CZ283612B6 - Chinazolinové deriváty - Google Patents

Chinazolinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ283612B6
CZ283612B6 CZ932651A CZ265193A CZ283612B6 CZ 283612 B6 CZ283612 B6 CZ 283612B6 CZ 932651 A CZ932651 A CZ 932651A CZ 265193 A CZ265193 A CZ 265193A CZ 283612 B6 CZ283612 B6 CZ 283612B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
alkoxy
quinazoline
group
Prior art date
Application number
CZ932651A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ265193A3 (en
Inventor
Andrew John Barker
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929225765A external-priority patent/GB9225765D0/en
Priority claimed from GB939310248A external-priority patent/GB9310248D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ265193A3 publication Critical patent/CZ265193A3/cs
Publication of CZ283612B6 publication Critical patent/CZ283612B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Push-Button Switches (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

Chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde m je 1,2 nebo 3 a každá R.sup.1 .n.je hydroxyskupina, aminoskupina, uredoskupina, hydroxyaminoskupina, trifluormethoxyskupina, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxyskupina a C.sub.1-4.n.alkylendioxyskupina, Q je 9- nebo10-členný bicyklický heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo Q je 9- nebo 10-členný bicyklický arylový zbytek, přičemž heterocyklický nebo arylový zbytek mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoyl, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxyskupinu, C.sub.1-4.n.alkylaminoskupinu, di-(C.sub.1-4.n.alkyl)aminoskupinu a C.sub.2-4.n.alkanoylaminoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsoby jejich přípravy, farmaceutické prostředky na bázi těŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou účinné proti rakovině a jsou proto použitelné při metodách léčení rakoviny u lidí a živočichů. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chinazolinových derivátů, farmaceutických 10 prostředků, obsahujících tyto deriváty, ajejich použití pro přípravu léků, vhodných pro tvorbu protirakovinného účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných režimů pro léčení rakoviny používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Tyto sloučeniny jsou toxické pro buňky obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se množící rakovinné buňky může být blahodárný. Alternativní přístupy k protirakovinným činidlům, které působí jinými mechanismy, než je inhibice DNA syntézy, vykazují zvýšenou 20 selektivitu účinku proti rakovinným buňkám.
V nedávných letech bylo nalezeno, že buňky se mohou stát rakovinnými na základě transformace části jejich DNA na onkogen, to je gen, který aktivací vede ke tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986,1, 91). Některé takové onkogeny produkují peptidy, které 25 jsou receptory pro růstové faktory. Růstový faktor receptorového komplexu pak následně vede ke zvýšení buněčného bujení. Je například známo, že některé onkogeny zakódují enzymy tyrosin kinázy a že určité receptory růstového faktoru jsou také enzymy tyrosin kinázy (Yarden aj., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443, Larsen aj., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapitola 13).
Receptor tyrosin kináz je důležitý při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčné replikace. Jsou to velké enzymy, které napínají buněčnou membránu a vykazují extracelulámí vazebnou působnost pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor a intercelulámí část, která působí jako kináza na fosforylované tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak ovlivňují buněčné bujení. Je známo, že tyto kinázy jsou často přítomné v běžných lidských nádorech, jako jsou nádory prsu (Sainsbury aj., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458, Guerin aj., Oncogene Res., 1988, 3, 21), nádory zažívacího traktu, jako tlustého střeva, konečníku nebo žaludku (Bolen aj., Oncogene Res., 1987,1, 149), leukemie (Konaka aj., Cell, 1984, 37, 1035), vaječníků, plic nebo pankreatu (evropský patent č. 400 586). Jak jsou testovány další lidské nádorové tkáně na účinek receptorů tyrosin kinázy, dá se očekávat jejich rozšíření na další typy rakovin, jako je rakovina 40 štítné žlázy a dělohy. Je také známo, že tyrosin kinázový účinek je zřídka detekovatelný u normálních buněk, zatímco je daleko častěji detekovatelný u maligních buněk (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo nalezeno (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), že epidermální růstový faktor receptorů, který vykazuje účinek tyrosin kinázy, je zvýšený u mnoha rakovinných nádorů, jako jsou nádory mozku, plicních plochých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, gynekologické nádory a nádory štítné žlázy.
Bylo tedy zjištěno, že inhibitor receptorů tyrosin kinázy by mohl být cenným jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinných buněk (Yaish aj., Science, 1988, 242. 933). Podporou pro tento názor je nález, že erbstatin, inhibitor receptorů tyrosin kinázy, specificky zeslabuje růst 50 lidského prsního karcinomu, transplantovaného na athymické holé myši, který obsahuje epidermální růstový faktor (EGF) receptorů tyrosin kinázy, ale který nemá žádný účinek na růst jiných karcinomů, které nemají EGF receptorů tyrosin kinázy (Toi aj., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Různé deriváty styrenu také vykazují inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu (evropská patentová přihláška č. 211 363, 304 493 a 322 738) a používají se jako
- 1 CZ 283612 B6 protinádorové prostředky. Inhibiční účinek dvou derivátů styrenu byl prokázán in vivo při inhibici růstu karcinomu lidských plochých buněk, naočkovaných na holé myši (Yoneda aj., Cancer Research, 1991, 51, 4430). To naznačuje, že inhibitory receptorů tyrosin kinázy budou zkoušeny na použitelnost při léčení různých lidských rakovinných nádorů. Různé známé 5 inhibitory tyrosin kinázy jsou uvedeny T. R. Burkem jr. v nedávném přehledném článku (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Nyní bylo nalezeno, že určité chinazolinové deriváty vykazují protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptor tyrosin kinázy.
Z patentové přihlášky WO 92/20 642 je známo, že určité arylové a heteroarylové sloučeniny inhibují receptor tyrosin kinázy. Jsou zde popsány určité chinazolinové deriváty, nejsou však zmíněny 4-heteroarylaminochinazolinové deriváty.
V souběžné evropské patentové přihlášce č. 92305703.8 (zveřejněno pod č. 520 722) a evropské patentové přihlášce č. 93300270.1 (zveřejněno pod č. 566 226) je uvedeno, že určité 4anilinochinazolinové deriváty jsou použitelné jako inhibitory receptorů tyrosin kinázy.
ZJ. Het. Chem., 1982, 19, 1285 je známo, že sloučenina struktury 4,4’-dichinazolylaminu 20 (alternativně pojmenované jako 4-(4-chinazolinylamino)chinazolin) se tvoří jako vedlejší produkt při aminaci chinazolinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(I), ve kterém m je 1, 2 nebo 3 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, ureidoskupina, hydroxyaminoskupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alky lam inoskupina s 1 až atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, pyrrolidin1-yl, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-yl, 4-alkyl-piperazin-l-yl s 1 až 40 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, kyanalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, aminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 45 alkylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, piperidinoalkylová skupina s 1 až atomy uhlíku v alkylu, morfolinoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
-2CZ 283612 B6 piperazin-l-yl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, 4—alkylpiperazin-l-ylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, hydroxyalkoxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxy-alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v druhém alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkylaminoalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyalkylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, halogenalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, aminoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, halogenalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, aminoalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylaminoskupině, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z prvních alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v posledním alkylu, alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, benzamidoskupina, 3-fenylureidoskupina, halogenalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, a kde benzamidoskupina nebo jakákoliv fenylová skupina v R1 je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Q je 9- nebo 10-členný bicyklický heterocyklický zbytek nebo jeho hydrogenovaný derivát, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahující další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo je Q 9- nebo 10členný bicyklický arylový zbytek nebo jeho hydrogenovaný derivát, kde heterocyklický nebo arylový zbytek nebo jejich hydrogenované deriváty mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou podstatou vynálezu chinazolinové deriváty obecného vzorce I, jak byly definovány výše, kde R1 může být navíc atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupina a kde navíc případný jeden nebo dva substituenty na zbytku Q může být vybrán ze skupiny, zahrnující karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou 4-(4-chinazolinylamino)chinazolinu.
Dále jsou podstatou vynálezu chinazolinové deriváty obecného vzorce I. jak byly definovány výše, ke R1 může být navíc 2-oxopyrrolidin-l-yl nebo 2-oxopiperidin-l-yl a kde navíc případný jeden nebo dva substituenty na zbytku Q může být kyanoskupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou 4-(4-chinazolinylamino)chinazolinu.
-3 CZ 283612 B6
Zde v popisu používaný výraz „alkyl“ zahrnuje jak přímou tak rozvětvenou alkylovou skupinu, avšak při odkazech na jednotlivé alkylové skupiny, jako například „propyl“ je tím míněn pouze přímý alkylový řetězec. Analogicky to platí pro ostatní generické názvy.
Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituovány v poloze 2. Toto je specificky znázorněno v obecném vzorci I uvedením atomu vodíku v poloze 2. Je tedy zřejmé, že skupiny R1 jsou umístěny pouze na benzenové části chinazolinového kruhu.
Z uvedeného je zřejmé, že chinazoliny obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, se mohou vyskytovat ve více tautomemích formách a že tedy chemické názvy uváděné zde v popisu představují pouze jednu možnou tautomemí formu. Rozumí se samo sebou, že předložený vynález zahrnuje jakoukoliv z tautomemích forem, která má protirakovinný účinek a neomezuje se tedy pouze na tu tautomemí formu, která je uváděna v popisu.
Dále je zřejmé, že určité chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat v solvatované formě stejně jako v nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Rozumí se opět, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují protirakovinný účinek.
Výhodné významy výše uvedených zbytků jsou uvedeny níže.
Výhodným významem pro R1, znamená-li alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, znamená-li alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina, znamená-li alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina nebo propylaminoskupina, znamená-li di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, je například dimethylaminoskupina, N-ethyl-N-methylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-propylaminoskupina nebo dipropylaminoskupina, a znamená-li alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methylthioskupina, ethylthioskupina nebo propylthioskupina.
Výhodnými významy pro substituent R1, kterým může být substituován chinazolinový kruh, jsou například:
pro atom halogenu: fluor, chlor a brom, pro alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a propylendioxyskupina, pro 4-alkylpiperazin-l-yl: 4-methylpiperazin-l-yl a 4-ethyl-piperazin-l-yl, pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, trifluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl a 2bromethyl, pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl, pro alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, 2-acetoxyethyl a 3-acetoxypropyl, pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl, pro kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: kyanmethyl, 2-kyanethyl a 3kyanpropyl,
-4CZ 283612 B6 pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl a 3-aminopropyl, pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů: methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl a 3-methylaminopropyl, pro di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve všech alkylech: dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl, pro piperidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: piperidinomethyl a 2piperidinoethyl, pro morfolinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: morfolinomethyl a 2morfolinoethyl, pro piperazin-l-yl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: piperazin-l-ylmethyl a 2(piperazin-l-yl)ethyl, pro 4-alkylpiperazin-l-yl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů: 4methylpiperazin-l-ylmethyl, 4—ethylpiperazin-l-ylmethyl, 2-(4—methylpiperazin-l-yl)ethyl a 2-(4-ethylpiperazin-l-yl)ethyl, pro hydroxyalkoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: 2-hydroxyethoxymethyl, 3-hydroxypropoxymethyl, 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl a 2-(3hydroxypropoxy)ethyl, pro alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: 2-methoxyethoxymethyl, 2ethoxyethoxymethyl, 3-methoxypropoxymethyI, 3-ethoxypropoxymethyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl a 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl, pro hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: 2-hydroxyethylaminomethyl, 3-hydroxypropylaminomethyl, 2-(2hydroxyethylaminomethyl, 3-hydroxypropylaminomethyl, 2-(2-hydroxyethylamino)ethyl a 2(3-hydroxypropylamino)ethyl, pro alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: 2-methoxyethylaminomethyl, 2-ethoxyethylaminomethyl, 3-methoxypropylaminomethyl, 2-(2-methoxyethylamino)ethyl a 2—(2— ethoxyethylamino)ethyl, pro halogenalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2-fluorethoxyskupina, 2-chlorethoxyskupina, 2-bromethoxyskupina, 3-fluorpropoxyskupina a 3-chlorpropoxyskupina, pro hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina a 4-hydroxybutoxyskupina, pro alkanoyloxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu i v alkoxylu: 2-acetoxyethoxyskupina, 2-propionyloxyethoxyskupina, 2-butyryloxyethoxyskupina a 3-acetoxypropoxyskupina, pro alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu: 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina a 4-methoxybutoxyskupina, pro aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2-aminoethoxyskupina a 3-aminopropoxyskupina, pro alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 2-propylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina a 3-ethylaminopropoxyskupina, pro di-(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-(N-ethyl-N-methyl)aminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 2-dipropylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina a 3-diethylaminopropoxyskupina, pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: acetoxyskupina, propionyloxyskupina a butyryloxyskupina, pro hydroxyalkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2-hydroxyacetoxyskupina, 3-hydroxypropionyloxyskupina a 4-hydroxybutyryloxyskupina, pro alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu: 2-methoxyacetoxyskupina, 2-ethoxyacetoxyskupina a 3-methoxypropionyloxyskupina, pro fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: benzyloxyskupina, 2-fenylethoxyskupina a 3-fenylpropoxyskupina, pro halogenalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2fluorethylaminoskupina, 2-chlorethylaminoskupina, 2-bromethylaminoskupina, 3-fluorpropylaminoskupina a 3-chlorpropoylaminoskupina, pro hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku : 2-hydroxyethylaminoskupina, 3-hydroxypropylaminoskupina a 4-hydroxybutylaminoskupina, pro alkanoyloxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině: 2-acetoxyethylaminoskupina, 2-propionyloxyethylaminoskupina, 2butyryloxyethylaminoskupina a 3-acetoxypropylaminoskupina, pro alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině: 2-methoxyethylaminoskupina, 2-ethoxyethylaminoskupina, 3-methoxypropylaminoskupina a 3-ethoxypropylaminoskupina, pro aminoalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině: 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina a 4-aminobutylaminoskupina, pro alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylaminoskupině: 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 2-propylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina a 4-methylaminobutylaminoskupina, pro di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů v dialkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině: 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2(N-ethyl-N-methylamino)ethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 2-dipropylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina a 4-dimethylaminobutylaminoskupina, pro alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: acetamidoskupina, propionamidoskupina a butyramidoskupina, pro alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylaminoskupina a propoxykarbonylaminoskupina, pro halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2-chloracetamidoskupina, 2bromacetamidoskupina, 3-chlorpropionamidoskupina a 3-brompropionamidoskupina, pro hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 2-hydroxyacetamidoskupina, 3hydroxypropionamidoskupina a 4-hydroxybutyramidoskupina a pro alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu: 2-methoxyacetamidoskupina, 2-ethoxyacetamidoskupina, 2-propoxyacetamido
-6CZ 283612 B6 skupina, 3-methoxypropionamidoskupina, 3-ethoxypropionamidoskupina a 4-methoxybutyramidoskupina.
Jestliže R1 je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, pak atomy kyslíku každé takové skupiny obsazují sousední polohy chinazolinového kruhu.
Vhodnými významy pro substituenty, které mohou být přítomny na fenylovém kruhu, je-li R1 benzamidoskupina, na substituentu R1, který obsahuje fenylovou skupinu, nebo na Q mohou být například:
pro atom halogenu: fluor, chlor a brom, pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methyl, ethyl a propyl, pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina, pro alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylaminoskupina, ethylaminoskupina a propylaminoskupina, pro di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů: dimethylaminoskupina, Nethyl-N-methylaminoskupina a diethylaminoskupina, pro alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: acetamidoskupina, propionamidoskupina a butyramidoskupina a pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl.
Vhodným významem pro Q, je-li 9- nebo 10-členným bicyklickým heterocyklickým zbytkem nebo jeho hydrogenovaným derivátem, obsahujícím jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahujícím další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující dusík, kyslík a síru, je například heterocyklický zbytek s přikondenzovaným benzenovým jádrem nebo jeho hydrogenovaný derivát, jako je indolyl, indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, indolizinyl, 1Hbenzimidazolyl, 2,3-dihydro-lH-benzimidazolyl, ΙΗ-indazolyl, 2,3-dihydro-lH-indazolyl, benzoxazolyl, 2,3-dihydrobenzoxazolyl, benzo/c/isoxazolyl, benzo/d/-isoxazolyl, 2,3dihydrobenzo/d/isoxazolyl, benzothiazolyl, 2,3-dihydrobenzothiazolyl, benzo/c/isothiazolyl, benzo/d/isothiazolyl, 2,3-dihydrobenzo/d/isothiazolyl, lH-benzotriazolyl, benzo/c/furazanyl, benzo/c//2,l,3/thiadiazolyl, benzo/d//l,2,3/-oxadiazolyl, benzo/d//l,2,3/thiadiazolyl, chinolyl, 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, isochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, 4H-l,4-benzoxazinyl, 2,3-dihydro-4H-
1.4- benzoxazinyl, 4H-l,4-benzothiazinyl nebo 2,3-dihydro-4H-l,4—benzothiazinyl.
Heterocyklický zbytek může být připojen kteroukoliv volnou polohou, která se vyskytuje v obou kruzích tohoto bicyklického heterocyklického zbytku. Heterocyklický zbytek může obsahovat vhodný substituent, jako je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, na vhodném atomu dusíku. Je-li heterocyklický zbytek ve formě hydrogenovaného derivátu, pak tento hydrogenovaný heterocyklický zbytek může obsahovat vhodný substituent, jako je oxoskupina, na vhodném atomu uhlíku.
Vhodným významem pro Q, je-li 9- nebo 10-členným bicyklickým arylovým zbytkem nebo jeho hydrogenovaným derivátem, je například indenyl, indanyl, naftyI, 1,2-dihydronaftyl nebo
1.2.3.4- tetrahydronaftyl. Bicyklický arylový zbytek může být připojen kteroukoliv volnou polohou, která se vyskytuje v obou těchto kruzích. Bicyklický arylový zbytek může obsahovat vhodný substituent na kterémkoliv z těchto dvou kruhů. Je-li bicyklický arylový zbytek ve formě hydrogenovaného derivátu, pak tento hydrogenovaný kruh může obsahovat vhodný substituent, jako je oxoskupina, na vhodném nasyceném atomu uhlíku.
-7CZ 283612 B6
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazoiinového derivátu podle vynálezu je například adiční sůl chinazoiinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová. Dále je vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazoiinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně kyselý, sůl s alkalickým kovem, například sodná nebo draselná sůl, sůl s kovem alkalických zemin, například vápenatá nebo horečnatá sůl, amoniová sůl nebo sůl s organickou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kation, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) m je 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (b) m je 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupina s 1 až atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, di-(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, piperidinoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, morfolinoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, piperazin-l-ylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylaminoskupině, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů v dialky 1aminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině, alkanoylaminoskupina se 2 až atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (c) m je 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu nebo di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (d) m je 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle na sobě aminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů v dialkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině. alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu,
-8CZ 283612 B6 (e) m je 1,2 nebo 3 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, ureidoskupina, hydroxyaminoskupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-ylskupina, 4-alkylpiperazin-l-ylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxvlu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, kyanalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, di-(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, piperidinoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, morfolinoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, piperazin-l-ylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxvlu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyalkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, halogenalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkoxyalkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyalkylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylaminoskupině, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů v dialkylaminoskupině a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminoskupině, alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, benzamidoskupina, 2fenylureidoskupina, halogenalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (f) m je 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, ureidoskupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, piperidinoskupina, morfolinoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, halogenalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, alkoxyalkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkoxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, 3-fenylureidoskupina nebo alkoxyalkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (g) m je 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alky lů, pyrrolidin-l-ylskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-lylskupina, 4-alky lpiperazin-l-ylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkanoylamino
-9CZ 283612 B6 skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, a Q má jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (h) Q je 9- nebo 10-členný heterocyklický zbytek s přikondenzovaným benzenovým jádrem nebo jeho hydrogenovaný derivát, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahující další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tento heterocyklický zbytek může obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a m a R1 mají jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo ze v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (i) Q je indolyl, isoindolyl, ΙΗ-benzimidazolyl, 1 H-indazolyl, benzoxazolyl, benzo/c/isoxazolyl, benzo/d/isoxazolyl, benzothiazolyl, benzo/c/isothiazolyl, benzo/d/isothiazolyl, lH-benzotriazolyl, benzo/c/furazanyl, benzo/c/2,l,3/thiadiazolyl, chinolyl, isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, přičemž heterocyklické zbytky mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a m a R1 mají jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (j) Q je indolinyl, isoindolinyl, 2,3-dihydro-lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-lH-indazolyl. 2,3-dihydrobenzoxazolyl. 2,3-dihydrobenzo/d/isoxazolyl, 2,3—dihydrobenzothiazolyl, 2,3— dihydrobenzo/d/isothiazolyl, 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydroisochinolinyl, 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinyl nebo 2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazinyl, kteréžto hydrogenované heterocyklické zbytky mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a m a R1 mají jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (k) Q je indenyl, indanyl, naftyl, 1,2-dihydronaftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, které popřípadě mohou obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a m a R! mají jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, nebo (l) Q je indenyl, indanyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, které popřípadě mohou obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a m a R1 mají jakýkoliv z významů, uvedených výše, nebo zde v tomto odstavci, popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde m je 1, 2 nebo 3 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina. ureidoskupina, methyl, ethyl, methoxyskupina. ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, methylaminoskupina. ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, methoxymethyl, kyanmethyl, methoxyethoxymethyl, 2-bromethoxyskupina, 2hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina,
-10CZ 283612 B6
2- diethylaminoethoxyskupina, 2-methoxyacetoxyskupina, benzyloxyskupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, 3-hydroxypropyIaminoskupina, 2-methoxyethylaminoskupina, 2-ethoxyethylaminoskupina, 3-methoxypropylaminoskupina, 3-ethoxypropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina,
3- diethylaminopropylaminoskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, benzamidoskupina, 3-fenylureidoskupina, 2-chloracetamidoskupina, 2-hydroxyacetamidoskupina, 2-methoxyacetamidoskupina nebo 2-ethoxyacetamidoskupina, a Q je indolyl, 1Hbenzimidazolyl, 1H-Índazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, lH-benzotriazolyl, benzo/c/furazanyl, benzo/c//2,l,3/thiadiazolyl, chinolyl, isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, indenyl, indanyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zhmující fluor, chlor, brom, hydroxy skup inu, aminoskupinu, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetamidoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde m je 1,2 nebo 3 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, fluor, chlor, nitroskupina, methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, pyrrolidin-l-ylskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-ylskupina, 4-methyIpiperazin-l-ylskupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina nebo 2chloracetamidoskupina, a Q je indolyl, lH-benzimidazolyl, 1 H-indazolyl, benzoxazolyl, benzo/c//2,l,3/thiadiazolyl, chinolyl, isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, indenyl, indanyl, naftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxy skup inu. methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde (R')m je 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-amino, 6-methylamino, 6dimethylamino, 6-piperidino, 7-piperidino, 6-morfolino, 7-morfolino, 6-methoxy, 7-methoxy,
6,7-dimethoxy, 6,7-diethoxy, 6-hydroxy-7-methoxy, 6-amino-7-methoxy, 6-amino-7methylamino, 6—methoxy-7-isopropoxy, 6,7-methylendioxy, 6,7-ethylendioxy, 6-methoxymethyl, 6-kyanmethyl, 6-(2-methoxyethoxymethyl), 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy, 6,7-di(2-hydroxyethoxv), 6-(2-methoxyethoxy), 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7—di—(2— methoxyethoxy), 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy, 7-benzyloxy-6-methoxy, 6-(2-methoxyethylamino), a Q je 5-indolyl, 6-indolyl, lH-benzimidazol-5-yl, lH-benzimidazol-6-yl, 1Hindazol-5-yl, lH-indazol-6-yl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 5-benzothiazolyl, 6benzothiazolyl, 1 H-benzotriazol-5-yl, lH-benzotriazol-6-yl, benzo/c//2,l,3/-thiadiazol-4-yl,
5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl, 5-isochinolyl, 6-isochinolyl, 7-isochinolyl, 8isochinolyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 5-chinazolinyl, 6-chinazolinyl, 7-chinazolinyl, 8chinazolinyl, 5-chinoxalinyl, 6-chinoxalinyl nebo 7-chinoxaIinyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methyl, methoxyskupinu, methylaminoskupinu a acetamidoskupinu, nebo
Q je 4-indanyl. 5-indanyl, l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl nebo l,2,3,4-tetrahydro-7-naftyi, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty. vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methyl, methoxyskupinu, methylaminoskupinu a acetamidoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-11CZ 283612 B6
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde (R')m je 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-amino, 6-fluor, 7-fluor, 6chlor, 7-chlor, 6-nitro, 6-methoxy, 7-methoxy, 6,7-dimethoxy, 6,7-diethoxy, 6-hydroxy-7methoxy, 6,7-methylendioxy, 6,7-ethylendioxy, 6-methyIamino, 7-methylamino, 6-ethylamino,
6- dimethylamino, 7-dimethylamino, 6-diethylamino, 6-pyrrolidin-l-yI, 7-pyrrolidin-l-yl, 6piperidino, 7-piperidino, 6-morfolino, 7-morfolino, 6-piperazin-l-yl, 7-piperazin-l-yl, 6-(4methylpiperazin-l-yl), 7-(4-methylpiperazin-l-yl, 7-(4-methylpiperazin-l-yl, 6-methylthio,
7- methylthio, 6-amino-7-methoxy, 6-amino-7-methylamino, 6-acetamido, 7-acetamido, 6(2-chloracetamido) nebo 7-(2-chloracetamido), a
Q je 4-, 5- nebo 6-indolyl, lH-benzimidazol-4-yl, 1 H-benzimidazol-5-yl, lH-benzimidazol6—yi, lH-indazol—4—yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indazol-6-yl, lH-indazol-7-yl, 5- nebo 6benzoxazolyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 1 H-benzotriazol-4—yl, lH-benzotriazol-5-yl, 1Hbenzotriazol-6-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol-4-yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, Ί- nebo 8-isochinolyl, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl nebo 2-, 5- nebo 6-chinoxalinyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, methyl, ethyl a methoxyskupinu, nebo
Q je 4- nebo 5-indanyl, 1- nebo 2—naftyl, l,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydro6-naftyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, karboxy skup inu, methyl, methoxyskupinu a methoxykarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I kde (R')m je 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-amino, 6-fluor, 7-fluor, 6chlor, 7-chlor, 6-nitro, 6-methoxy, 7-methoxy, 6,7-dimethoxy, 6,7-diethoxy, 6-hydroxy-7methoxy, 6,7-methylendioxy, 6,7-ethylendioxy, 6-methylamino, 7-methylamino, 6-ethylamino, 6—dimethylamino, 7-dimethylamino, 6-diethylamino, 6-pyrrolidin-l-yl, 7-pyrrolidin-l-yl, 6— piperidino, 7-piperidino, 6-morfolino, 7-morfolino, 6-piperazin-l-yl, 7-piperazin-l-yl, 6-(4— methylpiperazin-l-yl), 7-(4—methylpiperazin-l-yl), 6-methylthio, 7-methylthio, 6-amino-7methoxy, 6-amino-7-methylamino, 6-acetamido, 7-acetamido, 6-(2-chloracetamido), 7-(2chloracetamido), 6-(2-oxopyrrolidin-l-yl) nebo 7-(2-oxopyrrolidin-l-yl), a
Qje4—, 5-nebo 6-indolyl, 1 H-benzimidazol—4-y 1, lH-benzimidazol-5-yl, 1 H-benzimidazol6-yl, 1 H-indazol-4-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indazol-6-yl, 1 H-indazol-7-yl, 5- nebo 6benzoxazolyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 1 H-benzotriazol-4-yl, lH-benzotriazol-5-yl, IHbenzotriazol-6-yl, benzo/c//2,l,3/-thiadiazol-4—yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol-5-yl, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8— cinnolinyl, 5-, 6—, 7- nebo 8—chinazolinyl nebo 2-, 5- nebo 6-chinoxalinyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, methyl, ethyl, methoxyskupinu a kyanoskupinu, nebo
Q je 4- nebo 5-indanyl, 1- nebo 2-naňyl, l,2,3,4-tetrahydro-5-naffyl nebo 1,2,3,4-tetrahydro-
6- nafiyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, methyl, methoxyskupinu a methoxykarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde (R‘)m je 6-amino, 6,7-dimethoxy, 6-piperidino nebo 6-acetamido, a
-12CZ 283612 B6
Q je 5—indolyl, lH-indazol-5-yl, 6-benzothiazolyl, 1 H-benzotriazol-5-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol-4-yl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 8-chinolyl, 5-isochinolyl nebo 5-chinoxalinyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde (R')m je 6-amino, 7-fluor, 6-nitro, 6,7-dimethoxy, 6,7-methylendioxy, 6-dimethylamino, 6-pyrroIidin-l-yl, 6-piperidino, 7-piperazin-l-yl, 7-methylthio, 6-acetamido nebo 6-(2chloracetamido), a
Q je 4-, 5- nebo 6-indolyl, 1 H-indazol-4-yl, lH-indazol-5-yl, 1 H-indazol-6-yl, 6-benzothiazolyl, lH-benzotriazol-4-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol-4-yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 5- nebo 8-isochinolyl nebo 5-chinoxalinyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující methyl a methoxyskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde (Rl)m je 6-amino, 7-fluor, 6-nitro, 6,7-dimethoxy, 6,7-methylendioxy, 6-dimethylamino, 6-pyrrolidin-l-yl, 6-piperidino, 7-piperazin-l-yl, 7-methylthio, 6-acetamido, 6-(2-chloracetamido) nebo 2-oxopyrrolidin-l-yl, a
Q je 4-, 5- nebo 6-indolyl, 1 H-indazol-4—yl, 1 H-indazol-5-yl, lH-indazol-6-yl, 6benzothiazolyl, ΙΗ-benzotriazol^l-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol-4-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol5—yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 5- nebo 8-isochinolyl nebo 5-chinoxalinyl, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující methyl, methoxyskupinu a kyanoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde (R1)™ je 6-amino, 6,7-dimethoxy, 6-piperidino nebo 6-acetamido, a
Q je 4- nebo 5-indalyl nebo l,2,3,4-tetrahydro-5-nafíyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I kde (R’)m je 6-amino, 6,7-dimethoxy, 6-piperidino nebo 6-acetamido, a
Q je 5-indanyl nebo l,2,3,4-tetrahydro-5-nafityl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Specificky výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující chinazolinové deriváty obecného vzorce I:
6.7- dimethoxy-4—(5-chinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy—4-(6-chinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(5-isochinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(5-indolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-/(lH-indazol-5-yl)amino/chinazolin,
4-(6-benzothiazolylamino)-6,7-dimethoxychinazolin nebo
4-/(benzo/c//2,1,3/thiadiazol-4-yl)amino/-6,7-dimethoxychinazolin, nebo
-13CZ 283612 B6 jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další specificky výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující chinazolinové deriváty obecného vzorce I:
6-(2-chloracetamido)-4-(6-chinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy—l-(8-chinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(8-isochinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(3-chinolylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)chinazolin,
6.7- dimethoxy—l-( 1 H-indazoM-ylamino)chinazolin,
4-( 1 H-indazol-5-ylamino)-6-( l-pyrrolidinyl)chinazolin,
6-dimethylamino-4-(5-indolylamino)chinazolín,
4-(5-indolylamino)-6-(l-pynOlidinyl)chinazolin nebo
6.7- dimethoxy—4~(6-indolylamino)chinazolin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další specificky výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující chinazolinové deriváty obecného vzorce I:
6.7- dimethoxy—4-(5-indanylamino)chinazolin nebo
6.7- dimethoxy-4-/(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl)amino/chinazolin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravovat jakýmkoliv známým způsobem, aplikovatelným na přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Tyto způsoby, používané pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, tvoří též podstatu předloženého vynálezu, přičemž tyto způsoby jsou blíže objasněny v následujících reprezentativních příkladech, kde, pokud není jinak uvedeno, Rl, m a Q mají významy uvedené výše pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí látky lze připravit standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích látek je také popsána v příkladech. Alternativní potřebné výchozí sloučeniny lze připravit analogickými postupy, což je pracovníkům v oboru dobře známo.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze připravit:
(a) reakcí chinazolinu obecného vzorce II
Z
(II),
-14CZ 283612 B6 kde Z je odštěpitelná skupina, s aminem obecného vzorce H2N-Q, výhodně v přítomnosti vhodné báze.
Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-p-sulfonyloxyskupina.
Vhodnou bází je například organický amin, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4dimethylaminopyridin. triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativní vhodnou bází je například amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen, nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N-N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I lze připravit tímto postupem ve formě volné báze nebo alternativně je lze připravit ve formě soli s kyselinou vzorce H-Z, kde Z má výše uvedený význam. Je-li třeba získat volnou bázi ze soli, pak se tato sůl nechá reagovat s vhodnou bází, jak jsou výše uvedeny, a to obvyklým postupem.
(b) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupina, se redukuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je nitroskupina.
Redukce se provádí obvykle jakýmkoliv postupem, známým pro tuto reakci. Redukce se může provádět například hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byly definovány výše, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo platina. Dalším vhodným redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jako aktivované železo (připravené promýváním železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková). Tak se například redukce provádí zahříváním směsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu v rozmezí například 50 až 150 °C, obvykle při 70 °C nebo okolo této teploty.
(c) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, benzamidoskupina, ureidoskupina nebo 3-fenylureidoskupina, se acyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupina.
Vhodným acylačním činidlem je například jakékoliv činidlo, známé pro acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylbromid se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylchlorid nebo benzoylbromid, přičemž se pracuje obvy kle v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše, dále anhydrid alkanové kyseliny nebo smíšený anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetanhydrid, nebo smíšený anhydrid, vzniklý reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, například alkoxykarbonylchloridu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše. Pro přípravu
-15CZ 283612 B6 sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je ureidoskupina nebo 3-fenylureidoskupina, je vhodným acylačním činidlem například kyanát, například kyanát alkalického kovu, jako je kyanát sodný, nebo například isokyanát, jako je fenylisokyanát. Obecně se acylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byla definována výše, při teplotě v rozmezí například -30 až 120 °C, obvykle při teplotě místnosti nebo při teplotě okolo teploty místnosti.
(d) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je R1 alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina nebo popřípadě aminoskupina, s výhodou v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše.
Vhodným alkylačním činidlem je například jakékoliv činidlo, známé pro alkylaci hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo na substituovanou alkoxyskupinu, nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu, například alkylhalogenid nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid nebo substituovaný alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid, přičemž každá z alkylových skupin v těchto činidlech má 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byla definována výše, při teplotě v rozmezí 10 až 140 °C, obvykle při teplotě místnosti nebo při teplotě okolo teploty místnosti.
(e) Při přípravě sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující odštěpitelnou skupinu, jak byla definována výše, s příslušným aminem, alkoholem nebo kyanidem, s výhodou v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše.
Reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byla definována výše, při teplotě v rozmezí 10 až 100 °C, obvykle při teplotě místnosti nebo při teplotě okolo teploty místnosti.
(f) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)amínoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, pyrrolidin-l-yl, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je odštěpitelná skupina, jak je popsána výše, s příslušným aminem nebo thiolem, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše.
Reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byla popsána výše, při teplotě v rozmezí například 10 až 180 °C, obvykle v rozmezí 100 až 150 °C.
(g) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je 2-oxopyrrolidin-l-yl nebo 2oxopiperidin-l-yl, se cyklizuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je halogenalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak byly definovány výše.
Reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak byla definována výše, a při teplotě v rozmezí například 10 až 100 °C, obvykle při teplotě místnosti nebo při teplotě okolo teploty místnosti.
-16CZ 283612 B6
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například sůl tohoto chinazolinového derivátu obecného vzorce I s kyselinou, postupuje se tak, že se například nechá reagovat tato sloučenina s vhodnou kyselinou za použití běžných postupů.
Jak už bylo uvedeno výše, vykazují chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu protirakovinný účinek, o kterém se předpokládá, že je důsledkem inhibičního účinku na receptor tyrosin kinázy. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny například použitím jednoho nebo více postupů, které jsou popsány níže:
(a) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzymový receptor tyrosin kinázy. Receptor tyrosin kinázy byl získán v částečně přečištěné formě z A—431 buněk (odvozených z lidského vulvámího karcinomu) postupem, popsaným v pracech: Carpemter aj., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen aj., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 a Braun aj., J. Biol. Chem., 1984 259. 2051.
A-431 buňky byly ponechány růst ve shlucích použitím Dulbecco-em modifikovaným Eagle-ho média (DMEM), obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Získané buňky byly homogenizovány v hypotonickém borát/EDTA pufru při pH 10,1. Homogenát byl centrifugován při 400 g 10 minut pri 0 až 4 °C. Supematant byl centrifugován při 25 000 g 30 minut při 0 až 4 °C. Získané peletky se suspendují v 30 mM Hepes pufru při pH 7,4, obsahujícím 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X-100, míchají se I hodinu při 0 až 4 °C a centrifugují se při 100 000 g 1 hodinu při 0 až 4 °C. Supematant, obsahující solubilizovaný receptor tyrosin kinázy, se skladuje v kapalném dusíku.
Pro účely testu se 40 μί takto získaného roztoku enzymu přidá ke směsi 400 μΐ směsi, sestávající ze 150 mM Hepes pufru pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 85 μί 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Získá se tak roztok enzymu, vhodný pro test.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) tak, že se připraví 50 mM roztok, který se zředí 40 mM Hepes pufru, obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 mM roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku a roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 pg/ml) se potom smíchají.
/gama-32P/ATP (3000 Ci/mM, 250 μθί) se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Přidá se stejný objem roztoku, obsahujícího 4 mg/ml peptidu Arg-Arg-Leu— Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi z 40 mM Hepes pufru pri pH 7,4, 0,1 % Tritonu X-100 a 10 % glycerolu.
Roztok testované sloučeniny/EGF směsi (5 μί) se přidá k testovanému enzymovému roztoku (10 μί) a směs se inkubuje 30 minut při 0 až 4 °C. Přidá se ATP/peptidová směs (10 μί) a směs se inkubuje 10 minut při 25 °C. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5 % trichloroctové kyseliny (40 μί) a albuminu dobytčího séra (BSA, 1 mg/ml, 5 μί). Směs se nechá stát 30 minut při 4 °C a potom se centrifuguje. Alikvotní podíl (40 μί) suspematantu se umístí na proužek fosfocelulózového papíru Whatman p 81. Proužek se promyje v 75 mM kyselině fosforečné (4x10 ml) a vy saje se do sucha. Radioaktivita, přítomná na filtračním papíru, se měří za použití kapalného scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se opakuje bez přítomnosti EGF (sekvence B) a znovu bez přítomnosti testované sloučeniny (sekvence C).
Inhibice receptorů tyrosin kinázy se vypočítá z následující rovnice:
% = inhibice =
ÍQQ-(A-B) C-B x 100
-17CZ 283612 B6
Rozsah inhibice se potom stanoví v určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny tak, aby se získaly hodnoty IC50.
(b) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinných buněk linie KB.
KB buňky se naočkují do zásobníčků v hustotě 1 x 104 až 1,5 x 104 buněk na zásobníček a ponechají se růst 24 hodin v DMEM, doplněném 5 % FCS (stripovaným na uhlí). Růst buněk 10 se stanoví po 3denní inkubaci podle rozsahu metabolismu MTT tetrazolinového barviva, poskytujícího modré zbarvení. Růst buněk se potom stanoví v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) a testované sloučeniny v testovaném rozsahu koncentrací. Potom se vypočítá hodnota IC50.
(c) In vivo test ve skupině samců krys, který stanovuje schopnost testované sloučeniny (obvykle aplikované orálně jako suspenze v 0,5 % polysorbátu, připravená v kulovém mlýnu) inhibovat stimulaci růstu jatemích hepatocytů po aplikaci růstového faktoru TGFalfa (400 pg/kg podkožně, obvykle dávkovaného dvakrát 3 a 7 hodin po podání testované sloučeniny).
V kontrolní skupině krys aplikace TGFalfa způsobuje průměrně pětinásobnou stimulaci růstu jatemích hepatocytů.
Buněčný růst u kontrolních a testovaných zvířat se stanovuje následujícím způsobem:
Ráno den po aplikaci dávky testované sloučeniny (nebo 0,5 % polysorbátu u kontrolní skupiny) se zvířatům aplikuje dávka bromdeoxyuridinu (BrdU, 100 mg/kg intraperitoneálně). Zvířata se potom po 4 hodinách zabijí a vyjmou se játra. Z každých jater se odřízne tenký plátek a spotřeba BrdU se stanoví běžnou imunohistochemickou technikou, obdobnou té, která je popsána na str. 267 a 268 publikace Goldsworthy aj., v Chemically Induced Cell Proliferation, Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss lne., 1991, str. 253 až 284. Další testy se provádějí použitím určitého rozmezí dávek testovaných sloučenin, aby se mohl provést výpočet přibližné hodnoty ED50 pro inhibici množení jatemích hepatocytů stanovením inhibice spotřeby BrdU.
I když farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se odlišují podle změn struktury, 35 jak se očekávalo, obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I účinek, který je doložen za použití následujících koncentrací nebo dávek v jednom nebo více z výše uvedených testů (a), (b) a (c):
test (a): IC50 v rozmezí například 0,0005 až 1 μΜ, test (b): IC50 v rozmezí například 0.01 až 10 μΜ, test (c): ED50 v rozmezí například 1 až 100 mg/kg.
Tak například sloučenina 6,7-dimethoxy-4-(5-chinolylamino)chinazolin má IC50 0,06 μΜ v testu (a), IC50 1,8 μΜ v testu (b) a ED50 přibližně 2 mg/kg v testu (c), sloučenina 6,745 dimethoxy-4—(5-indolylamino)chinazolin má IC50 0,001 μΜ v testu (a), IC50 0,4 μΜ v testu (b) a ED5o v rozmezí 1 až 5 mg/kg v testu (c) a sloučenina 6,7-dimethoxy^l—(5-indanylamino)chinazolin má IC50 0,14 μΜ v testu (a), IC50 0,65 μΜ v testu (b) a ED50 v rozmezí 1 až 5 mg/kg v testu (c).
Další součástí předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
-18CZ 283612 B6
Prostředek může být ve formě, vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, pro parenterální injekce (včetně intravenózní, podkožní, intramuskulámí, intravaskulámí nebo infuzní aplikace) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podávání ve formě masti nebo krému, nebo pro rektální podávání ve formě čípků.
Tyto prostředky lze připravit běžnými způsoby za použití běžných nosičů.
Chinazolinový derivát může být podáván teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 5000 mg na čtverečný metr povrchu těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 100 mg/kg, což představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka prostředku ve formě tablety nebo kapsle obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodná používaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Avšak denní dávku lze měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, způsobu podávání a vážnosti onemocnění, které má být ošetřováno. Optimální dávku proto může stanovit přímo lékař, ošetřující toho kterého pacienta.
Další součástí předloženého vynálezu je tedy chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, pro použití k léčení lidí a živočichů.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptor tyrosin kinázy. Z tohoto důvodu je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení onemocnění nebo stavů, způsobených buď samostatně nebo částečně receptorem enzymu tyrosin kinázy, to je že sloučeniny mohou být použity jako látky s inhibičním účinkem na receptor tyrosin kinázy u teplokrevných živočichů, u kterých je takovéto léčení žádoucí. Tak sloučeniny podle vynálezu lze použít při způsobu léčení bujení rakovinných buněk, který se vyznačuje tím, že se inhibuje enzymový receptor ty rosin kinázy, to je, že se sloučeniny mohou použít pro vyvolání účinku proti nádorovému bujení, který je zprostředkován samostatně nebo alespoň z části inhibicí receptoru enzymu tyrosin kinázy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení rakoviny vyvoláváním protirakovinného účinku, zvláště při léčení nádorů, citlivých na receptor tyrosin kinázy , jako jsou nádory prsů, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků.
Podle toho lze chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít při výrobě léčiv s protirakovinným účinkem u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dalším znakem vynálezu je způsob vyvolávání protirakovinného účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kteří potřebují toto léčení, přičemž se tento způsob vyznačuje tím, že se těmto živočichům podává účinné množství chinazolinového derivátu, jak byl definován výše.
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky, nutné pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určitého nádoru, je nutné proměnlivá a závislá na hostiteli, který je léčen, na způsobu aplikace a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Jednotková dávka se předpokládá v rozmezí například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg.
Způsob léčení rakoviny, jak je definován výše, se může aplikovat jako jediná terapie, nebo se kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu může navíc použít jedna nebo více protinádorových látek, například vybraných ze skupiny mitotických inhibitorů, například vinblastin, alkylačních činidel, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, antimetabolitů. například 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů, popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-(5/N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino/-2-thenoyl)-L-glutamová kyselina, včetně antibiotik, například adriamycin a bleomycin, enzymů, například
-19CZ 283612 B6 asparagináza, inhibitorů topoisomerázy, například etoposid, modifikátorů biologické reakce, například interferon, a antihormonů, například antiestrogenů, jako je ‘NOLVADEX’ (tamoxifen) nebo například antiandrogenů, jako je ‘CASODEX’ (4’-kyan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2hydroxy-2-methyI-3’-(trifluonnethyl)propionanilid. Takovéto spojené ošetření se může 5 provádět dávkováním jednotlivých složek, které se podávají současně, postupně nebo odděleně.
Podle toho lze tedy připravit farmaceutický přípravek, který obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, a další protinádorovou látku, jak byly zde uvedeny, pro léčení rakoviny.
Jak bylo uvedeno výše, chinazolinový derivát podle vynálezu je účinným protirakovinným činidlem, o kterém se předpokládá, že jeho účinek je způsoben inhibičními vlastnostmi na receptor tyrosin kinázy. Očekává se, že takovýto chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje široké rozmezí protirakovinných vlastností, neboť receptor tyrosin kinázy je přítomen v mnoha běžných lidských rakovinách, jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu vykazují protirakovinný účinek proti těmto nádorům. Navíc se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou mít účinek proti řadě leukémií, lymfoidních zhoubných bujení a pevných nádorů, jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jej naprosto neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí na vakuové rotační odparce a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací, (ii) pracovní postupy se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) chromatografie na koloně (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek (9385) nebo Měrek Lichroprep RP-18 (9303) silikagelu s reverzní fází, dostupných od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou tedy nutně maximálně dosažitelnými, (v) teploty tání jsou nakorigovány a byly stanoveny za použití automatického bodotávku Mettler SP62, olejové lázně nebo Kofflerova přístroje, (vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostní spektrometrií, hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance byly měřeny v delta stupnici a multiplicita píků je uváděna následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, (vii) meziprodukty nebyly obvykle plně charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografií 45 v tenké vrstvě (TLC), infračervenými spektry (IR) nebo NMR analýzou, (viii) jsou používány následující zkratky:
DMF = N.N-dimethylformamid
DMA = N,N-dimethylacetamid
THF = tetrahydrofuran
NMP = N-methylpyrrolidin-2-on
-20CZ 283612 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (2,7 g), 5-aminochinolinu (2,3 g) a isopropanolu (100 ml) se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje postupně studeným isopropanolem, ethanolem a acetonem. Takto získaná pevná látka se míchá jako suspenze v methanolu (75 ml) a přidá se k ní uhličitan draselný (5 g). io Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, potom se přefiltruje a filtrát se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografíí na koloně za použití 25 : 2 směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činila. Získá se tak 6,7-dimethoxy-4-(5-chinolylamino)chinazolin (1,41 g, 35 %), teploty tání > 240 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 9,89 (široký s, 1H), elementární analýza pro Ci9Hi6N4O2.’ vypočteno: 68,7 C, 4,85 H, 16,9 N, nalezeno: 69,0 C, 4,7 H, 17,0N.
4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Směs 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 5 hodin. Potom se směs nechá vychladnout na teplotu přibližně 80 °C a přidá se voda (50 ml). Směs se nechá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Získá se tak 6,7-dimethoxychinazolin-4-on (3,65 g).
Směs části takto vzniklé látky (2,5 g), thionylchloridu (4,5 ml) a DMF (1 kapka) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs odpaří a získá se požadovaná výchozí látka (2,7 g).
Příklad 2
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 1, se nechá reagovat 4-chlor-6,7dimethoxychinazolin s příslušným heterocyklickým aminem a získají se sloučeniny, uvedené v následující tabulce I, jejichž struktury byly potvrzeny protonovou magnetickou rezonancí 40 a elementární analýzou.
-21CZ 283612 B6
Tabulka I
příklad 2 slouč. č. Q teplota tání (°C)
la 6-chinolyl >240
2b 5-isochinolyl 133 až 136
3C 8-chinolyl 192 až 194
4d 5-chinoxalinyl 233 až 236
5e 5-indolyl 235 až 237
6fg 1 H-indazol-5-yl 241 až 242
yfjl 1 H-benzotriazol-5-yl 244 až 246
8° 6-benzothiazolyl 265 až 268
9fj benzo/c//2,1,3/thiadiazol—4—yl 257 až 259
10k 5-indanyl 242 až 243
11' 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl 254 až 256
Poznámky
a. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,95 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 9,28 (široký s, 1H), analýza pro C^H^NjO?:
vypočteno: 68,7 C, 4,85 H, 16,9 N, nalezeno: 68,9 C, 4,8 H, 16,9 N.
b. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,96 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,88 (široký s, 1H), analýza pro Ci9H]6N4O2.0,25 H2O:
vypočteno: 67,7 C, 4,9 H, 16,6 N, nalezeno: 67,4 C, 4,6 H, 16,5 N.
c. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,58-7,70 (m, 4H), 8,43 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,90 (m, 1H), 10,23 (široký s, 1H), analýza pro CiqH^N/XO.Oó H2O:
vypočteno: 68,5 C, 4,9 H, 16,8 N, nalezeno: 68,3 C, 4,8 H, 16,5 N.
d. 5-aminochinoxalin je popsán vJ. Chem. Soc., 1948, 2129. Místo isopropanolu jako reakčního rozpouštědla se použije THF. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,26 (s, 1H),
-22CZ 283612 B6
7,75 (s, 1H), 7,85-7,98 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 10,02 (široký s, 1H), analýza pro €18Ηΐ5Ν5Ο2.0,35 H2O:
vypočteno: 63,7 C, 4,5 H, 20,3 N,
nalezeno: 63,7 C, 4,7 H, 20,6 N.
e. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,44 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3-7,43 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,46 (široký s, 1H), 11,05 (široký s, 1H), analýza pro CigHi6N4O2:
vypočteno: 67,5 C, 5,0 H, 17,5 N,
nalezeno: 67,2 C, 4,8 H, 17,6 N.
f. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Počáteční sraženina, hydrochlorid, se promyje THF a diethyletherem a vysuší se. Získá se tak čistý hydrochlorid požadovaného produktu, který nebyl ve formě báze.
g. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,99 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,62 (široký s, 1H), analýza pro CnH^N.-CF.l HC1 0,05 H2O:
vypočteno: 56,9 C, 4,5 H, 19,5 N,
nalezeno: 56,7 C, 4,6 H, 19,6 N.
h. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,78 (široký s, 1H), analýza pro C^HuCKl HC1:
vypočteno: 53,6 C, 4,2 H, 23,4 N,
nalezeno: 53,6 C, 4,2 H, 23,4 N.
i. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,99 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 8,14 (d, 1H),
8,43 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,7 (široký s, 1H), analýza pro Ci7H]4N4O2S.l HC1 0,05 H2O:
vypočteno: 54,3 C, 4,05 H, 14,9 N,
nalezeno: 54,1 C, 3,7 H, 14,6 N.
j. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3 + CF3CO2D) 4,01 (s, 6H), 7,39 (s, 1H), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,08-8,17 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), analýza pro C^H^NsOiST HC1:
vypočteno: 51,1 C, 3,75 H, 18,6 N,
nalezeno: 51,2C, 3,7 H, 18,4N.
k. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 2,05 (m. 2H), 2,88 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,48 (m, IH), 7,66 (široký s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,39 (široký s, 1H),
-23CZ 283612 B6 analýza pro C^H^N^:
vypočteno: 71,0 C, 6,0 H, 13,1 N, nalezeno: 71,2 C, 6,0 H, 13,0 N.
1. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 7,02 (d, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,25 (široký s, 1H), analýza pro C20H2iN3O2.0,15 H2O:
vypočteno: 71,0 C, 6,35 H, 12,4 N, nalezeno: 70,8 C, 6,2 H, 12,2 N.
Příklad 3
K míchané směsi 6-nitro-4-(6-chinolylamino)chinazolinu (5,7 g), 10 % palladia na uhlí (0,5 g), methanolu (75 ml) a ethanolu (75 ml) se přidá mravenčan amonný (4,53 g). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a zalkalizuje se na pH 11 přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rozmělní v diethyletheru. Získá se tak 6-amino-4-(6-chinolylamino)chinazolin (2,84 g, 55 %), teploty tání 248 až 250 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 5,7 (široký s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,78 (m, 1H), analýza pro C17H13N5.1,9 H2O: vypočteno: 63,5 C, 5,3 H, 21,8 N, nalezeno: 63,9 C, 5,2 H, 21,4 N.
6-nitro-4—(6-chinolylamino)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Použije se postup analogický tomu, který je popsán v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, přičemž se 5-nitroanthranilová kyselina nechá reagovat s formamidem za vzniku 6-nitrochinazolin-4-onu v 82 % výtěžku, teploty tání 268 až 271 °C.
Směs 6-nitrochinazolin-4-onu (10 g), chloridu fosforečného (16,4 g) a fosforylchloridu (20 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se hexan (700 ml). Směs se nechá při 0 °C po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje a rozdělí se mezi chloroform (700 ml) a vodu (550 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml). Spojené organické roztoky se vysuší (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 4-chlor-6-nitrochinazolin (1,6 g), který se použije bez dalšího čištění.
Použitím analogického postupu, jak je popsán v příkladu 1, se 4-chlor-6-nitrochinazolin nechá reagovat s 6-aminochinazolinem za vzniku 6-nitro-4-(6-chinolylamino)chinazolinu v 86 % výtěžku, teploty tání > 300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 7,51 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (d, 1H). 8,21 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 9,72 (d, 1H), 10,69 (široký s, 1H),
-24CZ 283612 B6 analýza pro Ci7HhN5O2.0,25 H2O: vypočteno: 63,4 C, 3,6 H, 21,7 N, nalezeno: 63,4 C, 3,2 H, 21,5 N.
Příklad 4
K míchanému roztoku 6-amino-4-(6-chinolylamino)chinazolinu (0,3 g) v DMA (3 ml) se přidá acetanhydrid (0,11 g). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, potom se odpaří a zbytek se rozmělní s ethylacetátem. Získá se tak 6-acetamido-4~(6-chinolylamino)chinazolin (0,282 g, 82 %), teploty tání > 300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 2,23 (s, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,89 (m, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,33 (široký s, 1H), analýza pro CtyHisNjO.O,! H2O: vypočteno: 68,9 C, 4,6 H, 21,1 N, nalezeno: 68,8 C, 4,4 H, 21,1 N.
Příklad 5
Směs 4-chlor-6-piperidinchinazoIinu (0,371 g), 5-aminoindolu (0,198 g) a isopropanolu (5 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát 16 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje postupně isopropanolem a diethyletherem. Získá se tak 4-(5-indolylamino)-6-piperidinochinazolin hydrochlorid (0,51 g, 91 %), teploty tání 247 až 250 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 1,50 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 6,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 11,15 (široký s, 1H), 11,21 (široký s, 1H), analýza pro C2iH2iN5.0,9 HCI: vypočteno: 67,0 C, 5,8 H, 18,6 N, nalezeno: 67,0 C, 5,9 Η, 18,4 N.
4-chlor-6-piperidinochinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím postupem:
Směs 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny (13,7 g), piperidinu (27 ml) a DMA (100 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 18 hodin a potom se směs odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se zalkalizuje na pH 10 přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a odpařením se získá 2-nitro-5-piperidinobenzoová kyselina (16,25 g), teploty tání 130 až 140 °C.
Směs části (10 g) takto připravené látky, 10 % palladia na uhlí (1 g) a DMA (150 ml) se zahřívá na 40 °C a míchá se v atmosféře vodíku po dobu 4 hodin. Směs se pak přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se tak 5-piperidinoanthranilová kyselina ve formě oleje (12,1 g), která se použije bez dalšího čištění.
-25CZ 283612 B6
Směs takto připravené látky a formamidu (50 ml) se míchá a zahřívá na 170 °C po dobu 90 minut. Potom se směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Sraženina se oddělí, promyje formamidem a diethyletherem a vysuší se. Získá se tak 6-piperidinochinazolin-4-on (5,95 g), teploty tání 160 až 166 °C.
K míchané směsi 6-piperidinochinazolinu (4 g), N,N-dimethylanilinu (3,81 g) a toluenu (70 ml) se přidá fosforylchlorid (5,37 g). Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se toluenem (80 ml) a extrahuje se zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se vy suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se tak 4-chlor-6piperidinochinazolin ve formě pevné látky (2,01 g).
Příklad 6
Ke směsi 6-amino-4-(6-chinolylamino)chinazolinu (0,3 g), triethylaminu (0,11 g) a DMF (3 ml) se přidá 2-chloracetylchlorid (0,123 g). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Sraženina se nechá usadit. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá ethylacetát a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi 5 : 1 methylenchloridu a methanolu (celkový objem 120 ml) a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 6-(2-chloracetamido)-4-(6-chinolylamino)chinazolin (0,12 g, 32 %), teploty tání > 300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 4,38 (s, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 10,18 (široký s, 1H), 10,63 (široký s, 1H), analýza pro Ci9H14C1N5O.1,25 H?O: vypočteno: 59,1 C, 4,3 H, 18,1 N, nalezeno: 59,1 C, 4,4 H, 17,7 N.
Příklad 7
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,15 g), 7-aminochinolinu (J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 149, 0,13 g) a isopropanolu (6 ml) se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se oddělí a promyje postupně isopropanolem a acetonem. Získá se tak 6,7—dimethoxy—1—(7-chinolylamino)chinazolin hydrochlorid (0,036 g, 14 %), teploty tání 248 až 249 °C (rozkl.),
NRM spektrum: (CD3SOCD3) 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,05 (m, 1H), 11,70 (široký s, 1H), analýza pro Ci9Hi6N4O3.l,6 HCI: vypočteno: 58,4 C, 4,5 H, 14,3 N, nalezeno: 58,4 C, 4,5 H, 14,1 N.
-26CZ 283612 B6
Příklad 8
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 7, se nechá reagovat 4-chlor-6,7dimethoxychinazolin s příslušným heterocyklickým aminem a získají se sloučeniny, uvedené v následující tabulce II, jejichž struktury byly potvrzeny protonovou magnetickou rezonancí a elementární analýzou.
Tabulka II
příklad 8 slouč. č. Q teplota tání (°C)
I3 6-methoxychinoIin-8-yl -
2b 3-chinolyl 242 až 245
3C 5-benzimidazolyl >250
4d 1 H-benzotriazol-4-y 1 >250
5e 1 H-indazol-6-yl 246 až 248 (rozkl.)
6f 1 H-indazol-7-yl 279 až 280
7g 1 H-indazol-4-yl 242 až 244
8h 2-methylindol—5-yl 118až 140
9' 2,3-dimethylindol-5-yl >126
10* 1-methyl indol-5-yl 252 až 253
llk 6-indolyl >240
12' 4-indolyl >250
13m 4-indanyl 243 až 245
14 6-karboxyindan-5-yl >250
15 3-karboxy-2-naftyl -
Poznámky
a. Čistota produktu byla stanovena obvyklou vysoce účinnou kapalnou chromatografií (HPLC).
b. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 4,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,83 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,39 (d, 1H), analýza pro Ci9Hi6N4O3.2 HC1:
vypočteno: 56,7 C, 4,4 H, 13,5 N,
nalezeno: 56,7 C, 4,4 H, 13,5 N.
c. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 4,02 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,83 (m, 2H),
8,22 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,55 (široký s, 1H),
-27CZ 283612 B6 analýza pro C17H15N5O2.2 HC1:
vypočteno: 51,8 C, 4,35 H, 17,8N, nalezeno: 51,4 C, 4,4 H, 17,5N.
d. 4-amino-lH-benzotriazol je popsán v J. Org. Chem., 1992, 57, 190. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 12,15 (široký s, 1H), analýza pro C16H14N6O2.1 HCl.0,15 (CH3)2CHOH:
vypočteno: 53,7 C, 4.4 H, 22,8 N, nalezeno: 53,2 C, 4,5 H, 22,4 N.
e. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,99 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,91 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 11,59 (široký s, 1H), 13,3 (široký s, 1H), analýza pro C17H15N5OH HCl.0,15 H2O: vypočteno: 56,6 C, 4,6 H, 19,4 N, nalezeno: 56,5 C, 4,5 H, 19,1 N.
f. 7-amino-lH-indazol je popsán v J. Amer. Chem. Soc., 1943, 65, 1804 až 1805. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3 + CD3OD) 4.09 (s, 6H), 7,28 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), analýza pro CnH^NsO?.! HC1:
vypočteno: 57,1 C, 4.5 H, 19,6 N, nalezeno: 57,0 C, 4,5 H, 19,4 N.
g. 4-amino-lH-indazol je popsán v J. Chem. Soc., 1955, 2412 až 2418. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,99 (s, 1H). 8,47 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,86 (široký s, 1H), 13,25 (široký s, 1H), analýza pro Ci7H|5N5O2.l HCl.0,25 H2O: vypočteno: 56,4 C, 4,6 H, 19,3 N, nalezeno: 56,4 C, 4,4 H, 19,0 N.
h. 5-amino~2-methylindol je popsán v Chem. Abs., 90. 137 852 g. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 28 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití směsi 19 : 1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 2,39 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,37 (široký s, 1H), 10,84 (široký s, 1H), analýza pro C|gHl8N4O2:
vypočteno: 68,2 C, 5,4 H, 16,8 N, nalezeno: 68,1 C, 5.4 H, 16,4 N.
i. 5-amino-2,3-dimethylindol je popsán v Tet. Let., 1991, 32. 5035 až 5038. Místo isopropanolu se použije THF a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se čistí
-28CZ 283612 B6 chromatografií na koloně za použití směsi 19 : 1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 2,18 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,4 (široký s, 1H), 10,6 (široký s, 1H), analýza pro C20H20N4O2:
vypočteno: 68,9 C, 5,8 H, 16,1 N, nalezeno: 68,8 C, 5,7 H, 15,9 N.
j. 5-amino-l-methylindol je popsán vŽ. Obšč. Chim., 1959, 29, 317. Reakční produkt se získá v nečistém stavu a čistí se následujícím způsobem. Látka se rozdělí mezi methylenchlorid a 1 N vodný hydroxid sodný. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,81 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,44 (široký s, 1H), analýza pro C^H^NjCL:
vypočteno: 68,2 C, 5,4 H, 16,8 N, nalezeno: 68,4 C, 5,4 H, 16,5 N.
k. ó.aminoindol je popsán vJ. Amer. Chem. Soc., 1994, 78, 5149. Reakční produkt se suspenduje v 1 N vodném roztoku hydroxidu sodného. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší. Získaná pevná látka se čistí chromatografií na koloně za použití směsi 19 : 1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9,43 (široký s, 1H), 11,05 (široký s, 1H), analýza pro CisH|6N4O2:
•vypočteno: 67,5 C, 5,0 H, 17,5 N, nalezeno: 67,7 C, 5,1 H, 17,2 N.
l. 4-aminoindol je popsán v J. Org. Chem., 1968, 33, 192 až 197. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 4,0 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,31 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,67 (s, IH), 11,37 (široký s, 1H), 11,58 (široký s, 1H), analýza pro Ci8Hi6N4O2.l HC1: vypočteno: 60,6 C, 4,8 H, 15,7 N, nalezeno: 60,7 C, 4,9 Η, 15,3 N.
m. 4-aminoindan je popsán v J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 979 až 983. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 1,94-2,10 (m, 2H), 2,73-3,00 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 11,62 (široký s, 1H), analýza pro Ci9H]9N3O2.l HCl:
vypočteno: 63,8 C, 5,7 Η, 11,7 N, nalezeno: 63,9 C, 5,9 Η, 11,2 N.
n. Produkt má NMR data: (CD3SOCD3) 2,08-2,18 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 2H), 4,0 (s, 6H), 7,41 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,82 (s, 1 Η), 12,0 (široký s, 1H), analýza pro C2oHi9N304.l H2O.1(CH3)2CHOH:
vypočteno: 59,8 C, 6,1 H, 9,1 N, nalezeno: 59,7 C, 6,2 H, 9,2 N.
-29CZ 283612 B6
Směs 5-acetamido-6-bromindanu (Berichte, 59, 1913, 91,7 g), kyanidu měďného (43,3 g) aNMP (460 ml) se míchá a zahřívá na 130 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a naleje se do směsi vody (1,8 1) a vodného hydroxidu amonného (0,88 g/ml, 1,2 1). Sraženina se oddělí a promyje vodou. Pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný vodný hydroxid amonný. Organická fáze se promyje vodou a zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 5-acetamido-6-kyanindan (26,7 g), teploty tání 172 až 174 °C.
Směs části (12 g) takto získaného produktu, ledové kyseliny octové (150 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (450 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje se na pH 5 přikapáváním koncentrovaného (40 %) vodného roztoku hydroxidu sodného a potom přidáváním hydrogenuhličitanu sodného po částech. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 5-amino-6-karboxyindan (9,2 g).
Příklad 9
K roztoku 8-aminoisochinalinu (J. Chem. Soc., 1956, 4191, 0,158 g) v THF (8 ml) se přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (1 M v THF, 1,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Přidá se 4—chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,224 g) a směs se míchá dále při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně za použití směsi 19 : 1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získá se tak 6,7-dimethoxy-4-(8-isochinolylamino)chinazolin (0,15 g, 45 %), teploty tání 216 až 219 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,73-7,93 (m. 4H), 8,0 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,97 (široký s, 1H), analýza pro Ci9Hi6N4O2:
vypočteno: 68,7 C, 4,85 H, 16,9 N, nalezeno: 68,2 C, 4,8 H, 16,7 N.
Příklad 10
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 9, se nechá reagovat 2-aminochinolin s 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinem a v 56 % výtěžku se získá 6,7-dimethoxy-4-(2chinolylamino)chinazolin, teploty tání 215 až 216 °C.
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 4,07 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,60 (širokv s, 1H), 8,72 (s, 1H), 190,7 (široký s, 1H), analýza pro Ci9H16N4O2:
vypočteno: 68,7 C, 4,85 H, 16,9 N, nalezeno: 68,5 C, 4,8 H, 16,6N.
-30CZ 283612 Β6
Příklad 11
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 9, se nechá reagovat 1aminoisochinolin s 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinem a ve výtěžku 13 % se získá 6,7dimethoxy-4-(i-isochinolylamino)chinazolin, teploty tání 198 až 199 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 3,96 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7,73 (m, IH), 7,82 (m, 2H), 7,91 (d. IH). 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), analýza pro C^H^N/)?:
vypočteno: 68,7 C, 4,85 H, 16,9 N, nalezeno: 68,8 C, 4,8 H, 16,7 N.
Příklad 12
Směs 4-chlor-6,7-methylendioxychinazolinu (0,209 g), 4-aminobenzo/c//2,l,3/thiadiazolu (0,151 g) a THF (8 ml) se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a sraženina se oddělí, promyje THF a diethyletherem a vysuší. Získá se tak 4-{benzo/c//2,l,3/thiadiazol—4-ylamino)-6,7-methylendioxychinazolin hydrochlorid (0,32 g, 89 %), teploty tání 281 až 283 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,42 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 11,90 (široký- s, IH), analýza pro C15H9N5O2S.I HC1:
vypočteno: 50,1 C, 2,8 H, 19,5 N, nalezeno: 50,3 C, 2,7 H, 19,2 N.
4-chlor-6,7-methylendioxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá ze 4,5methylendioxyanthranilové kyseliny postupem analogickým postupu, popsanému v příkladu 1, v části, která se týká přípravy výchozích látek. Meziprodukt, 6,7-methylendioxychinazolin-4on, je popsán v J. Med. Chem., 1970, 13, 867.
Příklad 13
Opakuje se postup podle příkladu 12, pouze se místo 4-aminobenzo/c//2,l,3/thiadiazolu použije 6-amino-lH-indazol. Získá se tak 4—(lH-indazol-6-yl)-6,7-methylendioxychinazolin hydrochlorid v 79 % výtěžku, teploty tání >300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,34 (s, 2H), 7,33 (s, IH), 7,40 (m, IH), 7,79 (d, IH), 7,94 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,78 (s, IH), analýza pro Ci6HnN5O2.l HCl.0,2 H2O.0,2 THF:
vypočteno: 56,1 C, 3,9 H, 19,5 N, nalezeno: 55,8 C, 3,9 H, 19,3 N.
Příklad 14
Směs 4-(lH-indazol-5-ylamino)-6~nitrochinazolinu (10,7 g), 10 % palladia na uhlí (2 g) a ethanolu (500 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku po dobu 8 hodin. Směs se
-31CZ 283612 B6 přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbylá pevná látka se rozmělní v ethanolu a znovu se oddělí. Získá se tak 6-amino-4-(lH-indazol-5-ylamino)chinazolin (3,0 g, 31 %), teploty tání >270 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 5,5 (široký s, 2H), 7,23 (m, IH), 7,38 (d, IH), 7,52 (m, 2H), 7,67 (m, IH), 8,05 (s, IH), 8,22 (d, IH), 8,27 (s, IH), 9,35 (s, IH), 12,95 (široký s, IH), analýza pro Ci5H)2N6.0,6 H2O: vypočteno: 62,8 C, 4.6 H, 29,3 N, nalezeno: 62,8 C, 4,2 H, 29,0 N.
4-(lH-indazol-5-ylamino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupu podle příkladu 1 se 4-chlor-6—nitrochinazolin nechá reagovat s 5-amino2H-indazolem a získá se 4-(lH-indazol-5-ylamino)-6-nitrochinazolin hydrochlorid ve výtěžku 68 %, teploty tání 289 až 291 °C a volná báze v kvantitativním výtěžku.
Příklad 15
Za použití postupu podle příkladu 5 se nechá reagovat 4—chlor-6-dimethylaminochinazolin s 5amino-lH-indazolem a získá se 6-dimethylamino-4-(lH-indazol-5-ylamino)chinazolin hydrochlorid v 92 % výtěžku, teploty tání >300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 3,17 (s, 6H), 7,56 (m, IH), 7,61-7,80 (m, 4H), 8,02 (s, IH), 8,16 (s, IH), 8,68 (s, IH), 11,29 (s, IH), 13,2 (široký s, IH), analýza pro Ci7H]6N6.1 HC1.1 (CH3)2CHOH: vypočteno: 59,9 C, 6,2 H, 21,0 N, nalezeno: 60,2 C, 6,4 H, 21,0 N.
4-chlor-6-dimethylaminochinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-fluoranthranilové kyseliny (13,2 g) a formamidu (27 ml) se míchá a zahřívá na 160 °C po dobu 90 minut a na 180 °C po dobu 60 minut. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti. Směs se rozmělní s vodou. Získaná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší. Získá se tak 6-fluorchinazolin-4-on (12,5 g, 84 %).
Směs takto připraveného produktu a nasycený roztok dimethylaminu v NMP (50 ml) se zahřívá na 180 °C v zatavené skleněné trubici po dobu 48 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se rozmělní ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje vodou a diethyletherem a vysuší se. Získá se 6-dimethylaminochinazolin—4-on (11,5 g, 80 %), teploty tání 229 až 233 °C.
K. míchané směsi 6-dimethylaminochinazolin-4-onu (11 g), N,N-dimethylanilinu (13 ml) a toluenu (200 ml) se přidá fosforylchlorid (11 ml). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se toluenem (50 ml) a promyje se zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 4-chlor-6-dimethylamino-chinazolin (5,8 g, 53 %).
-32CZ 283612 B6
Příklad 16
Analogicky podle příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-6-(l-pyrrolidinyl)chinazolin s 5amino-lH-indazolem a získá se 4-{lH-indazol-5-ylamino)-6-(l-pyrrolidinyl)chinazolin hydrochlorid v 78 % výtěžku, teploty tání 271 až 273 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 2,04 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,6 (široký s, 1H), 13,28 (široký s, 1H), analýza pro Ci9Hi8N6.l HCl.0,5 H2O: vypočteno: 60,7 C, 5,3 H, 22,3 N, nalezeno: 60,6 C, 5,4 H, 22,0 N.
4- chlor-6-(l-pynOlidinyl)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Analogicky podle té části příkladu 5, kde se popisuje příprava výchozích látek, se nechá reagovat
5- chlor-2-nitrobenzoová kyselina s pyrrolidinem a vzniklý produkt se převede postupně na 5(l-pyrrolidinyl)anthranilovou kyselinu, 6-(l-pyrrolidinyl)chinazolin-4-on a 4-chlor-6-(lpyrrolidinyl)chinazolin v celkovém výtěžku 40 %.
Příklad 17
Analogicky podle příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-7-fluorchinazolin s 5-amino-lHindazolem a získá se 7-fluor-4-(lH-indazol-5-ylamino)chinazolin hydrochlorid v 70 % výtěžku, teploty tání >300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 7,62 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 11,9 (široký s, 1H), 13,2 (široký s, 1H), analýza pro C15HiOFN5.1 HCl.0,06 (CH3)2CHOH: vypočteno: 57,0 C, 3,6 H, 21,9 N, nalezeno: 57,0 C, 3,5 H, 21,6 N.
4-chlor-7-fluorchinazolin, použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Analogicky podle té části příkladu 1, kde se popisuje příprava výchozích látek, se 4fluoranthranilová kyselina převede postupně na 7-fluorchinazolin-4-on a 4-chlor-7fluorchinazolin v celkovém výtěžku 72 %.
Příklad 18
Směs 7-fluor-4-(lH-indazol-5-ylamino)chinazolin hydrochloridu (0,15 g), piperazinu (0,233 g) a DMA (4 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozmělní s vodou. Vzniklá pevná látka se promyje vodou a vysuší se. Získá se tak 4-(lH-indazol-5-ylamino)-7-(l-piperazinyl)chinazolin (0,097 g, 52 %), teploty tání >280 °C,
-33CZ 283612 B6
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 2,9 (m, 8H), 3,55 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,58 (široký s, 1H), 13,0 (široký s, 1H), analýza pro C19H19N7.I HiO.l HF:
vypočteno: 59,5 C, 5,7 H, 25,6 N,
nalezeno: 59,6 C, 5,7 H, 25,7 N.
Příklad 19
Směs 7-fluor-4-(lH-indazol-5-ylamino)chinazolin hydrochloridu (0,15 g), methanthiolátu sodného (0,102 g) a DMA (3 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí se přidáním ledové kyseliny octové. Směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografíí na koloně za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získá se tak 4—(lH-indazol-5-ylamino)-7methylthiochinazolin (0,11 g, 67 %), teploty tání 259 až 262 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 2,61 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,81 (široký s, 1H), 13,02 (široký s, 1H), analýza pro Ci6H13N5S.0,5 H2O:
vypočteno: 60,7 C, 4,4 H, 22,1 N,
nalezeno: 61,0 C, 4,6 H, 21,7 N.
Příklad 20
Opakuje se postup podle příkladu 12, pouze se místo 4—aminobenzo/c//2,l,3/thiadiazolu použije 5-aminoindol. Získá se tak 4-(5-indolyl)-6,7-methylendioxychinazolin hydrochlorid v 95 % výtěžku, teploty tání >300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,37 (s, 2H), 6,47 (široký s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 11,2 (široký s, 1H), 11,29 (široký s, 1H), analýza pro C17H12N4O2.I HC1:
vypočteno: 59,9 C, 3,85 H, 16,4N,
nalezeno: 60,2 C, 3,9 H, 16,2 N.
Příklad 21
Analogicky podle příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-7-fluorchinazolin s 5-aminoindolem a získá se 7-fluor-4-(5-indolylamino)chinazolin hydrochlorid v 65 % výtěžku,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,50 (t, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (d, 1H). 7,74 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 11,3 (široký s, 1H), 11,8 (široký s, 1H), analýza pro C|6HhFN4.1 HCl.0,1 (CH3)2CHOH:
vypočteno: nalezeno: 61,0 C, 4,0 H, 17,5 N, 60,7 C, 3,9 H, 17,1 N.
-34CZ 283612 B6
Příklad 22
Analogicky podle příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-6-nitrochinazolin s 5-aminoindolem a získá se 4-(5-indolylamino)-6-nitrochinazolin hydrochlorid v 53 % výtěžku, teploty tání >300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,51 (m, 1H), 7,32-7,58 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,90 (s. 1H), 9,86 (d, 1H), 11,32 (široký s, 1H), 12,0 (široký s, 1H), analýza pro CiíHiiNsCKI HCI: vypočteno: 56,4 C, 3,9 H, 19,6 N, nalezeno: 56,2 C, 3,6 H, 19,4 N.
Příklad 23
Analogicky podle příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-6-dimethylaminochinazolin s 5aminoindolem a získá se 6-dimethylamino-4-(5-indolylamino)chinazolin hydrochlorid v 96 % výtěžku, teploty tání 221 až 226 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 3,13 (s, 6H), 6,51 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,58-7,82 (m, 4H), 8,62 (s, 1H), 11,25 (m, 2H), analýza pro C18H17N5.1 HC1.1 (CH3)2CHOH: vypočteno: 63,1 C, 6,5 H, 17,5 N, nalezeno: 63,1 C, 6,5 Η, 17,2 N.
Příklad 24
Analogicky podle příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-6-(l-pyrrolidinyl)chinazolin s 5aminoindolem a získá se 4-(5-indolylamino)-6-(l-pyrrolidinyl)chinazolin v 84 % výtěžku,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 2,05 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,49 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,4-7,65 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 11,2 (široký s, 2H), analýza pro C29H19N5.1 HCl.0,5 H2O.0,2 (CH3)2CHOH: vypočteno: 63,8 C, 5,8 H, 18,1 N, nalezeno: 63,9 C, 6,2 Η, 17,7 N.
Příklad 25
Opakuje se postup podle příkladu 12, pouze se místo 4—aminobenzo/c//2,l,3/thiadiazolu použije
6-aminoindol. Získá se tak 4-(6-indolyl)-6,7-methylendioxychinazolin hydrochlorid v 94 % výtěžku, teploty tání >300 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,37 (s, 2H), 6,46 (široký s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,12 (široký s, 1H), 11,30 (široký s, 1H),
-35CZ 283612 B6 analýza pro C17H12N4O2.I HCI: vypočteno: 59,9 C, 3,85 H, 16,4 N, nalezeno: 60,1 C, 3,9 H, 16,2 N.
Příklad 26
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,225 g), 5-aminobenzo/c//2,l,3/thiadiazolu (Chemical Abstracts, vol. 49, 3170 c, 0,151 g) a THF (15 ml) se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 44 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se aceton (30 ml) a sraženina se oddělí, promyje acetonem a vysuší. Získá se tak 4— (benzo/c//2,l,3/thiadiazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolin hydrochlorid (0,135 g, 38 %), teploty tání >255 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 4,03 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), analýza pro Ci6Hi3N5O2S.l HCI:
vypočteno: 51,1 C, 3,75 Η, 18,6N, nalezeno: 51,0 C, 3,6 H, 18,3 N.
Příklad 27
Směs 4-chlor-7-fluor-6-methoxychinazolinu (0,32 g), 5-aminoindolu (0,197 g) a isopropanolu (5 ml) se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, sraženina se oddělí, promyje isopropanolem a vodou a vysuší. Získá se tak 7-fluor-4-(5-indolylamino)-6-methoxychinazolin hydrochlorid (0,504 g, 97 %), teploty tání 268 až 270 °C,
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 4,09 (s, 3H), 6,50 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), analýza pro Ci7Hi3N4FO. 1,1 HCI:
vypočteno: 58,5 C, 4,0 H, 16,1 N, nalezeno: 58,6 C, 4,1 H, 15,8 N.
4-chlor-7-fluor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Kyselina sírová (koncentrovaná, 120 ml) se míchá a zahřívá na 90 °C. Potom se během 25 minut přidá po částech 2-fluor-5-trifluormethylfenol (27 g). Směs se zahřívá na 120 °C po dobu 10 minut. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a naleje se na směs ledu a vody. Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší. Získá se tak 4-fluor-3-hydroxybenzoová kyselina (14,3 g, 61 %).
Směs takto získané látky, methyljodidu (38,3 g), uhličitanu draselného (37,3 g) a DMA (200 ml) se míchá pri teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití stále více polárních směsí petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se tak 4-fluor-3-methoxybenzoát (14,8 g).
-36CZ 283612 B6
K míchané směsi methyl-4-fluor-3-methoxybenzoátu (14 g) a koncentrované kyseliny sírové (140 ml), ochlazené na -10 °C, se během 20 minut přidá po kapkách koncentrovaná kyselina dusičná (70 %, 4,8 ml). Směs se nechá ohřát na 5 °C a míchá se při této teplotě po dobu 15 minut. Potom se směs naleje na led a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii na koloně za použití stále více polárních směsí hexanu a methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se tak methyl—4-fluor— 5-methoxy-2-nitrobenzoát (11,8 g).
Směs části (10,3 g) takto získané látky, 10 % palladia na uhlí (1 g) a ethanolu (500 ml) se míchá v atmosféře vodíku po dobu 3 hodin. Potom se směs přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se tak methylester 4-fluor-5-methoxyanthranilové kyseliny (9 g).
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v té části příkladu 1, kde se popisuje příprava výchozích látek, se methylester 4-fluor-5-methoxyanthranilové kyseliny převede na 4chlor-7-fluor-6-methoxychinazolin ve výtěžku 30 %.
Příklad 28
Směs 4-(5-indolylamino)-6-nitrochinazolin hydrochloridu (4,3 g) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se směs přefiltruje. Pevná látka se suspenduje v ethanolu (200 ml) a přidá se 10 % palladium na uhlí (1 g). Směs se míchá v atmosféře vodíku po dobu 7 hodin. Pak se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se tak 6-amino-4-(5-indolylamino)chinazolin (3,3 g, 86 %). teploty tání 200 °C (rozkl.),
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 6,1 (široký s, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,9 (široký s, 1H), 11,2 (široký s, 1H).
Příklad 29
K míchanému roztoku 6-amino-4-(5-indolylamino)chinazolinu (0,62 g) v DMA (2 ml) se přidá 4-chlorbutyrylchlorid (0,32 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se směs odpaří a zbytek se čistí chromatografii na koloně za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získá se tak 6-(4—chlorbutyramido)-4—(5-indolylamino)chinazolin (0,85 g).
Roztok takto připravené látky v DMA (5 ml) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji, 0,269 g, ze které se olej vymyje hexanem) v DMA (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se ethanol (1 ml) a ky selina octová (2 ml) a směs se odpaří. Zbytek se rozmělní ve vodě. Vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší. Tato pevná látka se čistí chromatografii na koloně za použití směsi 50 : 1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získá se tak 4-(5-indolylamino)-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)chinazolin (0,062 g, 8 %),
NMR spektrum: 2,08-2,25 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,44 (široký s, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,1 (široký s, 1H), analýza pro C2oHnN50.1,5 H2O: vypočteno: 64,9 C, 5,4 H, 18,9 N, nalezeno: 65,3 C, 5,3 H, 18,6N.
-37CZ 283612 B6
Příklad 30
Směs 4—chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,17 g), 5-aminoindol-3-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem., 1962, 27, 496, 0,128 g) a THF (15 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se přidá další část 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,09 g) a směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se oddělí, promyje THF a acetonem a vysuší. Získá se tak
4- (3-karboxyindol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolin hydrochlorid (0,16 g, 53 %), teploty tání 197 až 201 °C (rozkl.),
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,3 (s, 1H), 12,04 (široký s, 1H), analýza pro C19H16N4O4.I HC1.1 H2O: vypočteno: 54,5 C, 4,6 H, 13,4 N, nalezeno: 54,5 C, 4,9 H, 13,1 N.
Příklad 31
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,225 g), 5-amino-3-kyanindolu ((0,157 g) a THF (15 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se aceton (30 ml). Sraženina se oddělí, promyje acetonem a vysuší. Získá se tak 4-(3-kyanindol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolin hydrochlorid (0,16 g, 39 %), teploty tání 250 až 252 °C (rozkl.),
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 4,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 12,45 (široký s, 1H), analýza pro C|9HI5N5O2.1 HCl.0,25 H2O.0,3 C4H8O:
vypočteno: 59,5 C, 4,7 H, 17,1 N, nalezeno: 59,4 C, 4,7 H, 17,1 N.
5- amino-3-kyanindol, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Směs 3-kyan-5-nitroindolu (J. Med. Chem., 1964, 2, 213, 0,5 g), práškového železa (0,46 g), ethanolu (6 ml), vody (3 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 kapka) se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně za použití směsi 9: 1 methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se tak 5-amino-3-kyanindol (0,26 g, 62 %), teploty tání 165 až 167 °C.
Příklad 32
Směs 4-chlor-6.7-dimethoxychinazolinu (0,45 g), ethyl-6-aminoindol-2-karboxylátu (Indián J. Chem., sekce B, 1983, 22, 1205, 0,41 g) a THF (40 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a sraženina se oddělí, promyje acetonem a vysuší. Získá se tak 6,7-dimethoxy-4-(2-ethoxykarbonylindol-6ylamino)chinazolin hydrochlorid (0,25 g, 29 %), teploty tání >250 °C,
-38CZ 283612 B6
NMR spektrum: (CD3SOCD3) 1,36 (t, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (m, IH), 7,78 (d, IH), 7,80 (s, 1H), 8,22 (s, IH), 8,80 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 12,05 (široký s, IH), analýza pro C21H20N4O4.I HC1:
vypočteno: 58,8 C, 4,94 H, 13,1 N, nalezeno: 58,8 C, 4,8 H, 13,0 N,
Příklad 33
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označovány jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) tableta I mg/tableta sloučenina X100 laktóza Ph.Eur. 182,75 sodná sůl croscarmelózy12,0 pasta kukuřičného škrobu2,25 (5 % hmotn./obj. pasta) stearát hořečnatý3,0 (b) tableta II mg/tableta sloučenina X50 laktóza Ph.Eur. 223,75 sodná sůl croscarmelózy6,0 kukuřičný škrob15,0 polyvinylpyrrolidon (5 % hmotn./obj. pasta)2,25 stearát hořečnatý3,0 (c) tableta III sloučenina X laktóza Ph.Eur.
sodná sůl croscarmelózy pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) stearát horečnatý' (d) kapsle sloučenina X laktóza Ph.Eur. stearát hořečnatý' (e) injekce I sloučenina X
M roztok hydroxidu sodného 0,1 M kyselina chlorovodíková (k upravení na pH 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 % mg/tableta
1,0
93,25
4,0
0,75
1,0 mg/kapsle
488,5
1,5 (50 mg/ml)
5,0 % hm/obj.
15,0 % obj/obj.
4,5 % hm/obj.
-39CZ 283612 B6 (10 mg/ml)
1,0 % hm/obj
3,6 % hm/obj
15,0 % obj/obj (1 mg/ml, pufrováno na pH 6)
0,1 % hm/obj
2,26 % hm/obj
0,3 8 % hm/obj
3,5 % hm/obj (f) injekce Π sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,1 M roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100 % (g) injekce III sloučenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
Poznámka
Výše uvedené přípravky lze připravit obvyklými postupy, které jsou z farmaceutické praxe dobře známy. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklým způsobem v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetát-ftalátu celulózy.
Průmyslová využitelnost
Chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu lze použít k léčení rakoviny, neboť působí inhibičně na receptor tyrosin kinázy.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém m má hodnotu 1, 2 nebo 3, symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2oxopiperidin-l-ylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, ureidoskupinu, hydroxyaminoskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4—alkylpiperazin-l-ylovou
    -40CZ 283612 B6 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, piperidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoalkyolovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, piperazin-l-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části, 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části dialkylaminoskupiny a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části, alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž benzamidoskupina nebo jakákoliv fenylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty, vybrané ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Q znamená 9- nebo 10-členný bicyklický heterocyklický zbytek, nebo jeho hydrogenovaný derivát, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahující další heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, nebo Q znamená 9nebo 10-členný bicyklický arylový zbytek, nebo jeho hydrogenovaný derivát, přičemž tento heterocyklický nebo arylový zbytek, nebo jejich hydrogenované deriváty, mohou popřípadě nést jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkanoylaminoskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku,
    -41CZ 283612 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou 4-(4-chinazolinylamino)chinazolinu, 4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylamino)chinazolin-monohydrochloridu, 7-chlor-4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylamino)chinazolin-monohydrochloridu, 4-(l-indanylamino)chinazolinu a 4-(2-indanylamino) chinazolinu.
  2. 2. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých m má hodnotu 1, 2 nebo 3, symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, ureidoskupinu, hydroxyaminoskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, piperidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, piperazin-l-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části, 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkoxy skup inu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové Části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části dialkylaminoskupiny a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části, alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    -42CZ 283612 B6 benzamidoskupinu, 3-fenyl-ureidoskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž benzamidoskupina nebo jakákoliv fenylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty, vybrané ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Q znamená 9- nebo 10-Členný bicyklický heterocyklický zbytek, nebo jeho hydrogenovaný derivát, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahující další heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, nebo Q znamená 9nebo 10-členný bicyklický arylový zbytek, nebo jeho hydrogenovaný derivát, přičemž tento heterocyklický nebo arylový zbytek, nebo jejich hydrogenované deriváty, mohou popřípadě nést jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkanoylaminoskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou 4-(4-chinazolinylamino)chinazolinu, 4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylamino)chinazolin-monohydrochloridu, 7-chlor-4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylamino)chinazolin-monohydrochloridu, 4-(l-indanylamino)chinazolinu a 4-(2-indanylamino)chinazolinu.
  3. 3. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých m má hodnotu 1, 2 nebo 3, symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy hydroxyskupinu, aminoskupinu, ureidoskupinu, hydroxyaminoskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky Iaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, piperidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, piperazin-l-ylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin- 1-ylaikylovou skupinu s laž 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části, 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
    -43CZ 283612 B6 halogenalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části dialkylaminoskupiny a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylaminové části, alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž benzamidoskupina nebo jakákoliv fenylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty, vybrané ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Q znamená 9- nebo 10-členný bicyklický heterocyklický zbytek, nebo jeho hydrogenovaný derivát, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy a popřípadě obsahující další heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, nebo Q znamená 9nebo 10-členný bicyklický arylový zbytek, nebo jeho hydrogenovaný derivát, přičemž tento heterocyklický nebo arylový zbytek, nebo jejich hydrogenované deriváty, mohou popřípadě nést jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkanoylaminoskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, kde m je 1,2 nebo 3 a každé R1 je nezávisle na sobě hydroxyskupina, aminoskupina, fluor, chlor, nitroskupina, methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, pyrrolidin-l-yl, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yI, methylthioskupina, ethylthioskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina nebo 2-chloracetamidoskupina, a Q je indolyl, 1Hbenzimidazolyl, ΙΗ-indazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, 1 H-benzotriazolyl, benzo/c/furazanyl, benzo/c//2,l,3/thiadiazolyl, chinolyl, isochinolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, indenyl, indanyl, naftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl,
    -44CZ 283612 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou 7-chlor-4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylamino)chinazolin-monohydrochloridu.
  5. 5. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde (R’)m je 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-amino, 6-fluor, 7-fluor, 6-chlor, 7-chlor, 6-nitro, 6methoxy, 7-methoxy, 6,7-dimethoxy, 6,7-diethoxy, 6-hydroxy-7-methoxy, 6,7-methylendioxy,
  6. 6,7-ethylendioxy, 6-methylamino, 7-methylamino, 6-ethylamino, 6-dimethylamino, Ίdimethylamino, 6-diethylamino, 6-pyrrolidin-l-yl, 7-pyrrolidin-l-yl, 6-piperidino, 7piperidino, 6-morfolino, 7-morfolino, 6-piperazin-l-yl, 7-piperazin-l-yl, 6-(4—methylpiperazin-l-yl), 7-(4-methylpiperazin-l-yl) 6-methylthio, 7-methylthio, 6-amino-7-methoxy, 6-amino-7-methylamino, 6-acetamido, 7-acetamido, 6-(2-chloracetamido) nebo 7-(2chloracetamido). a Q je 4-, 5- nebo 6-indolyl, lH-benzimidazol-4-yl, lH-benzimidazol-5-yl, 1 H-benzimidazol-6-yl, lH-indazol-4-yl, 1 H-indazol-5-yl, lH-indazol-6-yl, 1 H-indazol-7yl, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, lH-benzotriazol-4-yl, lH-benzotriazol5-yl, 1 H-benzotriazol-6-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazo»yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8— chinolyl, 1-, 3-, 4—, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinyl, 5-, 6-, 7nebo 8-chinazolinyl nebo 2-, 5- nebo 6-chinoxalinyl, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, methyl, ethyl a methoxyskupinu, nebo Q je 4- nebo 5-indanyl, 1- nebo 2-naftyl, l,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl nebo l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, methyl, methoxyskupinu a methoxykarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou 7-chlor—4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylamino)chinazolin-monohydrochloridu.
    6. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, kde (R')ra je 6-amino, 6,7dimethoxy, 6-piperidino nebo 6-acetamido, a Q je 5-indolyl, 1 H-indazol-5-yl, 6-benzothiazolyl, lH-benzotriazol-5-yl, benzo/c//2,l,3/thiadiazol-4-yl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 8chinolyl, 5-isochinolyl nebo 5-chinoxalinyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, vybraný ze skupiny, zahrnující:
    6.7- dimethoxy—4—(5-chinolylamino)chinazolin,
    6.7- dimethoxy—4-(6-chinolylamino)chinazolin,
    6.7- dimethoxy-4-(5-isochinolylamino)chinazolin,
    6.7- dimethoxy-4-(5-indolylamino)chinazolin,
    6.7- dimethoxy—1-/( 1 H-indazol-5-yl)amino/chinazolin,
    4-(6-benzothiazolylamino)-6,7-dimethoxychinazolin a
    4-/(benzo/c//2,l,3/thiadiazol-4-yl)amino/-6,7-dimethoxychinazolin,
    -45CZ 283612 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Způsob přípravy chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky 5 přijatelných solí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) se nechá reagovat chinazolin obecného vzorce II >θ (Π), kde Z je odštěpitelná skupina, s aminem obecného vzorce
    15 H2N-Q (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupina, se redukuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je nitroskupina,
    20 (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Rl je alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, benzamidoskupina, ureidoskupina nebo 3-fenylureidoskupina, se acyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupina,
    25 (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo kde R1 je alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, se alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde Rl je hydroxyskupina nebo aminoskupina, (e) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminokupinou, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, se nechá reagovat chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující odštěpitelnou skupinu, s příslušným aminem, alkoholem nebo
    35 kyanidem, (f) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, pyrrolidin-l-yl, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-yl, 4-alkyl-
    40 piperazin-l-yl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je odštěpitelná skupina, s příslušným aminem nebo thiolem, nebo (g) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je 2-oxopyrrolidin-l-yl 45 nebo 2-oxopiperidin-l-yl, se cyklizuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je halogenalkanoylaminoskupina se 2 až 4 atomy uhlíku,
    -46CZ 283612 B6 načež se získaný chinazoiinový derivát obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  9. 9. Způsob přípravy chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle libovolného z nároků 2, 4a 5, vyznačující se tím, že se postupuje podle libovolného z bodů (a) až (f) podle nároku 8, načež se získaný chinazoiinový derivát obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  10. 10. Způsob přípravy chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle libovolného z nároků 3, 6a 7, vyznačující se tím, že se postupuje podle libovolného z bodů (a) až (e) podle nároku 8, načež se získaný chinazoiinový derivát obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro použití kvyvolání protirakovinného účinku, vyznačující se tím, že obsahuje chinazoiinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro použití kvyvolání protirakovinného účinku, vyznačující se tím, že obsahuje chinazoiinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle libovolného z nároků 2, 4 a 5, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  13. 13. Farmaceutický prostředek pro použití k vyvolání protirakovinného účinku, vyznačující se tím, že obsahuje chinazoiinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle libovolného z nároků 3, 6 a 7, spolu s farmaceuticky přijatélným ředidlem nebo nosičem.
CZ932651A 1992-12-10 1993-12-06 Chinazolinové deriváty CZ283612B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929225765A GB9225765D0 (en) 1992-12-10 1992-12-10 Quinazoline derivatives
GB939310248A GB9310248D0 (en) 1993-05-18 1993-05-18 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ265193A3 CZ265193A3 (en) 1994-06-15
CZ283612B6 true CZ283612B6 (cs) 1998-05-13

Family

ID=26302132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932651A CZ283612B6 (cs) 1992-12-10 1993-12-06 Chinazolinové deriváty

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5580870A (cs)
EP (1) EP0602851B1 (cs)
JP (1) JP3330706B2 (cs)
KR (1) KR940014355A (cs)
CN (1) CN1094043A (cs)
AT (1) ATE143956T1 (cs)
AU (1) AU664496B2 (cs)
CA (1) CA2103383C (cs)
CZ (1) CZ283612B6 (cs)
DE (1) DE69305310T2 (cs)
DK (1) DK0602851T3 (cs)
ES (1) ES2093367T3 (cs)
FI (1) FI935431A (cs)
GB (1) GB9323290D0 (cs)
GR (1) GR3021326T3 (cs)
HU (1) HUT65622A (cs)
IL (1) IL107678A (cs)
NO (1) NO304487B1 (cs)
NZ (1) NZ250218A (cs)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CZ288955B6 (cs) * 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
JP2002512628A (ja) * 1997-06-13 2002-04-23 スージェン・インコーポレーテッド タンパク質チロシン酵素関連の細胞信号伝達を調節するための新規ヘテロアリール化合物
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
GB9802251D0 (en) * 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6756367B2 (en) 1998-02-03 2004-06-29 Novartis Ag Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
ATE295839T1 (de) * 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6355641B1 (en) 1999-03-17 2002-03-12 Syntex (U.S.A.) Llc Oxazolone derivatives and uses thereof
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
EP1274692B1 (en) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
AU2002212436A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US20030087919A1 (en) * 2001-03-23 2003-05-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
JP2005529062A (ja) * 2001-11-30 2005-09-29 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ１及びａ３受容体に特異的な化合物とその使用
EP1465631B1 (en) 2001-12-20 2010-02-24 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
CN101973998A (zh) * 2001-12-20 2011-02-16 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物
MXPA04006882A (es) * 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN100381425C (zh) * 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
PT1525200E (pt) 2002-08-02 2008-01-10 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis para o tratamento de doenças
EP1548008A4 (en) * 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND HAVING BETA-TRANSFORMING GROWTH FACTOR INHIBITORY ACTIVITY AND DRUG CONTAINING COMPOSITION
WO2004041829A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors
JP2006515847A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0302876D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1667992T3 (da) 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
DK1684750T3 (da) 2003-10-23 2010-08-09 Ab Science 2-aminoaryloxazol-forbindelser som tyrosinkinase-inhibitorer
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06007242A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200536851A (en) * 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
US7687502B2 (en) * 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
MX2007006230A (es) * 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
KR100735639B1 (ko) * 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
PT1854789E (pt) * 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2006104971A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
CN101217954B (zh) 2005-04-04 2013-07-10 Ab科学公司 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
CA2651629A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
US8246966B2 (en) 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
EP2088863A2 (en) 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CN101367794B (zh) * 2007-07-20 2013-07-10 上海恒瑞医药有限公司 喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
AU2008319366B2 (en) * 2007-10-29 2012-03-01 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
ES2642159T3 (es) 2008-01-18 2017-11-15 Natco Pharma Limited Proceso para la preparación de derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
SG178592A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Bristol Myers Squibb Co Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2014039714A2 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9654758B2 (en) * 2013-04-26 2017-05-16 Microsoft Technology Licensing, Llc Synchronizing external data to video playback
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN104163815B (zh) * 2013-05-17 2017-11-28 温州医学院 含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗egfr依赖性肿瘤疾病中的用途
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
AP2016009530A0 (en) 2014-04-30 2016-10-31 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10450299B2 (en) 2015-03-25 2019-10-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Substituted quinazoline derivatives as DNA methyltransferase inhibitors
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018121758A1 (zh) * 2016-12-30 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 作为egfr抑制的喹唑啉类化合物
EP3687981A4 (en) * 2017-09-26 2021-03-31 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470182A (en) 1967-02-09 1969-09-30 Sandoz Ag 4-amino-substituted quinazolines
JPH078851B2 (ja) 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4971996A (en) 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
AU632992B2 (en) 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
DE3917982A1 (de) 1989-06-02 1990-12-06 Behringwerke Ag Verwendung von xylanpolyhydrogensulfaten zur therapie von zellproliferations-bedingten erkrankungen
KR930703270A (ko) * 1991-02-20 1993-11-29 알렌 제이. 스피겔 항종양 활성을 향상시키기 위한 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0602851B1 (en) 1996-10-09
DK0602851T3 (da) 1997-03-24
DE69305310T2 (de) 1997-02-13
IL107678A (en) 1999-03-12
CA2103383C (en) 2005-01-25
AU664496B2 (en) 1995-11-16
JPH06336481A (ja) 1994-12-06
NO934504D0 (no) 1993-12-09
ATE143956T1 (de) 1996-10-15
AU5072893A (en) 1994-06-23
CN1094043A (zh) 1994-10-26
CA2103383A1 (en) 1994-06-11
NO304487B1 (no) 1998-12-28
DE69305310D1 (de) 1996-11-14
JP3330706B2 (ja) 2002-09-30
US5580870A (en) 1996-12-03
HUT65622A (en) 1994-07-28
GB9323290D0 (en) 1994-01-05
NO934504L (no) 1994-06-13
FI935431A (fi) 1994-06-11
GR3021326T3 (en) 1997-01-31
IL107678A0 (en) 1994-02-27
NZ250218A (en) 1996-06-25
KR940014355A (ko) 1994-07-18
CZ265193A3 (en) 1994-06-15
EP0602851A1 (en) 1994-06-22
FI935431A0 (fi) 1993-12-03
ES2093367T3 (es) 1996-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283612B6 (cs) Chinazolinové deriváty
CZ282038B6 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
US6015814A (en) Quinazoline derivative
US5475001A (en) Quinazoline derivatives
US5770599A (en) Quinazoline derivatives
US5932574A (en) Quinazoline derivatives
FI119933B (fi) Aniliinijohdoksia
NZ243082A (en) 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
JP2000504714A (ja) Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
SK72996A3 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base
JP2994165B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
CN114634453B (zh) 喹唑啉衍生物制备方法及其应用
CN118146164A (zh) 含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用
MXPA94005451A (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091206