JP2005516960A

JP2005516960A - 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用

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Publication number: JP2005516960A
Application number: JP2003556069A
Authority: JP
Inventors: ステファン・ベルイ; ラータン・バート; フィリップ・エドワーズ; スヴェン・ヘルベルイ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: JP4393196B2; US20090312322A1; UY27592A1; JP2010013460A; TW200301123A; DE60229554D1; AR037881A1; EP1458394A1; ATE411801T1; US20050070559A1; AU2002359161A1; ES2314123T3; WO2003055492A1; EP1458394B1

Abstract

本発明は、式Ｉのオキシインドール誘導体の遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩の新規用途、
【化１】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは、請求項１に記載したとおりである］、および新規化合物、その製造方法およびその製造に用いる新規中間体、前記の治療的に活性な化合物を含む医薬組成物、および、治療における、特に痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療における、前記活性化合物の使用に関する。

Description

本発明は、式Ｉのオキシインドール誘導体の遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩の新規使用、並びに新規化合物、その製造方法およびその製造に使用される新規中間体、治療的に活性なこれらの化合物を含む医薬組成物、および治療における、特に痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防におけるこれらの活性化合物の使用に関する。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種の異性体（αおよびβ）から成るセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、該異性体は異なる遺伝子によりコードされているが、触媒ドメインにおいて高度に相同である。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼおよび伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリンおよび成長因子は、ＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化してこれを不活性化するプロテインキナーゼＢを活性化する。

アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆、およびタウパシー（taupathie）
ＡＤは、認知衰退、コリン作動性の機能障害およびニューロン死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着から成る老人斑により特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において高リン酸化される部位で、ニューロン中の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはＡＤ脳における神経原線維変化およびニューロピルスレッドを構成する主な要素である。このことは微小管の解重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆および脳損傷、ダウン症候群、脳萎縮後パーキンソン症（postencephalatic parkinsonism）、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患において一貫して見られる。１次海馬培養株にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびＧＳＫ３β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント状態が、続けて軸索輸送の阻害とニューロン死が起こる（Imahori and Uchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997）。ＧＳＫ３βは、神経原線維変化を優先的にラベルし、ＡＤ脳の変化前（pre-tangle）のニューロンにおいて活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織において５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは、解糖経路の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルベートのアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を抑制する（Hoshi ら、PNAS 93: 2719-2723, 1996）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。従ってＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記関連疾患に関連する進行および認知欠損に有益な効果を有し得る。

慢性および急性の神経変性疾患
成長因子が関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化によりＧＳＫ３βの阻害が起きる。最近の研究（Bhat ら、PNAS 97： 11074−11079 （2000））により、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞モデルおよび動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位リン酸化は、一般に、慢性および急性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ痴呆、虚血性卒中および脳損傷において生じると考えられている細胞死の種類のアポトーシスに脆弱なニューロンにおいて増加した。リチウムは、アポトーシスの阻害において、細胞内および脳内で、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で、神経を保護した。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の進行を減衰させるのに有用であり得る。

双極性障害（ＢＤ）
双極性障害（ＢＤ）は、躁状態および鬱状態により特徴付けられる。リチウムは、その気分安定効果に基づいて、ＢＤの治療に用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療ウィンドウおよびリチウム中毒を引き起こし得る過剰摂取の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見が、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を提起している（Stambolic ら, Curr. Biol. 6： 1664−1668, 1996 ; Klein and Melton; PNAS 93： 8455−8459, 1996）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤの処置において、および情動障害を有するＡＤ患者において、治療的に関連があり得る。

統合失調症
ＧＳＫ３は、多様な細胞過程の、特に神経系の発達に際したシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら（Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831−3）は、統合失調症患者のＧＳＫ３βレベルが対照被験者に比べて４１％低いことを見出した。この研究により、統合失調症は神経発達上の病理に関与し、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に影響を及ぼし得ることが示された。更に、β−カテニンレベルの減少が統合失調症を示す患者において報告されている（Cotterら, Neuroreport 9： 1379−1383 (1998)）。

糖尿病
インシュリンは、骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、および従ってその活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。ＧＳＫ３はまた、ＩＩ型糖尿病患者の筋内で過剰発現される（Nikoulina ら, Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263−71）。ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果、グルコースのグリコーゲンへの変換によってグルコースレベルが減少する。従ってＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の処置において、治療的に関連があり得る。

脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は、毛髪発達の増加を引き起こすことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化される部位の変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態形成に類似する過程を経過する（Gat ら, Cell 1998 Nov 25; 95 (5)： 605−14）。新規毛包形成脂腺および皮膚乳頭は、通常胚形成においてのみ確認される。従って、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の処置を提供し得る。

経口避妊薬
Vijajaraghavanらは、不動性の精子に比べて、可動性の精子ではＧＳＫ３が高値であることを報告した（Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54）。免疫細胞化学により、ＧＳＫ３が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータは、ＧＳＫ３が精巣上体の運動性の開始および成熟精子機能調節の基礎をなす重要な要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用であり得
る。

下記の一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９７／４２１８７に開示されている。ＷＯ９７／４２１８７によれば、哺乳動物の抗血管形成および／または血管透過性を減少させる化合物の効果が研究されている。

今回驚くべきことに、ＷＯ９７／４２１８７に記載されたオキシインドール誘導体群が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害にも非常に適していることが明らかになった。前記グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に適している。特に、本発明の化合物は、とりわけ痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防に適していると考えられる。痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態（predemented state）、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防に、および避妊薬に適していると考えられる。

本発明の化合物は、更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害（Cognitive Impairement No Dementia）、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退（neurocognitive decline）、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防に適していると考えられる。

本発明において、一般式Ｉ:

［式中：
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-3アルキルであり；
Ｒ²は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_2-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、

ここで、Ｘ¹は直接結合、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルであり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸またはＲ⁹に結合している）であり；そして、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環式基であり、該複素環式基は飽和であってもまたは不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または
２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ³は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、

Ｒ¹⁰は、次の基：
１）水素、または、独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_1-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³はＯまたはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶はＣ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は、水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は、独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、独立してオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6カルボニル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；

６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；

１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³は上記で定義されたとおりである）；
１８）Ｃ_1-5アルキルＣＯＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４である］
の化合物の遊離塩基またはその塩が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造に使用され得る。

本発明の１つの態様は、式Ｉにおいて、Ｒ³が、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²は、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、
Ｒ¹⁰は次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_1-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³は、ＯまたはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶はＣ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3ア
ルキルである）であり、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮ
Ｒ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）；

５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；

１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれる；
式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明のもう１つの態様は、Ｒ¹が水素である式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明の他の態様において、式中、Ｒ²が、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹はＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルであり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶に結合している）であり；そして、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していてもまたは不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１または２である；
式Ｉの化合物が使用され得る。

本発明の１つの態様において、
式中、Ｒ³がＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯであり；そして、
Ｒ¹⁰は次の基：
１）水素またはＣ_1-5アルキル；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴はＯまたはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²¹およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶はＯであり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6カルボニル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ＯおよびＮから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰はＯであり、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
１８）Ｃ_1-5アルキルＣＯＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｍは、０、１または２である；
式Ｉの化合物が使用され得る。

本発明のもう１つの態様において、
式中、Ｒ³が、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯであり；そしてＲ¹⁰は、
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶はＯであり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）
である、式Ｉの化合物が使用され得る。

本発明の更に他の態様において、Ｒ²が５および／または６位において置換されており、Ｒ³が６、７および／または８位において置換されている、式Ｉの化合物が使用され得る。

更に、本発明は、次の新規化合物の遊離塩基またはその塩に関する：
４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−カルバモイルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−フェニルブチル）アミド、
６−クロロ−３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
６−フルオロ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド、
７−フルオロ−３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド、

３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド、
３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−６−プロピル−１Ｈ−インドール−２−オールヒドロクロリド、
６−エチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ
−インドール−５−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−［７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドアセテート、
６−ブロモ−３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−キナゾリン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−ブロモ−３−｛６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、

３−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
６−クロロ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
５−クロロ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−｛７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−［７−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンジヒドロクロリド、
３−［７−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルジヒドロクロリド、
３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、

３−｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イ
ル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール− ５−カルボン酸メチルアミド、
６−メチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール、
５−ブロモ−６−メチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールジヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オールジヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
３−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−［７−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート、
３−｛７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート、および
３−［７−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート。

本発明の他の態様において、上記の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造に使用できる。

疑念を回避するために、本明細書において、基が「上記定義の」または「上記で定義された」によって修飾される場合、その基は、最初に記載された、および最も広義の定義、並びにその基の好ましい定義のうちのそれぞれ全てを包含するものとする。

疑念を回避するために、本明細書において、「Ｃ_1-5」は１、２、３、４または５個の炭素原子を有する炭素基を意味することとする。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を包含する。Ｃ_1-5アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルであり得る。

本明細書で用いる「アルコキシ」なる用語は、特に記載しない限り、「アルキル」が上記で定義されたとおりであるような「アルキル」Ｏ基を包含する。Ｃ_1-5アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシであり得る。

本明細書で用いる「アルカノイル」なる用語は、特に記載しない限り、ホルミル基、および「アルキル」が上記で定義されたとおりであるようなアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例えばＣ₂アルカノイルはエタノイルであってＣＨ₃Ｃ＝Ｏを指し、Ｃ_lアルカノイルはホルミルであってＣＨＯを指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルケニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルケニル基を包含するが、２−ブテニルのような単一のアルケニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルケニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルキニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキニル基を包含するが、２−ブチニルのような単一のアルキニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルキニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載は、ヘテロ芳香環および飽和している複素環式環の両方を包含する。このような複素環式基の例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基」なる記載は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルであり得るが、これらに限定されない。本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、ハロゲノなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。

あらゆる疑念を回避するために、Ｘ²が例えば式ＮＲ¹¹ＣＯの基である場合、これはキナゾリン環に結合している、Ｒ¹¹基で置換された窒素原子であって、カルボニル（ＣＯ）基はＲ¹⁰に結合しているが、これに対して、Ｘ²が例えば式ＣＯＮＲ¹²の基である場合、これはキナゾリン環に結合しているカルボニル基であって、Ｒ¹²基で置換された窒素原子はＲ¹⁰に結合していると理解するものとする。同様の決まりが、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂およびＳＯ₂ＮＲ¹³のような他の２原子Ｘ²結合基に当てはまる。Ｘ²がＮＲ¹⁵である場合、これはキナゾリン環およびＲ¹⁰に結合している、Ｒ¹⁵基で置換された窒素原子である。同様の決まりが他の基に当てはまる。更に、Ｘ²がＮＲ¹⁵であって、Ｒ¹⁵がＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである場合、これはＸ²の窒素原子に結合しているＣ_2-3アルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。

あらゆる疑念を回避するために、式Ｉの化合物においてＲ¹⁰が例えば式Ｃ_1-5アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴の基である場合、これはＸ²に結合している末端Ｃ_1-5アルキル部分であり、同様にＲ¹⁰が例えば式Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴の基である場合、これはＸ²に結合しているＣ_2-5アルケニル部分であり、同様の決まりを他の基に当てはめることとする。

あらゆる疑念を回避するために、Ｒ³⁴がＣ_1-4アミノアルキル置換基を有する場合、これは、Ｒ³⁴に結合しているＣ_1-4アルキル部分であるが、これに対して、Ｒ³⁴がＣ_l-4アルキルアミノ置換基を有する場合、これはＲ³⁴に結合しているアミノ部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。

あらゆる疑念を回避するために、Ｘ¹がＣ_2-4アルカノイルである場合、これはオキシインドール基のベンゼン環に結合しているカルボニル部分であり、またこれはＲ⁴に結合しているアルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。

いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有するこのような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を包含するものとする。

本発明はまた、式Ｉの化合物のあらゆる全ての互変異性形態に関するものとする。

本発明は、式Ｉの化合物の使用、並びに上記で定義された新規化合物およびその塩に関する。医薬組成物に使用される塩は、製薬上許容し得る塩であるが、その他の塩も式Ｉの化合物およびその製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。有機および無機の両方の酸が、非毒性の製薬上許容し得る本発明の化合物の酸付加塩の形成に用いることができる。更に、本発明の製薬上許容し得る適当な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。

本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造に使用する中間体に関する。

該中間体は、次の化合物である：
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、
７−（２−モルホリン−４−イル）エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−クロロ−７−［（２−モルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−クロロ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン、
４−（メチルチオ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）エトキシ］キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−メチルチオキナゾリン、
７−（２−ブロモエトキシ）−４−（メチルチオ）キナゾリン、
７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン、
１−アセチル−４−（４−クロロブタノイル）ピペラジン、
７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、
７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−クロロ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン、

６−ブロモ−５−（２−クロロアセチル）１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メトキシアセトアミド、
６−エチル−１−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
Ｎ−メトキシ−２−（４−プロピルフェニル）アセトアミド、
１−メトキシ−６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
５−ブロモ−６−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
［３−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル］ジメチルアミン、
［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン、
［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］イソプロピルメチルアミン、および
［２−（４−クロロ−キナゾリン−７−イルオキシ）エチル］ジイソプロピルアミン。

製造方法
式Ｉの化合物またはその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できる、任意の既知の方法により製造することができる。このような方法には、例えばヨーロッパ特許出願公報第０５２０７２２、０５６６２２６、０６０２８５１、０６３５４９８および０６３６６０８、並びにＰＣＴ出願公報ＷＯ９７／４２１８７に説明される方法が挙げられる。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関する。このような方法についての以下の説明を通して、適当ならば、有機合成の当業者により容易に理解され得る方法で、適当な保護基が様々な反応体および中間体に付加され、そして次いでこれらから除去されることが理解される。このような保護基を用いる慣用の手順、および適当な保護基の例は、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、T. W. Greene、P. G. M. Wuts、Wiley−Interscience、New York、1999に記載されている。

「室温」および「周囲温度」なる用語は、１６℃〜２５℃の温度を指す。

中間体の製造方法

（ｉ）式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩ［式中、Ｒ¹⁰は式Ｉにおいて定義されたとおり］の化合物への変換は、適当な試薬Ｒ¹⁰−ＯＨを用いて、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、または水
素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミドの存在下で行うことができ、該反応は０℃〜＋１５０℃の温度で起こる。

（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物の、式ＩＶ［式中、Ｌ¹はハロゲノ、例えば塩素または臭素のような適当な脱離基である］の化合物への変換は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンのような適当な溶剤中で、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、もしくは三臭化アルミニウムのような適当なハロゲン化剤を用いて、またはハロゲン化剤をニートで用いて行うことができ、該反応は＋２０℃〜＋１３０℃の温度で起こる。

（ｉｉｉ）式Ｖの化合物の、式ＶＩ［式中、Ｒ^10aはＣ₂−Ｃ₅アルキル−Ｌ²（ここで、Ｌ²はハロゲノ、例えば塩素または臭素のような適当な脱離基である）であるか、またはＲ^10aはＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は式Ｉにおいて定義されたとおり）である］の化合物への変換は、適当な試薬、例えば、
ａ）式ＩＸのアルキル化剤、または試薬Ｌ²−Ｃ₂−Ｃ₅アルキル−Ｌ³［式中、Ｌ²およびＬ³は同一であってもまたは異なっていてもよく、例えば塩素または臭素のようなハロゲノである］を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、またはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在下で行うことができ、この反応は＋２０℃〜＋１５０℃で起こる、または、ｂ）Ｒ¹⁰−ＯＨを用いて、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、ジイソプロピルアゾカルボジイミドまたはジエチルアゾカルボジイミド、およびトリフェニルホスフィンのような適当なカップリング試薬の存在下で行うことができ、この反応は＋１０〜＋１５０℃の温度で起こる。

（ｉｖ）式ＶＩ［式中、Ｒ^10aはＣ₂−Ｃ₅アルキル−Ｌ²（ここで、Ｌ²はハロゲノ、例えば塩素または臭素のような適当な脱離基である）である］の化合物の、式ＶＩＩ［式中、Ｒ¹⁰は式Ｉにおいて定義されたとおり］の化合物への変換は、

式ＶＩＩＩ［式中、Ｒはアルカノイル基である］の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、または式ＶＩＩＩの化合物をニートで用いて、アルキル化することにより行うことができ、この反応は＋２０〜＋１５０℃の温度で起こる。

（ｖ）式ＶＩＩＩ［式中、Ｒはアルカノイル基である］の化合物の、式ＩＸ［式中、Ｒ^aはＣ₁−Ｃ₅アルキルＬ³であって、Ｌ³は上記で定義されたとおりである］の化合物への変換は、試薬Ｌ²（ＣＯ）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＬ³［式中、Ｌ²およびＬ³は同じであってもまたは異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである］を用いて、塩化メチレン、クロロホルムまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、または例えばトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在下で反応させることによって行うことができ、この反応は−７０℃〜＋８０℃の温度で起こる。

（ｖｉ）式Ｘの化合物の、式ＸＩ［式中、Ｒ¹⁰は式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物への変換は、Ｒ¹⁰−ＯＨのような適当な試薬を用いて、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、ジイソプロピルアゾカルボジイミドまたはジエチルアゾカルボジイミド、およびトリフェニルホスフィンのような適当なカップリング試薬の存在下で行うことができ、この反応は＋１０〜＋１５０℃の温度で起こる。

（ｖｉｉ）式ＸＩＩの化合物の、式ＸＩＩＩ［式中、Ｒ^CおよびＲ^Dは水素またはＣ_1-4アルキルである］の化合物への変換は、式ＸＩＩの化合物の酸性官能基を、
ａ）塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶剤中で塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬を用いて、または該試薬をニートで用いて活性化し、続けて、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、またはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、適当な置換アミンＲ^CＲ^DＮＨと反応させることによって行うことができ、この反応は−７０℃〜＋８０℃の温度で起こる、または、
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような適当なカップリング試薬を用いて活性化し、続けて適当な置換アミンＲ^CＲ^DＮＨを加えて反応させることによって行うことができ、反応温度は＋２０℃〜＋１３０℃である。

（ｖｉｉｉ）式ＸＩＶの化合物の、式ＸＶ［式中、Ｈａｌｏはハロゲノであって、式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物への変換は、
ａ）塩化メチレン、クロロホルムまたはニトロベンゼンのような適当な溶剤中で、クロロアセチルクロリドおよび三塩化アルミニウムのようなアシル化試薬を用いて、反応温度±０℃〜６０℃で、Friedel−Craftアシル化を行い、続けて、
ｂ）生成したクロロケトンをピリジンと反応させて、続けて、水、または水とアルコール（例えばエタノールまたはメタノール）との混合物のような適当な溶剤中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な塩基の存在下で、反応温度＋２０℃〜還流温度で加水分解することにより行うことができ、これにより式ＸＶの化合物が得られる。

（ｉｘ）式ＸＶの化合物の、式ＸＶＩ［式中、Ｒ^CおよびＲ^Dは上記で定義されたとおりである］の化合物への変換は、式ＸＶの化合物の酸性官能基を、
ａ）塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶剤中で、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬を用いて、または該試薬をニートで用いて活性化し、続けて適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、またはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、適当な置換アミンＲ^CＲ^DＮＨと、−７０℃〜＋８０℃の温度で反応させることによって行うことができる、または、
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような適当なカップリング試薬を用いて活性化し、続けて適当な置換アミンＲ^CＲ^DＮＨを加えて、反応温度＋２０℃〜＋１３０℃で反応させることによって行うことができる。

（ｘ）式ＸＶＩＩの化合物の、式ＸＶＩＩＩ［式中、Ｒ²はＣ_1-3アルキルである］の化合物への変換は、
ａ）式ＸＶＩＩの化合物の酸性官能基を、塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶剤中で塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬を用いて、または該試薬をニートで用いて、反応温度＋２０℃〜還流温度で活性化し、続けて、
ｂ）酸塩化物を、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、またはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムもしくはトルエン、または、水との溶剤混合物（例えばトルエンと水）のような適当な溶剤中で、メトキシアミンヒドロクロリドと反応させることにより、相当するＮ−メトキシカルボキサミドに変換し、この反応は＋２０℃〜＋１２０℃で起こり、続けて、
ｃ）塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶剤中で、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルのような適当な試薬を用いて、反応温度±０℃〜還流温度で環化して、式ＸＶＩＩＩ［式中、Ｒ²はＣ_1-3アルキルである］の化合物を形成することによって行うことができる
。

（ｘｉ）式ＸＶＩＩＩの化合物の、式ＸＩＸ［式中、Ｒ²はＣ_1-3アルキルである］の化合物への変換は、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含む触媒を用いて、酢酸またはアルコール、例えばエタノールまたはメタノールのような適当な溶剤中で、大気圧または高圧下で、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度で、水素化することによって行うことができる。

（ｘｉｉ）式ＸＩＸ［式中、Ｒ²はＣ_1-3アルキルであり、Ｈａｌｏは上記で定義したハロゲノである］の化合物の、式ＸＸの化合物へのハロゲン化は、Ｂｒ₂、Ｃｌ₂、Ｉ₂、ＩＣｌもしくはＳＯ₂Ｃｌ₂のような適当なハロゲン化剤、またはＮ−ブロモスクシンイミドのような他の適当なハロゲン化剤を用いて、例えばアセトニトリル、酢酸、ＨＣｌ／エタノールまたは水のような適当な溶剤中で、適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩を用いて、または用いずに、反応温度−２０℃〜室温で、芳香族求電子置換反応により行うことができる。

（ｘｉｉｉ）式ＸＩＶ［式中、Ｈａｌｏは、上記で定義したとおりのハロゲノである］の化合物の、式ＸＸＩの化合物へのニトロ化は、硝酸カリウム、硝酸および硫酸のような適当なニトロ化試薬を用いて、酢酸、無水酢酸、硫酸または水のような適当な溶剤中で、−２０℃〜室温の反応温度で、芳香族求電子置換反応により行うことができる。

最終生成物の製造方法
本発明のもう１つの目的は、以下の反応による一般式Ｉの化合物の遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩の製造方法である。

ｉ）
式Ｂ（ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩ）［式中、Ｌ⁴は脱離基Ｌ¹またはＳＣＨ₃である］の化合物を、式Ｃの化合物と反応させることにより、式Ｉ［Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物が得られる。

このようにして、該方法における反応を、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素系溶剤、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドのような両極性非プロトン性溶剤中で行うことができ、この反応は、＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２０〜＋９０℃の範囲の温度で都合よく達成される。この反応は、塩基の存在下で有利に達成される。このような塩基は、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムであってよい。別法として、このような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミドであってよい。酸性塩を得ることが望ましい場合は、慣用の手順を用いて遊離塩基を酸で処理してもよい。

ｉｉ）
式Ｉａ［式中、Ｒ²はＣ_1-4アルコキシカルボニルである］の化合物の加水分解により、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物が得られる。

この反応は、酸性条件下で、硫酸、塩酸塩または臭化水素酸塩のような酸を用いて、適当な溶剤、例えば水、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物中で、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で行うことができ、または、塩基性条件下で、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのような塩基を用いて、適当な溶剤、例えば水、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物中で、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で行うことができる。

ｉｉｉ）
式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシである］の化合物のアミド化により、式Ｉｃ［式中、Ｒ²はＲ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物が得られる。

この反応は、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシである］の化合物をカップリング試薬、例えば、
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物もしくはヒドロキシベンズイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、もしくは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することにより、またはハロゲン化アシル試薬、例えば塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニル、またはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、該化合物を活性化し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶剤中で、０℃〜＋８０℃の反応温度で、適当なアミンにより処理することによって行うことができる。

ここで、本発明を以下の非制限的な実施例により説明する。

実施例１
７−（２−モルホリン−４−イル）エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
水素化ナトリウム（１２．７ｇ、０．３１７ｍｏｌ、６０％油中分散）およびジメチルスルホキシド（６０ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）の混合物を７５℃に加熱した。３０分後に水素ガスの発生が収まり、反応物を室温に冷却した。

４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（４８ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を数回に分けて反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後に、７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ；Rewcastle G．ら, J. Med. Chem, 1996, 39, 4, 918-928に記載される）を加え、反応溶液を１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られたシロップを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２Ｌ）で摩砕した。固体を窒素雰囲気下で濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄し、粉末として粗生成物を得た。粗生成物を、段階勾配の溶離剤としてメタノール／塩化メチレン系（メタノール／塩化メチレン：７：９３（４Ｌ）；１０：９０（２Ｌ）；１５：８５（２Ｌ）；２５：７５（４Ｌ））を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（上端にセライト層を有する５００ｇシリカゲルカラム）により精製した。生成物を含む画分を濃縮して乾燥し、アセトンで摩砕し、濾過して、オフホワイト色固体として表題化合物２１．８ｇ（収率６５％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２７６．０（Ｍ⁺＋１）。

実施例２
４−クロロ−７−［（２−モルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
塩化オキサリル（４．５５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１７５ｍＬ）中の７−（２−モルホリン−４−イル）エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１．９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、続けてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を還流しながら２時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで磨砕した。窒素雰囲気下で淡黄色固体を濾過して、淡黄色粉末として表題化合物１７．２ｇ（収率９９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ⁺＋１）。

実施例３
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジヒドロクロリド
水素化ナトリウム（４９０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を石油エーテルで洗浄し（２×１０ｍＬ）、真空中で乾燥し、得られた物質を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（３２３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（２−モルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を塩酸水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で除去した。得られたシロップに水（５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。形成された固体を濾過し、真空中で１晩、７０℃で乾燥した。粗生成物をメタノール中で１５分間還流し、不溶性物質を濾過し、真空中で１晩、８５℃で乾燥して、橙色粉末として表題化合物２２５ｍｇ（収率６８％）を得た：ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｚ４１３．９（Ｍ−１）；分析値（Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₃×２ＨＣｌ×０．１Ｈ₂Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

実施例４
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、油中６０％）を石油エーテルで洗浄し（３×５ｍＬ）、真空中で乾燥した。固体をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル２−オキソ−５−インドリンカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＷＯ９７／４２１８７に記載）の溶液、およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、１Ｍ塩酸を加えた。形成された沈殿を濾過し、真空中で１晩、４０℃で乾燥して、橙色固体として表題化合物１５０ｍｇ（収率９９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ⁺＋１）。

実施例５
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（５．１５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、メタノ
ール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍＬ、１Ｍ）を加え、反応混合物を４０℃で１晩撹拌した。メタノールを真空中で除去し、塩基性水層を１Ｍ塩酸で酸性化して３０分間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、塩酸（５０ｍＬ、１Ｍ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で１晩、５０℃で乾燥した。粗生成物をメタノール中で、室温で１晩撹拌した。固体を濾過し、橙色固体として表題化合物４．２３ｇ（収率８５％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例６〜１１
一般方法Ａ
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．０ｇ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．２ｇ）およびヒドロキシベンズイミダゾール（１．５４ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１６０ｍＬ）に溶解することにより、ストック溶液Ａを調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）に溶解することにより、ストック溶液Ｂを調製した。

溶液Ａ（８ｍＬ、２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸：１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１等量；（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド：１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２等量；ヒドロキシベンズイミダゾール：７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．２等量に相当）を、所望のアミン（０．４ｍｍｏｌ、１．５等量）を含む試験管に加えて、アミド化反応を行った。溶液Ｂ（２ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：１４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．４等量）を加えて、得られた溶液を室温で１晩撹拌した。溶剤を真空中で除去して粗生成物を得た。

実施例６
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミド
２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載した通りに反応をおこなった。粗生成物をアセトニトリルで磨砕した。固体をデカントし、メタノール／ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物３６ｍｇ（収率２８％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４９０．４（Ｍ⁺＋１）。

実施例７
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミド
テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載した通りに反応を行った。粗生成物をアセトンで磨砕し、固体を熱メタノールで洗浄して、表題化合物１９ｍｇ（収率１６％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ
５３７．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例８
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミド
３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミン（０．０６ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載した通りに反応を行った。粗生成物をアセトニトリルで磨砕し、固体を熱メタノールで洗浄して、表題化合物１５ｍｇ（収率１２％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５０６．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例９
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−フェニルブチル）アミド
４−フェニルブチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載した通りに反応を行った。粗生成物をアセトンで磨砕し、固体を熱メタノールで洗浄して、表題化合物３８ｍｇ（収率２９％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ５１１．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミド
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミンジヒドロクロリド（７３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ａに記載した通りに反応を行った。粗生成物をアセトニトリルで磨砕した。固体をデカントし、アセトニトリル／メタノール／ジエチルエーテルで磨砕し、熱メタノールで洗浄して表題化合物２６ｍｇ（収率２１％）を得た：ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例１１
７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ジメチルスルホキシド（６．９ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１．４６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）に加え、生成した泡沫状懸濁液をガスが発生しなくなるまで７５℃で３０分間加熱した。生成した緑色に濁った液体を室温に冷却して、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（５．４４ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ；Rewcastle G．ら, J． Med． Chem, 1996, 39, 4, 918-928に記載されている）を加え、１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、続けてジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。生成した沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。吸湿性の粗生成物を、クロロホルム／メタノール（２０：１）を使用してシリカゲルカラム上で精製し、溶離物として、わずかに有色の固体として表題化合物１．２グラム（収率５０％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ⁺＋１）。

実施例１２
４−クロロ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．８６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．３４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．１ｍＬ）を加え、反応物を還流しながら２時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させて、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して半固体状の表題化合物０．９グラムを得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ⁺＋１）。

実施例１３
２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、予めヘキサンで洗浄）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリドン（１１ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中に溶解した４−クロロ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴加して、この暗赤色溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。１−メチル−２−ピロリドンが約１０ｍＬになるまで溶剤を真空中で蒸発させて、すぐに塩酸水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。精製した沈殿を濾過し、１Ｍ塩酸で洗浄した。真空中で乾燥して、橙色固体として表題化合物１．１グラム（収率７８％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ⁺＋１）。

実施例１４
３−［７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドアセテート
水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（３１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ；ＷＯ９７４２１８７に記載されている）の懸濁液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後に、４−クロロ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）、続けてジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後に、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル／水（１：１、１００ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離して、水層をｐＨ６．３（５ＭＨＣｌ_(aq)）に調整した。沈殿を濾過し、水、続けてジエチルエーテル、塩化メチレンで洗浄して、真空中で乾燥した。固体をｐＨ１．５（５ＭＨＣｌ_(aq)）に調整した水に溶解し、この溶液をメタノール／水（１：９、１％酢酸を含む）で、続けて１５：８５で、続けて４：６で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮し、生成物を凍結乾燥し、６０℃で４８時間、真空中で乾燥して表題化合物１３３ｍｇ（収率５４％）を得た：ＥＩＭＳｍ／ｚ４８０（Ｍ⁺）。

実施例１５
６−クロロ−３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンヒドロクロリド
６−クロロオキシインドール（３８３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。周囲温度で２０分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）キナゾリン（２３３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）を加えた。混合物を７０℃で４５分間撹拌した。冷却後に、揮発性物質を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層のｐＨを２ＭＨＣｌで８．４に調整した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物をメタノール／塩化メチレン、
５：９５で、続けて１０：９０で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３．８Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。沈殿を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥して表題化合物１４１ｍｇ（収率３４％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４３９（Ｍ⁺＋１）。

実施例１６
６−ブロモ−３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンジヒドロクロリド
水素化ナトリウム（７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、油中６０％）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−ブロモオキシインドール（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）を加えた。６０℃で２．５時間撹拌した後に、水を加え、揮発性物質を真空中で除去した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液のｐＨを塩酸水溶液（２Ｍ）で８．５に調整した。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物をメタノール／塩化メチレン、５：９５で、続けて８：９２で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。固体を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の３．８ＭＨＣｌを加えた。この溶液を濃縮し、固体を濾過して、表題化合物７０ｍｇ（収率２３％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：５１３−５１５（Ｍ⁺＋１）。

実施例１７
６−ブロモ−３−キナゾリン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６−ブロモオキシインドール（６１８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−クロロキナゾリン（６１８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４５分間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水に懸濁し、ｐＨを塩酸水溶液（２Ｍ）で７に調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上で１晩乾燥した。固体をメタノール／塩化メチレンに溶解し、シリカ上に吸着させて、塩化メチレン／メタノール、９９：１で、続けて９８：２そして９５：５で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。生成物をシリカ上で、塩化メチレン／メタノール、９７：３で、続けて９５：５で溶離して再度精製した。固体を塩化メチレン／メタノール、１：１に懸濁し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３．６Ｍ、１ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して表題化合物２７０ｍｇ（収率７４％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ３４０−３４２（Ｍ⁺＋１）。

実施例１８
６−ブロモ−３−｛６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の６−ブロモオキシインドール（２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分間撹拌した後に、６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）を
加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後に、混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層のｐＨを塩酸水溶液（２Ｍ）で７に調整した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール、９３：７で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３．８Ｍ、２ｍＬ）を加えた。溶液を真空下で濃縮して固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して表題化合物１０９ｍｇ（収率５２％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４８８−４９０（Ｍ⁺＋１）。

実施例１９
３−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
５−シアノオキシインドール（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスル
ホキシド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に数回に分けて加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後に、４−（メチルチオ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）エトキシ］キナゾリン（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後に、水を加え、ｐＨを塩酸水溶液（２．５Ｍ）で７に調整した。沈殿を濾過して、水で洗浄し、真空中で１晩、Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥した。固体をメタノール／塩化メチレン、５：９５で、続けて１０：９０で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。固体をメタノール／塩化メチレン、１：１に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３．５Ｍ、０．５ｍＬ）、続けてジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して表題化合物１５５ｍｇ（収率５３％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４６０（Ｍ⁺＋１）。

実施例２０
４−（メチルチオ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）エトキシ］キナゾリン
ジエチルアゾジカルボキシレート（２．４６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）−７−ヒドロキシキナゾリン（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ；ＷＯ９９／１０３４９に記載されている）、トリフェニルホスフィン（４．０９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）エタノール（１．４２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ；J. Med. Chem,. 1994, 37, 15, 2285-2291に記載されている）の懸濁液に滴加した。周囲温度で１．５時間撹拌した後に、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル／塩化メチレンに溶解し、濾過し、シリカのカラム上に注ぎ込んだ。生成物を塩化メチレン／メタノール、９７：３、続けて９５：５で溶離した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を濾過し、真空中で乾燥して表題化合物１．１ｇ（収率４９％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ３５０（Ｍ⁺＋１）。

実施例２１
６−クロロ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンヒドロクロリド
６−クロロオキシインドール（２８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後に、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ；ＷＯ９９／１０３４９に記載されている）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）および塩酸水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）中に注いだ。沈殿を濾過して、水で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥した。固体をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で１晩乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３．８Ｍ）を加えた。溶液を濃縮して、固体を濾過し、真空中で乾燥して表題化合物２３１ｍｇ（収率６０％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４１４−４１６（Ｍ⁺＋１）。

実施例２２
３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド
化合物を、７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（２５７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ；ＷＯ９９／１０３４９に記載されている）およびオキシインドール（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に記載したように製造し、表題化合物１９１ｍｇ（収率７０％）をヒドロクロリドとして得た：ＥＳＩ−ＭＳ３８０（Ｍ⁺＋１）。

実施例２３
３−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（２６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−メチルチオキナゾリン（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１００℃で３時間続けた。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えた。生成した沈殿を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して固体を得た。この固体および最初の沈殿を塩化メチレン／メタノールに溶解し、シリカ上に吸着させた。生成物を塩化メチレン／メタノール、９：１で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。油状残留物を塩化メチレン／メタノール、１：１に溶解し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の３．８ＭＨＣｌを加えた。溶液を濃縮して沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物１８９ｍｇ（収率６３％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４５７（Ｍ⁺＋１）。

実施例２４
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−メチルチオキナゾリン
７−（２−ブロモエトキシ）−４−メチルチオキナゾリン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびアセチルピペラジン（２２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で１０分間撹拌した。固体を酢酸エチルおよび水に溶解して、水層のｐＨを２ＭＮａＯＨ_(aq)で９に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、残留物を塩化メチレン／メタノール、９２：８で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２２６ｍｇ（収率７８％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ３４７（Ｍ⁺＋１）。

実施例２５
５−クロロ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンヒドロクロリド
５−クロロオキシインドール（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ；油中６０％）の懸濁液に加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後に、７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（２２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、ＷＯ９９／１０３４９に記載されている）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌して、水（７５ｍＬ）へ注いだ。ｐＨを塩酸水溶液（２Ｍ）で８に調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３．８Ｍ、２ｍＬ）を加えた。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物２３３ｍｇ（収率６７％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４１４（Ｍ⁺＋１）。

実施例２６
３−｛７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（２２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５６
ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後に、７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、ｐＨを塩酸水溶液（２Ｍ）で８．２に調整した。沈殿を濾過して、水で、次いで酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて、濃縮して固体を得た。この固体および最初の沈殿を合わせて、酢酸エチルおよびメタノールに溶解し、シリカ上に吸着させた。生成物を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール、６０：４２：８で、続けて７０：２０：１０で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の３．８Ｍ
ＨＣｌを加えた。揮発性物質を真空下で除去して、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物１９５ｍｇ（収率７４％）を得た：¹HNMR (DMSO-d6, TFA-d) δ 0.92 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.38 (dd, 2H), 2.9-3.7 (br m, 6H), 3.72 (br s, 2 H), 4.05-4.2 (br s, 1 H), 4.4-4.6 (br s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 7.1 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.38 (dd,1 H), 7.5 (d, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 8.65 (d,1 H), 8.7 (s, 1 H); ESI-MS 485(M⁺+1)。

実施例２７
７−（２−ブロモエトキシ）−４−（メチルチオ）キナゾリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、７−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）キナゾリン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ；ＷＯ９９／１０３４９に記載されている）、１,２−ジブロモエタン（６７３μＬ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で６時間撹拌した。更に１,２−ジブロモエタン（２２４μＬ）を加え、１晩撹拌を続けた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール、９８：２で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して表題化合物１７９ｍｇ（収率１１％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ２９９−３０１（Ｍ⁺＋１）。

実施例２８
７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン
７−（２−ブロモエトキシ）−４−（メチルチオ）キナゾリン（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１−ブチリルピペラジン（０．６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を１２０℃で撹拌した。次いで混合物を水および塩化メチレンで希釈し、ｐＨを２ＮＮａ₂ＣＯ₃水溶液で９に調整した。有機層を分離して、水層を更に塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール、９４：６で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、表題化合物４６１ｍｇ（収率６８％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ３７５（Ｍ⁺＋１）。

実施例２９
３−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（３２９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、油中６０％）の懸濁液に加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後に、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間撹拌した後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液上に注いだ。沈殿を濾過して、水で、次いで酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して、残留物をシリカ上に吸着させた。生成物を、塩化メチレン／メタノール、９３：７で、次いで９０：１０で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の３．８ＭＨＣｌを加えた（２ｍＬ）。揮発性物質を真空下で除去して、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物１８９ｍｇ（収率５２％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４７１（Ｍ⁺＋１）。

実施例３０
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン
７−ヒドロキシ−４−メチルチオキナゾリン（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ；ＷＯ９９／１０３４９に記載されている）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に加えた。１５分間撹拌した後に、１−アセチル−４−ブロモアセチルピペラジン（８５５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ；Chem. Europ. J., 2001, 7, 1, 288-296に記載されている）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルをいくらか含む水に注いだ。沈殿を濾過し、水で、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下、Ｐ₂Ｏ₅上で１晩乾燥して、表題化合物９７５ｍｇ（収率９９％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ３６１（Ｍ⁺＋１）。

実施例３１
３−｛７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
化合物を、５−シアノオキシインドール（２２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン（１８１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９について記載したように製造した。抽出して、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール、６０：３２：８で、次いで７０：２０：１０で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエチルエーテル中のＨＣｌで磨砕して、表題化合物１６５ｍｇ（収率６２％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ４９９（Ｍ⁺＋１）。

実施例３２
１−アセチル−４−（４−クロロブタノイル）ピペラジン
塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−クロロブタノイルクロリド（１．５４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃に冷却した塩化メチレン（２５ｍＬ）中のアセチルピペラジン（１．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に３０分かけて滴加した。−７０℃で１時間および周囲温度で２．５時間撹拌した後に、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液上に注ぎ、水層のｐＨを固体Ｎａ₂ＣＯ₃で８に調整した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール、９８：２で、次いで９６：２で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２．５１ｇ（収率８６％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ２３３−２３５（Ｍ⁺＋１）。

実施例３３
７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン
７−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）キナゾリン（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ；Ｗ
Ｏ９９／１０３４９に記載されている）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に加えた。１５分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−アセチル−４−（４−クロロブタノイル）ピペラジン（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で４時間、７０℃で１時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。残留物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール、６０：３９：１で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４００ｍｇ（収率３３％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ３８９（Ｍ⁺＋１）。

実施例３４
６−フルオロ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンジヒドロクロリド
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、予めペンタンで洗浄）の懸濁液に、６−フルオロオキシインドール（２２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、４−メチルスルファニル−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間撹拌し、新たに６−フルオロオキシインドール（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。冷却後に混合物をシリカのカラムに注ぎ、塩化メチレン／メタノール（１００→０から９４→６の勾配）で溶離した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の３．８ＭＨＣｌを加え、揮発性物質を真空下で除去した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物５２ｍｇ（収率３４％）を得た。：¹HNMR (DMSO-d6, TFA-d) δ 2.2-2.35 (m, 2 H), 3.1-3.2 (m,2 H), 3.3-3.4 (m,2 H), 3.51 (d,2 H), 3.75 (dd, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 4.3 (dd, 2 H), 6.72-6.85 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.42 (d,1 H), 8.8 (s, 1 H)。

実施例３５
７−フルオロ−３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の７−フルオロオキシインドール（５７０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、真空およびアルゴンの数回のサイクルに付して脱気し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら水素化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を１度に加えた。更に３０分撹拌した後に、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン（４２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）を加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷ました。溶剤を真空下で蒸発させて、残留物を、塩化メチレン／メタノール、９５：５、溶剤混合物から溶離させるシリカ上に吸着させた。生成物を、塩化メチレン／メタノール、９５：５で開始し、次いで塩化メチレン／メタノール、９０：１０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を蒸発させ、生成した固体をアセトンで磨砕し、濾過して表題化合物２２０ｍｇ（収率３９％）を得た：ｍｐ２１１−２１４℃；ＥＳＩ−ＭＳ４５３（Ｍ⁺＋１）。

実施例３６
６−ブロモ−３−［７−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド
７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＷＯ９７／４２１８７に記載されている）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を含む塩化チオニル（１０ｍＬ）を１時間還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。４−クロロキナゾリンを、更に精製することなく次段階に用いた。水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、６０％油中）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の６−ブロモオキシインドール（６６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、予め調製した４−クロロキナゾリンを滴加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を実施例４４に記載するように処理し、残留物を、塩化メチレン、続けて塩化メチレン／メタノール／飽和ＮＨ_3(aq)、１００：１０：１で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。固体を塩化メチレン／メタノール、１：１に溶解し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１Ｍ塩化水素を加えた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物２２５ｍｇ（収率４６％）を得た：ＥＩＳ−ＭＳ４８０（Ｍ⁺＋１）。

実施例３７
３−［７−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルジヒドロクロリド
化合物を、６−メトキシ−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−クロロキナゾリンおよび６−シアノオキシインドールを使用して、実施例４４に記載するように製造し、表題化合物１６０ｍｇを得た：ＥＩＳ−ＭＳ４２７（Ｍ⁺＋１）。

実施例３８
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．３６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ；Sun, L. J. Med. Chem., 1999, 42, 5120に記載されている）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下、７０℃で１５分間加熱した。溶液を２５分間冷まし、ジメチルアミン（水中４０％、１．１ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留油状物をクロロホルムと塩酸水溶液（２Ｍ）の間に分配した。水層をクロロホルムで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を真空中で除去した。粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム／エタノール、９５：５を使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、淡桃色固体として表題化合物０．６９ｇ（収率４４％）を得た：ｍｐ１４７．２−１４７．５℃；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ⁺＋１）。

実施例３９
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、０．９１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（６９８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（８８２ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物をクロロホルム／メタノール混合物（８５：１５）５ｍＬに溶解した。酸性ｐＨになるまでジエチルエーテル中のＨＣｌ（３Ｍ）を加えた。溶液をシリカのショートカラム（焼結ガラス漏斗ｄ＝７０ｍｍ）に入れ、溶離剤としてクロロホルム／エタノール、９０：１０を用いて、淡桃色固体として純粋な生成物１９５ｍｇ（収率６２％）を得た：ｍｐ２９５℃（分解）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）190 (66, M⁺), 160 (100), 132 (35), 104 (15), 77 (14)。

実施例４０
７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．１９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ；Brundage, Steck. J. Am. Chem. Soc., 1959,81, 6511に記載されている）の溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を加え、混合物を室温で５５分間撹拌した。７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４１１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ；Rewcastle G. ら, J. Med. Chem., 1996, 39, 4, 918-928に記載されている）を数回に分けて加え、混合物を１４０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷まして、溶剤を真空下で除去した。残留物をｐＨ７で（２Ｍ塩酸水溶液を加えて調整）、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を新たに酢酸エチルを加えて抽出した。水層に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、続けてテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶剤を真空下で除去して黄色がかった半固形物質０．５５ｇを得、これを更に精製することなく次段階に用いた。

実施例４１
４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
実施例４０から得られた、粗７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、およびオキシ塩化リン（３ｍＬ）の混合物を還流で３０分間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３ｍＬ）を加えることにより溶解度が増大した。混合物を更に３０分間加熱し、過剰なオキシ塩化リンを真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール、８５：１５を用いて、シリカカラム上で精製して、白色固体として表題化合物６９ｍｇ（収率９％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ⁺＋１）。

実施例４２
４−クロロ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、４−クロロキナゾリン−８−オール（２０３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ；ＵＳ５２７０４６６に記載されている）、トリフェニルホス
フィン（４４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（２９４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、溶離剤としてクロロホルム／エタノール、９５：５を使用して、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、橙色油状物質として表題化合物２８０ｇ（収率８５％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ⁺＋１）。

実施例４３
３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、６０％油中分散）の懸濁液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド（８１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（６１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴加した。得られた赤色溶液を室温で３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、混合物を酢酸エチルと水に分配した。数滴の塩酸水溶液（２Ｍ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてｐＨを８に調整した。生成物を分液漏斗で分離し、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。真空中で乾燥した後に、黄色粉末として表題化合物５５ｍｇ（収率６０％）を得た：ｍｐ１６７．５−１６８．７℃；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ⁺＋１）。

実施例４４
３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、６０％油中分散）の懸濁液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド（８０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後に、４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（６５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載される）を数回に分けて加えた。暗赤色溶液を室温で１晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をメタノール、酢酸エチル、およびクロロホルムの混合物に溶解した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３Ｍ）を加え、続けて溶剤の約７５容量％を蒸発させて、ＨＣｌ塩を製造した。酢酸エチルを加え、沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。ＨＣｌ−塩を２ＭＮａＯＨ水溶液に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。ｐＨを８に調整し、続けて酢酸エチルで３回抽出した。相を合わせて乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過し、溶剤を真空中で除去して、黄色固体として表題化合物４０ｍｇ（収率４１％）を得た：ｍｐ１９５−１９８℃；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ⁺＋１）。

実施例４５
３−｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、６０％油中分散）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（６８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に暗黄色溶液が得られ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（６９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。最初に澄んだ赤色溶液が生成し、添加の終了時には沈殿が形成された。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと塩酸水溶液（２Ｍ）に分配した。水層を新しい酢酸エチルで洗浄した。２ＭＮａＯＨ_(aq)溶液を加えて、水層のｐＨを６に調整した。酢酸エチルで洗浄した後に、飽和ＮａＨＣＯ_3(aq)溶液を加えて水層をｐＨ８にアルカリ化し、続けてクロロホルムで２回、テトラヒドロフランで１回抽出した。クロロホルム層およびテトラヒドロフラン層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、合わせて、溶剤を真空中で除去した。残留物をメタノール、クロロホルム、および酢酸エチルの混合物に溶解した。０℃で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を加えた。容積の半量を真空中で除去し、酢酸エチルを加えた。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。真空中、４０℃で乾燥し、橙色固体として表題化合物５１ｍｇ（収率４３％）を得た：ｍｐ２００℃（分解）；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ⁺＋１）。

実施例４６
２−ヒドロキシ−３−［８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（２２６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を加えた。１０分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン（０．２８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。赤色に変化し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩酸水溶液（２Ｍ）および酢酸エチルに懸濁した。不均質の水層を新たに酢酸エチルを加えて洗浄した。水性混合物に、ｐＨ８になるまでＮａＨＣＯ₃（固体）を加え、次いでクロロホルムで５回抽出した。合わせたクロロホルム層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶剤を真空中で除去して、橙色粗生成物２５６ｍｇを得た。この物質の一部（６１ｍｇ）をメタノールおよびジクロロメタンの１：１混合物に溶解し、０℃で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（３Ｍ）を弱酸性になるまで滴加した。溶剤の約６０〜７５容量％を真空中で除去し、酢酸エチルを加えた。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、赤色固体として表題化合物４９ｍｇを得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ⁺＋１）。

実施例４７
３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−６−プロピル−１Ｈ−インドール−２−オールヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、６０％油中分散）の懸濁液に、６−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（９３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載される）の溶液を滴加した。得られた赤色溶液を２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩酸水溶液（２Ｍ）と酢酸エチルに分配した。いくらかの固形物が残った。不溶性物質と共に水層を新たに酢酸エチルを加えて洗浄した。４５％ＮａＯＨ水溶液を加えて、水溶性混合物をｐＨ８にアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶剤を真空中で除去した。粗生成物を、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、および数滴のエタノールに溶解した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（３Ｍ）を０℃で加えた。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、橙色粉末として表題化合物９８ｍｇ（収率６２％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ⁺＋１）。

実施例４８
６−ブロモ−５−（２−クロロアセチル）１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６−ブロモオキシインドール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（１．０８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）に加えた。クロロアセチルクロリドをガスの発生下でゆっくりと加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。沈殿を回収し、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（５０：１→２０：１→１０：１→５：１）を用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色粉末として表題化合物４２９ｍｇ（収率６３％）を得た：ｍｐ２３８−２３９℃；ＥＳＭＳｍ／ｚ２８９．９２（Ｍ⁺＋１）。

実施例４９
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
６−ブロモ−５−（２−クロロアセチル）１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４２２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中、７０℃で３．５時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿を濾過しエタノールで洗浄した。固体を２ＭＮａＯＨ_(aq)（８ｍＬ）に溶解し、７０℃に１時間２０分加熱し、氷浴上で冷却し、濃ＨＣｌ_(aq)でｐＨ２に酸性化した。濾過により褐色沈殿を回収した。この沈殿、および更に母液中に１晩で形成された沈殿を真空中、３５℃で乾燥し、褐色粉末として表題化合物３１５ｍｇ（収率８４％）を得た：ｍｐ２９４℃（分解）；ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ⁺＋１）。

実施例５０
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル
アミド
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン中のメチルアミン（２Ｍ、１０９５μＬ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１．０６２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）で酸性化し、濃縮し、トルエンと共に、３回同時蒸着させた。残留物を塩酸水溶液（１Ｍ）に溶解し、ＮａＣｌ（固体）を加え、溶液をテトラヒドロフランで数回抽出した。有機層を塩酸水溶液（１Ｍ）で洗浄し、合わせた水層をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせたテトラヒドロフラン相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール／水（１５：１：０→１０：１：０→５：１：０→２：１：０→７：２：１）を用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を濃縮し、メタノール中に溶解し、濾過してシリカゲルを除去した。溶剤を蒸発させた後に、残留物をメタノールから結晶化して、桃色固体として表題化合物１３７ｍｇ（収率２６％）を得た：ｍｐ２７９℃（分解）；ＥＳＭＳｍ／ｚ２７１．０（Ｍ⁺＋１）。

実施例５１
６−ブロモ−３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド（７３ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１２．９ｍｇ、３２３μｍｏｌ、予めヘキサンで洗浄）に加えた。１０分間撹拌した後に、４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（３９．８ｍｇ、１２３μｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載される）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮し、トルエンと共に３回同時蒸着させた。残留物を１０％ＮａＯＨ_(aq)に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％ＮａＯＨ_(aq)で洗浄した。合わせた水層を１ＭＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ₃（固体）の１０％水溶液を用いて水層のｐＨを８．５に調整し、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテルの添加により塩酸塩が沈殿し、これを濾過してジエチルエーテルで洗浄した。真空中、３５℃で乾燥し、Ａ（水９５％、ＮＨ₄ＯＡｃ（０．０１Ｍ）を含む、および５％アセトニトリル）およびＢ（アセトニトリル）、２２分かけて、０％〜１００％Ｂの勾配を用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴｅｒｒａＣ８カラム、１９×３００ｍｍ）により粗生成物を精製した。画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色半固形物として表題化合物２１ｍｇ（収率３０％）を得た：ＥＳＭＳｍ／ｚ５４２．３（Ｍ⁺＋１）。

実施例５２
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メトキシアセトアミド
（４−エチルフェニル）アセチルクロリド（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ；Shah, S. ら, J. Med. Chem., 1992, 35, 3745-3754に記載される）を、トルエン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中のメトキシアミンヒドロクロリド（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の、激しく撹拌された溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を真空中で除去し、真空中、２５℃で１晩乾燥して２．７ｇを得た。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製し、無色油状物質として表題化合物２．４ｇ（収率７７％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ⁺＋１）。

実施例５３
６−エチル−１−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
氷浴上で冷却した、塩化メチレン（３５ｍＬ）中の２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メトキシアセトアミド（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、溶液を室温に戻した。１．５時間の反応時間後に、溶剤を真空中で除去した。残留物をニトロメタン（３ｍＬ）に溶解し、酢酸亜鉛（１１．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を含むニトロメタン（１００ｍＬ）を９５℃で加えた。３０分後、不溶性物質を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液（１５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して粗残留物２．２ｇを得た。残留物を、溶離剤としてジエチルエーテルを用いてシリカゲルカラム上で精製し、褐色がかった油状物質として表題化合物１．８ｇ（収率７６％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ１９２（Ｍ⁺＋１）。

実施例５４
６−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６−エチル−１−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、木炭（０．３ｇ）上のパラジウム（１０％）を加え、混合物を大気圧および室温で水素化した。３時間後、混合物をシリカを通して濾過して触媒を除去し、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を真空中、２５℃で１晩乾燥し、白色固体として表題化合物０．２７ｇ（収率６４％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ１６２（Ｍ⁺＋１）。

実施例５５
６−エチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、予めヘキサンで洗浄）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に加えた。生成した黄色混合物を室温で５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載される）を加えた。得られた赤色溶液を１時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。残留物を塩酸水溶液（２Ｍ）と酢酸エチルに分配した。いくらかの固形物が残り、新たに酢酸エチルを加えて、不溶性物質と共に水層を洗浄した。２ＭＮａＯＨ_(aq)を加えて水性混合物をｐＨ１０にアルカ
リ化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶剤を真空中で除去し、真空中、２５℃で１晩乾燥して８０ｍｇを得た。溶離剤としてクロロホルム／メタノール、２３：２を用いて、残留物をシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含む画分を回収し、真空中で濃縮し、真空中２５℃で１晩乾燥した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル（５Ｍ）中のＨＣｌで処理した。塩酸塩を真空中２５℃で１晩乾燥して、橙色粉末として表題化合物３０ｍｇ（収率１９％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ⁺＋１）。

実施例５６
Ｎ−メトキシ−２−（４−プロピルフェニル）アセトアミド
実施例５２に記載されるように反応を行い、（４−プロピルフェニル）酢酸（Kindler, ら, Chem. Ber., 1943, 76, 308に記載される）を用いて、これを塩化チオニルで酸塩化物に変換して、無色油状物質として表題化合物５．８ｇ（収率５８％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ２０８（Ｍ⁺＋１）。

実施例５７
１−メトキシ−６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
Ｎ−メトキシ−２−（４−プロピル−フェニル）アセトアミドを用いて、実施例５３に記載されるように反応を行い、褐色がかった油状物質として表題化合物４．４ｇ（収率７６％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ２０６（Ｍ⁺＋１）。

実施例５８
６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１−メトキシ−６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．５４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、木炭（０．７ｇ）上のパラジウム（１０％）を加え、混合物を３．５ｋｇ圧で、室温で水素化した。２０時間後に、混合物をシリカを通して濾過して触媒を除き、溶剤を真空中で蒸発させて表題化合物１．１８ｇ（収率９０％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ１７６（１００、Ｍ⁺＋１）。

実施例５９
６−メチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
６−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（Kawase M.ら, J. Org. Chem., 1989, 54, 3394-3403に記載される）および４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン（ＷＯ９７／４２１８７に記載される）を用いて、実施例５５に記載されるように反応を行った。水／アセトニトリル、７０／３０から、水／アセトニトリル、３０／７０の勾配を用いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴｅｒｒａＣ８カラム、１９×３００ｍｍ）で精製し、橙色固体として表題化合物８ｍｇ（収率６％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ⁺＋１）。

実施例６０
５−ブロモ−６−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１０７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、得られた結晶を真空濾過で回収し、続けてＭｇＳＯ₄／ＣａＳＯ₄上、減圧デシケーター中で１晩乾燥し、赤褐色固体として表題化合物０．０９１ｇ（収率５５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H)。

実施例６１
６−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌し、固体硝酸カリウム（０．２３８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。得られた反応混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を氷−水上に注ぎ、真空濾過により赤褐色沈殿を回収し、ＭｇＳＯ₄／ＣａＳＯ₄上、減圧デシケーター中で１晩乾燥して、表題化合物０．５３５ｇ（収率８８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H)。

実施例６２
５−ブロモ−６−メチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールジヒドロクロリド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０１１ｍｇ
、０．４４ｍｍｏｌ、油中６０％、予めヘキサンで洗浄）の懸濁液に、５−ブロモ−６−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色混合物を室温で１０分間撹拌し、４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．０５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載される）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール、１０：１を用いて、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、乾燥した後に遊離塩基（黄色固体）として表題化合物０．０３６ｇ（収率４０％）を得た。この残留物（０．０２６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール、１：１に溶解し、０℃で、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌで処理した。得られた橙色固体を真空濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物０．０１６ｇを得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ⁺ ＋１）。

実施例６３
６−ブロモ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オールジヒドロクロリド
水素化ナトリウム（０．０１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、油中６０％、予めヘキサンで洗浄）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁し、この撹拌混合物に６−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１０３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色混合物を室温で１０分間撹拌し、４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．０６２ｇ、０．２ｍｍｏｌ；ＷＯ９７／４２１８７に記載される）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール、１５：１を用いて残留物をシリカゲルカラム上で精製し、乾燥して遊離塩基（黄色固体）として表題化合物０．０３９ｇ（収率３７％）を得た。この残留物（０．０３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール、１：１に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌで、０℃で処理した。得られた橙色結晶を真空濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物０．０２８ｇ（収率８１％）を得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５２９（Ｍ⁺＋１）。

実施例６４
７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
３−ジメチルアミノプロパン−１−オール（０．９５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をＮ₂雰
囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間撹拌した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ；Rewcastle G. ら, J. MedChem., 1996, 39, 4, 918-928に記載される）の溶液を加え、混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、続けて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留油状物質をトルエンを用いて再濃縮し、ジエチルエーテルで処理して半固形状の生成物を結晶化させた。結晶を真空濾過により回収し、デシケーター中で乾燥して固体として表題化合物０．４１ｇ（収率８３％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.00 (br s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (dd, J= 8 および 2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 3 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.13 (t, J= 6 Hz, 2 H), 2.36 (t, J= 7 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.88 (m, 2 H)。

実施例６５
７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
化合物を、２−ジメチルアミノエタノール（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４９２ｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６４に記載したように製造して、固体として表題化合物０．５２ｇ（収率７５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ⁺＋１）。

実施例６６
７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
化合物を、２−（イソプロピルメチルアミノ）エタノール（１．１６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６４に記載したように製造して、固体として表題化合物０．５１２ｇ（収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ⁺＋１）。

実施例６７
７−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
化合物を、２−（ジイソプロピルアミノ）エタノール（１．５９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６４に記載したように製造して、白色繊毛状結晶として表題化合物０．６６ｇ（収率７６％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.07 (br s,1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (dd, J= 6 および 4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.01 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.80 (t, J=7 Hz, 2 H), 0.99 (d, J=7 Hz, 12 H)。

実施例６８
［３−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル］ジメチルアミン
７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、撹拌されたオキシ塩化リン（５ｍＬ）に加えた。容器を閉めて、混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌を続けた。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残留物を水／クロロホルム混合物に溶解した。水層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でアルカリ化し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、真空中で濃縮した。この物質を更に精製することなく次段階に用いた。

実施例６９
［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン
化合物を、７−（３−ジメチルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．２７０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６８に記載したように製造した。この物質を更に精製することなく次段階に用いた。

実施例７０
［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］イソプロピルメチルアミン
化合物を、７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．３００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６８に記載したように製造した。この物質を更に精製することなく次段階に用いた。

実施例７１
［２−（４−クロロ−キナゾリン−７−イルオキシ）エチル］ジイソプロピルアミン
化合物を、７−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．３３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６８に記載したように製造した。この物質を更に精製することなく次段階に用いた。

実施例７２
３−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド
氷浴で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５−シアノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．２５５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．０７８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除いた。１５分撹拌した後に、氷浴による冷却を再び開始し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の［３−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル］ジメチルアミン（０．２６５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチして、続けて酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色固体として遊離塩基を得た。残留物をクロロホルム／エタノール、１：１に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌで、０℃で処理した。得られた固体を真空濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、固体として表題化合物０．１４ｇ（収率４１％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.02 (br s, 1 H), 10.42 (br s,1 H), 8.72 (br s, 1 H), 8.49 (s,1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.44 (dd, J=8 および 1 Hz,1 H), 7.22 (d, J=9 Hz,1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.80 (s, 6 H), 2.24 (m, 2 H)。

実施例７３
３−［７−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート
化合物を、［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］ジメチルアミン（１．１５ｍｍｏｌ）およびフマル酸を用いて、実施例７２に記載したように製造して、固体として表題化合物０．２２ｇ（収率４０％）を得た。¹NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.85 (br s, 1 H), 8.81 (br s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.20 (b s,1 H), 7.38 (d, J=8 Hz,1 H), 7.18 (d, J=6 Hz,1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.30 (t, J=5 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5 Hz, 2H), 2.37 (s,6 H)。

実施例７４
３−｛７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート
化合物を、［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］−イソプロピルメチルアミン（１．１５ｍｍｏｌ）およびフマル酸を用いて、実施例７２に記載したように製造して、固体として表題化合物０．１８５ｇ（収率３２％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.84 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.19 (br s, 1 H), 7.37 (d, J=8 Hz,1 H), 7.17 (d,J=9 Hz, 1 H), 7.06 (s,1 H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.56 (s,1 H), 4.29 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=7 Hz, 1 H), 3.00 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.06 (d, J=6 Hz, 6 H)。

実施例７５
３−［７−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート
化合物を、［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］ジイソプロピルアミン（１．１４ｍｍｏｌ）およびフマル酸を用いて、実施例７２に記載したように製造して、固体として表題化合物０．２０ｇ（収率３５％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300
MHz) δ 11.00 (b s,1 H), 8.84 (br s, 1 H), 8.57 (s,1 H), 8.29 (br s, 1 H), 7.50
(d, J=8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8 Hz,1 H), 6.70 (s,1 H), 4.26 (br s, 2 H), 3.29 (t,J=6 Hz, 2 H), 3.10 (br s,2 H), 1.19 (d, J=6 Hz, 6 H), 1.16 (d, J=7 Hz, 6 H)。

医薬組成物
本発明の１つの態様によれば、痴呆関連疾患、アルツハイマー病、およびグリコーゲン
シンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに次に挙げる他の症状の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

本組成物は、経口投与に適当な形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉剤、顆粒剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、もしくは注入を含む）に適当な形態、例えば無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤、局所投与に適当な形態、例えば軟膏剤、パッチ剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適当な形態、例えば坐剤であってよい。

一般に、上記の組成物は、製薬上許容し得る担体または希釈剤を用いて慣用の方法で製造できる。

ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な日用量は、経口投与では約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日用量は広い範囲で変化し、関連する兆候、治療する疾患の重篤度、使用する特定の化合物、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子によって決まり、医師が決定することができる。

式Ｉの化合物の遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩を含有する代表的な医薬剤形の説明は、ＷＯ９７／４２１８７に記載されている。

医療用途
驚くべきことに、本発明において上述のとおりに定義した化合物は、治療に有用であることが分かった。本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適している。従って、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する症状の治療および／または予防に有用であると考えられ、即ち本化合物は、このような治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害作用を引き起こすために用いることができると考えられる。

ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系において、および他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に非常に適していると考えられる。特に、本発明の化合物は、痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。

痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に、および避妊薬の製造に適していると考えられる。

本発明の化合物は、更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。

本発明はまた、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナー
ゼ−３関連症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の上記で定義された本発明の化合物を投与することから成る、このような疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、上記で定義した本発明の化合物の使用に関する。

本明細書の文脈において、それに反する特定の指示がないならば、「治療」なる用語は処置および予防を包含する。「治療的」および「治療的に」なる用語は適宜に解釈されるべきである。

非医薬用途
治療用医薬におけるそれらの用途に加えて、遊離塩基またはその塩である本発明の化合物はまた、新規治療剤を探索する一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における、ＧＳＫ３に関連する活性の阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。

薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおける、ＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、底が透明なマイクロタイタープレート（Wallac、Finland）において、１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて２連で行った。ビオチン化ペプチド基質、Biotin−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser（PO₃H₂）−Pro−Gln−Leu（AstraZeneca、Lund）を、１ｍＵ組替えヒトＧＳＫ３β（Dundee University、UK）、１２ｍＭモルホリンプロパンエタンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０．３ｍＭＥＤＴＡ、０．０１％ β−メルカプトエタノール、０．００４％Ｂｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０．５％グリセロール、および０．５μｇＢＳＡを含むアッセイバッファー２５μｌ中に最終濃度１μＭで加えた。アッセイ容量２５μｌで、０．０４μＣｉ［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）および非標識ＡＴＰを最終濃度１μＭで添加して反応を開始した。２０分間室温でインキュベーションした後に、５ｍＭＥＤＴＡ、５０μＭＡＴＰ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０．２５ｍｇストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含む停止溶液２５μｌを添加して、各反応を終了した。６時間後に、液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）において放射活性を測定した。阻害曲線を、GraphPad Prism, USAを用いて、非線形回帰により分析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋ_i）の計算に用いる、ＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫ_m値は、２０μＭであった。

次の略語を用いた：
ＡＴＰアデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸
ＧＳＫ３グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
ＭＯＰＳモルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ

結果
本発明の化合物についての標準Ｋ_i値は、約０．００１〜約１０，０００ｎＭの範囲であった。その他のＫ_i値は、約０．００１〜約１０００ｎＭの範囲であった。更に他のＫ_i値は、約０．００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲であった。

Claims

グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の予防および／または治療のための医薬の製造における、式Ｉ

［式中：
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-3アルキルであり；
Ｒ²は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_2-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹は直接結合、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルであり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸またはＲ⁹に結合している）であり；そして、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環式基であり、該複素環式基は飽和であってもまたは不飽和であってもよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ³は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、
Ｒ¹⁰は、次の基：
１）水素、または、独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_1-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³はＯまたはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶はＣ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3ア
ルキルである）であり、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3ア
ルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は、水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は、独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、独立してオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6カルボニル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から選ばれる５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³上記で定義されたとおりである）；
１８）Ｃ_1-5アルキルＣＯＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４である］
の遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩である化合物の使用。
式Ｉにおいて、Ｒ³が、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²は、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、またはＸ²は直接結合であり；そして、
Ｒ¹⁰は次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_1-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³は、ＯまたはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶はＣ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる５個までの置換基を有し得る）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およ
びＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキ
ルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれる；
請求項１に記載の化合物の使用。
Ｒ¹が水素である、請求項１または２に記載の化合物の使用。
Ｒ²が、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹はＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルであり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶に結合している）であり；そして、
Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和または不飽和であってよく、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１または２である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
式Ｉにおいて、Ｒ³がＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯであり；そして、
Ｒ¹⁰は次の基：
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴はＯまたはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²¹およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶はＯであり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³はＯおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ＯおよびＮから独立して選ばれる１〜３個の
ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、ハロゲノ、アミノ
、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる５個までの置換基を有し得る）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰はＯであり、そしてＲ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｍは、０、１または２である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
式Ｉにおいて、Ｒ³がＲ¹⁰Ｘ²であり、ここで、Ｘ²はＯであり；そして、Ｒ¹⁰は次の基：
１）水素またはＣ_1-5アルキル；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6カルボニル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
１８）Ｃ_1-5アルキルＣＯＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれる；
請求項１、３および４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
式Ｉにおいて、Ｒ³が、Ｒ¹⁰Ｘ²であり、ここで、Ｘ²はＯであり；そしてＲ¹⁰は、
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶はＯであり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
Ｒ²が５および／または６位で置換されており、Ｒ³が６、７および／または８位で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
痴呆関連疾患が、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる、請求項９に記載の使用。
筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症および避妊薬療法の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
遊離塩基またはその塩である次の化合物：
４−（６−フルオロオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（５−シアノオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−カルバモイルオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−シアノオキシインドール−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモオキシインドール−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−フェニルブチル）アミド、
６−クロロ−３−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
６−フルオロ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンジヒドロクロリド、
７−フルオロ−３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド、
３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド、
３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−６−プロピル−１Ｈ−インドール−２−オールヒドロクロリド、
６−エチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミド、
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミド、
２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−［７−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドアセテート、
６−ブロモ−３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キ
ナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンジヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−キナゾリン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−ブロモ−３−｛６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
６−クロロ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
５−クロロ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−｛７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−［７−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンジヒドロクロリド、
３−［７−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルジヒドロクロリド、
３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、
３−｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−３−［８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、
６−メチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール、
５−ブロモ−６−メチル−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールジヒドロクロリド、
６−ブロモ−３−［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オールジヒドロクロリド、および
２−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸。
遊離塩基またはその塩である、次の化合物：
３−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルヒドロクロリド、
３−［７−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート、
３−｛７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート、および
３−［７−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ）キナゾリン−４−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルフマレート。
治療に使用するための請求項１３または１４に記載の化合物。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１３または１４に記載の化合物の使用。
痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１３または１４に記載の化合物の使用。
痴呆関連疾患が、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる、請求項１７に記載の使用。
筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症および避妊薬療法の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１３または１４に記載の化合物の使用。
軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１３または１４に記載の化合物の使用。
治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および製薬上許容し得る担体または希釈剤を含む、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に使用するための医薬組成物。
該化合物が請求項１３または１４に記載された化合物である、請求項２１に記載の使用のための医薬組成物。
痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を治療および／または予防する方法。
化合物が請求項１３または１４に記載の化合物である、請求項２３に記載の方法。
請求項１３または１４に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって：
ｉ）

式Ｂ（ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩ）［式中、Ｌ⁴は脱離基またはＳＣＨ₃である］の化合物を、式Ｃの化合物と反応させて、式Ｉ［Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物を得ること、
または、
ｉｉ）

式Ｉａ［式中、Ｒ²はＣ_1-6アルコキシカルボニルである］の化合物を加水分解して、式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物を得ること、
または、
ｉｉｉ）

式Ｉｂ［式中、Ｒ²はカルボキシである］の化合物をアミド化して、式Ｉｃ［式中、Ｒ²はＲ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍおよびｎは一般式Ｉにおいて定義されたとおりである］の化合物を得ること、
から成る上記方法。
遊離塩基またはその塩である次の化合物：
７−（２−モルホリン−４−イル）エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−クロロ−７−［（２−モルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−クロロ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］キナゾリン、
４−（メチルチオ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）エトキシ］キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−メチルチオキナゾリン、
７−（２−ブロモエトキシ）−４−（メチルチオ）キナゾリン、
７−［２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン、
１−アセチル−４−（４−クロロブタノイル）ピペラジン、
７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］−４−（メチルチオ）キナゾリン、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、
７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−クロロ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン、
６−ブロモ−５−（２−クロロアセチル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メトキシアセタミド、
６−エチル−１−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
Ｎ−メトキシ−２−（４−プロピルフェニル）アセタミド、
１−メトキシ−６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
５−ブロモ−６−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、および、
６−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
遊離塩基またはその塩である次の化合物：
７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
［３−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル］ジメチルアミン、
［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］ジメチルアミン、
［２−（４−クロロキナゾリン−７−イルオキシ）エチル］イソプロピルメチルアミン、および、
［２−（４−クロロ−キナゾリン−７−イルオキシ）エチル］ジイソプロピルアミン。
請求項１３または１４に記載の化合物の製造のための、請求項２６または２７に記載の化合物の使用。