520 nm) durante 20 minutos a temperatura ambiente, leyendo la fluorescencia a intervalos de 1 minuto.
El procedimiento empleado para el control positivo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de solución de trabajo de BACE en cada pocillo que debía usarse como control positivo. Después, se añadieron mediante pipeteado 2 µl de vehículo a cada pocillo. Luego, se mezclaron el vehículo y BACE mediante una pipeteadora y se incubó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron
10 µl de solución de trabajo de sustrato FS1 a cada pocillo. Después, se midió la fluorescencia mediante un
B
fluorómetro Polarstar (Ex 390 nm/Em 520 nm) durante 20 minutos a temperatura ambiente, leyendo la fluorescencia a intervalos de 1 minuto. ’ Para los compuestos de prueba, que fueron medidos a varias concentraciones, se emplearon los valores
5 medidos de T0 y T60 para calcular un valor de IC50 usando el software Graphpad (o PIR). La inhibición (Ki) de los compuestos de prueba se determinó de la siguiente manera: por cada concentración de compuesto y control positivo, la velocidad de escisión de sustrato (Vi, en donde i = concentración del compuesto en µM) se determinó como L fluorescencia/L tiempo (minutos). Las velocidades de escisión (Vi) se representaron gráficamente como función de la concentración de inhibidor en µM [I]. Después, la Ki se determinó ajustando la siguiente ecuación al
10 gráfico de [I] frente a Vi
Y=aVmax/(50+24*(1+X/Ki)), en donde 50 = concentración del sustrato (µM) y 24 = Km del sustrato (µM). Se probaron compuestos representativos de la presente invención, siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 12 y Ejemplo 13 arriba expuestos; los valores de IC50 y Ki medidos resultantes se indican
15 en la Tabla 15. El procedimiento empleado para determinar un valor concreto se define en la fila de encabezado entre paréntesis (por ejemplo, (158) indica que los valores de IC50 de esa columna se determinaron usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12).

Tabla 15: Resultados del ensayo in vitro con BACE
Nº de ID
IC50 µM (158) IC50 µM (159) Ki µM (159)
62
0,52 0,14
62
0,055 0,37 0,18
89
0,4
98
0,20 2,3 1,1
0,23
110
0,053 1,239 0,4
136
0,5
138
0,023 0,06
158
0,81
159
0,89 0,28
160
0,54 0,12
164
0,11 0,1
165
0,19 0,28
167
0,03
167
0,014 0,05
169
0,058 0,08
170
0,77
173
0,47
174
0,085 0,07
176
0,2
192
0,22
204
0,062 0,23
209
0,29
B En este ensayo se usaron los siguientes reactivos: acetato sódico, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, sustrato FS1 [R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabciloK)R], ß-secretasa (BACE) (Panvera), y placa de 96 pocillos (microplaca HE, Molecular Devices).
Además, en este ensayo se prepararon y usaron los siguientes tampones de ensayo: (1) tampón de ensayo enzimático (acetato sódico 0,05 M, pH 5, PEG8000 al 0,1% (p/v)), (2) tampón de ensayo para sustrato (acetato sódico 0,05 M, pH 5), y (3) vehículo para compuestos (DMSO al 30% en HEPES 50 mM, pH 7,4).
La solución madre de sustrato FS1 se preparó en DMSO como solución de 10 mg/ml. La solución de trabajo de sustrato FS1 se preparó diluyendo la solución madre de 10 mg/ml con tampón de ensayo para sustrato hasta una concentración final de 300 µg/ml. La solución de trabajo de ß-secretasa (BACE) se preparó diluyendo una solución madre de BACE (0,83 mg/ml) con tampón de ensayo enzimático hasta una concentración final de 4 µg/ml.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO hasta una concentración = 10 mM. Después, se diluyeron aún más dichos compuestos en un vehículo, hasta concentraciones diversas comprendidas en el intervalo de 405 µM a 4,05 nM (13,5 x concentración final del compuesto en la placa de análisis).
El procedimiento de análisis empleado en este ensayo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de solución de trabajo de BACE en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después, se añadieron mediante pipeteado 2 µl de compuesto de prueba a cada pocillo, a la concentración seleccionada. Luego, se mezclaron el compuesto de prueba y BACE mediante una pipeteadora y se incubó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 10 µl de solución de trabajo de sustrato FS1 a cada pocillo. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se midió la fluorescencia de cada pocillo en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento empleado para el control vacío fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de tampón de ensayo en cada pocillo que debía usarse como control vacío. A continuación, se añadieron 2 µl de vehículo y 10 µl de solución de trabajo de sustrato FS1 a cada pocillo. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento empleado para el control positivo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de solución de trabajo de BACE en cada pocillo que debía usarse como control positivo. Después, se añadieron mediante pipeteado 2 µl de vehículo a cada pocillo. Luego, se mezclaron el vehículo y BACE mediante una pipeteadora y se incubó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 10 µl de solución de trabajo de sustrato FS1 a cada pocillo. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se midió la fluorescencia (Fl) en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
Se determinó el % de inhibición de los compuestos de prueba a cada concentración, de la siguiente manera:
% de inhibición = [Fl(compuesto) - Fl(control negativo)] [Fl(control positivo) - Fl(control negativo)]
Los valores de % de inhibición inferiores al 30% fueron indistinguibles de los valores de control y aparecen indicados como �30% en la siguiente Tabla. Los valores de % de inhibición superiores al 100% fueron indistinguibles de los valores iguales al 100% comprendidos dentro del margen de error de la medición.
Se probaron compuestos representativos de la presente invención, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 14; los resultados se indican en la Tabla 16.
Tabla 16: % de inhibición (FS)
B
Nº de ID
30 µM 10 µM 3 µM 1 µM 0,3 µM
98
114 93 49
110
84 30 <30
118
91 48
119
75 42
120
34 <30
124
67 56
125
80 42
132
118 54
136
133 85
138
114 113 98
145
37 <30
146
39 <30
147
71 <30
158
60 <30 <30
158
79 53 <30
159
92 65 34
160
102 78 51
161
<30 <30 <30
162
<30 <30 <30
163
<30 33 <30.
164
109 96 67
165
101 72 <30
166
74 37 <30
167
113 112 100
167
118 110 91
168
<30 <30 <30
169
109 104 80
170
67 49 <30
171
42 31 <30
172
<30 <30 <30
173
76 53 <30
174
111 106 85
175
37 <30 <30
176
111 97 66
187
39 <30 <30
188
<30 <30 <30
192
110 92 38
193
67 34 <30
197
32 <30 <30
198
<30 <30 <30
204
107 66 <30
204B
115 97 54
207
108 90 48
208
67 <30 <30
209
103 58 <30
210
<30 <30 <30
211
68 <30 <30
212
32 <30 <30
213
<30 <30 <30
222
<30 <30 <30
223
<30 <30 <30
224
<30 <30 <30
228
40 49 <30
229
<30 35 <30
230
<30 33 <30
231
75 71 <30
232
31 <30 <30
233
36 32 <30
234
43 57 <30
235
<30 46 <30
236
49 37 <30
259
97 66 <30
260
112 86 53
261
110 87 51
262
95 63 39
263
92 60 20
264
92 63 26
265
92 55 <30
266
<30 34 <30
267
38 39 <30
268
71 <30 <30
286
36 <30 <30
290
<30 <30 <30
292
83 49 <30
293
81 44 <30
306
46 <30 <30
307
<30 <30 <30
310
57 <30 <30
315
33 <30 <30
316
<30 <30 <30
320
<30 <30 -31
321
<30 <30 -33
322
95 <30 <30
323
45 <30 <30
324B
87 55 <30
325
110 86 <30
326
79 35 <30
327
48 <30 <30
328
92 61 <30
329
118 109 92
330
114 66 <30
331
108 60 <30
332
<30 <30 <30
333
. 78 <30 <30
334
118 103 74
395
118 107 69
400
94 <30 <30
401
52 <30 <30
402
99 53 <30
403
66 <30 <30
404
67 32 <30
405
118 106 43
406
50 <30 <30
407
48 <30 <30
408
95 34 <30
409
72 <30 <30
410
50 39 <30
411
55 <30 <30
412
49 <30 <30
413
53 <30 <30
414
27 <30 <30
415
63 <30 <30
416
-3 <30 <30
417
78 <30 <30
418
119 89 54
419
109 64 38
424
94 50 <30
432
84 41 <30
433
88 33 <30
434
<30 <30 <30
435
85 <30 <30
436
50 37 <30
437
38 <30 <30
438
<30 <30 <30
439
<30 <30 <30
440
72 35 <30
441
48 29 <30
442B
101 58 <30
443
67 39 <30
451
<30 <30 <30
463
<30 <30 <30
467
<30 <30 <30
468
<30 <30 <30
469
<30 <30 <30
470
31 <30 <30
471
38 <30 <30
472
<30 <30 <30
473
<30 <30 <30
474
<30 <30 <30
475
<30 <30 <30
476
102 66 19,86
477
<30 <30 <30
478
46 <30 <30
479
81 <30 <30
480
38 <30 <30
481
32 <30 <30
482
43 <30 <30
483
<30 <30 <30
499
<30 <30 <30
503
90 <30 <30
508
113 74 31
509
41 <30 <30
510
37 <30 <30
512
51 <30 <30
513
<30 <30 <30
514
<30 <30 <30
516
<30 <30 <30
517
40 <30 <30
518
<30 <30 <30
519
<30 <30 <30
520
33 <30 <30
521
<30 <30 <30
522
79 <30 <30
523
58 <30 <30
524
44 <30 <30
525
70 <30 <30
526
98 36 <30
527
51 <30 <30
534
126 103 54
549
71 30 <30
550B
67 <30 <30
551
<30 <30 <30
552
36 <30 <30
559
<30 <30 <30
605
111 72 47
606
56 <30 <30
607
123 116 94
611
<30 36 <30
612
<30 34 <30
613
<30 31 36
640
<30 <30 <30
641
48 <30 <30
Ejemplo 15
Ensayo de % de inhibición de BACE
En este ensayo se usaron los siguientes reactivos: acetato sódico, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES,
sustrato (Aedens)EVNLDAEF-(DabciloK-amida), ß-secretasa (BACE) (Panvera), y placa de 96 pocillos
(microplaca HE, Molecular Devices).
10 Además, en este ensayo se prepararon y usaron los siguientes tampones de ensayo: (1) tampón de ensayo enzimático (acetato sódico 0,05 M, pH 5, PEG8000 al 0,1% (p/v)), (2) tampón de ensayo para sustrato (acetato sódico 0,05 M, pH 5), y (3) vehículo para compuestos (DMSO al 30% en HEPES 50 mM, pH 7,4). La solución madre de sustrato se preparó en DMSO como solución de 10 mg/ml. La solución de trabajo de sustrato se preparó diluyendo la solución madre de 10 mg/ml con tampón de ensayo para sustrato hasta una
15 concentración final de 300 µg/ml. La solución de trabajo de ß-secretasa (BACE) se preparó diluyendo una solución madre de BACE (0,83 mg/ml) con tampón de ensayo enzimático hasta una concentración final de 4 µg/ml.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO hasta una concentración = 10 mM. Después, se diluyeron aún más dichos compuestos en un vehículo, hasta concentraciones diversas comprendidas en el 20 intervalo de 405 µM a 4,05 nM (13,5 x concentración final del compuesto en la placa de análisis).
El procedimiento de análisis empleado en este ensayo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron
15 µl de solución de trabajo de BACE en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después, se añadieron
mediante pipeteado 2 µl de compuesto de prueba a cada pocillo, a la concentración seleccionada. Luego, se
mezclaron el compuesto de prueba y BACE mediante una pipeteadora y se incubó la mezcla durante 20 minutos
25 a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 10 µl de solución de trabajo de sustrato a cada pocillo. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se midió la fluorescencia de cada pocillo en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento empleado para el control vacío fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de tampón de ensayo en cada pocillo que debía usarse como control vacío. A continuación, se añadieron 2 µl de 30 vehículo y 10 µl de solución de trabajo de sustrato a cada pocillo. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
B El procedimiento empleado para el control positivo fue el siguiente: mediante pipeteado, se vertieron 15 µl de solución de trabajo de BACE en cada pocillo que debía usarse como control positivo. Después, se añadieron mediante pipeteado 2 µl de vehículo a cada pocillo. Luego, se mezclaron el vehículo y BACE mediante una pipeteadora y se incubó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 5 10 µl de solución de trabajo de sustrato a cada pocillo. Después, se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se midió la fluorescencia (Fl) en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm). Se determinó el % de inhibición de los compuestos de prueba a cada concentración, de la siguiente manera:
10 % de inhibición = [Fl(compuesto) - Fl(control negativo)] [Fl(control positivo) - Fl(control negativo)]
Los valores de % de inhibición inferiores al 30% fueron indistinguibles de los valores de control y aparecen indicados como 30% en la siguiente Tabla. 15 Se probaron compuestos representativos de la presente invención, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 15; los resultados se indican en la Tabla 17. El % de error en las mediciones fue del ±10%.

TABLA 17: % de inhibición
Nº de ID
30 µM 10 µM 3 µM 1 µM 0,3 µM
62
82 62
62
82 73
72
<30 <30
77
<30 <30
81
<30 <30
87
<30 <30
89
81 77
93
<30 <30
94
<30 <30
97
53 <30
98
99 76
100
<30 <30
110
96 75
336
<30 <30 <30
337
<30 <30 <30
338
<30 <30 <30
339
<30 <30 <30
Ejemplo 16 25 Ensayo con BACE (CEREP)
B Este ensayo fue llevado a cabo por CEREP (Catalog Ref. 761-B, Reffered to SOP No. 1C131, ERMOLIEFF, J., LOY, J.A., KOELSCH, G. and TANG, J., "Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro-ß-secretase) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry", (2000) Vol. 39, p.12450).
Más específicamente, en el ensayo, llevado a cabo a una concentración de 50 µl en una placa de 96 pocillos, se evaluó el efecto de un compuesto de prueba sobre la actividad de la BACE-1 humana, cuantificado midiendo la formación de Mca-S-E-V-N-L-NH2 a partir de Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2, usando una enzima recombinante.
Se añadieron el compuesto de prueba, un compuesto de referencia o agua (control) a un tampón que contenía acetato sódico 0,09 M (pH 4,5) y 0,25 µg de BACE-1. Después, se comprobó, mediante mediciones a las longitudes de onda definidas para evaluar la actividad enzimática, la interferencia del compuesto sobre el método de detección fluorimétrico debida a la autofluorescencia. Después, se inició la reacción añadiendo 7,5 µM del sustrato Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2 y se incubó la mezcla durante 60 minutos a 37°C. Pa ra realizar la medición basal de control, se omitió el sustrato de la mezcla de reacción. Inmediatamente después de la incubación, se midió la intensidad de la fluorescencia emitida por el producto de reacción Mca-S-E-V-N-L-NH2, a Aex=320 nm y a Aem=405 nm, usando un lector de microplacas (Ultra, Tecan). El compuesto inhibidor de referencia estándar fue OM99-2, que se probó en cada experimento a diversas concentraciones, a fin de obtener una curva de inhibición, a partir de la que se calculó su valor de IC50.
Se probaron compuestos representativos de la presente invención, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16; los resultados se indican en la Tabla 18.
TABLA 18: % de inhibición e IC50
Nº de ID
1 µM 0,3 µM IC50 (µM)
62
0,38

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    B
    1. Un compuesto de fórmula (II)
    en donde R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y CF3; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo,
    10 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es sustituido con uno o más sustituyentes RY; en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, oxo, C1-4alquilo,
    15 C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, bifenilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo; en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s),
    20 por separado, del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -C(O)O-(C1-4alquilo), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, 5-tetrazolilo o 1-(1,4-dihidrotetrazol-5-ona);
    ® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; 25 en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo
    o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
    30 y cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N (C1-8alquil)-, -C(O)-N(cicloalquil)-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O-; en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con C1-4alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que comprende C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo 35 parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
    en donde el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo,
    heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente
    sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento
    40 halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquil-, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo,
    -
    C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquil-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM),
    B
    -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquil-SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, -O-C1-4aralquilo, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranilo), -N(CH3)-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranilo), nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquill)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
    en donde el fenilo o tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C(O)O-C1-4alquilo, C(O)-C1-4alquilo, OC(O)-C1-4alquilo, -C1-4alquil-OC(O)-C1-4alquilo, -O-C1-4aralquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
    en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    b es un número entero de 0 a 1;
    L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
    en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, C2-6alquenilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
    en donde el C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con un grupo ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y -NRP-C(O)O-R5;
    en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
    en donde el arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
    en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
    en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
    en donde cada RS y RT se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    a es un número entero de 0 a 3;
    B cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
    en donde cada RV y RW se seleccionan, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RV y RW se toman, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar una estructura de 5 a 6 miembros saturada, parcialmente insaturada o en forma de anillo aromático;
    y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno o del C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende cloro y fluoro;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  2. 2. Un compuesto conforme con la Reivindicación 1, en el que R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metilo; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es
    sustituido con uno o dos sustituyentes RY;
    en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
    en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -C(O)O-(C1-4alquilo), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro y C1-4alcoxi sustituido con fluoro;
    ® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquil-, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
    en donde el grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
    y cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo;
    R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil- y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
    en donde el grupo C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquil)amino y fenilo;
    en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino; B en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    b es un número entero seleccionado de 0 a 1;
    L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
    en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil- y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
    en donde el grupo C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con un grupo ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5 y -NRP-C(O)-R5;
    en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
    en donde el arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
    en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
    en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
    a es un número entero de 0 a 1;
    R10 se selecciona del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno;
    y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno y del C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende fluoro y cloro;
  3. 3. Un compuesto conforme con la Reivindicación 2, en el que R0 es hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es
    sustituido con un sustituyente RY; en donde RY se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo y cicloalquil-C1-4alquil-; ® se selecciona del grupo que comprende cicloalquilo, arilo, aril-C1-4alquil-, heteroarilo y heterocicloalquilo;
    B en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo y C1-4alcoxi;
    y cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo;
    R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
    en donde el grupo C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo C1-4alquilo, -SO2-NH2 y fenilo;
    b es un número entero seleccionado de 0 a 1;
    L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -NH-, -C1-4alquil- y -C2-4alquenil-;
    R3 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
    en donde el cicloalquilo o arilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquilamino), C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con ciano, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, -O-arilo, -O-C1-4aralquilo, -S-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4alquilo), -C(O)-N(C1-4alquilo)2, -NH-C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-NH-C1-4alquilo, -NH-SO2-C1-4alquilo, -NH-SO2-fenilo, arilo, C1-4aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-4alquil-;
    en donde el grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo y C1-4alcoxi;
    a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  4. 4. Un compuesto conforme con la Reivindicación 3, en el que R0 es hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y metilcarbonilo; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(fenil)-, -CH(bencil)- y
    -
    CH(ciclohexilmetil)-;
    ® se selecciona del grupo que comprende ciclopentilo, (S)-ciclopentilo, (R)-ciclopentilo, ciclohexilo, (R)-ciclohexilo, (S)-ciclohexilo, trans-ciclohexilo, fenilo, bencilo, 9-fluorenilo, 3-pirrolidinilo, 1-indanilo, 1-(5-metoxi-indanil)-metilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 3-azepinilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 2-tienilo y 5-oxazolilo;
    y en donde, cuando c es 0, entonces ® es diferente de fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 2-tienilo o 5-oxazolilo;
    Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -(R)-C(O)-N(CH3), -(S)-C(O)-N(CH3), -C(O)-N(isopropil)-, -C(O)-N(n-propil)-, -C(O)-N(isobutil)-, - C(O)-N(2-etil-n-hexil)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(4-metil-ciclohexil)-, -C(O)O-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O-;
    R2 se selecciona del grupo que comprende trifluorometilo, metilo, etilo, isobutilo, t-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 2-etil-n-hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, ciclopropil-metilo, 4-aminosulfonil-feniletilo, bencidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, 2-decahidro-isoquinolinilo,
    B
    2-(1-metil-pirrolidinil)
    etilo, 1-piperidinilo, y 4-(1-metil-piperidinilo);
    b es un número entero seleccionado de 0 a 1;
    L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S-, -NH-, -CH(CH3)- y -CH=CH-;
    R3 se selecciona del grupo que comprende n-pentilo, isopentilo, isobutilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopentil-metilo, fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-carboxi-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-nitro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 4-metiltio-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(aminocarbonil)-fenilo, 4-(aminocarbonil)-fenilo, 2-(dimetilaminocarbonil)-fenilo, 3-(dimetilamino)-fenilo, 4-(dimetilamino)-fenilo, 2-alil-6-metil-fenilo, 2-alil-6-etoxi-fenilo, 2-metil-6-n-propil-fenilo, 3-(metilcarbonilamino)-fenilo, 2-(metilaminocarbonil)-fenilo, 2-(metilcarbonil)-fenilo, 4-(metilcarbonilamino)-fenilo, 2-(aminocarbonilmetil)-fenilo, 2-(metilsulfonil)-fenilo, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-sulfonilamino)-fenilo, 3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilamino)-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-(t-butilaminosulfonil)-fenilo, 2-(t-butilcarbonilamino)-5-metoxi-fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 2-benciloxi-fenilo, 2-(2-benzotiazolil)-5-metoxi-fenilo, 2-(2-benzotiazolil)-fenilo, 2-(1-pirrolil)-fenilo, 3-(2-quinolinil)-fenilo, 2-(1-pirrolidinil-metil)-fenilo; 2-ciclopentil-fenilo, 4-ciclohexil-fenilo, 4-(4-morfolinil)-fenilo, 3-metoxi-bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftilo), 2-bifenilo, 3-bifenilo, 2-bifenil-metilo, 3-piridilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4(3,5-dimetil-isoxazolilo), 4-pirazolilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-indolilo y 3-benzotienilo;
    a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  5. 5. Un compuesto conforme con la Reivindicación 4, en el que R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2- y -CH(CH2CH3)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo, 4-piperidinilo y 4-piridilo; y cuando c es 0, entonces ®
    es diferente de fenilo o 4-piridilo;
    Q3 se selecciona del grupo que comprende -1-C(O)O-, -3-C(O)O-, -2-C(O)-N(CH3)- y -3-C(O)-N(CH3)-;
    R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo y t-butilo y ciclohexilo;
    b es un número entero de 0 a 1;
    L1 se selecciona del grupo que comprende -O- y -S-;
    R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 3-(2,4,6-trimetilfenil-sulfonil-amino)-fenilo, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-sulfonil-amino)-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftil, 3-tienilo y 4-(3,5-dimetilisoxazolilo);
    a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  6. 6. Un compuesto conforme con la Reivindicación 5, en el que
    B R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2- y -CH(CH2CH3)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo y 4-piperidinilo; y cuando c es 0, entonces ® es
    4-piperidinilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -1-C(O)O-, -3-C(O)O- y -3-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo y t-butilo y ciclohexilo; b es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O- y -S-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo,
    2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo; a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  7. 7. Un compuesto conforme con la Reivindicación 6, en el que R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es 1; A2 es -CH2-; ® es fenilo; Q3 es -3-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo y t-butilo y ciclohexilo; b es 0; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo y 1-naftilo; a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  8. 8. Un compuesto conforme con la Reivindicación 4, en el que R0 es hidrógeno; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metoxi; c es 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(fenil)- y -CH(ciclohexil)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-piridilo y 2-furilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -3-C(O)-N(CH3)-, -3-C(O)-N(isopropil)-, -3-C(O)-N(isobutil)-,
    -3-C(O)-N(ciclohexil)-, -4-C(O)-N(CH3)- y 5-C(O)-N(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que comprende isobutilo y ciclohexilo; b es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S- y -NH-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2
    clorofenilo, 2,6-dicIorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-(metil-carbonil-amino)-fenilo, 2-(amino-carbonil)-fenilo, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo,
    2-(t-butil-amino-sulfonil)-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 4-(3,5-dimetil-soxazolilo), 1-naftilo,
    B
    3-tienilo y 3-piridilo; a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  9. 9. Un compuesto conforme con la Reivindicación 8, en el que R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es 1; A2 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH(CH2CH3)- y -CH(ciclohexil)-; ® se selecciona del grupo que comprende fenilo y 2-piridilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -3-C(O)-N(CH3)-, -3-C(O)-N(isopropil)-,
    -3-C(O)-N(ciclohexil)- y -4-C(O)-N(CH3)-; R2 es ciclohexilo; b es un número entero de 0 a 1; L1 es -O-; R3 se selecciona del grupo que comprende fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2
    clorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(t-butil-carbonil- amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo; a es 0;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  10. 10.
    Un compuesto conforme con la Reivindicación 9, en el que
    R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; c es 1; A2 es -CH2-; ® es fenilo; Q3 es -3-C(O)-N(CH3)-; R2 es ciclohexilo; b es 0; R3 se selecciona del grupo que comprende 2-metoxifenilo y 2-etoxifenilo; a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto conforme con la Reivindicación 1.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica obtenida mezclando un compuesto conforme con la Reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13.
    Un proceso para obtener una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto conforme con la Reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Un compuesto conforme con la Reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la ß-secretasa, en donde el trastorno mediado por la ß-secretasa se selecciona del grupo que comprende la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve, la senilidad, la demencia, la demencia con cuerpos de Lewy, el síndrome de Down, la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y la demencia asociada al beta-amiloide.
  15. 15.
    Una composición conforme con la Reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la ß-secretasa,
    en donde el trastorno mediado por la ß-secretasa se selecciona del grupo que comprende la enfermedad de
    B
    Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve, la senilidad, la demencia, la demencia con cuerpos de Lewy, el síndrome de Down, la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y la demencia asociada al beta-amiloide.
    5 16. El uso de un compuesto conforme con la Reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar: (a) la enfermedad de Alzheimer (EA), (b) el deterioro cognitivo leve, (c) la senilidad, (d) la demencia, (e) la demencia con cuerpos de Lewy, (f) el síndrome de Down, (g) la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (h) la demencia asociada al beta-amiloide, en un sujeto que lo necesite.
    10 17. Un compuesto de fórmula (CII)
    en donde
    15 R0 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo y CF3; c es un número entero de 0 a 1; A2 se selecciona del grupo que comprende C1-4alqui!o; en donde el C1-4alquilo, opcionalmente, es sustituido con uno o más sustituyentes RY; en donde cada RY se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, oxo, C1-4alquilo,
    20 C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquilo sustituido con amino, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, bifenilo, arilo, C1-4aralquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo; en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s),
    25 por separado, del grupo que comprende fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -C(O)O-(C1-4alquilo), C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
    ® se selecciona del grupo que comprende arilo, aril-C1-4alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; 30 en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo
    o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, un grupo hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
    35 y cuando c es 0, entonces ® es diferente de un arilo o heteroarilo; Q3 se selecciona del grupo que comprende -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N (C1-8alquil)-, -C(O)-N(cicloalquil)-, -NH-C(O)- y -NH-C(O)O-; en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con C1-4alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que comprende C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo 40 parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
    B en donde el grupo C1-8alquilo, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquil-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquil-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquil-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquil-SO2-N(RLRM), C1-6alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, -O-C1-4aralquilo, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-OC(O)-CH2-(tetrahidropiranilo), -N(CH3)-OC(O)-CH2-(tetrahidropiranilo), nitro, ciano, amino, C1-4alquilamlno, di(C1-4alquill)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
    en donde el fenilo o tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquilo, C(O)-C1-4alquilo, OC(O)-C1-4alquilo, -C1-4alquil-OC(O)-C1-4alquilo, -O-C1-4aralquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
    en donde cada RL y RM se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    b es un número entero de 0 a 1;
    L1 se selecciona del grupo que comprende -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, -C1-4alquil-, -(C1-4alquilo sustituido con hidroxi)- y -(C2-4alquenil)-;
    en donde RN se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo;
    R3 se selecciona del grupo que comprende C1-6alquilo, C2-6alquenilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
    en donde el grupo C1-6alquilo, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alquilo sustituido con un grupo ciano, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con un elemento halógeno, un grupo nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y -NRP-C(O)O-R5;
    en donde R5 se selecciona del grupo que comprende C1-4alquilo, arilo, C1-4aralquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, carbociclil-C1-4alquil- parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquilo, y heterociclil-C1-4alquil-;
    en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, por separado, del grupo que comprende C1-4alquilo, C1-4alcoxi, un elemento halógeno, un grupo hidroxi, carboxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano y nitro;
    en donde RP se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-C1-4alquil-, C1-4aralquilo, heteroaril-C1-4alquil-, heterocicloalquil-C1-4alquil- y espiro-heterociclilo;
    en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, por sí solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado(s), por separado, del grupo que comprende un elemento halógeno, un grupo hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonilo, nitro, ciano, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, -SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
    B en donde cada RS y RT se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo; a es un número entero de 0 a 3; cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que comprende hidroxi, un elemento halógeno, un
    grupo C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno, C1-4alcoxi sustituido con un 5 elemento halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
    en donde cada RV y RW se seleccionan, por separado, del grupo que comprende hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RV y RW se toman, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar una estructura de 5 a 6 miembros saturada, parcialmente insaturada o en forma de anillo aromático;
    y en donde los elementos halógenos del C1-4alquilo sustituido con un elemento halógeno o del C1-4alcoxi 10 sustituido con un elemento halógeno se seleccionan del grupo que comprende cloro y fluoro;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mencionado.
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