KR20090107994A - 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 아세트아미드 유도체 - Google Patents

퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 아세트아미드 유도체 Download PDF

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KR20090107994A
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제프리 레투너
패트릭 조키엘
수잔 엘리자베스 나피어
콕-칸 호
마이클 올메이어
던컨 로버트 맥아더
제레미아 피오나
폴 데이비드 래트클리프
슐츠 위르겐
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엔.브이.오가논
파마코페이아, 엘엘씨.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009020589401-PCT00311
(I)
상기 식 중,
R1는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 히드록시, C1-6 알킬옥시, 시아노 또는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시로부터 선택되는 1∼3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C6-10아릴이고, 상기 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
또는 R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고 메틸, C1-6알킬 옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 5-10원 헤테로아릴 고리계이고;
또는 R2는 C4-7시클로알킬이며;
R3는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 임의의 치환기이고, 상기 C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R4는 하기 화학식 (Ⅱ)을 갖는 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 고리의 6번 또는 7번 위치에 위치하는 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00312
(Ⅱ)
상기 식 중,
R5는 R6 중 하나와 함께 O, S 및 NR9로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 또는 R5는 R7 및 R8 중 하나와 함께 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 6∼8원 복소환 고리를 형성하고;
R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 SO2CH3에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬이거나, R6 중 하나는 R5와 함께 O, S 및 NR9로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하며, 상기 복소환 고리는 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 시아노C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, C1-3알킬옥시C1-3알킬 또는 C1-6아실이며, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 히드록시, 1 이상의 할로겐 또는 디C1-2알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
또는 R7 및 R8은 이들이 결합되는 질소와 함께 O, S 및 NR10로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하며, 상기 복소환 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬옥시, 시아노 및 COOR11로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
또는 R7 및 R8 중 하나는 Y, CH2Y 또는 CH2CH2Y이고, 여기서 Y는 O, SO2 및 NR10로부터 선택되는 복소환 부분을 포함하는 4∼6원의 포화 복소환 고리이며, 상기 고리는 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1∼2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
또는 R7 또는 R8 중 하나는 R5와 함께 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 6∼8원의 복소환 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8 중 하나는 R12와 함께 O, S 및 NR13,로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이고;
R11은 H 또는 C1-6알킬이며;
R12 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, R12 중 하나는 R7 또는 R8 중 하나와 함께 O, S 및 NR13로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R13은 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이고;
m은 2∼3이며,
X는 N 또는 CH이다.

Description

퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 아세트아미드 유도체{QUINAZOLINONE AND ISOQUINOLINONE ACETAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 치료에서의 이의 용도, 특히 HPA 축 활성의 변조에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축은 인간 및 기타 포유류에서의 주요 스트레스 축이다. 다양한 스트레스 요인(및 다중의 기타 부류의 자극)이 뇌하수체 전엽으로부터의 ACTH 호르몬(부신피질자극 호르몬)의 방출을 유발시킨다. ACTH는 체순환에 진입하고 부신 피질에 작용하여 글루코코르티코이드 호르몬의 합성 및 방출을 촉진한다(주요 내인성 글루코코르티코이드는 인간에서는 코르티솔이고 설치류에서는 코르티코스테론임). 글루코코르티코이드는 광범위한 효과를 발휘하며, 이의 주요 목적은 스트레스 요인에 대한 성공적인 반응 및 최종적인 적용을 위한 에너지 공급원의 동원이다.
인간 내의 비정상적으로 상승한 HPA 축 활성은 다양한 정신적 장애의 발달과 관련이 있으며, 이의 일부는 병인론적으로 스트레스와 관련이 있다. HPA 축 과다 활성 및 정상적인 음성 피드백 조절 프로세스의 상실의 징후인 상승된 코르티솔 수준은 정동 장애 및 다양한 기타 정신적 장애에서의 일반적인 현상이며, 진단 툴로서 널리 이용된다(Holsboer et al., Biol. Psych., 1986, 21, 601-611). HPA 축의 조절장애는 만성 스트레스에 대한 취약성 증대 및 적용성 불량의 반영이므로, 만성 스트레스는 정동 질병의 진행에서 주요한 역할을 한다는 것이 일반적으로 고려된다(Sperry and Carlson, DSM-IV diagnosis to treatment, 2nd Edition, Taylor & Francis, 1996). 이러한 주요 개념은 만성 스트레스의 동물 모델을 이용한 실험 증거에 의해 지지되며, 여기서 착생 HPA 기능은 임상 설정에서 관찰된 것과 매우 유사하다(De Goeij et al., Neuroendocrinology, 1991, 53, 150-159; Plotsky and Meaney, Mol. Brain Res., 1993, 18, 195-200).
인간 및 래트 내 ACTH에 대한 주요 분비촉진제는 CRH(코르티코트로핀 방출 호르몬) 및 AVP(아르기닌 바소프레신)이다. HPA 축 내에서, 상기 펩티드 호르몬은 시상하부의 실방핵(PVN)의 파보세포 뉴런에 의해 합성된다. 상기 뉴론의 축색은 중앙 융기의 외부 영역으로 돌출되어 있으며, 이로부터 호르몬 생성물이 뇌하수체 문맥계에 진입하여 ACTH를 생성하는 코르티코트로프 세포를 뒤덮는다. CRH 및 AVP는 코르티코트로프에 상조적으로 작용하여 래트(Rivier and Vale, Nature, 1983, 305, 325-327) 및 인간(De Bold et al., J. Clin. Invest., 1984, 73, 533-538) 둘 모두에서 ACTH 분비를 조절한다.
뇌하수체 코르티코트로프에서의 AVP 작용은 바소프레신 V3 (또는 V1b) 수용체 에 의해 매개되며, 이는 공개되고 복제되었다(human receptor: Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 27088-27092). CRH에 대한 ACTH의 빈약한 반응은 데스모프레신(dDAVP, V3 친화성을 갖는 AVP 작용제)를 동시 투여하여 회복될 수 있다는 우울증 환자의 임상 연구 보고로써 우울증에서의 V3 수용체의 관련성이 확인된다(Scott and Dinan, Life Sciences, 1998, 62, 1985-1988). 비선택성 펩티드 V3 길항제에 의한 설취류에서의 연구는 V3 수용체가 뇌하수체 ACTH 방출 조절에서 기능적인 역할을 수행한다는 것을 나타낸다(Bernardini et al., Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508). 따라서 바소프레신 길항제를 이용하여 뇌하수체 ACTH 방출 및 비정상 HPA 축 음성 피드백 메카니즘을 특징으로 하는 CNS 장애에서의 이후 HPA 축 기능장애를 조절 및 정상화한다.
V3 수용체 이외에도, 바소프레신은 또한 말초 수용체, 즉, 간 및 혈관 조직에서 주로 발견되는 V1a 수용체 및 신장 조직에서 주로 발견되는 V2 수용체를 활성화시킨다. 이러한 수용체에서의 상호작용은 AVP의 증압 및 항이뇨 작용을 매개한다.
V1a 또는 V2 수용체에 선택적인 것으로 알려진 몇몇 비펩티드성 저분자량 길항제가 존재하지만(최근, 문헌[Freidinger and Pettibone, Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 1-16] 참조), V3 수용체에 선택적인 것으로 알려진 소수의 비펩티드성 리간드만이 존재한다(예를 들어, WO 01/55130 및 WO 04/009585 참조). 따라 서, 안전하고 효과적인 비핍티드성 V3 선택성 길항제가 추가적으로 필요하다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112009020589401-PCT00001
(I)
상기 식 중,
R1는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 히드록시, C1-6 알킬옥시, 시아노 또는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시로부터 선택되는 1∼3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C6-10아릴이고, 상기 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
또는 R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고 메틸, C1-6알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 5-10원 헤테로아릴 고리계이고;
또는 R2는 C4-7시클로알킬이며;
R3는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 임의의 치환기이고, 상기 C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R4는 하기 화학식 (Ⅱ)을 갖는 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 고리의 6번 또는 7번 위치에 위치하는 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00002
(Ⅱ)
상기 식 중,
R5는 R6 중 하나와 함께 O, S 및 NR9로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 또는 R5는 R7 및 R8 중 하나와 함께 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 6∼8원 복소환 고리를 형성하고;
R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 SO2CH3에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬이거나, R6 중 하나는 R5와 함께 O, S 및 NR9로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하며, 상기 복소환 고리는 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 시아노C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, C1-3알킬옥시C1-3알킬 또는 C1-6아실이며, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 히드록시, 1 이상의 할로겐 또는 디C1-2알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
또는 R7 및 R8은 이들이 결합되는 질소와 함께 O, S 및 NR10로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하며, 상기 복소환 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬옥시, 시아노 및 COOR11로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
또는 R7 및 R8 중 하나는 Y, CH2Y 또는 CH2CH2Y이고, 여기서 Y는 O, SO2 및 NR10로부터 선택되는 복소환 부분을 포함하는 4∼6원의 포화 복소환 고리이며, 상기 고리는 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1∼2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
또는 R7 또는 R8 중 하나는 R5와 함께 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 6∼8원의 복소환 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8 중 하나는 R12와 함께 O, S 및 NR13로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이고;
R11은 H 또는 C1-6알킬이며;
R12 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, R12 중 하나는 R7 또는 R8 중 하나와 함께 O, S 및 NR13로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R13은 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이고;
m은 2∼3이며,
X는 N 또는 CH이다.
용어 C1-6알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 상기 기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 유사하게는, 용어 C1-2알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 1∼2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
용어 C2-6알케닐은 본 원에서 사용되는 바와 같이 2∼6개의 탄소 원자 및 1 이상의 이중 결합을 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 에테닐 및 이소프로페닐이 있다.
용어 C2-6알키닐은 본 원에서 사용되는 바와 같이 2∼6개의 탄소 원자 및 1 이상의 삼중 결합을 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알키닐기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 에티닐 및 3-메틸-1-부틸릴이 있다.
용어 C3-6시클로알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 환형 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 2-메틸시클로펜틸이 있다. 유사하게는, 용어 C4-7시클로알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 4∼7개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 환형 알킬기를 나타낸다.
용어 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 C3-6시클로알킬기에 의해 치환되는 C1-3알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필메틸 및 2-시클로부틸에틸이 있다.
용어 시아노C1-2알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 시아노기에 의해 치환되는 C1-2 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 시아노메틸 및 시아노에틸이 있다.
용어 디C1-2알킬아미노는 본 원에서 사용되는 바와 같이 2개의 C1-2알킬기에 의해 치환되는 아미노기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 디메틸아민 및 디에틸아민이 있다.
용어 C1-6 알킬옥시는 본 원에서 사용되는 바와 같이 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬옥시기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 및 3차-부틸옥시가 있다.
용어 C3-6 시클로알킬옥시는 본 원에서 사용되는 바와 같이 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 환형 알킬옥시기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시 및 2-메틸시클로펜틸옥시가 있다.
용어 C1-6 아실은 본 원에서 사용되는 바와 같이 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산으로부터 유도되는 아실기를 나타낸다. 아실기는 분지쇄형, 비분지쇄형, 포화 또는 불포화일 수 있는 탄화수소를 포함할 수 있다. 이러한 기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 아크릴로일 및 피발로일을 들 있다. 또한 C1-6 아실의 정의 내에는 말론산으로부터 유도되는 기와 같이 디카르복실산으로부터 유도된 기가 포함된다.
용어 C6-10 아릴은 본 원에서 사용되는 바와 같이 6∼10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
용어 C6-10아릴C1-2알킬은 본 원에서 사용되는 바와 같이 C6-10 아릴기에 의해 치환되는 C1-2 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 벤질 및 페네틸을 들 수 있다.
용어 할로겐은 본 원에서 사용되는 바와 같이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5∼10원의 헤테로아릴 고리계는 본 원에서 사용되는 바와 같이 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 단일환 또는 융합 이중환 5∼10원의 헤테로아릴 고리계를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴, 벤즈티에닐 및 퀴놀리닐을 들 수 있다.
R5 및 R6와 이들이 결합되는 질소에 의해 함께 형성되고 O, S 및 NR7 (여기서, R5 - R7 은 앞서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원 포화 또는 불포화 복소환 고리의 예로는 피페리딘 호모피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진 및 테트라히드로피리딘을 들 수 있다.
O, SO2 및 NR10로부터 선택되는 복소환 부분을 포함하는 4∼6원의 포화 복소환 고리의 예로는 테트라히드로피란 및 피페리딘을 들 수 있다.
용어 용매화물은 본 원에서 사용되는 바와 같이 용매 및 용질(본 발명에서는 화학식 (I)의 화합물)에 의해 형성된 화학양론이 변하는 착물을 의미한다. 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 들 수 있다. 사용되는 용매로는 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 및 아세트산이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1-3알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 C3-4알킬, C3-4시클로알킬 또는 C3-4 시클로알킬C1-3알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 또는 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸이다.
또다른 실시양태에서, R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시로부터 선택된 1∼3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C6-10아릴이고, 상기 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된다. 추가 실시양태에서, R2는 페닐 고리이다. 추가 실시양태에서, R2는 3-치환된 페닐 고리이다. 추가 실시양태에서, R2는 클로로, 플루오로, C1-2알킬, 트리플루오로메틸, C1-3알킬옥시, C1-4시클로알킬옥시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 1∼3개의 치환기에 의해 치환되는 3-치환된 페닐 고리이다. 추가 실시양태에서, R2는 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 치환된 페닐 고리이다.
또다른 실시양태에서, R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고 메틸, C1-6알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 5∼10원 헤테로아릴 고리계이다. 추가 실시양태에서, R2는 클로로 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 2-티에닐, 3-티에닐 또는 6-인돌릴이다.
또다른 실시양태에서, R2는 C4-7시클로알킬이다.
또다른 실시양태에서, R3는 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기이다. 추가 실시양태에서, R3는 퀴나졸리논의 7번 위치에서의 치환기이다.
추가 실시양태에서, R3는 이소퀴놀리논의 6번 위치에서의 치환기이다.
또다른 실시양태에서, R4는 하기 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00003
상기 식 중, R8∼R11은 앞서 정의된 의미를 가진다. 추가 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00004
상기 식 중, R7 및 R8은 앞서 정의된 의미를 가진다.
추가 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00005
상기 식 중, R7 및 R8은 앞서 정의된 의미를 가진다.
추가 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00006
상기 식 중, R6, R7 및 R12는 앞서 정의된 의미를 가진다.
추가 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00007
상기 식 중, R7은 앞서 정의된 의미를 가진다.
추가 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00008
상기 식 중, R7은 앞서 정의된 의미를 가진다.
추가 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택되는 기이다:
Figure 112009020589401-PCT00009
상기 식 중, R7은 앞서 정의된 의미를 가진다.
추가 실시양태에서, R4는 퀴나졸리논의 6번 위치에서의 치환기이다. 추가 실시양태에서, R4는 이소퀴놀리논의 7번 위치에서의 치환기이다.
또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-3알킬이다. 추가 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다.
또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 시클로프로필메틸, 1-시클로프로필에틸, 시클로펜틸 또는 시클로부틸이다.
또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 메틸 및 하기로부터 선택된다:
Figure 112009020589401-PCT00010
또다른 실시양태에서, R7 및 R8는 이들이 결합되는 질소와 함께 O, S 또는 NR10로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼6원의 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 히드록실 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R10은 앞서 정의된 의미를 가진다. 추가 실시양태에서, R7 및 R8 은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 3-히드록시피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는 복소환 고리를 형성한다.
또다른 실시양태에서, m은 2이다. 추가 실시양태에서, m은 3이다.
또다른 실시양태에서, X는 N이다. 추가 실시양태에서, X는 CH이다.
추가 실시양태에서, 퀴나졸리논은 하기 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다:
2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
N-tert-부틸-2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드;
2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드;
2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
N-tert-부틸-2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
N-이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3,5-디메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(1-시클로프로필에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드;
N-이소프로필-2-(6-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드;
2-(2-(3-클로로페닐)-6-(4-시클로프로필메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드 및
N-tert-부틸-2-(2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드.
본 발명의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체는 유기 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 문헌[J. March,'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sons]을 참조할 수 있다. 합성 순서 중에 임의의 관련 분자 상에 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필수적이고 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1991]에 기술된 것들을 통해 달성된다. 상기 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하는 용이한 후속 단계에서 임의로 제거될 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00011
(I)
화학식 (I)의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체[여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00012
,
X는 N임(하기 8에서 도시함)]는 반응식 1에 도시된 일반적인 3 단계 합성 순서에 의해 제조할 수 있다. 우선, 화학식 2의 안트라닐산(여기서, R4는 OH 또는 적합한 반응기, 예컨대 할로겐(예를 들어, 브로모 또는 요오도) 등임)은 적합한 아미드 결합 커플링 시약의 존재 하에 화학식 (3)의 글리신 아미드와 반응하여 커플링된 생성물 (4)를 산출한다. 이러한 커플링 시약의 한 예로는 EDCI가 있을 수 있다. 커플링 시약은 단독으로 첨가하거나, 첨가제, 예컨대 HOBt의 존재 하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF에 첨가한다. 필요한 안트라닐산 (2) 및 글리신 아미드 (3)는 시판되거나, 당업계에 공지된 절차에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 (6)의 중간생성물 퀴나졸리논은 고온, 예컨대 환류의 적합한 용매, 예컨대 에탄올에서 이미데이트 염 (5)을 축합시켜 제조할 수 있다. 중간생성물 (6)(여기서, R4 는 반응성 기, 예컨대 트리플레이트임)은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 상응하는 중간생성물 (6)(여기서, R4는 OH임)로부터 용이하게 제조할 수 있는데, 예를 들어 트리플레이트는 알콜 (6)를 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 제조할 수 있다. 이어서, 중간생성물 퀴나졸리논 (6)(여기서, R4는 적합하게 반응성인 기, 예컨대 할로겐(예를 들어, 브로모 또는 요오도), 트리플레이트 등임)은 당업계에 공지된 조건에서 적합한 촉매계, 예컨대 Pd2(dba)3 및 BINAP의 존재 하에 화학식 (7)의 디아민에 의해 작용화되어 소정의 생성물 (8)을 산출할 수 있다. 화학식 (7)의 디아민은 시판되고 있거나, 당업계에 공지된 절차에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00013
대안적으로, 퀴나졸리논 중간생성물 (6)은 적합한 알데히드, R2CHO로 중간 생성물 (4)을 축합시킨 후, 생성된 디히드로퀴나졸리논 중간생성물 (9)을 적합한 산화제, 예컨대 MnO2, DDQ 또는 CuCl2에 의해 산화시켜 형성할 수 있다(반응식 2). 알데히드 R2CHO는 시판되고 있거나, 당업계에 공지된 절차에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00014
대안적으로, 아미드 중간생성물 (4)은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 화학식 (10)의 이사토산 무수물을 화학식 (3)의 글리신 아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이사토산 무수물 (10)은 시판되고 있거나, 화학식 (2)의 적합한 안트라닐산을 카르보닐화 시약, 예컨대 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112009020589401-PCT00015
화학식 (I)의 화합물(여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00016
,
X는 N임)은 반응식 4에 도시되는 바와 같이, 필요한 플루오로-2-니트로벤조산 (11)으로부터 4 단계로 제조할 수 있다. 플루오로-2-니트로벤조산 유도체는 시판되고 있거나, 유기 화학 분야에 공지된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 산 (11)은 앞서 명시된 절차(반응식 1 참조)와 동일한 절차를 이용하여 화학식 (3)의 글리신 아미드와 커플링시켜 아미드 (12)를 산출할 수 있다. 이어서 이는 결국 적 합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에서 고온의 불활성 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 또는 DMP에서 아민 (7)으로 처리하여 부가물 (13)을 산출할 수 있다. 아민 (7)은 시판되고 있거나, 당업계에 공지된 절차에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이어서 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하 수소 분위기에서의 환원에 의해 니트로기를 환원시켜 아닐린 (14)을 산출한다. 최종적으로, 소정의 퀴나졸리논 (8)을, 화학식 (5)의 이미데이트* HCl 염과 (14)의 반응 시에(반응식 1에서 앞서 기술된 바와 같음), 또는 알데히드 R2CHO와 (14)의 반응 후, 산화 시에(반응식 2에서 앞서 기술된 바와 같음) 제조할 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00017
화학식 (I)의 화합물(여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00018
,
X는 N임)은 또한 반응식 5에 도시되는 바와 같이, 필요한 플루오로-2-니트로벤조산으로부터 6 단계로 제조할 수 있다. 플루오로-2-니트로벤조산 유도체 (11)는 시판되고 있거나, 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 산 (11)은 화학식 (16)의 적합하게 보호된 글리신, 예를 들어 글리신 tert-부틸 에스테르 또는 글리신 메틸 에스테르에 의해 앞서 명시된 것과 동일한 절차(반응식 1 참조)를 이용하여 커플링시켜 아미드 (15)를 산출할 수 있다. 화학식 (16)의 적합하게 보호된 글리신은 시판되고 있거나, 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 아미드 (15)는 결과적으로 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에 고온의 불활성 극성 비양성자성의 용매, 예컨대 DMF, DMSO 또는 DMP에서 아민 (7)에 의해 처리하여 부가물 (17)을 산출할 수 있다. 아민 (7)은 시판되고 있거나 유기 화학 업계에 공지된 절차에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이어서, 니트로기는, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하 수소 분위기에서의 환원에 의해 환원시켜 아닐린 (18)을 산출할 수 있다. 퀴나졸리논 (19)은 화학식 (5)의 이미데이트* HCl 염과 (18)의 반응 시에(반응식 1에서 앞서 기술된 바와 같음) 또는 알데히드 R2CHO와 (14)의 반응 후, 산화 시에(반응식 2에서 앞서 기술된 바와 같음) 제조된다. 카르복실산 보호기는 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용하여 용이하게 제거할 수 있는데, 예를 들어 tert-부틸 에스테르는 산성 조건, 예를 들어 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DCM 중 트리플루오로아세트산 하에 제거하여 카르복실산 (20)을 산출할 수 있다. 최종적으로 소정의 퀴나졸리논 (8)은 당업계에 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 적합한 아미드 커플링 시약을 이용하여 아민 (21)과 카르복실산 (20)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이러한 커플링 시약의 한 예로는 EDCI가 있을 수 있다. 커플링 제는 단독으로 첨가하거나, 첨가제, 예컨대 HOBt의 존재 하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 DCM에 첨가한다.
Figure 112009020589401-PCT00019
화학식 (I)의 화합물(여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00020
,
X는 CH임(하기 29에서 도시됨))은 반응식 6에서 도시되는 6 단계 합성 순서에 의해 제조할 수 있다. 우선, 적합하게 작용화된 화학식 (22)의 2-할로벤조산 에스테르는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중 적합한 Pd(Ⅱ) 촉매(예를 들어, 팔라듐 디아세테이트), 트리아릴포스핀 리간드 (예를 들어, 트리(o-톨릴)포스핀) 및 3차 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에서 적합하게 작용화된 화학식 (23)의 스티렌과 반응시켜 커플링된 생성물 (24)을 산출할 수 있다. P는 적합한 보호기, 예를 들어 메틸을 나타낸다. 2-할로벤조산 (22) 및 스티렌 (23)은 시판되고 있거나, 당업계에 공지된 절차에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이어서, 카르복실산 에스테르 (24)는 에탄올과 같은 적합한 용매에서 산 또는 염기를 사용하여 카르복실산 (25)으로 가수분해시킬 수 있다. 이어서, 카르복실산 중간생성물 (25)을 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 팔라듐(Ⅱ) 촉매, 예를 들어 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(Ⅱ) 및 산화제, 예를 들어 p-벤조퀴논을 사용하여 이소쿠마린 (26)으로 환형화시킬 수 있다. 이와 같이 수득한 이소쿠마린 (26)은 글리신 아미드 (3)와 함께 가열하여 이후 탈보호될 수 있는 이소퀴놀리논을 제공함으로써 이소퀴놀리논 (27)을 산출할 수 있다. 이와 같이 수득한 유리 알콜 (27)은 당업계에 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 알콜 (27)을 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 상응하는 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 트리플레이트 (28)은 당업계에 공지된 조건에서 적합한 촉매계, 예컨대 Pd2(dba)3 및 BINAP의 존재 하에 화학식 (7)의 디아민과 반응하여 소정의 이소퀴놀론 (26)을 산출할 수 있다(반응식 6).
Figure 112009020589401-PCT00021
화학식 (I)의 화합물[여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00022
,
X는 CH임(하기 29에서와 같이 도시됨)]은 반응식 7에 도시되는 5 단계 합성 순서에 의해 대안적으로 제조할 수 있다. 우선, 화학식 (30)의 4-할로벤즈알데히드(여기서, 할로는, 예를 들어 플루오로일 수 있음)는 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에 고온의 불활성 극성 비양성자성 용매, 예컨대, DMF, DMSO 또는 DMP에서 아민 (7)과 반응하여 알데히드 (31)를 산출할 수 있다. 알데히드 (31)은 적합하게 작용화된 카르복실산 (32), 카르복실산 에스테르 (33) 또는 니트릴 (34)과 반응하여 카르복실산 (35)을 산출할 수 있다. 카르복실산 (35)은 적합하게 작용화된 카르복실산 (32)을 사용하는 경우에 직접 형성될 수 있거나, 카르복실산 에스테르 (33) 또는 니트릴 (34)을 사용하는 경우에 각각 카르복실산 에스테르 또는 니트릴의 후속 가수 분해로 형성될 수 있다. 부산물 (35)의, 예를 들어 고온에서의 DPPA에 의한 후속 처리로 커티우스 반응(Curtius reaction)을 통해 이소퀴놀론 (36)을 산출할 수 있다. 적합하게 보호된 브로모아세트산 유도체 (37)(P는 적합한 보호기, 예를 들어 메틸을 나타냄)에 의한 이소퀴놀론 (36)의 알킬화로 에스테르 (38)를 산출할 수 있다. 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용한 에스테르 (38)의 가수분해 및 이후 당업계에 공지된 절차를 이용한 아민 (21)과의 반응(반응식 7에 기술된 바와 같음)으로 소정의 이소퀴놀론 (29)을 산출할 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00023
화학식 (I)의 화합물[여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00024
,
X는 CH임(하기 29와 같이 도시됨)]은 반응식 (8)에서 도시되는 5 단계 합성 순서에 의해 대안적으로 제조할 수 있다. 화학식 (39)의 3-할로-6-메틸벤조산(여기서, 할로는, 예를 들어 플루오로일 수 있음)은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 고온의 불활성 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 또는 DMP에서 화학식 (7)의 디아민과 반응하여 카르복실산 (40)을 산출할 수 있다. 카르복실산 (40)은 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용한 메틸아민과의 반응, 예를 들어 염화티오닐 또는 염화옥살릴에 의한 산 염화물로의 전환 후, 메틸아민과의 반응으로써 아미드 (41)로 전환시킬 수 있다. 아미드 (41)은 적합한 염기, 예를 들어 LDA 또는 BuLi에 의해 처리한 후, 적합한 용매에서 적절히 치환된 니트릴 (42)과 반응시켜 이소퀴놀론 (36)을 산출할 수 있다. 이소퀴놀론 (38)은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하의 불활성 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF에서 적합하게 보호된 브로모아세트산 유도체 (37)와의 반응 시에 제조될 수 있다. P는 보호기, 예를 들어 메틸을 나타낸다. 카르복실산 에스테르는 적합한 용매 중 산 또는 염기를 이용하여 카르복실산으로 가수분해된 후, 아민 (21)과 반응하여(반응식 (7)에서 앞서 기술된 바와 같음) 이소퀴놀론 (29)을 산출할 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00025
화학식 (I)의 화합물[여기서, R4는 하기 기이고:
Figure 112009020589401-PCT00026
X는 CH임(하기 29와 같이 도시됨)]은 반응식 (9)에서 도시되는 5 단계 합성 순서에 의해 대안적으로 제조될 수 있다. 화학식 (39)의 3-할로-6-메틸벤조산(여기 서, 할로는, 예를 들어 클로로 또는 브로모임)은 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용하여 메틸아민과 반응시켜 아미드 (43)를 산출할 수 있다. 예를 들어, 산 (39)는, 예를 들어 고온에서 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 반응하여 산 염화물로 전환될 수 있다. 이어서, 산 염화물은 메틸아민에 의해 처리될 수 있다. 아미드 (43)는 적합한 용매, 예컨대 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 LDA 또는 BuLi와 반응한 후, 화학식 (42)의 적합하게 치환된 니트릴로 처리하여 이소퀴놀론 (44)을 산출할 수 있다. 이소퀴놀론 (45)은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF에서 브로모아세트산 에스테르 유도체 (37)에 의해 이소퀴놀론 (44)을 알킬화시켜 제조할 수 있다. P는 보호기, 예를 들어 메틸이다. 유기 화학 업계에 공지된 절차를 이용한 탈보호 후 아민 (21)과의 반응으로 화학식 (46)의 이소퀴놀론을 산출할 수 있다. 화학식 (29)의 이소퀴놀론은 적합한 촉매계, 예컨대 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드의 존재 하에 고온의 적합한 용매에서 화학식 (7)의 디아민과 이소퀴놀론 (46)을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009020589401-PCT00027
화학식 (I)의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논은 임의의 적합한 순서로 상기 기술된 절차 및/또는 반응 순서를 이용하여 제조할 수 있음이 당업자에게 용이하게 이해되게 된다. 예를 들어, 상기 상술된 방법은 예비형성된 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 중간생성물을 이용한 합성에서 후에 R4를 도입하는 것을 기술한 반면, 일부 경우에서 R4는 퀴나졸리노 및 이소퀴놀리논 고리계 형성 이전에 도입될 수 있다는 것이 인정되게 된다.
본 발명은 또한 이 범위 내에, 예를 들어 배위 또는 기하 이성으로 인해 생성되는 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 이러한 입체이성질체 형태로는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, cis 및 trans 이성질체 등이 있다. 예를 들어, R1이 2-메틸시클로프로필아민인 경우, 화합물은 거울상이성질체의 쌍으로서 존재한다. R4가 알켄 조각을 포함하는 경우, 화합물의 (Z) 및 (E) 둘 모두의 입체이성질체가 가능하다. 화학식 (I)의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체의 개별 거울상이성질체 또는 이의 염 또는 용매화물의 경우에서, 본 발명은 전술된 입체이성질체가 실질적으로 없는, 즉, 다른 거울상이성질체와 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만 관련된다. 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 실질적으로 동일한 양의 2개의 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 화합물에 대해서, 순수한 입체이성질체가 얻어지는 비대칭 합성 방법, 예를 들어 키랄 유도, 키랄 중간생성물로부터 출발하는 합성, 거울상이성질선택성 효소 전환, 키랄 매질 상의 크로마토그래피를 이용한 입체이성질체 분리가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌[Chirality In Industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley)]에 기술되어 있다. 마찬가지로 기하 이성질체의 합성 방법이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 표지된 형태를 포함한다. 예를 들어, 화합물은 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F 에 의해 동위 원소 표지된다. 상기 표지된 화합물은 다양한 진단 방법에서 및 생체 내 수용체 이미징을 위한 진단 툴, 방사선 추적자 또는 모니터링 제제로서 유용하다.
유리 염기로서의 형태의 본 발명의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체는 약학적으로 허용가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 단리된다. 이들 염은 또한 상기 유리 염기를 유기산 또는 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산으로 처리하여 수득한다.
본 발명의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체는 또한 비결정질 형태로서 존재한다. 다중 결정질 형태가 또한 가능하다. 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
추가 양태에서, 본 발명의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 요법에서 유용하다. 이와 같이, 본 발명의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체는 HPA 축 활성의 변조에 의해 영향을 받는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 유용하다. 특히, 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체는 정신분열증, 불안, 안면 홍조, 중독, 신경성 식욕부진증, 스트레스 관련 장애 및 알츠하이머 치매의 치료를 위한 약제의 제조에 유용하다.
추가 양태에서, 본 발명의 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체는 우울증 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 특히 유용한 치료에서의 우울증 상태로는 기분 삽화, 우울 장애, 조울증 및 기타 기분 장애를 비롯한 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition- Text Revised, American Psychiatric Association, Washington D.C. (2000)]에서 기분 장애로서 분류된 것이다.
본 발명은 우울증 또는 임의의 전술한 장애를 앓거나 앓기 쉬운 인간을 비롯한 포유류의 치료 방법으로서, 본 발명의 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 원에서 활성 성분이라고도 일컬어지는 본 발명의 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 효과를 달성하기에 필요한 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 조건 및 치료되는 특정 장애 및 질환에 따라 다르게 된다.
상기 언급된 임의의 장애에 대한 적합한 1일 투여량은 1 일당 수용자(예를 들어, 인간) 체중 1 kg당 0.001∼50 mg, 바람직하게는 0.01∼20 mg 범위에 있게 된다. 소정의 투여량은 당일 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위투여량으로서 나타낼 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약학 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체를 문헌[Gennaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; 특히 part 5: pharmaceutical manufacturing 참조]에 기술된 것과 같은 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 용어 '허용가능한'이란 조성물 중 다른 성분과 상용가능하며 이의 부형제에 악영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 적합한 부형제는, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994]에 기술되어 있다. 조성물로는 경구, 비측, 국부(협측, 설하 및 경피 포함), 비경구(피하, 정맥내 및 근육내) 또는 직장 투여에 적합한 것을 들 수 있다.
본 발명의 따른 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들의 혼합물을 고형 제형, 예컨대 정제로 압착하거나, 캡슐 또는 좌약으로 가공할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 액체에 의해, 화합물은 또한 용액, 현탁액, 에멀션 형태의 주사 제제로서, 또는 분무, 예를 들어 비측 또는 협측 분무로서 적용할 수 있다. 제형, 예를 들어 정제를 제조하기 위해서, 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등을 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 즉시 및/또는 지속 방출용의 이식, 패치, 겔 또는 임의의 기타 제제에 사용하는 데 적합하다.
약학 조성물이 제조되고 투여될 수 있는 적합한 충전제로는 락토스, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체 등, 또는 적당량으로 사용되는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이의 합성 방법에 대해 추가로 예시한다. 하기 부분에서, 본 발명의 화합물에 대한 전구체 및 일반적인 중간생성물의 합성이 기술된다.
절차 I
중간생성물 I.1: 2-아미노- N- 이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00028
(a) (이소프로필카르바모일메틸)카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00029
0℃의 THF (400 mL) 중 N-Cbz-글리신 (20.9 g, 100 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (NMM) (12.1 mL, 110 mmol) 및 i-부틸클로로포르메이트 (13 mL, 100 mmol)를 첨가하였다. 생성물 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 교반한 후, i-프로필아민 (9.4 mL, 110 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 상기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CELITETM 패드를 통해 여과시키고 진공 농 축시켰다. 미정제 잔류물을 아세트산에틸 (500 mL)에 용해시키고 1N HCl (수성) (1 x 100 mL), 포화 NaHCO3 (수성) (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키며 진공 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 백색 고체의 (이소프로필카르바모일메틸)카르밤산 벤질 에스테르 (24.5 g, 98 mmol, 98%)를 산출하였다.
데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 5H), 5.78 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (septet, 1H), 3.82 (d, 2H), 1.15 (d, 6H) ppm.
(b) 2-아미노- N- 이소 프 로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00030
10% Pd/C (425 mg)를 에탄올 (200 mL) 중 (이소프로필카르바모일메틸)카르밤산 벤질 에스테르 (10 g, 40 mmol)의 용액에 첨가하고 수소 분위기(50 p.s.i.) 하에서 16 시간 동안 Parr 쉐이커에서 쉐이킹 처리하였다. 반응 혼합물을 CELITETM의 패드를 통해 여과시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 이로써 맑은 무색 오일의 2-아미노-N-이소프로필아세트아미드 (중간생성물 I.1) (5.1 g, 40 mmol, 100%)를 산출하였다.
2-아미노-N-이소프로필아세트아미드 (중간생성물 I.1)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (br s, 1H), 4.11 (septet, 1H), 3.33 (s, 2H), 1.48 (br s, 2H, 아민 NH 2), 1.15 (d, 6H) ppm.
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 I.2: 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드
절차 Ⅱ
중간생성물 Ⅱ.1: 에틸 3-클로로벤즈이미데이트 염산염
Figure 112009020589401-PCT00031
얼음조에서 0℃로 냉각된 무수 에탄올 (500 mL) 중 3-클로로벤조니트릴 (50 g, 363 mmol)의 용액에 HCl (g)을 기체 분산 튜브를 통해 용액이 포화될 때까지 대략 20 분 동안 버블링 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하고 잔류물을 무수 에테르(∼200 mL)로 분쇄하였다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고 밤새 진공 건조시켜 추가 정제 없이 직접 사용되는 에틸 3-클로로벤즈이미데이트 염산염 (중간생성물 Ⅱ.1) (80 g, 363 mmol, 100%)을 산출하였다.
에틸 3-클로로벤즈이미데이트 염산염 (중간생성물 Ⅱ.1):에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.0-11.8 (br s, 1H), 8.22-8.17 (t, 1H), 8.10-8.04 (dt, 1H), 7.90-7.85 (dt, 1H), 7.71-7.64 (t, 1H), 4.66-4.50 (q, 2H), 1.55-1.40 (t, 3H) ppm.
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 Ⅱ.2: 에틸 3-메톡시벤즈이미데이트 염산염
중간생성물 Ⅱ.3: 에틸 4-플루오로-3-메톡시벤즈이미데이트 염산염
중간생성물 Ⅱ.4: 에틸 3-클로로-4-플루오로벤즈이미데이트 염산염
절차 Ⅲ
중간생성물 Ⅲ.1: 1-아제티딘-3-일메틸피페리딘
Figure 112009020589401-PCT00032
(a) 3-메탄설포닐옥시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00033
DCM (3 mL) 중 3-히드록시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조에 대한 참조: Askew, B., et al., US 20033225106) (0.3 g, 1.60 mmol)의 용액에 Et3N (1 mL, 7.17 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐 (0.5 mL, 6.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키며 유기상을 포화 중탄산나트륨 (수성)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 오일로서 3-메탄설포닐옥시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.36 g, 1.40 mmol, 85%)를 산출하였다.
3-메탄설포닐옥시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 데이타: 1H NMR (300MHz, CDCl-3): δ 4.36 (d, 2H), 4.05 (app t, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 1.42 (s, 9H) ppm.
(b) 3-피페리딘-1-일메틸아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00034
톨루엔 (2 mL) 중 3-메탄설포닐옥시메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.36 g, 1.40 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.7 mL, 7.00 mmol)을 첨가하고, 생성물 혼합물을 밀폐관에서 18 시간 동안 110℃로 가열하였다. 용액을 진공으로 농축시키고, 미정제 잔류물을 DCM에 용해시키며, 0.5 N KOH (수성) (1 X) 및 염수 (1 X)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키며 진공으로 농축시켰다. 상기 생성물 오일을 용리액으로서 MeOH:DCM (1:19, v/v)에 의한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 3-피페리딘-1-일메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 0.70 mmol, 50%)를 산출하였다.
3-피페리딘-1-일메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 데이타: 1H NMR (300MHz, CDCl-3): δ 4.04 (app t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 2.91 (br m, 1H), 2.72 (br m, 2 H), 2.48 (br m, 4 H), 1.71 (br m, 4 H), 1.49 (br m, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm.
(c) 1-아제티딘-3-일메틸피페리딘
Figure 112009020589401-PCT00035
3-피페리딘-1-일메틸아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 0.70 mmol)를 TFA:DCM (1:1 v/v, 5 mL)의 용액으로 처리하고 생성물 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공으로 농축시키켜 추가 정제 없이 사용되는 트리플루오로아세트산 염으로서 1-아제티딘-3-일메틸피페리딘 (중간생성물 Ⅲ.1) (190 mg, 0.70 mmol, 100%)을 산출하였다.
1-아제티딘-3-일메틸피페리딘 (중간생성물 Ⅲ.1) 트리플루오로아세트산 염에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 155 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 Ⅲ.2: 1-피롤리딘-3-일메틸피페리딘 (시판용 tert-부틸-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, Pharmacore로부터)
중간생성물 Ⅲ.3: 1-피페리딘-3-일메틸피페리딘 (시판용 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, Pharmacore로부터)
중간생성물 Ⅲ.4: (R)-1-피페리딘-3-일메틸피페리딘 (시판용 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, Astatech로부터)
중간생성물 Ⅲ.5: (S)-1-피페리딘-3-일메틸피페리딘 (시판용 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, Astatech로부터)
중간생성물 Ⅲ.6: 4-피페리딘-3-일메틸모르폴린 (시판용 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, Pharmacore로부터)
중간생성물 Ⅲ.7: N,N-디메틸피페리딘-3-일메탄아민 (시판용 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, Pharmacore로부터)
중간생성물 Ⅲ.8: 1-(2-아제티딘-3-일에틸)피페리딘 (tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 (Duggan, M. E., et al., US 5281585에 따라 제조함))
절차 Ⅳ
중간생성물 Ⅳ.1: 5-플루오로- N -(이소프로필카르바모일메틸)-2-니트로벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00036
무수 DMF (5 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤조산 (370 mg, 2.0 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (330 mg, 2.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (460 mg, 2.4 mmol) 및 2-아미노-N-이소프로필아 세트아미드 (중간생성물 I.1) (230 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성물 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 미정제 황색 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고 묽은 HCl (수성) (3 X 5 mL), 포화 NaHCO3 (수성) (3 X 5 mL) 및 염수 (1 X 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공으로 농축시키며 용리액으로서 MeOH:DCM (1:19, v/v)에 의한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 5-플루오로-N-(이소프로필카르바모일메틸)-2-니트로벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1) (400 mg, 1.4 mmol, 70%)를 산출하였다.
5-플루오로-N-(이소프로필카르바모일메틸)-2-니트로벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.94 (br s, 1H), 6.18 (br d, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.06 (septet, 1H), 1.19 (d, 6H) ppm; MS (ESI) m/z: 283 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 Ⅳ.2: N-(tert-부틸카르바모일메틸)5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (중간생성물 I.2로부터)
중간생성물 Ⅳ.3: (5-플루오로-2-니트로벤조일아미노)아세트산 tert-부틸 에스테르 (글리신 tert-부틸 에스테르로부터)
절차 V
중간생성물 V.1: 2-아미노- N -(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00037
(a) N -(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00038
아세토니트릴 (20 mL) 중 5-플루오로-N-(이소프로필카르바모일메틸)-2-니트로벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1) (400 mg, 1.4 mmol), 1-메틸호모피페라진 (0.20 mL, 1.6 mmol) 및 탄산칼륨 (1 g)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 16 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과시키며, 잔류물을 DCM (2 X 1 mL)으로 세척하며 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 적색 잔류물을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 1 N NaOH (수성) (2 X 5 mL) 및 염수 (1 X 5 mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 황적색 고체로서 N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (510 mg, 1.4 mmol, 100%)를 산출하였다. 이는 이후 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 378 ([M+H]+).
(b) 2-아미노- N -(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00039
MeOH (30 mL) 중 N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (510 mg, 1.4 mmol) 및 10% Pd/C (60 mg)의 혼합물을 50 psi H2 (g) 하의 Parr 쉐이커에서 5 시간 동안 쉐이킹 처리하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 용매를 진공으로 제거하여 갈색을 띠는 녹색 유리로서 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 V.1) (470 mg, 1.4 mmol, 100%)를 산출하였다.
2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 V.1)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (br s, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 6.22 (br d, 1H), 4.36 (br s, 2H, NH2), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.60 (dd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.16 (d, 6H) ppm; MS (ESI) m/z: 348 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 V.2: 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.3: 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.4: 2-아미노-5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일) N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.5: 2-아미노-5-(3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.7로부터)
중간생성물 V.6: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.7: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((S)-3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.5로부터)
중간생성물 V.8: 2-아미노-5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.9: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((R)-3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.4로부터)
중간생성물 V.10: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.3로부터)
중간생성물 V.11: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-피페리딘-1-일메틸-아제티딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.1로부터)
중간생성물 V.12: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-페닐퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.13: 2-아미노-N-(tert-부틸카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.2로부터)
중간생성물 V.14: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-피페리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.2로부터)
중간생성물 V.15: 2-아미노-5-[1,4']비피페리디닐-1'-일-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.16: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-[3-(2-피페리딘-1-일에틸)아제티딘-1-일]벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.8로부터)
중간생성물 V.17: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-모르폴린-4-일메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 Ⅲ.6로부터)
중간생성물 V.18: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((S)-3-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.19: 2-아미노-5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.20: 2-아미노-5-(2,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.21: [2-아미노-5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3로부터)
중간생성물 V.22: 2-아미노-5-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.23: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.24: 2-아미노-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.25: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.26: 2-아미노-5-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 X.1로부터)
중간생성물 V.27: 2-아미노-5-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 XⅡ.1로부터)
중간생성물 V.28: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.29: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(5-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 XI.1로부터)
중간생성물 V.30: [2-아미노-5-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3로부터)
중간생성물 V.31: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.32: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 X.3로부터)
중간생성물 V.33: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-[3-(2-메탄설포닐에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 X.4로부터)
중간생성물 V.34: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 X.5로부터)
중간생성물 V.35: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 X.6로부터)
중간생성물 V.36: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.37: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-((S)-3-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.38: 4-{4-아미노-3-[(tert-부틸카르바모일메틸)카르바모일]페 닐}퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.2로부터)
중간생성물 V.39: [2-아미노-5-(6,6-디메틸-3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3 및 중간생성물 X.9로부터)
중간생성물 V.40: [2-아미노-5-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3 및 중간생성물 X.11로부터)
중간생성물 V.41: {2-아미노-5-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]벤조일아미노}아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3로부터)
중간생성물 V.42: (S)-4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-2-이소프로필피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.43: [2-아미노-5-(6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3 및 중간생성물 X.10로부터)
중간생성물 V.44: [2-아미노-5-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3 및 중간생성물 X.7로부터)
중간생성물 V.45: [2-아미노-5-(3-에틸-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1- 일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3 및 중간생성물 X.8로부터)
중간생성물 V.46: 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.47: 2-아미노-5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.48: 2-아미노-5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1로부터)
중간생성물 V.49: 2-아미노-N-(tert-부틸카르바모일메틸)-5-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.2로부터)
중간생성물 V.50: [2-아미노-5-((R)-3-메틸피페라진-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3로부터)
중간생성물 V.51: [2-아미노-5-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3로부터)
중간생성물 V.52: [2-아미노-5-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.3로부터)
중간생성물 V.53: 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00040
(a) N -(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00041
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-플루오로-N-(이소프로필카르바모일메틸)-2-니트로벤즈아미드 (중간생성물 Ⅳ.1) (150 mg, 0.530 mmol), 2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀 (중간생성물 X.2) (61 mg, 0.530 mmol) 및 탄산칼륨 (220 mg, 1.589 mmol)을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 50∼60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키며, 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH (4:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 N-이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (72 mg, 0.191 mmol, 36%)를 산출하였다.
N-이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 379 ([M+H]+).
(b) 4-{3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]-4-니트로페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00042
DCM (5 mL) 중 N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(3-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (72 mg, 0.191 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (42 mg, 0.191 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 다음 단계에서 바로 사용되는 미정제 4-{3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]-4-니트로페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.209 mmol, 100%)을 산출하였다.
(c) 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00043
MeOH (5 mL) 중 4-{3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]-4-니트로페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.209 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg, 0.209 mmol)를 4 bar의 H2 (g) 하의 실온에서 밤 새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 용매를 진공으로 제거하여 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.53) (94 mg, 0.210 mmol, 100%)를 산출하였다. 이는 정제 없이 직접 사용되었다.
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 V.54: 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.1 및 중간생성물 X.10로부터)
중간생성물 V.55: 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-6-플루오로퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅳ.1 및 XⅡ.2로부터)
절차 VI
중간생성물 VI.1: 2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N - tert -부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00044
(a) 2-아미노-5-브로모- N -( tert -부틸카르바모일메틸)벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00045
아세토니트릴 (8 mL) 중 5-브로모이사토산 무수물 (1.2 g, 5.0 mmol) 및 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 (중간생성물 I.2) (0.78 g, 6.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 여과시키고 백색 침전물을 저온 EtOH로 세척하여 2-아미노-5-브로모-N-(tert-부틸카르바모일메틸)벤즈아미드 (1.06 g, 3.22 mmol, 65%)를 산출하였다.
2-아미노-5-브로모-N-(tert-부틸카르바모일메틸)벤즈아미드에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO): δ 8.44 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.33 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H) ppm; MS (ESI) m/z: 328/330 ([M+H]+).
(b) 2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-2 H -퀴나졸린-3-일]- N - tert -부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00046
캡핑된 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 무수 에탄올 (10 mL) 중 2-아미노-5-브로모-N-(tert-부틸카르바모일메틸)벤즈아미드 (0.65 g, 2.0 mmol), 3-클로로벤즈알데히드 (0.27 mL, 2.4 mmol) 및 촉매 빙초산 (2 방울)의 용액을 85℃에서 16 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온으로 냉가시키고 백색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하며 저온의 EtOH에 의해 세척하여 2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-N-tert-부틸아세트아미드 (0.53 g, 1.21 mmol, 58%)를 산출하였다.
2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-N-tert-부틸아세트아미드에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 450/452 ([M+H]+).
(c) 2-(6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3( 4H )-일)- N - tert -부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00047
캡핑된 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 클로로포름 (10 mL) 중 2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-N-tert-부틸아세트아미드 (0.51 g, 1.13 mmol) 및 이산화망간(Ⅳ) (0.44 g, 5.10 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 진공으로 농축시켜 백색 고체로서 2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-tert-부틸아세트아미드 (중간생성물 VI.1) (0.51 g, 1.13 mmol, 100%)를 산출하였다.
2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-tert-부틸아세트아미드 (중간생성물 VI.1)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.44 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.53-7.4 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.34 (s, 9H) ppm; MS (ESI) m/z: 448/450 ([M+H]+).
절차 Ⅶ
중간생성물 Ⅶ.1: 4-[3-(이소프로필카르바모일메틸)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에 스테르
Figure 112009020589401-PCT00048
EtOH (6 mL) 중 4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.2) (300 mg, 0.69 mmol) 및 에틸 3-메톡시벤즈이미데이트 염산염 (중간생성물 Ⅱ.2) (298 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키며 여과물을 진공 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-[3-(이소프로필카르바모일메틸)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅶ.1) (50 mg, 0.09 mmol, 13%)를 산출하였다.
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 Ⅶ.2: 4-[2-(3-클로로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.2 및 Ⅱ.1로부터)
중간생성물 Ⅶ.3: 4-[2-(3-클로로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.3 및 Ⅱ.1로부터)
중간생성물 Ⅶ.4: 4-[3-(tert-부틸카르바모일메틸)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.38 및 Ⅱ.4로부터)
중간생성물 Ⅶ.5: 4-[3-(tert-부틸카르바모일메틸)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.38 및 Ⅱ.3로부터)
중간생성물 Ⅶ.6: 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.2 및 Ⅱ.4로부터)
중간생성물 Ⅶ.7: 4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.2 및 Ⅱ.3로부터)
중간생성물 Ⅶ.8: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.30 및 Ⅱ.4로부터)
중간생성물 Ⅶ.9: {2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.41 및 Ⅱ.3로부터)
중간생성물 Ⅶ.10: 4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.54 및 Ⅱ.3로부터)
중간생성물 Ⅶ.11: 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.54 및 Ⅱ.2로부터)
중간생성물 Ⅶ.12: [2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00049
[2-아미노-5-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤조일아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.44) (1.00 g, 2.56 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (414 mg, 2.69 mmol), 에탄올 (20 mL) 및 아세트산 (3 방울)을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 2N NH3/MeOH로 용리된 생성물로 SCX에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 생성물을 톨루엔 (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 칼륨 헥사시아노페레이트(Ⅲ) (8.43 g, 25.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응을 메탄올 (300 mL)을 첨가하여 켄칭 처리하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키며, 케이크를 추가 메탄올 (200 mL)로 세척하였다. 여 과물을 건조 증발시키고 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH (3:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅶ.12) (160 mg, 0.305 mmol, 12 %)를 산출하였다.
중간생성물 Ⅶ.13: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.51로부터)
중간생성물 Ⅶ.14: [6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.51로부터)
중간생성물 Ⅶ.15: [6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.51로부터)
중간생성물 Ⅶ.16: [6-(3-에틸-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.45로부터)
중간생성물 Ⅶ.17: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.50로부터)
중간생성물 Ⅶ.18: 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00050
4-{4-아미노-3-[(이소프로필카르바모일메틸)카르바모일]페닐}-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.53) (94 mg, 0.201 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (40 mg, 0.252 mmol) 및 아세트산 (3 μL, 촉매성)을 마이크로파 바이알 중 에탄올 (3 mL)에 용해시키고 상기 바이알을 실링하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 미정제 물질을 DCM (3 mL)에 용해시키고 이산화망간 (80 mg, 0.840 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃의 실링된 바이알에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 불완전한 반응을 나타내어 추가 이산화망간 (80 mg, 0.840 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에에서 증발시키고 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM:MeOH (9:1, v/v)에 의한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅶ.18) (65 mg, 0.111 mmol, 53%)를 산출하였다.
4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅶ.18)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 586/588 ([M+H]+).
중간생성물 Ⅶ.19: (S)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일]-2-이소프로필피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 에스테르 (중간생성물 V.42로부터)
중간생성물 Ⅶ.20: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.21로부터)
중간생성물 Ⅶ.21: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.52로부터)
중간생성물 Ⅶ.22: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.43로부터)
중간생성물 Ⅶ.23: [2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.52로부터)
중간생성물 Ⅶ.24: [6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.30로부터)
중간생성물 Ⅶ.25: [6-(6,6-디메틸-3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.39로부터)
중간생성물 Ⅶ.26: [2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-이소프로필-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.40로부터)
중간생성물 Ⅶ.27: 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-6-플루오로퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.55로부터)
중간생성물 Ⅶ.28: 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.3로부터)
절차 Ⅷ
중간생성물 Ⅷ.1: 4-[3-( tert -부틸카르바모일메틸)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00051
라세미-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (5 mg, 0.009 mmol) 및 무수 톨루엔 (0.5 mL)을 아르곤 분위기 하의 80℃의 마이크로파 바이알에서 교반하면서 균일한 우유빛 용액을 얻을 때까지(∼5 분) 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 아세트산팔라듐(Ⅱ)(2 mg, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 분 동안 교반한 후, 2-[6-브로모-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-tert-부틸아세트아미드 (중간생성물 VI.1) (67 mg, 0.15 mmol), tert-부틸-1-호모피페라진카르복실레이트 (35 μL, 0.18 mmol) 및 새롭게 분쇄된 탄산세슘 (68 mg, 0.21 mmol)을 적색 용액에 첨가하였다. 무수 디옥산 (0.2 mL)을 첨가하여 바이알 면 상에 남아 있는 고체를 세척하였다. 상기 바이알을 캡핑 처리하고, 120℃의 마이크로파에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석시키고, 여과시키며, 여과물을 진공 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산:EtOAc:CH2Cl2 (1:1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 상의 분취용 TLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 4-[3-(tert-부틸카르바모일메틸)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅷ.1) (38.9 mg, 0.07 mmol, 46%)를 산출하였다.
4-[3-(tert-부틸카르바모일메틸)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅷ.1)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.7-7.4 (m, 6H), 7.3-7.2 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.7-3.6 (m, 6H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.33 (s, 18H) ppm; MS (ESI) m/z: 568/570 ([M+H]+).
절차 Ⅸ
중간생성물 Ⅸ.1: [2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트산
Figure 112009020589401-PCT00052
[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅶ.12) (160 mg, 0.305 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시키고 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 직접 투입하고 상기 카트리지를 MeOH로 세척하며, 생성물을 2N NH3/MeOH로 용리시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 [2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]아세 트산 (중간생성물 IX.1)을 산출하였다.
[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 IX.1)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 469 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 IX.2: [6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.14로부터)
중간생성물 IX.3: [6-(3-에틸-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.16로부터)
중간생성물 IX.4: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.22로부터)
중간생성물 IX.5: [6-(6,6-디메틸-3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.25로부터)
중간생성물 IX.6: [2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-이소프로필-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.26로부터)
중간생성물 IX.7: [6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3- 메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.15로부터)
중간생성물 IX.8: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.17로부터)
중간생성물 IX.9: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.20로부터)
중간생성물 IX.10: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.21로부터)
중간생성물 IX.11: [6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.24로부터)
중간생성물 IX.12: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.8로부터)
중간생성물 IX.13: {2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}아세트산 (중간생성물 Ⅶ.9로부터)
중간생성물 IX.14: [2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.23로부터)
중간생성물 IX.15: [2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 Ⅶ.13로부터)
절차 X
중간생성물 X.1: 2-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀
Figure 112009020589401-PCT00053
(a) [3-(2-브로모부티릴아미노)프로필]카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00054
1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (4.11 g, 3.84 mL, 6.46 mmol)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (750 mg, 4.30 mmol), 2-브로모부탄산 (791 mg, 0.51 mL, 4.73 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 g, 1.82 mL, 12.91 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na2CO3 (수성)을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM:MeOH (9:1, v/v)에 의한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [3-(2-브로모부티릴아미노)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.41 g, 4.36 mmol, 100%)를 산출하였다.
(b) N -(3-아미노프로필)-2-브로모부티르아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112009020589401-PCT00055
[3-(2-브로모부티릴아미노)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.41 g, 4.36 mmol)를 TFA:DCM (1:1 (v/v), 20 mL)로 처리하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하고 트리플루오로아세트산 염으로서 단리된 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(c) 3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-2-온
Figure 112009020589401-PCT00056
N-(3-아미노프로필)-2-브로모부티르아미드 트리플루오로아세트산 염 (1.8 g, 5.33 mmol), K2CO3 (2.94 g, 21.33 mmol) 및 아세토니트릴 (30 mL)을 배합하고 마이크로파로 140℃에서 3500 초 동안 교반하였다. 분석으로써 상당량의 출발 물질이 존재함을 확인하여 상기 반응 혼합물을 140℃에서 추가 2000 초 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH (3:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-2-온 (540 mg, 3.80 mmol, 71%)을 산출하였다.
(d) 2-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀
Figure 112009020589401-PCT00057
리튬 알루미늄 수소화물 (475 mg, 12.49 mmol)을 THF (10 mL) 중 3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-2-온 (740 mg, 5.20 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 비등이 가라앉은 후, 반응 혼합물을 50∼60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 10% NaOH (수성)를 천천히 첨가하여 켄칭 처리하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석시키고 셀라이트로 여과시켰다. 필터 케이크를 THF (50 mL), 디에틸 에테르 (50 mL), THF (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)로 완전히 세척하였다. 감압 하에 증발시켜 2-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀 (중간생성물 X.1) (615 mg, 5.20 mmol, 92%)을 산출하였다.
하기를 유사하게 제조하였다:
중간생성물 X.2: 2-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.3: 2-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.4: 2-(2-메탄설포닐에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.5: (S)-2-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.6: (R)-2-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.7: 2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.8: 2-에틸-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.9: 6,6-디메틸-2-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.10: 6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀
중간생성물 X.11: 6,6-디메틸-(S)-2-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀
절차 XI
중간생성물 XI.1: 5-메틸-1,4-디아제판
Figure 112009020589401-PCT00058
(a) 7-메틸-1,4-디아제판-5-온
Figure 112009020589401-PCT00059
MeOH (22 mL) 중 에탄-1,2-디아민 (1.35 g, 22.44 mmol) 및 (E)-에틸 부트-2-에노에이트 (2.56 g, 22.44 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제 생성물을 용매로서 DCM 내지 DCM:2M NH3/MeOH (4:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 소정의 생성물 및 비환형 물질의 혼합물을 산출하였다. 상기 혼합물을 MeOH (4 mL)로 희석시키고 마이크로파로 150℃에서 10 분 동안 가열한 후, 160℃에서 10 분 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 (100 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시키며 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:2M NH3/MeOH (4:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메틸-1,4-디아제판-5-온 (310 mg, 2.42 mmol, 11%)을 산출하였다.
(b) 5-메틸-1,4-디아제판
Figure 112009020589401-PCT00060
중간생성물 X.1 단계 (d)와 유사한 절차로 7-메틸-1,4-디아제판-5-온 (356 mg, 2.75 mmol) 및 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1M) (249 mg, 6.56 mL, 6.56 mmol)로부터 5-메틸-1,4-디아제판 (중간생성물 XI.1) (235 mg, 2.06 mmol, 74%)을 산출하였다.
절차 XⅡ
중간생성물 XⅡ.1: 2-플루오로메틸피페라진
Figure 112009020589401-PCT00061
(a) 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00062
톨루엔 (15 mL) 중 N,N-디벤질에틸렌디아민 (980 μL, 4.10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.03 mL, 7.38 mmol)의 용액을 톨루엔 (15 mL) 중 2-브로모프로피온산 에틸 에스테르 (601 μL, 4.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.33g, 3.93 mmol, 96%)를 산출하였다.
1,4-디벤질피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 339 ([M+H]+).
(b) (1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올
Figure 112009020589401-PCT00063
리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1M) (4 mL, 3.93 mmol)을 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각된 THF (25 mL) 중 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.33g, 3.93 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 물 (145 μL), NaOH (수성)(10 wt%, 145 μL) 및 물 (450 μL)을 45 분 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜 담황색 오일로서 (1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올 (1.16 g, 3.93 mmol, 100%)을 산출하였다.
(1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 298 ([M+H]+).
(c) 1,4-디벤질-2-플루오로메틸피페라진
Figure 112009020589401-PCT00064
DCM (50 mL) 중 (1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올 (15 g, 50.5 mmol)을 -78℃로 냉각된 DCM (150 mL) 중 DAST (7.42 mL, 60.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 24 시간 동안 유지한 후, 실온으로 가온하고 추가 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 물질을 NaOH (수성)에 의해 pH 10으로 염기성화시키며, DCM (3 X 75 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기물을 물 (2 X 100 mL), 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 감압 하에 농축시켰다. 생성물 오일을 용리액으로서 EtOAc:헵탄 (1:9, v/v)에 의해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,4-디벤질-2-플루오로메틸피페라진 (6.0 g, 20.1 mmol, 40%)을 산출하였다. 반응의 부산물, 1,4-디벤질-6-플루오로퍼히드로-1,4-디아제핀 (1.0 g, 3.35 mmol, 7%)이 단리되었다.
Figure 112009020589401-PCT00065
(d) 2-플루오로메틸피페라진
Figure 112009020589401-PCT00066
MeOH 중 슬러리로서 목탄 상 팔라듐 (10 중량%)(400 mg)을 MeOH (20 mL) 중 1,4-디벤질-2-플루오로메틸피페라진 (400 mg, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 5 bar 압력에서 18 시간 동안 H2(g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이로써 담황색 오일로서 2-플루오로메틸피페라진 (중간생성물 XⅡ.1) (136 mg, 1.14 mmol, 86%)을 산출하였다.
중간생성물 XⅡ.2: 6-플루오로퍼히드로-1,4-디아제핀
Figure 112009020589401-PCT00067
1,4-디벤질-6-플루오로-퍼히드로-1,4-디아제핀 (중간생성물 XⅡ.1의 합성 중 부산물로서 단리됨)으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
본 발명에 따른 실시예의 합성
실시예 1a: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00068
4-[3-(tert-부틸카르바모일메틸)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅷ.1) (38.9 mg, 0.068 mmol)를 TFA:DCM (1:1 (v/v), 1 mL)로 처리하고 상기 용액을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하고 잔류물을 DCM 및 1 M NaOH (수성) 사이에서 분할하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 1a) (27 mg, 0.046 mmol, 68%)를 산출하였다.
N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 1a) 트리플루오로아세트산 염에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.6-7.4 (m, 6H), 7.21 (dd, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.7-3.6 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.47 (br s, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.34 (s, 9H) ppm; MS (ESI) m/z: 468/470 ([M+H]+).
하기 화합물을 중간생성물 Ⅶ 또는 Ⅷ로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 1b: 2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00069
MS (ESI) m/z: 454/456 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.2로부터)
실시예 1c: N- tert -부틸-2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00070
MS (ESI) m/z: 486/488 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.4로부터)
실시예 1d: 2-(6-(1,4-디아제판-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)- N-tert -부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00071
MS (ESI) m/z: 482 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.5로부터)
실시예 1e: 2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00072
MS (ESI) m/z: 472 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.6로부터)
실시예 1f: (S)-2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00073
MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.19로부터)
실시예 1g: 2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소-6-(피페라진-1-일)퀴나졸린-3(4 H )-일)- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00074
MS (ESI) m/z: 458/460 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.28로부터)
실시예 1h: 2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00075
MS (ESI) m/z: 486 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.18로부터)
실시예 1i: 2-(6-(1,4-디아제판-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00076
MS (ESI) m/z: 468 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.7로부터)
실시예 1j: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(6-플루오로퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00077
MS (ESI) m/z: 490/492 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.27로부터).
실시예 1k: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00078
MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.11로부터).
실시예 1l: 2-[6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00079
MS (ESI) m/z: 596 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.10로부터).
실시예 2a: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00080
4-[3-(이소프로필카르바모일메틸)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 Ⅶ.1) (50 mg, 0.091 mmol)를 4 N HCl/MeOH (10 mL)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시켜 염산염으로서 N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나 졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 2a) (40 mg, 0.091 mmol, 100%)를 산출하였다.
N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 2a) (실시예 2a) 염산염에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 450 ([M+H]+)
하기 화합물을 중간생성물 Ⅶ로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 2b: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00081
MS (ESI) m/z: 436 ([M+H]+) (중간생성물 Ⅶ.3로부터)
실시예 3a: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00082
무수 에탄올 (70 mL) 중 2-아미노-N-(이소프로필카르바모일메틸)-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 V.1) (1.4 g, 4.1 mmol)의 용액에 에틸 3-메톡시벤즈이미데이트 염산염 (중간생성물 Ⅱ.2) (1.8 g, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 생성물 혼합물을 환류에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 암색의 잔류물을 DCM (70 mL)에 용해시키며, 1 N HCl (수성) (3 X 20 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (20 mL)로 세척하고 4 N NaOH (수성)에 의해 pH ≒ 10∼11로 염기성화시키며 생성물 담녹색 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 MeOH:DCM (1:19 ∼ 3:7, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 생성물(0.60 g, 1.3 mmol, 32%)을 산출하였다. EtOAc:DCM로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 순수한 N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 3a) (0.35 g, 0.76 mmol, 18%)를 산출하였다.
N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 3a)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.0 (dd, 1H), 5.71 (br d, 1H, 아미드 N-H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.15 (d, 6H) ppm; MS (ESI) m/z: 46 ([M+H]+), 949 ([M+Na]+); M.p. 204 ℃ (분해).
하기 화합물을 중간생성물 V 및 Ⅱ로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 3b: 2-[6-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00083
MS (ESI) m/z: 464 ([M+H]+) (중간생성물 V.4 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3c: 2-[6-(3-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00084
MS (ESI) m/z: 492 ([M+H]+) (중간생성물 V.5 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3d: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00085
MS (ESI) m/z: 450 ([M+H]+) (중간생성물 V.6 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3e: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-((S)-3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]
Figure 112009020589401-PCT00086
MS (ESI) m/z: 532 ([M+H]+) (중간생성물 V.7 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3f: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-((R)-3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00087
MS (ESI) m/z: 532 ([M+H]+) (중간생성물 V.9 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3g: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00088
MS (ESI) m/z: 532 ([M+H]+) (중간생성물 V.10 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3h: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(4-페닐퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00089
MS (ESI) m/z: 526 ([M+H]+) (중간생성물 V.12 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3i: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00090
MS (ESI) m/z: 482/484 ([M+H]+) (중간생성물 V.13 및 중간생성물 Ⅱ.1로부터)
실시예 3j: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00091
MS (ESI) m/z: 468/470 ([M+H]+) (중간생성물 V.1 및 중간생성물 Ⅱ.1로부터)
실시예 3k: 2-[6-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00092
MS (ESI) m/z: 518 ([M+H]+) (중간생성물 V.15 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3l: N -이소프로필-2-{2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-[3-(2-피페리딘-1-일에틸)아제티딘-1-일]-4 H -퀴나졸린-3-일}아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00093
MS (ESI) m/z: 518 ([M+H]+) (중간생성물 V.16 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3m: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-6-(3-모르폴린-4-일메틸피페리딘-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00094
MS (ESI) m/z: 534 ([M+H]+) (중간생성물 V.17 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3n: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3-피페리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00095
MS (ESI) m/z: 518 ([M+H]+) (중간생성물 V.14 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3o: N -이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3-피페리딘-1-일메틸아제티딘-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00096
MS (ESI) m/z: 504 ([M+H]+) (중간생성물 V.11 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3p: 2-[6-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00097
MS (ESI) m/z: 478 ([M+H]+) (중간생성물 V.8 및 중간생성물 Ⅱ.2로부터)
실시예 3q: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00098
MS (ESI) m/z: 468 ([M+H]+) (중간생성물 V.18 및 중간생성물 Ⅱ.3로부터)
실시예 3r: 2-[6-(디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00099
MS (ESI) m/z: 482 ([M+H]+) (중간생성물 V.19 및 중간생성물 Ⅱ.3로부터)
실시예 3s: 2-(6-(2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00100
MS (ESI) m/z: 482 ([M+H]+) (중간생성물 V.20 및 중간생성물 Ⅱ.3로부터)
실시예 3t: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(옥타히드로피리도[1,2- a ]피라진-2-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00101
MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+) (중간생성물 V.46 및 중간생성물 Ⅱ.3로부터)
실시예 3u: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00102
MS (ESI) m/z: 486/488 ([M+H]+) (중간생성물 V.24 및 중간생성물 Ⅱ.4로부터).
실시예 3v: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00103
MS (ESI) m/z: 498/500 ([M+H]+) (중간생성물 V.47 및 중간생성물 Ⅱ.4로부터).
실시예 3w: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00104
MS (ESI) m/z: 516 ([M+H]+) (중간생성물 V.22 및 중간생성물 Ⅱ.4로부터).
실시예 3x: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00105
MS (ESI) m/z: 472/474 ([M+H]+) (중간생성물 V.25 및 중간생성물 Ⅱ.4로부터)
실시예 3y: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00106
MS (ESI) m/z: 500 ([M+H]+) (중간생성물 V.23 및 중간생성물 Ⅱ.4로부터).
실시예 3z: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00107
MS (ESI) m/z: 497 ([M+H]+) (중간생성물 V.23 및 중간생성물 Ⅱ.3로부터).
실시예 4a: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00108
아세토니트릴 (5 mL) 중 N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 2a) 염산염 (50 mg, 0.103 mmol), 브롬화에틸 (22 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 환류로 24 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과시키며, 진공 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 염산염으로 서 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 4a) (5.1 mg, 0.010mmol, 10%)를 산출하였다.
2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 4a) 염산염에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 478 ([M+H]+), 955 ([2M+H]+), 977 ([2M+Na]+).
하기 화합물을 실시예 1 또는 2로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 4b: N -이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00109
MS (ESI) m/z: 492 ([M+H]+) (실시예 2a로부터)
실시예 4c: N -이소프로필-2-{2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4 H -퀴나졸린-3-일}아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00110
MS (ESI) m/z: 532 ([M+H]+) (실시예 2a로부터)
실시예 4d: N -이소프로필-2-[6-[4-(2-메톡시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00111
MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+) (실시예 2a로부터)
실시예 4e: 2-[6-(4-벤질퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00112
MS (ESI) m/z: 540 ([M+H]+) (실시예 2a로부터)
실시예 4f: 2-[6-(4-시아노메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00113
MS (ESI) m/z: 489 ([M+H]+) (실시예 2a로부터)
실시예 4g: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-시클로프로필메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00114
MS (ESI) m/z: 508/5010 ([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 4h: 2-[6-(4-시클로프로필메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00115
MS (ESI) m/z: 504 ([M+H]+) (실시예 2a로부터)
실시예 4i: N - tert -부틸-2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00116
DMF (1 mL) 중 N-tert-부틸-2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드 (실시예 1c) (100 mg, 0.206 mmol), 2-브로모에탄올 (206 mg, 0.117 ml, 1.646 mmol) 및 탄산칼륨 (57 mg, 0.412 mmol)을 마이크로파로 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 MeOH에서 용리시킨 후 2M NH3/MeOH에서 용리시켜 SCX에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 N-tert-부틸-2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}아세트아미드 (실시예 4i) (39 mg, 0.074 mmol, 90%)를 산출하였다.
N-tert-부틸-2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}아세트아미드 (실시예 4i)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 530/532 ([M+H]+).
실시예 4j: N - tert -부틸-2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00117
MS (ESI) m/z: 526 ([M+H]+) (실시예 1d로부터)
실시예 4k: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00118
MS (ESI) m/z: 538/540 ([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 4l: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필메틸)퍼 히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00119
MS (ESI) m/z: 544/546 ([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 4m: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00120
MS (ESI) m/z: 552 ([M+H]+) (실시예 1i로부터)
실시예 4n: 2-[6-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00121
MS (ESI) m/z: 558 ([M+H]+) (실시예 1i로부터)
실시예 4o: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00122
MS (ESI) m/z: 556/558 ([M+H]+) (실시예 1e로부터)
실시예 4p: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00123
MS (ESI) m/z: 562/564 ([M+H]+) (실시예 1e로부터)
실시예 4q: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00124
2-(6-(1,4-디아제판-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 1i) (28 mg, 0.06 mmol), 2-브로모에탄올 (30 mg, 0.017 mL, 0.24 mmol), 탄산칼륨 (17 mg, 0.12 mmol) 및 요오드화칼륨 (1 mg, 5.99 μmol)을 마이크로파 바이알에서 배합하고 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 5 분 동안 가열하였다. LCMS는 소정의 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 추가의 2-브로모에탄올 (30 mg, 0.017 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 추가 5 분 동안 가열하였다. 생성물을 분취용 LCMS에 의해 정제하여 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 4q) (4 mg, 7.82 μmol, 13%)를 산출하였다.
2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 4q): MS (ESI) m/z: 512 ([M+H]+).
하기 화합물을 실시예 1 또는 2로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 4r: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00125
MS (ESI) m/z: 528/530 ([M+H]+) (실시예 1c로부터)
실시예 4s: N - tert -부틸-2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00126
MS (ESI) m/z: 524 ([M+H]+) (실시예 1d로부터)
실시예 4t: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-메톡시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00127
MS (ESI) m/z: 530/532 ([M+H]+) (실시예 1e로부터)
실시예 4u: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(2-메톡시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00128
MS (ESI) m/z: 512/514 ([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 4v: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00129
MS (ESI) m/z: 526 ([M+H]+) (실시예 1i로부터)
실시예 4w: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00130
MS (ESI) m/z: 498/500([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 4x: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00131
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (실시예 1i로부터)
실시예 5a: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00132
무수 THF (0.15 mL) 중 N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 1a) (17 mg, 0.03 mmol), 무수 아세톤 (30 μL), 나트륨 시아노보로히드라이드 (3 mg, 0.03 mmol) 및 빙초산 (12 μL, 0.21 mmol)를 마이크로파로 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 용리액으로서 DCM:MeOH:NH4OH (40:2:1, v/v)에 의해 실리카 겔 상에서 분취용 TLC에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 5a) (7.1 mg, 0.014 mmol, 47%)를 산출하였다.
N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 5a)에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.21 (dd, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.00 (d, 6H) ppm; MS (ESI) m/z: 510/512 ([M+H]+).
하기 화합물을 실시예 1, 2 또는 3으로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 5b: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00133
MS (ESI) m/z: 496/498 ([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 5c: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00134
N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 1a) (50 mg, 0.107 mmol), 아세트알데히드 (7.1 mg, 0.160 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL)을 마이크로파 바이알에 투입하였다. 거대다공성 트리에티암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로히드라이드 (70 mg, 0.107 mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 0.107 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파에서 130℃에서 1200 초 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 여과시키고 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시키며, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이로써 N-tert-부틸- 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 5c) (11 mg, 0.023 mmol, 21%)를 산출하였다.
N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 5c): MS (ESI) m/z: 496 ([M+H]+).
실시예 5d: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00135
MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+) (실시예 1g로부터)
실시예 5e: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00136
MS (ESI) m/z: 512/514 ([M+H]+) (실시예 1g로부터)
실시예 5f: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸피페라진-1-일)-4-옥 소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00137
MS (ESI) m/z: 486/488 ([M+H]+) (실시예 1g로부터)
실시예 5g: 2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00138
MS (ESI) m/z: 496/498 ([M+H]+) (실시예 1b로부터)
실시예 5h: 2-[6-(3-에틸-4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00139
MS (ESI) m/z: 538 ([M+H]+) (실시예 6f로부터)
실시예 5i: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필-3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00140
MS (ESI) m/z: 556/558 ([M+H]+) (실시예 6Av로부터)
실시예 5j: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-4-시클로프로필메틸-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00141
MS (ESI) m/z: 554/556 ([M+H]+) (실시예 1f로부터)
실시예 5k: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00142
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (실시예 3x로부터)
실시예 5l: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-4-시클로프로필메틸-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00143
MS (ESI) m/z: 526/528 ([M+H]+) (실시예 3x로부터)
실시예 5m: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00144
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (실시예 1c로부터)
실시예 5n: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00145
MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+) (실시예 1c로부터)
실시예 5o: N - tert -부틸-2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00146
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (실시예 1d로부터)
실시예 5p: N - tert -부틸-2-[6-(4-시클로펜틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00147
MS (ESI) m/z: 550 ([M+H]+) (실시예 1d로부터)
실시예 5q: N - tert -부틸-2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00148
MS (ESI) m/z: 496 ([M+H]+) (실시예 1d로부터)
실시예 5r: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소부틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00149
MS (ESI) m/z: 528 ([M+H]+) (실시예 1e로부터)
실시예 5s: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소-6-(4,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00150
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (실시예 1k로부터).
실시예 5t: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(4,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00151
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (실시예 1l로부터).
실시예 5u: 2-[6-[4-(1,2-디메틸프로필)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00152
MS (ESI) m/z: 538 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5v: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00153
MS (ESI) m/z: 482 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 5w: 2-[6-(4- sec -부틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00154
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 5x: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-시클로펜틸메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00155
MS (ESI) m/z: 536 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 5y: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(2-디메틸아미노-1-메틸에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00156
MS (ESI) m/z: 540 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 5z: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(3-메틸부틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00157
MS (ESI) m/z: 524 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 5Aa: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(2-메톡시-1-메틸에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00158
MS (ESI) m/z: 526 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 5Ab: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(1-시클로프로필에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00159
MS (ESI) m/z: 540/542 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 5Ac: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2,2-디메틸프로필)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00160
MS (ESI) m/z: 542 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 5Ad: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-시클로펜틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00161
MS (ESI) m/z: 540 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 5Ae: 2-[6-[4-(1-에틸프로필)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00162
MS (ESI) m/z: 538 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Af: 2-[6-(4-시클로펜틸메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00163
MS (ESI) m/z: 550 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Ag: 2-[6-(4-시클로부틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00164
MS (ESI) m/z: 522([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Ah: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00165
MS (ESI) m/z: 496 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Ai: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00166
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Aj: 2-[6-(4-부틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00167
MS (ESI) m/z: 525 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Ak: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(1-메틸부틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00168
MS (ESI) m/z: 538 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Al: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00169
MS (ESI) m/z: 482 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 5Am: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00170
MS (ESI) m/z: 500 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 5An: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필-세타미드
Figure 112009020589401-PCT00171
MS (ESI) m/z: 514 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 5Ao: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필-3-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00172
MS (ESI) m/z: 528/530 ([M+H]+) (실시예 1h로부터).
실시예 6a: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00173
2-아미노-5-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-N-(이소프로필카르바모일메틸)벤즈아미드 (중간생성물 V.26) (100 mg, 0.277 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (51 mg, 0.332 mmol) 및 아세트산 (4 방울, 촉매성) (0.33 mmol)을 마이크로파 바이알 중 에탄올 (4 mL)에 용해시키고 상기 바이알을 실링 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM에 재용해시키며 이산화망간 (105 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃의 실링된 바이알에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 MeOH:DCM (1:4, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6a) (95 mg, 0.192 mmol, 69%)를 산출하였다.
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+).
하기를 중간생성물 V로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 6b: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00174
MS (ESI) m/z: 480/482 ([M+H]+) (중간생성물 V.48로부터)
실시예 6c: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00175
MS (ESI) m/z: 498/500 ([M+H]+) (중간생성물 V.48로부터)
실시예 6d: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00176
MS (ESI) m/z: 490/492 ([M+H]+) (중간생성물 V.27로부터)
실시예 6e: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00177
MS (ESI) m/z: 486/488 ([M+H]+) (중간생성물 V.19로부터)
실시예 6f: 2-[6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00178
MS (ESI) m/z: 496 ([M+H]+) (중간생성물 V.26로부터)
실시예 6g: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00179
MS (ESI) m/z: 482/484 ([M+H]+) (중간생성물 V.26로부터)
실시예 6h: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00180
MS (ESI) m/z: 476 ([M+H]+) (중간생성물 V.47로부터)
실시예 6i: 2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00181
MS (ESI) m/z: 508/510 ([M+H]+) (중간생성물 V.28로부터)
실시예 6j: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00182
MS (ESI) m/z: 468 ([M+H]+) (중간생성물 V.25로부터)
실시예 6k: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00183
2-아미노-5-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (중간생성물 V.31) (400 mg, 1.07 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (253 mg, 1.60 mmol) 및 아세트산 (0.01 mL)을 에탄올 (12 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 EtOAc로 세척하며 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N NH3/MeOH로 용리시키는 SCX에 의해 정제하여 자주색 고체를 산출하였다.
상기 고체를 톨루엔 (12.00 mL)에 용해시키고, 칼륨 헥사시아노페레이트 (Ⅲ) (3.51 g, 10.65 mmol)를 첨가한 후, 물 (12 mL) 및 10M KOH (수성) (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl에 의해 산성화시키고, MeOH (10 mL)로 희석하며 여과시켰다. 잔류물을 MeOH로 세척하고 여과물을 2N NH3/MeOH로 용리하는 SCX에 의해 정제하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH:NH3 (94:5:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6k) (155 mg, 0.302 mmol, 28%)를 산출하였다.
2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6k)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 515/517 ([M+H]+).
실시예 6l: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(5-메틸퍼히드로-1,4-디아제 핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00184
MS (ESI) m/z: 486/488 ([M+H]+) (중간생성물 V.29로부터).
실시예 6m: 2-[2-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00185
MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]+) (중간생성물 V.2로부터)
실시예 6n: 2-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00186
MS (ESI) m/z: 522/524 ([M+H]+) (중간생성물 V.2로부터).
실시예 6o: 2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00187
MS (ESI) m/z: 498 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6p: 2-[2-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-이소프로필-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00188
MS (ESI) m/z: 530/532/534 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6q: 2-[2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00189
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6r: 2-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00190
MS (ESI) m/z: 548 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6s: N -이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00191
MS (ESI) m/z: 560 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6t: 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00192
MS (ESI) m/z: 490 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6u: 2-[2-(3,5-디메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00193
MS (ESI) m/z: 522 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6v: 2-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00194
MS (ESI) m/z: 564/566 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6w: 2-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00195
MS (ESI) m/z: 580/582 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6x: 2-[2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00196
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6y: 2-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00197
MS (ESI) m/z: 548 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6z: 2-[2-(2,3-디클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00198
MS (ESI) m/z: 530/532 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6Aa: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[3-(2-메탄설포닐에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00199
MS (ESI) m/z: 578/580 ([M+H]+) (중간생성물 V.33로부터).
실시예 6Ab: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[3-(2-메탄설포닐에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00200
MS (ESI) m/z: 560/562 ([M+H]+) (중간생성물 V.33로부터).
실시예 6Ac: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[3-(2-메탄설포닐에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00201
MS (ESI) m/z: 574 ([M+H]+) (중간생성물 V.33로부터).
실시예 6Ad: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00202
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (중간생성물 V.34로부터).
실시예 6Ae: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00203
MS (ESI) m/z: 496/498 ([M+H]+) (중간생성물 V.34로부터).
실시예 6Af: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00204
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (중간생성물 V.34로부터).
실시예 6Ag: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00205
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (중간생성물 V.35로부터).
실시예 6Ah: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00206
MS (ESI) m/z: 496/498 ([M+H]+) (중간생성물 V.35로부터).
실시예 6Ai: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00207
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (중간생성물 V.35로부터).
실시예 6Aj: 2-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00208
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6Ak: 2-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00209
MS (ESI) m/z: 548 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6Al: N -이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00210
MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6Am: 2-[2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00211
MS (ESI) m/z: 494 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6An: 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00212
MS (ESI) m/z: 530/532/534 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6Ao: 2-[2-(3,4-디메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00213
MS (ESI) m/z: 490 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6Ap: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00214
MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+) (중간생성물 V.36로부터).
실시예 6Aq: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00215
MS (ESI) m/z: 500/502 ([M+H]+) (중간생성물 V.37로부터).
실시예 6Ar: N -이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00216
MS (ESI) m/z: 477 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6As: 2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00217
MS (ESI) m/z: 548 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 6At: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00218
2-아미노-5-(6,6-디메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (중간생성물 V.54) (110 mg, 0.304 mmol), 3-클로로벤즈알데히드 (58 mg, 0.365 mmol) 및 아세트산 (10 mg, 0.0003 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 용해시키고 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 미정제 생성물을 DCM (3 mL)에 용해시키며, 4,5-디클로로-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디 엔-1,2-디카르보니트릴 (138 mg, 0.609 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 2N NH3/MeOH로 용리하는 SCX에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제 물질을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH (3:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6At) (17 mg, 0.034 mmol, 11%)을 산출하였다.
2-[2-(3-클로로페닐)-6-(6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6At)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 482/484 ([M+H]+).
실시예 6Au: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00219
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (중간생성물 V.32로부터).
실시예 6Av: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소-6-(3-프로필퍼히드로- 1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00220
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (중간생성물 V.32로부터).
실시예 6Aw: 2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-(3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00221
MS (ESI) m/z: 496/498 ([M+H]+) (중간생성물 V.32로부터).
실시예 7a: N - tert -부틸-2-(2-시클로펜틸-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일-아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00222
피리딘 (21 mg, 0.022 mL, 0.268 mmol) 및 염화시클로펜탄카르보닐 (30 mg, 0.223 mmol)을 THF (1 mL) 중 4-{4-아미노-3-[(tert-부틸카르바모일메틸)카르바모일]페닐}퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간생성물 V.38) (100 mg, 0.223 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켰다. 미정제 물질을 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.04 g, 1.39 mL, 10.28 mmol) 및 염화트리메틸실릴 (364 mg, 0.428 mL, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1M HCl (수성) 및 중탄산나트륨 (수성) 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공으로 제거하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:EtOAc (1:4, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (0.5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 SCX 카트리지 상에 직접 투입하고 생성물을 2N NH3/MeOH로 용리하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 N-tert-부틸-2-(2-시클로펜틸-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일-아세트아미드 (실시예 7a) (35 mg, 0.082 mmol, 37%)를 산출하였다.
N-tert-부틸-2-(2-시클로펜틸-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일-아세트아미드 (실시예 7a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 426 ([M+H]+).
하기를 중간생성물 V로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 7b: N - tert -부틸-2-(4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-2-페닐-4 H -퀴나졸린-3-일)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00223
MS (ESI) m/z: 434 ([M+H]+) (중간생성물 V.38로부터).
실시예 7c: N - tert -부틸-2-[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00224
MS (ESI) m/z: 452 ([M+H]+) (중간생성물 V.38로부터).
실시예 7d: N - tert -부틸-2-[2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00225
3-플루오로벤조일 클로라이드 (24 mg, 0.154 mmol, 0.019 mL)를 DCM (2 mL) 중 2-아미노-N-(tert-부틸카르바모일메틸)-5-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤즈아미드 (중간생성물 V.49) (60 mg, 0.154 mmol) 및 트리에틸아민 (716 mg, 0.96 mL, 7.09 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 첨가하였다. 15 분 동안 계속 교반하였다. 염화트리메틸실릴 (251 mg, 0.295 mL, 2.31 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 7 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공으로 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH:NH3 (95:4:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 N-tert-부틸-2-[2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 7d) (5 mg, 10 μmol, 7%)을 산출하였다.
N-tert-부틸-2-[2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 7d):에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 494 ([M+H]+).
실시예 7e: 2-[2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00226
MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 7f: 2-[2-시클로펜틸-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00227
MS (ESI) m/z: 454 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 7g: 2-[2-(2-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00228
MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 7h: 2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00229
MS (ESI) m/z: 498 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 7i: 2-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00230
MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 7j: N -이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-2-티오펜-2-일-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00231
MS (ESI) m/z: 468 ([M+H]+) (중간생성물 V.31로부터).
실시예 8a: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00232
(a) 4-[3-카르복시메틸-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00233
[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 IX.1) (160 mg, 0.341 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (78 mg, 0.359 mmol) 및 트리에틸아민 (76 mg, 0.751 mmol)을 배합하고 DCM (5 mL) 중 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 1N HCl (2 X 20 mL) 및 물 (40 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공으로 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM:MeOH (3:1, v/v)에 의한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-카르복시메틸-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.352 mmol, 100%)를 산출하였다.
(b) 4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00234
4-[3-카르복시메틸-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.352 mmol), 이소프로필아민 (208 mg, 299 uL, 3.52 mmol), 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (336 mg, 320 uL, 0.528 mmol) 및 DIPEA (135 mg, 186 uL, 1.06 mmol)를 DCM (15 mL) 중 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성) (15 mL)를 첨가하고 유기층을 분리하며, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH (4:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.197 mmol, 56%)를 산출하였다.
(c) 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00235
4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(이소프로필카르바모일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]-2,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.197 mmol)를 DCM (6 mL)에 용해시키고 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 SCX 카트리지 상에 직접 투입하고 생성물을 2N NH3/MeOH로 용리시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 적색 고체를 산출하였다. 생성물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 환류 온도에서 활성 탄소에 의해 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시키며, 생성된 생성물을 에탄올:헵탄로부터 재결정화시켰다. 이로써 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 8a) (74 mg, 0.145 mmol, 74%)를 산출하였다.
2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(3,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 8a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
실시예 8b: 2-[6-(3-에틸-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00236
MS (ESI) m/z: 524 ([M+H]+) (중간생성물 IX.3로부터).
실시예 8c: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-이소프로필-6,6-디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00237
MS (ESI) m/z: 538 ([M+H]+) (중간생성물 IX.6로부터).
실시예 8d: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00238
MS (ESI) m/z: 554 ([M+H]+) (중간생성물 IX.4로부터).
실시예 8e: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00239
MS (ESI) m/z: 554 ([M+H]+) (중간생성물 IX.4로부터).
실시예 8f: N - tert -부틸-2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00240
MS (ESI) m/z: 514 ([M+H]+) (중간생성물 IX.4로부터).
실시예 8g: 2-[6-(6,6-디메틸-3-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00241
MS (ESI) m/z: 538 ([M+H]+) (중간생성물 IX.5로부터).
실시예 9a: N - tert -부틸-2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00242
[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트산 (중간생성물 IX.7) (20 mg, 0.44 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시켰다. Tert-부틸아민 (6.5 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 mg, 0.053 mmol)을 첨가한 후, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (21 mg, 0.02 mL, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고 상기 용액을 SCX 카트리지 상에 직접 투입하였다. 2N NH3/MeOH로 용리시킨 후, 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 N-tert-부틸-2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 9a) (7.3 mg, 0.014 mmol, 33%)를 산출하였다.
N-tert-부틸-2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드 (실시예 9a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
실시예 9b: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00243
MS (ESI) m/z: 540/542 ([M+H]+) (중간생성물 IX.8로부터).
실시예 9c: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00244
MS (ESI) m/z: 552/554 ([M+H]+) (중간생성물 IX.9로부터).
실시예 9d: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00245
MS (ESI) m/z: 552/554 ([M+H]+) (중간생성물 IX.9로부터).
실시예 9e: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00246
MS (ESI) m/z: 582/584 ([M+H]+) (중간생성물 IX.10로부터).
실시예 9f: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00247
MS (ESI) m/z: 568 ([M+H]+) (중간생성물 IX.10로부터).
실시예 9g: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00248
MS (ESI) m/z: 528 ([M+H]+) (중간생성물 IX.10로부터).
실시예 9h: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00249
MS (ESI) m/z: 564 ([M+H]+) (중간생성물 IX.11로부터).
실시예 9i: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00250
MS (ESI) m/z: 550 ([M+H]+) (중간생성물 IX.11로부터).
실시예 9j: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00251
MS (ESI) m/z: 550 ([M+H]+) (중간생성물 IX.11로부터).
실시예 9k: N -시클로부틸-2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00252
MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+) (중간생성물 IX.11로부터).
실시예 9l: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00253
MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+) (중간생성물 IX.11로부터).
실시예 9m: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00254
MS (ESI) m/z: 554/556 ([M+H]+) (중간생성물 IX.12로부터).
실시예 9n: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00255
MS (ESI) m/z: 554 ([M+H]+) (중간생성물 IX.12로부터).
실시예 9o: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸-퍼히드로-1,4-디아제 핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -시클로부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00256
MS (ESI) m/z: 512/514 ([M+H]+) (중간생성물 IX.12로부터).
실시예 9p: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00257
MS (ESI) m/z: 514/516 ([M+H]+) (중간생성물 IX.12로부터).
실시예 9q: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00258
MS (ESI) m/z: 566 ([M+H]+) (중간생성물 IX.13로부터).
실시예 9r: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00259
MS (ESI) m/z: 566 ([M+H]+) (중간생성물 IX.13로부터).
실시예 9s: N -시클로부틸-2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00260
MS (ESI) m/z: 524 ([M+H]+) (중간생성물 IX.13로부터).
실시예 9t: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00261
MS (ESI) m/z: 526 ([M+H]+) (중간생성물 IX.13로부터).
실시예 9u: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필- N -메틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00262
MS (ESI) m/z: 510/512 ([M+H]+) (중간생성물 IX.14로부터).
실시예 9v: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -에틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00263
MS (ESI) m/z: 482/484 ([M+H]+) (중간생성물 IX.14로부터).
실시예 9w: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -시클로부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00264
MS (ESI) m/z: 508/510 ([M+H]+) (중간생성물 IX.14로부터).
실시예 9x: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00265
MS (ESI) m/z: 550/552 ([M+H]+) (중간생성물 IX.14로부터).
실시예 9y: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00266
MS (ESI) m/z: 510/512 ([M+H]+) (중간생성물 IX.14로부터).
실시예 9z: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00267
MS (ESI) m/z: 564/566 ([M+H]+) (중간생성물 IX.14로부터).
실시예 9Aa: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00268
MS (ESI) m/z: 472/474 ([M+H]+) (중간생성물 IX.8로부터).
실시예 9Ab: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00269
MS (ESI) m/z: 498/500 ([M+H]+) (중간생성물 IX.15로부터).
실시예 9Ac: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00270
MS (ESI) m/z: 494 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Ad: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소부틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00271
MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Ae: N -((R)- sec -부틸)-2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00272
MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Af: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(1-트리플루오로메틸프로필)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00273
MS (ESI) m/z: 562 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Ag: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00274
MS (ESI) m/z: 562 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Ah: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -(2-메톡시-1-메틸에틸) 아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00275
MS (ESI) m/z: 524 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Ai: N -(시아노디메틸-메틸)-2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00276
MS (ESI) m/z: 519 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Aj: N -시클로프로필메틸-2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00277
MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+) (중간생성물 IX.7로부터).
실시예 9Ak: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00278
MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+) (중간생성물 IX.2로부터).
실시예 10a: 2-[6-(4-시클로프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00279
2-(6-(1,4-디아제판-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 1i) (50 mg, 0.107 mmol), 거대다공성 트리에티암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로히드라이드 (70 mg, 0.107 mmol), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 AcOH (0.3 mL)를 질소 분위기 하에서 배합하였다. (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (19 mg, 0.04 mL, 0.107 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2M NH3/MeOH에 용해시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이로써 2-[6-(4-시클로프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴 나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 10a) (3 mg, 0.0039 mmol, 6%)를 산출하였다.
2-[6-(4-시클로프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 10a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 508 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
실시예 10b: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-시클로프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00280
MS (ESI) m/z: 512/514 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 10c: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-시클로프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00281
MS (ESI) m/z: 495/497 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 11a: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00282
2-(6-(1,4-디아제판-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 1i) (30 mg, 0.064 mmol), (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (35 mg, 0.128 mmol) 및 DIPEA (17 mg, 21 μl, 0.128 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 11a) (5 mg, 0.0088 mmol, 14%)를 산출하였다.
2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸) 퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 11a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 566 ([M+H]+).
하기를 유사하게 제조하였다:
실시예 11b: 2-{2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00283
MS (ESI) m/z: 553/555 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 11c: 2-{2-(3-클로로페닐)-6-[4-(1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00284
MS (ESI) m/z: 600/602 ([M+H]+) (실시예 1b로부터).
실시예 11d: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00285
MS (ESI) m/z: 619/621 ([M+H]+) (실시예 1e로부터).
실시예 11e: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일메틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일}- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00286
MS (ESI) m/z: 615/617 ([M+H]+) (실시예 1i로부터).
실시예 12a: 4-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-1-이소프로필-1,4-디아제판 1-옥시드
Figure 112009020589401-PCT00287
3-클로로퍼옥시벤조산 (19 mg, 0.078 mmol)을 DCM (5 mL) 중 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드 (실시예 6k) (40 mg, 0.078 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시키며, 용리액으로서 DCM 내지 DCM:MeOH (4:1, v/v)의 구배로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-1-이소프로필-1,4-디아제판 1-옥시드 (실시예 12a) (25 mg, 0.047 mmol, 61%)를 산출하였다.
2-(4-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-1-이소프로필-1,4-디아제판 1-옥시드 (실시예 12a)에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 530 (M+).
실시예 13a: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-7-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-1 H -이소퀴놀린-2-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00288
(a) 5-클로로-2, N -디메틸벤즈아미드
Figure 112009020589401-PCT00289
5-클로로-2-메틸벤조산 (9.16 g, 53.7 mmol) 및 염화티오닐 (25.6 g, 15.7 ml, 215 mmol)을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 DCM (55 mL)에 용해시켰다. 메틸아민 (수성) (40%) (12.51 g, 13.90 mL, 161 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2SO4), 진공으로 증발시켜 백색 고체로서 5-클로로-2,N-디메틸벤즈아미드 (8.79 g, 47.9mmol, 89%)를 산출하였다. 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
5-클로로-2,N-디메틸벤즈아미드에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 184 ([M+H]+).
(b) 7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2 H -이소퀴놀린-1-온
Figure 112009020589401-PCT00290
THF (28 mL) 중 5-클로로-2,N-디메틸벤즈아미드 (5.0 g, 27.2 mmol)의 용액 을 -78℃로 냉각시키고, THF (68 mL)로 희석된 THF 중 2M 리튬 디이소프로필아미드의 용액(40.8 mL, 82 mmol)을 첨가하였다. THF (28 mL) 중 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (4.12 g, 27.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (수성)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 침전물이 수성에 형성되었고 이를 여과로 수집하여 7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (3.74 g, 12.3 mmol, 45%)을 산출하였다.
(c) [7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1 H -이소퀴놀린-2-일]아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009020589401-PCT00291
7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (500 mg, 1.646 mmol) 및 탄산칼륨 (455 mg, 3.29 mmol)을 배합하고 DMF (5 mL)를 첨가하여 백색 현탁액을 산출하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (756 mg, 0.456 mL, 4.94 mmol)를 첨가하고 추가 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10mL), 염수 (10mL)로 세척하며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 이로써 여전히 DMF (~2 mL)을 함유하는 [7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1H- 이소퀴놀린-2-일]아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다. 이 용액은 다음 단계에서 추가 정제 없이 취급된다.
[7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일]아세트산 메틸 에스테르에 대한 데이타:MS (ESI) m/z: 376/378 ([M+H]+).
(d) 2-[7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1 H -이소퀴놀린-2-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00292
[7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일]아세트산 메틸 에스테르 (이전 실험에서의 미정제 생성물)를 NMP (4 mL)에 용해시켰다. 프로판-2-아민 (973 mg, 1.402 mL, 16.46 mmol)을 교반시키면서 적가하였고 발열이 관찰되었다. LCMS 분석으로 반응이 약 75% 완료되었음을 확인하였다. 추가 프로판-2-아민 (348 mg, 0.5 mL, 5.88 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 5 분 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고 디에틸 에테르 (150 mL)로 세척하였다. 이로써 이소프로필아민으로 오염된 생성물을 산출하였다. 고체를 DCM (50 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 2-[7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥 소-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-이소프로필아세트아미드 (300 mg, 0.745 mmol)를 산출하였다.
2-[7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-이소프로필아세트아미드에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 404/406 ([M+H]+).
(e) 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-7-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-1 H -이소퀴놀린-2-일]- N -이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00293
Tert-부틸 1-호모피페라진카르복실레이트 (66 mg, 0.07 mL, 0.330 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (67 mg, 0.601 mmol), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (PEPPSI-IPr 촉매) (20 mg, 0.030 mmol) 및 2-[7-클로로-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-이소프로필아세트아미드 (121 mg, 0.300 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성) (0.2 mL)를 첨가하여 켄칭 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. MeOH (3 mL)를 첨가하고 추가 30 분 동안 계속 교반하였다.
상기 용액을 예비 산성화된 SCX 카트리지에 첨가하고 MeOH로 용리시킨 후, 2M NH3/MeOH로 용리시켰다. TLC 분석으로 소정의 생성물뿐만 아니라 데-복트 물질(de-boc'ed material)이 염기성 분획 중에 존재한다는 것을 확인하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 녹색을 띠는 검(gum)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을, 2M NH3/MeOH로 생성물을 용리시키는 SCX 상에서 정제시켰다. 미정제 생성물을 분취용 LCMS(염기성 조건)에 의해 추가로 정제하여 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-7-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-이소프로필아세트아미드 (2 mg, 0.004 mmol, 13%)를 산출하였다.
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-7-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-이소프로필아세트아미드에 대한 데이타: MS (ESI) m/z: 467 ([M+H]+).
실시예 14:
인간 V3 수용체를 안정하게 발현시키는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 시험 화합물(최종 분석 농도 10-10 mol.L-1 ∼ 10-5 mol.L-1) 및 [3H]AVP (최종 분석 농도 2.5 x 10-9 mol.L-1)와 평형이 되도록 항온 처리하였다. 전체적으로 디메틸설폭시드 (DMSO)의 농도는 0.1% (v/v)를 넘지 않았다. 빙냉의 인산 완충 식염수(PBS)로 세척 한 후, 신틸레이션 유체를 첨가하고, 플레이트를 Topcount NXT 장치에 장착하였다.
시그모이달 투여량 반응 곡선(비선형 회귀 분석, 가변성 구배)은 [3H]AVP의 특이적 결합 백분율에 대한 시험 화합물의 농도(mol.L-1)로서 플롯팅하고, Ki 값을 계산하였다. 각각의 측정은 3회 실시하였고 3 이상의 개별 사건 상에서 반복하였다.
표 1은 본 발명의 일부 대표적 화합물에 대해서 얻은 결합 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 V3 결합 활성
실시예 1b: 2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00294
 +++
실시예 2b: N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00295
 ++
실시예 3c: 2-[6-(3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00296
 ++
실시예 3f: N-이소프로필-2-[2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-((R)-3-피페리딘-1-일메틸피페리딘-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00297
 +++
실시예 4c: N-이소프로필-2-{2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4H-퀴나졸린-3-일}아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00298
 +
실시예 4d: N-이소프로필-2-[6-[4-(2-메톡시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00299
 +++
실시예 5s: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소-6-(4,6,6-트리메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00300
 +++
실시예 5Ac: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2,2-디메틸프로필)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00301
 +++
실시예 6w: 2-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00302
 +++
실시예 7a: N-tert-부틸-2-(2-시클로펜틸-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일-아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00303
 ++
실시예 9h: 2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00304
 +++
실시예 9u: 2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00305
 ++
실시예 9Ah: 2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-(2-메톡시-1-메틸에틸) 아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00306
 ++
+++ 0∼10 nM ++ 10∼100 nM + 100 nM ∼ 1 uM
생리학적으로 중요한 시스템에서 V3 길항제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 아르기닌 바소프레신(AVP)에 의한 치료 반응에서 상기 화합물의 하수체 전엽 코르티코트로프로부터의 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 방출 차단능을 측정하여 확인하였다.
하수체 전엽 코르티코트로프는 성숙한 암컷 스프래그-다우리 래트로부터 준비하고 48개의 웰 플레이트에 접종하였다. 세포를 화합물에 노출시키기에 앞서 4 일 동안 배양하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에서 10-5 mol.L-1로 제조하였다. 세포를 시험 화합물의 투여량 반응에 20 분 동안 노출시켰다(10-8 mol.L-1 ∼ 10-5 mol.L-1). 상기 분석에서의 DMSO의 최종 농도는 0.3%에서 일정하게 유지시켰다. 이어서, 상기 세포를 120 분 동안 3 x 10-9 mol.L-1 AVP에 노출시켰다. 상청액을 수집하고 -20℃에서 보관하였다. 이어서, ACTH 수준을 제조자 지침(Immunodiagnostic systems, UK (Cat No. DX-SDX018))에 따라 ELISA로 측정하였다. 각각의 처리는 4 회 실시하며, 방출된 ACTH의 양에 대해서 평균 값을 얻었다. 이어서, 길항 작용을, ACTH의 기본 수준에 대해 적용한 후 작용제 단독에 의해 방출된 ACTH의 양의 백분율로서 계산하였다. 비선형인 시그모달 투여량 반응 (가변성 구배) 곡선(적합)을 소프트웨어 팩키지 GraphPad 프리즘을 이용하여 상기 데이타에 피팅시킴으로써 pIC50를 계산하였다. 각각의 측정을 3 이상의 개별 사건 상에서 반복하였다.
표 2는 본 발명에 따른 일부 대표 화합물에 대해서 얻어진 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 단리된 래트 하수체 전엽 세포에서의 V3 수용체 길항 작용
실시예 4b: N-이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure 112009020589401-PCT00307
 ++
++ 10-100nM + 100nM-1uM

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009020589401-PCT00308
    (I)
    상기 식 중,
    R1는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 히드록시, C1-6 알킬옥시, 시아노 또는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
    R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시로부터 선택되는 1∼3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C6-10아릴이고, 상기 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬옥시 및 C3-6시클로알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
    또는 R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고 메틸, C1-6알킬 옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 5-10원 헤테로아릴 고리계이고;
    또는 R2는 C4-7시클로알킬이며;
    R3는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택되는 임의의 치환기이고, 상기 C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시는 1 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
    R4는 하기 화학식 (Ⅱ)을 갖는 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 고리의 6번 또는 7번 위치에 위치하는 기이고:
    Figure 112009020589401-PCT00309
    (Ⅱ)
    상기 식 중,
    R5는 R6 중 하나와 함께 O, S 및 NR9로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 또는 R5는 R7 및 R8 중 하나와 함께 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 6∼8원 복소환 고리를 형성하고;
    R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 SO2CH3에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬이거나, R6 중 하나는 R5와 함께 O, S 및 NR9로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하며, 상기 복소환 고리는 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 시아노C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, C1-3알킬옥시C1-3알킬 또는 C1-6아실이며, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-3알킬은 히드록시, 1 이상의 할로겐 또는 디C1-2알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    또는 R7 및 R8은 이들이 결합되는 질소와 함께 O, S 및 NR10로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하며, 상기 복소환 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬옥시, 시아노 및 COOR11로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    또는 R7 및 R8 중 하나는 Y, CH2Y 또는 CH2CH2Y이고, 여기서 Y는 O, SO2 및 NR10로부터 선택되는 복소환 부분을 포함하는 4∼6원의 포화 복소환 고리이며, 상기 고리는 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1∼2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    또는 R7 또는 R8 중 하나는 R5와 함께 메틸, 할로겐, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 6∼8원의 복소환 고리를 형성하며;
    또는 R7 및 R8 중 하나는 R12와 함께 O, S 및 NR13로부터 선택되는 추가 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이고;
    R11은 H 또는 C1-6알킬이며;
    R12 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, R12 중 하나는 R7 또는 R8 중 하나와 함께 O, S 및 NR13로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 부분을 임의로 포함하는 4∼8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 메틸, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R13은 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이고;
    m은 2∼3이며,
    X는 N 또는 CH이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 또는 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸인 것인 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2은 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 치환된 페닐 고리인 것인 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기 기들로부터 선택되는 기인 것인 퀴나졸리논 또는 이소퀴놀리논 유도체:
    Figure 112009020589401-PCT00310
    상기 식 중, R6, R7 및 R12는 앞서 정의된 의미를 가진다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 퀴나졸리논의 6번 위치의 치환기인 것인 퀴나졸리논 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 것인 퀴나졸리논 유도체.
  7. 하기로부터 선택되는 퀴나졸리논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3- 일]-N-이소프로필아세트아미드;
    N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[6-(디메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((S)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀 -1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-((R)-3-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    N-tert-부틸-2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-6-(4-프로필퍼히드로-1,4-디아제핀- 1-일)-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-에틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    N-이소프로필-2-[6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소-6-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3,5-디메톡시페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(1-시클로프로필에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
    2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
    2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(2-히드록시에틸)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H- 퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((S)-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)아세트아미드;
    N-이소프로필-2-(6-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-2-(3-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(2-(3-클로로페닐)-6-(4-시클로프로필메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-이소프로필아세트아미드, 및
    N-tert-부틸-2-(2-(3-클로로페닐)-6-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드.
  8. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 퀴나졸리논 유도체 또는 제1항 또는 제4항 중 어느 한 항에 따른 이소퀴놀리논 유도체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 퀴나졸리논 유도체 또는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 이소퀴놀리논 유도체를 1 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제와의 혼합으로 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 퀴나졸리논 유도체 또는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 이소퀴놀리논 유도체의, HPA 축 활성의 변조에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제는 스트레스 관련 장애 또는 우울증의 치료 또는 예방을 위한 것인 용도.
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