FI119933B - Aniliinijohdoksia - Google Patents

Aniliinijohdoksia Download PDF

Info

Publication number
FI119933B
FI119933B FI971970A FI971970A FI119933B FI 119933 B FI119933 B FI 119933B FI 971970 A FI971970 A FI 971970A FI 971970 A FI971970 A FI 971970A FI 119933 B FI119933 B FI 119933B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
alkyl
group
alkylamino
eller
Prior art date
Application number
FI971970A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI971970A (fi
FI971970A0 (fi
Inventor
Andrew Peter Thomas
Jeffrey James Morris
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9422866A external-priority patent/GB9422866D0/en
Priority claimed from GBGB9507308.6A external-priority patent/GB9507308D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI971970A publication Critical patent/FI971970A/fi
Publication of FI971970A0 publication Critical patent/FI971970A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119933B publication Critical patent/FI119933B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Anlliinijohdoksia Tämä keksintö koskee aniliinijohdoksia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on prolife-5 raatiota estävä (antiproliferatiivinen) vaikutus, kuten syovänvastainen vaikutus, ja jotka ovat siten käyttökelpoisia menetelmissä ihmisen tai eläimen hoitamiseksi... Keksintö koske® myös menetelmiä mainittujen aniliinijohdosten valmistamiseksi, niitä sisältäviä farmaseuttisia koostu-10 muksia ja niiden käyttöä lääkkeiden valmistuksessa, joita käytetään proliferaatiota estävän vaikutuksen aikaansaamisessa tasalämpöisessä eläimessä, kuten ihmisessä.
Monissa soluproliferaatiosairauksiin, kuten psoriasikseen ja syöpään, nykyisin sovellettavista hoito-öhjel-15 mistä käytetään yhdisteitä, jotka inhiboivat DNA-synteesiä , Sellaiset yhdisteet ovat yleisesti ottaen myrkyllisiä soluille, mutta niiden myrkyllinen vaikutus nopeasti jakautuviin soluihin, kuten kasvainsoluihin, voi olla hyödyllinen. Vaihtoehtoisilla proliferaatiota estävillä ai-2.0 neilla, jotka vaikuttavat muilla mekanismeilla kuin DNA-synteesiä inhiboimalla, on potentiaalia tarjota selektii-visempi vaikutus.
Viime vuosina on havaittu, että solu voi muuttua syöpäsoluksi sen johdosta, että osa sen DNA:sta muuttuu 25 onkpgeeniksi, so. geeniksi, jonka aktivoituminen johtaa pahanlaatuisten kasvainsolujen muodostumiseen [Bradshaw, Mutagenesis 1 (1986) 91]. Useat sellaiset onkogeenit saavat aikaan kasvutekijöiden reseptoreina toimivien pepti- | dien tuotannon. Kasvutekijä-reseptorikorapleksi johtaa sit-3 0 ten solujen proliferaatio.n lisääntymiseen. On esimerkiksi tunnettua, että muutamat onkogeenit koodattavat tyrosiini-kinaasientsyymejä ja että tietyt kasvutekijöiden reseptorit ovat myös tyrosiinikinaasientsyymejä [Yarden et ai.,
Ann, Rev. Biochem. 57 (1988) 44 3,- Larsen et ai., Ann, Re-35 ports in Med. Chem. 1989, kappale 13). \ \ .5 2
Reseptorityrosiinikinaasit ovat tärkeitä solujen replikaation käynnistävien biokemiallisten signaalien välityksessä. Me ovat suurikokoisia entsyymejä, jotka peittävät solukalvon ja jossa on kasvutekijöitä, kuten epider-5 mikäsvutekijan (EOF), sitova solunulkoinen alue ja solun- sisäinen osa, joka toimii kinaasina proteiineissa esiintyvien tyrösiiniaminohappojen fosforyloimiseksi ja solujen proliferäation aikaansaamiseksi siten. Tunnetaan erilaisia reseptorityrosiinikinaasiluokkia [Wilks, Advances in Can-10 cer Research 60 (1993) 43 - 73], jotka perustuvat eri re-septorityrosiinikihaaseihin sitoutuvien kasvutekijöiden ryhmiin. Mainittuja luokkia ovat reseptorityrosiinikinaa-siluokka I, joka käsittää reseptorityrosiinikinaasien EGF-ryhmän, kuten EGF:n, transformoivan kasvutekijä o :n 15 (TGFa;:n) , NEU:n, erbEhn, Xmrk:n, DER:n ja let23 :n reseptorit; luokka II, joka käsittää reseptorityrosiinikinaasien insuliiniryhmän, kuten insuliinin, IGFI:n ja insuliinire-septoria lähellä olevat (IRR) reseptorit; ja luokka III, joka käsittää reseptorityrosiinikinaasien verihiutalepe-20 räinen kasvutekijä (PDGF) -ryhmän, kuten PDGFa:n, PDGFS:n ja pesäkkeitä stimuloivan kasvutekijän 1 (CDFlin) reseptorit. Luokkaan I kuuluvia kinaaseja, kuten EGF-ryhmään kuuluvia reseptorityrosiinikinaaseja, tiedetään esiintyvän usein ihmisellä yleisten syöpien yhteydessä, kuten rinta-25 syövän [Sainsbury et ai. , Brit. J. Cancer 58 (1988) 458;
Guerin et ai., Oncogene Res. 3 (1988) 21], suomusolukeuh-kosyövän [Hendler et ai., Cancer Cells 7 (1989) 347] , virtsarakönsyövän (Neal et ai., Lancet 1985, 366), ruoka-torvensyövän [Mukaidä. et ai, , Cancer 68 (1991) 142] , maha-' 30 suolikanavan syövän, kuten paksusuolen-, peräsuolen- tai mahasyövän [Bolen et ai ,, Oncogene Res. 1 (1987) 149] , leukemian [Konaka et ai., Cell 37 (1984) 1035] ja munasarja-, keuhkoputken- tai haimasyövässä (julkaisu EP-0 400 586) yhteydessä. Otaksutaan, että testattaessa, 35 esiintyykö EGF-ryhmään kuuluvia reseptorityrosiinikinaa- 3 seja muissa ihmisen kasvainkudoksissa, saadaan vahvistetuksi niiden yleisyys muissakin syövissä, kuten kilpirauhaa- ja kohtusyövässä. Tiedetään myös, että EGF-tyyppiä edustavaa tyrosiinikinaasiaktiivisuutta havaitaan harvoin 5 normaaleissa soluissa mutta on sen sijaan havaittavissa useammin pahanlaatuisissa soluissa [Hunter,: Cell 50 (1987) 823]. Melko hiljattain on osoitettu (W. J. Gullick, Brit.
Med. Bull. 47 (19:91) 87], että EGF-reseptorit, joilla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta, yli-ilmentyvät: monissa ih-10 misen syövissä, kuten aivojen, keuhkojen suomusolu-, virtsarakon, mahan, paksu- ja peräsuolen, rintojen, pään ja niskan, ruokatorven, gynekologisissa ja kilpirauhasen kasvaimissa .
Niinpä on tunnustettu, että reseptorityrosiiniki-15 naasien inhibiittorin pitäisi olla arvokas nisäkkäiden syöpäsolujen, kasvun selektiivisenä inhibiittorina (Yaish et ai., Science 242 (1988) 933]. Tätä näkökantaa tukee havaintoesitys, että erbstatiini, EGF-ryhmään kuuluvien reseptörifcyrosiinikinaasien inhibiittori, hillitsee spesi-20 fisesti ihmisestä siirrettyjen, EGF-reseptorityrosiiniki- s naasia ilmentävien (tuottavien) rintasyöpäsolujen kasvua kateenkorvattornissa karvattomissa hiirissä mutta sillä ei ole vaikutusta toisten syöpäsolujen kasvuun, jotka eivät tuota EGF-reseptorityrosiinikinaasia [Toi et ai., Eur. J.
25 Cancer Clin. Oncol. 26 (1990) 722]. Styreenin erilaisilla johdoksilla on myös mainittu olevan tyrosiinikinaasia inhiboivia ominaisuuksia (EP-hakemusjulkaisut 0 211 363, 0 304 493 ja 0 322 738) ja olevan käyttöä kasvaimia vastaan vaikuttavina aineina. Kahdella sellaisella styreeni-30 johdoksella, jotka ovat EGF-ryhmän reseptorityrosiiniki-naasien inhibiittoreita, on osoitettu olevan inhibitorunen vaikutus in vivo karvattomiin hiiriin siirretyn ihmisen suomusolukarsinooman kasvua kohtaan [Yoneda et ai. , Cancer Research 51 (1991) 4430]. On siis annettu ymmärtää, että 35 luokkaan I kuuluvien reseptorltyrosiinikinaasien innibiit- 4 torit osoittautuvat varmasti käyttökelpoisiksi monien erilaisten ihmisellä esiintyvien syöpien hoidossa. Erilaisia tunnettuja tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita on esitetty T.
R. Burke urin melko tuoreessa katsauksessa [Drugs öf the 5 Future 17 (1992) 119].
Otaksutaan myös, että EGF-tyyppiä olevien reseptori tyrosi inikinaas ien inhibiittorit ovat käyttökelpoisia muidenkin sairauksien hoidossa, joihin liittyy liiallinen solujen prol if eräät io, kuten psoriasiksen (jossa TGFcnn 10 arvellaan olevan tärkein kasvutekijä) ja pahanlaatuisen eturauhasen liikakasvun (BPH) hoidossa.
Olemme nyt havainneet, että tietyillä aniliinijohdoksilla on proliferaatiota estäviä ominaisuuksia, joiden arvellaan aiheutuvan niiden luokkaan I kuuluvia reseptori-15 tyrosiinikinaaseja inhiboivista omi maisuuksista.
ΞΡ-hakemusjulkäisujen 0 520 722 ja 0 566 226 perusteella on tunnettua, että määrätyillä kinatsoliinijohdoksilla, jotka sisältävät 4~asemassa, anilinosubstituentin, on reseptorityrosiinikinaaseja inhiboiva vaikutus. .EP-· 20 hakemusjulkaisun 0 6Q2 851 perusteella on lisäksi tunnet- i tua, että myös tietyillä kinatsoliinijohdoksilla, jotka sisältävät 4-asemassa heteroaryyliaminosubstituentin, on reseptorityrosiinikinaaseja inhiboiva vaikutus.
Kansainvälisen hakemus julkaisun W0 92/2 0 642 perus-25 teelle on lisäksi tunnettua, että määrätyt aryyli- ja he- teroaryyliyhdisteet inhiboivat EGF- ja/tai PDGF-tyyppiä j olevaa reseptorityrösiinikinaasia. Siinä on tuotu esille j eräitä kinatsoliinijohdoksia mutta ei ole mainittu 4-ani-1inokinafc sol i inij ohdoksi a.
30 EP-hakemusjulkaisun 0 635 507 perusteella on lisäk si tunnettua, että määrätyillä kolmirenkaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät kinatsoliinin bentseenirenkaaseen fuusioituneen 5- tai 6-jäsenisen rehkaan, on reseptorityrosiinikinaaseja inhiboiva vaikutus. EP-hakemusjulkaisun 35 0 635 498 perusteella on myös tunnettua, että myös tie- 5 tylliä kinatsoliinijohdoksilla, jotka sisältävät 6-asemassa aminoryhmän ja 7-asemassa halogeeniryhmän, on reseptori tyros iinikinaase ja inhiboiva vaikutus.
Erään 4-anilinokinatsoliinin proliferäätiota estä-5 vän vaikutuksen in vitro on tuonut esille Fry työtovereineen [Science 265 (1994) 1093]. Yhdisteen 4-(3'-bromiani-lino)-6,7-dimetoksikinatsoliini ilmoitetaan olleen erittäin voimakas EGF-tyyppiä olevan reseptorityrosiinikinaa-sin inhibiittori, 10 Eräällä 4,5-dianilinoftalimidijohdoksella, joka on EGF“ryhmään kuuluvien reseptorityrosiinikinaasien inhibiittori, on osoitettu olevan inhibitorinen vaikutus in vivo ihmisen epidermikarsinooman A-431 tai ihmisen muna-sarjakarsinooman SKOV-3 kasvua kohtaan kaarnat tornissa 15 BALB/o-hiirissä [Buchdunger et ai., Proc. Nat. Acad. Sei.
91 (1994) 2334] .
Edellä mainituissa dokumenteissa ei esitetty lainkaan kinatsoliinijohdoksia, jotka sisältäisivät 4-asemassa anilinosubstituenbin, joka puolestaan sisältäisi 4-asemas-20 saan aryyli- tai heteroaryyliryhmän sisältävän substituen- s tin. Olemme nyt todenneet, että sellaisilla yhdisteillä on proliferäätiota estäviä ominaisuuksia, joiden arvellaan aiheutuvan niiden luokkaan I kuuluvia reseptorityrosiini-kinäaseja inhiboivasta vaikutuksesta.
25 Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan aniliini- johdos, jolla on kaava I (joka on esitetty jäljempänä), jossa m on 1, 2, tai 3 ja kukin E1 on itsenäisesti halogeeni tai hydroksyyli-, amino-, hydroksiamino-, ureido-, tri-fluorimetoksyyll-, Cw-alkyyli-, C,.4-alkoksyyli-, G^-alka-3 0 noyylioksi- , C2.4-alkenyylioksi-, C2^-alkynyylioksi-, C[.3- alkyleenidioksi- , CM-alkyyliamino-, di (CM-alkyyli) amino - , pyrrolidin-l-yyli-, piperidino-, morfolino-, piperatsin-1-yyli- , 4- {CM-alkyyli)piperatsin-l-yyli~, Cw-aIkyyl±tio-, halogeeni-C2,4-alkoksyyli -, hydroksi-C2.4-alkoksyyli-, CM-35 alkqksi-C^-alkoksyyli-, amino-C2.4-alkoksyyli-, C,.4-alkyy- e 1 i amino - C24 -aikoksyyl i - , di {C^-alkyyli) amino-C^-alkoksyy-li- , pyrrol idin -1 - yyl i - C24-alkoksyyl i - , piperidino-C2^-al -köksyyli-, morfolino-C^-alkoksyyli- , piperatsin-l-yyli-C2_(-alkoksyyli - , 4 - (CM - alkyyli)piperat s in-1 -yyl i -C^-alkoksyy-5 li- , hydroksi-G^-alkyyliamiiio-Cj^-alkoksyyli-, di (hydroksi-C24-alkyyii) aminö-C24-alkQksyyli-, CM-alkoksi-G2^-alkyyli-amino-C2.4-alkok:syyli- , di (CM-alkoksi-C2.,-alkyyli) amino-C,^-alkoksyyli- , amino-C24-alkyyliamino-C24-alkoksyyli-, di (amino - C2_,j- a Ikyyl i} amino - C2i4- alkcdcsyyl i -, C J4-ai kyyl iamino-C2.4~ 10 alkyyliamino-C2_4-alkoksyyli- , di (Ci^-alkyyliamino-C^-alkyy li ) amino - C2.4- alkoksyyli-, di (C^-alkyyl i) amino -C2.4- aikyyl i -amino-C24-ai köksyyli-, di [di iCw-alkyyli) amino-Cj^-alkyyli] -ami no-C2.4-ai köksyyli -, pyrrolidin- l-yyli-C2.4-alkyyliamino-C2.4 - a1koksyyli ~, pi peri di no - C2.4 - a 1 kyyl i amino - C2.4 - a lkoksyy -15 li- , morfoliriO-C2.4-alkyyliamino-C2.4-alkoksyyli-, piperatsin-l-yyli-C2.4-alkyyliaiairio-C7.4-alkoksyyli- , 4— (CH-alkyyli}piperat s in - 1 - yyli-C2..| - ai kyyl iamino - C2.4-ai koksyyl i -, CM-alkyy-litio-C2.4-alkoksyyli-, C54-alkyydisulf inyyli-C^-alkoksyy- ii- , Cw - ai kyyl i sul f onyyl i - C2.4-ai koksyyl i -, halogeeni-C2.4-2 0 alkyyliarnino-, hydroks i - C2.4 - ai kyy 1 i amino - , Ct4-ai koksi-C24- alkyyliamino-, ami no - C2.4 - a 1 kyyl i ami no -, C,_,r alkyyl iamino - C2.4-alkyyliamino- , di (Cj^-alkyyli) amino-Ci^-alkyyliamino-, pyr r o lidin-1-yyl i - C2.4 - a Ikyyl iamino - , p iper idino - C2.4 - a 1 kyyl i -amino-, mor f oi ino - C2.4~ ai kyyl i amino - , piperat sin-1-yyl i-C2_4-25 alkyyliarnino-, 4- (C[4- alkyyl i) piperat sin-1 -yyl i - C2.4 - alkyyl i -amino-, hydroksi-C2.4-alkyyliamino-C2.4-alkyyliamino- , di (hyd-roksi-C24-alkyyli} amino-G,^-alkyyl iamino- , C,.4"alkoksi-C2_4-a 1 kyyl i ami no - C2.4 - a 1 kyyl i amino - , di (C,4- ai koks i - C2., - a 1 kyyl i) -amino - C2.4- alkyyl iamino - , amino-GM- alkyyl iamino -C2.4- alkyyl i -30 amino-, di {amino-C2_4-alkyyli) amino-C2.4-alkyyl iamino- , C]4- a 1 kyyliamino-C2.4~alkyy1 i ami no - C2.4 -alkyyliarnino-, di (Cl.4-al-kyyl i amino - C24 - a 1 kyyl i) ami no - C2_4 - a 1 kyyl i ami no - , di (Ci4-al-kyyl i) amino - C2.4- alkyyliarnino - C2.4- alkyyliarnino - , di [di (C14-alkyyli) amino - C24- alkyyl i] amino -C2.4 - alkyyliarnino -, pyrrol i - 7 din-l-yyli~C2-4-aIkyyliamiiiQ:-G2-4-alkyyliaininQ-, piperidinö-C2-4-alkyyliamino-C2-4-alkyyXiainino--, morfoXinG-Ca^-alkyyli-amino-Can-alkyyliamino-, piperatsin-l-yyli-C2-4-aXkyyliarnino- C2-4“alkyyiiamino-, 4- (C^-älkyyli)piperatsin-l-yyli-C2-4-'al-· 5 kyyliainino-G2-4~alkyyliaininQ-, .N- (Gi^-alkyyX·!) (halogeeni-C2-4^ älkyyli) amino-, N- (Gi_4-alkyyli) (hydroksi-C2~4-alkyyll) amino-, KT- (Ci-4-aXkyyXi) -Ci-4-älkoksi-G2-4-alkyyliair4ino“, di (halogeeni-C2-4-aXkyyli) amino-., di {hydroksi-C2-4-alkyyli) amino-, di (Ci_4-alkoksi-C2^4-alkyyll) amino-, Cs^-alkanoyyliamino-, 2-oksopyr-XO rolidin-l-yyli-, 2-oksopiparid.iu-i-yyXi-, halpgeeni-C2-4- aXkanoyyXiainino- hydroksi-C2-4-alkanoyyliaminQ-, Ci 4- alkoksi-G2-4-aXkanoyyXiam:ino-f C3-4-alkenoyyliamxno-, Cj-4-al-kynoyyl i amino-, C2-4-alkanoyylioksi-C2-4-alkanoyyliainino-, amiho-Cs-^-alkanoyyliainino-, C; 4 ~ a X kyy 1 i amino -C2_ 4 -ai kanoyy X i -15 amino-, di {Gi-4-alkyyli}amino-Ca-i-alkanoyyliamino-', pyrroli-din-1 -yyl i -02_4- aXkanoyyi iamino -, piper idino-C2-4-ai kanoyy 1 i -amino-, mörfoXino-C2-4-aikanOyyiiamino-J: piperatsin-l-yyii- C,2-4-aXkanoyyXiamino-, 4- (Ci-4-aXkyyX:i}piperatsin-l.~-.yyli-C2-4- aikanoyyliamino-, Ci-4-aXkyylitio“C2-4-alkanoyyliamino-, C1..4- 2 0 alkyyiisuifinyyii-Co-i-alkanoyyliaitiino-, Ci.4-alkyylisulfonyy- j ii-C2-4-aikanöyyXiamino-, N- (Ci-d-alkyyXi) -C2_4-alkanoyyliaini-no-, N- (Ci-4-alkyyli) (halogeeni~C2-4-alkanoyyli) amino-, N- | (Ci-4-aikyyXi) (hydroksi-C2~4-alkanoyyXi)aminö-. N- (Ci-4-alkyy-Xi) -Ci_:4-äXkoksi-C2-4-aikanoyyliamino- , N- (C1-.4-alkyy.li) -C3..4-25 aikenoyyiiamino- tai N- (Ci^-alkyyH) -C2_4-alkynoyyliaminoryh~ mä ja kukin sellaisista edellä mainituista R3-substituen-teista, jotka sisältävät ryhmän CHz {metyleeniryhmän), joka ei ole sitoutunut halogeeniin tai SO- tai SOs-ryhmään tai N-, O- tai S-atomiin, voi haluttaessa sisältää mainittuun 30 CH2-ryhmään liittyneenä: hydroksyyli-, amino-, Ci-i-alkoksyy- li-, Ci-4-alkyyliamino- tai di (Ci-4-alkyyli}aminosubstituen-
t in ,* I
$ n on 0, 1, 2 tai 3 ja kukin R2 on itsenäisesti halogeeni j tai trifluorimetyyli-, hydroksyyli-, amino-, nitro-, syaa- j ] 8 ni~, Ci-4-aIkyyli-, Cx-4-alkoksyyli-, Ci-4-alkyyliamino-, di-(Ci-4-alkyyli) amino- tai Cs-x-alkanoyyliaminoryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, C(R3)2, £$ ('OR3') , C(R3j 2-C(R3j 2:, C(R3)=C{R3), OsC, CHfCN), 0, S, SO, S02, CQNR3, SOaKfR3, 5 MR3C0, NR3SQ2, OC(R3}2, SC{R3)2, .cCR3) 20. tai C (R3) 2S, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai Οχ-4-ai kyy li ryhmä; ja Q on fenyyli- tai naf tyyli ryhmä tai 5- tai 6-jäseninen he-teroaryyliryhmä, joka sisältää 1, 2 tai 3: heteroatömiä, Jona /joina tulevat kysymykseen happi,; typpi ja rikki, ja joka 10 heteroaryylixyhmä on yksi ainoa rengas tai fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja mainittu fenyyli-, naftyyli- tai he teroaryyliryhmä voi haluttaessa sisältää 1.-,-. 2 tai 3 sub-stituenttia, joka/joista kukin, voi olla halogeeni tai trlf-luorimetyyli-, syaani-, karbamoyyli-, hydroksyyli-, amino-, 15 nitro-, Ci-4-alkyyli-, Gx^-alkoksyyli-, Ci-4-älkyyliamino-, di-(Ci-4-alkyyli) amino-, G^x-alkanoyyliamiiiö-, M- (Cx-4-alkyyli) -karbamoyyli- tai N,N-di (Ci-4-aikyyli) karbamoyyli ryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, sillä edellytyksellä, että aniliini johdos ei ole 4-(,4-20 bentsyyylioksianilino)-7-kloorikinatsoliini.
Tämän keksinnön toisen aspektin; mukaisesti saadaan aikaan aniliini johdos, jolla on kaava I, jossa m on 1, 2, tai 3 ja kukin R1 on itsenäisesti halogeeni tai hydroksyy-li-, amino-, hydroksiamino-, ureido-, trifluorimetQksyy-25 li-, Ci_4-alkyyli-, Ci-4-alkoksyyli-, cy3-alkyleenidioksi-,
Ci_4-alkyyriamino-, di {Ci-4-alkyyli) amino-, pyrrolidin-l-yyli-, piperi.dino-, morfolino-, piperatsin-l-yyli-, 4- (Cjx-alkyy-li)piperatsin-l~yyli-, Ci.a-alkyylitio-, halogeeni-Cs-i-alkök-syyli-, hyd^roksi-Ca-a-alkoksyyli-, Ci.:,j-alkoksi-C2-4-alko.kSyy:-30 li-, amino-C:2-4-älkoksyyli-, Ci-x-alkyyliamino-Cg^-alkoksyy- li- , di (Ci-4-alkyyli) amino-Cj-d-alkoksyyli-, pyrrolidin-l-yy-li-C5-4-alkoksyyli-, piper idinp-C2~4-alkoksyyli~, morfolino-C:.,-,i-alkoksyyli-, piperatsin-l-yyli-C2-4-alkoksyyli-, 4- (C1-4- alkyyli) piperatsin-l-yylI-C2-4-alkoksyyli-, halogeeni-C2-4-35 alkyyliamino-, hydroksi-C2-4-alkyyliamino-, e. -4 - a Ikoks i -C2-4 - alkyyliamino-, amino-C2^i-alkyyliamIno~, Ci_4-alkyyliamino- 9
Gj-ä-alkyyliaraino-, di (Ci-4-alkyyli) amino-Ca-a-arkyyliamino-, pyrrol i din-1 -yyii -Ca- 4 - alkyy 1 iaitiino -, p iperidino - C2 -4 - a 1 kyyl i -amino-, mqrfolino-Ca-i-alkyyliaMino-, :piperatsin-l-yyli-C2-4-alkyyliamir.o-, 4- (Ci-4-alkyyli)piperatsin- 1-yyl i -C2._,3-alkyy-5 liamino-, Gs-i-alkanoyyliamino--, 2~oksopyrrolidin-l-yyli- 2-oksqpiperidin-l-yyli", halogeeni-C9..4-alkanoyyliamino-, hyd-roks i - C2 -4 - alkanoyyl iaitiino -, C.1.-4 -alkoksi - C2 -4 - alkanoyy li amino -.,.
Cj-d-alkenoyyliamino-,: C3-4-alkynoyyliamina-, N- (Gi-i-alkyy- l.i} -C2-4~alkanoyyliauiino-, N- (.Ci-4-alkyyli') (halogeeni-Gj-a-al-10 kanoyyli)amiiio-, :{Gi~4~alkyyli) (hydroksi-C2-4-alkan.oyyli) - amino-, N- (Ci-4-alkyyli}-Ci^-alkQksi-Gs-^i-alkaxLoyyliamino-, W-(Ci-4-alkyyli )-C3-4:“aikenoyyliamino- tai N- (Ci-4-alkyyli} -C3 -4 -alkynoyyliaminoryhmä; n on 0, 1. tai 2 ja kukin R2 on itsenäisesti halogeeni tai 15 tri f luor ime tyyli -, hydroksyyli", amino-, nitro-, syaani-,
Ci-i-alkyyli-, Ci-4"alkoksyyli“, Ci-d-alkyyliamino-, di(C'i-.i-älkyyli)amino- tai Cs^alkanovyl iaminoryhmä; x on ryhmä; jonka kaava on CO, c(R3) 2, CH{OR3}, CH {CJSI), o, S, SO, S02, com3, SO2MR3, nr3co, nr3so2, OC (R3)2, SC (R:i)2, 20 C(R3)20 tai C (R3) 2S, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai
Ci..4-alkyyliryhinä; ja Q on fenyyli- tai naftyyliryhmä tai 5- tai 6-jäseninen he-teroaryyliryhmä, joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, jona/ joina tulevat kysymykseen happi, typpi ja rikki, ja joka 25 het eroaryy1i ryhmä on yksi ainoa rengas tai fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja mainittu fenyyli-, naftyyli- tai heteroaryy 1 iryhmä voi haluttaessa sisältää 1, 2 tai 3 sub-stituenttia, joka/joista kukin voi olla halogeeni tai trif-luorimetyyli-, syaani-, karbamoyyli-, hydrofcsyyli-, amino-, 30 nitro-, Ci-<t~alkyyli~, Gi-4~alkoksyyli-, Cj.-4-alkyyliamino-, di (Ci-4-alkyyli) amino- , C2_4-alkanoyyliamino-, N- (Ci-4-alkyy- li} karbamoyyli- tai Ν,Ν-di (Gi-4-älkyyli.) karbamoyyliryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, sillä edellytyksellä, että ani1i ini j ohdos ei ole 4-{4-35 bentsyylioksiaaiilino} -7-kloorikinatsoliini.
10
Kemialliset kaavat, joihin tässä viitataan roomalaisin numeroin, on mukavuussyistä esitetty jäljempänä erillisellä arkilla. Tässä selityksessä termi kalkyyli'1 kattaa sekä suoraketj ui.se t että haarautuneet alkyyliryh-5 mät, mutta viittaukset yksittäisiin alkyyliryhmiin, kuten termi "propyyli", tarkoittavat nimenomaan pelkkää suora-ketjuista versiota. Esimerkiksi R!:n ollessa hydroksi-C2^-alkoksyyliryhmä sopivia merkityksiä tälle ryhmien yleisnimitykselle ovat 2-hydroksietoksyyli-, 2-hydroksipropok-10 syyli-, l-hydroksiprop-2-yylioksi~, ja 3-hydroksipropok-syyliryhmä. Vastaava pätee muihin yleisiin nimityksiin.
Tämän keksinnön puitteissa on huomattava, että kaavan I mukaisella aniliinijohdoksella voi esiintyä tautome-riailmiötä ja että tässä selityksessä esitetyt kaavapiir-15 rokset voivat kuvata ainoastaan yhtä mahdollisista tauto-meerislsta muodoista. Tulee; käsittää, että jokainen sellainen tautomeerinen muoto, jolla on antiproliferatiivista aktiivisuutta, kuuluu keksinnön piiriin eikä keksinnön ole tarkoitus rajoittua vain yhteen tautomeeriseen muotoon, 20 jota on käytetty kaavapiirroksissa. s
On huomattava, että kaavan I mukaiset kinatsoliinit eivät sisällä substituenttia 2-asemassa, joten E1-ryhmät | sijaitsevat pelkästään kinatsoiiinirenkaan bentseeniosas-sa.
25 On myös huomattava, että tietyt kaavan I mukaiset aniliinijohdokset voivat esiintyä sekä solvatoituneessa, kuten esimerkiksi hydratoituneessa, että solvatoitumatto-massa muodossa. Tulee käsittää, että kaikki sellaiset soiva toi tnne et muodot, joilla on antiproliferatiivista aktii-30 visuutta, kmiluvat keksinnön piiriin.
Sopivia merkityksiä edellä käytetyille ryhmien yleisnimityksille ovat alla esitetyt.
Sopiva merkitys R1: lie, R1: n sisältämään CHi~ryhmään liittyneelle substituentilie tai Q:n substituentille on ;
Il sen ollessa halogeeni esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi; sen ollessa aikyyliryhmä esimerkiksi metyyli", etyyli-, propyyli-, Isopropyyli- tai butyyliryhmä; 5 sen ollessa CM-alkoksyyliryhmä esimerkiksi metoksyyli~, etoksyyli-, propoksyyli-, isopropoksyyli- tai butoksyyli-ryhmä; sen ollessa CM-alkyyliarrtinoryhmä esimerkiksi metyyliami-no-, etyyliamino- tai propyyliaminoryhmä; 10 sen ollessa di (C14-alkyyli} aminoryhmä esimerkiksi dimetyy-liamino-, dietyyliamino-, N-etyyli-N-metyyiiamino- tai di-propyyliaminoryhmä; ja sen Ollessa C2^-alkanpyyliaminoryhmä esimerkiksi asetami-do-, propionamido- tai butyramidoryhmä.
15 Sopivia merkityksiä kullekin Rl-substituentille, joka voi olla läsnä kinatsoliinirenkaassa, ©vat esimerkiksi seuraavat: C2^-alkanoyylioksiryhmien tapauksessa asetyylioksi- ja propionyylioksiryhnia,· 20 C,_j - a 1 k enyy 1 i ok s i ry hitti en tapauksessa vinyylioksi- j a ailyylioksiryhmä; C2_4-alkynyylioksiryhittien tapauksessa 2-pröpynyy1ioksiryhmä;
Clw} - alkyy 1 1 t i o ryhmi en t apauks e s s a 25 metyylitio-, etyylitio- ja propyylitioryhmä;
Cj.3 ~ alkyl e en i di ok s i ry hitti en tap auk s e ss a metyleenidioksi-, etyleenidioksi- ja propyleenidi-oksiryhmä; 4 - (Cw- alkyy 1 i) piperatsin-1-yyliryhittien tapauksessa 3 0 4-metyylip:iperatsin-l-yyli- ja 4-etyylipiperatsin~ 1-yyliryhmä; halogeeni - C2-4-alkoksyyliryhittien tapauksessa 2-fluoriefoksyyli-, 2-kloOrietoksyyli- , 2-bromi-etoksyyl i-, 3-fluoripropoksyyli-, 3 -klooripropok- 35 syyli- , 2,2,2-trifluorietoksyyl.i- , 1,1, 2,2,2-penta- 12 fluorietoksyyli-, 2,2,3,3 -tetrafluoripropoksyyli-, .2,2,3,3,3-pentafluoripropoksyyli- ja 1,1,2,2,3,3,3-hepta fluor ipropoksyyl iryhmä; hydroks i - C^-alkoksyyli ryhmi en t ap auks e s sa 5 2-hydroksietoksyyli-, S-hydroksipropoksyyli- j a 4- hydroks ifoutoksyy1iryhmä; C14-alkoksi - C2_t - a Ikok s yy I i ryhmi en tapauksessa 2;-met,oksietoksyyli-, 2:-etQksietoksyyli-, 3-metoksi-propoksyyli- ja 3-etaksipropoksyyliryhmä; 1Ö amino- C2-4 -alkoksyylinyhittien tapauksessa 2-aminöetoksyyli- ja S-^amihopropoksyyliryhmä; G w ~ alkyy liamino - C2^ - alkoksyyl iryhmien tapauks es sa 2 -me tyy liami noet oksyy X i -, 2 -etyyl i aminoe toksyy li -, 2 -propyyl iaminoetoksyyl i - ,;3 -metyyl iaminopropoksyy-15 li- ja 3-etyyliaminopropoksyyXiryhmä; di {C14- alkyyli) airdno- C24~ a lkoksyyl iryhmien tapauks e s -s a 2-dimetyyliaminaet0kSyyli- , 2- (M-etyyli-N-metyyli-amino)etoksyyli-, 2-dietyyliaminoetoksyyli-, 2-di-20 propyyliaminoetoksyyli-,3-dimetyyliaminopropoksyy- j li- ja 3-dietyyliaminopropoksyyliryhmä; pyrrolidin-l-yyli - C2^ -a1koksyy1i ryhmi en tapauksessa ) ί 2- (pyrrolidin-l-yyli) etoksyyli- ja 3- (pyrrolidin-l-yyli )propoksyyli ryhmä; 25 piperidino-C2^-alkoksyyl iryhmien tapauksessa 2-piperidinoetoksyyli- ja 3-piperidinoproppksyyli-ryhmä,- morfoiino-alkoksyyliryhmien tapauksessa 2-morfolinoetoksyyli- ja S-morfolinoppöpoksyyliryh-3 0 mä ; piperatsin-l-yyli“C2_4-alkoksyyliryhmien tapauksessa 2-(piperatsin-1-yyli)etoksyyli-j a 3-(piperatsin-1-yyli)propoksyyliryhmä; 13 4 - (- ai kyy 1 i) p iperat sin -1 - yy 1 i-Ci^-alkoksyyliryh-mien tapauksessa 2- :(4-metyylipiperatsiri-l-yyll) etoksyyli- ja 3- (4-me.t yy 1 i pi p e r a t s i n -1 - yy Ϊ i) prop oksyy 1 i ryhmä; 5 hydroköi“C2_4-alkyyliajmino-G2^-alkoksyyliry]itttien ta pauksessa 2 -- (2-hydroksietyyliamlno) etoksyyli-, 3- (2-hydroksi-etyyliamino)propoksyyli- ja 2-(3-hydroksipropyyli-amino)etoksyyliryhmä; 10 di {hydroksi-C^-alkyyli) amino-C2^~alkoksyyliryiraii en tapauksessa 2 -(di(2-hydroksietyyli)amino]etoksyyli-, 3 -[di(2- hydroksietyyli)amino]propoksyyli- ja 2-[di(3-hyd-rdksipropyyii) amino] etoksyylipyhmä; 1S Cj.4- alkoksi -C24- alkyyliamino - C2.4~ alkoksyy 1 iryhmien tapauksessa 2- (2-mefepksietyyliamino):etoksyyli-, 3- (2-metoksi~ e tyy 11amiho)propoksyyli- ja 2 - (3 -metoks ipropyyli-amino)etoksyyliryhmä; 20 di (C^alkoksi-G^-alkyyli) amino -Ch^- alkoksyyliryh- mien tapauksessa 2-[di{2-metoksietyyli)amino]etoksyyli-, 3- [di(2- metoksietyyli) amino] propoksyyli- j a 2- [di {3-met.ok-sipropyyli) amino] etoksyyliryhmä; 25 antino-C24-alkyylianiino-C24-alkoksyyliryhmien tapauk sessa 2-(2-aminoetyyliamino)etoksyyli-,3-(2-aminoetyyli-amino)propoksyyli- ja 2 - (3-aminopropyyliamino) etoksyyliryhmä ; 3 0 di (amino-Öj4~alkyyli) amino-C,^-alkoksyy! iryhmien ta pauksessa 2 -[di(2-aminoetyyli)amino]etoksyyli-, 3-[di(2 - aminoetyyli) amino] propoksyyli- ja 2- [di (3-aminopro-pyy 1 i} amino;] etoksyyliryhmä; < 14
Cw- alkyy liamino -C2-}- alkyyl iamino - C2_j-alkoksyyl iryhmien tapauksessa 2- (2-metyyliaminoetyyliatnino) etoksyyli-, 3-(.2- metyy 1iaminoetyyliamino}propoksyyli- ja 2-(3-metyy-S liaminopropyyliamino)etoksyyliryhmä; di (Gj_( - alkyyl iamino -C2r4 - alkyyli) amino - 01Λ-alkoksyy-Xiryhmien tapauksessa 2-[di(2-metyyliaminoetyyli)amino] etoksyyli-,3-[di-(2-metyyliaminoetyyli)amino]propoksyyli- ja 2-[di-10 (3-metyyliaminopropyyli)amino]etoksyyliryhmä; di (CUi - alkyyl i) amino - - alkyyl i amino - C2^- alkoksyy -liryhmien tapauksessa 2 -(2-dimetyyliaminoetyyliamino)etoksyyli-, 3-(2- dimetyyliaminoetyyliamino) propoksyyli- ja 2-(3-di-15 metyyl iaminopropyyliamino) etoksyyli ryhmä ; di [di (Cj^-alkyyli) aittino-G^-alkyyli] amino-G2^-alkoksyy li ryhmien tapauksessa 2 -[di {2 -dimetyyliaminoetyyli)amino]etoksyyli-, 3 - [di(2-dimetyyliaminoetyyl15amino]propoksyyli- ja 2-20 [di (3-dimetyyliaminopropyyli) amino] etoksyyliryhmä; j pyrrol idin- l-yyli-C2-|- alkyyl i amino - C2_j - alkoksyy 1 iryh - j
mien tapauksessa J
2-(2-pyrrolidin-l-yylietyyliamino)etoksyyli-,3-(2 - j pyrrolidin-1-yylietyyliamino)propoksyyli- ja 2-(3-25 pyrrolidin-1-yylipropyyliamino)etoksyyliryhmä; pipe rl d i no - C2_4-alkyyli amino - C2.4 - alkoksyy 1 i r yhmi en j tapauksessa ! 2-(2 -piperidinoetyyliamino}etoksyyli-,3 -(2-piperi- j dinoetyyliamino)propoksyyli- ja 2-{3-piperidinopro- ] 30 pyyliamino)etoksyyliryhmä; morfolino-C2^-alkyyliamino-CiAr alkoksyyliryhmien tapauksessa |
2-(2-morfoiinoetyyliamino)etoksyyli-,3 -(2-morfoii- J
npetyyliamino;)propoksyyli- ja 2- (3-morfolinopropyy- \ 35 liamino)etoksyyliryhmä; j ] j 15 piperatsin-l-yyli ~ %4- a1kyy11 amino- C24~ alkoksyyliryh-mien tapauksessa 2- (2-piperatsin-l-yyl:ietyyii:amirio) etoksyyli-, 3- (2-piperatsih-l-yylietyyliaminojpropoksyyli- ja 2-(3-5 piperats in-1-yyliprapyyliamino)etoksyyliryhmä; 4 - (C J.4 - a 1 kyy 1 i) p i pe r a t s in -1 - yy 1 i - €2.4 - a 1 kyy 1 i ami no -C2_4-älkok syy I i ryhmien t apauk sessa 2- [2- (4-:metyylipiperatsiri-l-yylietyyli) amino] etoksyyli- ,.3- [2- (4-metyylipiperatsin-l-yylietyyli) ami-10 no]propoksyyli- ja 2- [3-:(4-raetyylipiperatsin-l- yylipropyy1i) amino]etoksyyli ryhmä; CM- a 1 kyyli ti0- C2,j-alkoksyyliryhmien tapauksessa 2-metyylitioetpksyyli- j a 3-metyylitiopropoksyyli -ryhmä ,* 15 GJl4-alkyylisulf inyyli -C2^~ alkoksyyli ryhmien tapauk sessa 2-metyylisulfinyylietoksyyli- ja 3-metyylisulfinyy-1ipropoksyyli ryhmä;
Cj_4- alkyylisulf onyyli - C2r4" alkoksyyli ryhmien tapauk- 20 sessa 2 -metyyl isul f onyyli et oksyyl i - j a 3 -metyyl isulf onyy-1ipropoksyy1iryhmä; halogeeni -C2A- alkyyliaminoryhmien tapauksessa 2-fluorietyyliamino-, 2-kloorietyyliamino-, 2-bro-25 mietyyliamino-, 3 - fluoripropyyliamino- ja 3-kloori- propyyliaminoryhmä; hydr oks i - C2^ - alkyyliaminoryhmien tapauksessa 2-hydroksietyyliamino-, 3-hydroksipropyyliamino- ja 4-hydroks ibutyyli aminoryhmä; 30 Cj^-alkoksi-C^-alkyyliaminoryhmien tapauksessa 2-metoksietyyliamino-, 2-etoksietyyliamino-, 3-me-toksipropyyliamino- ja 3-etoksipropyyliaminoryhmä; amino-C2^-alkyyliaminoryhmien tapauksessa 2-aminoetyyliaroino-, 3-aminoprapyyliamino- ja 4-35 aminobutyyliaminoryhmä; 16
Cw-alkyyliamino~C2^-alkyyliaminorylanien tapauksessa 2 -metyy Iiaminoetyyliamino-,2-etyyliaminoetyy1iami-no-, 2-propyylianiinoetyy'liamino-, 3-metyyliamino- propyyliamino-, 3-etyyliaminopropyyiiamino- ja 4- 5 metyyl iaminohutyyliaminoryhmä , di (0^-alkyyl i) amino-G^-alkyyliaminoryhmien tapauksessa 2-dimefcyyliaminQetyyliamino-, 2- (M-etyyli-N-metyy-liamino)etyyliamino-, 2-dietyyliaminoetyyliamino-, ID 2-dipropyyliaminoetyyliamino-,3-dimetyyliaminopro- pyyliamino-, 3-dietyyliaminopropyyliamino- ja 4-d ime t yyl, i ami nobu t yy 1 iaminoryhmä; pyrrolidin-1-yyli“C24~ alkyyliaminoryhmien tapauksessa 15 2- (pyrrolidln-l-yyli) etyyliamino- ja 3- (pyrrolidin- 1 -yyli)propyyl iaminoryhmä ; piperidino-C2^“ alkyyl iaminoryhmi en tapauksessa 2-piperidinoetyyliaminö- ja 3-piperidinopropyyli-aminoryhmä; 20 morfolino- C2-4 -alkyyliaminoryhmien tapauksessa \ 2-ntorfoiinoetyyliamino- ja 3-morfol.inopropyyliami-noryhmä; piper atsin-1 -yyli “C2.4- alkyyl iaminoryhmi en tapauksessa 25 2-(piperatsin-l-yyli) etyyliamino- ja 3- (piperatsin- 1 -yyli) pröpyyl iaminoryhmä / 4- (Cj^-alkyyli)piperatsin-l-yyli-C2_,-alkyyliaminoryhmien tapauksessa 2 -(4-metyylipiperatsin-1- yyli)etyyliamino-ja 3- {4 - 30 metyylipiperatsin-1-yyli)propyyliaminoryhmä; hydroksi - C2.4 ~ alkyyl i amino - C2.4 - alkyyl i aminoryhmien tapauksessa 2-(2-hydroksi etyyliamino)e tyyli amino-,3-(2-hydrok-sietyyliamino)propyyliamino- ja 2-(3-hydroksipro-35 pyyliamino)etyyliaminoryhmä; 17 di (hydroksi -CM~ alkyyli) amino- Pm- alkyy 1 i aminoryhmi en tapauksessa 2- [di (2-hydroksietyyli) amino] etyyliaiTiino-, 3 - [di (2-hydroksietyyli)aminopropyyllamina~ ja 2-[di(3-hyd-5 roks ipropyy1i)amino]etyyliaminoryhmä; C14- alkoks i ~ C2_j - alkyyliamino - C2^~ a 1 kyy li amino ryhmi en tapauksessa 2 -(2-metoksietyyliamino)etyyliamino-,3-(2-metoksietyyl iamino)propyyliamino- j a 2 -(3 -metoksipropyy!i-:;10 ami no) etyyl i amino ryhmä; di (Cw-alkoksi-CM“alkyyli) amino-G24“alkyyliaminoryh-irdan tapauksessa 2 - [di (2 -me t oks ie tyyli) amino]etyyliamino- , 3 - [di ;{2 -metoksietyyli) amino 3' propyyl iamino- ja 2 - [di (3 - 15 metoksipropyyl i) amino]; etyyl iaminoryhmä ; amino-Ci^-alkyyliaanino-Ci^-alkyyliaminöryhini en tapauksessa 2-(2-aminoetyyliamino)etyyliamino-,3 -(2-arainoetyy-liamino)propyyliamino-ja 2-(3-aminopropyyliamino)-20 etyyliaminoryhmä; ; di (amino-GM-alkyyli) amino - C2_4 - alkyy 1 i amino ryhmi en tapauksessa j 2 - [di(2-aminoetyyli)amino]etyyliamino-, 3-[di(2- aminoe tyyli)aminopropyyliamino- ja 2-[di(3-amino-25 propyyli)amino]etyyliaminoryhmä;
Cw- alkyyliamino - C2-4 - alkyyl i amino - C2^- alkyy 1 iamino -ryhmien tapauksessa 2 -(2-metyyliaminoetyyliamino)etyyliamino-, 3-(2- metyyli aminoe tyyli amino)propyyliamino- ja 2- (3- 30 metyyliaminopropyyliamino)etyyliaminoryhmä; di (CM-alkyyl iamino- C,^-alkyyli ) amino-Cj^-alkyyliami-noryhmien tapauksessa 2- [di (2-metyyliarninoetyyli) amino] etyyliamino- , 3- [di(2-metyyliaminoetyyli)aminopropyyliämiho- ja 2-3 5 [di {3 -metyyli aminopropyyli) amino] etyyliamino ryhmä; 18 di (Gj.4 - alkyyl i) amino -e24-alkyyliamino-C^- alkyyliami-noryhmien tapauksessa 2 - (2-dimetyyliaminoetyyliamino) etyyli amino -, 3,-(2-dimetyyliaminoetyydiamino) propyyliainino- ja 2- (3-5 dimetyyliaminopropyyliamino)etyyliaminoryhmä; dx [di {ej^-alkyyli) amino-C,^,-alkyyli] amino-C^-alkyy-1iaminoryhmien tapauksessa 2-[di(2-dimetyyliaminoetyyli)amino]etyyliamino-,3-[di(2-dimetyyliaminoetyyli)amino]propyyliamino- ja 10 2- [di (3-dimetyyliaminöprppyyli) amino] etyyl iamino ryhmä ; pyrrolidin-1 -yyli - CM-alkyyliamino -C2„4-alkyyliamino -ryhmien tapauksessa 2-(2-pyrrolidin-1-yylletyyliamino)etyyliamino-, 3-15 (2-pyrrolidin-l-yylietyyliamino)propyyliamino- ja 2 - (3 -pyrrol idin-1 -yylipropyyli amino) etyyl iaminoryhmä ; piperidino - C24 - a lkyy liamino-C2-i-ai kyy 1 i aminoryhmi en tapauksessa 20 2-(2-piperidinoetyyliamino)etyyliamino-*3-(2-pipe- ridinoetyyliamiiio)propyyliamino- j a 2-(3-piperidi^ nopropyyliamino)etyyliaminoryhmä; s morf oiino -C24- a 1 kyy 1 i amino - C24 - alkyy l iaminoryhmi en tapauksessa 25 2 - (2-morfolinoetyyliamiho) etyyliamino-, 3 - (2-morfo- linoetyyliamino)propyyliamino- ja 2- (;3-mprfglino-propyy1i amino)etyy1iaminoryhmä; pipe rat s in -1 - yy 1 i - C24 - alkyyl i ami no- C24 - ai kyy li amino -ryhmien tapauksessa 30 2- (2-p:iperats.in-l:-yyI:ietyyliaminöj etyyliamino- , 3- (2-piperat a in-1-yylie tyyliaminö)propyyl iamino- j a 2 - (3 -piperatsin-1 -yylipropyyli ami no) etyyl iaminoryhmä; 19 4 - (- alkyyl i) piper a t s in -1 - yy 1 i - C2.4 - alkyyliamino -0*4 - a 1 kyy 1 i ami no ryhmi an tap auk sessa 2- [2- (4-metyylipiperatsin-l-yylietyyli) amino] etyyli ami no- , 3- [2- (4-metyylipiperat:sin~l-yylietyyli)-5 amino]propyyliamino- ja 2-[3-(4-metyyXipiperatsin- 1 -yyl ipr opyyl i) amino] e t yy 1 i ami no ryhmä; N- (C^-alkyyli) (halogeeni-C2.4-alkyyli) aminoryhmien tapauksessa N~(2“klooriatyyli)-N-metyyliamino-,N-(2-bromiatyy-10 li)-N-metyyliamino- ja N-(2-bromietyyli)-N-etyyli- ami no ryhmä; N- (C^-alkyyli) (hydroksi"C2.4-alkyyli) aminoryhmien tapauksessa N- (2-hydroksiefcyyli) -N-metyyliamino-.,, N- (3-hydrok-15 sipropyyli)-N-metyyliamino- ja N-e tyyli-N-{2 -hyd- roksi etyyli)aminoryhmä; di (halogeeni-C^-alkyyli) aminoryhmien tapauksessa di(2-kloorietyyli)amino- ja di(3-klooripropyyli)-aminoryhmä; 20 di (hydroksi-C,4-alkyyli) aminoryhmien tapauksessa di(2-hydroksietyyli)amino- ja di(3-hydroksipropyy-1i}aminoryhmä; di (Cw- alkoksi-C2.4- alkyyli) aminoryhmien tapauksessa di(2-metoksietyyli)amino-,di{2-etoksietyyli)amino-25 ja di (3-mecoksipropyyli)aminoryhmä; halogeeni-C2^-alkanoyyliaminoryhmien tapauksessa 2-klooriasetamido-, 2-bromiasetamido-, 3-klooripro-pionamido- ja 3-bromiprppionamidoryhmä; hydroksi- CM- alkanoyyl iaminoryhmi en tapauksessa 30 2-hydroksiasetamido-, 3-hydroksipropionamido- ja 4- hyd roksibut yrami doryhmä; di.4-alkoksl~C2.4-alkanoyyliaminoryhmien tapauksessa 2-metqksiasetamido-, 2-etoksiasetamido-, 2-propok-siasetamido-, 3-metoksiprQpionamido-, 3-etoksipro~ 35 pionamido- ja 4-metoksibutyramidoryb.mä; 20 C^-alkenoyyliaminorybmien tapauksessa akryyliamido-, metakryyliarnido-, krotonamido- ja isokrotonamidöryhmä; C3j}-alkynoyy liaminoryimien tapauksessa 5 propiolamidoryhmä; C2^- a 1 kanoyy1ioksi - CM- alkanoyyliaminoryhmien ta - pauksessa 2-asetQksi.asetamidG- , 2-asetoksipropionamido- , 3 - asetoksipropionamido- ja 2-propionyylioksiasetami-10 doryhmä; amino-C,^- a 1 kanoyy 1 iaminoryhmien tapauksessa 2-amiiiQasetamido-, 2-aminopropionamido- ja 3-amino-prop ionami doryhmä ; CM-alkyyli amino - C24 - alkanoyy 1 i amino ryhmi en tapauk- 15 sessa 2 -metyyliaminoasefcamido-, 2-etyyliaminoasetamido-, 2-metyvliaminopropionamido- ja 3-metyyliaminopro-p i o n ami dor yhmä ,- di (CM- alkyyli ) amino- %4 -alkanoyyliaminoryhmien ta- 20 pauksessa ' 2-dimetyyliamihoasetamido-,^-dietyyliaminoasetami-do-, 2-dimetyyliaminopropianamido- ja 3-dimetyyli-aminopropionamidpryhmä; pyrrolidin-1-yyli - C2_j- alkanoyy 1 iaminoryhmien ta- 25 pauksessa 2-pyrrolidin;-l-yyliasetamido-, 2-pyrrolidin-1-yyli- i propionamido- j a 3-pyiirolidin-l-yylipropionamido-ryhmä; piperidino-C?^-alkanoyyliaminoryhmien tapauksessa 30 2-piperidinpasetaraidP-, 2-piperidinopropionamido- j a 3-piperidinopropionamidoryhma; morfolino-Ci^-alkanoyyliaminoryhmien tapauksessa 2-morfolinoasetamido-, 2-mprfplinopropionamido- j a 3 -morf olinppröpionamidoryhiTiä , § 21 piper,ätsin-l-yyli~C2.4-al3canoyyliaminoryhmien tapauksessa .2>piperat:Sin-l-yyliasetamidö- , 2 -piperafcsin-1 -yyli -propionamida- ja 3-pipearatsin-1 -yylipropionarnido-5: ryhmä; 4 - (C i_4 - ai kyy li) piperatsin-1-yyli-07^-alksLnoyy li amino ry hrn.1 en tapauksessa 2 - {4-metyylipiperatsin-1-yyli} asetamido- , 2- (,4 - metyylipiperatsin-l-yylijpropiohamido- ja 3^(4-10 metyylipiperatsin-i-yyli)propionamidoryhmä; C^, -alkyy 1 itiö-C2_4-alkanoyy 1 iaminoryhmien tapauksessa 2-metyylitioasetamido-, 2-etyylitioasetamido-, 2~ metyylitiopropionamido- ja 3-metyylitiopropionami-doryhmä; 15 Cj_,- alkyy 1 i sul f inyyli - C2^j-ai kanoyy li amino ryhmien ta- pauksessa 2 - me tyyl i sul f inyyl i asetamido - j a 3 -metyyl i sul f inyy -1iprop i onamidoryhmä;
Cj.jj - ai kyyl i su 1 f onyyl i - C24 - a 1 k anoyyl iaminoryhmi en ta -20 pauksessa ! 2-metyylisulföhyyliasetamidö- ja 3-metyylisulfonyy-1ipropi onamidoryhmä ; N- {C14~alkyyli) - C24- alkanoyy 1 iaminoryhmien tapaukses sa 25 N-metyyliasetamidö-, N-etyyliasetamidö- ja N-metyy li pr opi onamidoryhmä; N-(Ci^-alkyyli)bentsamidoryhmien tapauksessa N-metyylifoentsamidoryhmä; N* (Cw-alkyy!i). (halogeeni-C2^-alkanoyyli} aminoryhmien 30 tapauksessa 2 - kl o o r i - N -rue tyyl ia s e t ami do-,2 -kloori-N-etyy1i as e-tamido- ja 3 - kloori-N-metyylipropionatnidoryhmä; 22 N- {Cj_4 - alkyyli) (hydroks ± - C2^ - alkanoyyl i) amino ryhmi en tapauksessa 2 -hydroksi-N-metyyliasetarRida-, N-etyyli-2-hydrok-siasetamidC' ja 3 -hydroksi-N-metyy1i a s e t amidoryhmä; 5 Sr. (Ci^-alkyyli) -C1-4-alkoksi-C2^-alkanoyyliaminoryh- mien tapauksessa 2-metoksi-N-metyyliasetamido-, N-etyyli ~2-metoksi-asetamido-, 2-etoksi-N-metyyliasetamido- ja 2-etoksi-N-et yyliasetamidaryhmä 10 N- (Cj^-alkyyli) -Cj^-alkenoyyliaminoryhxttien tapaukses sa N-roetyyliakryyliamido-, N-etyyli akryy1i ami do- ja N-metyylimetakryy1i ami doryhmä; N-(CM-alkyyli)-C^ -alkynoyyliaminoryhmien tapaukses- 15 sa N-metyylipröpiolamido- ja N-etyylipropiolamidoryhmä .
Kun ryhmä (R1)ro on Cy3-alkyleenidioksiryhmä, sen happiatomit ovat sitoutuneet viereisiin asemiin kinatsoliini- 20 renkaassa, erityisesti 6- ia 7-asemaan. i
Kuri m on 1, R1-substituentti sijaitsee edullisesti kinat soi iini renkaan. 6- tai 7-asemassa, ja kun m on 2, R1- i substituentit sijaitsevat edullisesti kinatsoliinirenkaan 6- ja 7-asemassa.
25 Sopivia substituentteja, joita muodostuu silloin, kun jokin R—substituenteista, jotka sisältävät sellaisen ryhmän CH2 (metyleeniryhmän), joka ei ole sitoutunut halo?-geeniin tai SO- tai S02-ryhmään tai M-,. O- tai S-atbmiin, sisältää mainittuun CH2-ryhmään liittyneenä hydi-oksyyli- , 30 amino-, C^-alkoksyyli-, CM~alkyyliamino- tai di (C14-alkyy-li) aminosubstituentin, ovat esimerkiksi Substituoidut CM-älkyyliamino-C2.4-alkoksyyli~ ja di{GM-alkyyli)amino-G24-alkoksyyliryhmät, esimerkiksi hydroksi-^-alkyyliamino-C,^-aiköksyyli- ja hydroksidi (Ci^-alkyyli) amino-C^-alkoksyyli.- ; 23 ryhmät, kuten 3-metyyliamino-2-hydroksipropoksyyli- ja 3-dimetyyliamino-2-hydroksipropoksyyli ryhmä.
Sopiva merkitys E3 : lie, joka voi olla läsnä ryhmässä X, on, kun mainittu R3-ryhrriä on CM-alkyyliryhmä, on esimer-5 kiksi metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä,
Sopiva merkitys Q:lie, kun se on naftyyliryhmä, on esimerkiksi 1-naftyyli- tai 2-na ftyyliryhmä.
Sopiva merkitys Q:lie on, kun se on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyliryhmä, joka sisältää 1, 2 tai 3 hetero-10 atomia, jona/joina tulevat kysymykseen happi, typpi ja rikki, ja on yksi ainoa rengas, esimerkiksi furyyli-, pyr-rolyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, oksatsolyyli-, isoksatso-lyyli-, pyratsolyyli-, imidatsoiyyli-, tiatsolyyli-, iso-tiatsolyyli-, pyratsinyyli-, pyrimidinyyli-, pyridatsinyy-15 li-, 1,2,3-triatsolyyli-, 1,2,4-triatsolyyli-, oksadiatso-lyyli-, furatsanyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä tai, kun mainittu heteroaryyliryhmä on fuusioitunut bent s eeni ren-kaaseen, esimerkiksi hentsofuryyli-, indolyyli-, bentso ti.enyyli-·, kinolyyli-, isokinolyyli-, bentsoksatsolyyli-, 20 indatsolyyli-, hentsimidatsolyyli-, bentsotiatsolyyli-, sinnolinyyli-, kinat soi Inyyli - , kincksal .inyyl i - tai bent-sotriatsoli^yliryhmä. Mainittu heteroaryyliryhmä voi olla liittynyt ryhmään X minkä tahansa käytettävissä olevan aseman kautta. Q:n mahdollisesti sisältämät substituentit 25 voivat sijaita missä tahansa tarjolla olevassa asemassa mahdollinen typpiheteroatomi mukaan luettuna.
Sopivia N- (Cw- alkyyl i) karbamoyylisubst i tuenttej a, jollaisia voi olla läsnä ryhmässä Q, ovat esimerkiksi N-metyylikarbamoyyli- ja N - e tyy1ikarbamoyy 1iryhmä ja sopi- I
30 via N,N-di (Cj^-alkyylD karbamoyylisubstituentteja, jollaisia voi olla läsnä ryhmässä Q, ovat esimerkiksi W,N-dime-tyylikarbamoyy1i- ja M,N-dietyy 1ikarbamoyy1iryhmä.
Keksinnön mukaisen aniAliinijohdoksen sopiva farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on esimerkiksi riittävän 35 emäksisen keksinnön mukaisen ani1iinijohdoksen happoaddi- 24 tiosuola, esimerkiksi additiosuoXa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, kuten vetykloridin, v e t yb r o m i d i n, rikkihapon, fösförihapon, trifluorietikkahapon, sitruuna-hapon tai maleiinihapon kanssa. Lisäksi riittävän happaman 5 keksinnön mukaisen aniliinijohdoksen sopiva farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola on alkalimetallisuo-la, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola, maa,-ai kai imetä!-iisuola, esimerkiksi kalsium- tai magnesiumsuola, ammo-niumsuola tai suola sellaisen orgaanisen emäksen kanssa, 10 joka tarjoaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin, esimerkiksi suola metyyliamiiiiin, dimetyyliamiinin, trimetyy-Xiamiinin, piperidiinin, morföliinin. tai trin(2-hydroksi-etyyli)amiinin kanssa.
Määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 15 esimerkiksi sellaiset kaavan I mukaiset aniliinijohdokset tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa (a) m on 1 tai 2 ja kukin R1 on hydroksyYli-, amino-, hydroks i ami no-, tri f1uorimetoksyy1i , CM -aikoksyy1i-, G^-aikyy!iamino-, di (C^-alkyyli) amino-, pyrrol idin-1-yy-20 li-, piperidino-, morfolino-, piperatsin-l-yyli-, 4-(Gw-alkyyli) piperatsin-1 -yyli-, C^-alkyylitio-, halogeeni-Cj^-älkoksyyli-, hydroksi-C24-alkoksyyi i-, CM-alkoksi-C2.4~ alkoksyyli- , hydroksi-C,.4-alkyyliamino-, C- a 1 koksi -C?.4-aikyyliamino-, C2^-alkanoyyliamino-, 2-oksopyrrolidin-1- 25 yyli-, halogeeni - C2.4- ai kanoyyl i amino - , hydroksi-Cj^-alkanoyyliamino- tai C | _4 - a 1 koks i - C2.4 - a 1 kanoyyl i aminor yhmä; ja symboleilla n, R2, X ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; 30 (b) m on 1 tai 2 ja kukin R1 on itsenäisesti hydrok- syyli -, trif luorimetoksyyli-, C,.,j-alkoksyyli- , C^-alkylee-nidioksi -, halogeeni-C^-alköksyyli-, hydröksi-C2_4-ai koksyy-li- , C1„i(-alkoksi-G1^-alkoksyyli -, Ci^-alkyyliamino-Cj^-alkok-syyli- tai di:(C14-alkyyli) amino-C2l4-alkoksyyliryhmä; ja sym-3 5 boleilla n, R2, X ja G on jokin merkityksistä, jotka on il- | 25 moitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; (c) m on 1 tai .2 ja kukin R1 on amino-, hydroksiami-no-, C]-4-alkyyliamino.*·di {Cw-alkyyli) amino-, hydraksi -C24- 5: alkyyliamino-, C14-alkgksi-C24-alkyyllaTriino-, C2.4-alkanoyy- iiamino-, haloge;eni-C2.4-alkanoyyliamino-, .C14-alkoksi-C2_4-alkanoyyliamino- , C!4-al:kyyliamina-C24-alkanGyyliamino- tai di (;C|.4” alkyyl i) amino - C2.4- alkanoyy 1 iamino ryhmä; j a symbol ei 1 -la n, R2, X ja Q on jokin merkityksistä:, jotka on ilmoitet- 10 tu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa Osassa; (d) m on 1 tai 2 ja kukin R1 on amino-, hydroksi-amino" , CM-alkyyl iamino- , di (C,.,r-alkyyli) amino- , C2_,-alka-noyyliamino-, 2 -oksopyrrolidin-l-yyli-, halogeeni-C24-aika- 15 noyyiiamino- , C2.4 - ai kenoyyl iamino -, C2.4-a lkynoyyl iamino - , N-(C].4-alkyyli) - Cl.., - a 1 kanoyy 1 i amino - tai N- (C14-alkyyl i) (ha-logeeni-Ci^-alkanöyyli) aminoryhmä; ja symboleilla n, R2, X ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä 20 koskevassa osassa; ? (e) m on 1 tai 2 ja kukin R1 on hydroksyyli- tai eM-alkoksyyliryhmä; ja symboleilla n, R2, X ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa 25 osassa; (f) n on 0 tai 1 ja R2 on hydroksyyli ryhmä, halogeeni tai trifluorimetyyli-, amino-, nitro-, syaani-, C14-al-kyyli- tai Cj.4-alkoksyyliryhmä; ja symboleilla m, R5, X ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai 30 tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; (g) n on 1 ja R2 on halogeeni tai syaani- tai Ci4~ aIkyy 1 iryhmä; ja symboleilla m, R1, X ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä 35 uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; 26 (h) X on ryhmä, jonka kaava on: CO, C(R3)2, CH(OR3}, Ö, S, SO tai S02, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai ai kyyli ryhmä; ja symboleilla m, R1, n, R2 ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä mää- 5 rättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa: osassa; (i) X on ryhmä, jonka kaava on CONR3, SO,NR3, NR3CO tai NR3S02, joissa kukin R3 on vety tai CM-alkyyliryhmä; ja symboleilla m, R!, n, R2 ja Q on jokin merkityksistä, jotka 10 on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; (j) X on ryhmä, jonka kaava on oc(R3}2, SC{R3)2, C(R3j20 tai C(R3)2S, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai Gt.ft-aikyyli.ryhmä; ja symboleilla m, R1, n, R2 ja Q on jokin 15 merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; (k) X: pn ryhmä, jonka kaava on OC{R3)2, jossa kumpikin R3 on itsenäisesti vety tai GM-alkyyliryhmä; ja symbo- 20 leiliä m, R1, n, R2 ja Q on jokin merkityksistä, jotka on ’ ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; (l) Q on fenyyli- tai na f tyyli ryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1, 2 tai 3 substituenttia, joka/joista ku- 25 kin voi olla halogeeni tai trifluorimetyyli-, syaani-, karbamQyyli-, hydroksyyli-, Gw-alkyyli- tai Gw-alkoksyy-iiryhmä; ja symboleilla m, R!, n, R2 ja X on jokin merki-tyksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa; 30 (m) Q on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyliryhmä, joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, jona/joina tulevat kysymykseen happi, typpi ja rikki, ja joka heteroaryyliryhmä mahdollisesti sisältää 1 tai 2 substituenttiä, joka/joista kumpikin voi olla halogeeni tai G14-ai kyyki ryhmä; ja syrnbo- 35 leiliä m, R1, n, R2 ja X on jokin merkityksistä, jotka on 27 ilmoitettu edellä tai tässä määrättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa,- (n) Q on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyliryhmä, joka voi olla furyyli-, pyrrolyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, ok-5 satsolyyli-, imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, pyrimidinyyli-, 1,2,4-triatsolyyli-, oksadiatsolyyli- tai tiadiatsolyyli-ryhmä ja joka mahdollisesti on substituoitu 1 tai C1.4-al-kyyliryhmällä; ja symboleilla m, R1, n, R2 ja X on jokin merkityksistä, jotka on ilmoitettu edellä tai tässä mää-10 rättyjä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevassa osassa.
Edullinen keksinnön mukainen yhdiste on aniliini-johdos, jolla on kaava I, jossa m on 1, jolloin substituentti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, 15 jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja kukin R1 on fluori, kloori, bromi tai hydroksyyli-, amino-, metoksyyli-, etoksyyli-, asetyylioksi-, metyyliamino-, etyyli amino - , 2 - bromietoksyyl i - , 2,2,2 tarif luo i"i etoksyy li - , 2-hydroksietoksyyli-, 2-metöksietoksyyli-, 2-etoksi-20 etoksyyli-, 2-metyyliaminoetoksyyli-, 2-etyyliamihoetok- syyli-, 3-metyyliaminopxOpoksyyli-, 3 -etyyliaminopropok- syyli-, 2-dimetyyliaminoetoksyyli-, 2-dietyyliam:inoetok-syyli-, 2-dipropyyliaminoetoksyyli-> 3-dimetyyIiaminQpro-poksyyli-, 3-dietyyliaminopropoksyyli-, 2 -(pyrrolidin-1- 25 yyli)etoksyyli-, 3 -(pyrrolidin-1-yylijpropoksyyli-, 2-piper idinoetoksyy li-., 3-piperidinop.roppksyyli-, 2— mörfoliiio-etoksyyli-, 3-morfolinopropoksyyli-, 2-(piperatsin-1-yyli) etoksyyli- , 3-(piperatsin-1-yyli)propoksyyli-, 2- (4- metyylipiperatsin-l-yyli)etoksyyli-, 3- (4-metyviipiperat.-30 sin-1-yyli) propoksyyli-, 2-hydroksietyyliamina-, 2-met.ok- sietyyliamino-, 2-etoksietyyliamino-, 3-metoksipropyyli- amino-, 2-dimetyyliaminoetyyliamino-, 3-dimetyyliaminopro-pyyliamino-, 2-(pyrrolidin-l-yyli)etyyliamino-, 3 -(pyrro-lidin-l-yyli)propyyliamino-, 2-piperidinoetyyliamino-, 35 3-piperidinopropyyliamino- , 2-morfolinoetyyl.iamino- , 28 3 ^mor.folinoproE^Fligpnino-, 2- (piperatsin- 1-yyli) etyyli amino- , 3-(piperatsin-l-yyli)propyyliamino-, 2-(4-metyylipipe-rats in-1 -yy1i} etyyli amino - , 3- (:4-metyyl ipiperatsin- 1-yyl i ) -. propyyliamino-, asetamido-, 2-klGoriasetamido-, 2-metyyli-5 aminoasetamido-, 2-etyyliaminoasetamido-, 2-dimetyyliarni-noasetainido- tai 2-dietyyliaminoasetamidoryhnjä tai {R1},,, on 6,7-metyleenidioksiryhinä; n on 0, 1 tai 2 ja kukin R2 on itsenäisesti fluori, kloori, bromi tai syaani-, metyyli- tai et yy 1iryhmä; 10 X on ryhmä, jonka kaava on CO, C(R3}2, CH(OR3) , O, S, S02, CONR3, S02NR3, NR3CO, NR3S02, OC(R3}2 tai SC(R3)2, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai metyyliryhmä; ja Q on f enyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 subs-tituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, 15 bromi ja trifiuorimetvyli-, syaani", karbamoyyli-, metyyli-ja metoksyyliryhmä, tai Q on .5- tai 6-jäseninen heteroaryy-liryhmä, joka voi olla furyyli-, tienyyli-, oksatsolyyli-, imidatsolyyli-,, tiatsolyyli-, pyridyyli-, pyrimidinyyli- täi 1,2,4-triätsolyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 20 substituenttia, jona/joina tulevat, kysymykseen fluori, kloo- ; ri ja metyyli-, etyyli-, metoksyyli- ja etoksyyliryhmä; tai sen fatmasenttisesti hyväksyttävä suola, sillä edellytyksellä, että ani liitti johdos: ei ole 4- (4-bentsyylioks iani1ino)-7-kloorikinätsoliini.
25 Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on aniliinijohdos, jolla on kaava i,: jossa m: on 1, jolloin substituentti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja hydroksyyli-, amino-, metoksyyli-, etoksyyli-, asetyyliok-30 si-, metyyliamino-, etyyliamino-, 2-bromietöksyyli-, 2,2,- 2-trifluorietoksyyli-, 2-hydroksietoksyyli-, 2-metoksi- j etoksyyli-, 2-etoksietoksyyli-, 2-metyyliaininoetoksyyli-, \ 2- etyyliaminoetoksyyli-, 3-metyyliaminopropoksyyli-, j 3- etyyliaminopropoksyyli", 2-dimetyyliaminoetoksyyli-, j 35 2-dietyyliaminoetoksyyli-, 3-dimetyyliaminopropoksyyli~, | 3-dietyyiiaminopropoksyyli-, 2-hydroksietyyliamino-, ] 29 2 -metoksietyyliamino-, 2-etoksietyyliamirio-, asetamido-, 2-klooriasetamido-, 2-metyyliaminoasetamido-, 2-etyyliami-noasetamido-, 2-dimetyyliaminoasetamido- tai 2-dietyyli-aminoasetamidoryhmä tai (R!) m on 6,7-metyleenidiöksiryhmä; 5 n on 0 tai l ja R2 on fluori, kloori tai syaani-, metyyli -tai etyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, C(R3)2, CH(OR3) , O, S, S0;, CONR3, S02NR3, OC (R3) tai SC (R3) 2> joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai metyyliryhmä; ja 'ID Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 suhstituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli-·.*. syaani- ja karbamoyy-liryhmä, tai Q on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyliryhmä, joka voi olla furyyli-, fciertyyli-, pyridyyli-, oksatsolyy-15 li-, imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, pyrimidinyyli- tai 1,2,4 -triat so lyydi ryhmä> joka mahdollisesti sisältää:! tai 2 substituent ti a, jona/joina tulevat kysymykseen fluori,,.
kloori ja metyyli-, etyyli-, metoksyyli- ja etoksyyliryh- \ " Ϊ ma,· | 20 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, j
Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on j ani1iinijohdos, jolla on kaava I, jossa j
m on 1, jolloin substituentti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, I
jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja 25 hydroksyyli-, metoksyyli -, etoksyyli-, asetyylioksi-, 2-bromietoksyyli-, 2,2,2-trifluorietoksyyli-, 2-hydroksi- | etoksyyli-, 2-metoksietoksyyli-, 2-etoksietoksyyli-, | 2-metyyliamihoetoksyyli-, 2-etyyliaminoetoksyyli-, J-me- f tyyliamihopropoksyyli-, 3-etyyliaminopropoksyyli-, 2-di- | 5 30 metyyliaminoetoksyyli-, 2-dietyyliaminoetöksyyli-, 3-dime- \ tyyliaminopropoksyy 1 i- tai 3-dietyyliaminopropoksyy 1 iryhmä tai (R1)m on 6,7-metyleenidioksiryhmä; ] n on 0 tai 1 ja R2 on fluori, kloori tai syaani-, metyyli-tai etyyliryhmä; 3 3 0 X on ryhmä, jonka kaava on CO, C(R3) 2, CH(OR3) , O, S, S02, COISTR3, S0,NR3, OC (R3), tai SC(R3)2/ joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai metyyliryhmä; ja Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 5 substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli-, syaani- ja karbamoyy-liryhmä, tai Q on 5- tai 6-j äseninen heteroaryyliryhmä, joka voi olla furyyli-, tienyyli--, pyridyyli-, oksatsolyy-li-, imidatsolyyli-, fiatsolyyli-, pyrimidinyyli- tai 10 1,2,4 -1riatsolyyliryhma, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori ja metyyli-, etyyli-, metoksyyli- ja etoksyyliryh-mä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
15 Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on aniliinijohdos, jolla on kaava I, jossa m on 1 tai 2 ja kukin R* on hydroksyyli-, metoksyyli-, etoksyyli-, 2-hydroksietoksyyli-, 2-metoksietoksyyli-, 2-metyyliaminoetoksyyli- tai 2-dimetyyliarainoetok-20 syyliryhma tai {R1)m on metyieenidioksiryhmä; i n on 0 tai 1 ja R2, joka sijaitsee orto-äsemassä kaavaa -X-Q vastaavaan ryhmään nähden, on fluori, kloori tai syaani-, metyyli- tai etyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, C(R3)2, CH(0R3) , 0, S, S02, | 25 C0.NR3, SQ2NR3, OC(R3}2 tai SC(R3)2, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai metyyliryhmä; ja Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli-, syaani- ja karhämoyy-30 liryhmä, tai Q on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyliryhma, joka voi olla furyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, oksatsolyy-li-, imiäätsolyyli-, tiatsolyyli-, pyrimidinyyli- tai 1,2,4-triatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoi-tu metyyli- tai etyyliryhmällä; 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
! $ 31
Lisaksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on aniliinijohdöS:, jolla on kaava 1/ jossa m on 1, jolloin substituentti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja ku-5 kin R1 on hydrofcsyyli-, amino-, metoksyyli-, etoksyyli-, asetyylioksi - , metyyliamino-, etyyliamino-, 2-bromietok^· syy1i -, 2,2,2 -1 ri f1uorietoksyy 1i-, 2 -hydroksi e toksyy1i-, met oksi. etoksyyli-, 2-metyyliaminoetöksyyli- 3-metyyli-arninppropoksyyli-, 2-dimetyyliaminoetoksyyli-, 3-di.metyy-10 1iaminopropoksyyli-, 2- (pyrrolidin-1-yyli)etoksyyli-, 3 - (pyrrol idin- 1-yyli)propoksyyli- , 2 -piperidinoetoksyyli- , 3-piperidinopropoksyyli-, 2-morfolinoetoksyyli-, 3-morfo-1inopropoksyyli-, 2-(piperat sin-1-yyli)etoksyyli-, 3 -{pipe rats ih-1-yyli) piopoksyyli- , 2- (4-metyylipiperatsin-l-15 yyli)etoksyyli -, 3 -(4-metyylipiperatsin-1-yyli)propoksyyli- , :.3-;hydi?pksd:etyyiiamxno.-, 2-metoksietyyliamino-, 3 -metöksipropyyiiamino-, 2:-dimetyyliamlnoe:tyyliamino- , 3-dimetyyliaminopropyyliamino- , 2 - (pyrrolidin-1-yyli) etyyliamino- , 3- (pyrrolidin-l-yyli)pröpyyiiatnino-, 2-piperidi-20 noetyyliamino-, 3-piperidinoprDpyyliamino-, 2-morfölinQ- s etyyliamino- 3 -morf oiihopröpyyliamino - , 2-(piperatsin-1-yyli) etyyliamino - , 3- {piperatsin-l-yylilpropyyiiamino- , 2 - {4 - me tyyl ipiper at sin - 1 - yyli) etyyliamino-, 3 ~ (4-metyyli -piperatsin-l-yyli)propyyliamino-, asetamido-, 2-kloori- 25 asetamido-, 2-metyyliaminoasetamido-, 2-etyyliaminoaset-amido-, 2-dimetyyliarninoasetamido- tai 2-dietyyIiaminQ-asetamidoryhma tai (Ri1) m on 6,7-me:tyleenidiöksiryhmä; n on 0, 1 tai 2 ja kukin R2 on itsenäisesti fluori, kloori, bromi tai syaani-, metyyli- tai e: tyyli ryhmä; 3 0 X on ryhmä, jonka kaava on CO, CH% CH(OH), O, S, S02, CONH, S02NH, NHCO, NHS02 tai 0CH2; ja Q on fenyyliryhmä, joka mahdöllisesti sisältää i tai 2 substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyld*·, syaani-, karbamöyyli-, 35 metyyli- ja metoksyyli ryhmä, tai Q on 5- tai 6-jäseninen 3:2 heteroaryyliryhmä, joka voi olla furyyli-, tienyyli-, ok-satsolyyli-, imidatsolyyli-, tiatsolyyli- tai pyridyyli-ryhma, joka mahdollisesti sisältää .1 tai 2 substifcuenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori ja metyyli-, 5 etyyli-, metoksyyli- ja etoksyyliryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on aniliinijohdos, jolla on kaava I, jossa (R!jm on 6.> 7 -dimetoksi ; 1Q n on 1 ja R2, joka sijaitsee orto-asemassa kaavaa -X-Q vastaavaan ryhmään: nähden, on fluori, kloori tai metyyliryh-mä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, CH2, CH(OH), O, S, Sö2, CONH, SO,NH tai OCH2; ja 15 Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 subStituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori ja trifluorimetyyli-, syaani- ja karbamoyyliryhmä, tai Q on 2-furyyli-, 3~furyyli-, 2-tienyyli-, 3-tienyyli-, 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli-, 4-pyridyyli-, 2-oksatsolyyli-, 20 4-oksatsolyyli-, 5-oksatsolyyli-, 2-imidatsolyyli-, l-metyyli-imidatsol-2-yyli-, 4-imidatsolyyli-, 1-metyyli-imidatsol-4-yyli-, 5-imidatsolyyli-, l-metyyli-imidatsol- 5- yyli-, 2-tiatsolyyli-, 4-tiatsolyyli- tai 5-tiatsolyyli-ryhrnä; 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on aniliinijohdos, jolla on kaava I, jossa (R1) m on 6, 7-dimetoksi , 6-metoksi-7 - (2,2,2-trifluorietok-si),6-(2-dimetyyliaminoetoksi)-7-metoksi, 6-{3-dimetyyli- \ 3 0 aminopropoksi) -7-metoksi, 6- (2-morfolinoetoksi) -7-metoksi, 6- (3-morfolinopropoksi)-7-metoksi, 6-(2-dimetyyliamino-etoksi), 6-(3-dimetyyliaminopropoksi), 6~(2-mprfblinoetok-si) , 6-(3-morfolinopropoksi}, S-amino, 6-asetamido, 6-(2-klooriasetamido), 6-(2-metyyliaminoasetamido), 6-(2-metok- 35 sietyyliamino) , 6- {2-dimetyyliaminoe tyyli amino) - 7-metoksi, 33 6- (3-dimetyyliaminopropyylIamino) -7-metpksi, 6- (2-raorfoli-noetyyliamino) -7-metaksi tai 6- (3-morfolinopropyyliamino) - 7- metoksi; n on 1 tai 2 ja R2 on fluori, kloori tai metyyliryhmä; 5 X on ryhmä, jonka kaava on OCH2; ja Q on 2-furyyli-, 3-furyyli-, 2-tienyyli-, 2-pyridyyli- tai 1-metyyli-imidatsol-2-yyliryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on 10 aniliinijohdos, jolla on kaava I, jossa (R!)m on 6,7-dimetoksi; n on 1 ja R2, joka sijaitsee prtq-asemässa kaavaa -X-Q vastaavaan ryhmään nähden, on kloori tai metyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, CH2, CU (OH) , S, S02NH tai 15 om2; ja Q on fenyyli-, 3-furyyli-, 2~pyridyyii-, 4-pyridyyli- tai 5-1 i at solyyli ryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Lisäksi edullinen keksinnön mukainen yhdiste on 20 aniliinijohdos, jolla on kaava I, jossa (R1) ,n on 6,7-dimetoksi; n oh 1 ja R2 fluori, kloori tai metyyliryhmä; X on ryhmä, jonka: kaava on OCIL; ja Q on 2-furyyli-, 3-furyyli-, 2-tienyyli-, 2-pyridyyli- tai 25 1-metyyli-imidatsol-2-yyliryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Yksittäisiä edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuräavät kaavan L mukaiset aniliinijohdokset: 4 - (4-henfcsoyyli.-3-kloorianilino) -6,7-dimetoksikinätsölii-3 0 ni, 4- {3-kloori-4~ [l-hydroksi-l- (4-pyridyyli)metyyli] anillno} - 6,7-dimetoksikinatsoiiini, 4- (4-benfcsyyli-3-kloorianilino) -6,7-dimetoksikinatsoliini, 4-(3-klQori-4-fenyylitioanilino}-6,7-dimetoksikinatsolii-35 ni, 34 4- [3~kloori~4- (1 -metyyli-imidatsol-2-yylitio) ani lino] -6,7-dimetoksikinatsoliini, 6.7- dimetoksi-4- [4 - (N-f enyylisulf amoyyll): anilino]kinatso” liini, 5 6,7-dimetoksi-4- [3-metyyli-4- (2-pyridyylimetöksi) anilino] - kinatsoliini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Muita yksittäisiä edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat kaavan I mukaiset aniliinijohdok-10 set: 4-[3-kloori-4-(4_£luoribentsoyyli)anilino]-6,7-dimetoksi-kinatsoliini, 4 - [2 -fluori-4 -(2-pyridyylimetöksi)anilino]-6,7-dimetöksi-kinatsoliini 15 4-[3-fluori-4- (2-pyridyylirnetoksi) anilino] -6,7-dimetoksi- kinatsoliini, 4-[3-kloori-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino] -6,7-dimetoksi-kinatsoliini, 4- [3-kloöri-4“ (1-metyyli-imidatsol-2-yYlimetöksilanilino] -2 0 6:, 7-dimetoksikinatsoliini ja niiden farmasenttieesti hyväksyttävät suolat.
Lisäksi yksittäisiä edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraayat kaavan I mukaiset aniiiinijoh-dokset: 25 S, 7 - dimetoksi - 4 - [3 -metyyl i - 4 - (1-metyyl i -imidatsol - 2 -yyli - metoksi)anilino]kinatsoliini, 6.7- dimetoksi-4- [3-metyyli-4-(2-tiatsolyylimetoksi)anilino] kinatsoliini, 4- [3-fluori-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] -6,7-dimetoksi-30 kinatsoliini, 4 - [2-fluori-4- (2-pyridyylirnetoksi) anilino] -6- (3 -morfolino-propoksi)kinatsoi iini, 6^(3-dimetyYliaminopropoksi)-7~metoksi-4-[3-metyyli-4-(2 -pyridyylimetaksi)anilino]kinatsoliini, 35 7-metoksi-4- [3-metyyli-·4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] -6-(3-morfolinopropoksi)kinatsoliini, 4- [2-fluori-4- (2-pyridyylimetaksi) anilino] -6- (2-met oksi-etyyliamino)kinatsoliini ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisen edullinen keksinnön mukainen yhdiste on kaavan I mukainen ani1iinijohdos 6,7-dimetoksi-4-[3-metyy-li-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] kinatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10 Kaavan I mukainen aniliinijohdos tai sen farmaseut tisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, jota tiedetään voitavan käyttää kemiallisesti lähellä kaavan I mukaista anillinijohdosta olevien yhdisteiden valmistamiseen. Sopivia menetelmiä ovat esimer-15 kiksi menetelmät, joita on kuvattu EF-hakemusjulkaisuissa 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851, 0 635 507 ja 0 635 498.
Sellaiset menetelmät muodostavat, kun niitä käytetään kaavan I mukaisen aniliinijohdoksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseen, tämän keksinnön lisä-20 aspektin ja niitä valaisevat seuraavat tyyppiesimerkit, s joissa symboleilla m, R1, n, R2, X ja Q on jokin merkityksistä, jotka edellä on mainittu niillä olevan kaavan I mukaisen aniliinijohdoksen tapauksessa. Tarvittavat lähtöaineet voidaan saada aikaan tavanomaisilla; orgaanisessa ke-25 mitassa käytettävillä menetelmillä. Sellaisten: lähtöainei den valmistusta kuvataan oheisissa, esimerkeissä,, jotka eivät ole rajoittavia. Vaihtoehtoisesti voidaan tarvittavat .lähtöaineet valmistaa kuvattuja menetelmiä vastaavilla menetelmillä, jotka kuuluvat orgaanisen kemian asiantunti-30 jän normaalin ammattitaidon piiriin.
(a) Kinatsoiiinin, jolla on kaava II (esitetty jäljempänä) , jossa Z on syrjäytettävissä oleva ryhmä, annetaan reagoida uniliinin kanssa, jolla on kaava III, mahdollisesti jonkin sopivan emäksen ollessa läsnä.
: 36
Sopiva syrjäytettävissä oleva ryhmä Z on esimerkiksi halogeeni tai alkoksyyli-, aryylioksi- tai sulfonyyli-oksiryhmä, esimerkiksi kloori, bromi tai metoksyyli-, fe-noksyyli-, metaanisulfonyylioksi- tai tolueeni-p-sulfonyy-5 1ioks iryhmä.
Sopiva emäs on esimerkiksi orgaaninen amiiniemäs, kuten esimerkiksi pyridiini, 2,6-lutidiini, kollidiini, 4 -dimetyyliaminopyridiini, trietyyliamiini. , morf Oliini, N-metyylimorfOliini tai diatsabisyklo[5.4.01 undek-7-eeni, 10 tai esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatti tai -hydroksidi, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti, natriumhydroksidi tai kai iumhydr oksidi;. Toisaalta sopiva emäs on esimerkiksi alkali- tax maa-alkalimetalllamidi, esimerkiksi natrium-15 amidi tai natriumbis{trimetyylisilyyli)amidi.
Reaktio toteutetaan edullisesti sopivan inertin liuotteen tai iaimennusaineen, esimerkiksi alkanolin tai esterin, kuten metanolin, etanolin, isopropanolin tai etyyliasetaatin, halogenoidun liuotteen, kuten dikloori-, 20 trikloori- tai tetrakloorimetaanin, eetterin, kuten tetra-hydrofuraanin tai 1,4-dioksaanin, aromaattisen liuotteen, kuten tolueenin, tai dipolaarisen aproottisen liuotteen, kuten N,N-dimetyyliformamdin, N,N-dimetyyliasetamidin, N-metyylipyrrolidin-2-onin tai dimetyylisulföksidin, ol-25 lessa läsnä. Sopiva reaktiolämpötila on esimerkiksi 10 -150 °C, edullisesti 20 - 80 °G.
Kaavan I mukainen aniliinijohdos voidaan saada tällä menetelmällä vapaan emäksen muodossa tai vaihtoehtoisesti emäksen hapon kanssa, jonka kaava on H-Z, jossa 30 Z:Tia on edellä ilmoitettu merkitys, muodostaman suolan muodossa. Haluttaessa saada suolasta aikaan vapaa emäs voidaan suola käsitellä sopivalla emäksellä, jollaisia on mainittu edellä, käyttämällä tavanomaista menettelytapaa.
(b) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val-35 mistamiseksi, joissa R1 tai E2 on hydroksyyliryhmä, hajote- 37 taan kaavan I mukainen aniliinijohdos, jossa Rl tai R2 on.
CM- alkoksyyl iryhmä,·
Hajotus reaktio voidaan toteuttaa kätevästi jollakin niistä monista menettelytavoista, joiden tiedetään sovei-5 tuvan sellaiseen muuntamiseen. Reaktio voidaan toteuttaa esimerkiksi käsittelemällä aniliinijohdos alkalimetalli-Gj-,4- ai kyyli sul f i dii la f kuten natriumetaanitiolaatilla, tai esimerkiksi alkalimetallidiaryyiifosfidillä, kuten litium-difenyylifbsfidillä:. Vaihtoehtoisesti voidaan hajotusreak-10 tlo toteuttaa kätevästi esimerkiksi käsittelemällä aniliinijohdos boori- tai alumiinitrihälogenidilla, kuten boori-tribromidilla. Kyseiset reaktiot toteutetaan edullisesti sopivan inert in liuotteen tai laimennusaineen, jollaisia, on mainittu edellä, läsnä ollessa ja sopivassa lämpötilasi 15 sa, jollaista kunkin edellä mainitun hajotusreagenssin yhteydessä tavanomaisesti käytetään.
(e) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on amino- tai hydroksiaminoryhmä, pelkistetään kaavan I mukainen aniliinijohdos, jossa R1 on 20 nitroryhmä.
Pelkistys voidaan toteuttaa kätevästi jollakin niistä monista menettelytavoista, joiden tiedetään soveltuvan sellaiseen muuntamiseen. Pelkistys voidaan tehdä esimerkiksi hydraamalla nitroyhdiste, joka on liuotettu 25 edellä määritellyn kaltaiseen inerttiin liuotteeseen tai laimennusaineeseen, sopivan metalli-katalyytin* kuten palladiumin tai platinan, ollessa läsnä. Toinen sopiva pel-kiste on esimerkiksi aktivoitu metalli, kuten aktivoitu rauta (joka valmistetäan pesemällä rautajauhe laimealla 30 happoliuoksella, kuten suolähappoliuoksella). Pelkistys I
voidaan siten toteuttaa esimerkiksi kuumentamalla nitröyh-disteen ja aktivoidun metallin seos sopivassa liuotteessa tai laimennusaineessa, kuten veden ja alkoholin (esimerkiksi metanolin tai etanolin) seoksessa, esimerkiksi 38 alueella 50 - 150 °C olevaan lämpötilaan, mielellään lämpötilaan 70 °C tai lähelle sitä.
(d) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rl on C2.4 - a 1 kanoyyl i ami no -, substitu- 5 oitu -ai kanoyyl i amino -, C3_., - ai kenoyyl i amino -, C3.4-alky- noyyli amino - , N- CM - ai kyy 1 i - C2.4 - ai kanoyyl iamino- , substi-tuoitu N-CM-alkyyli-C2^-alkanoyyliamino-, N-CM-alkyyli-C3.4-alkenoyyl iamino- tai N - C^.,- alkyy 1 i - C3_4 - ai kynoyyliaminoryhmä tai R2 on C2,4-ai kanoyyl iaminoryhmä, asyloidaan kaavan I mu-10 kainen aniliinijohdos, jossa R1 tai R2 on aminoryhmä.
Sopiva asyloihtiaine on esimerkiksi mikä tahansa sellainen aine, jonka tiedetään alan aikaisemman kirjalli-suuden perusteella soveltuvan aminoryhmän asyloimiseen asyyliaminoryhmäksi, esimerkiksi asyylihalogenidi, esimer-15 kiksi C2_4 - a 1 kanoyyl i kloridi tai -bromidi, mielellään sopivan. emäksen, jollaisia on mainittu edellä, ollessa läsnä, alkaanihappoanhydridi tai -seka-anhydridi, esimerkiksi CY4-alkaaiiihappoanhydridi, kuten etikkahappoanhydridi:, tai seka-anhydridi, joka muodostetaan alkaanihapon ja CM-20 alkoks ikarbonyylihalogenidin, esimerkiksi CM-aikoksikarbo- nyyliklöridin, välisellä reaktiolla sopivan emäksen, jollaisia on mainittu edellä, ollessa läsnä. Asylointi toteutetaan yleensä sopivassa inertissä liuotteessa tai laimen-nusaineessa, jollaisia on mainittu edellä, ja esimerkiksi 25 alueella -30 - 120 °C olevassa lämpötilassa, mielellään ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä.
(e) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on C,.4~alkoksyyli- tai substituoitu C,.4-alkoksyy 1 iryhmä tai R1 on C,_4-alkyyliamino-, di (C,.4-ai- 30 kyyli) amino- tai substituoitu CM-alkyyliryhmä, alkyloidaan kaavan I mukainen aniliinijohdos, jossa R] on hydroksyyli-tai aminoryhmä (kumpi sitten onkin tärkoituksenmukainen), edullisesti sopivan emäksen, jollaisia on mainittu edellä, ollessa läsnä.
39
Sopiva alkylointiaine on esimerkiksi mikä tahansa sellainen aine, jonka tiedetään alan aikaisemman kirjallisuuden perusteella soveltuvan hydroksyyliryhmän alkyloimi-seen alkoksyyli- tai substituoiduksi alkoksyyliryhmäksi 5 tai aminoryhmän alkyloimiseen alkyyliamino- tai substituoiduksi alkyyliaminoryhmäksi, esimerkiksi alkyyli- tai substituoitu alkyylihalogenidi, esimerkiksi C].4-alkyyliklo-ridi-, -bromidi tai -jodidi tai substituoitu CM-alkyyli-kloridi-, -bromidi tai -jodidi, ja alkylointi toteutetaan 10 sopivan emäksen, jollaisia on mainittu edellä, läsnä ollessa sopivassa inertissä liuotteessa tai laimennusainees-sa, jollaisia on mainittu edellä, ja esimerkiksi alueella 10 - 140 °C olevassa lämpötilassa, mielellään ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä.
15 (f) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa X on ryhmä, jonka kaava on CH(OH) tai CK2, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CO.
Pelkistys voidaan toteuttaa jollakin niistä monista 20 menettelytavoista, joiden tiedetään soveltuvan sellaiseen muuntamiseen. Pelkistys sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CE{0H), voidaan tehdä esimerkiksi pelkistämällä kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CO, 25 hydridipelkisteellä, esimerkiksi aikaiimetaliiboorihydri- dillä tai -syaaniboörihydridillä, kuten natriuraboorihydri-dillä tai -syaaniboorihydridillä, tai alkalimetalllalumii-nihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä. Pelkistys voidaan toteuttaa sopivan inertin liuotteen tai laimennus- j 30 aineen, esimerkiksi Cj^,-alkoholin, kuten met ano Iin tai etanolin, ollessa läsnä, kun käytetään alkalimetalliboorihyd-ridiä tai -syaaniboorihydridiä, tai inertin eetterin, kuten dietyylieetterin tai tetrahydröfuraanin, ollessa läsnä, kun käytetään alkalimetallialumiinihydridiä. Pelkistys 35 sellaisen kaavan X mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 40 jossa. X on ryhmä, jonka kaava on CH?, voidaan tehdä esimerkiksi pelkistämällä kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CO, hydridipelkisteellä, esimerkiksi alkalimetallialumiinihydridillä, kuten 1itiuma1umiinihyd-5 ridillä. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CO, pelkistää kahdessa vaiheessa, joista ensimmäisessä vaiheessa, joka toteutetaan edellä kuvatulla tavalla, saadaan aikaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CH (OH) , 10 ja toisessa vaiheessa muodostetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CH,. Toinen pelkis-tysvaihe voidaan toteuttaa jollakin niistä monista menettelytavoista, joiden tiedetään soveltuvan sellaiseen muuntamiseen; kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on ryhmä, 15 j onka kaava on CH(OH), voidaan esimerkiksi antaa reagoida tri (CM-alkyyli) silyylihalogenidin, kuten trimetyylisi:l.yy-likloridin, tai aryylidi (C].4-alkyyli) silyylihalogenidin, kuten fenyylidimetyylisilyylikioridin, kanssa ja siten aikaansaatavan aineen voidaan antaa reagoida alkalimetal- , 20 iihalogenidin kanssa, kuten natriumjodidin kanssa. Pelkis- > tys voidaan toteuttaa sopivassa inertissä liuotteessa tai laimennusaineessa,: kuten asetonitriilissä.
(g) Sellaisten kaavan li mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi , joissa X on ryhmä, jonka kaava on SO tai SO?, 25 hapetetaan kaavan I mukainen aniliinijohdos, jossa X on ryhmä, jonka kaava on S.
Sopiva hapete on esimerkiksi mikä tahansa sellainen aine, jonka tiedetään alan aikaisemman kirjallisuuden perusteella soveltuvan tioryhmän hapattamiseen sulfinyyli-30 ja/tai sulfonyyliryhmäksi, esimerkiksi vetyperoksidi, per- happo (kuten 3-klooriperbentsoehappo tai peretikkahappo), aikalimefcalliperoksisulfaatti (kuten käliumperoksimonosul-faatti), kromitrioksidi tai happikaasu platinan ollessa läsnä. Hapetus tehdään yleensä mahdollisimman miedoissa 35 olosuhteissa ja käyttämällä stoikiometrian edellyttämää 41
hapetemäärää ylihapettumisen ja muiden funktionaalisten ryhmien vahingoittumisen vaaran pienentämiseksi. Yleensä reaktio: toteutetaan sopivassa liuotteessa tai laimennusai-neessä, kuten dikloorimetaanissa, trikloorimetaanissa (klo-5 reformissa), asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai t-butyy-limetyylieetterissä ja esimerkiksi alueella -25 - 50 °C
olevassa lämpötilassa, mielellään ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä, ts. lämpötilassa 15 - 35 °C. Kun halutaan saada aikaan sulfinyyliryhmän sisältävä yhdiste, voidaan.
10 myös käyttää miedompaa hapetetta, esimerkiksi natrium- tai kaliummetaperjodaattia, mielellään; pöolisessa liuotteessa, kuten etikkahapossa tai etanolissa. Käsitettäneen, että kun halutaan saada aikaan kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää Ci-.j-alkyylisulfonyyliryhmäh, se voidaan valmistaa 15 hapettamalla joko vastaava :Ci...4-alkyyli:sulfihyyliyhcListe tai vastaava Ci-4-alkyylitioyhdiste.
(h) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on C2^4-alkanoyylioksiryhmä, asyloi- ]
daan kaavan I mukainen aniiiinijohdos, jossa R1 on hydrok- · I
' 20 syyliryhmä, mahdollisesti jonkin sopivan emäksen, jollaisia on mainittu edellä, ollessa läsnä.
Sopiva asylointiaine on esimerkiksi mikä tahansa sellainen aine, jonka tiedetään alan aikaisemman kirjaili- j suuden perusteella soveltuvan hydroksyyliryhmän asyloimi- j 25 seen asyylioksir-yhmäksi, esimerkiksi jokin edellä kappa- j laessa d esitetyistä asylointiaineista, joita voidaan hyvin j käyttää siinä esitetyissä reaktio-olosuhteissa. j (i) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on hydr oksyy 1 i ryhmä, hy dr o ly s o Idaan 30 kaavan I mukainen aniiiini johdos, jossa R1 on C2.4-alkano- j yylioksiryhmä, mahdollisesti jonkin sopivan emäksen, joi- f laisia on mainittu edellä, ollessa läsnä. j :ϊ
Hydrolyysireaktio voidaan toteuttaa kätevästi joi- ]
lakin niistä monista menettelytavoista, joiden tiedetään I
35 alan aikaisemman kirjallisuuden perusteella soveltuvan j :·? j 42 sellaiseen muuntamiseen. Hydrolyysi voidaan esimerkiksi toteuttaa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa. Sopiva emäs on esimerkiksi alkali-, maa-alkalimetalli- tai amtno-niumkarbonaatti tai -hydroksidi, esimerkiksi natriumkarbo-5 naatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhyd-roksidi tai ammöniumhydroksidi. Reaktio toteutetaan edullisesti veden ja sopivan liuot teen tai 1 a i tnermus aineen, kuten metanoIin tai etanolin, ollessa läsnä. Reaktio toteutetaan mielellään alueella 10 - 150 °C olevassa lämpö-10 tilassa, edullisesti ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä.
(j) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa RJ on hydroksyyli-, amino-, substi-tuoidun hydroksyyli- tai substituoidun aminoryhraän sisäl-15 tävä C2^-alkoksyyliryhmä, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on hydroksi-CM-alkoksyyliryhmä, tai sen reaktiivisen johdoksen annetaan reagoida — edullisesti sopivan emäksen, jollaisia on mainittu edellä, läsnä ollessa — veden, ammoniakin, alkoholin tai amiinin (mikä milloinkin on sopiva) 20 kanssa.
Kaavan I. mukaisen yhdisteen, jossa R1 on hydroksi-C2^-alkoksyyliryhmä, sopiva reaktiivinen johdos on esimerkiksi halogeeni- tai sulf onyyl ioksi - C2j)-ai koksyyli ryhmä, kuten bromi - tai metaani sulf onyyl ioksi -dj^-alkoksyyli ryhmä.
25 Reaktio toteutetaan edullisesti sopivan inertin liuotteen tai laimennusaineen, jollaisia on mainittu edellä, läsnä ollessa ja esimerkiksi alueella. 10 - 150 °C olevassa lämpötilassa, mielellään lämpötilassa 50 °C tai lähellä sitä.
30 (k) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa X on ryhmä, jonka kaava on OC(R3)2, alkyloidaan fenoli, jolla on kaava IV, alkylointiaineella, jonka kaava on Z-C(R3)i-Q, jossa Z on edellä määritellyn kaltainen syrjäytettäyissä oleva ryhmä, edullisesti sopi-35 van emäksen, jollaisia on mainittu edellä, ollessa läsnä. j 43
Reaktio toteutetaan mielellään sopivan inertia liuotteen tai 1a imennus aineen, jollaisia on mainittu edellä, läsnä ollessa ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi alueella 10 - 150 °C, edullisesti alueella 20 - 80 °C.
5 (1) Sellaisten kaavan 1 mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi., joissa R5 on Cj.4-aikyyliamino- tai substitu-oitu C^-alkyyliaminoryhmä, aminoidaan formaldehydia C2.A-alkaanialdehydi tai substituoitu C2.4-alkanoaldehydi, pelkistäen.
1:0 Sopiva C^-alkanöaldehydi on esimerkiksi asetaldehy- di tai propionaldehydi. Sopiva substituoitu C2.4-alkanoal.de-hydi on esimerkiksi 2-metoksiasetaldehydi, 3-metoksiprö-pionaldehydi, 2-dimetyyliamihoäsetaldshydi, 3-dimetyyli- aminoprapionaldehydi, 2-morfolinoasetaldehydi tai 3-moria-15 linopropionaldehydi.
Pelkistys voidaan toteuttaa jollakin niistä monista menettelytavoista, joiden tiedetään soveltuvan sellaiseen muuntamiseen. Voidaan esimerkiksi käyttää hydridipelkis-tettä, esimerkiksi alkalimetalliboorihydridiä tai -syaani-20 böorihydridiä, kuten natriumboorihydridiä tai -syaaniboo- ' rihydridiä, tai äikalimetallialumiinihydridiä, kuten li-tiumalumiinihydridiä. Pelkistys voidaan tehdä sopivan inertin liuotteen tai laimennusaineen, esimerkiksi CM-al-koholin, kuten metanolin tai etanolin, ollessa läsnä, kun 25 käytetään alkalimetalliboorihydridiä tai -syaaniboorihyd-ridiä, tai inertin eetterin, kuten dietyylieetterin tai tetrahydrofUraanin, ollessa läsnä, kun käytetään alkalime-tallialumiinihydridiä.
Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa esimer-30 kiksi alueella -10 - 100 °C olevassa lämpötilassa, mielellään ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä.
Haluttaessa saada aikaan kaavan I mukaisen anilii-nijohdoksen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, esimerkiksi sen happoaddlotiosuola, se voidaan valmistaa esimer 44 kiksi antamalla mainitun yhdisteen reagoida esimerkiksi sopivan hapon kanssa tavanomaista menettelytapaa käyttäen.
Kuten aikaisemmin todettiin, tämän keksinnön mukaisilla aniliinijohdoksilla on proliferäätiota estävä vaiku-5 tus, jonka arvellaan aiheutuvan mainittujen yhdisteiden luokkaan I kuuluvia reseptorityrosiinikinaaseja inhiboivasta vaikutuksesta. Kyseiset ominaisuudet voidaan vahvistaa esimerkiksi käyttämällä yhtä tai useampaa alla esitetyistä menethelytavoi st a: 10 (a) In vitro -testi, jolla määritetään testattavan yhdisteen kyky inhiboida EGF-ryhmään kuuluvaa reseptori-tyrosiinikinaäsientsyymiä. Reseptorityrosiinikinaasi saatiin osittain puhdistetussa muodossa A~431~soluista (peräisin ihmisen ulkosynnytinkarsinoomasta) menettelytavoin, 15 jotka ovat lähellä menettelyjä, joita on kuvattu julkaisuissa Carpenter et ai., H. Bio. Chem. 254 (1979) 4884, Cohen et ai., J. Biol. Chem. 257 (1982) 1523 ja Braun et ai. , J. Biol. Chem. 259 (198:4) 2051.
A-431-soluja viljeltiin käyttämällä DulbeoGön muun-2 0 nett.ua Bag Ien alustaa (DMEM) , joka sisälsi naudan 5 % sikiö seerumia (FCS), kunnes pesäkkeet yhtyivät. Saadut solut homogenoitiin hypotonisessä: boraatti-EDTA-puskurissa pBiSsa 10,1. Homogenaatti sentrifugoitiin kiihtyvyydellä 400-g (10 min) lämpötilassa 0 - 4 °C. Supernatantti sent-25 rlfugoitiin kiihtyvyydellä 25 OÖO-g (10 min) lämpötilassa 0 - 4 °’:C·· Pelletoitu materiaali suspendoitiin Hepes-puskuri in (30 mmol/1, pH 7,4), joka sisälsi 5 % glyserolia, 4 mmol bentsamidiinia/1 ja 1 % Triton X-100:aa, sitä sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 0 - 4 °C ja se sentrifu-30 goitiin uudelleen kiihtyvyydellä 100 000-g (1 h) lämpötilassa 0 - 4 °G. Supernatanttia, joka sisälsi liuotettua reseptorityrosiinikinaasia, säilytettiin nestetypessä.
Testausta varten Hepes-puskurin (150 mmol/1, pH 7,4), natriumortovanadaatin (500 pmol/l), Triton X-lÖO-n 35 (0,1 %) ja glyserolin (10 %j seoksesta (400 μΐ), vedestä 45 (200 /il) , DTTiStä (25 mmol/1, 8 0 μΐ) sekä mangaanikloridin (12,5 mmol/1), magnesiumkloridin (125 mmol/1) ja tislatun veden seoksesta (80 /il) muodostettuun seokseen lisättiin, edellä kuvatulla tavalla valmistettua entsyymiliuosta 5 (40 /il) . Näin saatiin entsyymin t es ti liuos.
Kukin testattava yhdiste liuotettiin dimetyylisul-foksidiin (DMSÖ) niin, että saatiin aikaan 50 mM liuos, joka laimennettiin Hepes-puskurilla (40 mmol/1), joka sisälsi 1 % Trifeoil X.-1.0 0: aa, 10 % glyserolia ja 10 % DMSQra, 10 500 μΜ liuokseksi.: Yhtä suuret määrät tätä liuosta ja epi- äermikasvutekijän (EGF) liuosta (20 μg/ml} sekoitettiin keskenään.:
Ey-32P]ATP (3 000 Ci/mmol, 250 μΟί) laimennettiin tilavuuteen 2 ml lisäämällä tislattuun veteen, tehtyä ATP-15 liuosta (100 μτηοΐ/.ΐ) . Lisättiin tilavuudeltaan yhtä suuri määrä liuosta, joka sisälsi peptidiä Arg-Ärg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr^Ala-Ala-Arg-Gly (4 mg/rnlj Hepes-puskurin (40 mmol/1, pH 7,4), Triton X-lOö:n (0,1 %) ja glyserolin (10 %) seoksessa.
20 Testattavan yhdisteen ja EGF:n seoksen sisältävä liuos (5 μΐ) lisättiin entsyymin testiliuokseen (10 μΐ), ja seosta inkuboitiin 30 minuuttia lämpötilassa 0 - 4 °C. Lisättiin ÄTP-peptidiseostä (10 μΐ) ja seosta inkuboitiin XÖ minuuttia lämpötilassa 25 °C, Fosforylointireaktio pää-25 tehtiin lisäämällä 5~%:ista trikloorietikkahappQa (40 μΐ) ja naudan seerumialbumiinia (ESA; 1 mg/ml, 5 μΐ),. Seoksen annettiin seistä 30 minuuttia lämpötilassa 4 °C ja sitten se sentrifugoitiin. Erä (40 μΐ) supernanattia laitettiin Whatman p 81 -Eosfoselluloosapaperiliuskalle. Liuska huuh-30 dottiin fösforihapplla (75 mmol/1, 4 x 10 ml) ja kuivattiin imupaperi11 a. Suodatinpaperista mitattiin radioaktiivisuus nestetuikelaskurla käyttämällä (reaktiosarja A) . Reaktiosarja toistettiin ilman EGF:ää (reaktiosarja B) ja uudelleen ilman testattavaa yhdistettä (reaktiosarja Cj .
Reseptorityrosiinikinaasin inhibitio laskettiin seuraavasti: 46 100 - (A - B) 5 Inhibitio (%) ----jc 100
C - B
Sitten määritettiin inhibitioaste erilaisilla testattavan yhdisteen pitoisuuksilla IC30-arvon selvittämisek-10 si.
(b] In vitro -testi, jolla määritetään testattavan yhdisteen kyky inhiboida EGF: n stimuloimaa ihmisen nenä-kUrkkusyöpäsölUlinja KB:n kasvua.
KB-soluja silrrostettiin syvennyksiin niin, että 15 niiden tiheydeksi tuli 1*104 - 1,5·104 solua/syvennys, ja viljeltiin 24 tuntia DMEMtssä, johon oli lisätty täydennykseksi 5 % FCS:ää (aktiivihiillkäsiteltyä). Solujen kasvu määritettiin 3 vuorokauden inkuboinnin jälkeen MTT-tet-ratspliumvärin metaboloitumisasteen perusteella, joka me-· 20 tabolia sai aikaan sinertävän värin. Sitten määritettiin solujen kasvu EGF:n (10 ng/ml) ollessa läsnä tai EGF :n (10 ng/ml) ja erilaisten pitoisuuksien testattavaa yhdistettä ollessa läsnä. Sen jälkeen kyettiin laskemaan IC50-arvo.
25 (c) In vivo -testi ryhmällä urosrottia, jolla tes tillä määritetään testattavan yhdisteen (joka annetaan tavallisesti suun kautta 0,5-%:iseen polysorbaattiin tehtynä suspensiona, joka on käsitelty kuulamyllyssä) kyky estää maksan hepasyyttien kasvun stimulaatiota, joka ai-30 heutetaah antamalla kasvutekijää TGFa (400 ^g/kg s uhkut aa-nisesti, tavallisesti kahdesti annettuna, 3 ja 7 tunnin kuluttua testattavan yhdisteen annosta).
Vertailuryhmässä TGFn:n antaminen aiheuttaa maksan hepatosyyttien kasvun kiihtymisen keskimäärin 5-kertaisek-35 si.
47
Solujen kasvu verrokki- ja testieläimissä määritettään seuraavasti:
Testattavan yhdisteen (tai vertailuryhmän tapauksessa 0,S -%lisen polysorbaatin) antamista seuraavan päivän 5 aamuna eläimille annetaan bromideoksiuridiinia (BrdU, 100 mg/kg intraperitoneaalisesti) . Eläimet lopetetaan 4 tuntia myöhemmin ja maksat poistetaan. Kustakin maksasta leikataan viipaleita ja määritetään BrdU:n soluUnotto tavanomaisella. immunohistokemiallisella menettelyllä, joka 10 on samanlainen kuin Goldsworthyn et ai. artikkelissa (Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment,: Wiley-Liss, Inc. 1991, s. 253 - 284} sivuilla 267 ja 268 kuvattu.
Lisää, testejä tehtiin käyttämällä erilaisia annok-15 siä testattavia yhdisteitä likimääräisen ED50-arvon laskemisen mahdollistamiseksi maksan hepatosyytfcien proliferation inhibitiolle BrdU:n soluunoton inhibitioon perustuen.
(d) In vivo -testi kateenkorvattomilla karvattomilla hiirillä (kanta ONU:Alpk), jolla testillä määritetään 20 testattavan yhdisteen (joka annetaan tavallisesti suun kautta 0,5-%:iseen polysorbaattiin tehtynä suspensiona, joka on käsitelty kuulamyllyssä) kyky inhiboida ihmisestä peräisin olevien ulkosynnytinepidermikarsinoomasoiulinja A-431 -siii'teiden kasvua.
25 A-431-soluja säilytettiin DMEM-vil jelmässä,: jota DBEM-alustaa, jota oli täydennetty FCS:llä (5 %) ja gluta-miinilla (2 mmol/1) . Vastaviljeltyjä soluja "korjattiin viljelmästä trypsiinillä käsittelemällä ja injektoitiin subkutaanisesti (107 solua/0,1 ml hiirtä kohden): muutaman 30 karvattoman luovuttaj ahiiren kumpaankin kupeeseen. Kun saatavissa oli riittävästi kasvainmateriaalia (noin 9 - 14 vuorokauden kuluttua), kasvainkudospalasia siirrettiin karvattomien vastaanottaj ahiirten kupeisiin (testipälvä 0) . Yleensä seitsemäntenä siirtämisen jälkeisenä päivänä 35 (testipäivä 7) valikoitiin 7 - 10 hiirtä, joilla oli sa- 48 mankqkoinen kasvain, käsittävät ryhmät ja aloitettiin testattavan yhdisteen annostus. Testattavan yhdisteen antamista kerran päivässä jatkettiin yhteensä 13 päivän ajan (testipäivät 7-19, mainitut päivät mukaan luettuina).
5 Joissakin tutkimuksissa testattavan yhdisteen antamista jatkettiin testipäivän 19 jälkeenkin, esimerkiksi testi-päivään 26 saakka. Kussakin tapauksessa eläimet lopetettiin seuraavana testipäivänä ja kasvainten lopullinen tilavuus laskettiin mitatuista kasvainten pituuksista ja 10 leveyksistä. Tulokset laskettiin kasvainten tilavuuden lisääntymisen prosentuaalisena inhibitiona suhteessa hoitoa saamattomiin verrokkeihin.
Vaikka kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologi-set ominaisuudet vaihtelevat, kuten oli odotettua, raken-15 teen vaihtelun mukaan, voidaan yleisesti havainnollistaa aktiivisuutta, joka kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli Seuraavina pitoisuuksina tai annoksina yhdessä tai useammassa edellä kuvatuista testeistä a, b, e ja d:
Testi a: IG50-arvo esimerkiksi pitoisuusalueella 0, 0Q1 - 20 1 /imol/1; !
Testi b-.: XC50-arvo esimerkiksi pitoisuusalueella 0,1 - 10 pmol/1;
Testi c: EDsQ-arvo esimerkiksi armosalueella 1 - 100 mg/kg; 25 Testi d: Kasvaimen tilavuuden kasvun inhibitio 20 - 70 % vuorokausiarmosalueella 50 - 400 mg/kg.
Esimerkiksi 4-(4~bentsoyyli-3-kloorianilino)-6,7-dimetoksikinatsoliinin hydrokloridisuolalla on testissä a IC50-arvo on 0,03 pmol/l, testissä b IC50-arvo 0,38 pmol/1 30 ja testissä c ED30-arvo < 5 mg/kg; 4- (4- bentsyy 1 i-3-kloorianilino) -6* 7-dimetoksikinatsoiiinin hydrojodidisuolalla on testissä a IC50-arvo on 0,1 pino 1/1,, testissä b IC50-arvo 1,2 pmol/l ja testissä c EDjq-arvo < 12,5 mg/kg; 49 4-{3-kIoöri-4-fenYylitioanilino)-6,7-dimetoksikinatsolii-nilla on testissä a IC50-arvo on 0,08 μπιοΐ/l, testissä b lC50-arvo 1,3 μιηοΐ/ΐ ja testissä c EDa)-arvo 12,5 mg/kg; 4- [3-kloori-4- (1 "metyyli-imi dat söi-2-yylitio) ani lino,] -6, 7-5 dimetoksikinatsoliinin dihydrokloridisuolalla on testissä a IC50-arvo on 0,007 jumo'1/1, testissä b ie50-arvo 0,2 μφ.οΙ/1 ja testissä c ED50-arvo <12,5 mg/kg; 6,7-dimetOksi-4- [3-metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi)anilino] -kinat soi iinin dihydrokloridisuolalla on testissä a IC30-10 arvo on 0,04 μπιοΐ/ΐ, testissä b IC50-arvo 0,93 μτηο1/1 ja testissä c ED50-arvo 5 mg/kg; 6- (3 -dimetyy1iaminopropoksi)-7-metoksi - 4 -[3-metyyli - 4 - (2 -pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliinilla on testissä a IC30-arvo on 0,066 μτηο1/1 ja testissä b IC50-arvo 0,43 15 μτηοΐ/ΐ; ja 7- metoksi~4- [3 “metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] -6" (3-morfolinopropoksi)kinatsoliinilla on testissä a I Cu ervo on 0,45 jumol/1 ja testissä b IC50-arvo 2,09 μπιοί/1,
Yksi puoli tätä keksintöä koskee lisäksi farmaseut-20 tista koostumusta, joka sisältää edellä määriteltyä, kaa van i mukaista aniliinijohdosta tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen kanssa.
Koostumus voi olla muodossa, joka soveltuu annetta-25 vaksi suun kautta, esimerkiksi tablettina tai kapselina, injektoltavaksi parenteraälisesti (mm. laskimonsisäisesti, ihonalaisesti., lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai infuusiona) steriilinä liuoksena, suspensiona tai emulsiona, käytettäväksi paikallisesti salvana tai voiteena tai 30 annettavaksi peräsuolen kautta peräpuikkona.
Edellä kuvatut koostumukset voidaan yleensä valmistaa tavanomaisella tavalla käyttämällä tavanomaisia täyteaineita.
Aniliinijohdosta voidaan tavallisesti antaa tasa-35 lämpöiselle eläimellä yksikköannoksena, jonka suuruus on 50 * 5 - 10 000 mg/m2 eläimen ruumiin pinta-alaa, so. noin 0,1 -200 mg/kg, ja tämä muodostaa normaalisti terapeuttisesti vaikuttavan annnoksen. Yk si kkö anno s muo t o, kuten tabletti tai kapseli, sisältää tavallisesti esimerkiksi 1 - 250 mg 5 vaikuttavaa aineosaa/kg. Edullisesti käytetään alueella 1 - 100 mg/kg olevaa vuorokausiannos tus ta. Vuorokausian-nostus vaihtelee kuitenkin pakostakin hoidettavan kohteen, kulloisenkin antotien j a hoidettavan sairauden vakavuuden mukaan. Optimaalisen annostuksen voi siis päättää se lää-10 kari, joka kulloistakin potilas hoitaa»
Yksi puoli tätä keksintöä koskee vielä edellä määriteltyä kaavan I mukaista aniliinijohdosta tarkoitettuna käytettäväksi menetelmässä ihmisen tai eläimen hoitamiseksi .
15 Olemme nyt havainneet, että tämän keksinnön mukai silla yhdisteillä on proliferaatiota estäviä ominaisuuksia, kuten syövänvastaisia ominaisuuksia, joiden arvellaan aiheutuvan niiden luokkaan I kuuluvia reseptorityrosiini-kinaaseja inhiboivasta vaikutuksesta. Niinpä tämän keksin-20 non mukaisten yhdisteiden odotetaan olevan käyttökelpoisia sellaisten sairauksien tai lääketieteellisten tilojen hoidossa, joita välittävät yksinomaisesti tai osaksi luokkaan I kuuluvat reseptorityrosiinikinaäsit, ts. yhdisteitä voidaan käyttää luokkaan I kuuluvia reseptorityrosiinikinaa-25 sej a inhiboivan vaikutuksen synnyttämiseen tasalämpöisessä eläimessä/: joka on sellaisen hoidon tarpeessa. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tarjoavat siten menetelmän pahanlaatuisten solujen proliferaation estämiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista luokkaan I kuuluvien resep-30 torityrosiinikinaasien inhibitio, ts. yhdisteitä voidaan käyttää proliferäatiota estävän vaikutuksen synnyttämiseen yksinomaan tai osaksi inhiboimalla luokkaan I kuuluvia reseptorityrosiinikinaaseja. Niinpä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden odotetaan olevan käyttökelpoisia pso-35 riasiksen ja/tai syövän hoitamisessa sen johdosta, että 51 niillä on proliferäätiotä estävä vaikutus,: erityisesti luokkaan 1 kuuluville reseptorityrosiinikinaaseille sensitiivisten syöpien hoidossa, kuten rinta", keuhko-, paksusuolen-, peräsuolen-, maha-, eturauhas-, virtsarakon-, 5 haima- ja munasarjasyövän hoidossa.
Tämän aspektin mukaisesti keksintö koskee siten edellä määritellyn, kaavan I mukaisen aniliinijohdoksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttöä sellaisen lääkkeen valmistuksessa, joita on tarkoitettu käy-1D tettavaksi proliferäätlota estävän vaikutuksen synnyttämi seen tasalämpöisessä eläimessä, kuten ihmisessä.
Lisäksi keksintö koskee tämän aspektin mukaisesti menetelmää proliferaatiota estävän vaikutuksen aikaansaamiseksi tasalämpöisessä eläimessä (kuten ihmisessä)., joka 15 on sellaisen hoidon tarpeessa, jossa menetelmässä mainitulle eläimelle annetaan vaikuttava määrä edellä juuri määriteltyä aniliinijohdosta.
Kuten edellä on mainittu, sen annoksen suuruus, jonka tietyn proliferäätiosairauden terapeuttinen tai pro-2 0 fylaktinen hoito vaatii, vaihtelee pakostakin hoidettavan ? kohteen, antotien ja hoidettavan sairauden vakavuuden mukaan. Yksikköannpksen katsotaan voivan vaihdella esimerkiksi rajoissa 1 - 200 mg/kg, edullisesti rajoissa 1 -100 mg/kg.
25 Edellä määriteltyä proliferaationestohöitoä voidaan käyttää yksinomaisena hoitona tai siihen voi liittyä keksinnön mukaisen aniliinijohdoksen lisäksi tavanomainen sädehoito tai yksi tai useampia muita ka s va i. nt enva s t a i s i a aineita, jona/joina tulevat kysymykseen esimerkiksi mitoo-30 sinestäjät, esimerkiksi vinblastiini; alkylointiaineet, kuten sisplatiini, karboplatiini ja syklofosfamidi; anti-metahpliitit, 5-fiuoriurasiili, sytosiiniarabinosidi ja hydroksiurea tai esimerkiksi yksi tai useampi EP-hakemus-julkaisussa 239 362 esitetyistä edullisista antimetabolii-35 teista, kuten N-{5-[N-(3,4-öihydro-2-metyyli-4-oksokinat- 52 solin-S-yylimetyyli) -N-metyyliamino] -2-tenoyyli}-L-giuta-miinihappö; interkaloivat. antibiootit, kuten adriamysiini ja bleomysiini; entsyymit,: esimerkiksi asparaginaasi, to-poisOmeraasi-inhibiittorit, esimerkiksi etoposidi; biolo-5 gisen vasteen muuntajat, kuten interferonit,- antihormonit, esimerkiksi antiestrogeenit, kuten Nolvadex {tamoksifee-ni) , tai esimerkiksi antiandrogeenit, kuten Casodex [4' -Syaani - 3 - (4 -fluorifenyylisulfonyyl i} -2 -hydroksi-2 - metyyl i -3'-(trifluorimetyyli)propionanilidi]. Sellainen yhdiste!-10 mähoito voidaan toteuttaa antamalla hoidon eri komponentteja yhtaikaisesti, perätysten tai erillisesti. Tämän aspektin mukaisesti keksintö koskee syövän yhdistelmähoitoon tarkoitettua farmaseuttista tuotetta, joka sisältää edellä määriteltyä, kaavan I mukaista aniliinijohdosta ja jotakin 15 toista, edellä määritellyn kaltaista kasvaintenvastäistä ainetta.
Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukainen aniliinijohdos on tehokas syovänvastainen aine, jonka ominaisuuden arvellaan aiheutuvan sen kyvystä inhiboida luok-2 0 ka a n I kuuluvia reseptorityrosiinikinaaseja;. Keksinnön j mukaisella aniliinijohdoksella otaksutaan olevan monia j erilaisia Syövänvastaisia ominaisuuksia, koska luokkaan I kuuluvat reseptorityrosiinikinaasit ovat osallisina monissa ihmisillä yleisissä syövissä, kuten leukemiassa ja rin-25 ta-, keuhko-·, paksusuolen-, peräsuolen-, maha-, eturau-has-, virtsarakon-, haima- ja munasarjasyövässä. Keksinnön mukaisella aniliinijohdoksella odotetaan siis olevan vaikutusta kaikkia näitä syöpiä vastaan. Lisäksi tämän keksinnön mukaisella aniliinijohdoksella odotetaan olevan 30 vaikutusta leukemioita, pahanlaatuisia imukudoskasvaimia ja kiinteitä kasvaimia, kuten sellaisissa kudoksissa kuin maksa, munuainen, eturauhanen ja haima esiintyviä karsi-noomia ja sarkoomia, vastaan.
Lisäksi otaksutaan, että keksinnön mukaisella ani-35 liinijöhdoksella on vaikutusta muitakin sairauksia vas- 53 taan, joihin liittyy liiallinen solujen pro!iferäätio, kuten psoriasista ja BPH:ta vastaan.
Keksinnön raukaisen aniliinijohdoksen odotetaan myös olevan käyttökelpoinen muidenkin solujen kasvuun liitty-5 vien häiriöiden hoidossa, joissa ovat osallisina poikkeavat solut, joiden viestejä välittävät reseptorityrosiini-kinaasientsyyniit, vielä tunnistamattomat reseptorityrosii-nikinaasientsyymit mukaan luettuina. Sellaisiin häiriöihin kuuluvat tulehdus, angiogeneesi, verisuonten uudelleen 10 ahtautuminen,: immunologiset häiriöt, haimatulehdus, munu aissairaus: j a hlastosyyttien .kypsyminen j a kiinni ttyminen .
Keksintöä valaistaän nyt seuraavin esimerkein, jotka eivät ole rajoittavia ja joissa, mikäli toisin ei ole mainittu, 15 (1) haihdutukset toteutettiin pyöröhaihduttamalla alipaineessa, ja loppukäsittelyt tehtiin sen jälkeen,: kun jäljellä olleet kiinteät aineet, kuten kuivausaineet, oli poistettu suodattamalla; ellei toisin ole mainittu, orgaanisten liuosten kuivauksessa käytettiin kuivausaineena 20 magnesiumsulfaattia; (ii) työvaiheet toteutettiin ympäristön lämpötilassa, ts. lämpötila-alueella 18 - 25 °C, ja inert in kaasukehän alla, esimerkiksi argonin; (iii) pylväskromatografia (flash-menettely) ja kes- 25 kipainenestekromatografia (MPLC) toteutettiin Merck Kie- selgel -silikageelillä (lajike 9385) tai Merck Lichroprep RP 18 -käänteisfaasisilikageelillä (laj ike 9303), jotka hankittiin E. Merckiltä (Darmstadt, Saksa),· (iv) saannot on ilmoitettu ainoastaan esimerkkeinä 30 eivätkä ole välttämättä suurimpia, mitä on saavutettavis sa; (v) sulamislämpötilat määritettiin käyttämällä Mettierin automaattista sulamispisteenmäärityslaitetta (3P62), öljyhaudelaitteistoa tai Kofflerin kuumennuslevy- 35 laitetta;
E
54 (vi) kaavan 1 mukaisten lopputuotteiden rakenteet varmistettiin ydinmagneettiseen (yleensä pro töni magne ett.i-seen} resonanssiin perustuvalla (NMR-) ja massaspektritekniikalla; protonimagneettisen resonanssin aikaansaamat 5 kemialliset siirtymät mitattiin delta-asteikolla ja piikkien jakaantuminen on osoitettu seuraavasti: s ~ singlet-ti, d = dubletti, t = triplet ti, m = multipletti; ellei toisin ole mainittu, kaavan I mukaiset lopputuotteet liuotettiin CD3SOCD3: iin NMR-arvojen määritystä varten,· 10 (vii) välituotteita ei yleensä karakterisoitu yksi tyiskohtaisesti ja niiden puhtaus määritettiin ohutkerros-kromatografia (TLC-), infrapuna (IR-j tai NMR-analyysillä; (viii) on käytetty seuraavia lyhenteitä: DMF = N,N-dimetyyliformamidi , 15 THF = tetrahydrofuraani, NMP = N-metyylipyrrolidin-2-oni, DMA = N,N-dimetyyliasetamidi , DMSO = dimetyylisulfoksidi.
Esimerkki 1 2 0 4-kloori - 6,7 -dimetoksikinatsoiiinihydrokloridin > (EP-hakemusjulkaisu 0 566 226; 1,1 g), 4-amino-2-kloori- bentsofenonin (1,05 g) ja isopropanolin (50 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteIsaa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja 25 kiinteä sakka eristettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin. Mäin saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen heksaanin, dikloorimetäänin ja metanoiin seoksesta. Tällä tavalla saatiin 4-(4-bentsoyy-1 i - 3 - kloori ani 1 ino) - 6,7 -dime t oks ikinat soi i inin hydroklori -30 dlsuola (0,865 g, 45 %), sp, 256 - 258 °C.
NMR-spektri: 4,0 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,4 (s, 1 H), 7,6 (m, 3 H) , 7,8 (m, 3 H), 8,0 {m, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 11,4 (leveä s, 1 H).
Alkuaineanalyysi: 35 Todettu: C 60,1, H 4,2, N 9,11 % C^HjgCl^Oj- 1HC1 edellyttää: C 60,5, H 4,2, N 9,22 %.
55 Lähtöaineena käytetty 4 -amino-2 -klooxibentsöfenoni saatiin aikaan seuraavasti 2-kl:Oöri-4-nitroberitSQehapon (20 g) , tionyylikloridin (40 ml) ja DMF:n ((5 pisaraa) seosta sekoitettiin ja 5 kuumennettiin palautusjäähdytysalosuhteissä 1 tunti. Seos haihdutettiin., jolloin saatiin 2-kloari~4“nitrobentsQyyli-kloridi, joka käytettiin puhdistamatta sitä tarkemmin, Näin Saadun 2-kloQri:-4-nitrobentso;yylikloridin ja bentseenin (50 ml) seokseen,: joka pii jäähdytetty lämpöti-10 laan 5 °C ja jota sekoitettiin, lisättiin alumiinikloridia (14 g) . Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdytysDlöäuh-teissa 1 tunti. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin jään ja veden seokseen, jota sekoitettiin 15 voimakkaasti. Sekoitusta jatkettiin ja lisättiin väkevää suolahapon vesiliuosta (SO ml). Sakka eristettiin suodattamalla ja liuotettiin äikloorimetaahiiri (250 ml) , Orgaaninen liuos pestiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (10 %, 2 x 200 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksel-20 la, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 2-kloori-4- -j
nitrobentsofenoni kiinteänä aineena (20 g, 77 %}. I
Seosta, joka sisälsi osan (10 g) aikaansaadusta ai- j neesta, tina(II)klorididihydraattia (20 g) ja väkevää suolahapon vesiliuosta (100 ml), sekoitettiin ja kuumemiet-25 tiin palautusjäähdytysolosuhteissa 5 tuntia. Seos jäähdy tettiin ympäristön lämpötilaan, kaadettiin jään ja veden seokseen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä väkevää nat-riumhydröksidin vesiliuosta (30 %) . Seos uutettiin dietyy-1 .(.eetterillä ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä nat-30 riumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Tulokseksi saatu tuote kiteytettiin uudelleen heksaanin ja dikloorimetaanin seok-35 sesta. Näin saatiin 4-amino-2-klooribentsofenoni (2 g); 56 NMR-spektri: 6,0 (s, 2 H), 6,6 (m, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H) , 7,5 (m, 2 H) , 7,7 (m, 3 H).
Esimerkki 2 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis-5 sä 1 kuvattua, annettiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-pyri-dyyli) ketonin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinats0liini~ hydrokloridin kanssa, jolloin saatiin 4-[3-klOöri-:4“{2-pyridyylikarbonyyli)anilino]-6,7-dimetoksikinatsoliinin dihydrokloridisuola (saanto 45 %); sp, 255 - 258 °C, 10. NMR-spektri : 4,0 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,4 (s, 1 H) , 7,7 (m, 2 H) , 8,1 (m, 3 H) , 8,5 (s, 1 H) , 8,7 {d, 1 H) , 9,0 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 53,1, H 4,3, N 11,0 % 15 C22H17ClN403· 2HC1 edellyttää: C 53,5, H 3,9, N 11,3 %.
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-pyridyyli}ketoni saatiin aikaan seuraavasti: Lämpötilaan -100 °C jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 3-kloori-4-jodinitrobentseeniä (5,6 g) THF:ssa 20 (150 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain ? n-butyylilitlumia (heksaanissa, 1,6 mol/1, 12,5 ml) . Seosta sekoitettiin 20 minuuttia lämpötilassa -100 °C. Lisättiin liuos, joka sisälsi pyr idi ini - 2 -karboksaldehydiä.
(2,0 g) THF:ssa (20 ml). Seoksen annettiin lämmetä ympä-25 ristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitio dietyylieetterin ja ammoniumklori-din kylläisen Vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskrqmatografi-30 eesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvas-t i . Näin saati in 1-(2 -kloori -4-nitrofenyyli)-1-(2-pyridyy-li) metanoii (2,3 g) .
Aikaansaadun aineen, pyridiniumklorokromaatin (2,0 35 grammaa) ja dikloorimetaanin (30 ml) seosta sekoitettiin 57 ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin j a etyyliasetaatin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin 5 jatkuvasti. Näin saatiin {2-kloöri-4-nitrofenyyli)(2-pyri-dyyli)ketoni (1,4 g).
Seosta, joka sisälsi osan (0,5 g) aikaansaadusta aineesta, rautajauhetta (0,5 g) ja etanolia {30 ml), sekoitettiin ja se jäähdytettiin suolaa sisältävässä jäähau-10 teessä lämpötilaan 0 °C. Seokseen johdettiin vetykloridi-kaasua 5 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 10 °C.
Seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä väkevää natriumhydrok-sidin vesiliuosta (30 %) ja uutettiin etyyliasetaatilla.
15 Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-pyridyyli)ketoni 20 (0,25 g); | NMR-spektri: 6,1 (leveä s, 2 H) , 6,5 (m, 1 H) , 6,6 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H) , 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,6 (m, 1 H).
Esimerkki 3 25 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(5-tiat-sölyyli) ke tönin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsolii-nihydr okl or idin kanssa, jolloin saatiin 4-[3-kloori-4-(:5--tiatsolyylikarbonyyli)anilino] -6,7-dimetoksikinatsoliinin 30 hydrpkloridisuola (saanto 31 %)sp. 254 - 257 °C; NMR-spektri: 4,02 (s, 3 H), 4,OS (s, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,91 (d, 2 H), 8,14 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H) , 8,93 (s, 1 H), 11,3 (s, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli)(5-35 tiatsolyyli)ketoni saatiin aikaan seuraavasti: 58 2-kloori-4-nitrobentsoyylikloridin (30 g), Ν,Ο-di-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin (14,62 g) ja kloroformin (300 ml) seokseen, jota sekoitettiin, lisättiin trietyyliarrtilnia (20,9 ml) ja seosta kuumennettiin palau-5 tusjäähdytysplosuhteissa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaania. Näin saatiin 2 - kloori -N -metoksi -N - me tyyl i - 4. -ni trobentsamidi .
10 2-trimetyylisilyylitiatsolin (0,936 ml) ja THF:n (50 ml) seokseen, joka oli jäähdytetty lämpötilaan -50 °C ja jota sekoitettiin, lisättiin n-butyylilitiumia (heksäänissä, 1,6 mol/1, 3,67 ml) ja seosta sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa 1 tunti. Lisättiin liuos, joka sisälsi 15 2 - klo ori - N - me t oksi - N - me t yy 1 i - 4 -ni t robent aarni di a (1,43 g) THFissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia lämpötilassa -30 °C ja säilytettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin 20 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- s fisesti käyttämällä eluenttina heksaanin ja dikloorimetäänin seosta (1:1). Tällä tavalla saatiin (2-kloori-4-nitrö-fenyyli)(2-trimetyylisilyylitiatsol-5-yyli)ketonia (0,25 grammaa) ja (2-kloori-4-nitrofenyyli) (5-tiatsolyyli)keto-25 nia (0,25 g).
Näin saadut aineet yhdistettiin jälleen. Lisättiin rautajauhetta (0,6 g), väkevää suolahappoa (1 ml), vettä (4 ml) ja etanolia (40 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 4 tuntia. Seos 3D jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (2 mol/1) ja uutettiin dxkloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja metano-35 iin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti.
59 Näin saatiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(5-tiatsolyyli)ketoni (0,15 g); iJMR-spektri (CDC13) : 6,59 (τη, 1 H) , 6,7 {d, 1 H) , 6,75 (d, 1 H) , 7,7 (d, 1 H}, 8,02 (d, 1 H).
5 Esimerkki 4 4- {4 - bent s oyy 1 i - 3 - kl oor i ani lino) -6,7-dimetoksiki-natsoliinihydrokloridin {0,2 g), natriumboorihydridin {0,1 g) ja etanolin (30 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös teh-10 tiin happamaksi lisäämällä jääetikkaa. Seokselle tehtiin partitiö etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin heksaa-nin ja etyyliasetaatin seoksen alla. Näin saatiin 4- [3-15 kloöri~4- (a. - hydroks ibent syyl i) ani li no] -6,7 -dimetoksikinat- soliinin asetaattisuola (0,07 g, 35 %) , sp. 159 - 162 °C. NMR-spektri: 3,94 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 6,0 (leveä s, 2 H), 7,15 - 7,4 (m, 6 H), 7,65 (d, 1 H), 7,75 - 7,9 (m, 2 H), 7,98 (d, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,62 (leveä s, 1 H).
20 Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 62,1, H 5,0, N 8,8 %
GjaHjoGINjOj:· IMeCQiH edellyttää:: C 62,3, H 5,0, N 8,7 %. Esimerkki 5 Käyttämällä menettely tapaa, joka vastasi esimerkis-25 sä 1 kuvattua, annettiin:i-(4-amino-2-kloorifenyyli)-l-{4- pyridyyli)metanolin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinat-soliinihydrokloridin kanssa, jolloin saatiin 4-{3-kloori-4- [1-hydroksi-l- (4-pyridyyl) metyyli] aniiino}] -6,7-dimetpk-sikinatsoliinin dihydrokloridisuola (saanto 12 %).
30 NMR-spektri: 4,0 (s, 3 H) , 4,05 (s, 3 H) , 6,25 (s, 1 H) , 7,4 (s, 1 H) , 7,66 (d, 1 H) , 7,9 (m, 1 H), 8,0 (m, 3 H) , 8,55 (s, 1 H), 8,85 (m, 3 Hj , 11,8 (s, 1 H) . Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 51,2, H 4,3, N 10,8 % 3 5 ;C22H,9C1N403*2HC1 · 1H2Q edellyttää: C 31,4, H 4,5, N 10,9 %.
60 Lähtöaineella, käytetty l- (4-amino-2- kloorifenyyll) -1-(4-pyridyyli)metanoli saatiin aikaan seuraavasti:
Toistettiin menettelyt, joita on kuvattu esimerkissä 2 läJrtdaineiden valmistusta koskevassa osassa, paitsi 5 että pyridiini-2-kärboksaldehydin sijasta käytettiin pyri- diini-4-karboksaldehydiä. Ylipelkistys viimeisessä vaiheessa merkitsi kuitenkin sitä, että odotettu tuote, (4-amino-2-kloQrifenyyli)-1-(4-pyridyyli}ketoni, pelkistet-tiinl-(4-amino-2-klöorifenyyli)-1-(4-pyridyyli)metanolik-10 si (saanto 8 %) NMR-spektri (GD3SOCD3 + CD3C02D) : 5,9 (s, 1 H) , 6,5 (m, 1 H) , 6,6 (d, 1 H}, 7,1 (d, 1 H) , 7,4 (d, 2 H) , 8,5 (s, 2 H) .
Esimerkki 6 15 4- [3 -kloori-4- («-hydroksibentsyyli)anillho] -6,7- dimetoksikinatsoliinih asetaattisuolan (0,5 g) ja aseto-nitriilin (20 ml) seokseen, jota sekoitettiin, lisättiin vuorollaan trimetyylisilyylikloridia (0,25 g) ja natrium-jodidia (1,3 g) ja muodostunutta seosta sekoitettiin ympä-20 ristön lämpötilassa 2 tuntia. Seokselle tehtiin part.itio ? etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin natriumtiosulfaatin kylläisellä vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uuudelleen heksaanin, dikloorimetaanin ja metanolin seok-25 sesta. Näin saatiin 4-(4-bentsyyli-.3-kloorianilinö)-6,7-dimetoksikihätsoliinin hydrojodidisuola (0,113 g, 12 %) , sp. .2 0 0 - 204 °C; NMR-spektri: 4,0 (s, 6 H), 4,1 (s, 2 H), 7,3 (m, 6 H), 7,5 (d, 1 H) , 7,6 (m, 1 H) , 7,9 (d, 1 H) , 8,0 (s, 1 H) , 8,9 30 (S, 1 H), 10,9 (s, 1 H).
Esimerkki 7 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua, paitsi että reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 16 tuntia, annettiin (4-ami-35 no-2-kloorifenyyli)fenyylieetterdn reagoida 4-kloori-6,7- i 61 dimetoksikinatsoiiinihydrokloridin kanssa, jolloin saatiin 4- {3-klöori-4-fenoksianilino) -6,7 -dimetoksikinatsoliinin hydrokloridisuola (saanto 56 %); sp. 260 - 265 °C.
NME-spektri: 4,0 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H) , 7,03 (d, 2 H) , S 7,2 (m, 2 H), 7,42 (m, 3 H), 7,75 (m, 1 H}, 8,08 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 11,58 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 59,9, H 4,3, N 9,2 % C77H,gClN303· 1HC1 edellyttää: C 59,5, H 4,3, N 9,5 %.
10 Lähtöaineena käytetty (4-amIna-2-kloarifenyyli}fe- nyylieetteri saatiin aikaan seuraavasti:
Liuokseen, joka sisälsi fenolia (1,61 g) NMP:saa (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin vähitellen nat-riumhydridiä (60*-% : inen mineraaliöl jydispersio, 0,82 g) j a 15 seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia.
Lisättiin 3-kloori-4-fluorinitrobentseeniä (3 g) ja seos kuumennettiin 50 tunniksi lämpötilaan 140 eC. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sille tehtiin partitio veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestiin 20 vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivat- * tiin ja haihdutettiin. Näin saatiin (2-kloox'i-4-nitrofe-nyyli)fenyylieetteri (3,5 g).
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä rauta-jauhetta ja suolahappoa ja menettelytapaa, joka vastasi 25 esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. Siten saatiin aikaan (4-amino-2-kloorifenyyli)fenyylieetteri (saanto 88 %); NMR-spektri: 5,3 (leveä s, 2 H), 6,55 (m, 1 H), 6,9 (m, 5 H) , 7,3 (m, 2 H) .
30 Esimerkki 8 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua, paitsi että reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdytysolosuhteissa 16 tuntia, annettiin (4-amino-2-kloorifenyyli)fenyylisulfidin reagoida 4-kloori-6,7-di- ! 35 metoksikinätsoliinihydrökioridin kanssa, jolloin saatiin 62 4- (3 -kloötl-ä-fenyyllti^ , 7~äimetoksikinatsölii- ηίή hydrqklöridisUola (saanto 71 %):; sp. 245 - 24 7 °C.
NMR-spektri: 3,9 (s, 3 H) , 3,93 (s, 3 H) , 7,09 (d, 1 H) , 7,15 - 7,45 (m, 6 H), 7,54 (m, 1 H) , 7,98 (d, 1 H) , 8,28 5 (s, 1 Hl, 8,78 (s, 1 H) , 11,,43 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 56,9, H 4,0, N 3,9 % C22HiSClN303S-1HG1-Ö, 2 SHiP edellyttää: C 56,9, H 4,2, N 9,1 %.
Lähtöaineena käytetty {4-amino-2-kloorifenyyli)fe-10 nyylisulfidi saatiin aikaan seuraavasti:
Liuokseen, joka sisälsi tiofenoiia (1,75 ml) NMP:ssa (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin vähitellen natriuirihydridiä (60-%: inen mineraaliöljydispersio, 0,82 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuut-15 tia. Lisättiin 3-kloori-4-fluorinltrobentseeniä (3 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 tuntia.
Lisättiin vettä (150 ml) ja sakka eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin (2-kloori-4-nitrofe-nyyli)fenyylisulfidi (4,5 g).
2 0 Seokseen, joka sisälsi osan (2 g) aikaansaadusta s sulfidistä, rautajauhetta (1,5 g) ja etanolia (150 ml) ja jota sekoitettiin, johdettiin vetykloridikaasua 45 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännökselle tehtiin parti-25 tio dikloorirnetaanin ja natriumkarbonaatin laimean vesi liuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatiin (4-amino-2-kloorifenyyli)fenyylisulfidi (1,58 g, 89 %) NMR-spektri: 5,8 (leveä s, 2 H), 6,57 (m, 1 H), 6,8 (d, 30 1 H), 6,99 (d, 2 H), 7,14 (t, 1 H), 7,27 (m, 3 H).
Esimerkki 9 4- (3-klooni-4-feriyylitioanilino) -6,7-dimetoksiki-natsoliinin hydrokloridisuolan (0,46 g), rikkihapon väkevän vesiliuoksen (20 %, 10 ml) ja etanolin (50 ml) seok-35 seen, jota sekoitettiin, lisättiin liuos, joka sisälsi | 63 kaliumperoksimonosulfaattia (1,1 g) vedessä (20 ml). Seasta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos neutraloitiin lisäämällä kaliumkarbonaattia. Pääosa etanolista haihdutettiin ja jäännökselle: tehtiin partitio veden 5 jSl etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen metanolista. Näin saatiin 4-(3-kloori-4-f e n yy1i s u1 f o nyy1i an i1i no)- 6,7-d i me t o k s ikin at so1i in i (0,275 g, 60 %), sp. 234 - 236 °C.
10 NMR-spektri: 3,94 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 7,24 (s, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H) , 7,91 (d, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H) .
Alkuaineanalyysi: 15 Todettu: C 56,8, H 4,3, N 8,8 % C22H18C1Nj04S· 0,5H20 edellyttää: C 56,8, H 4,1, N 9,0 %.
Esimerkki 10 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua, paitsi että reaktiöseösta kuumennettiin 2 0 palautusjäähdytysQlOsuhteissa: 16 tuntia, annettiin (4-ami no·-2 -kloorifenyyli)(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)sulfidin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsolii;nihydrokloridin kanssa, jolloin saatiin 4-[3-kloori~4-(1-metyyli-imidat-sol-2-yylitio) anilino] -6,7-dimetoksikinatsoliinin dihydro-25 kloridisuola (saanto 71 %); sp. 244 - 246 °C.
NMR-Spektri: 3,85 (s, 3 H;)., 4,0 (s, 3 H), 4,07 (s, 3 H) , 7,21 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H}, 7,9 (m, 2 H), 8,2 (d, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 11,9 (leveä s, 1 H) .
30 Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 46,5, H 4,2, N 13,5 % C20HISGlN5O2S - 2HC1 - 1H20 edellyttää: G 46,3, H 4,3, N 13,5 %.
Lähtöaineena käytetty (4-:amina-2-klQarifenyyli} (l-metyyli-imidatsol-2-yyli) sulf idi saatiin aikaan seuraavas-35 ti 64 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 8 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloori-4-fluorinitro-bentseenin reagoida l-metyyli-2-imidatsolitiolin kanssa, 5; jolloin saatiin p-kloori-4-nitröfenyyli} (1-metyyli-imi- datsol-2-yyli)sulfidi (saanto 87 %}.
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. Si-10 ten saatiin aikaan (4 -amino-2-kloori fenyyli) (1-metyyli-imidatsoi^-yyli) sulfidi (saanto 88 %).
Esimerkki 11 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua, annettiin 4-amino-2-klooribentsaniridin 15 reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinihydroklorid.in kanssa, jolloin saatiin 4-l3-klpori-4-(N-fenyylikarbamoyy-li)an.ilino] -6,7-dimetoksikinatsoliinin hydrokloridisuola (saanto 71 %) ; sp. > 26D °C; NMK-spektri: 4,01 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,1 (m, 1 H),
20 7,35 (m, 3 H) , 7,72 (m, 3 H), 7,85 (m, 1 H), 8,05 (s, I
1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty 4-amino-2-klooribentsanilidi saatiin aikaan seuraavasti: 25 2“kloori-4-nitrobentsoyylikloridin liuokseen lisät tiin aniliinia (0,995 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sakka eristettiin, pestiin tolueenilla ja kuivattiin. Näin saatiin 2-kloori-30 4-nitrobentsanilidi (2,64 g, 94 %).
Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua, pelkistettiin aikaansaatu bentsani-lidi tina(II)kloridilla, jolloin saatiin 4-amino-2-kloori-35 bentsanilidi (saanto 13 %); NMR-Spektri: 5,72 (s, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,04 (m, 1 H) , 7,28 {m, 3 H) , 7,66 {d, 2 H), 10..,0 {s, 1 H) .
65
Esimerkki 12 5 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin 4-amino-N-fenyylibent seenisulfo-namidin reagoida 4-kloori-6, 7-dimetoksikinatsoliinihydro~ kloridin kanssa, jolloin saatiin 6,7-dimetoksi-4-[4-(N-fenyylisulfamoyyli}anilino]kinatsoliininhydrokloridisuola 10 (saanto 95 %); sp. 252 - 255 °G (hajoaa); iJMR-spektri; 3,9 (s, 3 H) , 4,0 (s, 3 H) , 7,0 (m, 1 H), 7,2 (m, 4 H) , 7,4 (s, 1 H) , 7,9 (m, 4 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,9 (s, 1 H), 10,3 (s, 1 H), 11,6 (s, 1 H).
Esimerkki 13 15 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin (5-amino-2-tolyyli) (S-pyridyyli-metyyli)eetterin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoli inihydroklor idin kanssa, jolloin saatiin 6,7-dimetoksi- 4- [3-metyyIi-4- (2-pyridyylimetoksi} anilino] kinatsoliinin 20 dihydrokloridisuola (saanto 60 %); sp. 239 ~ 241 ÖC, NMR-spektri: 2,31 (s, 3 H}, 3,99 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 5,34 (S, 2 H}, 7,11 (d, 1 H), 7,36 - 7,57 (m, 4 H), 7,73 (d, 1 H), 8,04 (m, 1 H) , 8,28 (s, 1 H) , 8,67 (d, 1 H) , 8,78 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H).
25 Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 55,5, H 5,4, K 11,0 % C23%1N403-2HC1-1H20 edellyttää;: C 56,0, H 5,3, N 11,4 %.
Lähtöaineena käytetty (5~amino-2-tolyyli)(2-pyri-dyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan seuraavasti: 30 Liuokseen, joka sisälsi 2-pyr1dyy1imet ano1ia (2,49 ml) NMP:ssa (100 ml), lisättiin natriumhydridia (60-%:inen mineraaliöljydispersio, 1,24 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Lisättiin 2-fluori-B-nitrotolueenia (4 g) ja seos kuumennettiin 2,5 35 tunniksi lämpötilaan 140 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön 66 lämpötilaan ja kaadettiin veteen (300 ml), ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Sakka eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tällä tavalla aikaansaatu aine puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina di-5 kloorimetaanin ja metanoiin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin (5-nitro-2-tolyyli)(2-pyridyylimetyyli)eetteri (1,61 g, 26 %); NMR-spektri: 2,32 (s, 3 H), 5,35 (s, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,09 (m, 10 1 H) , 8,1 (s, 1 H) , 8,6 (m, 1 H) .
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. Siten saatiin aikaan (5-amino-2-tolyyli) (2-pyridyy1i me t yy-15 li)eetteri (saanto 97 %); NMR-spektri: 2,09 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 5,0 (s, 2 H), 6,32 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H).
Esimerkki 14 2 0 Käyttämällä menettely tapaa λ joka vastasi esimerkis- ; sä 1 kuvattua, paitsi että reaktioseosta kuumennettiin palautusj aähdytysolosuhteissa 6 tuntia, annettiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(3-furyylimetyylijeetterin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrpklöridin kanssa, 25 jolloin saatiin 4-[3 -metyyli“4-(B-furyylimetoksi) anilinö]- 6,7-dimetoksikinatsoliinin hydrokloridisuola (saanto 79 %}:; Sp. 244 - 246 °C.
NMR-spektris 4,0 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H) , 5,12 (s, 2 H) , 6,58 (d, 1 H) , 7,33 (s, 1 H) , 7,37 (d, 1 H) , 7,65 (m, 3 0 1 H) , 7,68 (m, 1 H), 7,82 (m, 2 H) , 8,28 (s, 1 H) , 8,82 (S, 1 H), 11,32 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 55,9, H 4,2, N 9,3 % C2]HigClN304· 1HC1 0,2H2Ö edellyttää: C 55,8, H 4,3, N 9,3 %.
67 Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (3-furyylimefcyyli}eetteri valmistettiin (saanto 17 %) 3-kloo-ri-4-fluorinitrobentseenistä käyttämällä; menettelytapaa, joka vastasi, esimerkissä 13 lähtöaineiden valmistusta kos-5 kevassa osassa kuvattua. Päämääränä olleelle aineelle saatiin seuraavat kemiallisten siirtymien arvot (NMR): 4,82 (s,: 2 H) , 4,9 (s, 2 H), 6,45 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H}, 6,61 (d, 1 H) , 6,9 (d, 1 H) , 7,65 (s, 1 H) , 7,7 (s, 1 H) .
Esimerkki 15 10 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, paitsi että; reagoivia aineita sekoitettiin ja, ellei toisin ole mainittu, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 16 tuntia, annettiin asianmukaisen aniliinin reagoida 4-kloori-6,7-dimetoksikinatso-15 liinihydrokloridin kanssa, jolloin saatiin taulukossa I esitetyt yhdisteet: 68
Taulukko X (R2)n
Jr j OMe
10 Us ,<i>U
^ n ^ OMe
Ti | Esimerkin 15 (R ) X Q Saanto sp. | . yhdisteen nro n .
i m rc} i is 1___i
i I
j 1 3 - kloori CO 4-kloorifenyyli 78 247-249 j . I ! I 2 3-kloori CO 4-fluorifenyyli 37 253-255 j ! 1 O ΓΊ I 3C 3-kloori CO 3-syaanifenyyli 10 135-137 |
I ' I
| 4d 3-kloori CO 3-pyridyyli 39 185-188 |
I I
j 5e 3-kloori CO 2-furyyli 73 ND j 25 1 | j 6f 3-kloori CO .2-tienyyli 71 270-272 | 1 1 I 7® 3-kloori CO 3-tienyyli 28 ND j :
I i I
30 i 3-kloori CO 2-tiatsolyyli 72 ND |
I . I
[ 9d 3-kloori CO 2-imidatsolyyli 57 ND [ f_ —____l 69 I Esimerkin 15 (R2) X Q Saanto Sp. | , yhdisteen nro
I m re) I
I____j
5 I I
f I
I 10^ 3-kloori CH(OH) 2-pyridyyli 63 220-223 j 1 l I 11^ 3-kloori 0 3-Scloorif enyyli 52 242-244 j
10 I I
I 12 3-kloori 0 2-pyridyyli 81 255-260 J
j (hajoaa) j t ! ! 13 3-kloori S 2-tolyyli 88 >250 j
I I
I 14n 3-kloori S 2-pyridyyli 64 245 j j (hajoaa) j
I I
] 15° 3-kloori S 3-raetyyli- 18 ND | j pyrid-2-yyli j 20 [ i [ 16^ 3-kloori S 2-imidatsol- 61 230-235 j j yyli (hajoaa) j
1 I
I 17^ 3-kloori S 2-tienyvli 80 >250 [ 25 1 ^ \ j 18Γ 3-kloori S 2-tiatsolyyli 85 246-248 j
I ί I
j 19S vety OCHj fenyyli 49 267-269 ]
i I
J 20^ 2-fluori 0CH~ 2-pyridyyli 37 203-205 |
3° j I
I 21u 3-kloori 0¾ 2-pyridyyli 71 237-239 | j (hajoaa) | I__.-1 70 j Esimerkin 15 (R^) X Q Saanto Sp. | I yhdisteen nro Π (¾) (°C) | I.__________i
5 I I
I 22 3-kloori OCH^ 2-furyyli 55 237-240 | j (hajoaa) j
I I
I 23W 3-kloori DCH2 2-tienyyli 49 225-227 | 10 1 i 1 24* 3-kloori OCH2 I-metyyli- 69 247-249 ( . imidatgol- (hajoaa) 1 t 2-yyl:i 1 I 1 I 25y 3-kloori CO 2-oksatsol- 86 >250 | I yy"li j 15 j 26Z 3-kloori NHSt>2 fenyy.ll 51 >250 | I ! } 2733 3-kloori CQNH 2-pyridyyli 7Q >250 j
I I
I 28bb 3-metyyli 0CH2 2-tiatsol- 63 248-250 | 20 j yy1* j I 29CC 3-me Lyyli 0CH2 i-metyyli- 71 238-239 1 I imidatsol- (hajoaa) 1 I 2-yyli 1 I i [ 30^ 3-meCyyli OCH., 4-mecyyli- 47 231-233 j
25 I ‘ p>,r“-z- I
I yyl1 I
I 3 lee 3-fluori 0CH2 2-pyridyyli 15 236-238 [
1 I
j 32 3-me tyyli OCH2 ,4-kloori- 41 NO j I pyrid-2- j 3 0 1 yyli
I I
j 33®^ 3-meCyyli 0CH2 4-metoksl- 9 179-183 j • pyrid-2- r I yyli
i.................-___-_I
71 —- I 2 ^ ~ ~ ~ " I Esimerkin 15 (R ') X Q Saanto Sp. j j yhdisteen nro (*) (°C) j
l_...—........... ...I
I I
I 341^ 3~metyyli OCH,, 6-metyyli- 29 240-242 | ~ pyrid-2- , ' yyli '
i .. I
i 3511 2,5-di- 0CK2 2-pyridyyli 40 214-216 | j fluori j
I I
I 36^3 2—floori— OCH., 2-pyridyyli 40 >240 | j 3~raetyyli “ j I i I 37^ 2,3-01- OCH^ 2-pyridyyli 21 246-248 ( j fluori j
I _____J
Selityksiä
Ryhmän !R2)Γ; numeerinen sijainti, milloin kyseinen 5 ryhmä on läsnä, on ilmoitettu suhteessa iittinoryhmään (MH)'; esimerkiksi yhdiste nro 1 on 4-[3-kloori-4-(4-klooribent-soyyli) anilino]-6,7-dimetoks ikinatsoiiinin hydrokloridisuola.
Lyhenne MD tarkoittaa "ei määritetty"'.
10 a. Tuote saatiin hydrokloridisuolana ja sen NMR- spektri oli seuraavanlainen·: 4,03 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,36 (s, 1 H)., 7,68 (m, 3 H), 7,78 (m, 1 H) , 7,98 (m, 1 H) , 8,17 (d, 1 H) , 8,28 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H) , 11,23 (s, 1 H) .
15 Lähtöaineena käytetty 4-amino:-2,4’ -diklooribentsö- fenoni valmistettiin 2-kloori-4-nitrobentsoehaposta käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 lähtö- i 72 aineiden valmistusta koskevassa osassa kuvattua, paitsi että bentseenin sijasta käytettiin klooribentseeniä.
b. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 4 tuntia, Tuote saatiin hydrgkloridisuGlana: 5 ja sen MMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,0 (s, 3: H) , 4,1 (s, 3 H), 7,4 (m, 3 H) , 7,6 {d, 1 H} , 7,9 (m, 2 H), 8,0 (m, 1 H) , 8,2 (s, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,0 (s, 1 H) , 11,5 (S, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty 4-amino-2-kioori-4'-fluori-10 bentsofenoni valmi st et Li in 2-kloori-4-nitrobent soehaposta käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 lähtöaineiden valmistusta koskevassa osassa kuvattua, paitsi että bentseenin sijasta käytettiin fluoribentsee-niä.
15 c. Tuote puhdistettiin pylväskromatagrafisesti käyttämällä eluenttina äikloorimetaanin ja metanolin seosta (20:3), Tuotteen NMR-spektri oli seuraavahlainen: 3,95 (s, 3 H), 4,05 (S, 3 H) , 7,3 {s, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 8,2 {m, 2 H), 8,6 20 (s, 1 H), 9,8 {s, 1 H). ; Lähtöaineena käytetty 4-amino-2-kloori-3'-syaani-bentsofenoni valmistettiin 2-kloori-4-jodinitrobentseenis-tä ja 3-syaanibentsaldehydistä käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat esimerkissä 2 lähtöaineiden valmis-25 tusta koskevassa osassa kuvattuja.
d. Tuote saatiin dihydrokloridisuolamonohydraattina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,9 (s, 3 H), 4,0 (s, 3 H), 7,4 (s, 1 H), 7,7 (m, 2 H) , 8,0 (d, 1 H), 8,2 (d, 2 H), 8,6 (s, 1 H), 8,9 (m, 2 H), 9,0 (s, 1 H}, 11,9 30 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (3-pyridyyll)ketoni valmistettiin 3-kloori-4-jodinitrobent-seenistä j a pyridiini-3-karboksaldehydistä käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat esimerkissä 2 lähtöai-35 neiden valmistusta koskevassa osassa kuvattuja.
73 e. ReaktiOBeasta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,05 (s, 3 H), 4,08 (s, 3 H), 6,8 {m, 1 H), 7,29 {d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 5 7,75 Id, 1 H], 7,97 {m, 1 H), 8,13 (d, 2 H) , 8,39 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 11,49 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-furyyli)ketoni saatiin aikaan seuraavasti: Lämpötilaan -65 °C jäähdytettyyn liuokseen, joka 10 sisälsi furaania (0,18 ml) THF:ssa (50 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain n-butyylilitiumia (heksaa-nissa, 1,6 mol/1, 2,55 ml) ja seosta sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa 1 tunti. Lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 2-kloori-N-metoksi-N-metyyli-4-nitrobentsami-15 dia (0,5 g) THF: ssa (20 ml), ja seosta sekoitettiin 90
minuuttia lämpötilassa -65 °C. Seoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 0 °C. Lisättiin ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta ja seos uutettiin dikloorimetaanilla, Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04j ja haihdutet-20 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyt- I
tämällä eluenttina heksäanin ja dikloorimetaanin seosta (1:4) . Käin saatiin (2-kloori-4-nitrofenyyli) (2-furyyli) -ketoni (0,S g).
Koin lämpötilaan 5 °C jäähdytetyn seoksen sisään, 25 j oka sisälsi (2-kloori-4“nitrofenyyli) (2-furyyli)ketonia (0,5 g), rauta jauhetta (0,6 g) ja etanolia, (50 ml) ja jota sekoitettiin, johdettiin vetykioridikaasua, kunnes eksoterminen reaktio lakkasi. Seosta säilytettiin 16 tuntia lämpötilassa 5 °C, ja se tehtiin emäksiseksi lisäämällä 30 natriumhydroksidin vesiliuosta (2 mol/1): ja uutettiin dikloorimetaanilla. Seos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin (4-amino-2-kloorifenyyiij (2-furyyli) ketoni (0,1 g); 74 NMR-spektri: 6,06 (s, 2 H), 6,54 (m, 1 H), 6,66 (d, 1 H) , 6,69 (m, 1H), 7,10 (d, 1 H) , 7,32 (d, 1 H) , 8,01 (d, 1 H) .
f. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-5 olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,01 (s, 3 H) , 4,07 (S, 3 H), 7,3 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,0 (m, 1 KE) , 8,2 {m, 2 H) , 8,48 (s, 1 H) , 8,98 (S, 1 H), 11,64 (s, 1 H).
10 Lähtöaineena käytetty {4-amino-2-klöorifenyyli)(2- tlenyyli)ketoni saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä e juuri kuvattuja, paitsi että furaanin sijasta käytettiin tiofeenia.
g. Tuotteen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,04 15 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,38 {s, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,74 (m, 1 H) , 7,95 {m, 1 H), 8,15 (m, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H), Lähtöaineena käytetty {4-amino-2-kloorifenyyli) (3-tienyyli) ketoni saatiin aikaan seuraavasti :; 20 Liuokseen, joka sisälsi 3-bromitiofeenia: (l g) ; hekSaanissa (10 ml) ja joka oli jäähdytetty lämpötilaan -48 °C, lisättiin pisaroittaan n-butyylilitlumia (heksaa-nissa, 1,6 mol/1, 3,84 ml). Lisättiin THF:a (1 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuutt ia lämpötilassa -48 °C. Li -25 sättiin heksaania (20 ml), ja seosta sekoitettiin ja sen i annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Lisättiin liuos, joka sisälsi 2-kloori-N-metoksi-N-metyyli^-nitrobentsami-dia (1,5 g) THF:SSä (2 ml) , ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitiö 30 etyyliasetaatin ja veden kesken.: Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin,. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina heksaanin ja dikloprimetaanin seosta (2:1). Näin saatiin (2-kloori-4-nitrofenyyli) (3-tienyyli) ketoni. (0,13 g) .
75
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä rauta-jauhetta ja suolahappoa ja menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua,: Siten saatiin aikaan (4^ 5 amino:-2-kloori f enyyli) {3-tienyyli) ketoni (saanto 82 %); NMR-spektri: 6,56 (m, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H).
h. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, 10 joka sisälsi 0,8 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,14 (s, 3 H), 4,18 (s, 3 H), 7,59 (s, 1 H) , 8,0 - 8,14 (m, 2 H) , 8,28 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,48 (d, 2 H), 9,09 (s, 1 H), 11,62 (s, 1 H).
lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (2-15 tiätsolyyli)ketoni saatiin aikaan seuraavasti: Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi edellä selityksessä e kuvattua, annettiin 3-klöori-N-metoksi-N-metyyli-4-nitrobent samidin reagoida, t iät sol in kans sa j a siten aikaansaatu ketoni pelkistettiin rautajauheella ja 20 vetykloridikaasulla. Tapahtui ylipelkisfyminen ja aikaansaatu aine oli l-(4-ami:no-2~kloorifenyyli}-T-(2-tiatsolyy-li)metanoli.
Viimeksi mainitun aineen (0,3 g) , mangaanidioksidin (0:,433 g) ja kloroformin (50 ml) seosta sekoitettiin ympä-25 ristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-titso^ lyyli):ketoni (0,13 g); NMR-spektri: 6,30 (s, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 7,84 (ά, 1 H) , 8,4 (m, 2 H) .
30 i. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyö olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, joka sisälsi 0,2 ekvivalenttia vettä. Aikaansaadun aineen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,02 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 7,4 (s, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 7,88 (m, 2 H), 8,08 (d, 35 1 H), 8,34 {s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H).
76 Lähtöaineena käytetty (4-a:mino-2-kloorifenyyli) (2-imidatsolyyli)ketoni saatiin aikaan seuraavasti:
Imidatsolin (12,81 g), trietyyliortoformiaatin (133 ml) ja 4-tolueenisulfonihapon (1 g) seosta seköltet-5 tiin ja se kuumennettiin 3 tunniksi lämpötilaan 13 0 °C.
Seosta säilytettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, Trietyyliortoformiaatti poistettiin ja jäännös tislattiin alipaineessa, j olioin saatiin imidatsoli-1-karboksaldehy-didietyyliasetaali (3,44 g), 1:0 Lämpötilaan -48 °C jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi kyseistä dietyyliasetaalia (3,44 g) THF:ssa (100 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain n-butyy-lilitiumia (heksaanissa, 1,6 mol/1, 12,6 ml) . Seosta se koitettiin 30 minuuttia lämpötilassa -48 °C. Lisättiin 15 liuos, joka sisälsi 2-kloori-N-metoksi-N-metyyli-4-nitro-bentsamidia (4,5 g) THF:ssa (10 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Seokselle tehtiin partitiö etyyliasetaatin ja suolahapon vesiliuoksen (2 mol/1) kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolahapon ve-20 siliuoksella (2 mol/1). Vettä sisältävät uuttoliuoksefc ? yhdistettiin, neutraloitiin lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (2 mol/1) ja uutettiin dikloorimetaanilla.
Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO.|) ja haihdutettiin. Näin saatiin (2-kloori-4-nitrofenyyli) {2-imidatsolyyli)ketoni 25 (0,8 g).
Aikaansaadun' aineen» rautajauheen (1,6 g) , rauta-(II) sulfaatin (0,4 g) ja veden (10 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 3 tuntia.
Seos j äähdyt e 11 i in ympäristön lämpötilaan ja uutettiin 30 etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin {4-amino-2-kloorifenyyli)-(2-imidatsolyyli)ketoni (0,46 g); NMR-spektri: 6,12 (s, 2 H), 6,53 (m, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 7,18 (s, 1 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,64 (d, 1 H) , 13,2 (s, 35 1 H).
77 j . Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 2 tuntia. Tuote saatiin dihydrokloridisuolana ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,9 (s, 3 H), 4,0 (S, 3 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,4 (s, 1 H) , 7,5 - 7,8 (m, 3 H) , 5 7,9 (d, 1 K) , 8,1 (t, 1 H) , 8,3 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H) , 8,9 (s, 1 H), 11,7 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty 1 - {4 -amino-2-klooritenyyli)-1- (2-pyridyyli) raetanoli saatiin aikaan (saanto 68 %) (4 - amino-2-kloorifenyyli) (2-pyridyyli)ketonin, rautaj auheen 10 ja vetykloridikaasun välisellä reaktiolla käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 2 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua.
k. Tuote saatiin hydrokloridisuolana ja sen NMR- 15 spektri oli seuraavanlainen: 4,0 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,8 (m, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-klooritenyyli) (3-20 kloorifenyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menette- j lytäpoja, jotka vastasivat esimerkissä 7 lähtöaineiden valmistusta koskevassa osassa kuvattuja, paitsi että fenolin sijasta käytettiin 3-kloorifenolia- l. Tuote saatiin hydrokloridisuölana, joka sisälsi 2 5 0,5 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR~spektri oli seuraavan lainen: 4,01 (s, 3 H) , 4,04 (s., 3 H) , 7,15 (m, 2 H) , 7,35 (s, 1 H) , 7,41 td, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 8,01 (d, 1 H), a, 14 (m, 1 H) , 8,37 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 11,48 (leveä s, 1 H).
30 Lähtöaineena käytetty i4-amino-2-kloorifenyylij (2- pyridyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat esimerkissä 7 lähtöaineiden valmistusta koskevassa osassa kuvattuja, paitsi että fenolin sijasta käytettiin R-hydroksipyridiiniä.
78 ra, Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 2,37 (s, 3 H) , 4,0 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 6,4 (d, 1 H), 7,3 (ra, 5 H), 7,45 5 (ra, 1 H), 7,67 (m, 1 H) , 8,03 (d, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (2-tolyyli)sulfidi saatiin aikaan seuraavasti: Käyttämällä ..menettelytapaa, joka vastasi es.imerki βίο sä 8 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloori-4-fluorinitro-bentseenin reagoida 2-tolueenitiolin kanssa, Reaktioseok-selle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken.
Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jol-15 loin saatiin (2-kloori-^-nitrofenyyli) (2-tolyyli)sulfidi (saanto 31 %).
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. 'Si'S 0· ten saatiin aikaan (4-amino-2-kloorifenyyli}(2-tolyyli)- \ sulfidi (saanto 18 %).
n. Tuote saatiin dihydrokloridisuolana ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen* 4,01 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,09 (d, 1 H) , 7,20 (m, 1 H) , 7,43 (s, 1 H) , 7,51 (m, 25 1 H), 7,79 (.d, 1 H) , 7,94 (m, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,43 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 11,84 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (2-pyridyyli)sulfidi saati in aikaan käy11ämäl1ä menettelyta-poja, jotka vastasivat esimerkissä 8 lähtöaineiden valmis-30 tusta koskevassa osassa kuvattuja, paitsi että tiofenolin sijasta käytettiin 2-pyridiiUitiolia.
o. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, joka sisälsi 0,2 ekvivalenttia vettä. Tuotteen NMR-spektri 35 oli seuraavanlainen: 2,37 (s, 3 H), 4,0 (s, 3 H), 4,05 (s, 79 3 H) , 7,15 (m, 1 H) , 7,37 (s, 1 H) , 7,54 (m, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,12 {d, 1 H), 8,18 (m, 1 H) , 8,36 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 11,43 (s, 1 H).
Lähtöaineenakäytetty (4-amino-2“kloarifenyYlI) ( (3-5 metyyIipYrid~2-yyli)sulfidi saatiin aikaan seuraavasti: 2-hydroksi-3-metyylipyridiinin (2 g}, fosforipenta-sulfidin (8,97 g) j a: pyridiinin (60 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 4 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatil-10 la. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgSö4) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-metyyli-2-pyridiinitiöli (0,87 g).
Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 8 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä 15 kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloori-4-fluorinitro-hehtseenin reagoida 3-metyyli-2-pyridiinitiolin kanssa, jolloin saatiin (2-kloori-4-nitrafenyyli)(3-metyylipyrid-2-yy11)sulf i di (saanto 50 %).
Aikaansaatu aine pelkistettiin- käyttämällä menette-20 lytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. Siten saatiin aikaan (4“amino-2-kIoQrifenyyli)(3-metyylipy-rid-2-yyli)sulfidi (saanto 31 %).
p. Tuote saatiin dihydrokloridisuolana, joka sisäl-25 si yhden ekvivalentin vettä. Tuotteen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,0 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 7,28 (d, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,72 (s, 2 H) , 7,89 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 11,85 (leveä s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty {4-amino-2-kloorifenyyli) (2-30 ImidatSolyyli)sulfidi saatiin aikaan seuraavasti: Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä S lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloöri-4-fluorinitro-bentseenin reagoida 2 -imidat sol it lol-in kanssa, jolloin 35 saatiin kiinteä sakka, jolle tehtiin: partitiö dikloorime- 80 täänin ja natriumhydroksidin vesiliuoksen (2 mol/1) kesken . Vesifaasi tehtiin happamaksi lisäämällä väkevää (20 %) sitruunahapon vesiliuosta, ja sakka eristettiin ja kuivattiin. Aine kiteytettiin uudelleen heksaanin, ja etyy-5 1 ia.se taatin seoksesta, jolloin saatiin (2-kloori-4-nitrö- fenyyli) (2-imidatsQlyyli}.sulfidi (saanto 13 %} .
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua, 10 paitsi että reaktiöseöksen tekemiseen emäksiseksi käytettiin natriumhydroksidin vesiliuoksen (2 mol../l) sijasta natriumvetykarbonaatin kylläistä vesiliuosta- Siten saatiin aikaan :(4-aminö-2-.klöQrifenyyli) (2-imidatsolyyli) sul-fidi (saanto 48 %), 15 q. Reaktioseosfca kuumennettiin palautusjäähdytys- olosuhteissa 3 tuntia.. Tuote saatiin hydrokl or idi suolana ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,98 (s, 3 H) , 4,0 (s, 3 E), S, 93 (d, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H) , 7,56 (m, 1 H) , 7,68 (m, 1 H) , 7,95 (m, 1 H), 7,99 (d, 20 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 11,45 (s, 1 H). | Lähtöaineena käytetty (4-aminö-2-kloorif@nyyli) ( (2-tienyyli)sulfidi saatiin aikaan seuraavasti: Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 8 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä 25 kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloori-4-fluorinitro-bentseenin reagoida 2-tiofeenitiolin kanssa, jolloin saatiin (2-kloori-4-nitrQfenyyli)(2-tienyYli)sulfidi (saanto 32 %) .
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menette-30 ly tapaa..·,, j oka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmis tusta koskevan Osan viimeisessä kappaleessa kuvattua, jolloin saatiin (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-tienyyli)sulfidi (saanto 27 %).
r. Re.aktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-35 olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana 81 ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,04 (s, 3 H), 4,08 (s, 3 H) , 7,38 (s, 1 H) , 7,76 (d, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,85 {d, 1 H) , 7,94 (m, 1 H) , 8,27 (d, 1 H), 8,38 (S, 1 H), 8,94 {s, 1 H), 11,44 (s, 1 H).
5 Lähtöaineena käytetty (4 - amino - 2 - kloori f enyyl i) ( (2- tiatsolyyli)sulfidi saatiin aikaan seuraavasti: Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 8 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloori-4-fluorinitro-10 bentseenin reagoida 2-tiatsolitiolin kanssa, jolloin saatiin kiinteä sakka, jolle tehtiin partitiö etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO,,) ja haihdutettiin, jolloin saatiin {2-kloori-4-nitrofenyyli)-(2-tiatsolyyli)sulfidi (saanto 26 %).
15 Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menette - lytapaaj joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. Siten saatiin aikaan (4-amino-2-kloorifenyyli){2-tiatsolyy-li)sulfidi (saanto 51 %).
2 0 s. Tuöte säätiin hydrokloridisuolana ja sen NMR- ? spektri oli seuraavanlainen: 4,0 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H),: 7,14 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,48 (m, 2 H) , 8,2 (s, 1 K), 8,75 (S, 1 H), 11,15 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty 4-bentsyylioksianiliini val-25 Riistettiin 4-fluorinitrobentseenistä ja bentsyylialkoholista käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat esimerkissä 13 lähtöaineiden Valmistusta koskevassa osassa kuvat ti.ij a.
t. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-30 olosuhteissa 3 tuntia. Sakka liuotettiin veteen ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (2 mol/1) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-35 matografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetäänin ja 82 met anoi in seoksia, joiden pooli suutta·'nostettiin jatkuvaa» ti. Näin aikaansaatu tuote sisälsi 0,5 ekvivalenttia vettä .
Lähtöaineena käytetty (4-ami:no-3-fluQri£e:nyyli) (2 -5 pyridyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan seuraavasti: 3~fluori-4-nitrotenplin (3,14 g) , 2:“pyf idyylimetyy-likloridin (3,28 g), kaliumkarbonaatin (5,52 g) ja DMF: n (20 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja ve-10 den kesken. Orgaaninen faasi pestiin: vedellä, kuivattiin (MgSAi) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia, joiden pöol asutit ta nostettiin jatkuvasti, jolloin saatiin (3-fluori-4-nitro£enyyli)(2-pyridyyli-15 metyyli)eetteri (0,86 g).
aikaansaadun aineen, etyyliasetaatin (25 ml) ja 10 % palladiumia hiilikantajalla sisältävän katalyytin (0,08 g) seosta sekoitettiin vetykaasukehän alla 5 tuntia.
Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 20 pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina heksaanin ; ja etyyliasetaatin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin (4-amino-3-fluorifenyyli)(2-pyri-dyylimetyyli)eetteri (0,32 g); NMR-spektri: 4,6 (leveä s, 2 H) , 5,0 (s, 2 H), 6,7 (m, 25 3 H), 7,3 (m, 1 H) , 7,5 (d, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,6 (d, 1 H) .
u. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-olosuhteissa 5 tuntia. Tuote saatiin dihydrokloridisuola-na, joka sisälsi yhden ekvivalentin vettä. Tuotteen NMR-30 spektri oli seuraavanlainen: 4,0 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 5,42 (s, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H) , 7,56 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,09 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 11,64 (leveä s, 1 H).
83 Lähtöaineena käytetty (4~amino-2-kloorifenyyli} ( (2 -pyridyylirne tyyli)eetteri saatiin aikaan seuraavasti:
Suspensioon, joka sisälsi netriumhydrIdiä (80~%:inen mineraaliöljydispersio, 1,38 g) NMP:ssa (70 ml) 5 ia jota sekoitettiin, lisättiin 2-pyr.i.diinimetanolia (3,7 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Lisättiin vähitellen 3-kloori—:4-f luorinitro-bentseeniä (6,73 g), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia. Lisättiin vettä (175 ml) ja sakka 10 eristettiin, pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin. Nä in saat iin (2 -.kl oori - 4 - ni trof enyyl i) (2 -pyr idyyl irnetyy-li)eetteri (8,06 gj, sp. 141 - 144 °C.
Seosta, joka sisälsi osan (2,95 g) aikaansaadusta aineesta, 5 % platina-hiilikatalyyttiä (0,15 g) ja etano-15 lia (200 ml) , sekoitettiin vetykaasukehän alla 5 tuntia.
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin (4-amino-2 -klooritenyyl 1). ( (2 -pyridyylimetyyli) eetteri (2,48 g), joka käytettiin puhdistamatta sitä tarkemmin.
v. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-20 olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, joka sisälsi 0,25 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,0 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H) , 6,49 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 25 8,29 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 11,33 (leveä s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli)-(furfuryyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u juuri kuvattuja, paitsi että 2-pyridiinimetanolin sijasta käytet-30 tiin 2-furyylimetanolia.
w. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys- olosuhteissa 3 tuntia. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, joka sisälsi 0,2 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,03 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H) , 5,48 35 (s, 2 H) , 7,08 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H) , 84 7,43 {d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,84 {d, 1 H), 8,:2:6 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 11,3 (leveä s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (2-tienyylitnetyyli) eetteri saatiin aikaan seuraavasti : 5 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 8 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä kappaleessa kuvattua, annettiin 3-kloori-4--f luor init.ro. -bentseenin reagoida 2-tienyylimetanolin kanssa, jolloin saatiin :(2-kloori-4-nitrofenyyli) (2-tienyylimetyyli) eettelo ri (saanto 40 %),
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan viimeisessä kappaleessa kuvattua. Siten saatiin aikaan (4-amino-2-kloorifenyyli)(2-tienyylime-15 tyyli) eetteri (saanto: 38 %) .
x. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys- olosuhteissa 5 tuntia, Tuote saatiin dihydrokloridisuo.la-na, joka sisälsi yhden ekvivalentin vettä. Tuotteen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,9-5 (s, 3 H), 4,0 (s, 3 H), 20 4,04 (s, 3 H) , 5,62 (s, 2 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,52 (d, \ 1 H), 7,69 Cm, 1 H) , 7,78 (m, 2 H), 7,95 (d, 1 H) , 8,52 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 11,72 (leveä s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-aining-2-klpQrifehyyli) (1-metYyli-imidatsol-2-yylimetyyli)eetteri saatiin aikaan 25 käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja, paitsi että 2-pyridiinimetanolin sijasta käytettiin 1-metyyli-imidatsol-2-yylimetanolia.
y. Tuotteen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,02 (s, 3 H) , 4,06 (s, 3 H) , 7,77 (d, 1 H) , 7,90 (s, I E) , 30 7,98 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H) , 8,62 (s, 1 H) , 8,94 (d, 1 H) , 11,61 (s, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-kloorifenyyli) (2-oksatsolyyli)ketoni saatiin aikaan seuraavasti: Lämpötilaan -78 °C jäähdytettyyn liuokseen, joka 35 sisälsi 2 - kloori -N-ine toks i -N - metyyli - 4 -ni t robent samidia 85 (5 g) tolueenissa (100 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin di-isobutyylialumiinihydridiä {tolueehissä, 1,5 mol/1, 16,34 ml). Seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Lisättiin metanoiia (10 ml) ja liuote haihdutettiin pois. Jäännök-5 seile tehtiin partitio etyyliasetaatin ja suolahapon vesi- liuoksen (2 mol/1) kesken. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSQ4) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-kloori-4-nitrobentsaldefctydi (2 g) .
Liuokseen, joka sisälsi eksatsoiia :(.0,7 8 ml) 10 THFlssa (100 ml) ja joka oli jäähdytetty lämpötilaan -70 °C, lisättiin n-butyyliliilumia (heksaanissa, 1,6: mol/1, 7,4 ml) . Seosta sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa l tunti. Lisättiin liuos, joka sisälsi 2-kloori-4-nitrobentsamidia (2 g) THF:ssa (5 ml), ja seosta sekoitat-15 tiin 3 tuntia lämpötilassa -70 °C. Lisättiin ammoniumklo-ridin kylläistä vesiliuosta ja seos uutettiin etyyliase-täatillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-(2-kloori-4-nitrofenyyli)-1-(2-oksatsolyyli)metanoli (1,45 g), sp. 158 - 160 °C.
20 Aikaansaatu aine hapetettiin mangaanidioksidilla ) käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi edellä selityksessä h kuvattua, jolloin saatiin (2-kloori-4-nitrof erryy-li) {2-oksatsolyyli.)ketoni (saanto 68 %) , sp. 124 - 125 °C.
Aikaansaadun aineen (0,87 g), rautajauheen (1,74 25 grammaa), rauta(II)sulfaatin (0,46 g) ja veden (100 ml)
seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolo- I
suhteissa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgScy ja haihdutettiin, jolloin saatiin (4-amino-30 2-kloorifenyyli){2-öksatsolyyli)ketoni (0,46 g), sp. 92 - 94 °C; NMR-spektri: 6,18 (s, 2 H), 6,54 (m, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 2. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, joka sisälsi 35 0,25 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR-spektri oli seuraa- 86 vartiainen; 4,0 (s, 3 H) , 4,01 (s, 3 H);, 7,34 (d, 1 H) , 7,37 (s, 1 H) , 7,5 - 7,95 (m, 7 K) , 8,33 (s, 1 H) , 8,87 {s, 1 H), 10,08 (S, 1 H), 11,39 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty N-(4-amino-2-klQorifenyyli)-5 bentseenlsulfonsmidi saatiin aikaan 'seuraavasti; :2:-klDori-4-nitröaniliinin {4,33 g) , bentseenisulfo-nyyiiklöridin {3,25 ml) ja pyridiinin (2,5 ml) seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin 18: tunniksi lämpötilaan 100 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sille 10 tehtiin part itiö: diklgorimetaanin: ja suolahapon vesiliuoksen (2 mol/1) kesken. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-(2-kloori-4-nit~ rofenyyli)bentseenisulfonamidi (6,07 g), sp. 155 - 157 °C.
15 Osa (2 g) aikaansaadusta aineesta pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 32 kuvattua, jolloin saatiin N- (4 - amino-2 -kloorif enyyli) bent -seehisulfanamidi (saanto 75 .%)·..
aa. Tuote saatiin hydrokloridisuolana ja sen NMR-20 spektri oli seuraavanlainen: 4,03 (s, 3 H), 4,08 (s, 3 H), I
7,21 {m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 8,08 {d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,39 {m, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H), 11,56 (3, 1 H) , | 2 5 Lähtöaineena käytetty 4 -amino-2-kloori-N-(2 -pyri- dyyli)bentsamidi saatiin aikaan seuraavasti: 2-klöori-4-nitrobentsoyylikloridin (3 g), 2-amino-pyridiinin (1,4 g) ja tolueenin (200 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusj äähdytysolosuhteissa. 16 30 tuntia. Seos haihdutettiiin ja jäännös puhdistettiin pylväs kr omat ögr a f isesti käyttämällä eluenttina dikloor imet äänin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Mäin saatiin 2 -kloori * 4 -nitro-H- (2— pyri dyyli } -bentsamidi (0,08 g), sp. 168 - 170 °C.
87
Aikaansaatu aine pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 32 kuvattua, jolloin saatiin 4-amino-2-kloori-N- (d-pyridyyli)bentsamidi (saanto 87 %) .
5 bb. Tuote saatiin hydrokloridisuolana, joka sisälsi 0,2 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 2,3 (s, 3 H), 4,0 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H) , 5,53 (S, 2 H) , 7,19 (d, LH), 7,3 8 {s, 1 H) , 7,48 (d, 1 H) , 7,48 (s, 1 H) , 7,80 (d, 1 H) , 7,87 (d, 'i H) , 8,31 (a, 10 1 H), 8,8 (s, 1 H), 11,34 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (5-amino-2-tolyyli) (2-tiatsö-lyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan seuraavasti:
Liuos, joka sisälsi tiatsolia (5 g) dietyylieette-rissä (50 ml) , lisättiin pisaroittain n-butyy1i1i t iumi in 15 (heksaanissa, 1,6 mol/1, 3Ö ml) , joka oli jäähdytetty lämpötilaan -70 °C, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa -70 °C. Reaktioseokseen johdettiin formaldehydikaasua [joka saatiin aikaan kuumentamalla paraformaldehydi (5,05 g) lämpötilaan 140 °C] , ja tulokseksi saadun seoksen 20 annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitio dietyylieetterin ja suolahapon vesiliuoksen (4 mol/1) kesken. Vesiker-ros tehtiin emäksiseksi lisäämällä kaiiumhydroksidin vesi-liuosta ja uutettiin etyyliasetaatin (80 ml) , kloroformin 25 (20 ml) ja etanolin (20 ml) seoksella. Uuttoliuos haihdu tettiin, jolloin saatiin 2-1iatsolyylimetanoii (4,4 g) , 46 - 47 °C.
Seosta, joka sisälsi osan (3,1 g) aikaansaadusta aineesta, natriumhydridiä (60-%:inen mineraaliöljydisper-30 sio, 1,29 g) ja NMP: a (100 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättiin 2-fluori-5-nitroto-lueenia (4,18 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, 35 kuivattiin (MgSO,,) ja haihdutettiin, jolloin saatiin (5- 88 nitro-2-tolyyli) {2-liatsolyylimetyyli)eetteri (3,3 g) , gp. 151 - 153 °C,
Osa (1,5 g) aikaansaadusta aineesta pelkistettiin rautajauheella ja vetykloridilla käyttämällä menettelyta’-5 paa, joka vastasi esimerkissä 3 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan Viimeisessä kappaleessa kuvattua. Siten saatiin saatiin aikaan (5-amino-2“tolyyli)(2-tiatsolyylime-tyyli)eetteri (saanto 98 %); NMR-spektri: 2,12 (s, 3 H), 4,66 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 10 6,32 - 6,44 (m, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H) .
cc. Tuote saatiin dihydroklöridisuolamonöhydraat-tina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 2,3 6 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 4,0 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 5,54 (s, 15 2 H), 7,29 (d, 1 H}, 7,4 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,7 (d> 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H} , 11,45 (s, 1 H) , Lähtöaineena käytetty (5~amino-2-tGiyyli) (1-rnetyy li-imidatsol-2-yylimetyyli)eetteri saatiin aikaan käyttä-20 mällä menettelytapoja, jotka Vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja, paitsi että 2-pyridiinimetanolin sijasta käytettiin l-metyyli-imidatsol-ä-yylimetanalia; ja 3-kloo-ri~4:“fluorinitrobentseenin sijasta käytettiin 2-fluori-5-nitrptolueenia.
25 dd. Tuote saatiin dihydrokloridisuolamonohydraat- tina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen::: 2,3 (s, 3 H) , 2,6 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 7,1 - 7,13 (d, 1 H) , 7,43: (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H) , 7,5 (s, 1 H) , 7,71 (d, 1 H) , 7,86 (s, 1 H) , 8,45 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,78 30 (s, 1 H) , 11,:56 (s, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty (5-amino-2-tölyyli)(4-metyy-lipyrid-2-yyl:imetyyli) eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja* paitsi että 2-pyrldiinimetanölin sijasta käy-35 tattiin 4-metyylipyri:d“2-yylimetanolia ja 3-kloori-4-fluo- 89 rinitrobentseenin sijasta käytettiin 2-fluori-5-nitroto-lueenia.
ee. Tuote saatiin dihydrokloridisuolana, joka sisälsi 1,5 ekvivalenttia vettä, ja sen NMR-spektri oli seu-5 raavanlainen: 3,9 (s, 3 H) , 4,0 (s, 3 H), 5,42 (s, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,4 (s, 1 K), 7,54 (m, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,76 (m, 1 H) , 8,11 (t, 1 H) , 8,47 (s, 1 H) , 8,71 (d, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (4-amino-2-fluorifenyyli) (2 -10 pyridyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja, paitsi että 3-kloori-4-fluorinitröbentseenin sijästa käytettiin 3,4~dif luorinitrobentseeniä. .Aikaansaatu- aine puhdistettiin pylväskramatografisesti käyttämällä eluent-15 tina etyyliasetaattia* Tällä tavalla saatiin aikaan haluttu lähtöaine kokonaissaannolla 52 %, ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4,9 (leveä s, 2 H) , 5,05 (s, 2 H), 6,25 (m, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 6,87 (t, 1 H}, 7,33 (tn, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H).
20 f f, Tuote saatiin dihydrokloridisuolana ja sen NMR- 7 spektri oli seuraavanlainen: 2,3 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 4,02 (S, 3 H), 5,27 (s, 2 H), 7,1 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,64 (d, 1 H) , 8,26 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H}, 8,8 (s, 1 H) , 11,28 25 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (5-amino-2-tplyyii) (4-kloori-pyrid-2-yylimetyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja, paitsi että 2-pyridiininietanolin sijasta käy-3 0 tettiin 4-klooripyrid-2-yylirnetanoliä ja 3-kloori-4-fluori nitrqbeht s eenin sijasta käytettiin 2-fluori-5-nitroto- ; lueenia.
gg, Tuote saatiin hydrokloridisuolamonöhydraattina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 2,3 (s, 3 H), 3,85 35 (S, 3 Hl, 3,93 (s, 3 H) , 3,96 (s, 3 H) , 5,15 (s, 2 H), 90 6,95 (m, 1 H) , 7,02 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,15 (s, :1 H), 7,5 (s, 1 H) , 7,5:2 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H) , 8,42 (d, 1 H), 9,35 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (5-amino-2-tolyyli){4-metok-5 sxpyrid-2:-yylimetyyli) eetteri saatiin aikaan seuraavasti: Me:tyyli-4-klooripyridiini-2-karboksylaatin(3,7 g) , natriutnmetallin (0,5 g) ja metanolin (100 ml): seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 8 tuntia. Seos haihdutettiiin ja jäännökselle tehtiin ;par-10 titio etyyliasetaatin j a veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli ~:4-metöksipyridiini -2 -karboksylaatt^ (3 g) ,
Litiumalumiininhydridin liuos (dietyy1iee11erlss a, 1 mol/1, 16 ml) lisättiin pisaroittain metyyli~4-metoksi-15 pyridi:ini“2-karboksylaatin (2,7 g) ja dietyylieetterin (50 ml) seokseen, jota sekoitettiin. Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 1 tunti. Seos käsiteltiin kaliurnnatriumtartraattitetrahydraa-tilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi 20 kuivattiin (MgSQj ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin s pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikloorime-taanin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti, jolloin saatiin 4-metoksipyrid-2-yylimetanoii (0,8 g); 25 NMR-spektri: 3,62 (s, 3 H), 4,51 (d, 2 H), 5,34 (leveä t, 1 H), 6,8 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H).
Aikaansaatu aine kytkettiin 2-fluori-5-nitrotoluee-niin ja syntynyt tuote pelkistettiin käyttämällä menettelytapaa , joka vastasi edellä selityksessä u kuvattua. Si-30 ten saatiin aikaan (5-amino-2-tolyyli)(4-metoksipyrid-2-yylimetyyli)eetteri (saanto 62 %), jonka NMR-spektri oli seuraavanlainen: 2,18 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,5 (leveä s, 2 II) , 4,85 (s, 2 H) , 6,34 (d, 1 H) , 6,43 (d, 1 H) , 6,68 (d, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H).
91 hh. Tuote saatiin difrydrokloridiguolamoiiohydraat-tina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen:: 2,3 (s, 3 H) , 2,72 (s, 3 H) , .3,97 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H) , 5,46 (s, 2 H) , 7,11 (d, 1 H) , 7,4.1 (s, 1 H) , 7,4 9 (m, 1 H) ,, 7,51 5 (S, 1 H), 7,69 (d, 1 H) , 7,79 (d, 1 H), 8,26 (t, 1 H), S,42 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 11,57 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty (5-amino-2-tolyyli): (6-rnetyy-lipyrid-2-yylimetyylijeetteri saatiin aikaan käyttämällä rnenettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u 10 kuvattuja, paitsi että 2-pyridiinimetanolin sijasta käytettiin 6-metyylipyrid-2-yylimetanolia [Chem. Pharm. Bull.
3 (1955) 415] ja 3-kloöri-4-fIuGrinitrobentseenin sijasta käytettiin 2-fluori-5-nitrotolueenia.
ii. Tuote saatiin dihydröfcloridisuolamonöhydraat-15 tina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen; 3,98 {s, 6 H), 5,41 (s, 2 H) , 7,4 (s, 1 H), 7,45 - 7,62 (m, 3 II) , 7,71 (d, 1 H) , 8,04 (m, 1 B) , 8,34 (s, 1 H) , 8,71 (m, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) , 11,58 (s, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty {4-amino~2,5-difluorifenyy-20 li)(2-pyridyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä ' menettelytapoja·, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja;, paitsi että 3-kioori-4-f luorinitrobentSeehin sij asta käytettiih 2,4,5-trifluorinitrobentseeniä.
j j . Tuote saatiin dihydrokloridisuolamonohydraat-25 tina ja sen WMR-spektri oli seuraavanlainen; 2,24 (s, 3 H), 3,98 (s, 6 H) , 5,36 (s., 2 H), 7,01 (d, 1 H) , 7,31 (t, 1 H) 7,4 (s, IE), 7,53 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 8,06 (m, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 8,69 (d, 1 H) , 8,76 (s, 1 H) , 11,47 (s, 1 H).
30 Lähtöaineena käytetty (5-amino-6-fluori-2-tolyyl±)- (2-pyridyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja, paitsi että 3-kloori-4-fluorinitrobentseenin sij asta käytettiin 2,S-difluori-S-nitrotolueenia.
92 kk. Tuote saatiin dihydroklori di suo1adi hydraat tina ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 4/03 (s, 6 H) , 5,42 (s, 2 H), 7,2 - 7,35 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,52 (t, 1 H) , 7,7 {d, 1 H), 8,03 (m, X H), 8,35 (s, 1 H}, 8,68 (d, S 1 H), 8,8 {s, 1 H), 11,73 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty {4-amino-2,3-difluorifenyy-li)(2-pyridyylimetyyli)eetteri saatiin aikaan käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat edellä selityksessä u kuvattuja, paitsi että 3-kloori-4-£luorinitrobentseenin 10 sijasta käytettiin 2,3,4-trifluorinitrobentseeniä.
Esimerkki 16 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 4 kuvattua, pelkistettiin asianmukainen ketoni natrium-hoorihydridillä, jolloin saatiin taulukossa II esitetyt 15 yhdisteet; | 93
Taulukko II cl OH
5 il
Jv. /v. ^ OMe 111 10 S^^OMe j Esimerkin 16 Q Saanto Sp. j j yhdisteen nro (%) (°C) j 15 i:——---_-1 J la 4-kIootifenyyli 48 195-199 [ j (hajoaa) j
I I
H
1 2 3-pyriciyyli 15 238-241 | f f 20 j 3C 2-fury yli 39 228-230 j ; i ! ! 4d 2-tienyyli 12 229-231 j I i j Se 2-tiatsolyyli 90 vaahto | 25 I ! j 2-imidatsolyyli 75 >250 [ ! f [ 2-oksatsolyyli 31 252-254 f
1 ...............I_:_ I
30 Selityksiä a. Tuote kiteytettiin uudelleen heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Se sisälsi yhden ekvivalentin etik-kahappoa ja sen MdS-spektri oli seuraavanlainen: 1,9 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,0 (s, 3 H), 6,0 (d, 1 H), 6,1 (d:, 35 1 H) , 7,2 (s, 1 H), 7,4 (s, 4 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 94 2 Hl ,: 3,0 (d, 1 H), 8,5 (s, 1 H) , 9,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H) .
b. Tuote sisälsi 0,5 ekvivalenttia etikkahappoa ja sen NMR-spektri oli seuraavanlainen; 3,9 (s, 3 H), 4,0 (s., 5 3 H) , 6,0 (d',: 1 H), 6,2 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H) , 7,7 (d, 2 H) , 7,8 (m, 2 H) , 8,0 (d, 1 H) , 8,4 (d, 1 Hl, 8,5 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 9,5 (s, 1 H).
G, Tuote sisälsi 0,6 ekvivalenttia vettä ja sen MMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,95 (s, 3 H) , 3,98 (s, 10 3 H) , 5,95 (d, 1 Hl , 6,10 (m, 2 H} , 6,3 8 (m, 1 H) , 7,21 (s, 1 Hl, 7,57 Cd, 1 H), 7,67 (d, 1 H) , 7,82 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,53 (s:, 1 H), 9,54 (s, 1 H) .
d. Tuote sisälsi 0,6 ekvivalenttia vettä ja sen 15 NTVIR-spektri oli seuraavanlainen; 3,95 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 6,22 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,92 {m, 2 H) , 7,22 (s, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7.86 (ra, 1 H) , 8,03 (d, 1 H) , 8,52 (s, 1 H) , 9,53 (s, 1 H) .
20 e. Tuotteen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,68 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 6,0 (d, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 6,56 {d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,55 (ra, 2 H) , 7,78 (S, 1 H), 8,25 {s, 1 H), 9,28 (s, 1 H).
f. Tuote sisälsi 1,2 ekvivalenttia vettä ja sen 25 NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,94 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H) , 6,05 (d, 1 H) , 6, 17 (d, 1 H), 6,94 (s, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 11,98 (s, 1 H) .
g. Tuotteen NMR-spektri oli seuraavanlainen: 3,93 30 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H}, 5,97 (m, 2 H), 7,21 {s, 1 H) , 7,59 (d, 1 H), 7,78 - 7,88 (m, 3 H), 8,01 (d, 1 H), 8,28 (S, 1 Hl, 8,51 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H) .
Esimerkki 17 7 - a s e t o ks i-4 -(4-bentso y yli-3 -kloorian i1ino}- 6 -3 5 metoksikinätsoiiinin (0,75 g) , ammoniumhydroksidin kylläi- 95 sen vesiliuoksen (16 ml) ja metanolin (25 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin veden alla. Näin saatiin 4-(4-hentsoyyli-3-klaorianilino)- 7 -hyöroksi- 6 - 5 metoksikinatsoliini (0,58 g, 68 %), sp. 155 - 157 °C; NMR-Spektri: 4,0 (s, 3 H) , 7,14 (s, 1 H) , 7,58 (m, 3 H) , 7,75: (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H) , 8,26 (d, 1 H), 8,56 (S, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
Lähtöaineena käytetty 7-asetöksi-4- {4-bentsoyyii-3-10 kloorianilino)-e-matoksikihatsoliini saatiin aikaan seu raavasti : 2-amino-4-bentsyyliaksi-5-metöksibentsamidin (J. Med, Chem. 20 (1977) 146; 3,65 g], (3-dimetyyliamino-2- atsaprop-2 -en-1-ylideeni)dimetyyliammoniumkloridin(Goldin 15 reag.ens.si, 2,7 g) ja 1,4-dioksaanin (40 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 24 tuhtia. Lisättiin hatriumasetaattia (1,1 g) ja jääetikkaa (0,6 ml) , ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytysolosuhteissa 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännökseen lisät-20 tiin vettä. Tällä tavalla aikaansaatu kiinteä aihe eristettiin ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, Näin saatiin 7-bentsyylioksi~6-metoksikinatsoiin-4-oni (2,3 g, 61 %) , sp. > 250: °C.
Edellä kuvatun reaktion asianmukaisen toiston jäl-25 keen seosta, j oka sisälsi siten aikaansaatua ainetta (5 g) , etikkahappoanhydridiä (200 ml) , hatriumasetaattia (12 g), 10 % palladium-hiilikatalyyttiä (1,5 g) ja toluee-nia (100 ml) , sekoitettiin vetykaasukahan alla 3 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännökselle 3 0 tehtiin partitio käyttämällä etyyliasetaatin (500 ml) , metaholin (20 ml) ja veden (300 ml) seosta. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO..,) ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin heksaanin alla. Näin saatiin 7-asetoksi-6-metoksi-kinatsolin-4:-'dhi (1,1 g, 27 %) .
96
Edellä kuvatun reaktion asianmukaisen toiston jälkeen seosta, joka sisälsi siten aikaansaatua ainetta (2,1 g), tionyylikloridia (75 ml) ja DMF:a (5 pisaraa), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteis-5 su 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännökselle tehtiin partitiö dikloorimetaanin ja natriumvetykarbonaatin kyl-Iäisen vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-asetoksi-4-kloori-6-metoksikinatsoliini (2 g, 93 %).
10 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin 4-amino-2-klooribentso£enonin reagoida 7- a setoks i-4- kloori-6-mekoksikinat s oiiinin kana -aa, jolloin saatiin haluttu lähtöaine (saanto 54 %) ,-NMR-spektri: 2,38 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,62 (m, 3 H), 15 7,74 (m, 4 H), 7,99 (m, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 11,44 (leveä s, 1 H).
Esimerkki 18 4 - (4 “bentsoyyli -- 3 -klooriani!ino) -7-hydroksi ~ 6 -metoksikinatsoliinin (0,3 g), 2-bromietyylimetyylieetterin 20 (0,155 g), kaliumkarbonaatin (0,308 g) ja DMA:n (50 ml) ? seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin 2 tunniksi lämpötilaan 80 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sille tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken.
Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgSÖ4) ja | 2 5 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyIva skromat ogra f i- pesti käyttämällä eiuenttina dikloorimetaanin ja metanolin seoksia, joiden pooli suut ta· nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin 4- (4-bentsoyyli-3-klooria:nilino) -6-metoksi-7- (2-metoksietoksi)kinatsoliini (0,205 g, 60 %), sp. 183 -30 184 °C.
NMR-spektri: 3,37 (s, 3 H) , 3,76 (m, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 4,3 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,74 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H) , 8,05 (m, 1 H) , 8,27 (d, 1 H) , 8,61 (s, 1 H), 9,76 (S, 1 H).
97
Alkuaineanalyysi :
Todettu: C 63,1, H 5,1, N 9,0 % C25H22ClN3CV 0,5H20 edellyttää: C 63,5, H 4,9, N 8,9 %,
Esimerkki 19 5 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin 4-kloori-6,7-di(2-metoksietoksi)-kinatsoliinihydrokloridin reagoida 4-amino-2~klooribentso-fenonin kanssa, jolloin saatiin 4-(4-bentsoyyli-3-kloori-anilino)-6,7-di (2-metoksietoksi)kinatsoliinin hydroklori-10 disuola (saanto 32 %); sp. 242 - 244 °C.
NMR-spektri: 3,37 (s, 6 H), 3,8 (m, 4 H), 4,36 (m, 2 H), 4,44 (m, 2 H) , 7,43 (s, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,75 (m, 3 H), 8,0 (m, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 11,63 (leveä s, 1 H).
15 Alkuaineanalyysi::
Todettu: C 59,3, H 5,1, N 3,0 % C27H2ÖC1M30S·HCl edellyttää: C 59,6, H 5,0, N 7,7 %.
Lähtöaineena käytetty 4-kloöri-6,7~di(2-metoksi-etöksi)kinatsoliinihydrokloridi saatiin aikaan seuraavas-20 ti: 3
Etyyli-3,4-dihydroksibentsoaat:;i-n (7,.29 g) , 2-bromi- etyylimetyylieetterin (11,3 ml), kaliumkarbonaatin (16,6 grammaa) ja asetonin (100 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 20 tuntia. Seos 2 5 suodatettiin; ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistet tiin pylväskromatografisosti käyttämällä elueattina hek-saanin ja etyyliasetaatin seosta (3:2). Näin saatiin etyyli-3 ,4-di{2-metoksietoksi}bentsoaatti (9,4 g), sp. 53 -54 °C, 30 Typpihappoa (70 %, 75 ml) sekoitettiin ja se jääh dytettiin lämpötilaan 0 °G. Lisättiin aikaansaatu bentsoaatti vähitellen 30 minuutin aikana, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia lämpötilassa 0 °C. Seos laimennettiin i veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi 98 haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-4,5-di(2-raetoksi-etöksi)-2~nitrobentsoaatti (10,4 g).
Aikaansaadun aineen, 10 % palladium-hiilikatalyytin (2 g) , sykloheksaanin (25 ml) ja metanolin (125 ml) seosta 5 sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteis-sa 9 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin saatiin etyyli-2-amino-4,5-di(2-metoksletoksi)benfesoaatti.
Aikaansaadun aineen ja formamidin (50 ml) seosta 10 sekoitettiin ja se kuumennettiin 18 tunniksi lämpötilaan 170 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja pääosa jäljelle jääneestä formamidista haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin etanolin alla, jolloin saatiin 6,7-di (2-metoksletoksi) kinatsoiin-4-oni (4,9 g).
IS Seosta, joka sisälsi osan (3,54 g) aikaansaadusta aineesta, tionyyliklöEidia (50 ml) ja DMF:a (0,3 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 2,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin isoheksaanin alla, jolloin saatiin 4-kloori-6,7-di(2-me-2Ö toksietoksi)kinatsoliinihydroklöridi (4,08 g).
Esimerkki 20 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua, annettiin 6-ase:toksi-4-kloorikinatsoiiini-hydrokloridin reagoida 4-amino-2-kloöribentsofenonin kans-25 sa, jolioin saatiin 6-asetoksi-4-{4-bentsoyyli-3-kloori:- anilino:) kinatsoliinin hydrokloridisuola (saanto 47 %) ; sp.: >250 °C. | NMR-spektri: 2,4 (s, 3 H), 7,6 (m, 3 H) , 7,75 (m, 3 H) , 7,9 - 8,1 (m, 3 H) , 8,2 (d, 1 H), 8,7 (d, 1 H), 9,0 (s, 30 1 H), 11,25 (leveä s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 60,4, H 3,7, N 9,2 % G^HjjjClNjOa * HC1 edellyttää:: C 60,8, H 3,8, N 9,25 %.
Lähtöaineena käytetty 6“asetoksi-4-kloorikinatso~ 35 liinihydrokloridi saatiin aikaan seuraavasti: 99 B^hydroksiantraniilihapon (40, g) ja formamidin (100 ml) seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin 90 minuutiksi lämpötilaan 160 °G> Seos jäähdytettiin lämpötilaan 100 °"<2: ja lisättiin vettä (600 ml) . Kiinteä aine eristet-5 tiin ja kuivattiin. Nain saatiin 6“hydroksikinatsolin-4-oni (29,6 g) ,
Seosta, joka sisälsi osan (24,5 g) aikaansaadusta aineesta, etikkahappöanhydridiä (50 ml) , 4-dimetyyliamino-pyridiniä (0,2 g) ja DMA:a (10 0 ml), sekoitettiin ja se 10 kuumennettiin 1 tunniksi lämpötilaan 80 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin veden (500 ml) alla. Tällä tavalla aikaansaatu kiinteä aine eristettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-asetöksikinatsolin-4-oni (23,4 g).
15 Käyttämällä menettelytapaa, joka, vastasi esimerkis sä 1 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimmäisessä kappaleessa kuvattua, annettiin S-asetoksikinatsolin~4 ~ onin reagoida tionyylikloridin kanssa, jolloin saatiin 6-asetoksi-4-klporikinatsoiiinihydrokloridi, j oka käytet-20 tiin puhdistamatta sitä tarkemmin. '
Esimerkki 21 6-asetoksi-4- (4-bentsoyyli-3-kloorianilino)kinatso-liinin hydrokloridisuolan (1,55 g), ammoniumhydroksidin kylläisen vesiliuoksen (10 ml) ja metanolin (100 ml) seos-25 ta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolösuh-teissa 30 minuuttia. Seos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin veden (100 ml) kanssa ja kiinteä aine eristettiin, pestiin vedellä (10 ml) ja dietyylieetterillä (20 ml} ja kuivattiin. Näin saatiin 4- (4-bentsoyyli-3-kloorianilino} -30 6-hyäroksikinatSoliini (1,19 g), sp. > 250 °G. j NMR-spektri: 7,5 - 7,65 (m, 4 H), 7,7 - 7,9 (m, 5 H), 8,1 (m, 1 H) , 8,4 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H) .
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 66,0, H 3,7, N 11,0 % 35 Ca,H!4ClN302 Ό,3 5H20 edellyttää: G 66,0, H 3,9, N 11,0 %, 100
Esimerkki 22 4 - (4 -bentsoyyli- 3 - kloorianilino) -6-hydroks ikinatso-liini (1,09 g) , 1,2^dibrDn\ietaaniri (15 ml) , kaliumkarbo naatin (3 g) ja DMF:n (125 ml.) seosta sekoitettiin ja se 5 kuumennettiin 2 tunniksi lämpötilaan 80 °C. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyi -väskromatögrafisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaa-nin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti, jolloin saatiin öljy, joka käsiteltiin dietyy-10 lieetteriin tehdyllä kylläisellä vetykloridiliuoksella.
Sakka eristettiin,: pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Näin aikaansaatu aine puhdistettiin tarkemmin pyl-vaskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetäänin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin 15 jatkuvasti. Tällä tavalla saatiin 4-(4~bentsoyyli-3-kloo-rianilino)-6-(2-bromietok0i)kinatsoliini (0,45 g), sp.
104 - 106 °C.
NMR-spektri,: 3,95 (t, 2 H), 4,55 (t, 2 H), 7,55 - 7,85 (m, 8 H), 8,05 (m, 2 H) , 8,3 (d, 1 H) , 8.,75 (s, 1 H), 9,9 (le-20 veä s, 1 H). j
Alkuaineanalyysi:
TodettuG 55,4, H 3,9, N 8,1 % ;Qj3Hj7BrN302 0,9H20 edellyttää: C 55,4, H 3,8, N 8,4 %.
Esimerkki 23 25 4- (4-bentsoyyli~3-klooriaxiilino}-6- (2-bromietoksi) - kinatsoliinin (0,35 g) ja etanoliin tehdyn metyyliamiini-liuoksen (33 %, 30 ml) seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin jäähdyttimen alla, johon on pakattu kiinteää hiilidioksidia, 5 tunniksi lämpötilaan 55 °C. Seos haihdu-30 tettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroks idin kylläisen vesiliuoksen seosta (15:0,8:0,1), Näin aikaansaatu aine käsiteltiin dietyyli-eetteriin tehdyllä kylläisellä vetykloridiliuoksella. Sak-3 5 ka eristettiin ja kuivattiin. Tällä tavalla saatiin 4- (4- 101 bentsoyyli - 3 -kloorianil ino J - 6 - (2 -metyy 1 iaminietoks i) kinat. -sol iiriin dihydrokloridisuola (0,24 g) , sp. > 250 °C.
NMR-spektri (CD3SOCD3 + CDjCOjD) ; 2,75 (s, 3 H) , 3,5 (t, 2 H) , 4,6 (t, 2 H), 7,55 - 7,85 (m, 7 H) , 7,95 - 8,1 (m, 5 2 H), 8,25 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 9,0 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi;
Todettu: :C 55,5, H 4,7, N 11,0 %
Ci,,H21C1N402· 2HC1 - 0,6H,0 edellyttää: G 55,8, H 4,7, N 10,8 % .
Esimerkki 24 10 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin 6-asetoksi“4-kloorikinatsoIiini-hydrokloridin reagoida (4-amino-2-kloorifenyyli) (2-tienyy-lijketonin kanssa, jolloin saatiin 6-asetaksi~4-[3-kloori-4 - (2tienyylikarbonyyli) anilino] kinatsoliinin hydroklori -15 disuola (saanto 77 %); sp. > 250 °C.
NMR-Spektri: 2,4 (s, 3 Ή) , 7,3 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H) , 7,9 - 8,2 (m, 5 H), 9,05 (s, 1 H), 11,5 (leveä s, 1 H).
Alkuaineanalyysi: 20 Todettu: C 5.3:,7, H 3,2, N 8,8 % ; C21H,4C1N303S · 1HC1 · 0,5H20 edellyttää: C 53,7, H 3,4, N 8,95 % .
Esimerkki 25
Esimerkeissä 21 - 23 kuvattu reaktiosarja toistettiin, paitsi että 6-asetoksi-4-(4-bentsoyyli-3-klooriani-25 lino)kinatsoliinin hydrokloridisuolan sijasta käytettiin 6-asetoks.i-4- [3-kloori-4- (2-tienyylikarbonyyli) anilino] kinat soliinin hydrökloridisuolaa;. Siten saatiin aikaan seu-raavat yhdisteet;
Yhdiste :25 (1): 4-[3-kloori-4-(S-tienyylikarbonyyli) anili-30 no]-6-hydroksikinatsoliini, sp. > 250 °C; NMR-spektri: 7,3 (m, 1 H) , 7,45 (m, 1 H) , 7,55 (m, 1 II) , 7,65 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H) , 7,85 (d, 1 H) , 8,05 - 8,15 (m, 2 H), 8,35 (d, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 9,8 (leveä s, 1 H), 10,2 (leveä s, 1 H); 102
Yhdiste 25(:2) : 6- (2-bromi et oksi) -4-[5N kloori-4-(2-tienyy-likarhonyyli) anilino] kinatsoliini, sp. 175 - 177 °C; NMR-spektri: 3,95 (t, 2 H), 4,55 (t, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 7, 6 (m, 3 H) , 7,8 (m, 1 H) , 8,0 (d, 1 H) , 8,1 (m, 1 H) , 5 8,15 (d, 1 H) , 8,3 (d, 1 H) 8,65 (s, 1 H) , 9,85 (leveä s, 1 H) ; ja
Yhdiste 25 (3). : 4 - [3-kloori-4-(2-tienyylikarbonyyli> anili-no] -6-(2~metyyliaminoetoksi)kinatsoliinin dihydrokloridi-suola, sp. > 250 °C; 10 NMR-spektri (CD3SOCD3 + CD3C02D) : 2,65 (s, 3 H), 3,45 (t, 2 K) , 4,55 {t, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,9 (d, 1 H), 8,1 (m, 2 H), 8,25 (d, 1 H), 8,5 (d, 1 H) , 8,85 (s, 1 H) .
Esimerkki 26 15 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 21 kuvattua, hydrolysoi ti in. 6-aS:etp;ksi-4- [3-kloori~4-(l-metyyli-irrtidatsol-2-yylitid) ahiliholkinatsoliinin hyd-rokloridisuola, jolloin saatiin 4-[3-kloori-4-(1-metyyli-imidatsol-2-yylitio) anilino] -6-hydroksikinatsoliini (saan-20 to 64 %); 1 HMR-spektri: 3,45 (s, 3 H), 6,65 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,65 - 7,8 (m, 3 H) , 8,25 (d, 1 H) , 8,45 (s, IE), 9,55 (leveä s, 1 H).
Lähtöaine saatiin 6-asetoksi-4-kloorikinatsoliini-25 hydroklöridin ja (4-amino-2-kloorifenyyli) (1-metyyl.i-imi- datsol-2-yyli).sulfidin välisellä reaktiolla käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua.
Esimerkki 27 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis-3 0 sa 1 kuvattua, annettiin 6 - as;et oksi -4 -kloorikinat soliini -hydrokloridin reagoida (4-amino-2-fluorifenyyli)(1-metyy-li-imidats.ol-2-yyli) sulfidin kanssa, jolloin saatiin i 6-asetoksi-4-[3-fluori-4-(1-metyyli-imidatsol-2-yylitio)-aniliriO]-6-hydroksikinatsoliinin dihydrokloridisuola 35 (saanto 58 %} , sp,. 245 ~ 248 °C (hajoaa) .
103 NMR-spektri: 2,5 (s, 3 H) , 4,0 (s, 3 H), 7,5 - 8,2 (m, 7 H), 8,95 (d, 1 H), 9,1 (s, 1 H), 11,6 (leveä s, 1 H), Alkuaineanalyys i:
Todettu: C 49,2, H 3,7, N 14,1 % 5 C20H!6FN5O2S 2HC1-0,3H20 edellyttää: C 49,2, H 3,8, N 14,4 %.
Lähtöaineena käytetty (4“amino-2-fluorifenyyli) (1-metyyli-imddätsol-2-yyli) sulfidi valmistettiin 3,4-dif luo-rinitribentseenista käyttämällä menettelytapoja, jotka vastasivat esimerkissä 10 lähtöaineiden valmistusta koskelo vassa osassa mainittuja.
Esimerkki 28 4 - (4 -hydroksi -3-metyylianilinoj -6,7-dimetoksikinat -soliinin (1 g), 4:-syaanibentsyyllbromiöin (0,564 g), kaliumkarbonaatin (1,59 g}, kaliumjodidin (0,716 g), aseto-15 nin (50 ml) ja etanolin (50 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus j äähdytysolosuht-eissa .16 tuntia.
Lisättiin toinen erä 4-syaanibentsyylibromiäia (0,3 g), ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdy työolosuhteissa 2 vuorokautta. Seos jäähdytettiin ympäristön 20 lämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puh- i distettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikioorimetaanin ja metanoiin seosta (19:1). Näin saatiin 4- [4- (4-syaanibentsyylioksi) -3-metyyliänilino] -6,7-dime-toksikinatsoiiini (0,357 g, 29 %), sp. 211 - 213 °C.
25 NMR-spektri: 2,27 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 5,26 (s, 2 H), 7,01 (d, 10), 7,16 (s, 1 H) , 7,4 9 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,86 (m, 3 H), 8,4 (s, 1 H) , 9,47 (s, 1 H) ,
Alkuaineanalyysi: 30 Todettu: C 69,6, H 5,3, N 12,5 %
CjsH^NA 0,2H20 edellyttää: C 69,8, H 5,25, N: 13,0 %.
Lähtöaineena käytetty 4 - (4-hydroksi-3-metyylianili-no)~6,7-dimetoksikinatsoliini saatiin aikaan (saanto 90 %) 4~kloori“6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridin ja 4-hyd-35 roksi-3-metyylianiliinin välisellä reaktiolla käyttämällä 104 menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä. 1 kuvattua, paitsi että reagoivia aineita kuumenne11iin palautusjäähdytys-olosuhteissa 3 tuntia.
Esimerkki 29 5 käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, paitsi että reaktioliuote oli asetoni ja reagoivia, aineita kuumennettiin palautusjäähdyfcysolosuh-teissä 2 tuntia, annettiin 4- (:4-hydroksi-3-metyyliäni!i~ no)-6,7-dimetoksikinatsöiiinin reagoida 4-pyridyylimetyy-10 lik.lorid.in kanssa, jolloin saatiin 6,7-dimetoksi-4-[3-metyyli-4 - (4-pyi"idyylimetoksi) auliina] kinatsoiiini (saanto 28 %), Sp. 229 - 231 °C.
NMR-spektri: 2,3 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 5,24 (s, 2 H:), 7,0 (d, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7:,:5 (m, 4 H), 15 7,82 (s, 1 Hj, 8,4 (s, IB), 8,6 (s, 2 H), 9,25 (leveä s, 1 H) .
Alkuaineanalyysi;
Todettu; C 61,6, H 5,1, Kf 12,3 %
¢33¾]¾¾- 0, SOi2Gi:2:i.0,6H2G edellyttää : C 61,9, H 5,35, M
20 12,3 %. 4
Esimerkki 30
Toistettiin esimerkissä 29 esitetty menettely, paitsi että 4-pyridyylimetyylikloridin sijasta käytettiin 4-pyridyylimetyylikloridia. Siten saatiin aikaan 6,7-dime-25 taksi-4-[3-metyyli-4-(3-pyridyylimetoksi)anilino]kinatso- liini (saanto 10 %), sp. 211 - 213 °C.
NMR-spektri: 2,24 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 5,20 (s, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,42 - 7,58 (m, 3 H) , 7,82 (s, 1 H) , 7,91 (m, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 30 8,56 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 9,36 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi::
Todettu: C 64,9, li 5,5, N 12,9 % 2 H20 edellyttää: C 65,1, H 5,8, M 13,2 %.
105
Esimerkki 31 7 - hydroks i - S - me t oks i - 4 - [3-metyyl i-4 (2 -pyridyyl ime -toksi) anilino] kinat Söi iinin {:0.,4 g) , 2 , 2,2-trif luorietyy-litrikloorimetaanisulfonaatin (0,29 g), kaliumkarbonaatin 5 (0,28 g) ja DMF:n (50 ml) seosta sekoitettiin, se kuumen nettiin 3 tunniksi lämpötilaan 100 °C ja sitä säilytettiin 66 tuntia ympäristön lämpötilassa. Seokselle tehtiin par-titio etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, 10 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Seos väkevöitiin haihduttamalla. Lisättiin heksaania ja sakka eristettiin. Mäin saatiin 6-metoksi-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi)ani-lino]-7-(2-trifluorietoksi)kinatsoliini (0,225 g, 46 %) ,
Sp. 213 -v 215 °C .
15 NMR-spektri: 2,32 (s, 3 H), 4,07 (s, 3 H), 5,OS (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,46 (m, 4 H) , 7,68 (d, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 11,39 (leveä s, 1 H).
Alkuaineanalyysi: 20 Todettu: G 60,0, H 4,5, N 11,5 I 1 C24K2 ,F3E)Oj‘Q,6H20 edellyttää: C 59,9, H 4,65, N 11,6 %.
Lähtöaineena käytetty 7-hydroksi-6-metoksi-4- [3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi) anilino] kinatsoliini saatiin aikaan seuraavasti: 25 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä .1 kuvattua, paitsi että reaktioseosta kuumennettiin pa-. lautusjäähdytysolosuhteissa 3 tuntia, annettiin 4-asetok-si-4-kloori-6-metoksikinatsoiiinin reagoida (5-amIno-2-tolyyiij (2-pyridyylimetyyli)eetterin kanssa, jolloin saa-30 tiin 7-asetoksi-6-metoksi-4-[3-metyyli-4~(2-pyridyylime-toksi) anilino] kinatsoliirii (saanto 64 %) ; NMR-spektri: 2,32 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 5,27 (s, 2 H), 7,14 (m, 1 H) , 7,42 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H) , 7,60 (d, 1 H) , 7,74 (s, 1 H), 7,92 (m, 1 H) , 8,48 35 (s, 1 H) , 8,63 (d, 1 H), 8,81 (s, 1 H) , 11,42 (leveä s, 1 H) .
106
Aikaansaatu aine hydrolysoitiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 21 kuvattua. Siten saatiin aikaan 7-hydroksi-6-metoksi-4-[3-metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliini (saanto 91 %); 5 NMR-Spektri: 2,31 (s, 3 H), 3,98 {s, 3 H), 5,24 (s, 2 H), 7,03 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,58 {d, 1 H), 7,87 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 9,65 (s, 1 H).
Esimerkki 32 10 4- {4-bentsoyyli-3-kloorianilino) -6-nitrokinatsolii- nin hydrokloridisuolan (0,3 g), rauta jauheen (0,3 g) ja etanolin (20 ml) seokseen, jota sekoitettiin, johdettiin vetykloridikaasua 5 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos haihdutettiin ja 15 jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin ja natrium-hydroksidin vesiliuoksen (2 mol/1) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO*) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina di-kloorimetaanin ja metanoiin seoksia, joiden poolisuutta 20 nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin 6-amino-4-(4-bentsoyy- i li-3-kloorianilino)kiriatsoliini (0,03 g), sp. 249 -252 °C; NMR-spektri·:· 5,5 (s, 2 H) , 7,3 (m, 2 H), 7,6 (m, 4 H), 7,7 Cd, 1 H) , 7,8 (m, 2 H) , 8,05 (m, 1 H) , 8,3 (d, 1 H) , 8,5 25 (s, 1 H), 9,7 (leveä b, 1 H).
Lähtöaineena käytetty 4 -(4-bentsoyyli-3 -klooriani-lino)-6-nitrokinatsoliinin hydrokloridisuola saatiin aikaan (saanto 33 %) 4-kloori-6-nitrokinatsoliinin (EF-hake-musjulkaisu 0 566 226, siinä annettu esimerkki 8) ja 3 0 4-amino-2-klooribentsofenenin välisellä reaktiolla käyttä mällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua.
Esimerkki 33 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 22 kuvattua, annettiin 4- [3-fluori-4-(1-metyyli-imidat-35 sol-2-yylitio)anilino]-6-hydroksikinatsoiiinin reagoida 107 1,2-dibromietaanin kanssa, jolloin saatiin 6- (2-broraietok-si) - 4 - [3 - fluori - 4 - (1-metyyli-imidatsol-2-yylitio) ani lino] -kinatsoliini (saanto 45 %).
NMR-spektri: 3,68 (s, 3 H), 3,92 (t, 2 H), 4,5 (t, 2 H), 5 7,07 (d, 1 H) , 7,1 (t, 1 H) , 7,45 (d, 1 H) , 7,55 - 7,65 (ra, 2 H), 7,78 (d, 1 H) , 7,95 (d, 1 H), 8,05 {m, 1 H) , 8,57 (S, 1 H) , 9,73 (s, 1 H) .
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 50,4, H 3,5, N 14,4 % 10 C20H17BrPNsOS 0,15H2Ö edellyttää: C 5 0.,4, H 3,7, N 14,7 %.
Lähtöaineena käytetty 4 - [3 - fluori - 4 - (1 -metyyli - imi -datsoi-2-yylitiö)anilino]-6-hydroksikinatsoliini saatiin aikaan (saanto 58 %) hydrolysoimalla 6-asetoksi-4-[3-fluo-ri-4- (l-metyyli-imidatsol-2-yylitio) anilino] kinatsöliini 15 käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 21 kuvattua.
Esimerkki 34 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 2:3 kuvattua, annettiin 6- (2-bramietoksi) -4- [3-fluori-4-2.0 (1-metyyli-imidatsoi-2-yylitio)anilino] kinatsoliinin rea- 1 goidä metyyliamiinin kanssa, ja kromatografisen puhdistuksen jälkeen saatua ainetta hierrettiin dietyylieetterin alla vetykloridilla käsittelemisen sijasta. Siten saatiin aikaan 4- [3-fluori-4- (l-metyyli~imidatsol-2-yylitiö):änili-25 no]-6-(2-metyyliaminoetoksi)kinatsöliini (sääntö 6 5 %), sp. 1:94 - 195 °C .
NMR-spektri: 2,38 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,22 (t, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,53 (m, 1 H) , 7,63 (m, 1 H) , 7,75 (d, 1 H) , 7,92 (d, 3 0 1 H),: 8,05 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu,: C 59,6, H 5,0, N 19,8 % C2tH21PM6:Q:S edellyttää: C 59,4, H 5,0, N 19,8 %.
10 8:
Esimerkki 35 4 - [4 -: (4-syaanibentsyylioksi) -3 -metyylianilinol -6,7-dimetoksikinat soi iiriin (0,05 g) , jauhetun kai iumhydr oksidin (0,5 g) ja t-butanolin (3 ml) seosta sekoitettiin ja 5 kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 90 minuuttia.
Lisättiin toinen erä kaiiumhydroksidia (0,1 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja sille tehtiin partitio dikloorimetaanin ja natriumkloridin kylläisen 10 vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Näin saatiin 4-[4-(4-karbamoyylibentsyyli-oksi)- 3-metyylianilino]-6,7-dimetoksikinatsoliini (0,022 g), sp. > 250 °C.
NHR-spektri: 2,28 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 15 5,21 (s, 2 H) , 7,04 (s, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,32 (s, 1 H}, 7,48 (m, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,88 -7,95 (m, 3 H) ,: 8,38 (s, 1 H) , 9,32 (s, 1 H) .
Alkuaineanalyysi:
Todettu: G 65,2, H 5,7, N 15,7 % 20 α2Η24ΜΑ·0,8Η20 edellyttää: G 65,4, H 5,6., N 12,2 %. ti
Esimerkki 36 6- (2-bromietoksi) -4- [3-metyyli~4- (2-pyridyylirnetoksi) anilino] kinatsoliinin (0,2 g) ja etanoliin tehdyn me-tyyliamiiniliuoksen (33 %, 50 ml) seosta sekoitettiin ja 25 kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 3 tuntia. Seos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskrömatografi-sesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin 6- (2-metyyliaminoetoksi) - 4- [3-metyyli-4 - (2-pyri-3 0 dyylimetoksi)anilino]kinat soliini kumimaiseha aineena (0,03 g, 17 %); NMR-spektri: 2,29 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,96 (t, 2 H), 4,2 (t, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H) , 7,55 (m, 3 H) , 7,69 (d, 1 H) , 7,86 (m, 35 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 9,46 (s, 1 H).
109 Lähtöaineena käytetty S - (2-bromi et oksi) -4- [3-metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi)anilino]kinafcsoliini saatiin aikaan seuraavasti τ Käyttämällä menettelytapää, j oka vastasi esimerkin-5 sä 1 kuvattua, annettiin S-asetoksi-^-kloorikinatSoliinin reagoida (5-amino-2-tolyyli) (2 - pyri dyyl ime tyyli) eetterin kanssa, jolloin saatiin 6-asetöks:i-4- [3-metyyli-4- (2~pyri-dyylimetöksi)anilino]kinatsoliini (saanto 35 %) , sp. 149 -151 °C; 10 NMR-spektri: 2,32 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 7,1 (d, 1 H), 7,38 - 7,52 (m, 3 H), 7,6 (d, 1 H), 7,93 (m, 3 H) , 8,62 (m, 2 H) , 8,88 (s, 1 H) , 11,28 (s, 1 H) .
Aikaansaatu aine hydrolysoitiin .käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 17 kuvattua. Siten 15 saatiin aikaan 6-hydroksi-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylirne- toksi)anilino]kinatsoliini (saanto 93 %), sp. > 250 °G; NMR-spektri: 2,3 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H) , S,98 (d, 1 H) , 7,37 (m, 2 H) , 7,59 (m, 4 II) , 7,74 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 8,38 (S, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,94 (s, 2 0 1 H) . !
Aikaansaadun aineen annettiin reagoida 1,2-dibromi-etaanin kanssa käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 22 kuvattua. Siten saatiin aikaan 6-(2-bromi-etoksi) -4- [3 - metyyli-4 - (2-pyridyyliTnetoksi) anilino] kinat-25 soliini (saanto 9 %); NMR-spektri; 2,3 (s, 3 H) , 3,92 (s, 3 H) , 4,5 (t, 2 H) , 5,23 (S, 2 H), 7,04 (d, 1 H) , 7,38 (m, 1 H), 7,53 (m, 2 H) , 7,72 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H) , 7,94 (m, 3 H), 8,43 (s, 1 H), 8,6 (m, 1 H) , 9,47 (s, 1 H).
30 Esimerkki 37
Liuos, joka sisälsi 2-dimetyyliaminQetyylikloridin j hydroklori.disuolaa (1,19 g) vedessä (20 ml) , tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (2 mol/1). Seos uutettiin tolueenilla ja orgaaninen uutto- 110 liuos kuivattiin kaliumhydroksidipellettien päällä. Näin saatiin aikaan :2-äi.metyyliaminoetyyliklqridin liuos.
Liuokseen, joka sisälsi :6-hydroksi-4-[3-metyyli-4-{:2:-pyridyylimetoksi) anilino] kinatsoliinia {2,7 g) DMF: s,s a S (80 ml), lisättiin natriumhydridiä (60-%:inen mineraalia!-jydispersio, 0,4 g). Seasta sekoitettiin ja se kuumennettiin 30 minuutiksi lämpötilaan 100 °C. Lisättiin 2-dime-tyyliaminoetyylikloridin tolueeniliuos ja seosta kuumennettiin 2,5 tuntia lämpötilassa 100 °C, Seos jäähdytettiin 10 ympäristön lämpötilaan ja sille tehtiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä nattiumkloridiliuoksella, kuivatti!fr (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja 15 metanolin seosta (20:1), Näin saatiin 6-(2-dimetyyliamino-etoksi)-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]kinat~ soliini (0,8 g, 25 %) , sp. 93 - 95 °C.
NMR-spektri: 2,32 (s, 3 il) , 2,78 (t, 2 II) , 4,24 (t, 2 H), 5,22 (s, 2 H) , 7,03 (d, 1 H) , 7,36 (m, 1 H) , 7,45 (m,
20 1 H), 7,55 (m, 3 H) , 7,67 (d, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 8,39 S
(S, 1 H) , 8,58 (m, 1 H) , 9,43 (s, 1 H) ,
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 66,0, H 6,5, N 15,4 % C24H27N502- 1„4H20 edellyttää: C 66,0, H 6,6, N 15,4 %.
25 Esimerkki 38 4- [2-fluori-4- (2-pyridyylimetQksl) anilino] -6-hyd-roksikinätsoliinin (1,23 g), 3-morfolinopropyyliklorid;in [J. Amer. Chem. Soc. 67 (1945) 736; 1,5 g), kaliumkarbo naatin (3 g) ja DMF:n (100 ml) seosta sekoitettiin ja se 30 kuumennettiin 2 tunniksi lämpötilaan 105 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Tällä 35 tavalla saatua ainetta hierrettiin dietyylieetterin alla.
Ill Näin saatiin 4- [2-fluori-4- {2-pyridyylimetoksi) anilino] -6-(morfolinopropoksi)kinatsoliini {0,89 g), sp. 164 -166 °C.
NMR-spektri: 1,98 (m, 2 H), 2,4 (m, 4 H), 3,6 (t, 4 H), 5 4,15 (t, 2 H), 5,25 (s, 2 H) , 6,95 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H) , 7,55 (m, 1 H), 7,68 {d, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi: 10 Todettu: C 66,1, H 5,9, N 14,0 % G^HjgFNsO;} edellyttää; C 66,2, H 5,8, N 14,3 %.
Lähtöaineena käytetty 4- [2-fluori-4- (2-pyridyylime-toksi)anilino]-6-hydroksikinatsoliini saatiin aikaan seuraavasti : 15 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, annettiin 6-asetoksi-4-kloorikinatsoliinin reagoida (4-amino-3-fluorifenyyli) (2 -pyridyyl ime tyyli) eetterin kanssa, jolloin saatiin 5-asetöksi-4-[2-fluori-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliini (saanto 94 %} .
2 0 Ä i kaansaa tu a ine hydro lyso itiin käy 11 ätnällä me net- : f telytapaa, joka vastasi esimerkissä 17 kuvattua, jolloin saatiin 4-[2-fluori-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]-6-hyd-roksikinatsoliini (saanto 71 %}.
Esimerkki 39 2 5 6-hydroksi- 7 -me t oksi - 4- [ 3 -metyyl i -4 - (2 -pyridyyl ime - toksi)\andldno'j'fcinafc;so-liin:in· (1,25 g), 3-dimetyyliaminopro-pyylikloridin hydrokloridisuolan (1,04 g) , kaliumkarbonaatin (2,2 g) ja DMF:n (80 ml) seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin 3 tunniksi lämpötilaan BO °G, Seos jäähdy- 30 tettiin ympäristön lämpötilaan ja sille tehtiin partitiö etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä nätriumkloridiliuokseTla, kuivattiin (MgSO.) ja haihdutettiin. Tällä tavalla aikaansaatu aine kiteytettiin uudelleen heksaanin ja dikloorimetaanin 35 seoksesta. Näin saatiin 6-(3-dimetyyliaminopropoksi)-7- 112 metoksi-4- [3 -metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi)anilino] kinat-soliini (0,8-1 g, 52 %) , sp. 14 9 - 151 °C.
ITMR-spektri: 1,97 (m, 2 H), 2,18 (s, 6 H) , 2,3 (s, 3 H) , 2,43 (t, 2 H) , 3,93 (s, 3 H) , 4,16 (t, 2 H), 5,21 (s, 5 2 H), 7,03 (d, 1 H) , 7,15 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H) , 7,56 (m, 2 H) , 7,62 (s, 1 H) , 7,66 (m, 1 H) , 8,37 (s, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
Alkua;! ne analyysi:
Todettu: C 67,9, H 6,7, N 14,6 % 10 C27H3,NjCb edellyttää: C 68,5, H 6,6, N 14,8 %.
Lähtöaineena käytetty 6-hydroksi-7-metoksi-4-[3-metyyli-4- {2-pyridyylimetoksi) anilino] kinat soliini saatiin aikaan seuraavasti:
Metaanisulfonihappoon (175 ml), jota sekoitettiin, 15 lisättiin vähitellen 6,7-dimetoksikihats:olin-4-onia (EP-hakemusjulkaisu 0 566 226, siinä annettu esimerkki 1; 26,5 g). Lisättiin L-metioniinia (22 g), ja syntynyttä seosta sekoitettiin j a kuumennettiin palautusjäähdytysolo-suhteissa 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpöti-20 laan ja kaadettiin jään ja veden seokseen (750 ml). Seos neutraloitiin lisäämällä väkevää (40 %) natriumhydroksidin vesiliuosta:.: Sakka eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, Näin saatiin 6-hydroksi-7-metoksikinatsolin-4-ona (11,5 g) .
25 Edellisen reaktion toiston, jälkeen 6-hydroksi-7- met:okSi^iwat:splin-4-Qnin (14,8 gj , etikkahappoanhydridin (110 ml) ja pyridiinin (14 ml) seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin 2 tunniksi lämpötilaan 100 °C. Seos kaadettiin jään ja veden, seokseen (200 ml) , Sakka eristettiin, 30 pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 6-aSetoksi-7-metoksikinatsol:in-4“Oni (13 g, 75 %) ; NMR-spektri: 2,3 (s, 3 H), 3,8 (s, 3 H), 7,3 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H) , 8,1 (s, 1 H) , 12,2 (leveä s, 1 H) .
Edellisen reaktion toiston jälkeen 6-asetoksi~7-35 metoksikinatsalin-4-onin (15 g), tionyylikloridin (215 ml) 113 ja DMF:n (4,3 ml) seosta Sekoitettiin ja se kuumennettiin 4 tunniksi lämpötilaan 90 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja tionyylikloridi haihdutettiin. Näin saatiin S-asetoksi-4-kloori-7-metoksikinatsoliinin hydro-5 kloridisuola, joka käytettiin puhdistamatta sitä tarkemmin .
Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 1 kuvattua, annettiin 6-asetoksi-4-kloori-7-metoksikinatsoliinin hydrökloridisuolan reagoida (5-ami no-2 -1o1yy-10 li) (2-pyrldyylimetyyli)eetterin kanssa, jolloin saatiin 6-asetoksi-7-metoksi-4- [3-metyyli-4- {2-pyridyylimetoksi) ani-lino]kinatsoliini (saanto 60 %); NMR-spektri: 2,3 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 5,26 (s, 2 H), 7,1 (d, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 4 H) , 7,58 15 (d, 1 H) , 7,89 (m, 1 H), 8,6 (m, 2 H), 8,84 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H) .
Aikaansaatu aine hydrolysoitiin käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 17 kuvattua, jolloin saat iin aikaan 6-hydroksi-7-netoksi-4—[3-metyyli-4-(2- 2 0 pyr idyyl ime toksi) anil ino Ikinatsoliini; (saanto 44.'%), sp. t 234 - 235 °C; NMR-spektri : 2,3 (s, 3 H) , 3,96 (s, 3 H), 5,2 (s, 2 H) , 6,98 (d, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H) , 7,7 8 (s, 1 H) , 7,8 8 (m, 1 H) , 8,35 (s, 1 H) , 8,59 25 (m, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H).
Esimerkki 40 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 37 kuvattua, annettiin 6-hydroksi-7-metoksi-4-[3-metyy-li-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliinin reagoida 30 2-dimetyyliaminoetyylikloridin kanssa, jolloin saatiin 6- (2-dimetyyliaminoetoksi}-7-metoksi-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksijaniiino]kinatsoliini (saanto 47 %) , sp.
125 - 126 °C.
NMR-spektri: 2,27 (s, 3 H), 2,65 (t, 2 H), 3,95 (s, 3 H), | 35 4,2 (t, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 114 7,57 (ra, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H) , 9,43 (s, 1 H) ,
Alku aine ana1yys i:
Todettu: C 66,7, H 6,2, N 14,8 % 5 C20H29N5O3· 0,5H20 ede 1ly11 ää: C 66,7, H 6,4, N 14,95 %.
Esimerkki 41 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 38 kuvattua, annettiin 6-hydröksi-7-met:öksi-4“ [3-metyy-li-4-(2-pyridyylimetöksi)anilino]kinatsoliinin reagoida 10 3-morfOlinopropyylikloridin kanssa, jolloin saatiin 7-rae-toksi-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino] -6-(3-raorfolinopropoksi)kinatsoliini (sääntö 53 %).
NMR-Spektri: 1,99 (t, 2 H), 2,38 (t, 4 H), 2,47 (t, 2 H), 3,5 9 (t, 4 H), 3,94 (s, 3 H'), 4,18 (t, 2 H) , 5,22 (s, 15 2 H), 7,03 (d, 1 H) , 7,15 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,85 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 9,32 (s, 1 H) .
Aikuaineana1yys i:
Todettu: C 66,0, H 6,5, N 13,0 % 20 G2gH33N504-0,6H,0 edellyttää: C 66,2, H 6,55, N 13,5 %.
Esimerkki 42 6 - amino - 4 - [ 3 -metyyl i - 4 - (2 -pyr idyy 1 ime t oks i) ani li -no]kinatsoliinin (0,78 g), etikkahappoanhydridin (1,1 ml) ja DMA:n (8 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilas-25 sa, ja jäännöstä hierrettiin dikloor imet aariin alla. Näin saatiin 6-asetamido-4~ [3"metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi) -anilino]kinatsoliinin (0,72 g), sp. 246 - 248 °C. NMR-spektri: 2,15 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 5,25 (s, 2 H), 7,04 (d, 1 H) , 7,37 (m, 1 H) , 7,57 (4, 3 H) , 7,74 (d, 30 1 H), 7,88 (m, 2 H), 8,46 (s, 1 Hi) , 8,63 (ra, 2 H), 9,62 (S, ! H), 10,22 (S, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 69,0, H 5,1, N 17,5 % C^HyEA edellyttää: C 69,2, H 5,3, N 17,5 %.
115 Lähtöaineena käytetty .6.-amino-4- [3-metyvi.i.-4 - (2 -pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliini saatiin aikaan seuraavasti : 6-nitrokinatsQlin-4-onin (8,25 g), tionyylikloridin 5 (90 ml} ja DMF:n (0,6 ml) seosta sekoitettiin ja kuumen nettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (75 ml) . Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin pisaroittaan trietyyliamiinia (5,4 ml). Lisättiin 10 vuorollaan isopropanolia (100 ml) ja liuos, joka sisälsi (5-amino-2-tolyyli)(2-pyridyylimetyyli)eetteriä (10,1 g) isopropanölissä (100 ml), ja seos väkevöitiin haihduttamalla dikloorimetaani. Lisättiin uusi erä isopropanolia (150 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytysalosuh- 15. teissä 2 tuntia. Seosta säilytettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Kiinteä aine eristettiin ja pestiin di-etyylieetterillä. Näin saatiin 4-[3-metyyli-4-(2-pyridyy-limetoksi)anilinoj-6-nitrokinätsoliini (13,3 g), joka käytettiin puhdistamatta sitä tarkemmin.
20 Seos, joka sisälsi osan (1,75 g) aikaansaadusta ' aineesta ja etanolia (40 ml), lisättiin vähitellen tina-(II) klorididihydraatin (1,4 g) ja etanolin (15 ml) seokseen, jota sekoitettiin ja joka oli kuumennettu lämpötilaan 60 °C. Syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjääh-25 dytysolosuhteissa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja seistä 40 tuntia. Sakka eristettiin ja suodos haihdutettiin. Eristetty kiinteä aine ja suodoksesta jäänyt jäännös yhdistettiin, ja niille tehtiin partitio etyyliasetaatin ja ammoniumhydroksidin väkevän 30 (30 %) vesiliuoksen kesken. Kaksifaasinen seos suodatet tiin ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Tulokseksi saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja 35 metanolin seosta (9:1). Näin aikaansaatua ainetta hierret- | 116 hiin etyyliasetaatin alla. Tällä tavalla saatiin 6-amino-4 - [3 -metyyli -4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] kinat soliini (0,88 g, 55 %); NMR-spektri: 2,29 (s, 3 H) , 5,2 (s, 2 H), 5,45 (leveä s, 5 2 H) , 6,98 (d, 1 H) , 7,21 (m, 1 H) , 7,35 (m, 2 H) , 7,48 (d, 1 H) , 7,55 (m, 3 H), 7,86 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 9,12 (s, 1 H).
Esimerkki 43 2-dimetoksissetaldehydidimetyyliasetaalin(3,58 ml) ID ja veden (16 ml) seokseen, jota sekoitettiin lisättiin väkevää suolahappoa (0,235 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Tulokseksi saatu seos neutraloitiin lisäämällä nätriumvetykarbonaatin kylläistä vesiliuosta. Aikaansaatu seos lisättiin suspensioon, joka 15 sisälsi 6-aminö-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi)anili- no]kihatSoliinia (2 g) etanolin (50 ml) ja jääetikan (0,65 ml) seoksessa ja jota sekoitettiin. Lisättiin nat-riumsyanoböörihydridiä (0,71 g), ja muodostunutta seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seoksen pH 20 säädettiin arvoon 8 lisäämällä natriumvetykarbonaatin kyl- s Iäistä vesiliuosta ja seos haihdutettiin. Jäännökselle tehtiin partitiö dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumklGridiliuöksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 25 pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina dikloorime taanin ja metanolin seosta (.9:1).,. Näin aikaansaatua ainetta hierrettiin dikloorimetaanin ja dieiyylieetterin seoksen alla. Tällä tavalla saatiin 6-(3-metoksietyyliamino)-4 -[3-metyyli-4 -(2 -pyr i dyyli m e t o k s i)ani1i no]k inat so1i ini 30 (1,7 g), sp. 188 - 190 °C.
NMR-spektri 2,3 (s, 3 H) , 3,34 (s, 3 H) , 3,4 (t, 2 H) , 3,6 (t, 2 H), 5,2 (s, 2 H), 6,09 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,2 - 7,38 (m, 3 H), 7,47 - 7,59 (m, 4 H), 7,86 (m, 1 H), 8,25 (s,: 1 H), 8,59 (m, 1 H), 9,18 (s, 1 H).
117
Alkuaineanalyysi :
Todettu; C 68,7, H 6,0, N 16,6 % CÄN5O2-0,2.5Hp edellyttää: G 68,8, H 6,1, N 16,7 %:.
Esimerkki 44 5 6-amino-4- i3-metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] kinatsoliinin (4,2 g), 2-klooriasetyyliklpridiri (0,95 ml) ja DMA:n (15 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin asetonin alla. Näin saatiin 6-(2-klcoriaseta-10 mido)-4-[3-metyyli-4 -(2-pyridyylimetoksi)anilino]kinatso- liinin hydrokloridisuola (5,4 g), sp. > 250 °G.
NMR-spektri: 2,3 (s, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 7,11 (d, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,95 (m, 2 H) , 8,13 (tn, 1 H) , 8,63 (m, 1 H) , 8,8 (s, 1 H) , 9,02 15 (d, 1 H), 11,18 (s, 1 H), 11,53 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 37,6, H 4,6, N 14,6 % C^HioClNjÖj HCi * 0,5HjO edellyttää: C 57,6, H: 4,6, N 14,6 %.
Esimerkki 45 20 6-(2-klooriasetamido)-4 -[3-metyyli-4-(2-pyridyyli- ^ metoksi)anilino]kinatsoliinin (5,3 g) , etanoliin tehdyn metyyliamiiniliuoksen (33 %, 70 ml) ja DMA:n seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vuorollaan vettä (450 ml) ja 25 väkevää (30 %j ammoniumhydroksidin vesiliuosta sakan aikaansaamiseksi. Kiinteä aine eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin aikaansaatu aine puhdistettiin pylväs-kromatografisesti käyttämällä eluent tina dikloorimetaanin, metanolin j a ammoniumhydroksidin vesiliuoksen seosta 30 (10:1:0,1). Aikaansaatua ainetta hierrettiin dikloorime taanin ja dietyylieetterin seoksen alla. Tällä tavalla saatiin 6-(2-metyyliaminoa3etamido)-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi) aniliho] kinatsoliini (3,5 g), sp, 219 -223 °C.
Ί
.S
118 WMR-spektrl; 2,29 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 7,02 (d, 1 H) , 7,36 (m, 1 H) , 7,55 (m, 3 H) , 7,72 (d, 1 H) , 7,87 (m, 1 H) , 8,09 (m, 1 H) , 8,44 {s, 1 H), 8,58 (m, 2 H) , 9,58 (s, 1 H) .
5 Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 67,2, H 5,5, N 19,5 %
CjIAOj edellyttää: C 67,3, H 5,65, N 19,6 %.
Esimerkki 46 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis-10 sä 42 kuvattua, paitsi että reaktiotuote: puhdistettiin pylväskromatografisosti käyttämällä eluenttina dikloorime-täänin ja metanoiin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti, annettiin 6-amino-4-[2-fluori-4-(2-pyridyyli-metoksi) anilino]kinatsoliinin reagoida etikkahappoanhydri-15 din kanssa, jolloin saatiin aikaan 6-asetarrdda-4-[2-f luo- ri-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] kinatsoliininhydroklori-disuola (saanto 16 %) , NMR-spektri: 2,15 (s, 3 H), 5,26 (s, 2 H), 6,93 (m, 1 H), 7,0 6 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H) , 7,57 (d, 1 H), 7,73 (d, 20 1 H), 7,82 (m, 1 H) , 7,88 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H) , 8,62 (m, 2 H), 9,6 (leveä s, 1 H), 10,23 (leveä s, 1 H).
AIkuaineanalyysi:
Todettu: C 60,1, H 4,4, N 15,3 % C22HSsFN5O2*HCl*0,15H2O edellyttää: C 59,7, H 4,4, N 15,8 %. 25 Lähtöaineena käytetty 6-amino-4-[2-fluori-4-(2- pyridyylimetoksi)anilino}kinatsoliini saatiin aikaan seuraavasti : Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 42 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensimtnäises-30 sä kappaleessa kuvattua, annettiin 4-kloori-6-nitrokinat-soliinin reagoida (4-amino-3-f luorifenyyli) (2 -pyridyylime-tyyli)eetterin kanssa, jolloin saatiin aikaan 4-[2-fluori-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]-6-nitrokinatsoliini (saanto 98 %} .
119
Aikaansaadun aineen (12 g) , 10 % palladium-hiilika-talyytin (1,2 g) ja etanolin (1,2 1) seos kuumennettiin lämpötilaan 50 °C ja sitä sekoitettiin vetykaasukehän alla 4 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja 5 suodatettiin. Suodos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin veteen ja seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä laimeaa natriumkarbonaatin vesiliuosta. Näin saatiin 6-aminö-4- [2-fluoti-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliini (5,3 g) , joka käytettiin puhdistamatta sitä tarkemmin.
10 Esimerkki 47 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 43 kuvattua, annettiin 6-amino-4-[2-fluori-4-(2-pyri-dyylimetoksi)anilino]kinatsoliinin reagoida 2-metoksiase-taldehydidimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saatiin aikaan 15 4- [2-fluori-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] -6- (2-metoksi- e tyyli amino) kinatsoliini (saanto 52 %) .
NMR-spektri: 3,33 (s, 3 H), 3,35 (fc, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 5,22 (s, 2 H) , 6,13 (t, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,29 (tn, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,5 (d, 20 1 H) , 7,56 (d, 1 Ä) , 7,86 (m, 1 H) , 8,19 (s, 1 H) , 8,62 (d, 1 H), 9,18 (leveä s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 64,0, H 5,4, N 15,9 % C23H22FN502 · 0,7%Q edellyttää: C 63,9, H 5,4, N 16,2%.
25 Esimerkki 48 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 42 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan toisessa kappaleessa kuvattua, paitsi että reaktiotuote puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttämällä elUenttina di-30 kloorimetaanin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta. nostettiin jatkuvasti, pelkistettiin 4-[3-kloori-4-(2-pyridyylimetöksi) anilihö] -6-nitrGkinatsoliinitina (II) klo-rididihydraat i1la, j oiloin saat iin 6-amino-4-[3-kloori- 4 -(2“pyridyylimetoksi)anilino]kinatsoliini (saanto 64 %); 120 NMR-spektri: 5,26 (s, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,88 (ra, 1 H), 8,04 (d, 1 H) , 8,33 (s, 1 H) , 8,69 (m, 1 H) .
5 Lähtöaineena käytetty 4- [3-kloori-4- (2-pyridyylime- toksi)aniline]-6-nitrokinatsoliini saatiin aikaan seuraavasti : Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä 42 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan ensiramäises-10 sä kappaleessa kuvattua, annettiin 4-kloori-6-nitrokinat-soliinin reagoida (4 - amino - 2 - kloori f enyyl i) (2 -pyridyylime-tyyli)eetterin kanssa, jolloin saatiin aikaan haluttu lähtöaine (saanto 80 %) .
Esimerkki 4 9 15 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis
sä 43 kuvattua, annettiin 6-amino-4-[3-kloori-4-{2-pyri-dyylimetoksi)anilino]kinatsoliinin reagoida 2-metoksiase-taldehydidimetyyliasetaalin kanssa, j olioin saatiin aikaan 4- [3-kloori-4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] -6- (2-metoksi-20 etyyliamino)kinatsoliini (saanto 67 %), M
NMR-spektri: 3,33 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 3,63 (t, 2 H), 5,3 (s, 2 H), 6,18 (t, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,53 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H) , 7,98 (d, 1 H) , 8,33 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 25 9,3 (leveä s, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 60,3, H 4,9, N 15,0 % C^H^GlNjO, · 1, Ö7H20 edellyttää: G 60,7, H 5,3 , N 15,4 %.
Esimerkki 50 30 Suspensio, joka sisälsi 3-morfolinppropionaidehydi- dimetyyliasetaalia (3,8 g) vedessä (30 ml) , säädettiin pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää suolahappoa. Seos kuumennettiin 90 minuutiksi lämpötilaan 40 °C. Seoksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä natriumvetykarbonaatin kylläistä 35 vesiliuosta.
121
Noin puolet kyseisestä seoksesta lisättiin 6-amino- 7-metoksi-:4- [3-metyyli~4- (2-pyridyylimetoksi) anilino] kinat soliini n (1,16 g} ja etanolin (300 ml) seokseen, jota Sekoitettiin. Lisättiin nätriumsyanoboorihydridiä (0,244 5 grammaa) ja seoksen pH säädettiin arvoon 4 - S lisäämällä jääetikkaa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin toinen erä natriurnsyanOboarihydridiä {0,11 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 66 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyl-10 väskromatografisesti käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Nain aikaansaatu aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisättiin pisaroittain etyyliasetaattiin tehty kylläinen vetykloridiliuos. Muodostunut 15 kiinteä aine eristettiin, pestiin etyYliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin. Näin saatiin 7-metoksi-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]-6-(3-morfoli-nopropyyli amino) kinat soi iiriin trihydrokloridisuola (0,85 g).
20 NMR-Spektri : 2,14 (t, 03, 2,34 (s, 3 H) , 3,1 (t, 2 H) , M
3,27 (t, 2H) , 3,52 (m.,· 4 H) , 3,93 (m, 4 H) , 4,06 fs, 3: H) , 5,43 (s, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 8,0 (d, 1 H), 8,38 (m, 1H) , 8,63 (s, 1 H) , 8,85 (d, 1 H) .
25 Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 47,0,. H 6,7, N 11,1 %: C29H34N6Q3 · 3HC1 ·6,5%0 edellyttää: G 47,0, H 6,8, N 11,3 %.
Lähtöaineena käytetty 6-amino-7-metoksi-4:- [3-metyy-li-4- (2-pyridyylimetoksi) aiaii.ino] kinatsöliini saatiin ai-30 kcian seuraavasti: 4-klooriantraniilihapon (17,2 g) ja formamidin (10 ml) seosta sekoitettiin ja se kuumennettiin 45 minuutiksi lämpötilaan 130 °C ja 75 minuutiksi lämpötilaan 175 °C. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 100 °G ja lisättiin 35 vettä (600 ml). Seoksen annettiin jäähtyä noin lämpötilaan 122 10:0 °G ja siihen lisättiin 2- (2-etQksietoksi)etanolia (50 ml) . Näin muodostettu liuos kaadettiin jään ja veden seokseen (250 ml). Sakka eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 7-kloorikinatsolin-4-oni (15,3 g, 5 85 %).
Osan (6 g) aikaansaadusta aineesta lisättiin vähitellen väkevän rikkihapon (12 ml) ja savuavan typpihapon {12 ml) seokseen, joka oli jäähdytetty lämpötilaan 0 °C ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-10; Iässä ja sitten se kuumennettiin 30 minuutiksi lämpötilaan 110 °C. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin jään ja veden seokseen. Sakka eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 7-kloori-6-nitrokinat-solin-4-oni (6,89 g).
15 Seosta, joka sisälsi osan (4 g) aikaansaadusta ai neesta, tioiiyylikloridia (30 ml) , fosforyylikloridia (5 ml) ja DMF:a (10 pisaraa) , sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 4 tuntia. Seos haihdutettiin. Näin saatiin 4,V-dikloori-S-nitrokinatsoliini 20 kiinteänä aineena, joka käytettiin puhdistamatta sitä tar- «s kammin.
Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkissä: 1 kuvattua, annettiin 4,7-dikloori~6-nitrokinatso:liinin reagoida (5 - amino- 2 -tolyyli) (v2::-pyridyylimetyyli) eetterin 25 kanssa; jolloin saatiin 7-kloori-4:-[3-metyyli-4-(2-pyri-dyylimetoksi)anilino]-6-nitrokinatsoliini (saanto 81 %).
Edellisten vaiheiden asianmukaisen toiston jälkeen 7-kloori-4- [3-metyyli-4- (2-pyridyylimetoksi)anilino]-6-nitrokinatsoliinin (20 g) ja DMSOsn (200 ml) seokseen, 30 joka oli jäähdytetty vesihauteessa noin lämpötilaan 18 °C ja jota sekoitettiin, lisättiin vähitellen natxiummet oksidia (11 g) , Muodostunutta seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Seos kaadettiin hitaasti jään ja veden seokseen. Sakka eristettiin, jolloin saatiin 35 7 - met oks i - 4 - [ 3 - metyyl i - 4 - (2 -pyr i dyyl imet oks i) an i 1 i no] - 6 - | 123 nitrokinatsoliini (16,5 g), joka käytettiin puhdistamatta sitä tarkemmin.
Aikaansaatu aine pelkistettiin tina(II)klorididi-hydraatilla käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esi-5 merkissä 42 lähtöaineiden valmistusta koskevan osan toisessa kappaleessa kuvattua. Siten saatiin aikaan 6-amino- 7-metoksi-4- [3-metyyli-4- (2-pyridyylimetöksi) anilinolki-natsöliini (saanto 30 %); NMR-spektri: 2,26 (s, 3 H) , 3,97 (s, 3 H) , 5,2 (s, 2 H), 10 6,97 (d, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,55 (m, 3 H) , 7,85 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H) , 9,04 (m, 1 H) .
Lähtöaineena käytetty 3-morfolinopropionaldehydi-dimetyyliasetaali saatiin aikaan seuraavasti: 15 Liuokseen, joka sisälsi 3-bromipropionaldehydidime- tyyliasetaalia (5 g) tolueenissa (80 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin vuorollaan morfoliinia (11,9 g) ja kaliumkarbonaattia (11,3 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haih-20 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti ‘ käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja metanoiin seoksia, joiden poolisuutta nostettiin jatkuvasti. Näin saatiin 3-morfolinopropionaldehydidimetyyliasetaali (3,82 g) .
Esimerkki 51 25 Käyttämällä menettelytapaa, joka vastasi esimerkis sä 1 kuvattua, paitsi että tuote kiteytettiin uudelleen metanolin ja etanolin seoksesta, annettiin 6-bromi~4~kloo-rikinatsoliinin (EP-hakemusjulkaisu 0 520 722, esimerkki 9j reagoida (5-amino-2-tolyyli)(2-pyridyylimetyyli)eette-30 rin kanssa, jolloin saatiin 6-br aim. ^ - [3·~ me tyyli (2-py ridyylimetöksi) anilino] kinatsoliinim dihydrokloridisuola (saanto 68%), sp. 232-234°C.
NMR-spektri: 2,3 (s, 3 H), 5,35 (s, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,63 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 8,08 (m, 1 K), | 124 8,25 (m, 1 H), 8,7 {τη, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 9,17 (d, 1 H), 11,62 (d, 1 H).
Alkuaineanalyysi:
Todettu: C 4.8,4, H 4,2, N 10,6 % 5 CjiH^BrH+O 2HC1 1,5H20 edellyttää: C 48,4, H 4,25, N 10,7 %.
Esimerkki 52
Seuraavat esimerkit valaisevat tyypillisiä farmaseuttisia antomuotoja, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 10 {alla yhdiste X) ja soveltuvat käytettäviksi terapeuttisesti tai profylaktisesti ihmisillä: {a) Tabletti I mg/tabletti
Yhdiste X 100 15 Laktoosi (Ph. Eur.) 182,75
Kroskarmelloosinatrium 1.2,0
Maissitärkkelystahna [5-%:inen (m/V) tahna] 2,25
Magnesiumstearaatti 3,0 20 (b) Tabletti IX mg/tab letti
Yhdiste X 50
Laktoosi (Ph. Eur.) 223,75
Kroskarraelloosinatrium 6,0
Maissi tärkkelys 15,0 25 Po1yvinyy1ipyrro1idoni [5-%:inen (m/V) tahna] 2,25
Magnesiumstearaatti 3., 0: (g) Tabletti III mg/tabletti
Yhdiste X l,0 30 Laktoosi (Ph. Eur.) 93,25
KroskarmelloDsinatrium 4,0
Maissitärkkelystahna [5-%:inen (m/V) tahna] 0,75
Magnesiumstearaatti 1,0 125 (d) Kapseli ing/kapseli
Yhdiste X 10 laktoosi (Pii . Eur.) 48 8 ,, 5
Magnesiumstearaatti 1,, 5 5 (e) Injektiokooetumus I (50 mg/ml)
Yhdiste X 5,0 % (m/v)
Natriumhydroksidiliuos (1 mo 1/1} 15,0 % (V/V)
Suolahappoliuos (0,1 mol/1) 10 (pH:n säätämiseksi arvoon 7,6;):
Polyeteeniglykoli 400 4,5 % (m/v)
Injektoitavaksi soveltuva vesi 100 %:ksi (f) Injektiokoostumus II {10 mg/ml) 15 Yhdiste X 1,0 % (m/V)
Natriamfosfaatti BP 3,6 % (m/V)
Natriumhydroksidiliuos (0,1 mol/1) 15,0 % (V/V)
Injektoitavaksi soveltuva vesi 1G0 %:ksi 20 (g) Injektiokoostumus III (1 mg/ml, pusku- n roitu pH 6:teen)
Yhdiste X 0,1 % (m/V)
Natriumfosfaatti BP 2,26 % (m/V)
Sitruunahappo 0,38 % (m/V) 25 Polyeteeniglykoli 400 3,5 % (nv/V)
Injektoitavaksi soveltuva vesi 100 %:ksi
Huomautus
Edellä esitetyt koostumukset voidaan valmistaa ta-30 vanomaisin, farmasian alalla tunnetuin menettelytavoin.
Tabletit a - c voidaah varustaa enteerisellä päällysteellä tavanomaisin keinoin, esimerkiksi seliuloosa-asetaattifta-laattipäällysteen muodostamiseksi niille.
126
Kemiallisia kaavoja { H. ) n
5 i^fX”Q
H
Μ<ίί::^^ 1 10 I |--<R >m
H N
Z
15 1 I Π —] (Rl)m
II
H N v 20 :;; {R2).n
r\V"x_Q
I III
- 25 H2N
(R2)n
Vv /OH
3 0 I' HW'/^S^ i li
j I 1 fR jlV
3 5 n" n

Claims (12)

127
1. Anillinijohdos tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että mainitulla, johdok-5 sella on kaava (I), (R2)n Λ* aj3~1 jossa m on 1, 2, tai 3 ja kukin R1 on itsenäisesti halogeeni tai hydroksyyli-, amino-, hydroksiamino-, ureido-, tri-10 fluorimetoksyyli-, Ci-4-alkyyli-, Ci-4-alkoksyyli-, C2-4-alka- noyylioksi-, C2-4-alkenyylioksi-, C2-4-alkynyylioksi-, C1-3-alkyleenidioksi-, Ci-4-alkyyliamino-, di (Ci-4-alkyyli) amino-, pyrrolidin-l-yyli-, piperidinö-, morfolino-, piperatsin-1-yyli-, 4- (Ci-4-alkyyli)piperafesin-l-yyli-, Ci-4-alkyylitio-, 15 halogeeni-€2-4-alkoksyyli-, hydrokBi-C2-4-alkoksyyli-, C1-4- alkoksi-C2-4-alkoksyyli-, amino-C2-4-alköksyyli-, Ci-4-alkyyli-amino-G2-4-älkoksyyli-, di (Ci-4-alkyyli) amino-C2-4-alkoksyy-11-, pyrrolidin-l-yyli-Ca-i-alkoksyyli-, piperidino“C2-4-alkoksyyli-, morfolino-C2-4-aIkoksyyli-, piperatsin-l-yyli-20 C2-4-alkoksyyli-, 4- (Ci-^alkyylDpiperatsin-l-yyli-Ga^-alkok- syyli-, hydr:oksi-C2-4~alkyyliamino-C2-4-alkoksyyli-, di(hyd-roksi-Ga-i-alkyyli} amino-Cs-R-alkoksyyli-, Ci-e-alkoksi-Cg-e— alkyy:liamino-C2,.4-alköksyyli-, di {Ci,4-alkoksi-C2-4-alkyyllJ -amino-C2-4“alkoksyyli-, amino-C2-4-alicyyliam:ino-C2-4“alkoksyy-25 li-, di {amino-G2-4-alkyyli}arnino-C2-4-alkoksyyli-, Ci-4-alkyy- 1 iamino-C2-4-alkyyliainino-C2-4-alkoksyyli-, di (Ci-4-alkyyliami -no-C2-4-alkyyli) amino-C2-4-alkoksyyli-, di (Ci-4-alkyyli} amino- 128 C2-4:-:alkyyliainino-G2-4.-alkoksyyli-, di [di (Ci-4~alkyy:li} amino-Q^-alkyyli ] amino-C;2-4-aikoksyyli-, pyrrolidin~l~yyli~C2-4-alkyyi,iamino-C2-4-alkoksyyli-, piper idiii:0-C2-4-alkyyliamino- :C2-4:-alköksyyli-, morf olino-C2-4-aikyyliaminö-C2-4-alkoksyy~ 5 li-,: pi:peratsin-l-yyii-C2-4-alkyyliamino:~C2^4~alkoksyyli-, 4- (Cn4-alkyyli) piperatsin-l-Yyli-C2~4-a:lkyyliamino-C2-4~alkok-syyli -, Ci-d-alkyylitiö-Ga-i-alkolksyyli-, Ci^i-alkyyiisulfi-nyyli-C2~4-alkoksyyli-, Ci-d-aikyylisUlfonyyli-Ca^-alkoksyy-li-, Imiogeeni-C2..4-alkyyl iamino-, hydroksi-Gs-a-alkyyli-10 amino-, Ci^-alkoksi-Ca^-alkyyliamino-, amino-Gs-i-alkyyli- amino-, Ci-4-alkyyliamino-C2-4-alkyyliamino", di {Gi-4-alkyyli j -aminö-G2~4-alkyyl iamino -, pyrrol idin-1 -yy li -C.2-4—alkyyl iami - no-, piperidino-C2-4-al]syyliami:no-, morfolino-C:2~4-alkyyl:i-amino-, piperatsin-l-yyli-G:2-4-alkyyliamino-, 4- (C'i-4-alkyy- 15 li)piperatsin-l-yyli-G2:_4-alkyyliamino-, hydroks i-G2-.4 -adfcyy-^ iiamino-C2-4-alkyyliamino-, di (hydroksi-C2-4-alkyyli) amino-C2-4-alkyyliamino- ·., Ci.-4-alkoksi-C2-4-alkyyliairiino-C2-4-alkyy-1 iamino-, di (C1 -.3 - a Ikoks i - C2 - 4 -alkyyl i) amino-Cs-i-alkyyl iami no- , amino-C2~.3-alkyyliamino-C2-4-alkyyliamino-, di (amino-20 C2-4~alkyyli) amino-C2-4-alkyyliaiaino-, C1-4-alkyyl iamino-C2-4- alkyyl iamino-C2-4-alkyy'liaminQ-, di {Cx-4-alkyyliaminG-C2-4-al-kyyli) amino - C2 ..4 - alkyy 1 iamino-, di (Ci-4-alkyyli) amino-C2.-4~alkyy-liamino-C2~4-alkyyliamino-, di [di {Ci-4-alkyyli) amino-C2-4-al-kyyli] amino-C2-4-alkyyliamino-, pyrrolidin-l-yyli-C2-4-alkyy-25 liamino-C2-4-alkyyliamino-, piperidino-C2-4-alkyyliamino-C2-4- alkyyliamino-, morfolinO“C2.4-alkyyliamino-C2--4“alkyy.liamino-, piperatsin-l-yyli-C2--r-alkyyliamino-C2-4-alkyylianiino-, 4- (C1.-4- alkyyli)piperatsin-i-yyli-C2-4-alkyyliamino-C2-4-alkyyliamino-, N- (C’i-4-alkyyli) (halogeeni-C2~4-alkyyli) amino-, N- (C1-4-alkyy-30 li) (hydroksi-C2-4-alkyyli) amino-, N- {Cx^-alkyyli) -Ci_4-alkok- si-C2-.-i-alkyyliamino-, di (halogeeni-C2^4-alkyyli} amino-, di (hyd-roksi-C2.4-alkyyli) amino-, di {Ci-4-alköksi-C2-4-alkyyli) amino-, Cs-^-alkanovyliamino-, 2-oksopyrrolidin-l-yyli-, 2-okso-piperidin-l-yyli- r halogeeni-C2-4-alkanoyyliamino-, hydrok-3 5 s i-C2-4 - alkanoyyl iamino-, Ci-4-alkoks i -C2-4 -alkanöyyliamino-, C3-4-alkenoyyliamino-, G3-4-äl:kyno:yyliamino-, C2;-4~älkanö- 129 yylioksi-C2-j-alkarioyyliamiraö:-, aminb-Cs-d-alkanoyyliaminQ-, Ci-4-alkyyliamino-C:a-4-alkanoyylianiino~, di {Ci-4-alkyyli) amino-C?.-4-alkanoyyliamino-, pyrrpladin-l-yyXi-Ca-a-alkanoyyliamino-, piper iäino-C2-4-aikanoyyliainino-, morf:ölinö-C2-4-alkanoyyli- 5 amino-, piperatsin-l-yyli-Cj-^-alkanoyyliamino-, 4-(Ci-j-al- kyyli) piperatsin-l-yyli-C2-4-alkanoyyIiainino- , Ci-4-alkyylitio-G2-4 -alkanoyy 1 iamino -, Ci-^-alkyyl isul f inyyli -C2-4-alkano;yy 1 i -amino-, Ci*4-alkyylisulfonyyli-C2-4-alkanoyyliamino~, N-(C1-4-alkyyli) -C2-4-aikanoyyl iamino-, N- (Ci-4-alkyyli) {halogean.i~C2-.4~ 10 alkanoyyli) amino-, M- {Ci-4-aIkyyli) {hydroksi-G2^4-alkanoyyli) -amino- , 3SJ- {Ci-4-alkyyli) -C1-4-alkoksi-C2-4-alkan0yyIiamino-, N-(Ci-4-alkyyli)-C3_4-alkenoyyliamino- tai N- (Ci-4-alkyyli) -C3-4-alkynoyyliaminoryhmä ja kukin, sellaisista edellä mainituista R^-substituenteista, jotka sisältävät ryhmän CH2 {mety-15 leeniryhraän) , joka ei ole sitoutunut halogeeniin tai SO~ tai Söa-ryhmään tai N-, O- tai S-atomiin, voi haluttaessa sisältää mainittuun CH2-ryhmaän liittyneenä hydroksyyli-, amino-, Ci-4-alkoksyyli-, Ci-4-alkyyliamino- tai di{Ci-4-alkyy-1i)aminosubs ti tuentin; 20. on Ö, 1, 2 tai 3 ja kukin R2 on itsenäisesti halogeeni tai tri fluorimetyyl i-, hydroksyyli - , amino- , nitro-, syaani-, Ci..4-alkyyli- , Ci-4-alkoksyyli-, Ci-4-alkyyliamino - , di (Gx-4-alkyyli) amino- tai C2-ä-alkanoyyl iamino ryhmä ; X on ryhmä, jonka kaava oft CO, OK (OR3), C(R3)2-
25 C{R3)2, C(R3)=C{R3) , C=C, CH{CN) , Ö, S, SO, S02, CONR3, S02NR3, NR3CO, NR3S02, OC(R3)2, SC (R3) 2, C(R2)20 tai. C{R3)2S, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai Ci..4-älkyyliryhmäf ja Q on fenyyli- tai naftyyliryhmä tai 5- tai δ-jäseninen tie:-30 teroaryyiiryhmä, joka sisältää 1, 2 tai 3 heterpatömia, jona/ joina tulevat kysymykseen happi, typpi ja rikki, ja joka heteroaryyiiryhmä on yksi ainoa rengas tai fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja mainittu fenyyli-, naftyyli- tai he teroaryyiiryhmä voi haluttaessa sisältää 1, 2 tai 3 sub-35 stituenttia, joka/joista kukin voi olla halogeeni tai trif-luorimetyyli-, syaani-, karbamoyyli-, hydroksyyli-, amino-, 130 nitro-, Ci-4~alkyyli-, Ci-4-alkoksyyli-, Ci-4-alkyyliamina-, di (Ci-4-alkyyli) amino-, C2-4-alkanoyyliamino-, N- (G1-4-alkyy- li) karbamoyyli- tai N, N-di (Ci-4-alkyyli) karbamoyyl i ryhmä, sillä edellytyksellä, että ani li in i johdos ei ole 4-(-4-5 bentsyyliöksianilino)-7-kloorikinatsoliini.
2. Anilinderivat enligt pätentkrav 1 med formeln 35 (I) eller dess f armac eu t i sk t goätagbara sait, kanne- t e c k n a t av att 143 m är 1, varvid substituenten är belägen i 6-ställning, el-ler 2, varvid s ubs t i t u en t e rna är belägna i 6- och 7-Ställning, och var je R1 är fluor, klor, brorn eller en hydroxyl-, amino-, metoxyl-, etoxyl-, acetyloxi-, metylamino-, 5 etylamino-, 2-brometoxyl-, 2,2,2-trifluoretoxyl-, 2-hydro-xiecoxyl-, 2~metQxietöxyl-, 2-etoxietOxyl-, 2-metylamino- etoxyl-, 2-etylaminoetoxyl-, 3-metylamihopropoxyl-, 3-etyl-aminopröpöxyl-, 2-dimetylaminoetoxy1-, 2-dietylaminoeto- xyl -, 2 “dipropylaminoetoxyi-, 3 - dimety laminopropoxy 1 -, 3 - 10 dietylaminopropoxyl-, 2-(pyrrol idin-1-yl)etoxyl-, 3-(pyrrolidin- 1-yl }pröpoxyl-, 2-piperidinoetoxyl-, 3-piperidino- propoxyl-, 2-morfoiinoetoxyl-, 3-morfo1inopropoxy1~, 2-{p iperasin-1-yl)etoxyl, 3-{piperazin-1-yl)propoxyl-, 2-(4-metylpiperaz in-1-yl)etoxyl-< 3~(4-metylpiperasin-1-yl)prΟΙ 5 poxyl-, 2-hydroxietylamino-, 2-metoxietylamino-, 2-etoxi- e tyl amino-, 3-metoxipropylamino-, 2-dimetylaminoetylainino-, 3 -dimetylaminopropylamino-, 2- (pyrrolidin-1-yl) etylamino-, 3-(pyrrolidin-1-yl)propylamino-, 2-piperidinoetylamino-, 3-piperidinopropylämino-, 2-morfolinoetylamino-, 3-morfo- 20 1inopröpylamino-, 2-(piperazin-1-yl)etylamino-, 3-(pipera- zin-l-yl) propylamino-, 2- (4-metylpiperazin-2-yl) etylamino-, 3“(4-metylpiperazin-l-yl)propylamino~, acetamido-, 2-klor-acetamido-, 2-metyläminoaeetamido-, 2-etylaminoacetamido-, 2-dimetylaminoacetamidO- ei ler 2-dietylaminoacetamidogrupp 25 eller {R1)^ är en 6,7-metylendioxigrupp; n är 0, 1 eller 2 och varje R2 är självständigt f luor, klor, brom eller en cyan-, metyl- eller etylgrupp; X är en grupp med formeln CO, CfR3)^, CH(OR3}, 0, S, S02, CONR3, S02NR3, NR3CO, NR3S02, 0C(R3)2 eller SC(R3)2, väri 30 varje R3 är självständigt väte eller en metylgrupp; och Q är en fenylgrupp, som eventuellt innehäller 1 eller 2 | substituenter, som vilken/vilka kommer pä frägä fluor* klor, brom och en tri f luormetyl-, cyän-, karbamoyl-, metyl- och metoxylgrupp, eller Q är en 5- eller 6-ledad he-35 teroarylgrupp, som kan vara en furyl-, tienyl-, oxazolyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl- eller 144 1,2,4-ti-iasolylgrupp, som eventuellt innehäller 1 eller 2 substituenter, som vilken/vilka kommer pä fräga f luor, klor och. en metyl-, etyl-, metoxyl- och. etoxylgrupp, för-utsatt att anilinderivat et inte är 4-(4-bensyloxianilino)-5 7-klorkinazolin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, jolla on kaava (I), tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, t u n n e t t u s iitä, et ta m on 1, jolloin substituentti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, 10 jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja ku kin R1 on fluori, kloori, bromi tai hydroksyyli-, amino-, metoksyyli-, etoksyyli-, asetyylioksi-, metyyliamino-, etyyliamino-, 2-bromietoksyyli-, 2,2,2-trif luorietoksyyli-, 2- hydroksietoksyyli-, 2-metoksietoksyyli-, 2-etoksietok- 15 syyli-, 2-metyyliaminoetoksyyli-, 2-etyylisininoetoksyyli-, 3- metyyliaminöpropoksyyli-, 3-etyyliaminopropoksyyli-, 2-di- metyyliaminoetoksyyli-, 2-dietyyliaminoetoksyyli-, 2-di- propyyliaminoetoksyyli-, 3-dimetyyliaminopropoksyyli-, 3-di-etyyliaminopropoksyyli-, 2- (pyrrol idin-: 1-yyli ) etoksyyli- , 20 3-{pyrrolidin-l-yyli)prdpoksyyli-, 2-pipefidinoetoksyyli-, 3-piperidinopropoksyyli-, 2-morfolinoetoksyyli-, 3-morfo-linopropoksyyli-, 2-(piperatsin-l-yyli)etoksyyli-, 3-(pipe-rat sin-l~yyli ) propoksyyli- , 2- (4-ittetyylipiperatsin- 1-yyli ) - etoksyyli-, 3-(4-metyylipiperätsin-l-yyli)pfopöksyyli-, 2- 25 hydroksietyyliamino-, 2-metoksietyyliamino-, 2-etoksietyy- 1iamino-, 3-metoks ipropyyliamino-, 2-äimetyyliaminDetyyli- amino-, 3-dimetyyliaminopröpyyliamino-, 2-(pyrroliäin-l-yy-11}etyyliamino-, 3-(pyrrolidin-1-yyli)propyyliamino-, 2- piperidinoetyyliamino-, 3-piperidinopropyyliamino-, 2-mor- 30 folinoetyyliamino-, 3-morfolinopropyyliamino-, 2-(piperatsin-l-yyli) etyyliamino- , 3-(piperatsin-l-yyli)propyyli- amino-, 2- (4-metyylipiperatsin-l-yyli) etyyliamino-, 3- (4- metyylipiperatsin-l-yyli)propyyliamino-, asetamido-, 2-kloo-riasetamido-, 2-rnetyyliaminoasetamido-, 2-etyyliaminoase-35 tamidO”, 2-dimetyyliaminoasetamido- tai 2-dietyyli-aminoasetamidoryhmä tai (R]jra on 6,7-metyleenidioksirybmä; ! ! 131 n on G, 1 tai 2 ja kukin R2 on itsenäisesti fluori, kloori, bromi tai syaani-, metyyli- tai etyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, C (R3) 2, CH(OR3) , O, S, S02, CGMR3, S02m3, NR3CO, NR3SQ2, OC{R3)2 tai SC(R3)2, joissa ku-5 k in R3 on itsenäisesti vety tai metyyli ryhmä; ja Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 sub-stituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluörimetyyli-, syaani-, karbamoyyli-, metyyli-ja metöksyyliryhmäf tai Q on 5- tai 6-jäseninen heteroaryy-10 liryhma, joka voi olla furyyli-, tlenyyli-, oksatsolyyli-, imidatsolyyli-, tiatsolyyli , pyridyyli-, pyrimidinyyli-tai 1,2,4-triatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori ja metyyli-, etyyli-, metoksyyli- ja etöksyyli-15 ryhmä, sillä edellytyksellä, että ani li ini johdos ei ole 4- {4-bentsyy!ioksianilino)-7-kloorikinatsoliini.
3. Anilinderivat enligt pafcentkrav 1 med formeln (I) eller dess farmaceutiskt godtagbara salt, kanne-tecknat av att m är 1, varvid substi tuen ten, är belägen i 6-stä'llning, el-10 let 2,; varvid substituent ennä är belägna i 6- och. 7-ställning, och yarje R1 är en hydroxyl-, amino-, metoxyl-, etoxyl-, acetyloxi-, metylamino-, etylamino-, 2-brom-etoxyl-, 2,2,2-trifluoretoxyl-, 2-hydroxietoxyl-, 2-met- oxietoxyl-, 2-etoxietoxyl-, 2-metyiaminöetoxyl-, 2-etyl- 15 aminoetoxyl-, 3-metylaminopropoxyl-, 3-etylaminopropoxyl-, 2-diiTietylaininoetoxyl-, 2-dietylaminoetoxyl-, 3-dimetylami-nopropoxyl-, 3-dietylaminopropoxyl-, 2-hydroxietylamino-, 2-metoxietylamino-, 2-etoxietylainino-, acetamido-, 2-klor~ acetamide-, 2-metylaminoacetamido-, 2-etylaminoacetamido-, 20 2-diitietylaminoacetamido eller 2-dietylaminoacetamidogrupp eller {R1)^ är en 6,7-metylendioxigrupp; n är 0 eller 1 och R? ar fluor, klor eller en cyan- , metyl- eller etylgrupp; X är en grupp med formeln CO, C{R3)2, CH(0R3) , 0, S, SCb, 25 COKTR3, S02NR3, GC(R3)2 eller SC(R3)a, väri varje R3 är självständigt v.äte eller en metylgrupp; och Q är en fenylgrupp, som eventuellt innehäller 1 eller 2 substituenter, som vilken/vilka kommer pä fräga fluor, klor, bram och en trifluormetyl-, cyan- och karbampyl-3Ö grupp, eller Q är en 5- eller 6-ledad heteroarylgrupp,: som kan vara en furyl-, tienyl-, pyridyl-, oxazolyl-, imidazo-lyl~, tiazolyl-, pyrimidinyl- eller 1,2,4-triazolylgrupp, som eventuellt innehäller 1 ellet 2 substituenter, som vilken/vilka kommer pä fräga fluor, klor och en metyl-, 35 etyl-, metoxyl- och etoxylgrupp. 145
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, jolla on kaava (1}, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 20 suola, tunnettu siitä, että m on 1, jolloin substituentti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja kukin R1 on hydroksyyli-, amino-, metoksyyli -, etöksyyli-, ase tyyli oksi-, metyyliamino-, etyyliamino-, 2-bromietok-25 syyli-, 2,2,2-trifluorietöksyyli-, 2~hydroksietoksyyli-, 2- metoksietoksyyli-, 2-etoksietoksyyli-, 2-metyyliaminoetok- syyli-, 2-etyyliaminoetoksyyli-, 3-metyyliaminopröpoksyy-11-, 3-etyyliaminopropokSyyli-, 2-dimetyyliaminoetoksyyli-, 2-dietyyliaminoetoksyyli-, 3 -dime tyy'1 iaminopropoksyyl i -, 3-30 dietyyliaminopropoksyyli-, 2-hydroksietyyliamino-, 2-metok si etyyli amino -, 2· ctoksietyyliamino-, asetamido-, 2-kloori-asetamido-, 2-metyyliaminoasetamido-, 2-etyyliaminQaseta-mido-, 2-dimetyyliaminoase:tainido- tai 2-d:ietyyliaminq-asetamidoryhmä tai {R1 > m on 6,l-metyleenidioksiryhmä; 35. on 0 tai 1 ja R2 on fluori, kloori tai syaani-, metvyli-tai etyyli ryhmä; 132 X on ryhmä, jonka kaava on CO, C{R3j2, CHfDR3) , O, S, S02, CONR3, SO2NR3:, QC(R3}2 tai SC(R3)2, joissa kukin R3 on itsenäisesti vety tai metyyliryhmä; ja Q on fenyyliryhmä,: joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 sub-5 stituenttia,: jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja tr if luor ime tyyli-, syaani- ja karbamoyyliryhmä, tai Q on 5- tai 6~jäseninen heteröaryyliryhmä, joka voi olla furyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, oksatsolyyli-, imidat-solyyli-, tiatsolyyli-, pyrimidinyyli- tai 1,2,4-tri-10 atsolyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 substi-tuenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori ja metyyli-, etyyli-, raetoksyyli- ja etoksyyliryhmä,
4, Ani Underivat enligt patentkrav 1 med formeln (I) eller dess farmaceutiskt godtagbara sait, k anne-tecknat av att m är 1 eller 2 och varje, E1 är en. hydroxyl-, metoxyl-, 5 etoxyl-:, 2-hydroxietoxyl-, 2-metoxietoxyl-, 2-metylamina- etoxyl- eller 2~dim.etylaminoetoxylgrupp eller .(R1)^ är en mety1endioxigrupp; n är 0 eller: 1 och E2, som är belägen i orto-ställning i förhällande tili gruppen som motsyarar -X-Q, är fluor, 10 klor eller en cyan-, metyl- eller etylgnipp; X är en grupp med formeln CO, C (R3) a, CH{OR3) , O, S, SO2, CONR3, SOaNR3, OC (R3) 2 eller SC(R3}2, i vilka varje R3 är självständigt väte eller en metylgrupp; och Q är en fenylgrupp, spin eventuellt innehäller 1 eller 2 15 substituenter, som vilka/vilka kommer pä fräga fluor, klor, brom och en tri f luormetyl-, cyan- och karbamoyl-grupp, eller Q är en 5- eller 6-ledad heteroarylcjrupp, som kan vara en furyl-, tienyl-, pyridyl-, oxazolyl-, imidazo-lyl-, tiazolyl-, pyrimidinyl- eller 1,2,4-triazolylgrupp, 20 som eventuellt är substituerad med en metyl- eller etyl-grupp.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, jolla on kaava (I) , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 15 suola, tunnettu siitä, että m on 1 tai 2 ja kukin R1 on hydroksyyli-, metoksyyli-, etoksyyli-, 2-hydröksietoksyyli-, 2-metoksietoksyyli-, 2- me tyyiiaininoe t oksyyli - tai 2 - dime tyy 1 i amino etoksyy 1 i ryhmä tai (R1) m on metyleenidioksiryhmä; 20. on 0 tai 1 ja R2, joka sijaitsee örto-asemassa kaavaa -X-Q vastaävaän ryhmään nähden, on fluori, kloori tai syaani-, metyyli- tai etyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, C(R3j2, CH(GR3), O, S, S02, COHR3, S02NR3, 0C(R3):2 tai SC(R3)2, joissa kukin R3 on itse-25 näisesti vety tai metyyliryhmä; ja Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 sub-stituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli-, syaani- ja karbamoyyliryhmä, täi Q oh 5- tai 6~jäseninen heteröaryyliryhmä, joka voi ol-30 la furyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, oksatsolyyli-, imidat-solyyli-, tiatsolyyli-, pyrimidinyyli- tai 1,2,4-triatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai etyyliryhmäilä.
5, Ani1inderivat enligt patentkrav 1 med formeln (I) eller dess farinaceutiskt godtagbara sait, kanne-tecknat av att 25 m är 1, varvid substituenten är belägen i 6-ställning, eller 2, varvid substituenterna är belägha i 6- och 7-ställningen, och varje R1 är en hydroxyl-., amino -, raetox-yl-, etoxyl-, acetyloxi-, metylamino-, etylamino-, 2-brom-etoxyl-, 2,2,2-trifluoretoxyl-, 2-hydroxietoxyl-, 2-met- 30 oxietoxyl-, 2-metylaminoetoxyl-, 3-metylaminöpropoxyl-, 2- dimetylaminoetoxyl-, 3-dime ty1aminopropoxyl-, 2-(pyrro- j lidin-l-yl)etoxyl-, 3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyl-, 2-pipe--ridinoetoxyl-, 3-piperidinopropoxyl-, 2-raorfQlinoetoxyi-, 3-morf olinopropoxyl-, 2-{piperazin~l~yl)etoxyl-, 3-(pipe- 35 razin-1-yl)propoxyl-, 2-(4~metylpiperazin-l-yl:).etoxyl-, 3- (4-metylpiperazin~l-yi)propoxyl-, 2-hydroxietylamino-, 2- 146 metoxietylaminö- » 3-metoxipropylamino-, 2-dimetylamino-etylamino-, 3-äimetyiaminopropylamino-, 2 - (pyrrolidin-l- yl) etylamino-, 3-(pyrrolidin-1 -yl) pröpyiamino- , 2-piperi- dinoe tylamino -, 3 -piperidi nopropy lamino-,, 2 -mor folinoetyl -5 amino-, 3-morfolinopropylami.no-, 2-{piperazin-l-yl) etyl- amino-, 3-(piperazin-l-yl)prppylamino-, 2-(4-metylpipera- zin~l~yl)etylamino-, 3-(4-metylpiperaz in-1-yl)propylamino-, acetamido-, 2-kloracetamido-, 2-metylaminoacetamido-, 2- etylaminoacetamido-, 2-dimetylaminoacetamido- eller 2-10 dietylaininoacetamidogrupp eller (R1} m är en 6,7-metylen-dioxigrupp; n är O, 1 eller 2 ooh varje R2 är självständigt fluor, klor, brom eller en cyan-, metyl- eller etylgrupp; X är en grupp med forme In CO, CH2, CH(OH) , O, S, S02, 15 CONH, S02NH, NHCG, NHSCb eller QCH2; och Q är en fenylgrupp, som eventuellt innehäller 1 eller 2 substituenter, som vilken/vilka kommer pä fräga fluor, klor, brom och en trifluometyl-, cyan-, karbamoyl-, me-tyl- och metoxylgrupp:, eller Q är en 5- eller 6-ledad he-20 teroaryigrupp, som kan vara en. furyl-, tienyl-, oxazolyl-, imidazolyl-, tiazolyl- eller pyridylgrupp, som eventuellt innehäller 1 eller 2 substituenter, som vilken/vilka, koim-mer pä fräga fluor, klor och en metyl-, etyl-, metoxyl-och etoxylgrupp.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, 35 jolla on kaava {I) , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, t u n n e t t u siitä, että 133 in on 1, jolloin substituent ti sijaitsee 6-asemassa, tai 2, jolloin substituentit sijaitsevat 6- ja 7-asemassa, ja kukin R1 on hydroksyyli-, amino-, metoksyyli-, etoksyyli-, asetyylioksi-, metyyliamina-, etyyliamino-, 2-bromietok-5 syyli-, ,2,2,2-trif luorietoksyyli-, 2-hydroksietoksyyli-, 2-metoksietöksyyli-, 2-metyyliaminoetoksyyli-, 3-metyyliami-nopropoksyyli-, 2:-dimetyyliaminoetoksyyli-, 3 -dimetyyl iami-nopropoksyyli”, 2-{pyrroliäin-l-yyli)etoksyyli-, 3-(pyrro-lidin.-l"yyli) prQpDksyyli-, 2-piperidinoetoksyyli" , 3-pipe-10 ridinopropoksyyli-, 2-morfolin0etoksyyli-, 3-morfolino- propoksyyli-, 2-(piperatsin-l-yyli) etoksyyli--, 3~ (piperat- sin~l-yyli)propöksyyli-, ,2-:{4-metyylipiperatsin-l-yyli:) -etoksyyli-, 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)propoksyyli-, 2- hydroksietyyliamino-, 2-metoksietyyliainino-, 3-metoksi-15 propyyliamino-, 2-dimetyyliaminoetyyliamino-, 3-dimetyyli- aminopropyyliamino-, 2- {pyrrolidin-l-yyli)etyyliamino-, 3-{pyrrolidin-l-yyli} propyyliamino-, 2-piperidinoetyyliaraino-, 3-piperidinopropyyliainino-, 2-morfolinoetyyliamino-, 3-mor-folinopropyyliainino-;,: 2- {piperatsin-l-yyli) etyyliamino-, 3- 20 (piperatsin-l-yyliIprppyyliamino-, 2-(4-metyylipiperatsin- ; 1-yyli)etyyliamino-, 3-(4-metyylipiperatsin-X-yyli)propyy- liamino-, asetamido-, 2-klooriasetamido-, 2-metyyliamino-asetamido -, 2-etyyliaminoasetaxnidp-, 2-dimetyyliamino- asetamido- tai 2-dietyyIiaminoasetamidoryhffiä tai {R1)m on 25: 6,7 -me ty 1 eenidioks iryhmä.; n on 0, 1 tai 2 ja kukin R2 on itsenäisesti fluori, kloori, bromi tai syaani-, metyyli- tai e tyyli ryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, CH2, CH{OH) , Q, S, S02, CONH, S0:2NH, NHCO, NHSO2 tai OCH2; ja 3.0 Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 sub-stituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja trifluorimetyyli-, syaani-, karbamoyyli-, metyyli-ja meboksyyliryhmä, tai Q on 5~ tai 6-jäseninen heteroaryy-liryhmä, joka voi olla furyyli-, tienyyli-, öksatsolyyli-, 35 imidatsolyyli-, tiatsolyyli- tai pyridyyliryhmä, joka mah dollisesti sisältää 1 tai 2 substituenttia, jona/joina tu- 134 levät kysymykseen fluori, kloori ja metyyli-, etyyli-, rae-toksyyli- ja etoksyyliryhmä.
6. Ani Under ivat er.ligt patentkrav 1 med formeln (I) eller des s farmaceutiska godtagbara sait, kanne -tecknat av att '(R1)m är 6,7-dimetoxi; n är 1 och R2, som är belägen i ortp-ställning i förhäl-30 lande till gruppen som motsvarar -X-Q, är fluor, klor eller en metylgrupp; X är en grupp med formeln CO, GH2, CH(OH) , 0, S, S02, CONH, S02NH eller 0CH2; och Q är en fenylgrupp, som eventuellt innehäller 1 eller 2 35 substituenter, som vilken/vilka kommer pä fräga fluor, klor och en trifluormetyl-, cyan-- och käLrbampylgrupp, eller Q är 147 en 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 2-oxazolyl-, 4-oxazolyl-, 5~oxazolyl-Ί 2-imidazplyl-, l-metyl-imidazol-2-yl~, 4-iinidazölyl-1-raety:l:-imidaz:ol-4-yl-, 5-imidazolyl-, l-metyl-iruidasol-5-yl-, 5 2-tiazolyl-, 4-tiazolyI- eller 5-tiazolylgrupp.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, jolla on kaava (I), tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 5 suola, tunnet t e siitä, että (R1) n, on 6,7- dime toks i n on 1 ja R2, joka sijaitsee orto-asemässä kaavaa -X-Q vastaavaan ryhmään nähden, on fluori, kloori tai metyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on CO, CH2, CH(OH), 0, S, SO2, CONH, 10 SÖ^MH tai 0CH2; ja Q on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1 tai 2 sub-Stituenttiäi jona/joina tulevat kysymykseen fluori, kloori ja trifluorimetyyli-, syaani- ja karbamoyy1iryhmä, tai Q on 2-furyyli~,: 3-furyyli-, 2-tienyyli-, 3-tienyyli-, 2-pyri- 15 dyyli-, 3-pyridyy1i-, 4-pyri dyyli-·, 2-oksatsQlyyli-, 4-ok-satsolyyli-, 5-oksatsolyyli-, 2-imidatsolyyli-, l-metyyli-imidatsol-2-yyli-, 4-imidatsolyyli-, 1-metyyli-imidatsol-4-yvli-, 5-imida.tSQlyyl.i-, l^metyyli-imidatsol-5-yyli-, 2- tiatsolyyli-, 4~tiat:söiyyli- tai 5-tiatsolyyliryhmä.
7. Anilinderivat enligt patentkrav 1 med formeln (I) eller dess farmäeeutiskt godtagbara sait, kanne-tecknat av att (R1)^ är 6,7-dimetoxi, 6-metoxi-7- ( 2,2,2-trifluorietqxi) , 10 6-(2-d.iinetyl.aminGetoxi).-l-metoxi, 6- (3 -dimetylaminopropoxi ] - 7-metoxi, 6- (2-mOrfplinoetoxi) -7-metoxi, 6;- ( 3-morf blino-propoxi) - 7 -raetoxi, 6- (2 -dimetylaminoetoxi) , 6 - (3 -dimetyl - aminopropoxi), 6-(2-morfolinoetoxi}, 6-(3-morfolinoprop- oxi) , 6-amino, 6-aoetamido, 6-(2-kloracetamido) , 6-(2- 15 metylaniinoacetarnido) , 6-(2-metoxietylamino) , 6 ·· (2-dimetyl-aminoetylamino) - 7-metoxi, 6 - {3 - dime tylaminopropylamino) - 7 - metaxi, 6-(2-morfolinoetylamino)-7-metoxi eller 6-(3-morfolinopropylamino)-7-metoxi; n är 1 eller 2 ooh R2 är fluor, klor eller en metylgrupp;
20 X är en grupp med formeln OCH2; ooh Q är en 2-fury 1-, 3-furyl-, 2-tienyl-, 2-pyridyl- eller 1-metyl~imiäazöl-2“ylgrtipp,
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, jolla on kaava (I) , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnet t u siitä, että {R])m on 6,7-dimetoksi, 6-metoksi-7-(2,2,2-trifluorietoksi), 6- (2-dimetyyliaminoetöksi)-7-metoksi, 6-{3-dimetyyliamino-25 propoksi) -7-met.oksi, 6- (2-morfolinoetoksi) -7-metoksi, 6-(3- morfolinopropoksi) -7-metoksi, 6- (2-dimetyyliaminoetoksi), 6- {3-dimetyyliaminopropöksi), 6-{2-morfoIinoetoksi), 6-(3- mor f olinopropoksi) , 6-amino, 6-asetamido, 6-(2-iklooriasetami-do), 6-(2-metyyliaminoasetamido), 6-(2-raetoksietyyliamino), 30 6-(2-dimetyyliaminoetyyliaminoj-7-metoksi, 6-(3-dimetyyli- aminopropyyliamino) 7-metoksi, 6-(2-morfolinoetyyliamino)- 7- metoksi tai 6-{3-moi: f oiinopropyyliamino)-7-metoksi; n on 1 tai 2 ja R2 on fluori, kloori tai metyyliryhmä; X on ryhmä, jonka kaava on OCH2; ja 35. on 2-furyyli -, 3-furyyli-, 2-tienyyli-, 2-pyridyyli- tai l-metyyli-imidatsol-2-yyliryhmä. 135
8. Ani1inderivat enligt patentkrav 1 med formeln (I) eller dess farmaceutiskt godtagbara sait, k ä n n e - 25 te ok n a t av att {R1) a är 6,7-dimetoxi; n är 1 ooh R2 f luor, klor eller en metylgrupp; X är en grupp med formeln OCH2; ooh Q är en 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl-, 2-pyridyl- eller 1-3 0 mety1-imidäzo1-2-y1grupp.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliini johdos, jolla on kaava (X) , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että (R1} M on 6,7-dimetoksi; 5. on 1 ja R2 fluori, kloori tai metyyliryhmä,· X on ryhmä, jonka kaava on OCH2; ja Q on 2-furyyli-, 3-furyyli-, 2~tienyyli-, 2-pyridyyli- tai l-inetyyli-imidatsol-2-yyliryhmä.
9. Anilinderivat enligt patentkrav 1 med formeln (I) , kännetecknat av att det är 4-(4-bensoyl-3-kloranilino}-6,7-dimetoxikinasolin, 4 - {3 -klor - 4 - [ 1 -hydroxi-l - (4-pyridyl)metyl ] ani lino } - 6,7 -35 dimetoxikinazolin, 4-{4-bensy1-3-kloranilino)-6,7-dimetöxikinazQlin, 148 4- (3~klor~4“fenyltioanilinQ) -6,7-dimetoxikinazGlin, 4- [3-klor-4- (l-metyl--ifflIc3asol-2-yltio) aniline] -6,7-<3 ime t ox i k 1 nä z o 1 i n.., 6.7- dimetoxi-4-[4-(N-f enylaulfamoyl)aniline]kinazolin, 5 6 ,7-dimetoxi-4~ [ 3-metyl-4- (2-pyridylmetoxi) ani lino ] - kinazolin, 4-[3-klor-4-(4-fluörbensöyl)anilino]-6,7-dimetoxikinazQ~ lin, 4- [2-f luor-4- (2-pyridylmetoxi) aniliiio] -6,7-dimetoxikina-10 zolin, 4-[ 3-fluor-4-(2-pyridylmetoxi)anilino]-6,7-dimetoxikina-zolin, 4- [3-klor-4- (2-pyridylmetoxi) anilino] -6, 7-dimetoxikinazo-lin, 15 4-[3-klo r - 4 -{1-metyl-imida z dl-2—ylmetox i) ani1ino]~ 6,7- dimetoxikinäzolin, 6,7~dimetoxi-4-[3-metyl-4-(l-metyl-imidazol-2-ylmetoxi)-ani1ino]kinazolin, 6.7- dimetoxi-4-[3-inetyl-4-(2-tiazoXylmetoxi)anilino]kina- 20: zolin, 4- [3-fluor-4·- (2-pyridylmetoxi) anilino] -6, ?-dimetoxikina-zolin, 4-[2-fluor-4-(2-pyridylmetQxi)anilino]-6(3-morfolino-propoxi)kinazolin, 25 6- {3-dimetylaminoprppoxi) -7-metoxi-4- [3-metyl-4- (2-pyr.idyl- metoxi)anilino] kinazolin, 7-metoki-4—[3-metyl-4-(2-pyridylmetoxi)anilino]-6-(3-mor-folinopropoxi)kinazolin eller 4-[2-fluor-4-(2-pyridylmetoxi)anilino]-6-(2-metoxietylami-30 no) kina zo .1 in eller dess farmaceutiskt godtagbara salt.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aniliinijohdos, 10 jolla on kaava (I), t u n n e t t u siitä, että se on 4-(4-bentsoyyli-3-kloorianilino)-6,7-dimetoks ikinatsoli ini, 4-{3-kloori -4-11-hydroksi-1-(4-pyridyyli)me tyyli]anilino}- 6.7- dimetoks ikinatsoliini, 4- {4-foentsyyli-3-kloprianiiino) -6;, 7-dimetoks ikinatsoli ini, 15 4-{3-klöori-4-fenyylitioanilinoj-6,7-dimetoksikinatsoliini, 4"[3-kloori-4-{1-metyyli-imidatsoi-2-yylitiö)ani lino]-6,7-dimetoksikinatsoliini, 6.7- dime toks 1-4;-[4-(N~fenyylisulfamoyyli}anilino]kinatso-1iini, 20 6,7-dimet0ksi-4- [3:-metyyli-4- (2“pyriäyylimetoksi)anilino]- kinatsoliini,, 4-[3-kloori-4-{4~fluoribentsoyyli)anilinoj-6,7-dimetoksikinatsoliini, 4-[2-fluöri~4-(2-pyridyylimetöksi)anilino]-6,7-dimetöksiki-25 natsoliini, 4-[3-£luori-4-(2-pyridyylimetoks i)anilino]-6,7-dimetoksikinatsoliini, 4-[3-kloori-4-(2-pyridyylimetoks i)anilino]-6,7-dimetoksikinatsoliini, 3 0 4-[3-kloori-4-{1-metyyii-imidatsol-2-yylimetoksi) anilino]- 6.7- dimetoksikinatsoliini, 6.7- dimetoksi-4- [3-metyyli-4- (l-metyyli-imidatso,l-2-yyli-me toksi}ani1ino]kinatsoli ini, 6.7- dimetoksi-4-[3-metyyli-4-(2-tiatsolyylimetoksi)anili- 35 no]kinatsoliini, 136 4-[3-fluori-4-{2-pYridyylimetoksi}anilino]-6,7-dimetoksi-k liiat s Oliini, 4-[2-fluori-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]-6(3-morfalino-propoksi}kinatsoliini, 5 6- (3-dimetyyliaminapropoksi) -7-metoksi-4- [3-metyyli-4- (2- pyridyylimetöks i)anilino]kinatsoliini, 7-metoksi-4-[3-metyyli-4-(2-pyridyylimetoksi}anilino]-6-(3-morfolinopröpoksi)kinatsoliini tai 4-f 2 — fluori-4-(2-pyridyylimetoksi)anilino]-6-(2-metoksi-10 etyyliamino)kinatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Förfarande för framstai1ning av ett anilinde-rivat enligt nägot av patentkraven 1-9 med formeIn (I) eller dess farmaceutiskt: godtagbara salt, känneteck-35 n a t av att (a) ett kinazol index-ivat med formeln (II), 149 Z I I H— iR >n n H ^ N ^ där Z är en grupp, som kan undanträngäs, ömsätts med auliin. med forme In fill.) ,- (π2>η Jl ^ III H2M 5 (b) för: framställning av sadäna föreningar med formein (..1.) där R1 eller R2 är en hydroxyl grupp, spjälks ett anilinderivat med formein (I) där R1 eller R2 är en C1-4-alkoxylgrupp; (c) för framställning av sädana föreningar med for-10 mein (I) där R1 är en amino- eller hydroxiaminogrupp, redu- ceras ett anilinderivat med formein (I) där R1 är en nitro-grupp; (d) för framställning av sadana föreningar med formein (I) där R1 är en Ci-ij-alkanoylamino-, substituerad
15 C2-4-alkanoylamino -.., Ca-o-alkenoylamino-, Ca-^-alkynoylainino-, N-Ci-4:-alkyl-C2-4-alkanoylamino-v substituerad N-Ci-4-alkyl-C2-4-alkanoyl amino-, N-Ci-4-alkyl-C3-4-alkenoylamino- eller N-Ci-4-alkyl-C3.-4-al.kynoylaminogrupp eller R2 är en C2-4-alkanoyl aminogrupp, acyleras ett anilinderivat med formein 20 (I) där R1 eller R3 är en aminogrupp; (e) för framställning av sadana föreningar med formein (!) där R1 är en Ci-4-alkoxyl- eller substituerad. C1-4-aikoxylgrupp eller R1 är en Ci-a-alkylamino-, di (Ci-4-alkyl) -amino- eller substituerad C^-alkylaminogtupp, alkyleras 25 ett anilinderivat med formein (I) där R2 är en hydroxyl-eller aminogrupp, beroende pd vilken som Mr lamplig vid varje enskilt fall; 150 (f) för framstälining av sädana föreningar med farmein {I) där X är en grupp med formeln CH{OH) eller CH?, reduceras en förejiing med formeln (I) där X är en grupp med formeln CO; 5 (g) för framställning av sädana föreningar med formeln (I) där X är en grupp med formeln SO eller SO?, oxideras ett ani Under ivat med formeln (I) där X är en grupp med formeln S; (h) för framställning av sadana föreningar rned 10 formeln ίI) där R1 är en Ca-ö-älkanpyioxigrupp, acyleras ett ani Under ivat: med formeln (I) där R1 ,är en hydroxyl-grupp; (i) för framställning av sädana föreningar med formeln (I) där R1 är en hydroxyl grupp, hydrolyseras ett 15 ani linder ivat enligt formeln (I) där R1 är en C2-a- älkanoy1oxigrupp; (j) för framställning av sädana föreningar med formeln {1} där R1 är en C?^ -alkoxylgrupp innehäl lande en hydroxyl-, amino-, substituerad hydroxyl- eller substitue- 20 rad aminogrupp, omsätts en förening med formeln (I), där R1 är en hydr ox i - C 2 _4 - a 1 k oxy 1 gr upp, eller dess reaktiva de-rivat med vatten, ammoniak, en alkohol eller en amin bero-ende pä vad som är läxnpligt vid varje enskilt fall,· (k) för framställning av sädana föreningar med 25 formeln (I) där X är en grupp med formeln QG(R3)2, alkyle- ras en fenol med formeln (IV), <#>n I I —j (R IV | 151 med ett alkyleringsinedel med formeln Z'-C:(R3) $-Q, där Z är en grupp som kan undanträngas; eller (l) för f rams täi lning av föreningar med forme In (I) där R1 är en C1-4-alkylamd.no- eller substituerad C2-4-alkyl-5 aminogrupp, amineras formaldehyd, en C2-4-alkanoaldehyd eller en substituerad Cg-^-alkanoaldehyd reduktivt ,-och vid behov kari ett faitaaceutlskt godtagbart salt av ett anilinderivat med formeIn I framställas genom användning av ett konventionellt förfaringssätfc.
10. Menetelmä minkä taliansa patenttivaatimuksista 1-9 mukaisen aniliinijohdoksen, jolla on kaava (I) , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi., 15 tunne t t u siitä, että (a) kinatsoliinijohdoksen, jolla on kaava {II), Z Jl —f— |R)m jossa Z on syrjäytettävissä oleva ryhmä, annetaan reagoida äniliinin kanssa, jolla on kaava (lii) ,* 20 m2>a —’Q I . III (to) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tai R2 on hydroksyyliryhmä, hajo-25 tetaan kaavan (I) mukainen aniliinijohdos, jossa R1 tai R2 on Ci _4 - ai koksyy 1 i ryhmä; 137 Cc) sellaisten kaavan (!) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on amino- tai hydroksiaminoryh-mä, pelkistetään kaavan (I) mukainen aniliinijohdos, jossa R1 on nitroryhmä; 5 (d) sellaisten kaavan (!) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi., joissa R1 on G2-4~alkanoyyliaminQ:-, substi-tuoitu C2-4-alkanoyyliamino-, C3_4-älkenoyyliamino-, Ca-^-al-kynoyyliamino-, N~Ci-4-alkyyli-G:2.4:-alkanoyyliamino-, suhsti-tuoitu N-Ci-4-alkyyli~C2-4~alkanoyyliamino-, N-Ci-4-alkyyli-10' C3-4-alkenoyyliamino- tai W“Ci-4-alkyyli-C3-4“alkynoyyliai-ni- . no ryhmä tai R2 on Gz-ft-alkanoyyliaminoryhmä, asyloidaan kaavan (I) mukainen ani 1 Uni johdos, jossa R1 tai E2 on amino-ryhmä ; (e) sellaisten kaavan (I) mukaisten, yhdisteiden 15 valmistamiseksi, joissa R1 on Ci,4-alkoksyyli- tai substitu- oitu Ci-4-alkoksyyliryhmä tai R1 on Ci-4-alkyyliamino-, di (Ci-4~alkyyli) amino- tai substituoitu Ci-4~alkyyliamino;-ryhmä, alkyloidaan kaavan (!) mukainen aniliinijohdos, jossa R1 011 hydroksyyli- tai amino ryhmä, kumpi milloinkin on 2 0 sopiva ? (f) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on ryhmä, jonka kaava on CH(OH) tai CH3, pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on CO; 25 (g) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on ryhmä,: jonka kaava on SO tai SO2, hapetetaan kaavan (I) mukainen aniliinijohdos, jossa X on ryhmä, jonka kaava on S; (h) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 30 valmistamiseksi, joissa R1 on C2-4-alkanoyylioksiryhmä, asy loidaan kaavan (I) mukainen aniliinijohdos, jossa K1 on hydroksyyli ryhmä; (i) sellaisten kaavan (!) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on hydroksyyliryhmä, hydrolysoi- 35 daan kaavan (I) mukainen aniliinijohdos, jossa R*' on C2-4-alkanoyylioksiryhmä; 138 (j) sellaisten kaavan .(.1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on hydroksyyli-, amino-, substi-tuöidun hydroksyyli- tai substituoidun aminoryhmän sisältävä C2-4-alkoksyyliryihmä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jos- 5 sa R1 on hydroksi-Ca^i-alkoksyyiiryhmä, tai sen reaktiivisen johdoksen annetaan reagoida veden, ammoniakin, alkoholin tai amiinin kanssa sen mukaan, mikä milloinkin on sopiva; (k) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on ryhmä, jonka kaava on 0C(R3)2, 18 alkyloidaan. fenoli, jolla on kaava (IV), HN 11 .! iR }m IV alkylointiaineella, jonka kaava on a-C(R3)2-Q, jossa Z on syrjäytettävissä oleva ryhmä; tai (l) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 15 valmistamiseksi, joissa R1 on Ci-4-alkyyliamino- tai substi- tuoitu C2-4-alkyyliaminoryhmä, aminoidaan formaldehydi, C2-4-alkanoaldehydi tai substituoitu C2-4-alkanoaldehydi pelkistäen ; ja tarvittaessa voidaan valmistaa kaavan I mukaisen anilii-20 nijohdoksen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käyttämällä tavanomaista menettelytapaa.
11. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-9 mukaista aniliinijohdosta, jolla on kaava (I) , tai 25 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen kanssa. 139
12. Minkä tahansa patenttiväatimuksista 1 - 9 mukaisen aniliinijohdoksen, jolla on kaava (I) , tai sen far-maseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sellaisen lääkkeen valmistuksessa, joka on tarkoitettu käytettäväksi pro-5 liferäätiota estävän vaikutuksen synnyttämiseen tasalämpöi sessä eläimessä. 140 1. Änilinderivat eller dess farmaceutiskt godtag-bara salt, klnneteeknat av att nämnda derivat har 5 tonnein (I), !r2>u HI I ] S 'Ν' 1 väri m är 1, 2 eller 3 och varje R1 är självständigt halogen eller eh hydroxyl- , amino-, hydroxiamino-, ureido-, trif luormetoxyl-, Ci-,j-alkyl-, C1-4-alkoxyl -, Ci^-alkanoyl- 10 oxi-, G2-4:-alkenyloxi-, C2~4-alkynyloxi-, Ci-3-alkylendioxi-, Ci-4-alkylämino-, di (Cx-4-alkyl) amino-, pyrrolidin-l-yl-, piperidino-, morfolino-, piperazin-l-yl-, 4-(Ci-4-alkyX)- piperazin-l-yl-, Ci>4-alkyl t±o-, halogen~C~2-4-alkoxyl, hyd-roxi-Ca-a-alkpxyl-, Ci-4-alkoxi-C-2-4-alkpxyl-, amino-C2-4-15 alkoxyl-, Cl·-4-alkylamino-C2-4-alkσxyl-, d i {C - 4 - a .1 ky 1) ami n 0 - C2-4-alkoxyl-, pyrrolidin-l-yl-C2-4~alkoxyl-, piperidino-C2- 4-alkoxyl-.·, mor£plino~C2-4~alkoxyl-, piperazin-l-yl-C:2~4-alkoxyl-:, 4- (Ci-4-alkyl)piperazin-l~yl-C2-4-alkqxyl-:, hyd-roxi-C2-4-alkylafflino-C2-4-alkoxyl-, di (hydroxi-C2-4-alkyl) -20 amino-C2-4-alkoxyl-, Ci-^-alkoxi-Cj-i-alkylamino-Gs-^-alkoxyl-, di (Ciwi-alkoxi-G2-4:^alkyl) amino-C2-4“alkaxyl-, aminQ~C2-4-alkyi-amino-C2-4-alkoxyl-, di {amino-C2-4~alkyl) amino-C2-4 - alkoxyl-, Ci_4~alkylamino-C2>-4-aIkylamino-C2-4-alkoxyl-, di (Ci-4-alkyl-amino-C2-4~alkyl) amino-C2-4-alkoxyl-, di (Ci._4.-alkyl) amino-C2-25 4-alkylamino-C2-4-alkoxyl-, di [di {C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkyl]- aminQ-C2-4-alkoxyl-, pyrrolidin-l“yl-C2-4-alkyXamino-C2-4-alkoxyl-, piperidino“C2-4~alkylamino-C2-4-alkoxyl~ , morf oli- 141 no^C2-4“a ikyl amino-C2-4-alkoxyl-, piperazin-l-yl-C2-4-alkyl- amino-C2-4-alkoxyl-, 4- (C-i-4-alkyl)piperazin-l-yl:-e2-4-alkyl~ amino-G2-4-alkoxyl-, :C1-4-alkyltio-C2-4-alkoxyl-, .Gi-4-alkyl-sulf inyl“G;2.*4-alkqxyl-, C1 - 4 - a 1 ky 1 s ui f o ny 1 - C 2 .-4 - a 1 k oxy 1 -, ha-5 logen-C2-4-alkylamino-, hy dr ox i - C 2 -,:i - a Iky lamino -, Ci-4-alkoxi-Ga-i-alkylamino-, .amiao-C2-4-alkylamino-, Ci-a-alkylamino-Cs-4-a Iky lamino-, di '(C],-4-alkyl) ami, n o - C 2 _ 4 - a I kyl amino -, pyrro-lidin-l-yl-C2-4~alkylamino-, piper idino-C2-,i-alkylamino-, mor-£olino-C2-4~alkylaminp:-, piperazir-l-yl-C2-.i-alkylamino-, 4-1.0 (Ci-4-alkyl)pipera2in:“l-yl-C2-a-alkylainino-, h.ydroxi-C2-4-al- ky lamino -C2-4-al kyl amino -di (hy dr ox i - C2-4 - alkyl) amino-C2-4-alkylamino-, Ci--4~alkoxi-C2-4-alkylamino-C2-4-alkylainino-, di-{Ci-4-alkoxi”C2-4-alkylj amino^Ca-d-alkylamino-, aminQ-C2-4-al-kylamino“C2-4-alkylartiino»·, di {amino-C2-4-alkyl)amino-C2-4-al-15 kylamino-, Ci-4-alkylamino-C2.-4-alkyIaraino-C2-4-alkylamino-, di (Ci_4-alkylaminQ-G2-4 “alkyl ) amino-Ca-^-alkylaiainp-i di (C1-4-alkyl) amino-C2-4"alkyiamino~C2-4-alkylamino,: di [di (Ci-4-alkyl) - amino-C2-4-alkyl] amino-C2_4-alkylamino-, pyrrolidin-l-yl-Gs-4-alkylamino-C2-4~alkylamino“ , piperidino-C2_4-alkylamino-G2-20 4-alky lamino-, morf oIino“G2-4-alkylamino-C2-4-alkylamino-, 5 piperazin-l-yl-C;.;-4-alkylainino-C2-4“alkylamino-, 4- {Ci-4-alkyl) - piperazin-l~yl“C2-4“älkylamino-C2_4-alkylamino-, N- (C1.4- alkyl) (lialogen-C2-4-alkyl) amino-, N- (Ci-4-alfcyl) (hydroxi-C2- 4-alkyl) amino-, N- (Ci-4-alkyl) -Gi-d-alkoxi-Ca-^-alkylamino-, 25 di (halogen-C2-4-alkyl) amino-, di (hydroxi-C2-4-alkyl) amino-, di (Ci-4~alkoxi-C2-4-alkyl) amino-, Cs-d-alkanoylamino-, 2-oxo-pyrrolidin-l-yl, 2-oxopiperidin-l-yl, halogen-C2-4-alkano-ylamino-, hydroxi-C2-4-alkanoylaminp-, Ci-4-alkoxi C2-4-alka-noylamiho , C:!-4-alkenoylamino-, C3-4-alkynoylamino-, C2-4-30 alkanoyloxi-C2-4-alkanoylaminö-, amino - C2 - 4 - alkanoy 1 amino -, Ci-4~alkylamino-C2_4-alkanoylamino-, di (Ci.4-alkyl) amino-C2-4-alkanoy lamino-, pyr r o 1 idin-1 - yl -C2-4 ~al kanoyl amino -, pipe-ridino-C2-4-alkanoylamino-, ra0rf Dlino-C2-4-alkanoylami.no- , piperasin-l-yl-C2..4-alkanoylamino-, 4- (Ci-4-alkyllpiperazin-35 l-yl-C2-4-alkanoy lamino-, Ci-4-alkyltio-C2-4:-alkanoylaniino-, C1-4-alkyl sul f inyl-Cj-i-alkanoylamino”, Ci-4-alkyisul fonyl - 142 C^-alkanoylarnino-, N- (Cj..4-alkyl) -Ci^-alkanoylamino-, N-(Ci^-alkyl) (halogen-C:2-4-alkanoyl): amino-, N- (Ci-4-alkyl) - (liydroxi-:C;2-4~alkanoyl) amino-, N- (Ci-4-aikylj ~Ci-4~alkoxi-C2-4-alkanoyiainino-, N-(Cj-4~alkyl)-C3-4-alkenoylaroino- ellei N-5 (Ci_4-alkyl)-Cs-^-alkyriQylaininogfeupp och varje av dylika ovan nämnda R^-substituenter, vilka innehaller en grupp CH2 {metylengrupp) , som inte är bunden vid halogen eller en SO- eller SOs-grupp eller en M-, O- eller S-atQm, kan pm sä önskas innehälla en tili nämnda CH2-grupp anslufcen 10 hydroxyl-;, amino-, Ci-4-alkoxyl-, Ci^Ä-alkylamino- eller di(G1 ~ 4—elky1)aminosubstituent; n är 0, 1, 2 eller 3 ooh varje R2 är självständigt halogen eller en trifluormetyl-, hydroxyl-,, amino-, nitro-, cyan-, Ci-4:~älkyl-, Ci-4-alkoxyl-, Ci-4-alkylamino-, di {Ci~4~alkyi) -15 amino- eller C2-4-alkanoylaminogrupp; X är en grupp med formeln CO, C {R3) 2, CH{OR3) , C (R1) 2-C (R3) 21 C{R3)=C(R3), CsC, CH(CN) , O, S, SO, S02, CONR3, S02m'3, NR3 CO, NR3S02> 0C(R3)2, SC(R3)2, C(R3)20 eller C{R3)2S, väri varje R3 är s jälvständigt väte eller en C3.-4-20 alkylgrupp; och Q är en fenyl- eller naftylgrupp eller en 5- eller 6-ledad heteroarylgrupp, som innehaller 1, 2 eller 3 heteroatomer, som vilken/vilka kommer pä fräga syre, kväve och svavel, och vilken heteroarylgrupp är en enda ring eller fusione-25 rad i en bensenring, och nämnda fenyl-, naftyl- eller heteroarylgrupp kan om sä önskas innehälla 1, 2 eller 3 substituent er, vilken/av vilka vardera kan vara halogen eller en trifluormetyl-, cyan-, karbamoyl-, hydroxyl-, amino-, nitro-, Ci-4-alkyl-, Ci,4-alkoxyl“, Ci-4-alkylamino-, di (C1..4-30 alkyl) amino-, C2-4-alkanoylamino-, U- (Ci_4~alkyl) karbamöyl-eller M, N-di (Ci-4-alkyl) karbamoyl grupp, förutsatt att ani · linderivatet inte är 4-(4-bensylQxianilino)-7-klorkina-zolin.
11. Parma c en t i s k komp o s i ti on, känneteck n a d av att den imxebäller ett anilinderivat enligt nägot av patentkraven 1 - 9 med forme In (I) eller dess farmaceu-tiskfc godtagbara sait i kombination med ett farraaceutiskt godtagbart utspädnings- eller bärarmedel. 15
12. Änvändning av ett anilinderivat enligt nägot av patentkraven 1-9 med formeIn {!) eller dess farmaceu-fciskt godtagbara. sait vid framställning av ett sädant lä~ kemedel som är avsett att användas för att generera en proliferationsiörhindrande effekt hos ett jämnvarmt djur.
FI971970A 1994-11-12 1997-05-07 Aniliinijohdoksia FI119933B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9422866 1994-11-12
GB9422866A GB9422866D0 (en) 1994-11-12 1994-11-12 Aniline derivatives
GBGB9507308.6A GB9507308D0 (en) 1995-04-07 1995-04-07 Aniline derivatives
GB9507308 1995-04-07
GB9502606 1995-11-08
PCT/GB1995/002606 WO1996015118A1 (en) 1994-11-12 1995-11-08 Aniline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI971970A FI971970A (fi) 1997-05-07
FI971970A0 FI971970A0 (fi) 1997-05-07
FI119933B true FI119933B (fi) 2009-05-15

Family

ID=26305974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI971970A FI119933B (fi) 1994-11-12 1997-05-07 Aniliinijohdoksia

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5821246A (fi)
EP (1) EP0790986B1 (fi)
JP (1) JP4011109B2 (fi)
AT (1) ATE175962T1 (fi)
AU (1) AU703328B2 (fi)
CA (1) CA2200871C (fi)
DE (1) DE69507505T2 (fi)
DK (1) DK0790986T3 (fi)
ES (1) ES2128092T3 (fi)
FI (1) FI119933B (fi)
IL (1) IL115959A (fi)
MX (1) MX9702956A (fi)
NO (1) NO307178B1 (fi)
NZ (1) NZ294917A (fi)
TW (1) TW321649B (fi)
WO (1) WO1996015118A1 (fi)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
TW321649B (fi) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
EP0892789B2 (en) 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258165C (en) 1996-06-27 2009-03-03 Marc Gaston Venet N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19642529A1 (de) 1996-10-15 1998-04-16 Bayer Ag Aminophenolderivate
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
NZ336233A (en) * 1997-04-25 2001-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted quinazolines on 4-position and 2-quinazolinone moiety bearing a carbon or nitrogen-linked imidazolyl moiety
CN1195521C (zh) * 1997-05-06 2005-04-06 惠氏控股公司 喹唑啉化合物在治疗多囊肾病中的应用
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
HUP0102793A3 (en) 1998-05-28 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
US6399743B1 (en) 1999-05-14 2002-06-04 Dept. Of Veterans Affairs Isolation and characterization of a rat epidermal growth factor related protein
SG148834A1 (en) * 1999-06-30 2009-01-29 Japan Tobacco Inc Compounds for the modulation of ppary activity
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
CN1391562A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
WO2001021594A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7160889B2 (en) * 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
HUP0301120A2 (hu) 2000-06-22 2003-08-28 Pfizer Products Inc. Szubsztituált fenilamino-kinazolin-származékok, alkalmazásuk rendellenes sejtnövekedés kezelésére és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4102185B2 (ja) * 2000-06-30 2008-06-18 グラクソ グループ リミテッド キナゾリンジトシル酸塩化合物
MXPA03001332A (es) 2000-08-21 2004-07-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
BR0213842A (pt) * 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
DE60223279T2 (de) * 2001-11-30 2008-05-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum
DK1463506T3 (da) 2001-12-24 2010-01-11 Astrazeneca Ab Substituerede quinazolin-derivater som inhibitorer af aurora-kinaser
BR0306982A (pt) 2002-01-17 2004-10-26 Neurogen Corp Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para reduzir a condutância de cálcio de um receptor da capsaicina celular, para inibir a ligação de ligando vanilóide a um receptor da capsaicina in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor da capsaicina em um paciente, para tratar a dor em um paciente, para tratar coceira em um paciente, para tratar tosse ou soluço em um paciente, promover a perda de peso em um paciente obeso, e para determinar a presença ou ausência de receptor da capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
US7488823B2 (en) 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
ES2290529T3 (es) 2002-12-24 2008-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico.
WO2004069145A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Anticancer compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CL2004000797A1 (es) * 2003-04-16 2005-05-27 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
ATE401080T1 (de) * 2003-06-02 2008-08-15 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1- yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK1660090T3 (da) * 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
WO2005028469A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670782B1 (en) * 2003-09-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
SI2213661T1 (sl) 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06007242A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
US20080242681A1 (en) * 2004-01-22 2008-10-02 Altana Pharma Ag N-4-(6-(Hetero)Aryl-Pyrimidin-4-Ylaminophenyl)-Benzenesulfonamides as Kinase Inhibitors
EP1755394A4 (en) * 2004-04-16 2009-08-05 Smithkline Beecham Corp METHOD OF TREATING CANCER
UA85706C2 (en) * 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
CN1972934A (zh) * 2004-06-28 2007-05-30 奥坦纳医药公司 4,6－二取代嘧啶及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2006040520A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
TW200640904A (en) * 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2006347936A (ja) * 2005-06-15 2006-12-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンズアニリド類
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1971601B1 (en) 2005-11-15 2009-10-21 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP2009517450A (ja) 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP1994024A2 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
JP4417424B2 (ja) 2006-06-01 2010-02-17 国立がんセンター総長 発がん抑制剤
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
MY150054A (en) 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2010012442A (es) * 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
EP2387563B2 (en) 2009-01-16 2022-04-27 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
PT3351558T (pt) 2009-11-13 2020-04-09 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3
JP2013540694A (ja) 2010-08-06 2013-11-07 ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用
KR20130016041A (ko) * 2011-08-04 2013-02-14 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도
CN102603496A (zh) * 2011-09-26 2012-07-25 盘锦兴福化工有限公司 2,3—二氟苯丁醚的合成方法
CN105555315B (zh) 2013-09-16 2019-05-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗性聚合物纳米颗粒及其制备和使用方法
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
WO2016168704A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
US10667517B2 (en) 2015-08-07 2020-06-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(Het)aryl-substituted fused heterocycle derivatives as pesticides
CN105399689B (zh) * 2015-12-03 2017-03-01 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1503及其制备方法和应用
CN105418517B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1509及其制备方法和应用
CN105461642B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1505及其制备方法和应用
CN108358798A (zh) * 2018-02-12 2018-08-03 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
CA2079113A1 (en) * 1991-02-22 1992-08-23 Calgene, Inc. Seed plant fatty acyl reductase proteins and genes
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5661147A (en) * 1993-09-03 1997-08-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
CN1141633A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 辉瑞大药厂 4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (fi) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP1110953B1 (en) * 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
US5981533A (en) * 1995-04-03 1999-11-09 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
AU5984296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
CA2223081C (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE69619114T2 (de) * 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US5965563A (en) * 1995-11-14 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US5821246A (en) 1998-10-13
NO972152D0 (no) 1997-05-09
DE69507505D1 (de) 1999-03-04
IL115959A (en) 2004-06-20
WO1996015118A1 (en) 1996-05-23
MX9702956A (es) 1997-06-28
JP4011109B2 (ja) 2007-11-21
EP0790986A1 (en) 1997-08-27
FI971970A (fi) 1997-05-07
TW321649B (fi) 1997-12-01
AU3813095A (en) 1996-06-06
ES2128092T3 (es) 1999-05-01
CA2200871A1 (en) 1996-05-23
FI971970A0 (fi) 1997-05-07
NZ294917A (en) 1999-02-25
EP0790986B1 (en) 1999-01-20
DE69507505T2 (de) 1999-06-02
IL115959A0 (en) 1996-01-31
NO307178B1 (no) 2000-02-21
NO972152L (no) 1997-05-12
JPH10508616A (ja) 1998-08-25
AU703328B2 (en) 1999-03-25
CA2200871C (en) 2008-08-19
ATE175962T1 (de) 1999-02-15
DK0790986T3 (da) 1999-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119933B (fi) Aniliinijohdoksia
US5814630A (en) Quinazoline compounds
ES2239351T3 (es) Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
US6015814A (en) Quinazoline derivative
US5475001A (en) Quinazoline derivatives
JP4012245B2 (ja) キナゾリン誘導体
EP0824525B1 (en) Quinazoline derivatives
KR100296656B1 (ko) 퀴나졸린유도체
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
JPH05208911A (ja) 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法
WO1996033979A1 (en) Quinazoline derivatives
WO1997038994A1 (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives
MXPA94005451A (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119933

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed