JP4011109B2 - アニリン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、抗増殖作用並びに抗癌作用を有し、従って、ヒトまたは動物の身体の治療の方法において有用であるようなアニリン誘導体または該アニリン誘導体の製薬学的に認容性の塩に関する。また、本発明は、前記アニリン誘導体を製造するための方法、該誘導体を含有する医薬品組成物並びにヒトのような温血動物における抗増殖作用を提供する場合に使用する医薬品の製造の際の該誘導体の使用に関する。
乾癬および癌のような細胞増殖性疾患のための現在の治療法の多くは、ＤＮＡ合成を抑制する化合物を利用している。かかる化合物は、細胞に対して一般に有毒であるが、しかし、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対する該化合物の有毒な作用は、有用であることがある。また、ＤＮＡ合成の抑制以外のメカニズムによって作用する増殖剤に対するアプローチには、作用の増強された選択性を発揮する可能性がある。
この数年の間に、ある細胞が、その細胞のＤＮＡの一部が発癌性遺伝子に形質転換することによって癌になりうること、即ち、１つの遺伝子が、活性化により、悪性腫瘍細胞の形成を引き起こすことが見出された（Bradshaw、Mutagenesis、１９８６年、第１巻、第９１頁）。こうした発癌性遺伝子のいくつかは、増殖因子の受容体であるペプチドを産出させている。増殖因子受容体配合物は、細胞増殖を増大させることになる。例えば、発癌性遺伝子のいくつかがチロシンキナーゼ酵素をコード化し、かつ一定の増殖因子受容体がチロシンキナーゼ酵素でもあることは公知である（Yarden他、Ann．Rev．Biochem．、１９８８年、５７、４４３；Larsen他、Ann．Reports in Med．Chem．１９８９年、第１３節）。
受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖を開始する生化学的信号の伝達において重要である。該チロシンキナーゼは、細胞膜に及ぶ大きな酵素であり、かつ表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子の細胞外結合ドメインおよび蛋白質中のチロシンアミノ酸を燐酸化し、即ち、細胞増殖に作用するキナーゼとして機能する細胞内の部分を有している。種々の受容体チロシンキナーゼに結合している増殖因子の系統を基礎とする多種多様の受容体チロンンキナーゼは、公知である（Wilks、Advancesin Cancer Research、１９９３年、６０、４３〜７３）。この分類は、受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ族、例えばＥＧＦ、形質転換増殖因子α−（ＴＧＦα）、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ、ＤＥＲおよびｌｅｔ２３受容体からなる種Ｉ受容体チロシンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、例えばインスリン、ＩＧＦＩおよびインスリン類縁受容体（ＩＲＲ）のようなインスリン族からなる種ＩＩ受容体チロシンキナーゼおよびＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＤＦ１）受容体のような受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）族からなる種ＩＩＩ受容体チロシンキナーゼを包含する。受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ族のような種Ｉキナーゼは、普通のヒトの癌、例えば乳癌（Sainsbury他、Brit．J．Cancer、１９８８年、５８、４５８；Guerin他、Oncogene Res．、１９８８年、３、２１）、肺の扁平上皮癌（Hendler他、Cancer Cells、１９８９年、７、３４７）、膀胱癌（Neal他、Lancet、１９８５年、３６６）、食道癌（ムカイダ他、Cancer、１９９１年、６８、１４２）、胃腸の癌、例えば大腸癌、直腸癌または胃癌（Bolen他、Oncogene Res．、１９８７年、１、１４９）、白血病（コナカ他、Cell、１９８４年、３７、１０３５）および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌（欧州特許第０４００５８６号明細書）の中にしばしば存在している。他のヒト腫瘍組織としては、受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ族について試験されているので、その広範な普及が甲状腺癌と子宮癌のような他の癌の中で確認されることになることが期待される。また、ＥＧＦ型のチロシンキナーゼ活性は、悪性の細胞中でより頻繁に検出可能であるのに対して、通常細胞中では、まれにしか検出されないことが知られている（Hunter、Cell、１９８７年、５０、８２３）。チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦ受容体は、多くのヒトの癌、例えば脳腫瘍、肺の扁平上皮細胞腫瘍、膀胱腫瘍、胃腫瘍、直腸結腸腫瘍、乳房腫瘍、頭頚部腫瘍、食道腫瘍、婦人科の腫瘍および甲状腺腫瘍の場合に過剰に発現されていることが、更に最近示された（W．J．Gullick、Brit．Med．Bull．、１９９１年、４７、８７）。
従って、受容体チロシンキナーゼの抑制剤が哺乳類の癌細胞の増殖の選択的な抑制剤として価値がなければならないことが認められた（Yaish他、Science、１９８８年、２４２、９３３）。前記の見解に対する支持は、エルブスタチン、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ抑制剤が、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼをを発現するが、しかし、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを発現しない別の癌の増殖に影響を及ぼさないような移植されたヒト乳癌の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を特に減少させることを示すことによって得られる（Toi他、Eur．J．Cancer Clin．Oncol．、１９９０年、２６、７２２）。また、スチレンの種々の誘導体は、チロシンキナーゼ抑制の性質を有しており（欧州特許第０２１１３６３号明細書、同第０３０４４９３号明細書および同第０３２２７３８号明細書）、かつ抗腫瘍剤として有用であることが記載されている。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ抑制剤である２つのかかるスチレン誘導体の生体内抑制作用は、ヌードマウスの中に移植されたヒト扁平上皮細胞癌の増殖に対して示された（ヨネダ他、Cancer Research、１９９１年、５１、４４３０）。従って、種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制剤が、種々のヒトの癌の治療に有用であることを証明することになることが示された。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制剤は、更に最近、T．R．Burke Jr．（Drugs of the Future、１９９２年、１７、１１９）による再検討が開示されている。
また、ＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの抑制剤は、乾癬（ＴＧＦαが最も重要な増殖因子であると信じられている）および良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）のような過剰な細胞の増殖の他の病気の治療に有用となることが期待される。
ところで、出願人等は、一定のアニリン誘導体が、その種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制の性質から生じると信じられている抗増殖の性質を有することを見出した。
欧州特許第０５２０７２２号明細書および同第０５６６２２６号明細書の記載から、４位でアニリノ置換基を有する一定のキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼ抑制活性を有することは公知である。更に、欧州特許第０６０２８５１号明細書の記載から、４位でヘテロアリールアミノ置換基を有する一定のキナゾリン誘導体もまた、受容体チロシンキナーゼ抑制活性を有することは公知である。
更に、国際公開番号ＷＯ９２／２０６４２号の記載から、一定のアリール化合物およびヘテロアリール化合物が、ＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを抑制することは公知である。前記国際公開明細書中には一定のキナゾリン誘導体が開示されているが、しかし、４−アニリノキナゾリン誘導体についての記載はない。
更に、欧州特許第０６３５５０７号明細書の記載から、キナゾリンのベンゾ環に融合した５員もしくは６員の環からなる一定の三環式化合物が、受容体チロシンキナーゼ抑制活性を有することは公知である。また、欧州特許第０６３５４９８号明細書の記載から、６位にアミノ基を有し、７位にハロゲノ基を有する一定のキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼ抑制活性を有することは公知である。
４−アニリノキナゾリン誘導体の試験管内抗増殖効果は、Fry他、Science、１９９４年、２６５、１０９３によって開示されている。化合物４−（３′−ブロモアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの極めて有効な抑制剤であることが記載されていた。
受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ族の抑制剤である４，５−ジアニリノフタルイミド誘導体の生体内抑制効果は、ヒトの扁平上皮癌Ａ−４３１またはヒトの卵巣癌ＳＫＯＶ−３のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの場合の増殖に対して示されていた（Buchdunger他、Proc.Nat.Acad.Sci.、１９９４年、９１、２３３４）。
それ自体４位でアリールもしくはヘテロアリール含有置換基によって置換されているアニリノ置換基を４位に有するキナゾリン誘導体については、前記文献中に開示されていない。ところで、出願人等は、かかる化合物が、その種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制活性から生じることが信じられている抗増殖の性質を有していることを見出した。
本発明によれば、式Ｉ
Figure 0004011109
〔式中、ｍは、１、２または３であり、それぞれのＲ1は、独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ウレイド、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、4−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−｛ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル｝アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−｛ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル｝アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、4−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノを表し、およびこの場合、ハロゲノ基、ＳＯ−基もしくはＳＯ2−基に結合していないかまたはＮ原子、Ｏ原子もしくはＳ原子に結合していないＣＨ2（メチレン）−基からなる上記のＲ1置換基の任意のものは、場合によっては、前記のＣＨ2−基の上に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノおよびジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノから選択された置換基を有し；
ｎは、０、１、２または３であり、かつそれぞれのＲ2は、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノまたはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；
Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ（ＣＮ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＮＲ3ＣＯ、ＮＲ3ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ3）2、ＳＣ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｒ3）2ＯまたはＣ（Ｒ3）2Ｓで示される基を表し、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；および
Ｑは、フェニル基またはナフチル基を表すかまたは酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子１個、２個または３個を有する５員もしくは６員のヘテロアリール成分を表し、この場合、ヘテロアリール成分は、単環であるかまたはベンゾ環と融合しており、およびこの場合、前記のフェニル基またはナフチル基またはヘテロアリール成分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］カルバモイルから選択された１個、２個または３個の置換基で置換されているかまたは置換されていない〕で示されるアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。
本発明のもう１つの実施態様によれば、式Ｉ〔式中、ｍは、１、２または３であり、それぞれのＲ1は、独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ウレイド、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2−Ｃ4−アルコキシ、ピロリジン−１−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキシピペリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノを表し；
ｎは、０、１または２であり、かつそれぞれのＲ2は、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノまたはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノを表し；
Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、ＣＨ（ＣＮ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＮＲ3ＣＯ、ＮＲ3ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ3）2、ＳＣ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｒ3）2ＯまたはＣ（Ｒ3）2Ｓで示される基を表し、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し；
Ｑは、フェニル基またはナフチル基を表すかまたは酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子１個、２個または３個を有する５員もしくは６員のヘテロアリール成分を表し、この場合、ヘテロアリール成分は、単環であるかまたはベンゾ環と融合しており、およびこの場合、前記のフェニル基またはナフチル基またはヘテロアリール成分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］カルバモイルから選択された置換基１個、２個または３個のよって置換されているかまたは置換されていない〕のアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。
明細書中でローマ数字によって示された化学式は、便宜上、以下に別紙に記載されている。本明細書中では、「アルキル」という用語は、直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキル基の双方を含むが、しかし、「プロピル」のような個々のアルキル基は、直鎖状の型にのみ固有のものである。例えば、Ｒ1がヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル基である場合には、この一般的な基に適するものには、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−ヒドロキシプロプ−２−イルオキシおよび３−ヒドロキシプロポキシが含まれる。同様の規則は、他の一般的な用語にも適用される。
本発明の範囲内では、式Ｉのアニリン誘導体は、互変異性の現象を示すことがあり、本明細書の範囲内で記載されている式は、可能な互変異性形の１つだけを代表することができるのであると理解される。本発明には、抗増殖活性を有する任意の互変異性形が含まれるが、単に式の範囲内で使用された任意の１つの互変異性形だけに制限されるものでないと理解される。
式Ｉのキナゾリンは、２位で置換されておらず、従って、Ｒ1基は、キナゾリン環のベンゾ部分の上にのみ位置していると理解される。
また、式Ｉの一定のアニリン誘導体は、溶媒和された形並びに溶媒和されていない形、例えば水和物の形で存在していることがあると理解される。本発明には、抗増殖活性を有する全てのかかる溶媒和された形が含まれると理解される。
上記の一般的な基の適当なものには、以下に記載されたものが含まれる。
Ｒ1、Ｒ1中のＣＨ2基上の置換基、Ｒ2またはＱ上の置換基の適当なものは、ハロゲンである場合には、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシである場合には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシであり；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノである場合には、例えばメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノであり；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノである場合には、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノまたはジプロピルアミノであり；
Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノである場合には、例えばアセトアミド、プロピオンアミドまたはブチルアミドである。
キナゾリン環上に存在していてもよいそれぞれのＲ1置換基の適当なものには、例えば：
Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシについて：
アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシについて：
ビニルオキシおよびアリルオキシ；
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルオキシについて：
２−プロピニルオキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオについて：
メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシについて：
メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシ；
４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イルについて：
４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−エチルピペラジン−１−イル；
ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシおよび１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロポキシ；
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシおよび４−ヒドロキシブトキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシおよび３−エトキシプロポキシ；
アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−アミノエトキシおよび３−アミノプロポキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、２−プロピルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシおよび３−エチルアミノプロポキシ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−ジメチルアミノエトキシ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジプロピルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシおよび３−ジエチルアミノプロポキシ；
ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（ピロリジン−１−イル）エトキシおよび３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ；
ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−ピペリジノエトキシおよび３−ピペリジノプロポキシ；
モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−モルホリノエトキシおよび３−モルホリノプロポキシ；
ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（ピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ；
４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（４−メトキシピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ；
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ；
ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−［ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシおよび２−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］エトキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキンエチルアミノ）プロポキンおよび２−（３−メトキシプロピルアミノ）エトキシ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシおよび２−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］エトキシ；
アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−アミノエチルアミノ）エトキシ、３−（２−アミノエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−アミノプロピルアミノ）エトキシ；
ジ−［アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−［ジ−（２−アミノエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ−（２−アミノエチル）アミノ］プロポキシおよび２−［ジ−（３−アミノプロピル）アミノ］エトキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−メチルアミノエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メチルアミノエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−メチルアミノプロピルアミノ）エトキシ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−［ジ−（２−メチルアミノエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ−（２−メチルアミノエチル）アミノ］プロポキシおよび２−［ジ−（３−メチルアミノプロピル）アミノ］エトキシ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）エトキシ、３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）エトキシ；
ジ−｛ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル｝アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−［ジ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］プロポキシおよび２−［ジ−（３−メチルアミノプロピル）アミノ］エトキシ；
ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）エトキシ、３−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ）エトキシ；
ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−ピペリジノエチルアミノ）エトキシ、３−（２−ピペリジノエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）エトキシ；
モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−モルホリノエチルアミノ）エトキシ、３−（２−モルホリノエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エトキシ；
ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）エトキシ、３−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）プロポキシおよび２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）エトキシ；
４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イルエチル）アミノ］エトキシ、３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イルエチル）アミノ］プロポキシおよび２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］エトキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−メチルチオエトキシおよび３−メチルチオプロポキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−メチルスルフィニルエトキシおよび３−メチルスルフィニルプロポキシ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシについて：
２−メチルスルホニルエトキシおよび３−メチルスルホニルプロポキシ；
ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：２−フルオロエチルアミノ、２−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−フルオロプロピルアミノおよび３−クロロプロピルアミノ；
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノおよび４−ヒドロキシブチルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノおよび３−エトキシプロピルアミノ；
アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノおよび４−アミノブチルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノおよび４−メチルアミノブチルアミノ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプロピルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノおよび４−ジメチルアミノブチルアミノ；
ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノおよび３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ；
ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−ピペリジノエチルアミノおよび３−ピペリジノプロピルアミノ；
モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ：
２−モルホリノエチルアミノおよび３−モルホリノプロピルアミノ；
ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノおよび３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ；
４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ；
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）エチルアミノ；
ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−［ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルアミノ、３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピルアミノおよび２−［ジ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−メトキシプロピルアミノ）エチルアミノ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチルアミノ、３−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピルアミノおよび２−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］エチルアミノ；
アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−アミノエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルアミノ；
ジ−［アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−［ジ−（２−アミノエチル）アミノ］エチルアミノ、３−［ジ−（２−アミノエチル）アミノ］プロピルアミノおよび２−［ジ−（３−アミノプロピル）アミノエチルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−メチルアミノエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−メチルアミノエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−メチルアミノプロピルアミノ）エチルアミノ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−［ジ−（２−メチルアミノエチル）アミノ］エチルアミノ、３−［ジ−（２−メチルアミノエチル）アミノ］プロピルアミノおよび２−［ジ−（３−メチルアミノプロピル）アミノ］エチルアミノ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）エチルアミノ；
ジ−｛ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル｝アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−［ジ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］エチルアミノ、３−［ジ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］プロピルアミノおよび２−［ジ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］エチルアミノ；
ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ）エチルアミノ；
ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−ピペリジノエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−ピペリジノエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）エチルアミノ；
モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−モルホリノエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−モルホリノエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチルアミノ；
ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）エチルアミノ、３−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）プロピルアミノおよび２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）エチルアミノ；
４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イルエチル）アミノ］エチルアミノ、３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イルエチル）アミノ］プロピルアミノおよび２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］エチルアミノ；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−エチルアミノ；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノについて：
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ；
ジ−［ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノについて：
ジ−（２−クロロエチル）アミノおよびジ−（３−クロロプロピル）アミノ；
ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノについて：
ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノおよびジ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノについて：
ジ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジ−（２−エトキシエチル）アミノおよびジ−（３−メトキシプロピル）アミノ；
ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−クロロアセトアミド、２−ブロモアセトアミド、３−クロロプロピオンアミドおよび３−ブロモプロピオンアミド；
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−ヒドロキシアセトアミド、３−ヒドロキシプロピオンアミドおよび４−ヒドロキシブチルアミド；
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−メトキシアセトアミド、２−エトキシアセトアミド、２−プロポキシアセトアミド、３−メトキシプロピオンアミド、３−エトキシプロピオンアミドおよび４−メトキシブチルアミド；
Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノについて：
アクリルアミド、メタクリルアミド、クロトンアミドおよびイソクロトンアミド；
Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノについて：
プロピオンアミド；
Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−アセトキシアセトアミド、２−アセトキシプロピオンアミド、３−アセトキシプロピオンアミドおよび２−プロピオニルオキシアセトアミド；
アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：２−アミノアセトアミド、２−アミノプロピオンアミドおよび３−アミノプロピオンアミド；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−メチルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−メチルアミノプロピオンアミドおよび３−メチルアミノプロピオンアミド；
ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−ジメチルアミノアセトアミド、２−ジエチルアミノアセトアミド、２−ジメチルアミノプロピオンアミドおよび３−ジメチルアミノプロピオンアミド；
ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−ピロリジン−１−イルアセトアミド、２−プロリジン−１−イルプロピオンアミドおよび３−ピロリジン−１−イルプロピオンアミド；
ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−ピペリジノアセトアミド、２−ピペリジノプロピオンアミノおよび３−ピペリジノプロピオンアミド；
モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−モルホリノアセトアミド、２−モルホリノプロピオンアミドおよび３−モルホリノプロピオンアミド；
ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−ピペラジン−１−イルアセトアミド、２−ピペラジン−１−イルプロピオンアミドおよび３−ピペラジン−１−イルプロピオンアミド；
４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
アルキルチオ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−メチルチオアセトアミド、２−エチルチオアセトアミド、２−メチルチオプロピオンアミドおよび３−メチルチオプロピオンアミド；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−メチルスルフィニルアセトアミドおよび３−メチルスルフィニルプロピオンアミド；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−メチルスルホニルアセトアミドおよび３−メチルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルベンズアミドについて：
Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミドおよび３−クロロ−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミドおよび３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノについて：
２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチル−２−メトキシアセトアミド、２−エトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドおよび２−メトキシ−Ｎ−エチルアセトアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノについて：
Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミドおよびＮ−メチルメタクリルアミド；
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノについて：
Ｎ−メチルプロピオールアミドおよびＮ−エチルプロピオールアミドが含まれる。
基（Ｒ1）mが、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ成分を表す場合には、その酸素原子は、キナゾリン環上の隣接した位置、殊に６位および７位を占める。
ｍが１である場合には、Ｒ1置換基は、有利にキナゾリン環の６位もしくは７位に位置し、ｍが２である場合には、Ｒ1置換基は、有利にキナゾリン環の６位および７位に位置している。
ハロゲノ基、ＳＯ基もしくはＳＯ2基に結合していないかまたはＮ原子、Ｏ原子もしくはＳ原子に結合していないＣＨ2基からなる任意のＲ1置換基が、前記のＣＨ2基の上に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノおよびジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノから選択された置換基を有する場合に形成された適当な置換基には、例えば置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基またはジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基、例えばヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基またはヒドロキシ−ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基、例えば２−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
Ｘ中に存在してもよいＲ3基の適当なものは、前記のＲ3がＣ1〜Ｃ4−アルキルである場合には、メチル、エチルまたはプロピルである。
Ｑの適当なものは、ナフチル基である場合には、例えば１−ナフチルまたは２−ナフチルである。
Ｑの適当なものは、酸素、窒素および硫黄から選択された１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール成分が、単環である場合には、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニルまたはチアジアゾリルであり、ベンゾ環と融合している場合は、例えばベンゾフリル、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、キナゾリン、キナゾリルまたはベンゾトリアゾリルである。前記ヘテロアリール成分は、任意の可能な位置でＸと結合していてもよい。Ｑの上の場合による置換基は、任意の可能な窒素ヘテロ原子を含む任意の可能な位置に位置していてもよい。
Ｑの上に存在していてもよいＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル置換基の適当なものは、例えばＮ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイルであり；Ｑの上に存在していてもよいＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］カルバモイル置換基の適当なものは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。
本発明のアニリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば十分に塩基性である本発明のアニリン誘導体の酸付加塩、例えば無機酸もしくは有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明のアニリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩あるいは生理学的に認容性の陽イオンを供給する有機塩基との塩、例えばメチルアミンとの塩、ジメチルアミンとの塩、トリメチルアミンとの塩、ピペリジンとの塩、モルホリンとの塩またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
特に、本発明の新規化合物には、例えば式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が含まれ、この場合：
（ａ）ｍは、１または２であり、かつそれぞれのＲ1は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、２−オキソピロリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；およびｎ、Ｒ2、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｂ）ｍは、１または２であり、かつそれぞれのＲ1は、独立にヒドロキン、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシまたはジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシであり；およびｎ、Ｒ2、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｃ）ｍは、１または２であり、かつそれぞれのＲ1は、アミノ、ヒドロキシアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノまたはジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；およびｎ、Ｒ2、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｄ）ｍは、１または２であり、かつそれぞれＲ1は、アミノ、ヒドロキシアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、２−オキシピロリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノおよびＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；およびｎ、Ｒ2、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｅ）ｍは、１または２であり、かつそれぞれのＲ1は、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり；およびｎ、Ｒ2、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｆ）ｎは、０または１であり、かつＲ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり；およびｍ、Ｒ1、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｇ）ｎは、１であり、かつＲ2は、ハロゲン、シアノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；およびｍ、Ｒ1、ＸおよびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｈ）Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｉ）Ｘは、式ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＮＲ3ＣＯまたはＮＲ3ＳＯ2で示される基であり；この場合、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｊ）Ｘは、式ＯＣ（Ｒ3）2、ＳＣ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｒ3）2ＯまたはＣ（Ｒ3）2Ｓで示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｋ）Ｘは、式ＯＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＱは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｌ）Ｑは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された置換基１個、２個または３個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはナフチル基であり；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＸは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有し；
（ｍ）Ｑは、酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子１個、２個または３個を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール成分であり、かつこの場合、前記のヘテロアリール成分は、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されておらず；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＸは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有するか；または
（ｎ）Ｑは、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分であり、かつこの場合、前記のヘテロアリール成分は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されておらず；およびｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＸは、上記または本発明の詳細な新規化合物に関連する前記の節により定義された任意の意味を有する。
本発明の有利な化合物は、ｍが１であり、置換基が６位に位置しているかまたはｍが２であり、置換基が６位および７位に位置しており、かつそれぞれのＲ1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、アセトアミノ、２−クロロアセトアミド、２−メチルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−ジメチルアミノアセトアミドまたは２−ジエチルアミノアセトアミドであるかまたは（Ｒ1）mは、６，７−メチレンジオキシ基であり；
ｎは、０、１または２であり、かつそれぞれのＲ2は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＮＲ3ＣＯ、ＮＲ3ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ3）2またはＳＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはメチルであり；および
Ｑは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、メチルおよびメトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたはＱは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分である、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、ｍが１であり、置換基が６位に位置しているかまたはｍが２であり、置換基が６位および７位に位置しており、かつそれぞれのＲ1が、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、アセトアミド、２−クロロアセトアミド、２−メチルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−ジメチルアミノアセトアミドまたは２−ジエチルアミノアセトアミドであるかまたは（Ｒ1）mは、６，７−メチレンジオキシ基であり；
ｎは、０であるかまたはｎは、１であり、かつＲ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＯＣ（Ｒ3）2またはＳＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはメチルであり；および
Ｑは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたはＱは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分である、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、ｍが１であり、置換基が６位に位置しているかまたはｍが２であり、置換基が６位および７位に位置しており、かつそれぞれのＲ1が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシまたは３−ジエチルアミノプロポキシであるかまたは（Ｒ1）mは、６，７−メチレンジオキシ基であり；
ｎは、０であるかまたはｎは、１であり、かつＲ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＯＣ（Ｒ3）2またはＳＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはメチルであり；および
Ｑは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたはＱは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾイル、イミダゾイル、チアゾイル、ピリミジニルおよび１，２，４−トリアゾイルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分である式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
ｍが１または２であり、かつそれぞれのＲ1が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシであるかまたは（Ｒ1）mは、メチレンジオキシ基であり；
ｎは、０であるかまたはｎは、１であり、かつ式−Ｘ−Ｑで示される基に対してオルト位に位置しているＲ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＯＣ（Ｒ3）2またはＳＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはメチルであり；および
Ｑは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたはＱは、メチルおよびエチルから選択された置換基で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾイル、イミダゾリル、チアゾイル、ピリミジニルおよび１，２，４−トリアゾイルである、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、ｍが１であり、置換基が６位に位置しているかまたはｍ２であり、置換基が６位および７位に位置しており、かつそれぞれのＲ1は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、アセトアミド、２−クロロアセトアミド、２−メチルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−ジメチルアミノアセトアミドまたは２−ジエチルアミノアセトアミドであるかまたは（Ｒ1）mは、６，７−メチレンジオキシ基であり；
ｎは、０、１または２であり、かつそれぞれのＲ2は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2またはＯＣＨ2で示される基であり；および
Ｑは、
フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、メチルおよびメトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたはＱは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびピリジルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分である、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、（Ｒ1）mが、６，７−ジメトキシであり；
ｎは、１であり、かつ式−Ｘ−Ｑで示される基に対してオルト位に位置しているＲ2は、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨまたはＯＣＨ2で示される基であり；および
Ｑは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたはＱは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル−２−イル、４−イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル−４−イル、５−イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルである、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、（Ｒ1）mが６，７−ジメトキシ、６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）、６−（２−ジメチルアミノエトキシ０−７−メトキシ、６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシ、６−（２−モルホリノエトキシ）−７−メトキシ、６−（３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシ、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）、６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）、６−（２−モルホリノエトキシ）、６−（３−モルホリノプロポキシ）、６−アミノ、６−アセトアミド、６−（２−クロロアセトアミド）、６−（２−メチルアミノアセトアミド）、６−（２−メトキシエチルアミノ）、６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−７−メトキシ、６−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−７−メトキシ、６−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−メトキシまたは６−（３−モルホリノプロピルアミノ）−７−メトキシであり；
ｎは、１または２であり、かつＲ2は、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘは、式ＯＣＨ2で示される基であり；および
Ｑは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジルまたは１−メチルイミダゾル−２−イルである、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、（Ｒ1）mが、６，７−ジメトキシであり；
ｎは、１であり、かつ式−Ｘ−Ｑで示される基に対してオルト位に位置しているＲ2は、クロロまたはメチルであり；
Ｘは、式ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｓ、ＳＯ2ＮＨまたはＯＣＨ2で示される基であり；および
Ｑは、フェニル、３−フリル、２−ピリジル、４−ピリジルまたは５−チアゾリルである、式Ｉで示されるアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの有利な化合物は、（Ｒ1）mが６，７−ジメトキシであり；
ｎは、１であり、かつＲ2は、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘは、式ＯＣＨ2で示される基であり；および
Ｑは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジルまたは１−メチルイミダゾル−２−イルである、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明の特に有利な化合物は、式Ｉの以下のアニリン誘導体：
４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−｛３−クロロ−４−［１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル］アニリノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４−ベンジル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（３−クロロ−４−フェニルチオアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−［４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）アニリノ］キナゾリンまたは６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン
またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの特に有利な化合物は、式Ｉの以下のアニリン誘導体：
４−［３−クロロ−４−（４−フルオロベンゾイル９アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンまたは４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン
またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明のもう１つの特に有利な化合物は、式Ｉの以下のアニリン誘導体：
６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（２−チアゾリルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたは４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン
またはその製薬学的に認容性の塩である。
本発明の殊に有利な化合物は、式Ｉの以下のアニリン誘導体：
６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン
またはその製薬学的に認容性の塩である。
式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用することが知られている任意の方法によって製造することができる。適当な方法には、例えば欧州特許第０５２０７２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書、同第０６０２８５１号明細書、０６３５５０７号明細書および０６３５４９８号明細書中に記載されている方法が含まれる。このような方法は、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を製造するために使用された場合、本発明のもう１つの特徴として規定され、かつ以下の代表例によって説明されており、この場合、別記されない限り、ｍ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2、ＸおよびＱは、式Ｉのアニリン誘導体について前記により定義された任意の意味を有している。必要な出発材料は、有機化学の標準方法によって得ることができる。かかる出発材料の製造は、実施例中に記載されているが、本発明はそれによって制限されるものではない。また、必要な出発材料は、有機化学の通常の技術の範囲内である説明された方法と同様の方法によって取得可能である。
（ａ）場合によっては適当な塩基の存在下での式ＩＩ
Figure 0004011109
〔式中、Ｚは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリン誘導体と、式ＩＩＩ
Figure 0004011109
で示されるアニリンとの反応。
適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えばクロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。
適当な塩基は、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基または例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ土類金属ヒドロキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである。また、適当な塩基は、例えばアルカリ金属アミドもしくはアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
この反応は、有利に、適当な不活性溶剤または希釈液、例えばアルカノールまたはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、芳香族溶剤、例えばトルエンまたは双極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下に行われる。この反応は、有利に、例えば１０〜１５０℃の範囲内、有利に２０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
式Ｉのアニリン誘導体は、前記の方法から遊離塩基の形で取得することができるかあるいはまた式Ｈ−Ｚ（式中、Ｚは、前記により定義された意味を有する）で示される酸との塩の形で取得することができる。塩から遊離塩基を取得することが望ましい場合には、この塩は、常法を用いて前記により定義されたようにして、適当な塩基で処理することができる。
（ｂ）Ｒ1またはＲ2がヒドロキシである式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｒ1またはＲ2がＣ1〜Ｃ4−アルコキシである式Ｉのアニリン誘導体の開裂。
開裂反応は、有利に、かかる変換のために知られている多くの方法の任意のものによって行うことができる。この反応は、例えばアルカリ金属Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィド、例えばエタンチオール酸ナトリウムを用いるアニリン誘導体の処理または例えばアルカリ金属ジアリール燐化物、例えばジフェニル燐化リチウムを用いる処理によって行うことができる。また、この開裂反応は、有利に例えば三ハロゲン化硼素もしくは三ハロゲン化アルミニウム、例えば三臭化硼素を用いるアニリン誘導体の処理によって行うことができる。かかる反応は、有利に、前記により定義されたようにして、適当な不活性溶剤または希釈塩基の存在下で、かつ常法により使用されたのと同様に、適当な温度で、上記の開裂試薬のそれぞれを用いて行われる。
（ｃ）Ｒ1がアミノまたはヒドロキシアミノである式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｒ1がニトロである式Ｉのアニリン誘導体の還元。
この還元は、有利に、かかる変換のために知られている多くの方法の任意のものによって行うことができる。この還元は、例えば前記により定義されたようにして、適当な金属触媒、例えばパラジウムまたは白金の存在下に、不活性溶剤または希釈液中のニトロ化合物の溶液の水素添加によって行うことができる。もう１つの適当な還元剤は、例えば活性化された金属、例えば活性化された鉄（塩酸のような酸の希釈液で鉄粉を洗浄することによって製造された）である。従って例えば、この還元は、ニトロ化合物と活性化された金属との混合物を、水およびアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールの混合物のような適当な溶剤または希釈液中で、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に７０℃もしくは７０℃付近に加熱することによって行うことができる。
（ｄ）Ｒ1がＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、置換されたＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキノイルアミノであるかまたはＲ2がＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノである式Ｉの前記化合物の還元のための、Ｒ1またはＲ2がアミノである式Ｉのアニリン誘導体のアシル化。
適当なアシル化剤は、例えば前記により定義されたのと同様に、有利に適当な塩基の存在下にアミノをアシル化してアシルアミノにするための従来技術で公知の任意の薬剤、例えばハロゲン化アシル、例えば塩化Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルもしくは臭化Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイル、アルカン酸無水物または混合無水物、例えばＣ2〜Ｃ4−アルカン酸無水物、例えば無水酢酸または前記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下でのアルカン酸と、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えば塩化Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルとの反応によって形成された混合無水物である。一般に、アシル化は、前記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤または希釈液中で、かつ例えば−３０℃ないし１２０℃の範囲内の温度、有利に周囲温度もしくは周囲温度付近で行われる。
（ｅ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルコキシまたは置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるかまたはＲ1はＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノまたは置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノである式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｒ1がヒドロキシまたは適切なものとしてのアミノである式Ｉのアニリン誘導体の、有利に前記により定義されたのと同様に適当な塩基の存在下でのアルキル化。
適当なアルキル化剤は、例えば前記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下で、前記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤または希釈液中で、かつ例えば１０〜１４０℃の範囲内の温度、有利に周囲温度もしくは周囲温度付近で、ヒドロキシをアルキル化してアルコキシまたは置換されたアルコキシにするかあるいはアミノをアルキル化してアルキルアミノまたは置換されたアルキルアミノ、例えばハロゲン化アルキルまたは置換されたハロゲン化アルキル、例えば塩化Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、臭化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはヨウ化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは置換された塩化Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、置換された臭化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくは置換されたヨウ化Ｃ1〜Ｃ4−アルキルにするための従来技術で公知の任意の薬剤である。
（ｆ）Ｘが式ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ2で示される基である式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｘが式ＣＯで示される基である式Ｉの化合物の還元。
この還元は、かかる変換のために知られている多くの方法の任意のものによって行うことができる。Ｘが式ＣＨ（ＯＨ）である式Ｉの化合物を形成させるための還元は、例えば水素化物還元剤、例えばアルカリ金属ホウ水素化物もしくはアルカリ金属シアノホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムもしくはシアノホウ水素化ナトリウムまたはアルカリ金属水素化アルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いる、Ｘが式ＣＯである式Ｉの化合物の還元によって行うことができる。この還元は、適当な不活性溶剤または希釈液の存在下に、アルカリ金属ホウ水素化物もしくはアルカリ金属シアノホウ水素化物が採用される場合には、例えばＣ1〜Ｃ4−アルコール、例えばメタノールまたはエタノールまたはアルカリ金属水素化アルミニウムが採用される場合には、不活性エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下に行うことができる。Ｘが式ＣＨ2で示される基である式Ｉの化合物を形成させるための還元は、例えば水素化物還元剤、例えばアルカリ金属水素化アルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いる、Ｘが式ＣＯで示される基である式Ｉの化合物の還元によって行うことができる。また、Ｘが式ＣＯで示される基である式Ｉの化合物の還元は、二工程、Ｘが式ＣＨ（ＯＨ）で示される基である式Ｉの化合物を得るための前記により定義されたのと同様の第一の還元工程およびＸが式ＣＨ2である式Ｉの化合物を得るための第二の還元工程で行うことができる。第二の還元工程は、かかる変換のために知られている多くの方法の任意のものによって行うことができ、例えばＸが式ＣＨ（ＯＨ）である式Ｉの化合物は、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリルハロゲン化物、例えば塩化トリメチルシリルまたはアリール−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルハロゲン化物、例えば塩化フェニルジメチルシリルと反応させることができ、かつこうして得られた材料は、アルキル金属ハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリウムと反応させることができる。この還元は、適当な不活性溶剤または希釈液中、例えばアセトニトリル中で行うことができる。
（ｇ）Ｘが式ＳＯまたはＳＯ2で示される基である式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｘが式Ｓで示される基である式Ｉのアニリン誘導体の酸化。
適当な酸化剤は、例えば白金の存在下に、チオを酸化してスルフィニルおよび／またはスルホニルにするための従来技術で公知の任意の薬剤、例えば過酸化水素、過酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシスルファート（例えば、ペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたはガス状の酸素である。この酸化は、通常、過剰酸化の危険および他の官能基に対する損傷を減少させるために、できるだけ穏和な条件下で、かつ酸化剤の必要とされる化学量論的量で行われる。一般に、反応は、適当な溶剤または希釈液中、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたは第三ブチルメチルエーテル中で、かつ例えば−２５℃ないし５０℃の範囲内の温度、有利に１５〜３５℃の範囲内である周囲温度もしくは周囲温度付近で行われる。スルフィニル基を有する化合物が必要とされる場合には、より穏和な酸化剤、例えば有利に極性溶剤中、例えば酢酸またはエタノール中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムもしくはメタ過ヨウ素酸カリウムを使用することもできる。Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要とされる場合には、該化合物は、相応するＣ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル化合物並びに相応するＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ化合物の酸化によって取得することができることが評価されることになる。
（ｈ）Ｒ1がＣ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシである式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｒ1がヒドロキシである式Ｉのアニリン誘導体の、前記により定義されたのと同様の適当な塩基の場合による存在下でのアシル化。
適当なアシル化剤は、例えばヒドロキシをアシル化してアシルオキシにするための従来技術で公知の任意の薬剤、例えば前記の（ｄ）節中に開示されたアシル化剤の任意のものであり、該アシル化剤は、有利に、前記の（ｄ）節中に開示された反応条件により使用することができる。
（ｉ）Ｒ1がヒドロキシである式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｒ1がＣ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシであるアニリン誘導体の、適当な塩基の場合による存在下での加水分解。
加水分解反応は、有利に、かかる変換のための従来技術で公知の多くの方法の任意のものによって行うことができる。この反応は、例えば酸性もしくは塩基性の条件下での加水分解によって行うことができる。適当な塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ土類金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属ヒドロキシドまたは炭酸アンモニウムもしくは水酸化アンモニウム、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムである。この反応は、有利に、水および適当な溶剤または希釈液、例えばメタノールまたはエタノールの存在下に行われる。この反応は、有利に、１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に周囲温度もしくは周囲温度付近で行われる。
（ｊ）Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、置換されたヒドロキシまたは置換されたアミノ基を有するＣ2〜Ｃ4−アルキル基である式Ｉの前記化合物の製造のための、Ｒ1がヒドロキシＣ2〜Ｃ4−アルコキシ基である式Ｉの化合物またはその反応性誘導体と、適当なものとしての水、アンモニア、アルコールまたはアミンとの、有利に前記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下での反応。
Ｒ1がヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基である式Ｉの化合物の適当な反応性誘導体は、例えばハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基またはスルホニルオキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基、例えばブロモ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基またはメタンスルホニルオキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ基である。
この反応は、有利に、前記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤または希釈液の存在下で、かつ例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に５０℃もしくは５０℃付近で行われる。
（ｋ）Ｘが式ＯＣ（Ｒ3）2で示される基である式Ｉの前記化合物の製造のための、有利に前記により定義されたのと同様の適当な塩基の存在下での、Ｚが前記により定義されたのと同様の置換可能な基である式Ｚ−Ｃ（Ｒ3）2−Ｑで示されるアルキル化剤を用いる式ＩＶ
Figure 0004011109
示されるフェノ−ルのアルキル化。
この反応は、有利に前記により定義されたのと同様の適当な不活性溶剤または希釈液の存在下で、かつ例えば１０〜１５０℃の範囲内、有利に２０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
（ｌ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたは置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルアミノである式Ｉの前記化合物の製造のための、ホルムアルデヒド、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノアルデヒドまたは置換されたＣ2〜Ｃ4−アルカノアルデヒドの還元アミン化。
適当なＣ2〜Ｃ4−アルカノアルデヒドは、例えばアセトアルデヒドまたはプロピオンアルデヒドである。適当な置換されたＣ2〜Ｃ4−アルカノアルデヒドは、例えば２−メトキシアセトアルデヒド、３−メトキシプロピオンアルデヒド、２−ジメチルアミノアセトアルデヒド、３−ジメチルアミノプロピオンアルデヒド、２−モルホリンアセトアルデヒドまたは３−モルホリンプロピオンアルデヒドである。
この還元は、かかる変換のための公知の多くの方法の任意のものによって行うことができる。例えば、水素化物還元剤は、例えばアルカリ金属ホウ水素化物もしくはアルカリ金属シアノホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムもしくはシアノホウ水素化ナトリウムまたはアルカリ金属水素化アルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用することができる。この還元は、適当な不活性溶剤または希釈液の存在下に、例えばアルカリ金属ホウ水素化物もしくはアルカリ金属シアノホウ水素化物が使用される場合には、Ｃ1〜Ｃ4−アルコール、例えばメタノールまたはエタノールまたはアルカリ金属水素化アルミニウムが使用される場合には、不活性エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下に行うことができる。
この反応は、有利に、−１０℃ないし１００℃の範囲内の温度または周囲温度もしくは周囲温度付近で行われる。
式Ｉのアニリン誘導体の製薬学的に認容性の塩、例えば式Ｉのアニリン誘導体の酸付加塩が必要とされる場合には、例えば常法を用いて、前記化合物と、例えば適当な酸との反応によって得ることができる。
前記のように、本発明により定義されたアニリン誘導体は、前記化合物の種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制活性から生じると信じられている抗増殖活性を有している。前記の性質は、例えば以下に記載の方法の１つまたはそれ以上を用いて評価することができる：
（ａ）酵素ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ抑制するための試験化合物の能力を測定する試験管内評価。受容体チロシンキナーゼを、Ａ−４３１細胞（ヒトの外陰癌から得た）から部分的に精製した形で、Carpenter他、J．Biol．Chem．、１９７９年、２５４、４８８４、Cohen他、J．Biol．Chem．、１９８２年、２５７、１５２３およびBraun、J．Biol．Chem．、１９８４年２５９、２０５１によって記載された方法に関連した方法によって取得した。
Ａ−４３１細胞を、５％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するダルベッコの変性したイーグルの培地（Ddulbecco's modified Eagle's medium）（ＤＭＥＭ）を用いて密集するように増殖させた。得られた細胞を、ｐＨ１０．１で低張性のホウ酸塩／ＥＤＴＡ緩衝液中で均一にした。この均一物を、０〜４℃で１０分間４００ｇで遠心分離した。この上清を、０〜４０℃で３０分間２５０００ｇで遠心分離した。ペレット状にされた材料を、５％のグリセロール、４ｍＭのべンズアミジンおよび１％のトリトンＸ−１００を含有するｐＨ７．４の３０ｍＭのヘペス緩衝液中に懸濁させ、０〜４℃で１時間撹拌し、かつ０〜４℃の１時間１０００００ｇで再度遠心分離した。可溶化された受容体チロシンキナーゼを含有する上清を、液体窒素中で貯蔵した。
試験の目的のために、こうして得られた酵素溶液４０μｌを、ｐＨ７．４の１５０ｍＭのヘペス緩衝液、オルトバナジン酸ナトリウム５００μＭ、０．１％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロールの混合物４００μｌ、水２００μｌ、２５ｍＭのＤＴＴ８０μｌおよび１２．５ｍＭの塩化マンガン、１２５Ｍの塩化マグネシウムおよび蒸留水の混合物８０μｌの混合物に添加した。試験酵素溶液は、こうして得られた。
それぞれの試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して、５０ｍＭの溶液にし、この溶液を、０．１％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロールおよび１０％のＤＭＳＯを含有する４０ｍＭのヘペス緩衝液で希釈して５００μＭの溶液にした。前記溶液と上皮増殖因子（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）の溶液の等容量を混合した。
［γ−32Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍＭ、２５０μＣｉ）を、蒸留水中のＡＴＰ（１００μＭ）の溶液の添加によって希釈して２ｍｌの容量にした。ｐＨ７．４の４０ｍＭのヘペス緩衝液、０．１％のトリトンＸ−１００および１０％のグリセロールの混合物中のペプチドArg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Glyの溶液４ｍｇ／ｍｌの等容量を添加した。
試験化合物／ＥＧＦ混合物溶液（５μｌ）を、試験酵素溶液（１０μｌ）に添加し、かつこの混合物を０〜４℃で３０分間培養した。ＡＴＰ／ペプチド混合物（１０μｌ）を添加し、かつこの混合物を２５℃で１０分間培養した。燐酸化反応を、５％のトリクロロ酢酸（４０μｌ）およびウシ胎児血清（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌ、５μｌ）の添加によって停止させた。この混合物を４℃で３０分間放置し、この後、遠心分離した。上清のアリコート（４０μｌ）を、ワットマンｐ８１ホスホセルロース紙のストリップの上に載置した。このストリップを、７５ｍＭの燐酸（４×１０ｍｌ）中で洗浄し、かつ吸い取らせて乾燥させた。濾紙中の放射性活性の存在を、液体シンチレーションカウンタを用いて測定した（数列Ａ）。この反応順序を、ＥＧＦの存在下で繰り返し（数列Ｂ）、かつ試験化合物の存在下で再度繰り返した（数列Ｃ）。
受容体チロシンキナーゼ抑制率を、以下のようにして計算した：
Figure 0004011109
この後、抑制の程度を、試験化合物の濃度の範囲で測定して、ＩＣ50値を生じさせた。
（ｂ）ヒトの鼻咽喉癌細胞株ＫＢのＥＧＦで刺激された増殖を抑制するための試験化合物の能力を決定する試験管内評価。
ＫＢ細胞を、ウェル１つ当たり細胞１×１０4〜１．５×１０4個の密度でウェルの中に播種し、かつ５％のＦＣＳ（木炭ストリップされた）を添加されたＤＭＥＭ中で２４時間増殖させた。細胞増殖を、３日間の培養後に、帯青色を付与するためのＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝の範囲によって測定した。この後、細胞増殖を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下でかつまたはＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）および試験化合物の存在下で、濃度の範囲で測定した。この後、ＩＣ50値を計算できた。
（ｃ）成長因子ＴＧＦαの投与（皮下で４００μｇ／ｋｇ、試験化合物の投与後それぞれ３時間および７時間で、通常２回投与される）によって引き起こされた肝細胞増殖の刺激を抑制するための試験化合物の能力を決定する雄のラットの群の場合の生体内評価。
ラットの対照群の場合、ＴＧＦαの投与は、肝細胞増殖の平均５倍の刺激を引き起こす。
対照動物および試験動物の場合の細胞増殖は、以下のようにして測定される：
試験化合物（または対照群の場合には０．５％のポリソルベート）の投与の翌日の朝に、動物にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ；腹腔内１００ｍｇ／ｋｇ）を投与する。この動物を、４時間後に殺し、かつ肝臓を切除する。組織薄片をそれぞれの肝臓から切り出し、かつＢｒｄＵの摂取を、Chemically Induced Cell Proliferation：Implication for Risk Assessment、Wiley-Liss Inc．、１９９１年、第２５３〜２８４頁中のGoldsworthy他による論文の第２６７〜２６８頁に記載されたのと同様の従来の免疫組織化学技術によって測定する。
他の試験を、ＢｒｄＵの摂取の抑制による測定と同様に、肝細胞増殖の抑制の近似のＥＤ50値を計算できるように試験化合物の投与量の範囲を用いて実施した。
（ｄ）ヒトの外陰上皮癌細胞株Ａ−４３１の異種移植片の増殖を抑制するための試験化合物（０．５％のポリソルベート中のボールミルされた懸濁液として通常経口投与される）の能力を測定する無胸腺ヌードマウス（ＯＮＵ系：Ａｌｐｋ）の群の場合の生体内評価。
Ａ−４３１細胞を、５％のＦＣＳおよび２ｍＭのグルタミンを添加したＤＭＥＭ中の培養液中で保持した。新たに培養された細胞を、トリプシン処理および多数のドナーヌードマウスの双方の側腹部の中への皮下注射（細胞１０００００００個／０．１ｍｌ／マウス）によって収穫した。十分な腫瘍材料が取得可能である場合（ほぼ９〜１４日後）に、腫瘍組織の断片を、レシピエントヌードマウスの側腹部に移植した（試験日数０）。一般に、移植後７日目（試験日数７日）に、同様の大きさの腫瘍を有するマウス７〜１０匹の群を選択し、かつ試験化合物の投与を開始した。試験化合物の日用量一回を、合計１３日間（試験日数７〜１９日を含めて）継続した。いくつかの研究の場合、試験化合物の投与を、試験日数１９日を超えて、例えば試験日数２６日まで継続した。それぞれの場合、次の試験日数で、動物を殺し、かつ最終腫瘍容積を、腫瘍の長さおよび幅の計測から計算した。結果を、処理されていない対照に対する腫瘍容積のパーセントでの抑制率として計算した。
予想された通りに、式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造的変化とともに変動するが、一般に、式Ｉの化合物によって得られた活性を、以下の濃度または投与量で、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１つまたはそれ以上により測定できる：
試験（ａ）：例えば０．００１〜１μＭの範囲内でのＩＣ50；
試験（ｂ）：例えば０．１〜１０μＭの範囲内でのＩＣ50；
試験（ｃ）：例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内でのＩＣ50；
試験（ｄ）：例えば５０〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲内での日用量からの腫瘍容積の２０〜７０％の抑制率。
こうして、例として、化合物４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩は、試験（ａ）の場合には０．０３μＭのＩＣ50を有し、試験（ｂ）の場合には０．３８μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｃ）の場合には５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50を有しており；
４−（４−ベンジル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヨウ化水素塩は、試験（ａ）の場合には０．１μＭのＩＣ50を有し、試験（ｂ）の場合には１．２μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｃ）の場合には１２．５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50を有しており；
４−（３−クロロ−４−フェニルチオアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンは、試験（ａ）の場合には０．０８μＭのＩＣ50を有し、試験（ｂ）の場合には１．３μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｃ）の場合には１２．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を有しており；
４−［３−クロロ−４−（１メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンジヒドロクロリド塩は、試験（ａ）の場合には０．００７μＭのＩＣ50を有し、試験（ｂ）の場合には０．２μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｃ）の場合には１２．５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50を有しており；
６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンジヒドロクロリド塩は、試験（ａ）の場合には０．０４μＭのＩＣ50を有し、試験（ｂ）の場合には０．９３μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｃ）の場合には５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を有しており；
６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、試験（ａ）の場合には０．０６６μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｂ）の場合には０．４３μＭのＩＣ50を有しており；
および
７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、試験（ａ）の場合には０．４５μＭのＩＣ50を有し、かつ試験（ｂ）の場合には２．０９μＭのＩＣ50を有している。
本発明のもう１つの実施態様によれば、製薬学的に認容性の希釈液または担持剤に関連して前記により定義されたのと同様に、式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を含有する医薬品組成物が得られる。
組成物は、経口投与のためには、例えば錠剤またはカプセル剤、腸管外注入（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）のためには、殺菌された溶液、懸濁液または乳濁液、局所的投与のためには、軟膏剤またはクリーム剤あるいは直腸内投与の場合には坐剤のような適当な形態であってもよい。
一般に、上記組成物は、常法により、常用の賦形剤を用いて製造することができる。
アニリン誘導体は、通常、動物の体表面積１平方メートル当たり５〜１００００ｍｇの範囲内の単位投与量、即ちほぼ０．１〜２００ｍｇ／ｋｇで温血動物に投与されることになり、かつこれにより、通常、治療学的有効量が供給される。錠剤またはカプセル剤のような単位投与形は、通常、例えば有効成分１〜２５０ｍｇを含有している。有利に、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の日用量が使用される。しかしながら、日用量は、治療されたホスト、投与の特別な経路および治療される病気の過酷さに応じて必然的に変動することになる。従って、最適の投与は、任意の特殊な患者を治療している開業医によって決定されてもよい。
本発明のもう１つの実施態様によれば、治療法によるヒトまたは動物の身体の処置における使用について前記により定義されたのと同様の式Ｉのアニリン誘導体が得られる。
ところで、出願人等は、本発明の化合物が、該化合物の種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制活性から生じると信じられている抗増殖性の性質、例えば抗癌性の性質を有することを見出した。従って、本発明の化合物は、単独または部分的に種Ｉ受容体チロシンキナーゼによって介在された疾病または医療条件の処置において有用であることが期待されており、即ち、該化合物は、かかる治療を必要とする温血動物の場合に、種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制作用を生じさせるために使用することができる。従って、本発明の化合物は、種Ｉ受容体チロシンキナーゼの抑制によって特徴付けられた、悪性細胞の増殖の治療のための方法を提供し、即ち、該化合物は、単独または部分的に種Ｉ受容体チロシンキナーゼの抑制によって介在された抗増殖効果を生じさせるために使用することができる。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果を提供することによって乾癬および／または癌の治療、特に種Ｉ受容体チロシンキナーゼ感応性の癌、例えば乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌の治療の場合に有用であることが期待されている。
従って、本発明の前記実施態様によれば、前記により定義されたように、ヒトのような温血動物の場合に抗増殖効果を生じさせる際に使用するための医薬品の製造の場合の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の使用が提供される。
本発明のもう１つの特徴によれば、直前に定義されたのと同様のアニリン誘導体の有効量を前記の動物に投与することからなるような治療を必要とするヒトのような温血動物の場合に抗増殖効果を生じさせるための方法が提供される。
前記のように、詳細な増殖性の疾病の治療的処置または予防的処置のために必要とされた用量の大きさは、治療されたホスト、投与の経路および治療される病気の過酷さに応じて必然的に変動することになる。例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
前記により定義された抗増殖性の治療は、唯一の治療法として適用することができるかまたは本発明のアニリン誘導体以外に、従来の放射線療法あるいは例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアあるいは例えば欧州特許第２３９３６２号明細書中に開示された有利な代謝拮抗物質、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ抑制剤、例えばエトポサイド（etoposide）；生体応答調節剤、例えばインターフェロン；および抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えば‘ＮＯＬＶＡＤＥＸ’（タモキシフェン）または例えば抗アンドロゲン、例えば‘ＣＡＳＯＤＥＸ’（４′−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３′−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリドから選択された１つまたはそれ以上の別の抗腫瘍物質を必要とすることがある。この種の組合せ治療は、治療法による個々の成分の同時、逐次もしくは別個の投与の方法によって達成することができる。本発明の前記実施態様によれば、癌の組合せ治療のための前記により定義されたのと同様の式Ｉのアニリン誘導体および前記により定義されたのと同様の付加的な抗腫瘍物質を含有する製薬学的生成物が提供される。
上記のように、本発明の場合に定義されたアニリン誘導体は、有効な抗癌剤であり、その性質は、該アニリン誘導体の種Ｉ受容体チロシンキナーゼ抑制の性質から生じることが信じられている。本発明のこの種のアニリン誘導体は、種Ｉ受容体チロシンキナーゼが、多くの普通のヒトの癌、例えば白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌に関係していることを示しているような広い範囲の抗癌性の性質を有することが期待されている。従って、本発明のアニリン誘導体は、前記の癌に対する抗癌活性を有することが期待されている。更に、本発明のアニリン誘導体は、白血病、リンパ球の悪性腫瘍および充実性腫瘍、例えば肝臓、腎臓、前立腺および膵臓のような組織中のカルチノーマおよびサルコーマの範囲に対する活性を有することが期待されている。
更に、本発明のアニリン誘導体は、乾癬およびＢＰＨのような過剰な細胞の増殖を含む他の病気に対する活性を有することが期待されている。
また、本発明のアニリン誘導体は、まだ確認されていない受容体チロシンキナーゼ酵素を含めて受容体チロシンキナーゼ酵素を介して信号を発している異常な細胞が含まれているような細胞成長の付加的障害の治療の際に有用であることが記載されている。かかる障害には、例えば炎症、脈管形成、血管再狭窄、免疫学的障害、膵臓炎、腎臓疾患および芽細胞成熟および移植が含まれる。
ところで、本発明は、以下に実施例につき説明されるが、本発明はこれによって制限されものではなく、この場合、別記されない限り：
（ｉ）蒸発を真空中での回転蒸発によって実施し、かつ後処理を、乾燥剤のような残留固体の除去後に濾過によって実施し、この場合、別記されない限り硫酸マグネシウムを有機溶液のための乾燥剤として使用し；
（ｉｉ）作業を、１８〜２５℃の範囲内である周囲温度およびアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー処理（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー処理（ＭＰＬＣ）を、ドイツ連邦共和国ダルムシュタット在のE．Merck社から入手される逆相シリカであるMerck Kieselgel silica（製品番号９３８５）またはMerck Lichroprep RP-18（製品番号９３０３）により実施し；
（ｉｖ）収量は、説明のためにだけ記載されているのであり、必ずしも達成可能な最大値ではなく；
（ｖ）融点を、メットラー（Mettler）SP62自動融点装置、油浴装置またはコッフラー・ホットプレート装置（Koffler hot plate apparatus）を用いて測定し；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造を、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認し；プロトン磁気共鳴化学シフト値を、デルタスケールにより測定し、かつピーク多重度を、以下のように示している：ｓは、一重線；ｄは、二重線；ｔは、三重線；ｍは、多重線、別記されない限り、式Ｉの最終生成物をＮＭＲ値の決定のためにＣＤ3ＳＯＣＤ3中に溶解し；
（ｖｉｉ）中間生成物を、一般に十分に特性決定せず、かつ純度を、薄層クロマトグラフィー処理（ＴＬＣ）、赤外線（ＩＲ）分析またはＮＭＲ分析によって評価し；
（ｖｉｉｉ）以下の略符号を使用した：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。
例 １
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド（欧州特許第０５６６２２６号明細書；１．１ｇ）と、４−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（１．０５ｇ）とイソプロパノール（５０ｍｌ）との混合物を、撹拌し、かつ還流下に２時間加熱した。この混合物を、冷却して周囲温度にし、固体沈殿物を濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた固体を、ヘキサンと、塩化メチレンとメタノールとの混合物から再結晶させた。こうして、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩（０．８６５ｇ、４５％）、融点２５６〜２５８℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：4.0(s,3H)、4.05(s,3H)、7.4(s,1H)、7.6(m,3H)、7.8(m,3H)、8.0(m,1H)、8.2(d,1H)、8.4(s,1H)、9.0(s,1H)、11.4(幅広s,1H)；
元素分析：実測値 Ｃ、60.1％；Ｈ、4.2％；Ｎ、9.1％；Ｃ23Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3 １ＨＣｌ 理論値Ｃ、60.5％；Ｈ4.2％；Ｎ9.2％
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンを、以下のようにして得た：
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（２０ｇ）と、塩化チオニル（４０ｍｌ）とＤＭＦ（５滴）との混合物を撹拌し、かつ還流下に１時間加熱した。この混合物を蒸発させて２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
塩化アルミニウム（１４ｇ）を、こうして得られた２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドとベンゼン（５０ｍｌ）との撹拌混合物に滴加し、５℃に冷却した。この混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、次に、還流下に１時間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、かつ氷と水との撹拌混合物に勢いよく添加した。撹拌を継続し、かつ濃塩酸（３０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾別し、かつ塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に溶解した。有機溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２×２００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。こうして、固体としての２−クロロ−４−ニトロベンゾフェノン（２０ｇ，７７％）が得られた。
こうして得られた材料の一部（１０ｇ）と、塩化第一錫二水和物（２０ｇ）と水性濃塩酸（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、かつ氷と水との混合物の上に注ぎ込み、かつ濃塩酸水溶液（３０％）の添加によって塩基性にした。この混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、かつ有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてのヘキサンと酢酸エチルとの増大極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。生じた生成物を、ヘキサンと塩化メチレンとの混合物から再結晶させた。こうして、４−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（２ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：6.0(s,2H)、6.6(m,1H)、6.7(d,1H)、7.1(d,1H)、7.5(m,2H)、7.7(m,3H)。
例 ２
例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニル２−ピリジルケトンを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、４５％の収率で４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルカルボニル）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンジヒドロクロリド塩、融点２５５〜２５８℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：4.0(s,3H)、4.05(s,3H)、7.4(s,1H)、7.7(m,2H)、8.1(m,3H)、8.5(s,1H)、8.7(d,1H)、9.0(s,1H)、11.8(s,1H)；
元素分析：実測値 Ｃ、53.1％；Ｈ、4.3％；Ｎ、11.0％；Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ3 ２ＨＣｌ 理論値Ｃ、53.5％；Ｈ3.9％；Ｎ11.3％。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル２−フェニルケトンを、以下のようにして得た：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．５ｍｌ）を、−１００℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−４−ヨードニトロベンゼン（５．６ｇ）の撹拌溶液に滴加した。この混合物を、−１００℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ）の溶液を添加した。この混合物を周囲温度に昇温させ、かつ１６時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの増大極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−（２−ピリジル）メタノール（２．３ｇ）が得られた。
こうして得られた材料と、クロロクロム酸ピリジニウム（２．０ｇ）と塩化メチレン（３０ｍｌ）との混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの増大極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニル２−ピリジルケトン（１．４ｇ）が得られた。
こうして得られた物質の少量（０．５ｇ）と、鉄粉（０．５ｇ）とエタノール（３０ｍｌ）との混合物を撹拌し、塩化水素ガスを、塩氷浴中で０℃に冷却した。この混合物の中に５分間導通させた。この混合物を３０分間撹拌し、かつ反応混合物を１０℃に昇温させた。この混合物を、濃厚な水酸化ナトリウム水溶液（３０％）の添加によって塩基性化し、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの増大極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４−アミノ−２−クロロフェニル２−ピリジルケトン（０．２５ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：6.1(幅広s,3H)、6.5(m,1H)、6.6(d,1H)、7.3(d,1H)、7.6(m,1H)、7.8(m,1H)、8.0(m,1H)、8.6(m,1H)。
例 ３
例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニル５−チアゾリルケトンを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、３１％の収率で、４−［３−クロロ−４−（５−チアゾリルカルボニル）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩、融点２５４〜２５７℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：4.02(s,3H)、4.09(s,3H)、7.32(s,1H)、7.91(d,2H)、8.14(d,1H)、8.2(d,1H)、8.28(s,1H)、8.37(d,1H)、8.93(s,1H)、11.3(s,1H)。
出発材料として使用した４−アミノ−２−クロロフェニル５−チアゾリルケトンを、以下のようにして得た：
トリエチルアミン（２０．９ｍｌ）を、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（３０ｇ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１４．６２ｇ）とクロロホルム（３００ｍｌ）との撹拌混合物に添加し、かつこの混合物を加熱して３時間還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミドが得られた。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．６７ｍｌ）を、２−トリメチルシリルチアゾール（０．９３６ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）との撹拌混合物に添加し、これを、冷却して−５０℃にし、かつこの混合物を、前記温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（１．４３ｇ）の溶液を添加した。この混合物を、−３０℃で３０分間撹拌し、かつ周囲温度で１６時間貯蔵した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと塩化メチレンとの１：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、次のものが得られた：２−クロロ−４−ニトロフェニル２−トリメチルシリルチアゾール−５−イルケトン（０．２５ｇ）および２−クロロ−４−ニトロフェニル５−チアゾリルケトン（０．２５ｇ）。
こうして得られた材料を、再度結合させた。鉄粉（０．６ｇ）、濃塩酸（１ｍｌ）、水（４ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、かつ加熱して４時間還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化し、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４−アミノ−２−クロロフェニル５−チアゾリルケトン（０．１５ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3） 6.59(m,1H)、6.7(d,1H)、6.75(d,1H)、7.7(d,1H)、8.02(d,1H)。
例 ４
４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド（０．２ｇ）と、ホウ水素化ナトリウム（０．１ｇ）とエタノール（３０ｍｌ）との混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を氷酢酸の添加によって酸性化した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物中で粉砕した。こうして４−［３−クロロ−４−（α−ヒドロキシベンジル）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン酢酸塩（０．０７ｇ、３５％）、融点１５９〜１６２℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：3.94(s,3H)、3.97(s,3H)、6.0(幅広s,2H)、7.15〜7.4(m,6H)、7.65(d,1H)、7.75〜7.9(m,2H)、7.98(d,1H)、8.53(s,1H)、9.62(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、６２．１％；Ｈ、５．０％；Ｎ、８．８％；Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3 １ＭｅＣＯ2Ｈ 計算値Ｃ、６２．３％；Ｈ、５．０％；Ｎ８．７％。
例 ５
例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（４−ピリジル）メタノールを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、１２％の収率で４−｛３−クロロ−４−［１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル］アニリノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリンジヒドロクロリド塩を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：4.0(s,3H)、4.05(s,3H)、6.25(s,1H)、7.4(s,1H)、7.66(d,1H)、7.9(m,1H)、8.0(m,3H)、8.55(s,1H)、8.85(m,3H)、11.8(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、５１．２％；Ｈ、４．３％；Ｎ、１０．８％；Ｃ22Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ3 ２ＨＣｌ１Ｈ2Ｏ 計算値Ｃ、５１．４％；Ｈ、４．５％；Ｎ１０．９％。
出発材料として使用した１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（４−ピリジル）メタノールを、以下のようにして得た：
出発材料の製造と関連している例２の部分に記載された方法を繰り返したが、ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを使用した。しかしながら、最終工程での過還元は、期待された生成物、４−アミノ−２−クロロフェニル４−ピリジルケトンを還元して、８％の収率で１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（４−ピリジル）−メタノールを生じさせたことを意味していた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ） 5.9(s,1H)、6.5(m,1H)、6.6(d,1H)、7.1(d,1H)、7.4(d,2H)、8.5(s,2H)。
例 ６
塩化トリメチルシリル（０．２５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．３ｇ）を、４−［３−クロロ−４−（α−ヒドロキシベンジル）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン酢酸塩（０．５ｇ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）との撹拌混合物に更に添加し、かつ残留混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。固体残分を、ヘキサンと、塩化メチレンとメタノールとの混合物から再結晶させた。こうして、４−（４−ベンジル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヨウ化水素塩（０．１１３ｇ、１２％）、融点２００〜２０４℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：4.0(s,6H)、4.1(s,2H)、7.3(m,6H)、7.5(d,1H)、7.6(m,1H)、7.9(d,1H)、8.0(s,1H)、8.9(s,1H)、10.9(s,1H)。
例 ７
反応混合物を加熱して１６時間還流させたことを除いて例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニルフェニルエーテルを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、５６％の収率で４−（３−クロロ−４−フェノキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩、融点２６０〜２６５℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：4.0(s,3H)、4.04(s,3H)、7.03(d,2H)、7.2(m,2H)、7.42(m,3H)、7.75(m,1H)、8.08(d,1H)、8.43(s,1H)、8.9(s,1H)、11.58(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、５９．９％；Ｈ、４．３％；Ｎ、９．２％；Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3 １ＨＣｌ 計算値Ｃ、５９．５％；Ｈ、４．３％；Ｎ９．５％。
出発材料として使用した４−アミノ−２−クロロフェニルフェニルエーテルを、以下のようにして得た：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液と、０．８２ｇ）とを、ＮＭＰ（４０ｍｌ）中のフェノール（１．６１ｇ）の撹拌溶液に滴加し、かつこの混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（３ｇ）を添加し、かつこの混合物を５０時間で１４０℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、かつ水および酢酸エチルに分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニルフェニルエーテル（３．５ｇ）が得られた。
こうして得られた材料を、撹拌材料の製造と関連している例３の部分の最後の段落中に記載されているのと同様の方法を用いて、鉄粉および塩酸を用いて還元した。こうして、収率８８％で４−アミノ−２−クロロフェニルフェニルエーテルが得られた；
ＮＭＲスペクトル：5.3(幅広s,2H)、6.55(m,1H)、6.9(m,5H)、7.3(m,2H)。
例 ８
反応混合物を加熱して１６時間還流させたことを除いて例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニルフェニルスルフィドを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、７１％の収率で４−（３−クロロ−４−フェニルチオアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩、融点２４５〜２４７℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.9(s,3H)、3.93(s,3H)、7.09(d,1H)、7.15〜7.45(m,6H)、7.54(m,1H)、7.98(d,1H)、8.28(s,1H)、8.78(s,1H)、11.43(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、５６．９％；Ｈ、４．０％；Ｎ、８．９％；Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ １ＨＣｌ ０．２５Ｈ2Ｏ 計算値Ｃ、５６．９％；Ｈ、４．２％；Ｎ９．１％。
出発材料として使用した４−アミノ−２−クロロフェニルフェニルスルフィドを、以下のようにして得た：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．８２ｇ）を、ＮＭＰ（４０ｍｌ）中のチオフェノール（１．７５ｍｌ）の撹拌溶液に滴加し、かつこの混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（３ｇ）を添加し、かつこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を添加し、かつ沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニルフェニルスルフィド（４．５ｇ）が得られた。
塩化水素ガスを、４５分間、こうして得られたスルフィドの少量（２ｇ）と、鉄粉（１．５ｇ）とエタノール（１５０ｍｌ）との撹拌混合物に導通させた。この混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレンおよび希炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥させ、かつ蒸発させた。こうして、４−アミノ−２−クロロフェニルフェニルスルフィド（１．５８ｇ、８９％）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：5.8(幅広s,2H)、6.57(m,1)、6.8(d,1H)、6.99(d,2H)、7.14(t,1H)、7.27(m,3H)。
例 ９
水（２０ｍｌ）中のペルオキシモノ硫酸カリウム（１．１ｇ）の溶液を、４−（３−クロロ−４−フェニルチオアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩（０．４６ｇ）と、水性濃硫酸（２０％、１０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、炭酸カリウムの添加によって中和した。エタノールのバルクを蒸発させ、かつ残分を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。固体生成物を、メタノールから再結晶させた。こうして、４−（３−クロロ−４−フェニルスルホニルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２７５ｇ，６０％）、融点２３４〜２３６℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：3.94(s,3H)、3.98(s,3H)、7.24(s,1H)、7.55(m,3H)、7.75(m,2H)、7.83(s,1H)、7.91(d,1H)、8.1(m,1H)、8.22(d,1H)、8.58(s,1H)、9.73(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、５６．８％；Ｈ、４．３％；Ｎ、８．８％；Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ ０．５Ｈ2Ｏ 計算値Ｃ、５６．８％；Ｈ、４．１％；Ｎ９．０％。
例 １０
反応混合物を加熱して１６時間還流させたことを除いて例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニル１−メチルイミダゾール−２−イルスルフィドを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、７１％の収率で４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾール−２−イルチオ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンジヒドロクロリド塩、融点２４４〜２４６℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.85(s,3H)、4.0(s,3H)、4.07(s,3H)、7.21(d,1H)、7.45(s,1H)、7.7(s,1H)、7.9(m,2H)、8.2(d,1H)、8.6(s,1H)、8.9(s,1H)、11.9(幅広6s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、４６．５％；Ｈ、４．２％；Ｎ、１３．５％；Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ ２ＨＣｌ １Ｈ2Ｏ 計算値Ｃ、４６．３％；Ｈ、４．３％；Ｎ１３．５％。
出発材料として使用した４−アミノ−２−クロロフェニル１−メチルイミダゾール−２−イルスルフィドを、以下のようにして得た：
出発材料の製造と関連している例８の部分の最初の段落中に記載されているのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを、１−メチル−２−イミダゾールチオールと反応させて、８７％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル１−メチルイミダゾール−２−イルスルフィドを生じさせた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造と関連している例３の部分の最後の段落中に記載されているのと同様の方法を用いて還元した。こうして、８８％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル１−メチルイミダゾール−２−イルスルフィドが得られた。
例 １１
例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロベンズアニリドを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、７１％の収率で４−［３−クロロ−４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩、融点＞２６０℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：4.01(s,3H)、4.05(s,3H)、7.1(m,1H)、7.35(m,3H)、7.72(m,3H)、7.85(m,1H)、8.05(s,1H)、8.39(s,1H)、8.9(s,1H)、10.5(s,1H)、11.5(s,1H)。
出発材料として使用した４−アミノ−２−クロロベンズアニリドを、以下のようにして得た：
アニリン（０．９９５ｍｌ）を、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドの溶液に添加し、この混合物を撹拌し、かつ加熱して１６時間還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離し、トルエンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、２−クロロ−４−ニトロベンズアニリド（２．６４ｇ、９４％）が得られた。
出発材料の製造と関連している例１の部分の最後の段落中に記載されているのと同様の方法を用いて、こうして得られたベンズアニリドを、塩化第一錫を用いて還元して、１３％の収率で４−アミノ−２−クロロベンズアニリドを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：5.72(s,2H)、6.54(s,1H)、6.64(d,1H)、7.04(m,1H)、7.28(m,3H)、7.66(d,2H)、10.0(s,1H)。
例 １２
例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、９５％の収率で６，７−ジメトキシ−４−［４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）アニリノ］キナゾリンヒドロクロリド塩、融点２５２〜２５５℃（分解）を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.9(s,3H)、4.0(s,3H)、7.0(m,1H)、7.2(m,4H)、7.4(s,1H)、7.9(m,4H)、8.4(s,1H)、8.9(s,1H)、10.3(s,1H)、11.6(s,1H)。
例 １３
例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、５−アミノ−２−トリル２−ピリジルメチルエーテルを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドを用いて反応させて、６０％の収率で６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンジヒドロクロリド塩、融点２３９〜２４１℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.31(s,3H)、3.99(s,3H)、4.01(s,3H)、5.34(s,2H)、7.11(d,1H)、7.36〜7.57(m,4H)、7.73(d,1H)、8.04(m,1H)、8.28(s,1H)、8.67(d,1H)、8.78(s,1H)、11.32(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、５５．５％；Ｈ、５．４％；Ｎ、１１．０％；Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ3 ２ＨＣｌ １Ｈ2Ｏ 計算値Ｃ、５６．０％；Ｈ、５．３％；Ｎ１１．４％。
出発材料として使用した５−アミノ−２−トリル２−ピリジルメチルエーテルを、以下のようにして得た：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を、ＮＭＰ（１００ｍｌ）中の２−ピリジルメタノール（２．４９ｍｌ）の溶液に添加し、かつこの混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。２−フルオロ−５−ニトロトルエン（４ｇ）を添加し、かつこの混合物を２．５時間で１４０℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、水（３００ｍｌ）の中に注ぎ込み、かつ３０分間撹拌した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた材料を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、５−ニトロ−２−トリル２−ピリジルメチルエーテル（１．６１ｇ、２６％）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.32(s,3H)、5.35(s,2H)、7.21(d,1H)、7.35(m,1H)、7.55(d,1H)、7.85(m,1H)、8.09(m,1H)、8.1(s,1H)、8.6(m,1H)。
こうして得られた材料を、出発材料の製造と関連している例３の部分の最後の段落中に記載されているのと同様の方法を用いて還元した。こうして、９７％の収率で５−アミノ−２−トリル２−ピリジルメチルエーテルを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.09(s,3H)、4.61(s,2H)、5.0(s,2H)、6.32(m,1H)、6.42(d,1H)、6.67(d,1H)、7.31(m,1H)、7.50(d,1H)、7.81(m,1H)、8.54(m,1H)。
例 １４
反応混合物を加熱して６時間還流させたことを除いて例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニル３−フリルメチルエーテルを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、７９％の収率で４−［３−クロロ−４−（３−フリルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド塩、２４４〜２４６℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：4.0(s,3H)、4.04(s,3H)、5.12(s,2H)、6.58(d,1H)、7.33(s,1H)、7.37(d,1H)、7.65(m,1H)、7.68(m,1H)、7.82(m,2H)、8.28(s,1H)、8.82(s,1H)、11.32(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、５５．９％；Ｈ、４．２％；Ｎ、９．３％；Ｃ21Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ4 １ＨＣｌ ０．２Ｈ2Ｏ 計算値Ｃ、５５．８％；Ｈ、４．３％；Ｎ９．３％。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル３−フリルメチルエーテルを、出発材料の製造と関連している例１３の部分に記載されたのと同様の方法を用いて、１７％の収率で、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンから得た。必要とされた材料は、以下のＮＭＲ化学シフトデータを生じた：4.82(s,2H)、4.9(s,2H)、6.45(m,1H)、6.52(d,1H)、6.61(d,1H)、6.9(d,1H)、7.65(s,1H)、7.7(s,1H)。
例 １５
反応物を撹拌し、かつ別記されない限り加熱して１６時間還流させたことを除いて例１中で記載されたのと同様の方法を用いて、適当なアニリンを、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリドと反応させて、表Ｉ中に記載された化合物を生じさせた。
Figure 0004011109
Figure 0004011109
Figure 0004011109
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註
（Ｒ2）n基の位置番号は、存在する場合には、イミノ（ＮＨ）基に対する関係が示されており、例えば化合物Ｎｏ．１は、４−［３−クロロ−４−（４−クロロベンゾイル）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩である。
略符号ＮＤは、「測定されなかった」ことを意味する。
ａ．この生成物は、塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.03(s,3H)、4.06(s,3H)、7.36(s,1H)、7.68(m,3H)、7.78(m,1H)、7.98(m,1H)、8.17(d,1H)、8.28(s,1H)、8.93(s,1H)、11.23(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２，４′ジクロロベンゾフェノンは、ベンゼンの代わりにクロロベンゼンを使用したことを除いて、出発材料の製造に関連する例１の部分に記載されているのと同様の方法を用いて、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸から得られた。
ｂ．この反応混合物を、加熱して４時間還流させた。この生成物は、塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.0(s,3H)、4.1(s,3H)、7.4(m,3H)、7.6(d,1H)、7.9(m,2H)、8.0(m,1H)、8.2(s,1H)、8.5(s,1H)、9.0(s,1H)、11.5(s,1H)。
ｃ．この生成物を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの２０：３の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：3.95(s,3H)、4.05(s,3H)、7.3(s,1H)、7.6(d,1H)、7.8(t,1H)、7.9(s,1H)、8.05(m,2H)、8.2(m,2H)、8.6(s,1H)、9.8(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロ−３′−シアノベンゾフェノンは、出発材料の製造に関連する例２の部分に記載されているのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−ヨードニトロベンゼンおよび３−シアノベンズアルデヒドから得られた。
ｄ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.9(s,3H)、4.0(s,3H)、7.4(s,1H)、7.7(m,2H)、8.0(d,1H)、8.2(d,2H)、8.6(s,1H)、8.9(m,2H)、9.0(s,1H)、11.9(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ３−ピリジルケトンは、出発材料の製造に関連する例２の部分に記載されているのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−ヨードニトロベンゼンおよびピリジン−３−カルボキシアルデヒドから得られた。
ｅ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は、塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.05(s,3H)、4.08(s,3H)、6.8(m,1H)、7.29(d,1H)、7.38(s,1H)、7.75(d,1H)、7.97(m,1H)、8.18(d,2H)、8.39(s,1H)、8.96(s,1H)、11.49(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−フリルケトンは、以下のようにして得られた：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．９５ｍｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のフラン（０．１８ｍｌ）の撹拌溶液に滴加し、これを冷却して−６５℃にし、かつこの混合物を前記温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（０．５ｇ）を滴加し、かつこの混合物を−６５℃で９０分間撹拌した。この混合物を昇温させて０℃にした。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、かつこの混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてのヘキサンと塩化メチレンとの１：４の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−フリルケトン（０．５ｇ）が得られた。
塩化水素ガスを２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−フリルケトン（０．５ｇ）と、鉄粉（０．６ｇ）とエタノール（５０ｍｌ）との撹拌混合物の中へ泡立たせ、これを発熱反応が停止するまで冷却してほぼ５℃にした。この混合物を５℃で１６時間貯蔵し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、かつ塩化メチレンで抽出した。この混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−フリルケトン（０．１ｇ）を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：6.06(s,2H)、9.54(m,1H)、6.66(d,1H)、6.69(m,1H)、7.10(d,1H)、7.32(d,1H)、8.01(d,1H)。
ｆ．この反応混合物を、加熱して３時間還流させた。生成物は、塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.01(s,3H)、4.07(s,3H)、7.3(m,1H)、7.4(s,1H)、7.56(m,1H)、7.73(d,1H)、8.0(m,1H)、8.2(m,2H)、8.48(s,1H)、8.98(s,1H)、11.64(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チエニルケトンは、チオフェンをフランの代わりに使用したことを除いて、直前の註ｅ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｇ．この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：4.04(s,3H)、7.38(s,1H)、7.53(m,1H)、7.67(d,1H)、7.74(m,1H)、7.95(m,1H)、8.15(m2H)、8.32(s,1H)、8.93(s,1H)、11.28(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ３−チエニルケトンは、以下のようにして得られた：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．８４ｍｌ）を、ヘキサン（１０ｍｌ）中の３−ブロモチオフェン（１ｇ）の溶液に滴加し、これを冷却して−４８℃にした。ＴＨＦ（１ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を−４８℃で１５分間撹拌した。ヘキサン（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、かつ昇温させて周囲温度にした。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキン−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（１．５ｇ）の溶液を添加し、かつこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと塩化メチレンとの２：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニル ３−チエニルケトン（０．１３ｇ）が得られた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて、鉄粉および塩酸を用いて還元した。こうして、８２％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル ３−チエニルケトンが得られた；
ＮＭＲスペクトル：6.56(m,1H)、6.68(d,1H)、7.24(d,1H)、7.42(m,1H)、7.64(m,1H)、8.01(m,1H)。
ｈ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は、水０．８当量を含有する塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.14(s,3H)、4.18(s,3H)、7.59(s,1H)、8.0〜8.14(m,2H)、8.28(d,1H)、8.33(d,1H)、8.48(d,2H)、9.09(s,1H)、11.62(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チアゾリルケトンは、以下のようにして得られた：
上記の註ｅ．中にきさいされたのと同様の方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミドをチアゾール登坂の宇させ、かつこうして得られたケトンを、鉄粉および塩化水素ガスを用いて還元した。過還元が生じ、かつ得られた材料は、１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（２−チアゾリル）メタノールであった。
前記材料（０．３ｇ）と、二酸化マンガン（０．４３３ｇ）とクロロホルム（５０ｍｌ）との混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ蒸発させた。こうして、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チアゾリルケトン（０．１３ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：6.30(s,2H)、6.56(m,1H)、6.69(d,1H)、7.84(d,1H)、8.14(m,2H)。
ｉ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は、水０．２当量を含有する塩酸塩として得られた。この材料は、以下のＮＭＲデータを生じた：4.02(s,3H)、4.03(s,3H)、7.4(s,1H)、7.45(s,2H)、7.88(m,2H)、8.08(d,1H)、8.34(s,1H)、8.94(s,1H)、11.4(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−イミダゾリルケトンは、以下のようにして得られた：
イミダゾル（１２．８１ｇ）と、オルトギ酸トリエチル（１３３ｍｌ）と４−トルエンスルホン酸（１ｇ）との混合物を撹拌し、かつ３時間加熱して１３０℃にした。この混合物を、周囲温度で１６時間貯蔵した。オルトギ酸トリエチルを蒸発させ、かつ残分を真空下に蒸留して、イミダゾル−１−カルボキシアルデヒドジエチルアセタール（３．４４ｇ）を生じさせた。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．６ｍｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジエチルアセタール（３．４４ｇ）の撹拌溶液に滴加し、これを冷却して−４８℃にした。この混合物を、−４８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（４．５ｇ）の溶液を添加し、かつこの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルおよび２Ｍの水性塩酸に分配した。有機相を、２Ｍの水性塩酸で洗浄した。水性抽出液を合わせ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中和し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−イミダゾリルケトン（０．８ｇ）が得られた。
こうして得られた材料と、鉄粉（１．６ｇ）と、硫酸第一鉄（０．４ｇ）と水（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して３時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−イミダゾリルケトン（０．４６ｇ）を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：6.12(s,2H)、6.53(m,1H)、6.68(d,1H)、7.18(s,1H)、7.42(s,1H)、7.64(d,1H)、13.2(s,1H)。
ｊ．この反応混合物を加熱して２時間還流させた。この生成物はジヒドロクロリド塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.9(s,3H)、4.0(s,3H)、6.2(s,1H)、7.4(s,1H)、7.5〜7.8(m,3H)、7.9(d,1H)、8.1(t,1H)、8.3(s,1H)、8.6(d,1H)、8.9(s,1H9,11.7(s,1H)。
出発材料として使用された１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（２−ピリジル）メタノールを、出発材料の製造に関連する例２の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−ピリジルケトンと、鉄粉と塩化水素ガスとの反応によって６８％の収率で得た。
ｋ．この生成物は、塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.0(s,3H)、4.05(s,3H)、6.95(m,1H)、7.05(t,1H)、7.2(m,1H)、7.4(m,3H)、7.8(m,1H)、8.1(d,1H)、8.4(s,1H)、8.9(s,1H)、11.5(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ３−クロロフェニルエーテルを、フェノールの代わりに３−クロロフェノールを使用したことを除いて、出発材料の製造に関連する例７の部分に記載されたのと同様の方法を用いて得た。
ｌ．この生成物は、水０．５当量を含有する塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.01(s,3H)、4.04(s,3H)、7.15(m,2H)、7.35(s,1H)、7.41(d,1H)、7.76(m,1H)、7.91(m,1H)、8.01(d,1H)、8.14(m,1H)、8.37(s,1H)、8.89(s,1H)、11.48(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−ピリジルエーテルを、フェノールの代わりに２−ヒドロキシピリジンを使用したことを除いて、出発材料の製造に関連する例７の部分に記載されたのと同様の方法を用いて得た。
ｍ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.37(s,3H)、4.0(s,3H)、4.02(s,3H)、6.4(d,1H)、7.3(m,5H)、7.45(m,1H)、7.67(m,1H)、8.03(d,1H)、8.29(s,1H)、8.88(s,1H)、11.32(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−トリルスルフィドは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例８の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを２−トルエンチオールと反応させた。この反応混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、３１％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−トリルを生じさせた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて還元した。こうして、１８％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル ２−トリルスルフィドが得られた。
ｎ．この生成物はジヒドロクロリド塩として得られ、以下のＮＭＲデータを生じた：4.01(s,3H)、4.06(s,3H)、7.09(d,1H)、7.20(m,1H)、7.43(s,1H)、7.51(m,1H)、7.79(d,1H)、7.94(m,1H)、8.24(d,1H)、8.43(m,1H)、8.57(s,1H)、8.96(s,1H)、11.84(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−ピリジルスルフィドを、チオフェノールの代わりに２−ピリジンチオールを使用したことを除いて、出発材料の製造に関連する例８の部分に記載されたのと同様の方法を用いて得た。
ｏ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は、水０．２当量を含有する塩酸塩として得られた。この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：2.37(s,3H)、4.0(s,3H)、4.05(s,3H)、7.15(m,1H)7.37(s,1H)、7.64(m,1H)、7.67(d,1H)、7.83(m,1H)、8.12(d,1H)、8.18(m,1H)、8.36(s,1H)、8.93(s,1H)、11.43(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ３−メチルピリド−２−イルスルフィドは、以下のようにして得られた：
２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（２ｇ）と、五硫化燐（８．９７ｇ）とピリジン（６０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して４時間還流させた。この混合物を水の中に注ぎ込み、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて３−メチル−２−ピリジンチオール（０．８７ｇ）を生じさせた。
出発材料の製造に関連する例８の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを３−メチル−２−ピリジンチオールと反応させて、５０％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル ３−メチルピリド−２−イルスルフィドを生じさせた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて還元した。こうして、３１％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル−３−メチルピリド−２−イルスルフィドが得られた。
ｐ．この生成物は、水１当量を含有するジヒドロクロリド塩として得られた。この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：4.0(s,3H)、4.04(s,3H)、7.28(d,1H)、7.42(s,1H)、7.72(s,2H)、7.89(m,1H)、8.17(d,1H)、8.56(s,1H)、8.89(s,1H)、11.85(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−イミダゾリルスルフィドは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例８の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを、２−イミダゾールチオールと反応させて、沈殿した固体を生じさせ、これを、塩化メチレンおよび２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水相を、濃縮した（２０％）クエン酸水溶液の添加によって酸性にし、沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。この材料を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶させて、１３％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−イミダゾリルスルフィドを生じさせた。
こうして得られた材料を、反応混合物を塩基性にするために２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の代わりに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用したことを除いて、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて還元した。こうして、４８％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル ２−イミダゾリルスルフィドが得られた。
ｑ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.98(s,3H)、4.0(s,3H)、6.93(d,1H)、7.28(m,1H)、7.35(s,1H)、7.56(m,1H)、7.68(m,1H)、7.95(m,1H)、7.99(d,1H)、8.32(s,1H)、8.84(s,1H)、11.45(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チエニルスルフィドは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例８の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを２−チオフェンチオールと反応させて、３２％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−チエニルスルフィドを生じさせた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて還元して、２７％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル２−チエニルスルフィドを生じさせた。
ｒ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.04(s,3H)、4.08(s,3H)、7.38(s,1H)、7.76(d,1H)、7.78(s,1H)、7.85(d,1H)、7.94(m,1H)、8.27(d,1H)、8.38(s,1H)、8.94(s,1H)、11.44(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チアゾリルスルフィドは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例８の部分の第一節中に記載されているのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを２−チアゾールチオールと反応させて、沈殿した固体を生じさせ、これを酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、２６％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−チアゾリルスルフィドを生じさせた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて還元した。こうして、５１％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チアゾリルスルフィドが得られた。
ｓ．この生成物は塩酸塩としてられ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.0(s,3H)、4.02(s,3H)、5.18(s,2H)、7.14(d,1H)、7.3(s,1H)、7.48(m,2H)、8.2(s,1H)、8.75(s,1H)、11.15(s,1H)。
出発材料として使用された４−ベンジルオキシアニリンを、出発材料の製造に関連する例１３の部分に記載されたのと同様の方法を用いて、４−フルオロニトロベンゼンおよびベンジルアルコールから得た。
ｔ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。沈殿物を水に溶解し、かつこの溶液を酢酸エチルで洗浄した。この水溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた生成物は、水０．５当量を含有していた。
出発材料として使用された４−アミノ−３−フルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルは、以下のようにして得られた：
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．１４ｇ）と、２−ピリジルメチルクロリド（３．２８ｇ）と、炭酸カリウム（５．５２ｇ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）との混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、ヘキサンと酢酸エチルとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、３−フルオロ−４−ニトロフェニル ２−ピリジルメチルエーテル（０．８６ｇ）を生じさせた。
こうして得られた材料と、酢酸エチル（２５ｍｌ）と炭素上の１０％のパラジウム（０．０８ｇ）との混合物を、水素ガス雰囲気下で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４−アミノ−３−フルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテル（０．３２ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：4.6(幅広s,2H)、5.0(s,2H)、6.7(m,3H)、7.3(m,1H)、7.5(d,1H)、7.8(m,1H)、8.6(d,1H)。
ｕ．この反応混合物を加熱して５時間還流させた。この生成物は、水１当量を含有するジヒドロクロリド塩として得られた。この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：4.0(s,3H)、4.04(s,3H)、5.42(s,2H)、7.37(d,1H)、7.40(s,1H)、7.56(m,1H)、7.69(m,1H)、7.75(d,1H)、7.93(d,1H)、8.09(m,1H)、8.45(s,1H)、8.71(d,1H)、8.84(s,1H)、11.64(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルは、以下のようにして得られた：
２−ピリジンメタノール（３．７ｍｌ）を、ＮＭＰ（７０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の８０％の分散液、１．３８ｇ）の撹拌懸濁液に添加し、かつこの混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（６．７３ｇ）を少量ずつ添加し、かつこの混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。水（１７５ｍｌ）を添加し、沈殿物を単離し、水およびヘキサンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−ピリジルメチルエーテル（８．０６ｇ）、融点１４１〜１４４℃が得られた。
こうして得られた材料の一部（２．９５ｇ）と、炭素上の５％の白金の触媒（０．１５ｇ）とエタノール（２００ｍｌ）との混合物を、水素雰囲気下で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させて、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−ピリジルメチルエーテル（２．４８ｇ）を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
ｖ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は、水０．２５当量を含有する塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：0.25(s,3H)、4.01(s,3H)、5.21(s,2H)、6.49(m,1H)、6.65(d,1H)、s7.34(s,1H)、7.41(d,1H)、7.65(m,1H)、7.72(d,1H)、7.83(d,1H)、8.29(s,1H)、8.83(s,1H)、11.33(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル フルフリルエーテルは、２−ピリジンメタノールの代わりに２−フリルメタノールを使用したことを除いて、直前の註ｕ．中に記載されているのと同様の方法を用いて得られた。
ｗ．この反応混合物を加熱して３時間還流させた。この生成物は、水０．２当量を含有する塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.03(s,3H)、4.05(s,3H)、5.48(s,2H)、7.08(m,1H)、7.15(s,1H)、7.28(d,1H)、7.43(d,1H)、7.62(m,2H)、7.84(d,1H)、8.26(s,1H)、8.85(s,1H)、11.3(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チエニルメチルエーテルは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例８の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを２−チエニルメタノールと反応させて、４０％の収率で２−クロロ−４−ニトロフェニル ２−チエニルメチルエーテルを生じさせた。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて還元した。こうして、３８％の収率で４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チエニルメチルエーテルが得られた。
ｘ．この混合物を加熱して５時間還流させた。この生成物は、水１当量を含有するジヒドロクロリド塩として得られた。この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：3.95(s,3H)、4.0(s,3H)、4.04(s,3H)、5.62(s,2H)、7.42)(s,1H)、7.52(d,1H)、7.69(m,1H)、7.78(m,2H)、7.95(d,1H)、8.52(s,1H)、8.82(s,1H)、11.72(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル １−メチルイミダゾールは、２−ピリジンメタノールの代わりに１−メチルイミダゾル−２−イルメタノールを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｙ．この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：4.02(s,3H)、4.06(s,3H)、7.77(d,1H)、7.90(s,1H)、7.98(m,1H)、8.16(s,1H)、8.43(s,1H)、8.62(s,1H)、8.94(d,1H)、11.61(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロフェニル ２−オキサゾリルケトンは、以下のようにして得られた：
ジ−イソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中１．５Ｍ、１６．３４ｍｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（５ｇ）の撹拌懸濁液に添加し、これを冷却して−７８℃にした。この混合物を、４分間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を添加し、かつこの溶剤を蒸発させた。残分を、酢酸エチルおよび２Ｍの水性塩酸に分配した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ）を生じさせた。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．４ｍｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中のオキサゾール（０．７８ｍｌ）の溶液に添加し、これを冷却して−７０℃にした。この混合物を前記温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ）の溶液を添加し、かつこの混合物を−７０℃で３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、かつこの混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−（２−オキサゾリル）メタノール（１．４５ｇ）、融点１５８〜１６０℃を生じさせた。
こうして得られた材料を上記の註ｈ．中に記載されたのと同様の方法を用いて、二酸化マンガンを用いて酸化させて、収率６８％で，２−クロロ−４−ニトロフェニル オキサゾリルケトン、融点１２４〜１２５℃を生じさせた。
こうして得られた材料（０．８７ｇ）と、鉄粉（１．７４ｇ）と、硫酸第一鉄（０．４６ｇ）と水（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して３時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−オキサゾリルケトン（０．４６ｇ）、融点９２〜９４℃を生じた；
ＮＭＲスペクトル：6.18(s,2H)、6.54(m,1H)、6.68(d,1H)、7.43(d,1H)、8.52(s,1H)、8.69(s,1H)。
ｚ．この生成物は、水０．２５当量を含有する塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.0(s,3H)、4.01(s,3H)、7.34(d,1H)、7.37(s,1H)、7.5〜7.95(m,7H)、8.33(s,1H)、8.87(s,1H)、10.08(s,1H)、11.39(s,1H)。
出発材料として使用されたＮ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミドは、以下のようにして得られた：
２−クロロ−４−ニトロアニリン（４．３３ｇ）と、塩化ベンゼンスルホニル（３．２５ｍｌ）とピリジン（２．５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ１８時間加熱して１００℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化メチレンおよび２Ｍの水性塩酸に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、酢酸エチルから再結晶させてＮ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（６．０７ｇ）、融点１５５〜１５７℃を生じさせた。
こうして得られた材料の一部（２ｇ）を、例３２中に記載されているのと同様の方法を用いて還元して、７５％の収率でＮ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを生じさせた。
ａａ．この生成物は塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.03(s,3H)、4.08(s,3H)、7.21(m,1H)、7.4(s,1H)、7.72(d,1H)、7.89(m,1H)、7.91(m,1H)、8.08(d,1H)、8.20(d,1H)、8.39(m,1H)、8.42(s,1H)、8.95(s,1H)、11.08(s,1H)、11.56(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミドは、以下のようにして得られた：
２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（３ｇ）と、２−アミノピリジン（１．４ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して１６時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジルベンズアミド（０．８ｇ）、融点１６８〜１７０℃が得られた。
こうして得られた材料を、例３２中に記載されたのと同様の方法を用いて還元して、６７％の収率で４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミドを生じさせた。
ｂｂ．この生成物は、水０．２当量を含有する塩酸塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.3(s,3H)、4.0(s,3H)、4.02(s,3H)、5.53(s,2H)、7.19(d,1H)、7.38(s,1H)、7.46(d,1H)、7.48(s,1H)、7.80(d,1H)、7.87(d,1H)、8.31(s,1H)、8.8(s,1H)、11.34(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−２−トリル ２−チアゾリルメチルエーテルは、以下のようにして得られた：
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のチアゾール（５ｇ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍｌ）に滴加し、これを冷却して−７０℃にし、かつこの混合物を−７０℃で３時間撹拌した。ホルムアルデヒドガス［パラホルムアルデヒド（５．０５ｇ）を１４０℃に加熱することによって得られた］をこの反応混合物の中に導入し、生じた混合物を昇温して周囲温度にし、かつ１６時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルおよび４Ｍの水性塩酸に分配した。水性層を、水酸化カリウム水溶液の添加によって塩基性にし、かつ酢酸エチル（８０ｍｌ）と、クロロホルム（２０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）との混合物で抽出した。この抽出物を蒸発させて、２−チアゾリルメタノール（４．４ｇ）、融点４６〜４７℃を生じた。
こうして得られた材料の一部（３．１ｇ）と、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、１．２９ｇ）とＮＭＰ（１００ｍｌ）との混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。
２−フルオロ−５−ニトロトルエン（４．１８ｇ）を添加し、かつこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、５−にトロ−２−トリル ２−チアゾリルメチルエーテル（３．３ｇ）、融点１５１〜１５３℃を生じさせた。
こうして得られた材料の一部（１．５ｇ）を、出発材料の製造に関連する例３の部分の最後の節中に記載されたのと同様の方法を用いて、鉄粉および塩酸で還元した。こうして、９８％の収率で５−アミノ−２−トリル ２−チアゾリルメチルエーテルが得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.12(s,3H)、4.66(s,2H)、5.23(s,2H)、6.32〜6.44(m,2H)、6.76(d,1H)、7.73(d,1H)、7.80(d,1H)。
ｃｃ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.36(s,3H)、3.9(s,3H)、4.0(s,3H)、4.02(s,3H)、5.54(s,2H)、7.29(d,1H)、7.4(s,1H)、7.51(s,1H)、7.54(d,1H)、7.7(d,1H)、7.78(d,1H)、8.39(s,1H)、8.78(s,1H)、11.45(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−２−トリル １−メチルイミダゾル−２−イルメチルエテールは、２−ピリジンメタノールの代わりに１−メチルイミダゾル−２−イルメタノールを使用し、かつ３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｄｄ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.3(s,3H)、2.6(s,3H)、3.97(s,3H)、4.03(s,3H)、7.1〜7.13(d,1H)、7.43(s,1H)、7.48(m,1H)、7.5(s,1H)、7.71(d,1H)、7.86(s,1H)、8.45(s,1H)、8.72(d,1H)、8.78(s,1H)、11.56(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−２−トリル ４−メチルピリド−２−イルメチルエーテルは、２−ピリジンメタノールの代わりに４−メチルピリド−２−イルメタノールを使用し、かつ３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｅｅ．この生成物は、水１．５当量を含有するジヒドロクロリド塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.9(s,3H)、4.0(s,3H)、5.42(s,2H)、7.35(t,1H)、7.4(s,1H)、7.54(m,1H)、7.59(t,1H)、7.76(m,2H)、8.11(t,1H)、8.47(s,1H)、8.71(d,1H)、8.82(s,1H)、11.68(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２−フルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルは、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３，４−ジフルオロニトロベンゼンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。こうして得られた材料を、溶離剤として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、５２％の全収率で所望の出発材料が得られ、これは以下のＮＭＲデータを生じた：4.9(幅広s,2H)、5.05(s,2H)、6.25(m,1H)．6.42(m,1H)、6.87(t,1H)、7.33(m,1H)、7.51(d,1H)、7.84(m,1H)、8.55(m,1H)。
ｆｆ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.3(s,3H)、3.98(s,3H)、4.02(s,3H)、5.27(s,2H)、7.1(d,1H)、7.34(s,1H)、7.44(m,1H)、7.48(s,1H)、7.54(m,1H)、7.64(d,1H)、8.26(s,1H)、8.59(d,1H)、8.8(s,1H)、11.28(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−２−トリル ４−クロロピリド−２−イルメチルエーテルは、２−ピリジンメタノールの代わりに４−クロロピリド−２−イルメタノールを使用し、かつ３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｇｇ．この生成物は、塩酸塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.3(s,3H)、3.85(s,3H)、3.93(s,3H)、3.96(s,3H)、5.15(s,2H)、6.95(m,1H)、7.02(d,1H)、7.1(d,1H).,7.15(s,1H)、7.5(s,1H)、7.52(m,1H)、7.83(s,1H)、8.38(s,1H)、8.42(d,1H)、9.35(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−２−トリル ４−メトキシピリド−２−イルメチルエーテルは、以下のようにして得られた：
４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（３．７ｇ）と、金属ナトリウム（０．５ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して８時間還流させた。この混合物を蒸発させて、かつ残分を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、メチル ４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート（３ｇ）を生じさせた。
水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、１６ｍｌ）の溶液を、メチル ４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート（２．７ｇ）とジエチルエーテル（５０ｍｌ）との撹拌混合物に滴加した。生じた混合物を加熱して１時間還流させた。この混合物を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物で処理し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールのと増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、４−メトキシピリド−２−イルメタノール（０．８ｇ）を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.62(s,3H)、4.51(d,2H)、5.34(幅広t,1H)、6.8(m,1H)、6.99(d,1H)、8.27(d,1H)。
こうして得られた材料を、２−フルオロ−５−ニトロトルエンと結合させ、かつ生じた生成物を、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて還元した。こうして、６２％の収率で５−アミノ−２−トリル ４−メトキシピリド−２−イルメチルエーテルが得られ、これは以下のＮＭＲデータを生じた：2.18(s,3H)、3.85(s,3H)、4.5(幅広s,2H)、4.85(s,2H)、6.34(m,1H)、6.43(d,1H)、6.68(d,1H)、6.9(m,1H)、7.05(d,1H)、8.36(d,1H)。
ｈｈ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.3(s,3H)、2.72(s,3H)、3.97(s,3H)、4.03(s,3H)、5.46(s,2H)、7.11(d,1H)、7.41(s,1H)、7.49(m,1H)、7.51(s,1H)、7.69(d,1H)、7.79(d,1H)、8.26(t,1H)、8.42(s,1H)、8.77(s,1H)、11.57(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−２−トリル ６−メチルピリド−２−イルメチルエーテルは、２−ピリジンメタノールの代わりに６−メチルピリド−２−イルメタノール（Chem．Pharm．Bull．、１９９５年、３、４１５）を使用し、かつ３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｉｉ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.98(s,6H)、5.41(s,2H)、7.4(s,1H)、7.45〜7.62(m,3H)、7.71(d,1H)、8.04(m,1H)、8.34(s,1H)、8.71(m,1H)、8.82(s,1H)、11.58(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルは、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたの同様の方法を用いて得られた。
ｊｊ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩一水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：2.24(s,3H)、3.98(s,6H)、5.36(s,2H)、7.01(d,1H)、7.31(t,1H)、7.4(s,1H)、7.53(t,1H)、7.74(d,1H)、8.06(m,1H)、8.3(s,1H)、8.69(d,1H)、8.76(s,1H)、11.47(s,1H)。
出発材料として使用された５−アミノ−６−フルオロ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテルは、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロトルエンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
ｋｋ．この生成物は、ジヒドロクロリド塩二水和物として得られ、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：4.03(s,6H)、5.42(s,2H)、7.2〜7.35(m,1H)、7.4(s,1H)、7.52(t,1H)、7.7(d,1H)、8.03(m,1H)、8.35(s,1H)、8.68(d,1H)、8.8(s,1H)、11.73(s,1H)。
出発材料として使用された４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルは、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンを使用したことを除いて、上記の註ｕ．中に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。
例 １６
例４中に記載されたのと同様の方法を用いて、適当なケトンをホウ水素化ナトリウムで還元して、表ＩＩ中に記載された化合物を生じさせた。
Figure 0004011109
註
ａ．生成物を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶させた。これは、酢酸の１当量を含有しており、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：1.9(s,3H)、3.95(s,3H)、4.0(s,3H)、6.0(d,1H)、6.1(d,1H)、7.2(s,1H)、7.4(s,4H)、7.6(m,1H)、7.8(m,2H)、8.0(d,1H)、8.5(s,1H)、9.5(s,1H)、11.9(s,1H)。
ｂ．この生成物は、酢酸０．５当量を含有しており、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.9(s,3H)、4.0(s,3H)、6.0(d,1H)、6.2(d,1H)、7.25(s,1H)、7.35(m,1H)、7.7(d,2H)、7.8(m,2H)、8.0(d,1H)、8.4(d,1H)、8.5(s,1H)、8.6(s,1H)、9.5(s,1H)。
ｃ．この生成物は、水０．６当量を含有しており、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.95(s,3H)、3.98(s,3H)、5.95(d,1H)、6.10(m,2H)、6.38(m,1H)、7.21(s,1H)、7.57(d,1H)、7.67(d,1H)、7.82(s,1H)、7.86(m,1H)、8.02(d,1H)、8.53(s,1H)、9.54(s,1H)。
ｄ．この生成物は、水０．６当量を含有しており、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.95(s,3H)、3.98(s,3H)、6.22(d,1H)、6.32(d,1H)、6.92(m,2H)、7.22(s,1H)、7.43(m,1H)、7.68(d,1H)、7.83(s,1H)、7.86(m,1H)、8.03(d,1H)、8.52(s,1H)、9.53(s,1H)。
ｅ．この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：3.68(s,3H)、3.72(s,3H)、6.0(d,1H)、6.25(d,1H)、6.56(d,1H)、6.95(s,1H)、7.44(m,2H)、7.55(m,2H)、7.78(s,1H)、8.25(s,1H)、9.28(s,1H)。
ｆ．この生成物は、水１．２当量を含有しており、かつ以下のＮＭＲデータを生じた：3.94(s,3H)、3.99(s,3H)、6.05(d,1H)、6.17(d,1H)、6.94(s,2H)、7.24(s,1H)、7.64(d,1H)、7.82(m,1H)、7.84(s,1H)、8.0(d,1H)、8.53(s,1H)、9.54(s,1H)、11.98(s,1H)。
ｇ．この生成物は、以下のＮＭＲデータを生じた：3.93(s,3H)、3.97(s,3H)、5.97(m,2H)、7.21(s,1H)、7.59(d,1H)、7.78〜7.88(m,3H)、8.01(d,1H)、8.28(s,1H)、8.51(s,1H)、9.52(s,1H)。
例 １７
７−アセトキシ−４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（０．７５ｇ）と、水酸化アンモニウム飽和水溶液（１６ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）との混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を水中で粉砕した。こうして、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．５８ｇ、６８％）、融点１５５〜１５７℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：
4.0(s,3H)、7.14(s,1H)、7.58(m,3H)、7.75(m,3H)、7.87(s,1H)、8.04(m,1H)、8.26(d,1H)、8.56(s,1H)、9.74(s,1H)、10.47(s,1H)。
出発材料として使用された７−アセトキシ−４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンが、以下のようにして得られた。
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（J．Med．Chem．、１９７７年、２０、１４６；３．６５ｇ）と、（３−ジメチルアミノ−２−アザプロ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウムクロリド（ゴールドの試薬（Gold's Reagent）、２．７ｇ）と１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して２４時間還流させた。酢酸ナトリウム（１．１ｇ）および氷酢酸（０．６ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を加熱して３時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ水を残分に添加した。こうして得られた固体を単離し、かつ酢酸から再結晶させた。こうして、７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン−４−オン（２．３ｇ、６１％）、融点＞２５０℃が得られた。
前記反応を適当に繰り返した後に、こうして得られた材料（５ｇ）と、無水酢酸（２００ｍｌ）と、酢酸ナトリウム（１２ｇ）と、炭素上の１０％のパラジウム触媒（１．５ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）との混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を酢酸エチル（５００ｍｌ）と、メタノール（２０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との混合物に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分をヘキサン中で粉砕した。こうして、７−アセトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−オン（１．１ｇ、２７％）が得られた。
前記反応を適当に繰り返した後に、こうして得られた材料（２．１ｇ）と、塩化チオニル（７５ｍｌ）とＤＭＦ（５滴）との混合物を撹拌し、かつ加熱して３時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との混合物に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて７−アセトキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２ｇ、９３％）を生じさせた。
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンを、７−アセトキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンと反応させて、５４％の収率で望ましい出発材料を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.38(s,3H)、4.05(s,3H)、7.62(m,3H)、7.74(m,4H)、7.99(m,1H)、8.20(d,1H)、8.52(s,1H)、8.90(s,1H)、11.44(幅広s,1H)。
例 １８
４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．３ｇ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１５５ｇ）と、炭酸カリウム（０．３０８ｇ）とＤＭＡ（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ２時間加熱して８０℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（０．２０５ｇ、６０％）、融点１８３〜１８４℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：3.37(s,3H)、3.76(m,2H)、4.0(s,3H)、4.3(m,2H)、7.26(s,1H)、7.58(m,3H)、7.74(m,3H)、7.88(s,1H)、8.05(m,1H)、8.27(d,1H)、8.61(s,1H)、9.76(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、63.1％；Ｈ、5.1％；Ｎ、9.0％；Ｃ25Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ4 ０．５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、63.5％；Ｈ、4.9％；Ｎ、8.9％。
例 １９
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロロ−６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩を、４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンと反応させて、３２％の収率で４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩、融点２４２〜２４４℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.37(s,6H)、3.8(m,4H)、4.36(m,2H)、4.44(m,2H)、7.43(s,1H)、7.62(m,3H)、7.75(m,3H)、8.0(m,1H)、8.18(d,1H)、8.51(s,1H)、8.93(s,1H)、11.63(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、59.3％；Ｈ、5.1％；Ｎ、8.0％；Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5 ＨＣｌ 理論値Ｃ、59.6％；Ｈ、5.0％；Ｎ、7.7％。
出発材料として使用された４−クロロ−６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩は、以下のようにして得られた：
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（７．２９ｇ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（１１．３ｍｌ）と、炭酸カリウム（１６．６ｇ）とアセトン（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して２０時間還流させた。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの３：２の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、３，４−ジ−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（９．４ｇ）、融点５３〜５４℃が得られた。
硝酸（７０％、７５ｍｌ）を撹拌し、かつ冷却して０℃にした。こうして得られた安息香酸塩を、３０分間に亘って少量ずつ添加し、かつこの混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物を、水の中へ希釈し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させて、４，５−ジ−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．４ｇ）を生じさせた。
こうして得られた材料と、炭素上の１０％のパラジウムの触媒（２ｇ）と、シクロヘキサン（２５ｍｌ）とメタノール（１２５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して９時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、濾過し、かつ濾液を蒸発させた。こうして、２−アミノ−４，５−ジ−（２−メトキシエトキシ安息香酸エチルが得られた。
こうして得られた材料とホルムアミド（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ１８時間加熱して１７０℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ残留ホルムアミドのバルクを蒸発させた。残分をエタノール中で粉砕して、６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オン（４．９ｇ）を生じさせた。
こうして得られた材料の少量（３．５４ｇ）と、塩化チオニル（５０ｍｌ）とＤＭＦ（０．３ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して２．５時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分をイソヘキサン中で撹拌して、４−クロロ−６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン塩酸塩（４．０８ｇ）を生じさせた。
例 ２０
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩を、４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンと反応させて、４７％の収率で６−アセトキシ−４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）キナゾリン塩酸塩、融点＞２５０℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.4(s,3H)、7.6(m,3H)、7.75(m,3H)、7.9〜8.1(m,3H)、8.2(d,1H)、8.7(d,1H)、9.0(s,1H)、11.25(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、60.4％；Ｈ、3.7％；Ｎ、9.2％；Ｃ23Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3 ＨＣｌ 理論値Ｃ、60.8％；Ｈ、3.8％；Ｎ、9.25％。
出発材料として使用された６−アセトキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩は、以下のようにして得られた：
５−ヒドロキシアントラニル酸（４０ｇ）とホルムアミド（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ９０分間加熱して１６０℃にした。この混合物を、冷却して１００℃にし、かつ水（６００ｍｌ）を添加した。固体を単離し、かつ乾燥させた。こうして、６−ヒドロキシキナゾリン−４−オン（２９．６ｇ）が得られた。
こうして得られた材料の少量（２４．５ｇ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ）とＤＭＡ（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ１時間加熱して８０℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ蒸発させた。残分を水（５００ｍｌ）中で粉砕した。こうして得られた固体を単離し、かつ乾燥させて、６−アセトキシキナゾリン−４−オン（２３．４ｇ）を生じさせた。
出発材料の製造に関連する例１の部分の第一節中に記載されているのと同様の方法を用いて、６−アセトキシキナゾリン−４−オンを、塩化チエニルと反応させて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 ２１
６−アセトキシ−４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）キナゾリン塩酸塩（１．５５ｇ）と、水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して３０分間還流させた。この混合物を、蒸発させた。残分を水（１００ｍｌ）と一緒に撹拌し、固体材料を単離し、水（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−ヒドロキシキナゾリン（１．１９ｇ）、融点＞２５０℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：7.5〜7.65(m,4H)、7.7〜7.9(m,5H)、8.1(m,1H)、8.4(d,1H)、8.65(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、66.0％；Ｈ、3.7％；Ｎ、11.0％；Ｃ21Ｈ14ＣｌＮ2Ｏ3 ０．３５ＨＣｌ 理論値Ｃ、66.0％；Ｈ、3.9％；Ｎ、11.0％。
例 ２２
４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−ヒドロキシキナゾリン（１．０９ｇ）と、１，２−ジブロモエタン（１５ｍｌ）と、炭酸カリウム（３ｇ）とＤＭＦ（１２５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ２時間加熱して８０℃にした。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、油状物を生じ、これを、ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの飽和溶液で処理した。沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた材料を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって更に精製した。こうして、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（０．４５ｇ）、融点１０４〜１０６℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：3.95(t,2H)、4.55(t,2H)、7.55〜7.85(m,8H)、8.05(m,2H)、8.3(d,1H)、8.75(s,1H)、9.9(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、55.4％；Ｈ、3.9％；Ｎ、8.1％；Ｃ23Ｈ17ＢｒＣｌＮ3Ｏ2 ０．９Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、55.4％；Ｈ、3.8％；Ｎ、8.4％。
例 ２３
４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（０．３５ｇ）と、エタノール中のメチルアミンの溶液（３３％、３０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ固体の二酸化炭素で負荷された凝縮器中で５時間加熱して５５℃にした。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンと、メタノールと水酸化アンモニウム飽和水溶液との１５：０．８：０．１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた材料を、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液で処理した。沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリンジヒドロクロリド塩（０．２４ｇ）、融点＞２５０℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：2.75(s,3H)、3.5(t,2H)、4.6(t,2H)、7.55〜7.85(m,7H)、7.95〜8.1(m,2H)、8.25(d,1H)、8.65(d,1H)、9.0(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、55.5％；Ｈ、4.7％；Ｎ、11.0％；Ｃ24Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2 ２ＨＣｌ ０．６Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、55.8％；Ｈ、4.7％；Ｎ、10.8％。
例 ２４
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩を、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−チエニルケトンと反応させて、７７％の収率で６−アセトキシ−４−［３−クロロ−４−（２−チエニルカルボニル）アニリノ］キナゾリン塩酸塩、融点＞２５０℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.4(s,3H)、7.3(m,1H)、7.55(m,1H)、7.75(d,1H)、7.9〜8.2(m,5H)、9.05(s,1H)、11.5(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、53.7％；Ｈ、3.2％；Ｎ、8.8％；Ｃ24Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ １ＨＣｌ ０．５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、53.7％；Ｈ、3.4％；Ｎ、8.95％。
例 ２５
６−アセトキシ−４−［４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）キナゾリン塩酸塩の代わりに、６−アセトキシ−４−［３−クロロ−４−（２−チエニルカルボニル）アニリノ］キナゾリン塩酸塩を使用したことを除いて、例２１〜２３中に記載された反応の順序を繰り返した。こうして次のものが得られた：
化合物２５（１）：４−［３−クロロ−４−（２−チエニルカルボニル）アニリノ］−６−ヒドロキシキナゾリン、融点＞２５０℃；
ＮＭＲスペクトル：7.3(m,1H)、7.45(m,1H)、7.55(m,1H)、7.65(d,1H)、7.75(d,1H)、7.85(d,1H)、8.05〜8.15(m,2H)、8.35(d,1H)、8.6(s,1H)、9.8(幅広s,1H)、10.2(幅広s,1H)；
化合物２５（２）：６−（２−ブルもエトキシ）−４−［３−クロロ−４−（２−チエニルカルボニル）アニリノ］キナゾリン、融点１７５〜１７７℃；
ＮＭＲスペクトル：3.95(t,2H)、4.55(t,2H)、7.25(t,1H)、7.6(m,3H)、7.8(d,1H)、8.0(d,1H)、8.1(m,1H)、8.15(d,1H)、8.3(d,1H)、8.65(s,1H)、9.85(幅広s,1H)；および
化合物２５（３）：４−［３−クロロ−４−（２−チエニルカルボニル）アニリノ］−６−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリンジヒドロクロリド塩、融点＞２５０℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：2.65(s,3H)、3.45(t,2H)、4.55(t,2H)、7.25(t,1H)、7.5(d,1H)、7.65(m,2H)、7.9(d,1H)、8.1(m,2H)、8.25(d,1H)、8.5(d,1H)、8.85(s,1H)。
例 ２６
例２１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］キナゾリン塩酸塩を加水分解して、６４％の収率で４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６−ヒドロキシキナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.45(s,3H)、6.65(d,1H)、7.15(d,1H)、7.45(m,2H)、7.65〜7.8(m,3H)、8.25(d,1H)、8.45(s,1H)、9.55(幅広s,1H)。
出発材料は、例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩と４−アミノ−２−クロロフェニル １−メチルイミダゾル−２−イルスルフィドとの反応によって得られた。
例 ２７
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリン塩酸塩を、４−アミノ−２−フルオロフェニル １−メチルイミダゾル−２−イルスルフィドと反応させて、５８％の収率で６−アセトキシ−４−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］キナゾリンジヒドロクロリド塩、融点２４５〜２４８℃（分解）を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.5(s,3H)、4.0(s,3H)、7.5〜8.2(m,7H)、8.95(d,1H)、9.1(s,1H)、11.6(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、49.2％；Ｈ、3.7％；Ｎ、14.1％；Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏ2Ｓ ２ＨＣｌ ０．３Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、49.2％；Ｈ、3.8％；Ｎ、14.4％。
出発材料として使用した４−アミノ−２−フルオロフェニル １−メチルイミダゾル−２−イルスルフィドは、出発材料の製造に関連する例１０の部分に記載された方法と同様の方法を用いて３，４−ジフルオロニトロベンゼンから得られた。
例 ２８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ）と、４−シアノベンジルブロミド（０．５６４ｇ）と、炭酸カリウム（１．５９ｇ）と、ヨウ化カリウム（０．７１６ｇ）と、アセトン（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して１６時間還流させた。４−シアノベンジルブロミドの第二の部分（０．３ｇ）を添加し、この混合物を撹拌し、かつ加熱して２日間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、濾過し、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの１９：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４−［４−（４−シアノベンジルオキシ）−３−メチルアニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３５７ｇ、２９％）、融点２１１〜２１３℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.27(s,3H)、3.92(s,3H)、3.94(s,3H)、5.26(s,2H)、7.01(d,1H)、7.16(s,1H)、7.49(s,1H)、7.52(m,1H)、7.68(d,2H)、7.86(m,3H)、8.4(s,1H)、9.47(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、69.6％；Ｈ、5.3％；Ｎ、12.5％；Ｃ25Ｎ22Ｎ4Ｏ3 ０．２Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、69.8％；Ｈ、5.25％；Ｎ、13.0％。
出発材料として使用された４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンは、反応物を加熱して３時間還流させたことを除いて、例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩と４−ヒドロキシ−３−メチルアニリンとの反応によって９０％の収率で得られた。
例 ２９
反応溶剤がアセトンであり、かつ反応物を加熱して２時間還流させたことを除いて、例２８中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンを、４−ピリジルメチルクロリドと反応させて、２８％の収率で６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（４−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、融点２２９〜２３１℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、3.94(s,3H)、3.96(s,3H)、5.24(s,2H)、7.0(d,1H)、7.17(s,1H)、7.5(m,4H)、7.82(s,1H)、8.4(s,1H)、8.6(m,2H)、9.25(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、61.6％；Ｈ、5.1％；Ｎ、12.3％；Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ3 ０．５ＣＨ2Ｃｌ2 ０．６Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、61.9％；Ｈ、5.35％；Ｎ、12.3％。
例 ３０
４−ピリジルメチルクロリドの代わりに、３−ピリジルメチルクロリドを使用したことを除いて、例２９中に記載された方法を繰り返した。こうして、１０％の収率で６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（３−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、融点２１１〜２１３℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.24(s,3H)、3.93(s,3H)、3.95(s,3H)、5.20(s,2H)、7.08(d,1H)、7.18(s,1H)、7.58〜7.42(m,3H)、7.82(s,1H)、7.91(m,1H)、8.39(s,1H)、8.56(m,1H)、8.71(d,1H)、9.36(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、64.9％；Ｈ、5.5％；Ｎ、12.9％；Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ3 １．２Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、65.1％；Ｈ、5.8％；Ｎ、13.2％。
例 ３１
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．４ｇ）と、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホン酸塩（０．２９ｇ）と、炭酸カリウム（０．２８ｇ）とＤＭＦ（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、３時間加熱して１００℃にし、かつ周囲温度で６６時間貯蔵した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。この混合物を、蒸発によって濃縮した。ヘキサンを添加し、かつ沈殿物を単離した。こうして、６−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン（０．２２５ｇ、４６％）、融点２１３〜２１５℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.32(s,3H)、4.07(s,3H)、5.08(m,2H)、5.32(s,2H)、7.15(d,1H)、7.46(m,4H)、7.68(d,1H)、8.0(m,1H)、8.36(s,1H)、8.66(d,1H)、8.8(s,1H)、11.39(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、60.0％；Ｈ、4.6％；Ｎ、11.5％；Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3 ０．６Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、59.9％；Ｈ、4.65％；Ｎ、11.6％。
出発材料として使用した７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、以下のようにして得られた：
反応混合物を加熱して３時間還流させたことを除いて、例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、７−アセトキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを、５−アミノ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、６４％の収率で７−アセトキシ−６−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.32(s,3H)、2.38(s,3H)、4.03(s,3H)、5.27(s,2H)、7.14(m,1H)、7.42(m,2H)、7.51(s,1H)、7.60(d,1H)、7.74(s,1H)、7.92(m,1H)、8.48(s,1H)、8.63(d,1H)、8.81(s,1H)、11.42(幅広s,1H)；
こうして得られた材料を、例２１中に記載されたのと同様の方法を用いて加水分解した。こうして、９１％の収率で７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンが得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.31(s,3H)、3.98(s,3H)、5.24(s,2H)、7.03(d,1H)、7.08(s,1H)、7.36(m,1H)、7.5(m,2H)、7.58(d,1H)、7.87(m,2H)、8.42(s,1H)、8.6(m,1H)、9.65(s,1H)。
例 ３２
塩化水素ガスを、５分間、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−ニトロキナゾリン塩酸塩（０．３ｇ）と、鉄粉（０．３ｇ）とエタノール（２０ｍｌ）との撹拌混合物の中に導通した。この混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を酢酸エチルおよび２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、６−アミノ−４−（４−ベンゾイル−３−クロロ−アニリノ）キナゾリン（０．０３ｇ）、融点２４９〜２５２℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：5.5(s,2H)、7.3(m,2H)、7.6(m,4H)、7.7(d,1H)、7.8(m,2H)、8.05(m,1H)、8.3(d,1H)、8.5(s,1H)、9.7(幅広s,1H)。
出発材料として使用された４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−ニトロキナゾリン塩酸塩は、例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（欧州特許第０５６６２２６号明細書、その例８中）と、４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンとの反応によって３３％の収率で得られた。
例 ３３
例２２中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６−ヒドロキシキナゾリンの混合物を、１，２−ジブロモエタンと反応させて、４５％の収率で６−（２−ブロモエトキシ）−４−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.68(s,3H)、3.92(t,2H)、4.5(t,2H)、7.07(d,1H)、7.1(t,1H)、7.45(d,1H)、7.55〜7.65(m,2H)、7.78(d,1H)、7.95(d,1H)、8.05(m,1H)、8.57(s,1H)、9.73(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、50.4％；Ｈ、3.7％；Ｎ、14.7％；Ｃ20Ｈ17ＢｒＦＮ5ＯＳ ０．１５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、50.4％；Ｈ、3.7％；Ｎ、14.7％。
出発材料として使用された４−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６−ヒドロキシキサゾリンは、例２１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−（３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ）キナゾリンの加水分解によって得られた。
例 ３４
例２３中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−（２−ブロモエトキシ）−４−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］キナゾリンを、メチルアミンと反応させて、クロマトグラフィーによる精製から得られた材料を、塩化水素で処理するよりも、ジエチルエーテル中で粉砕した。こうして、６５％の収率で４−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン、融点１９４〜１９５℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.38(s,3H)、2.93(t,2H)、3.68(s,3H)、4.22(t,2H)、7.07(d,1H)、7.1(t,1H)、7.43(t,1H)、7.53(m,1H)、7.63(m,1H)、7.75(d,1H)、7.92(d,1H)、8.05(m,1H)、8.55(s,1H)、9.72(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、59.6％；Ｈ、5.0％；Ｎ、19.8％；Ｃ21Ｈ21ＦＮ6ＯＳ 理論値Ｃ、59.4％；Ｈ、5.0％；Ｎ、19.8％。
例 ３５
４−［４−（４−シアノベンジルオキシ）−３−メチルアニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．０５ｇ）と、粉末にされた水酸化カリウム（０．０５ｇ）と第三ブタノール（３ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して９０分間還流させた。水酸化カリウムの第二の部分（０．１ｇ）を添加し、かつこの混合物を加熱して４時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化メチレンおよび塩化ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして、４−［４−（４−カルバモイルベンジルオキシ）−３−メチルアニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．０２２ｇ）、融点＞２５０℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.28(s,3H)、3.94(s,3H)、3.96(s,3H)、5.21(s,2H)、7.04(s,1H)、7.16(s,1H)、7.32(s,1H)、7.48(m,2H)、7.55(d,2H)、7.82(s,1H)、7.88〜7.95(m,3H)、8.38(s,1H)、9.32(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、65.2％；Ｈ、5.7％；Ｎ、15.7％；Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ4 ０．８Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、65.4％；Ｈ、5.6％；Ｎ、12.2％。
例 ３６
６−（２−ブロモエトキシ）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．２ｇ）とエタノール中のメチルアミンの溶液（３３％、５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して３時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、ゴム状物としての６−（２−メチルアミノエトキシ）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．０３ｇ、１７％）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.29(s,3H)、2.38(s,3H)、2.96(t,2H)、4.2(t,2H)、5.23(s,2H)、7.04(d,1H)、7.36(m,1H)、7.47(m,1H)、7.55(m,3H)、7.69(d,1H)、7.86(m,2H)、8.42(s,1H)、8.59(d,1H)、9.46(s,1H)。
出発材料として使用された６−（２−ブロモメトキシ）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、以下のようにして得られた：
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリンを、５−アミノ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、３５％の収率で６−アセトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、融点１４９〜１５１℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.32(s,3H)、2.41(s,3H)、5.28(s,2H)、7.1(d,1H)、7.38〜7.52(m,3H)、7.6(d,1H)、7.93(m,3H)、8.62(m,2H)、8.88(s,1H)、11.28(s,1H)。
こうして得られた材料を、例１７中に記載されたのと同様の方法を用いて加水分解した。こうして、９３％の収率で６−ヒドロキシ−４−［３［メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、融点＞２５０℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、5.21(s,2H)、6.98(d,1H)、7.37(m,2H)、7.59(m,4H)、7.74(d,1H)、7.86(m,1H)、8.38(s,1H)、8.6(d,1H)、9.32(s,1H)、9.94(s,1H)。
こうして得られた材料を、例２２中に記載されたのと同様の方法を用いて、１，２−ジブロモエタンと反応させた。こうして、９％の収率で６−（２−ブロモエトキシ）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンが得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、3.92(t,2H)、4.5(t,2H)、5.23(s,2H)、7.04(d,1H)、7.38(m,1H)、7.53(m,2H)、7.72(d,1H)、7.85(m,1H)、7.94(m,3H)、8.43(s,1H)、8.6(m,1H)、9.47(s,1H)。
例 ３７
水（２０ｍｌ）中の２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．１９ｇ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液の添加によって塩基性にした。この混合物を、トルエンで抽出し、かつ有機抽出物を、水酸化カリウムのペレットにより乾燥させた。こうして、２−ジメチルアミノエチルクロリドの溶液が得られた。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、０．４ｇ）を、ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（２．７ｇ）の溶液に添加した。この混合物を撹拌し、かつ３０分間加熱して１００℃にした。トルエン中の２−ジメチルアミノエチルクロリドの溶液を添加し、かつこの混合物を２．５時間加熱して１００℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの２０：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．８ｇ、２５％）、融点９３〜９５℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.32(s,3H)、2.78(t,2H)、4.24(t,2H)、5.22(s,2H)、7.03(d,1H)、7.36(m,1H)、7.45(m,1H)、7.55(m,3H)、7.67(d,1H)、7.86(m,2H)、8.39(s,1H)、8.58(m,1H)、9.43(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、66.0％；Ｈ、6.5％；Ｎ、15.4％；Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ2 １．４Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、66.0％；Ｈ、6.6％；Ｎ、15.4％。
例 ３８
４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ヒドロキシキナゾリン（１．２３ｇ）と、３−モルホリノプロピルクロリド（J．Amer．Chem．Soc．、１９４５年、６７、７３６；１．５ｇ）と、炭酸カリウム（３ｇ）とＤＭＦ（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ２時間加熱して１０５℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた材料を、ジエチルエーテル中で粉砕した。こうして、４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．８９ｇ）、融点１６４〜１６６℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：1.98(m,2H)、2.4(m,4H)、3.6(t,4H)、4.15(t,2H)、5.25(s,2H)、6.95(m,1H)、7.07(m,1H)、7.35(m,2H)、7.45(m,1H)、7.55(m,1H)、7.68(d,1H)、7.83(t,1H)、7.9(m,1H)、8.33(s,1H)、8.6(m,1H)、9.48(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、66.1％；Ｈ、5.9％；Ｎ、14.0％；Ｃ27Ｈ28ＦＮ5Ｏ3 理論値Ｃ、66.2％；Ｈ、5.8％；Ｎ、14.3％。
出発材料として使用された４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ヒドロキシキナゾリンは、以下のようにして得られた：
例１中に記載されているのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロキナゾリンを、４−アミノ−３−フルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、９４％の収率で６−アセトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを生じさせた。
こうして得られた材料を、例１７中に記載されているのと同様の方法を用いて加水分解して、７１％の収量で４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ヒドロキシキナゾリンを生じさせた。
例 ３９
６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（１．２５ｇ）と、３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（１．０４ｇ）と、炭酸カリウム（２．２ｇ）とＤＭＦ（８０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ３時間加熱して８０℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして得られた材料を、ヘキサンと塩化メチレンとの混合物から再結晶させた。こうして、６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．８１ｇ、５２％）、融点１４９〜１５１℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：1.97(m,2H)、2.18(s,6H)、2.3(s,3H)、2.43(t,2H)、3.93(s,3H)、4.16(t,2H)、5.21(s,2H)、7.03(d,1H)、7.15(s,1H)、7.35(m,1H)、7.49(s,1H)、7.56(m,2H)、7.62(s,1H)、7.66(m,1H)、8.37(s,1H)、8.59(m,1H)、9.34(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、67.9％；Ｈ、6.7％；Ｎ、14.6％；Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ3 理論値Ｃ、68.5％；Ｈ、6.6％；Ｎ、14.8％。
出発材料として使用された６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、以下のようにして得られた：
６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オン（欧州特許際０５６６２２６号明細書、その例１；２６．５ｇ）を、撹拌メタンスルホン酸（１７５ｍｌ）に少量ずつ添加した。Ｌ−メチオニン（２２ｇ）を添加し、生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して５時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ氷と水との混合物（７５０ｍｌ）の上に注ぎ込んだ。この混合物を、濃縮した（４０％）水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中和した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−オン（１１．５ｇ）が得られた。
前記反応を繰り返した後に、６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−オン（１４．８ｇ）と、無水酢酸（１１０ｍｌ）とピリジン（１４ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ２時間撹拌して１００℃にした。この混合物を、氷と水との混合物（２００ｍｌ）の上に注ぎ込んだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−オン（１３ｇ，７５％）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、3.8(s,3H)、7.3(s,1H9,7.8(s,1H)、8.1(s,1H)、12.2(幅広s,1H)。
前記の工程を繰り返した後に、６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−オン（１５ｇ）と、塩化チオニル（２１５ｍｌ）とＤＭＦ（４．３ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ４時間加熱して還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ塩化チオニルを蒸発させた。こうして、６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン塩酸塩が得られ、これを、更に精製せずに使用した。
例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン塩酸塩を、５−アミノ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、６０％の収率で６−アセトキシ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、2.38(s,3H)、4.01(s,3H)、5.26(s,2H)、7.1(d,1H)、7.34〜7.48(m,4H)、7.58(d,1H)、7.89(m,1H)、8.6(m,2H)、8.84(s,1H)、11.04(s,1H)。
こうして得られた材料を、例１７中に記載されたのと同様の方法を用いて加水分解して、４４％の収率で６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、融点２３４〜２３５℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、3.96(s,3H)、5.2(s,2H)、6.98(d,1H)、7.16(s,1H)、7.35(m,1H)、7.54(m,3H)、7.78(s,1H)、7.88(m,1H)、8.35(s,1H)、8.59(m,1H)、9.18(s,1H)、9.52(s,1H)。
例 ４０
例３７中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを、２−ジメチルアミノエチルクロリドと反応させて、４７％の収率で６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシ−４−［３メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、融点１２５〜１２６℃を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.27(s,6H)、2.65(t,2H)、3.95(s,3H)、4.2(t,2H)、7.15(m,1H)、7.2(s,1H)、7.38(m,1H)、7.57(m,1H)、7.82(s,1H)、8.33(s,1H)、9.43(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、66.7％；Ｈ、6.2％；Ｎ、14.8％；Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ3 ０．５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、66.7％；Ｈ、6.4％；Ｎ、14.95％。
例 ４１
例３８中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−メイル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを、３−モルホリノプロピルクロリドと反応させて、５３％の収率で７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：1.99(t,2H)、2.38(t,4H)、2.47(t,2H)、3.59(t,4H)、3.94(s,3H)、4.18(t,2H)、5.22(s,2H)、7.03(d,1H)、7.15(s,1H)、7.35(m,1H)、7.53(m,3H)、7.85(m,2H)、8.38(s,1H)、8.6(d,1H)、9.32(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、66.0％；Ｈ、6.5％；Ｎ、13.0％；Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ4 ０．６Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、66.2％；Ｈ、6.55％；Ｎ、13.5％。
例 ４２
６−アミノ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．７８ｇ）と、無水酢酸（１．１ｍｌ）とＤＭＡ（８ｍｌ）との混合物を周囲温度で撹拌し、かつ残分を塩化メチレン中で粉砕した。こうして、６−アセトアミド−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．７２ｇ）、融点２４６〜２４８℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.15(s,3H)、2.32(s,3H)、5.25(s,2H)、7.04(d,1H)、7.37(m,1H)、7.57(d,3H)、7.74(d,1H)、7.88(m,2H)、8.46(s,1H)、8.63(m,2H)、9.62(s,1H)、10.22(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、69.0％；Ｈ、5.1％；Ｎ、17.5％；Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2 理論値Ｃ、69.2％；Ｈ、5.3％；Ｎ、17.5％。
出発材料として使用された６−アミノ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、以下のようにして得られた：
６−ニトロキナゾリン−４−オン（８．２５ｇ）と、塩化チエニル（９０ｍｌ）とＤＭＦ（０．６ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ加熱して３時間還流させた。この混合物を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレン（７５ｍｌ）中に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、かつトリエチルアミン（５．４ｍｌ）を滴加した。イソプロパノール（１００ｍｌ）と、イソプロパノール（１００ｍｌ）中の５−アミノ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテル（１０．１ｇ）の溶液とを、更に添加し、かつこの混合物を塩化メチレンの蒸発によって濃縮した。更に、イソプロパノールの少量（１５０ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を２時間加熱して還流させた。この混合物を、周囲温度で１６時間貯蔵した。固体を単離し、かつジエチルエーテルで洗浄した。こうして、４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ニトロキナゾリン（１３．３ｇ）が得られ、これを、更に精製せずに使用した。
こうして得られた材料の一部（１．７５ｇ）とエタノール（４０ｍｌ）との混合物を、塩化第一錫二水和物（４．１ｇ）とエタノール（１５ｍｌ）との撹拌混合物に少量ずつ添加し、これを撹拌し、かつ加熱して６０℃にした。生じた混合物を、２時間加熱して還流させた。この混合物を冷却して室温にし、かつ４０時間放置した。沈殿物を単離し、かつ濾液を蒸発させた。濾液から単離された固体および残分を合わせ、かつ酢酸エチルおよび濃縮された（３０％）水酸化アンモニウム水溶液に分配した。この二相混合物を濾過し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。生じた残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの９：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた材料を、酢酸エチル中で粉砕した。こうして、６−アミノ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（０．８８ｇ、５５％）が得られた、
ＮＭＲスペクトル：2.29(s,3H)、5.2(s,2H)、5.45(幅広s,2H)、6.89(d,1H)、7.21(m,1H)、7.35(m,2H)、7.48(d,1H)、7.55(m,3H)、7.86(m,1H)、8.25(s,1H)、8.59(m,1H)、9.12(s,1H)。
例 ４３
濃塩酸（０．２３５ｍｌ）を、２−メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．５８ｍｌ）と水（１６ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。生じた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって中和した。こうして得られた混合物を、エタノール（５０ｍｌ）と氷酢酸（０．６５ｍｌ）との混合物中の６−アミノ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（２ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。シアノホウ水素化ナトリウム（０．７１ｇ）を添加し、かつ生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって塩基性化してｐＨ８にし、かつこの混合物を蒸発させた。残分を、塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの９：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた材料を、塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合物中で粉砕した。こうして、６−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（１．７ｇ）、融点１８８〜１９０℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、3.34(s,3H)、3.4(t,2H)、3.6(t,2H)、5.2(s,2H)、6.09(t,1H)、7.02(d,1H)、7.2〜7.38(m,3H)、7.47〜7.59(m,4H)、7.86(m,1H)、8.25(s,1H)、8.59(m,1H)、9.18(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、68.7％；Ｈ、6.0％；Ｎ、16.6％；Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ2 ０．２Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、68.8％；Ｈ、6.1％；Ｎ、16.7％。
例 ４４
６−アミノ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（４．２ｇ）、と、２−クロロアセチルクロリド（０．９５ｍｌ）とＤＭＡ（１５ｍｌ）との混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分をアセトン中で粉砕した。こうして、６−（２−クロロアセトアミド）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン塩酸塩（５．４ｇ）、融点＞２５０℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、4.43(s,2H)、5.28(s,2H)、7.11(d,1H)、7.36〜7.48(m,3H)、7.61(d,1H)、7.95(m,2H)、8.13(m,1H)、8.63(m,1H)、8.8(s,1H)、9.02(d,1H)、11.18(s,1H)、11.53(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、57.6％；Ｈ、4..4％；Ｎ、14.6％；Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2 ＨＣｌ０．５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、57.6％；Ｈ、4.6％；Ｎ、14.6％。
例 ４５
６−（２−クロロアセトアミド）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（５．３ｇ）と、エタノール中のメチルアミンの溶液（３３％、７０ｍｌ）とＤＭＡ（２００ｍｌ）との混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を、蒸発させた。更に、水（４５０ｍｌ）および濃縮された（３０％）水酸化アンモニウム水溶液を残分に添加して、沈殿物を生じさせた。固体を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた材料を、溶離剤として塩化メチレンと、メタノールと水酸化アンモニウム水溶液との１０：１：０．１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた材料を、塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合物中で粉砕した。こうして、６−（２−メチルアミノアセトアミド）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（３．５ｇ）、融点２１９〜２２３℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.29(s,3H)、2.38(s,3H)、5.21(s,2H)、7.02(d,1H)、7.36(m,1H)、7.55(m,3H)、7.72(d,1H)、7.78(m,1H)、8.09(m,1H)、8.44(s,1H)、8.58(m,2H)、9.58(s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、67.2％；Ｈ、5.5％；Ｎ、19.5％；Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2 理論値Ｃ、67.3％；Ｈ、5.65％；Ｎ、19.6％。
例 ４６
反応生成物を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製したことを除いて例４２中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アミノ−４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを、無水酢酸と反応させて、１６％の収率で６−アセトアミド−４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン塩酸塩を生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：2.15(s,3H)、5.26(s,2H)、6.93(m,1H)、7.06(m,1H)、7.38(m,2H)、7.57(d,1H)、7.73(d,1H)、7.82(m,1H)、7.88(m,1H)、8.37(s,1H)、8.62(m,2H)、9.6(幅広s,1H)、10.23(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、60.1％；Ｈ、4.4％；Ｎ、15.3％；Ｃ22Ｈ18ＦＮ5Ｏ2ＨＣｌ ０．１５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、59.7％；Ｈ、4.4％；Ｎ、15.8％。
出発材料として使用された６−アミノ−４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例４２の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロロ−６−ニトロキナゾリンを、４−アミノ−３−フルオロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、９８％の収率で４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ニトロキナゾリンを生じさせた。
こうして得られた材料（１２ｇ）と、炭素上の１０％のパラジウム（１．２ｇ）とエタノール（１．２ｌ）との混合物を加熱して５０℃にし、かつ水素雰囲気下に４時間撹拌した。この混合物を冷却して周囲温度にし、かつ濾過した。濾液を、蒸発させた。残分を水中に懸濁させ、かつこの混合物を、希釈された重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にした。生じた固体を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−アミノ−４−−２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（５．３ｇ）が得られ、これを、更に精製せずに使用した。
例 ４７
例４３中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アミノ−４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを、２−メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、５２％の収率で４−「２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ−６−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.33(s,3H)、3.35(t,2H)、3.57(t,2H)、5.22(s,2H)、6.13(t,1H)、6.94(m,1H)、7.05(m,1H)、7.19(d,1H)、7.29(m,1H)、7.38(m,2H)、7.5(d,1H)、7.56(d,1H)、7.86(m,1H)、8.19(s,1H)、8.62(d,1H)、9.18(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、64.0％；Ｈ、5.4％；Ｎ、15.9％；Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ2 ０．７Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、63.9％；Ｈ、5.4％；Ｎ、16.2％。
例 ４８
反応生成物を、塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製したことを除いて、出発材料の製造と関連する例４２の部分の第二節と同様の方法を用いて、４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ニトロキナゾリンを、塩化第一錫二水和物を用いて還元して、６４％の収率で６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：5,26(s,2H)、7.22(m,2H)、7.26(m,1H)、7.31(d,1H)、7.37(m,1H)、7.52(d,1H)、7.58(d,1H)、7.88(m,1H)、8.04(d,1H)、8.33(s,1H)、8.69(m,1H)。
出発材料として使用された４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ」−６−ニトロキナゾリンは、以下のようにして得られた：
出発材料の製造に関連する例４２の部分の第一節中に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロロ−６−ニトロキナゾリンを、４−アミノ−２−クロロフェニル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、８０％の収率で所望の出発材料を生じさせた。
例 ４９
例４３中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを、２−メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、６７％の収率で４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリンを生じさせた；
ＮＭＲスペクトル：3.33(s,3H)、3.38(m,2H)、3.63(t,2H)、5.3(s,2H)、6.18(t,1H)、7.2(d,1H)、7.27(d,1H)、7.35(m,2H)、7.53(d,1H)、7.6(d,1H)、7.73(m,1H)、7.9(m,1H)、7.98(d,1H)、8.33(s,1H)、8.6(d,1H)、9.3(幅広s,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、60.3％；Ｈ、4.9％；Ｎ、15.0％；Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2 １．０７Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、60.7％；Ｈ、5.3％；Ｎ、15.4％。
例 ５０
水（３０ｍｌ）中の３−モルホリノプロピオンアルデヒドジメチルアセタールの撹拌懸濁液を、濃塩酸の添加によって酸性にしてｐＨ１にした。この混合物を、９０分間加熱して４０℃にした。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によってｐＨ６にした。
前記混合物のほぼ半分を、６−アミノ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン（１．１６ｇ）とエタノール（３００ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。シアノホウ水素化ナトリウム（０．２４４ｇ）を添加し、かつこの混合物の酸性度を、氷酢酸の添加によってｐＨ４〜５に調節した。この混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウムの第二の部分（０．１１ｇ）を添加し、かつこの混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、溶離剤として酢酸エチルとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして得られた材料を酢酸エチル中に溶解し、かつ酢酸エチル中の塩化水素ガスの飽和溶液を滴加した。生じた固体を単離し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）キナゾリン三塩化水素塩（０．８５ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.14(t,2H)、2.34(s,3H)、3.1(m,2H)、3.27(t,2H)、3.52(m,4H)、3.93(m,4H)、4.06(s,3H)、5.48(s,2H)、7.13(d,1H)、7.23(s,1H)、7.53(m,1H)、7.57(s,1H)、7.81(m,2H)、8.0(d,1H)、8.38(m,1H)、8.63(s,1H)、8.85(d,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、47.0％；Ｈ、6.7％；Ｎ、11.3％；Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ3 ３ＨＣｌ ６．５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、47.0％；Ｈ、6.8％；Ｎ、11.3％。
出発材料として使用された６−アミノ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンは、以下のようにして得られた：
４−クロロアントラニル酸（１７．２ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、４５分間加熱して１３０℃にし、かつ７５分間加熱して１７５℃にした。この混合物を冷却してほぼ１００℃にし、かつ２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を添加した。こうして得られた溶液を、氷と水との混合物（２５０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。くし手、７−クロロキナゾリン−４−オン（１５．３ｇ、８５％）が得られた。
こうして得られた材料の一部（６ｇ）を濃硫酸（１２ｍｌ）と、冷却して０℃にしておいた発煙硝酸（１２ｍｌ）との撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に３０分間加熱して１１０℃にした。この混合物を冷却して室温にし、かつ氷と水との混合物の上に注ぎ込んだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、７−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−オン（６．８９ｇ）が得られた。
こうして得られた材料の一部（４ｇ）と、塩化チオニル（３０ｍｌ）と塩化ホスホリル（５ｍｌ）とＤＭＦ（１０滴）との混合物を撹拌し、かつ加熱して４時間還流させた。この混合物を、蒸発させた。こうして、固体としての４，７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリンが得られ、これを更に精製せずに使用した。
例１中に記載されているのと同様の方法を用いて、４，７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリンを、５−アミノ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、８１％の収率で７−クロロ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ニトロキナゾリンを生じさせた。
前記工程の適当な繰り返し後に、ナトリウムメトキシド（１１ｇ）を、７−クロロ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ニトロキナゾリン（２０ｇ）とＤＭＳＯ（２００ｍｌ）との撹拌混合物に少量ずつ添加し、これを、水浴中で冷却してほぼ１８℃にした。生じた混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を、氷と水との混合物の上に緩徐に注ぎ込んだ。沈殿物を単離して、７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−ニトロキナゾリン（１６．５ｇ）を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
こうして得られた材料を、出発材料の製造に関連する例４２の部分の第二節中に記載されたのと同様の方法を用いて、塩化第一錫二水和物を用いて還元した。こうして、３０％の収率で６−アミノ−７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンが得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.26(s,3H)、3.97(s,3H)、5.2(s,2H)、6.97(d,1H)、7.06(s,1H)、7.35(m,1H)、7.42(s,1H)、7.55(m,3H)、7.85(m,1H)、8.08(m,1H)、8.25(s,1H)、9.04(s,1H)。
出発材料として使用された３−モルホリノプロピオンアルデヒドジメチルアセタールは、以下のようにして得られた：
モルホリン（１１．９ｇ）および炭酸カリウム（１１．３ｇ）を、更に、トルエン（８０ｍｌ）中の３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（５ｇ）の撹拌溶液に添加し、かつこの混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの増大極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、３−モルホリノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（３．８２ｇ）が得られた。
例 ５１
生成物を、メタノールとエタノールとの混合物から再結晶させたことを除いて、例１中に記載されたのと同様の方法を用いて、６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（欧州特許出願公開第０５２０７２２号明細書、例９）を、５−アミノ−２−トリル ２−ピリジルメチルエーテルと反応させて、６８％の収率で６−ブロモ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン二塩化水素塩、融点２３２〜２３４℃が得られた；
ＮＭＲスペクトル：2.3(s,3H)、5.35(s,2H)、7.13(m,1H)、7.52(m,3H)、7.63(d,1H)、7.9(d,1H)、8.08(m,1H)、8.25(m,1H)、8.7(m,1H)、8.92(s,1H)、9.17(d,1H)、11.62(d,1H)；
元素分析：実測値Ｃ、48.4％；Ｈ、4.2％；Ｎ、10.6％；Ｃ21Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ ２ＨＣｌ １．５Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ、48.4％；Ｈ、4.25％；Ｎ、10.7％。
例 ５２
以下に、ヒトの場合の治療もしくは予防的使用のための式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を含有する代表的な製薬学的投与形を説明する：
Figure 0004011109
Figure 0004011109
Figure 0004011109

Claims (8)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004011109
    〔式中、ｍは、１、２または３であり、それぞれのＲ1は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ウレイド、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−｛ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル｝アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−｛ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル｝アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ジ−［ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル］アミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノ、Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルケノイルアミノまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ4−アルキノイルアミノを表し、
    およびこの場合、ハロゲン、ＳＯ基またはＳＯ2基またはＮ、ＯまたはＳ原子に結合していないＣＨ2（メチレン）基からなる上記のＲ1置換基の任意のものは、場合によっては前記のＣＨ2基の上に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノおよびジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノから選択された置換基を有し；
    ｎは０、１、２または３であり、かつそれぞれのＲ2は、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノまたはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；
    Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ（ＣＮ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＮＲ3ＣＯ、ＮＲ3ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ3）2、ＳＣ（Ｒ3）2、Ｃ（Ｒ3）2ＯまたはＣ（Ｒ3）2Ｓで示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；および
    Ｑは、フェニル基またはナフチル基であるかまたは酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子１個、２個または３個を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール成分であり、この場合、ヘテロアリール成分は、単環であるかまたはベンゾ環と融合しており、およびこの場合、前記フェニル基またはナフチル基またはヘテロアリール成分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］アミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］カルバモイルから選択された置換基１個、２個または３個で置換されているかまたは置換されていない〕で示されるアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩、ただし化合物４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−７−クロロキナゾリンおよび式（Ｉａ）
    Figure 0004011109
    （式中、Ｘは窒素であり、ＹはＮＲであり、Ｒは水素であり、Ｒ 1′ およびＲ 2′ は同じであるか、または異なっており、かつそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択され、Ｒ 3′ は基ＺＲ6であり、その際、Ｚは酸素またはＳであり、かつＲ6はフェニルまたはベンジルであり、これらは場合により１〜３つのハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ4は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはトリフルオロメチルである）の化合物またはその製薬学的に認容性のその塩を除く。
  2. ｍが１であり、置換基が６位に位置しているかまたはｍが２であり、置換基が６位および７位に位置しており、かつそれぞれのＲ1が、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、アセトアミド、２−クロロアセトアミド、２−メチルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−ジメチルアミノアセトアミドまたは２−ジエチルアミノアセトアミドであるかまたは（Ｒ1）mは、６，７−メチレンジオキシ基であり；
    ｎは、０であるかまたはｎは、１であり、Ｒ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
    Ｘは、式
    ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＯＣ（Ｒ3）2またはＳＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはメチルであり；および
    Ｑは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたは
    Ｑは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分である、請求項１に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩、ただし式（Ｉａ）
    Figure 0004011109
    （式中、Ｘは窒素であり、ＹはＮＲであり、Ｒは水素であり、Ｒ 1′ およびＲ 2′ は同じであるか、または異なっており、かつそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択され、Ｒ 3′ は基ＺＲ6であり、その際、Ｚは酸素またはＳであり、かつＲ6はフェニルまたはベンジルであり、これらは場合により１〜３つのハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ4は水素またはハロゲンである）の化合物またはその製薬学的に認容性のその塩を除く。
  3. ｍが、１または２であり、かつそれぞれのＲ1が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチルアミノエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシであるかまたは（Ｒ1）mは、メチレンジオキシ基であり；
    ｎは、０であるかまたはｎは、１であり、かつ式−Ｘ−Ｑで示される基に対してオルト位に位置しているＲ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
    Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ（ＯＲ3）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＲ3、ＳＯ2ＮＲ3、ＯＣ（Ｒ3）2またはＳＣ（Ｒ3）2で示される基であり、この場合、それぞれのＲ3は、独立に水素またはメチルであり；および
    Ｑは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたは
    Ｑは、メチルおよびエチルから選択された１個の置換基で置換されているかまたは置換されていない、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択された５員もしくは６員のヘテロアリール成分である、請求項１に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩、ただし式（Ｉａ）
    Figure 0004011109
    （式中、Ｘは窒素であり、ＹはＮＲであり、Ｒは水素であり、Ｒ 1′ およびＲ 2′ は同じであるか、または異なっており、かつそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択され、Ｒ 3′ は基ＺＲ6であり、その際、Ｚは酸素またはＳであり、かつＲ6はフェニルまたはベンジルであり、これらは場合により１〜３つのハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ4は水素またはハロゲンである）の化合物またはその製薬学的に認容性のその塩を除く。
  4. （Ｒ1）mが、６，７−ジメトキシであり；
    ｎは、１であり、かつ式−Ｘ−Ｑで示される基に対してオルト位に位置しているＲ2は、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
    Ｘは、式ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨまたはＯＣＨ2で示される基であり；および
    Ｑは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノおよびカルバモイルから選択された置換基１個または２個で置換されているかまたは置換されていないフェニル基であるかまたは
    Ｑは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−イミダゾリル、１−メチルイミダゾル−２−イル、４−イミダゾリル、１−メチルイミダゾル−４−イル、５−イミダゾリル、１−メチルイミダゾル−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルである、請求項１に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の酸付加塩、ただし式（Ｉａ）
    Figure 0004011109
    （式中、Ｘは窒素であり、ＹはＮＲであり、Ｒは水素であり、Ｒ 1′ およびＲ 2′ は同じであるか、または異なっており、かつそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択され、Ｒ 3′ は基ＺＲ6であり、その際、Ｚは酸素であり、かつＲ6はフェニルまたはベンジルであり、これらは場合により１〜３つのハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ4はハロゲンである）の化合物またはその製薬学的に認容性のその塩を除く。
  5. （Ｒ1）mが、６，７−ジメトキシであり；
    ｎは、１であり、かつＲ2は、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
    Ｘは、式ＯＣＨ2で示される基であり；および
    Ｑは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジルまたは１−メチルイミダゾル−２−イルである、請求項１に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の酸付加塩。
  6. ４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−｛３−クロロ−４−［１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル］アニリノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４−ベンジル−３−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（３−クロロ−４−フェニルチオアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルチオ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−［４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）アニリノ］キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン、４−［３−クロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［３−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンまたは４−［３−クロロ−４−（１−メチルイミダゾル−２−イルメトキシ）アニリノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンから選択された、請求項１に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の酸付加塩。
  7. 抗増殖作用を生じさせるために有用な製薬学的組成物において、製薬学的に認容性の希釈液または担持剤とともに、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を含有することを特徴とする、抗増殖作用を生じさせるために有用な製薬学的組成物。
  8. 温血動物において抗増殖作用を生じさせる際に使用するための医薬品の製造の際の請求項１から６までのいずれか１項に記載の式Ｉのアニリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の使用。
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