JP2023120513A - 縮合多環式化合物の調製方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
【課題】本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、特に、そのマルチキログラムスケールでの製造方法を開示する。
【解決手段】式（Ｉ）において、Ｂがアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｄがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、モノ環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり、Ｗ及びＺが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、モノ環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ基、又はアルコキシアルキルアミノ基であり、Ｒ1及びＲ2が独立して水素、ハロゲン又はＯＡである。Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３又は４である。いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）において、Ｂがアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｄがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、モノ環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり、Ｗ及びＺが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、モノ環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ基、又はアルコキシアルキルアミノ基であり、Ｒ1及びＲ2が独立して水素、ハロゲン又はＯＡである。Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３又は４である。いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
【選択図】なし
Description
新規性喪失の例外適用申請有り
本発明は、縮合多環式化合物の調製方法に関する。
キナーゼ阻害剤は，過剰発現及び／又は突然変異キナーゼ機能をブロックする標的抗癌剤のクラスである。米国ＦＤＡ（米国食品医薬品局）は、約２０のキナーゼを標的とするいくつかの阻害剤を承認している（非特許文献１）。さらに、多数のキナーゼ阻害剤が臨床試験に登録されており、異なる薬物開発段階にある（非特許文献２）。
特許文献１は、複数の固形腫瘍細胞株において強力な酵素活性及び細胞活性を有し、静脈内投与時の白血病、結腸直腸及び膵臓異種移植マウスモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有するマルチキナーゼ阻害剤としての一連のキナゾリン系化合物を開示している。報告された合成経路は、商業的に入手可能な２－アミノ－４－フルオロ安息香酸からの７つの工程から構成された（ミリグラム収率）。しかしながら、グラムスケール合成へのスケールアップは、収率の減少をもたらした。
スケールアップ合成の間には、（ｉ）塩素化及びＳNアルゴン工程及び最終ジメチルアミノ化工程の間の可変収率、合成の総費用の増加、（ｉｉ）安全でない試薬ＮａＨ／ＤＭＦの使用、及び（ｉｉｉ）いくつかのカラムクロマトグラフィー精製工程の必要性を含むいくつかの欠点も確認された。医薬用途のためには、精製するのが容易な工程で、高収率でこれらの化合物の数キログラムを提供するための、代替の、安全な、及び効率的な経路を求めることが必要である。
Roskoski, Pharmacol. Res. 2020, 152, 104609
Lightfoot et. al., ACS Med. Chem. Lett. 2018, 10, 153-160
上述したように、キナゾリン化合物のための強固なスケールアップ合成経路の開発の必要性が依然として存在する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、Ｂがアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｄがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、モノ環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり、Ｗ及びＺが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、モノ環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ基、又はアルコキシアルキルアミノ基であり、Ｒ1及びＲ2が独立して水素、ハロゲン又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３又は４であり、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法に関する。いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
特定の実施形態において、前記方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換することをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
特定の実施形態において、前記方法は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を生成することをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
特定の実施形態において、前記方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換することをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、液液抽出を使用して、その混合物から式（ＶＩＩ）の化合物を除去することによって提供される。いくつかの好ましい実施形態では、液液抽出は、混合物にＥＴＯＡｃ（酢酸エチル）を添加し、式（ＶＩ）の化合物をその中に収集することによって行われる。
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物をアルカノールアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成することをさらに含むプロセスであって、式中、Ｘ及びＹは、独立して、ハロゲン又は水素であり、Ｘ及びＹは、両方とも水素ではない。特定の他の実施形態において、アルカノールアミンは、Ａが式中構造（１）である、式（ＩＸ）の化合物である。
ここで、Ｒb及びＲcは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニル基である。ｍは２、３又は４である。いくつかの好ましい実施形態では、ｍは３であり、それぞれのＲb及びＲcはメチル基である。いくつかの他の好ましい実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物を酢酸ホルムアミジンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成することをさらに含む方法である。いくつかの好ましい実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ2は水素である。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル又はチアゾリル基である。いくつかの他の好ましい実施形態において、Ｂは、式中構造（２）である。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｄは、６員アリール又はヘテロアリール基である。いくつかの他の好ましい実施形態では、Ｄは、式中構造（３）、式中構造（４）、式中構造（５）、式中構造（６）又は式中構造（７）である。
いくつかの好ましい実施形態において，Ｒ2は水素であり，Ａは式中構造（１）であり，Ｂは式中構造（２）であり，Ｄは式中構造（３）であり，Ｗはそれぞれであり，ＺはＣＲa，Ｒaは水素であり，ｎは２であり，ｍは３であり，それぞれのＲb及びＲcはメチル基である。
（定義）
特定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、約１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～４個の炭素原子を含有する。従って、例を示す脂肪族基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、アリール、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル部分及び類似部分を含むがそれらに限定されず、それ自体一つ以上の置換基を有する可能性がある。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル及び類似物を含むがそれらに限定されない。代表的なアルキニル基はエチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル及び類似基を含むが、それらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、約１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、約１～４個の炭素原子を含有する。従って、例を示す脂肪族基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、アリール、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル部分及び類似部分を含むがそれらに限定されず、それ自体一つ以上の置換基を有する可能性がある。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル及び類似物を含むがそれらに限定されない。代表的なアルキニル基はエチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル及び類似基を含むが、それらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、３～７個、好ましくは３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を具体的に指す。適切なシクロアルキルとしては、脂肪族、複素脂肪族又は複素環式部分の場合のように、任意に置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。類似の慣例は、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」などの他の一般的な用語に適用される。
一般に、用語「アリール」は、アルキル又はヘテロアルキル基を介して結合したものを除いて、上記のような芳香族部分をいう。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香族性についてハッケル則（ヒュッケル則）を満たす１個又は２個の環を有する単環式又は二環式炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
同様に、用語「ヘテロアリール」は、アルキル又はヘテロアルキル基を介して結合したものを除いて、上記のようなヘテロ芳香族基をいう。本発明の特定の実施形態では、本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、約５～約１０個の環原子を有する環式不飽和基を指し、その１個の環原子は、Ｓ、Ｏ及びＮから選択され、ゼロ、１個又は２個の環原子は、Ｓ、Ｏ及びＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどの環原子のいずれかを介して分子の残りに結合される。
アリール基及びヘテロアリール基の置換基には、以前に言及した置換基のいずれか、すなわち、脂肪族部分について、又は本明細書中に開示されるような他の部分について列挙される置換基が含まれ、安定な化合物の生成を生じるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義したアルキル基を指す。特定の実施形態では、アルキル基は、約１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、アルキル基は、約１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペントキシ及びｎ－ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」という語は、構造－Ｎ（Ｒ）2を有する基を指し、ここで、Ｒの各々の出現は独立して水素であるか、又は脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族基であるか、又はＲ基は一緒になって複素環基を生成し得る。
本明細書で用いられる用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれた原子を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換及び非置換、飽和及び不飽和、ならびに直鎖及び分岐基を包含する。同様に、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などの用語は、置換基及び非置換基、ならびに飽和基及び不飽和基を包含する。さらに、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、単独で又はより大きな部分の一部として使用され、置換基及び非置換基の両方を包含する。
本発明の化合物は、一般的に上記に記載され、本明細書に特に記載されるものを含み、本明細書に開示される種々のクラス、亜属及び種によって部分的に例示される。本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
以下に示すのは、本発明の例示的な化合物である。
７つの工程を有する以前に報告された医薬化学合成経路は、低収率、特に塩素化工程における分離不可能な不純物の生成、危険な試薬（ＮａＨ／ＤＭＦ）の使用、及び生成物の精製のための骨の折れるカラムクロマトグラフィー工程のようなスケールアップ合成の間にいくつかの問題に遭遇した（［参考非特許文献１］Hsu, Y. C., et. al. Oncotarget 2016, 7, 86239-86256.）。上記の問題を克服するための段階的なアプローチが、以下の実施例において計画された。
（実施例１）
（ホルムアミジンとの縮合による式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物をホルムアミジンと反応させることによって得ることができる（図１）。式中、Ｗ及びＺは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲa、Ｒaである。式中、Ｘ及びＹは、独立して、ハロゲン又は水素であり、Ｘ及びＹは、両方とも水素ではない。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
（ホルムアミジンとの縮合による式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物をホルムアミジンと反応させることによって得ることができる（図１）。式中、Ｗ及びＺは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲa、Ｒaである。式中、Ｘ及びＹは、独立して、ハロゲン又は水素であり、Ｘ及びＹは、両方とも水素ではない。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
例として、キナゾリノンである化合物２は、出発物質である化合物１から、酢酸ホルムアミジンとの縮合によって合成された。出発物質である化合物１の１０．０ｇスケールについてこの反応を最適化するために、以下の３つの条件を研究した（表１）。この反応系において、得られた化合物２は、室温でＥｔＯＨに溶解せず、単純な濾過による純粋な生成物の容易な単離を促進した。
未反応の出発物質である化合物１は、後処理工程でうまく除去することができた。反応が完了したら、バッチ温度を約１０～１５℃まで徐々に低下させ、４時間撹拌した。沈殿した生成物を遠心分離してケーキを得、冷ＥｔＯＨですすぎ、真空下５５℃で２４時間乾燥して化合物２を得た。
７－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（生成物２）．
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (brs, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 6.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45 (dd, J=10.4, 2.8Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.4, 8.8, 2.4Hz, 1H).13 C NMR (100MHz, DMSO-d6), δ 166.8-164.3 (d, J=249.3Hz), 160.0, 150.9 (d, J=13.0Hz), 146.8, 128.9 (d, J=10.7Hz), 119.6, 115.2 (d, J=23.7Hz), 112.3(d, J=21.4Hz). HRMS (ESI) calcd for C8 H5 FN2 NaO [M + Na]: 187.0283； found 187.0283.
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（実施例２）
（アルカノールアミンによるＳＮＡｒ攻撃による式（ＶＩＩ）の化合物の生成）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物をアルカノールアミンと塩基性条件（図２）で反応させることによって得ることができ、式中、Ｗ及びＺは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基である。Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。Ｘ及びＹは独立して、ハロゲン又は水素であり、Ｘ及びＹは両方とも水素ではない。いくつかの実施形態では、アルカノールアミンはフォムラ（ＩＸ）を有する。好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
（アルカノールアミンによるＳＮＡｒ攻撃による式（ＶＩＩ）の化合物の生成）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物をアルカノールアミンと塩基性条件（図２）で反応させることによって得ることができ、式中、Ｗ及びＺは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基である。Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。Ｘ及びＹは独立して、ハロゲン又は水素であり、Ｘ及びＹは両方とも水素ではない。いくつかの実施形態では、アルカノールアミンはフォムラ（ＩＸ）を有する。好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
化合物４の合成を例にとると、反応条件はキログラムスケール合成のために最適化するように設定された（表２）。塩基としてＫＯＨを使用して純粋な３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（化合物３）中で反応を進行させることができ、反応を水でクエンチし、次いで生成物である化合物４を酢酸エチル抽出によって１０．０ｇスケールの反応で良好な収率（８８％単離収率）で単離した。
好ましくは、酢酸エチル又はＣＨ2Ｃｌ2を用いて水相を長時間（３日間）継続的に抽出するために、特殊な器具（［参考非特許文献２］Reddy et. al., Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 817-830）を使用した。反応混合物（ｐＨ＞１０）に６Ｎ ＨＣｌを添加することによるｐＨの調整なしにＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）での連続抽出は，比較的良好な収率及び純度（スラリー精製廃棄後）で所望の生成物である化合物４を提供する。
７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（化合物４）．
1 H-NMR (400MHz, DMSOd6) δ 12.07 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.13 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91-1.84 (m, 2H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6), δ 163.2, 160.2, 150.9, 145.9, 127.4, 116.3, 115.9, 108.8, 66.3, 55.5, 45.1, 26.6. HRMS (ESI) calcd for C13 H18 N3 O2[M + H]: 248.1399； found 248.1395.
1 H-NMR (400MHz, DMSOd6) δ 12.07 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.13 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91-1.84 (m, 2H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6), δ 163.2, 160.2, 150.9, 145.9, 127.4, 116.3, 115.9, 108.8, 66.3, 55.5, 45.1, 26.6. HRMS (ESI) calcd for C13 H18 N3 O2[M + H]: 248.1399； found 248.1395.
（実施例３）
（塩素化による式（ＶＩ）の化合物の製造）
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（図３）の化合物の塩素化によって得ることができ、式中、Ｗ及びＺは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲa、Ｒaであり、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は、両方とも水素ではない。Ａは、アルキルアミノ基である。ｎは、０、１、２、３、又は４である。典型的には、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、Ｃｌ2は、クロライドドドナーとして利用することができる。好ましくは、式（ＶＩ）の化合物は、液液抽出を用いて反応混合物から式（ＶＩＩ）の化合物を除去することによって提供される。クロリネーションに対するいくつかの代替案は、ブロイミネーションと、ＯＴｆ、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯＰｈ、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2Ｅｔ、ＳＯＥｔなどの導入を含み、ＳNＡｒ反応に従うための良好な離脱群を設定する。
（塩素化による式（ＶＩ）の化合物の製造）
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（図３）の化合物の塩素化によって得ることができ、式中、Ｗ及びＺは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲa、Ｒaであり、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は、両方とも水素ではない。Ａは、アルキルアミノ基である。ｎは、０、１、２、３、又は４である。典型的には、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、Ｃｌ2は、クロライドドドナーとして利用することができる。好ましくは、式（ＶＩ）の化合物は、液液抽出を用いて反応混合物から式（ＶＩＩ）の化合物を除去することによって提供される。クロリネーションに対するいくつかの代替案は、ブロイミネーションと、ＯＴｆ、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯＰｈ、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2Ｅｔ、ＳＯＥｔなどの導入を含み、ＳNＡｒ反応に従うための良好な離脱群を設定する。
異なる溶媒及び反応条件での塩素化反応を、化合物５の効率的な製造のために調査した（表３）。反応の完了は、反応物である化合物４の消失及び生成物である化合物５の生成をモニターすることの両方によって、ＨＰＬＣを使用してモニターした。生成物の純度は、反応溶媒及び反応のバッチサイズの両方によって影響された。粗生成物である化合物５は、単離時に安定ではなかったので、後処理後に次の工程（ＳNアルゴン反応）に直接的に使用した。
（実施例４）
（ＳNアルゴン反応による式（ＩＶ）の化合物の調製）
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）（図４）の化合物と式（ＶＩ）（式中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンである。Ｗ及びＺは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲA、ＲAである。Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３、又は４である）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とのＡｒ反応をＳNすることによって得ることができる。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
（ＳNアルゴン反応による式（ＩＶ）の化合物の調製）
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）（図４）の化合物と式（ＶＩ）（式中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンである。Ｗ及びＺは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲA、ＲAである。Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３、又は４である）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とのＡｒ反応をＳNすることによって得ることができる。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、遠心分離によって固体として提供される。
塩基の種類と溶剤の状態を異ならせて、化合物５と化合物６のＳNアルゴン置換反応について試験した（表４）。最終生成物中に存在する約３％レベルの不純物を除去する必要があった。生成物である化合物７を洗浄するためのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１．５）溶媒の混合物の使用は、不純物をうまく除去した。
ｔ－ブチル（５－（２－（７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－イル）カルバメート（化合物７）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.70 (q, J=12.8, 6.8Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 161.7, 158.9, 158.3, 155.5, 152.7, 151.3, 134.9, 128.3, 124.2, 116.9, 109.1, 107.4, 80.8, 66.1, 55.5, 45.1, 41.7, 27.8, 26.6, 25.7. HRMS (ESI) calcd for C23 H32 N6 NaO3 S [M + Na]: 495.2154； found 495.2679.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.70 (q, J=12.8, 6.8Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 161.7, 158.9, 158.3, 155.5, 152.7, 151.3, 134.9, 128.3, 124.2, 116.9, 109.1, 107.4, 80.8, 66.1, 55.5, 45.1, 41.7, 27.8, 26.6, 25.7. HRMS (ESI) calcd for C23 H32 N6 NaO3 S [M + Na]: 495.2154； found 495.2679.
（実施例５）
（Ｂｏｃ基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得る）
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から酸性条件（図５）でＢｏｃ保護基を除去することによって得ることができ、式中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンである。Ｗ及びＺは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基である。Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３、又は４である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
（Ｂｏｃ基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得る）
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から酸性条件（図５）でＢｏｃ保護基を除去することによって得ることができ、式中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンである。Ｗ及びＺは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基である。Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン、又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。Ａはアルキルアミノ基である。ｎは０、１、２、３、又は４である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
中間体である化合物８の合成を例にとった。バルクスケールで高純度を得るために、化合物７をジクロロメタン中で約４０～４５℃でＴＦＡと反応させてＢｏｃ保護基を除去し、ＴＦＡ塩として化合物８を得た。反応混合物からの純粋な生成物の単離は、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）及びＭｅＯＨ溶媒混合物を使用するロバストな再結晶手順を必要とした。その結果、上記の反応及び後処理方法を用いて、中間体である化合物８が、カラム精製の必要なしに、優れた収率（９９％）及びＨＰＬＣ純度（９８．２％）で得られた。
５－（２－（７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－アミン（化合物８）．
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.24 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.86 (q, J=12.4, 6.4Hz, 2H), 3.25 (brs, 2H), 3.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.22-2.15 (m, 2H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6), δ 169.6, 163.6, 160.1, 158.9 (q, J=64.9, 32.8Hz, C=O, トリフルオロ酢酸), 151.4, 140.2, 125.7 (d, J=98.4Hz), 121.4 (CF3, トリフルオロ酢酸), 118.4 (d, J=31.3Hz), 115.3, 106.9, 101.2, 65.9, 53.9, 42.2, 41.8. HRMS (ESI) calcd for C18 H25 N6 OS [M + H]: 373.1810； found 373.1807.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.24 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.86 (q, J=12.4, 6.4Hz, 2H), 3.25 (brs, 2H), 3.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.22-2.15 (m, 2H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6), δ 169.6, 163.6, 160.1, 158.9 (q, J=64.9, 32.8Hz, C=O, トリフルオロ酢酸), 151.4, 140.2, 125.7 (d, J=98.4Hz), 121.4 (CF3, トリフルオロ酢酸), 118.4 (d, J=31.3Hz), 115.3, 106.9, 101.2, 65.9, 53.9, 42.2, 41.8. HRMS (ESI) calcd for C18 H25 N6 OS [M + H]: 373.1810； found 373.1807.
（実施例６）
（式（Ｉ）の化合物を提供するための尿素結合生成）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基性条件（図６）で式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって得ることができ、式中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｄはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロシクロアルケニル基であり、Ｗ及びＺは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。ｎは０、１、２、３又は４である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
（式（Ｉ）の化合物を提供するための尿素結合生成）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基性条件（図６）で式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって得ることができ、式中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｄはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロシクロアルケニル基であり、Ｗ及びＺは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、ハロゲン又はＯＡであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。ｎは０、１、２、３又は４である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、溶媒から再結晶される。
例えば、化合物１０は、中間体である化合物８と３－クロロフェニルイソシアネート（化合物９）との間の反応を、Ｅｔ3Ｎを塩基として用いてＤＣＭ中で実施する結合反応を用いて合成した。溶媒系をスクリーニングして尿素結合生成を行った（表５）。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１）溶剤混合物中で化合物１０を良好な収率で完結させ、これをＣＨ3ＣＮとＭｅＯＨ（１：１）の混合物から再結晶により単離した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１）溶剤系は、反応工程中の粘着性ゲル生成を回避した。さらに、出発材料の水分含有量は、化合物１０を高純度で得るために反応中に化合物８を完全に消費することができるように、最小に保つ必要があることが見出された。
１－（３－クロロフェニル）－３－（５－（２－（７－（３－（ジメチルアミノ）－プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－イル）尿素（化合物１０）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.11(d, J=9.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 3.2Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 3.72(q, J=12.8, 6.8Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 161.7, 159.2, 158.9, 155.6, 152.5, 151.3, 140.5, 133.2, 132.7, 130.4, 127.3, 124.2, 122.0, 117.8, 116.9, 109.1, 107.4, 66.0, 55.5, 45.1, 41.6, 26.6, 25.8. HRMS (ESI) calcd for C25 H28 ClN7 NaO2 S [M + Na]: 548.1611； found 548.1598.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.11(d, J=9.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 3.2Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 3.72(q, J=12.8, 6.8Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H).13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 161.7, 159.2, 158.9, 155.6, 152.5, 151.3, 140.5, 133.2, 132.7, 130.4, 127.3, 124.2, 122.0, 117.8, 116.9, 109.1, 107.4, 66.0, 55.5, 45.1, 41.6, 26.6, 25.8. HRMS (ESI) calcd for C25 H28 ClN7 NaO2 S [M + Na]: 548.1611； found 548.1598.
（実施例７）
（式（Ｉ）の化合物のキログラムスケールの全合成）
本明細書では、化合物１０の製造のために３ｋｇスケールで操作することができる実用的かつスケールアップの手順を実証する。最適化されたプロセス製造は、６段階の反応シーケンスを使用して、キロラボ施設においてマルチキログラムスケールで実行された。全ての工程は、生成物を固体として提供し、反応混合物から直接遠心分離するか、又は溶媒から再結晶化して、高純度で生成物を得た。
（式（Ｉ）の化合物のキログラムスケールの全合成）
本明細書では、化合物１０の製造のために３ｋｇスケールで操作することができる実用的かつスケールアップの手順を実証する。最適化されたプロセス製造は、６段階の反応シーケンスを使用して、キロラボ施設においてマルチキログラムスケールで実行された。全ての工程は、生成物を固体として提供し、反応混合物から直接遠心分離するか、又は溶媒から再結晶化して、高純度で生成物を得た。
２００．０Ｌのグラスライニングしたジャケット付き反応器に、エタノール（７０．０ｋｇ）及び２－アミノ－４－フルオロ安息香酸（化合物１）（９．７０Ｋｇ、６２．５２モル、１．０当量）を装入した。得られた混合物を室温で撹拌し、次いで酢酸ホルムアミジン（１３．１３ｋｇ、１２５．０４モル、２．０当量）を同じ温度で一度に添加した。反応混合物を加熱還流し、２日間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、４％未満の出発物質である化合物１が残っていることが示されたとき、バッチ温度を１０～１５℃に徐々に低下させ、その温度で４時間撹拌した。内部温度を１０～１５℃に維持しながら、化合物を沈殿させ、混合物を遠心分離し、ケーキをエタノール（８．０Ｋｇ）ですすいだ。湿ったケーキを真空下、５５℃で、２４時間オーブン中で乾燥させて、化合物２（９．１７ｋｇ、８９．４％）を灰白色固体として９９．８％のＨＰＬＣ純度で得た。
別の２００．０Ｌグラスライニングジャケット付き反応器に、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（化合物３）（３１．６２ｋｇ、３０６．５９モル、５．５当量）及び粉末ＫＯＨ（１２．５１ｋｇ、２２２．９８モル、４．０当量）を装入した。得られた混合物を１２０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、キナゾリノンである化合物２（９．１５ｋｇ、５５．７５モル、１．０当量）をその温度で反応器に添加した。反応混合物を同じ温度で８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、化合物２の０．３％のみが残っていることを示した（Ｒｔ＝６．９分）。１５℃まで冷却し、内温を２０～２５℃に保ちながら、Ｈ2Ｏ（１００．０Ｌ）を１時間かけて滴下した。得られた混合物を、液液連続抽出器（［参考非特許文献２再掲］Reddy et. al., Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 817-830）を用いてＥｔＯＡｃ（６５０．０ｋｇ）で３日間連続抽出した。最後に、水相をＥｔＯＡｃ（１５０．０ｋｇ×２）とＥｔＯＨ（１０．０ｋｇ×２）の混合物で２回抽出し、合わせた有機相を真空下５０℃で容積が約５５．０Ｌになるまで濃縮した。混合物をＥｔＯＨ（５．０ｋｇ）で処理し、４５℃で１時間加熱した。溶液温度を１５℃に下げ、約２時間保持して生成物の沈殿を得た。混合物を遠心分離し、固体を収集し、ケーキをＥｔＯＡｃ（４．９ｋｇ）及びＥｔＯＨ（０．４６ｋｇ）の混合物でリンスし、１１．２０ｋｇのウェットケーキを得た。湿ったケーキを真空下４５℃で１８時間オーブン中で乾燥させて、所望の生成物である化合物４（９．２２ｋｇ、６６．９％）を白色固体として得、ＨＰＬＣ純度は９８．５％であった。
５０．０Ｌのグラスライニングしたジャケット付き反応器に、ＣＨ3ＣＮ（７．８ｋｇ）及び４（１．６４ｋｇ、６．６３モル、１．０当量）を装入し、室温で撹拌した。さらに、ＰＯＣｌ3（２．０３ｋｇ、１３．２６モル、２．０当量）を、３０℃以下に維持しながら１０分間かけて添加した。温度を４５分間かけて～８０℃に上昇させ（反応混合物は５６℃で透明になった）、８時間保持した。反応の完了は、ＨＰＬＣ分析によって確認され、これは、未反応出発物質が約１％であることを示した。１時間かけて～３５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（４６．０ｋｇ）を入れ、滴下槽に移した。滴下槽内を２００．０Ｌ反応器中の１２．５％Ｋ2ＨＰＯ4クエンチ水溶液（９７．４ｋｇ）に２０分間かけて移し、－５～＋５℃に保ち、目標ｐＨ４～５に到達させた。次いで、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１４．８ｋｇ）を、ｐＨ９～１０まで５～１５℃で２０分間かけて反応器に装入した。混合物を約１５℃で２０分間撹拌し、沈降させて層を分割した。有機層を分離し、水層を再度ＣＨ2Ｃｌ2（４６．０ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を５％ブライン（３３．０ｋｇ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（６．６ｋｇ）で２時間乾燥させた。ろ液をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１３．０ｋｇ）ですすぎ、ろ液をサンプリングしたところ、９６．７％であった。クロロ化合物５の不安定性のために、上記濾液を次の工程に直接使用した。
アミンである化合物６（１．４５ｋｇ、５．９７モル、０．９当量）を、前の工程で得られた濾液である化合物５に直接充填した。その後、２０℃で約２．５Ｌに減圧濃縮した後、ＣＨ3ＣＮ（８．２ｋｇ）を投入し、約４．１Ｌに濃縮した。５０．０Ｌの反応器に移し、ＣＨ3ＣＮ（６．６ｋｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．８５６ｋｇ、６．６３モル、１．０当量）を反応器に装入した。混合物を５５℃に加熱し、２時間保持した後、バッチ温度を３０分かけて６５℃に上げ、撹拌しながら２時間保持した。追加量のアミンである化合物６（０．１６１ｋｇ、０．６６３モル、０．１）をその温度で反応器に装入した。反応温度を７５℃に上げ、４時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによってサンプリングし、３．５％の未反応出発物質である化合物５を検出した。次いで、温度を約６５℃に維持しながら、ＭｅＯＨ（０．６２Ｌ）を反応器に添加し、１時間保持した。混合物を２時間かけて２０℃に冷却した。混合物を約５時間撹拌し、次いで遠心分離して粗ケーキを得、ＣＨ3ＣＮ（７．０ｋｇ）及びＭｅＯＨ（０．４０ｋｇ）の混合物で洗浄して、８９．５％ＨＰＬＣ純度を有する湿潤ケーキとして４．５６ｋｇの化合物７を得た。５０Ｌ反応器中のＥｔＯＡｃ（６．３２ｋｇ）及びＭｅＯＨ（１．２６ｋｇ）の溶液及び湿潤ケーキ４．５６ｋｇを８５℃に１２時間加熱した。次に、反応温度を２．５時間かけて２０℃に冷却し、３時間保持した。混合物を遠心分離し、ケーキをＥｔＯＡｃ（４．０ｋｇ）ですすぎ、１．３０ｋｇの生成物を得た。湿ったケーキを５０℃の真空下のオーブン中で１０時間乾燥させて、生成物である化合物７（１．２２ｋｇ、２段階で３８．９％の収率）を、９６．８％のＨＰＬＣ純度を有する淡褐色固体として得た。
１００．０Ｌのジャケット付き反応器を窒素置換し、Ｂｏｃ－アミンである化合物７（４．００ｋｇ、８．４６モル、１．０当量）及びＣＨ2Ｃｌ2（４２．２ｋｇ）を充填した。反応温度を３０℃未満に維持しながら、トリフルオロ酢酸（１５．２０ｋｇ、１３２．８８モル、１５．７当量）を１時間かけて反応器に滴下した。得られた混合物を４５℃に加熱し、その温度で約６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析が、化合物７の１％未満が残っていることを示したとき、反応物を約１０．０Ｌ体積まで濃縮した。続いて、ＭｅＯＨ（３．２ｋｇ）及びＭＴＢＥ（１２．０ｋｇ）を反応器に入れ、室温で約６時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体をＭＴＢＥ（１２．０ｋｇ）で洗浄した。湿ったケーキを５０℃の真空オーブン中で約２日間乾燥させて、５．８５ｋｇ（約９９％）の化合物８を９８．２％のＨＰＬＣ純度を有する白色固体として得た。
３２℃でかき混ぜながら、窒素置換された２００．０Ｌジャケット付き反応器に化合物８（５．５７ｋｇ、８．０５モル、１．０当量）、ＣＨ2Ｃｌ2（６１．０ｋｇ）、乾燥ＣＨ3ＣＮ（３６．８ｋｇ）を充填した。次に、Ｅｔ3Ｎ（２．８０ｋｇ、２７．６０モル、３．４３当量）をその温度で１５分間にわたって添加し、１０分間撹拌した。次に、３－クロロフェニルイソシアネート（２．０６ｋｇ、１３．４４モル、１．６７当量）をその温度で５分間にわたって添加し、温度を約３５℃に維持しながら混合物を約４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、０．０７％未満の出発物質である化合物８が未反応のままであることを決定した。２５℃に冷却し、１時間保持した後、遠心分離して生成物をケーク状にし、ＣＨ3ＣＮ（４６．０ｋｇ）及びＭｅＯＨ（３６．８ｋｇ）で再結晶した。湿ったケーキを真空下、５０℃で１２時間にわたってオーブン中で乾燥させて、純度９７．８％及び９７．２％のアッセイ純度を有する白色固体として最終生成物である化合物１０（３．０４ｋｇ、７１．８％）を得、単一の最大不純物は最大で０．６～０．７％であった。
本発明の多くの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明の基本的な実施例を変更してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
Claims (22)
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための、縮合多環式化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）中、Ｂはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、
式（Ｉ）中、Ｄは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルケニル基であり、
式（Ｉ）中、Ｗ及びＺは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアミノ、又はアルコキシアルキルアミノ基であるＮ又はＣＲa、Ｒaであり、
式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、ハロゲンであるか、又は式中構造（Ｘ）であり、かつＲ1及びＲ2の両方が水素であることはなく、
式中構造（Ｘ）中、Ａはアルキルアミノ基であり、
式（Ｉ）中、ｎは、０、１、２、３、又は４であり、このとき、
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる工程を含む、縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換する工程をさらに含む、請求項１に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項２に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換する工程をさらに含む、請求項３に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＶＩＩＩ）の化合物をアルカノールアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する工程をさらに含み、
式（ＶＩＩＩ）中、Ｘ及びＹは、独立に、ハロゲン又は水素であり、Ｘ及びＹは、両方とも水素であることはない、請求項４に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 前記アルカノールアミンは式（ＩＸ）の化合物である、請求項５に記載の縮合多環式化合物の調製方法．
- 式（Ｘ）の化合物を酢酸ホルムアミジンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項５に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＩＸ）中、Ａは式中構造（１）であり、
式中構造（１）中、Ｒb及びＲcは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、アリール、単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニル基であり、
式中構造（１）中、ｍは２、３又は４である、請求項６に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式中構造（１）中、ｍは３であり、Ｒb及びＲcはそれぞれメチル基である、請求項８に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｉ）中、Ｒ2は水素である、請求項１に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｉ）中、Ｂはフェニル又はチアゾリル基である、請求項１に記載の縮合多環式化合物の調製方法．
- 式（Ｉ）中、Ｂは式中構造（２）である、請求項１１に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｉ）中、Ｄは６員アリール又はヘテロアリール基である、請求項１に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｉ）中、Ｄは式中構造（３）、式中構造（４）、式中構造（５）、式中構造（６）又は式中構造（７）である、請求項１３に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｉ）中、Ｒ2はＨであり、Ａは式中構造（１）であり、Ｂは式中構造（２）であり、Ｄは式中構造（３）であり、Ｗ及びＺはそれぞれＣＲaであり、ＲaはＨであり、ｎは２であり、ｍは３であり、Ｒb及びＲcはそれぞれメチル基である、請求項１に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（Ｉ）の化合物は溶媒から再結晶される、請求項１に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＩＩＩ）の化合物は溶媒から再結晶される、請求項２に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＩＶ）の化合物は遠心分離によって固体として提供される、請求項３に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＶＩ）の化合物は、液液抽出を用いて式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物の混合物から除去することによって提供される、請求項４に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 前記液液抽出は、前記混合物にＥＴＯＡｃ（酢酸エチル）を添加し、その中に式（ＶＩ）の化合物を回収することによって行われる、請求項１９に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＶＩＩ）の化合物は遠心分離によって固体として提供される、請求項５に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
- 式（ＶＩＩＩ）の化合物は遠心分離によって固体として提供される、請求項７に記載の縮合多環式化合物の調製方法。
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| ONCOTARGET, vol. 7, no. 52, JPN6023010720, 2016, pages 86239 - 86256, ISSN: 0005196304 * |
| ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 25, JPN6023010721, 13 February 2021 (2021-02-13), pages 817 - 830, ISSN: 0005196303 * |
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