JP4106089B2 - キナゾリン化合物 - Google Patents
キナゾリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4106089B2 JP4106089B2 JP52907497A JP52907497A JP4106089B2 JP 4106089 B2 JP4106089 B2 JP 4106089B2 JP 52907497 A JP52907497 A JP 52907497A JP 52907497 A JP52907497 A JP 52907497A JP 4106089 B2 JP4106089 B2 JP 4106089B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- alkylamino
- amino
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 188
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZVZLXQPSBVZNCL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(furan-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(C3=COC=C3)=CC=C12 ZVZLXQPSBVZNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWCBEFQEFYYKSD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-thiophen-3-ylquinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(C3=CSC=C3)=CC=C12 PWCBEFQEFYYKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 abstract 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 41
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 24
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 23
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWMWLNVEJJITOD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(Br)=CC=C12 YWMWLNVEJJITOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 4
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 4
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 4
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCGMXFMGGVGBHL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-imidazol-1-ylquinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=1N1C=CN=C1 RCGMXFMGGVGBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ZRHNGNQORVSGRI-UHFFFAOYSA-N [5-(morpholin-4-ylmethyl)-2,4-di(propan-2-yl)thiophen-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=C(C(C)C)SC(CN2CCOCC2)=C1C(C)C ZRHNGNQORVSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- AMOFWZROLVZQIT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[5-(morpholin-4-ylmethyl)thiophen-3-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(C=3C=C(CN4CCOCC4)SC=3)=CC=C12 AMOFWZROLVZQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- CGVKZEGLBIBOIZ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)-thiophen-3-ylborane Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)C=1C=CSC=1 CGVKZEGLBIBOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- QAPJLOXIPBAYQN-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-di(propan-2-yloxy)borane Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)C1=CC=CO1 QAPJLOXIPBAYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLXOSQFLQIILJE-UHFFFAOYSA-N furan-3-yl-di(propan-2-yloxy)borane Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)C=1C=COC=1 KLXOSQFLQIILJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQQRXZOPZBKCNF-IHWYPQMZSA-N (z)-but-2-enamide Chemical compound C\C=C/C(N)=O NQQRXZOPZBKCNF-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZZMRYGHFNKEN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound CN1CCN(CC(N)=O)CC1 VRZZMRYGHFNKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PPQDYOBQQWPTIS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)acetamide Chemical compound CCN(CC)CC(N)=O PPQDYOBQQWPTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)CC(N)=O WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKGOQHJIPZMEP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propanamide Chemical compound CN(C)C(C)C(N)=O MBKGOQHJIPZMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFFHBJWQFQMBC-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetamide Chemical compound CCNCC(N)=O SNFFHBJWQFQMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBFWSMELCDMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetamide Chemical compound CNCC(N)=O CBBFWSMELCDMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNFFJHHPCWXTH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)propanamide Chemical compound CNC(C)C(N)=O QKNFFJHHPCWXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanamide Chemical compound CC(N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAKFAXUEYTMHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetamide Chemical compound CCOCC(N)=O OAAKFAXUEYTMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRNWWSQZROEOA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCOCC1 BWRNWWSQZROEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBVDLZRCHOSCL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)N1CCOCC1 VOBVDLZRCHOSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCNCC1 VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLMAWKTIWMTIM-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)N1CCNCC1 DXLMAWKTIWMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFILXYRUXDYLLS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCCC1 OFILXYRUXDYLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUKJYNXDTWJWQN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)N1CCCCC1 HUKJYNXDTWJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDAQACFBLXJBZ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyacetamide Chemical compound CCCOCC(N)=O JWDAQACFBLXJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1 LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZRFZVFEBSZLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)N1CCCC1 CXZRFZVFEBSZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXQLMVKRBUSPF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanamide Chemical compound CN(C)CCC(N)=O NIXQLMVKRBUSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJLSBFLTYYWII-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanamide Chemical compound CNCCC(N)=O FFJLSBFLTYYWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIVLAVBOICUQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanamide Chemical compound NC(=O)CCBr DBIVLAVBOICUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDXZJYAUSVHDH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanamide Chemical compound NC(=O)CCCl JQDXZJYAUSVHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVNJQHQQWPGJL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanamide Chemical compound CCOCCC(N)=O WGVNJQHQQWPGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGLHFBQMBVRCP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)CCO SMGLHFBQMBVRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BPXCLLWXDHBFRH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanamide Chemical compound COCCC(N)=O BPXCLLWXDHBFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIHWYALGKICMJ-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCOCC1 ZDIHWYALGKICMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCNCC1 VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDWVDOBEGZQJC-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCCCC1 ZMDWVDOBEGZQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKYDLSLIFODDP-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCCC1 CGKYDLSLIFODDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dianilinophthalimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC=1C=C2C(=O)NC(=O)C2=CC=1NC1=CC=CC=C1 AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQVGDMXJNORKK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromothiophen-2-yl)methyl]morpholine Chemical compound BrC1=CSC(CN2CCOCC2)=C1 XYQVGDMXJNORKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOESDOAIWSCMKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutanamide Chemical compound NC(=O)CCCO LOESDOAIWSCMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXBWJFUCWOLSY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanamide Chemical compound COCCCC(N)=O XJXBWJFUCWOLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FUGKKMYSCAYXJJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 FUGKKMYSCAYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYDVFUTQDVMNW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloroquinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GSYDVFUTQDVMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQPSWBCTEXCNBA-UHFFFAOYSA-N 7-imidazol-1-yl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC=NC2=CC=1N1C=CN=C1 QQPSWBCTEXCNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 101100127890 Caenorhabditis elegans let-23 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N PD-153035 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021605 Palladium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000025337 Vulvar squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100429091 Xiphophorus maculatus xmrk gene Proteins 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N beta-alaninamide Chemical compound NCCC(N)=O RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical group [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- CWFKOKRRPRQWMV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(furan-2-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(C=3OC=CC=3)=CC=C12 CWFKOKRRPRQWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPQZRODNPBPFH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-imidazol-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(N3C=NC=C3)=CC=C12 BQPQZRODNPBPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000008190 vulva squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
乾癬及び癌のような細胞増殖性疾患の多くの通常の治療法は、DNA合成を抑制する化合物を利用している。かかる化合物は、一般に細胞にとって毒性であるが、しかし腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果は有用である。また、DNA合成の抑制以外のメカニズムにより作用し、作用の増強された選択性を示す能力を有している抗増殖剤に対してアプローチがなされている。
近年になって、細胞のDNAの一部が形質転換して腫瘍遺伝子、即ち、活性化により悪性腫瘍細胞の形成を招く遺伝子になることによって細胞が癌になることが見出された(Bradshaw、Mutagenesis、1986、1、91)。かかる腫瘍遺伝子のいくつかは、増殖因子のレセプターであるペプチドの生産を増大させている。増殖因子レセプター複合体は、細胞の増殖の増大を招く。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子は、チロシンキナーゼ酵素を暗号化し、かつ一定の増殖因子レセプターが、チロシンキナーゼ酵素でもあることは公知である(Yarden他、Ann. Rev. Biochem.、1988、57、443;Larsen他、Ann. Reports in Med. Chem. 1989、第13章)。
チロシンキナーゼ受容体は、細胞の複製を開始する生化学的信号の伝達の際に重要である。これらは、細胞膜にまで及び、かつ増殖因子の細胞外の結合ドメイン、例えば上皮増殖因子(EGF)と、蛋白質中のチロシンアミノ酸をリン酸化しひいては細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内の部分とを有する大きな酵素である。多種多様のチロシンキナーゼ受容体が、異なるチロシンキナーゼ受容体を結合する増殖因子の族を基礎として知られている(Wilks、Advances in Cancer Research、1993、60、43〜73)。この分類には、例えば増殖因子α(TGFα)、NEU、erbB、Xmrk、DER及びlet23受容体を形質転換するEGFのようなチロシンキナーゼ受容体のEGF族からなる第I類チロシンキナーゼ受容体、インスリン、IGFI及びインスリン近縁受容体(IRR)のようなチロシンキナーゼ受容体のインスリン族からなる第II類チロシンキナーゼ受容体及びPDGFα、PDGFβ及びコロニー刺激因子1(CSF1)受容体のようなチロシンキナーゼ受容体の血小板由来増殖因子(PDGF)族からなる第III類チロシンキナーゼ受容体が含まれる。第I類のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼ受容体のEGF族が、しばしば、通常のヒトの癌、例えば乳癌(Sainsbury他、Brit. J. Cancer、1988、58、458;Guerin他、Oncoge Res.、1988、3、21、及びKlijin他、Breast Cancer Res. Treat.、1994、29、73)、腺癌(Cerny他、Brit. J. Cancer、1986、54、265;Reubi他、Int. J. Cancer 1990、45、269及びRusch他、Cancer Research、1993、53、2379)を含む非小細胞肺癌(NSCLCs)及び肺の扁平上皮癌(Hendler他、Cancer Cells、1989、7、347)、膀胱癌(Neal他、Lancet、1985、366)、食道癌(Mukaida他、Cancer、1991、68、142)、大腸癌、直腸癌又は胃癌のような消化器系の癌(Bolen他、Oncogene Res.、1987、1、149)、前立腺癌(Visakorpi他、Histochem. J.、1992、24、481)、白血病(Konaka他、Cell、1984、37、1035)及び卵巣癌、気管支癌又は膵臓癌(欧州特許第0400586号明細書)の中に存在していることは公知である。更に、ヒトの腫瘍細胞が、チロシンキナーゼ受容体のEGF族について試験されているので、その広い範囲に亘る罹患率が、甲状腺癌及び子宮癌のような他の癌においても確認されることになると予想されている。また、EGFタイプのチロシンキナーゼ活性は、通常細胞中に検出されることはまれであるが、他方、悪性腫瘍細胞中に検出できることが一層多いことは公知である(Hunter、Cell、1987、50、823)。更に最近、チロシンキナーゼ活性を有するEGF受容体が、脳腫瘍、肺扁平上皮細胞腫瘍、膀胱腫瘍、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、乳房腫瘍、頭及び首の腫瘍、食道腫瘍、婦人科の腫瘍及び甲状腺腫瘍のような多くのヒトの癌において過剰発現していることが確認されている。
従って、チロシンキナーゼ受容体の抑制剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的抑制剤として有用であることが認められた(Yaish他、Scinece、1988、242、933)。前記の観点については、エルブスタチン、EGFチロシンキナーゼ受容体抑制剤が、特にEGFチロシンキナーゼ受容体を発現している移植されたヒトの乳癌の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を減退させるが、しかし、EGFチロシンキナーゼ受容体を発現していない別の癌の増殖に対しては影響がないという証明によって支持されている(Toi他、Eur. J. Cancer Clin. Oncol.、1990、26、722)。また、スチレンの種々の誘導体が、チロシンキナーゼを抑制する性質を有するということ(欧州特許第0211363号明細書、同第0304493号明細書及び同第0322738号明細書)及び抗腫瘍剤としての有用性が言及されている。EGFチロシンキナーゼ受容体抑制剤である前記の2つのスチレン誘導体の生体内での抑制効果は、ヌードマウスに接種されたヒトの扁平上皮癌の増殖に対して実証されている(Yoneda他、Cancer Research、1991、51、4430)。従って、第I類のチロシンキナーゼ受容体抑制剤は、種々のヒトの癌の治療における有用性が証明されることが分かった。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制剤は、T R Burke Jr.による更に最近の論文中に開示されている(Drugs of the Future、1992、17、119)。
また、EGFタイプのチロシンキナーゼ受容体は、乾癬のような非悪性腫瘍性の増殖性疾患にも影響を及ぼしていた(Elder他、Scinence、1989、243、811)。従って、EGFタイプのチロシンキナーゼ受容体の抑制剤が、(TGFαが、最も重要な増殖因子であると信じられている)乾癬、良性の前立腺肥大症(BPH)、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄症のような過剰細胞増殖の非悪性腫瘍性疾患の治療にも有用となることが期待されている。
欧州特許第0520722号明細書及び同第0566226号明細書及び国際公開番号WO95/15758号、WO95/19169号、WO96/09294号、WO96/15118号、WO96/16960号及びWO96/30347号の記載から、4位にアニリノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することは公知である。更に、欧州特許第0602851号明細書及び国際公開番号WO95/23141号の記載から、4位にヘテロアリールアミノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体も、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することは公知である。
更に、国際公開番号WO92/20642号の記載から、特定のアリール化合物及びヘテロアリール化合物が、EGF及び/又はPDGFチロシンキナーゼ受容体を抑制することは公知である。これには、特定のキナゾリン誘導体が開示されているが、しかし、4−アニリノキナゾリン誘導体が製造されているという記載はない。
更に、欧州特許第0635507号明細書及び国際公開番号WO95/06648号、WO95/19970号及びWO96/29331号の記載から、キナゾリンのベンゼン環に融合した5員環もしくは6員環を有する特定の三環式化合物が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用又はホスホジエステラーゼ抑制作用を有することは公知である。また、欧州特許第0635498号明細書の記載から、6位にアミノ基を有し、かつ7位にハロゲノ基を有する特定のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することは公知である。
4−アニリノキナゾリン誘導体の試験管内での抗増殖効果は、Fry他、Science、1994、265、1093によって開示されている。これには、4−(3−ブロモアニリノ)−6,7−ジメトキシキナゾリンが、EGFチロシンキナーゼ受容体の極めて有力な抑制剤であったことが記載されていた。
チロシンキナーゼ受容体のEGF族の抑制剤である4,5−ジアニリノフタルイミドの生体内での抑制効果は、ヒトの類表皮癌A−431又はヒトの卵巣癌SKOV−3のBALB/cヌードマウスにおける増殖に対して実証されている(Buchdunger他、Proc. Nat. Acad. Sci.、1994、91、2334)。
更に、国際公開番号WO96/33977号、WO96/33978号、WO96/33979号、WO96/33980号及びWO96/33981号中には、4位にアニリノ置換基を有する特定の他のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ受容体抑制作用を有することが開示されている。
前記文献中には、7位に直接結合したヘテロアリール成分を有するキナゾリン誘導体については開示されていない。
第I類(EGFタイプ)のチロシンキナーゼ受容体抑制作用から生じると信じられている抗増殖性の性質を有する化合物が見出された。
本発明によれば、式I:
〔式中、Q1は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子3個までを有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、この場合、複素環成分は、単環であるか又はベンゼン環と融合しており、かつQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイル、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、アミノ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ、モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ、ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C3〜C4−アルケノイルアミノ、C3〜C4−アルキノイルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよく、この場合、上記の置換基のいずれかは、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2(メチレン)基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有していてもよく;
mは、1又は2であり、それぞれのR1は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル又はN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルであり;
Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいフェニルである〕で示されるキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩が得られる。
本願明細書中で、「アルキル」という用語には、直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基が含まれるが、しかし、「プロピル」のような個々のアルキル基については、直鎖状のものだけに特定するものである。例えば、R1がヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ基である場合には、前記の一般的な基に適するものには、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシプロポキシ、1−ヒドロキシプロプ−2−イルオキシ及び3−ヒドロキシプロポキシが含まれる。同様の規則は、他の一般的な用語にも適用する。
本発明の範囲内では、式Iのキナゾリン化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、かつ本願明細書中に記載されている式は、可能な互変異性形の1つだけを代表することができるにすぎないと理解されるべきである。本発明には、抗増殖性作用を有する全ての互変異性形が含まれるのであって、単に、式の記載において利用された任意の1つの互変異性形に制限されているものではないと理解されるべきである。
式Iのキナゾリンは、2位で置換されておらず、従って、基R1がキナゾリン環のベンゾ部分の上にのみ配置されているものと理解されるべきである。
また、式Iの特定のキナゾリン化合物は、溶媒和した形並びに溶媒和していない形、例えば水和物の形で存在していてもよいものと理解されるべきである。本発明には、抗増殖性作用を有する前記の全ての溶媒和した形が含まれるものと理解されるべきである。
上記の一般的な基の適当なものには、以下に記載のものが含まれる。
Q1又はQ2上の置換基、Q1上の置換基中のCH2基上の置換基又はR1の適当なものは、ハロゲノである場合には、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり;
C1〜C4−アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり;C1〜C4−アルコキシである場合には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり;
C1〜C4−アルキルアミノである場合には、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノであり;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノである場合には、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ又はジプロピルアミノであり;
C2〜C4−アルカノイルアミノである場合には、例えばアセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミドであり;
C1〜C4−アルコキシカルボニルである場合には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又は第三ブトキシカルボニルであり;
N−C1〜C4−アルキルカルバモイルである場合には、例えばN−メチルカルバモイル又はN−エチルカルバモイルであり;
N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルである場合には、例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイルである。
Q1上に存在していてもよいそれぞれの置換基の適当なものには、例えば以下のものが含まれる:
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル:
4−メチルピペラジン−1−イル及び4−エチルピペラジン−1−イル;
アミノ−C1〜C4−アルキル:
アミノメチル、2−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル:
メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル:
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル:
ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル及び3−ピロリジン−1−イルプロピル;
ピペリジノ−C1〜C4−アルキル:
ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル及び3−ピペリジノプロピル;
モルホリノ−C1〜C4−アルキル:
モルホリノメチル、2−モルホリノエチル及び3−モルホリノプロピル;
ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル:
ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−エチル及び3−ピペラジン−1−イルプロピル;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル:
4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル;
ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロモエトキシ、3−フルオロプロポキシ、3−クロロプロポキン、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ及び1,1,2,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロポキシ;
ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ:
2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ及び4−ヒドロキシブトキシ;
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ:
2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ及び3−エトキシプロポキシ;
アミノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−アミノエトキシ及び3−アミノプロポキシ;
C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルアミノエトキシ、2−エチルアミノエトキシ、2−プロピルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ及び3−エチルアミノプロポキシ;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−ジメチルアミノエトキシ、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジプロピルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ及び3−ジエチルアミノプロポキシ;
ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ:
2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ及び3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ;
ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−ピペリジノエトキシ及び3−ピペリジノプロポキシ;
モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ:
2−モルホリノエトキシ及び3−モルホリノプロポキシ;
ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ:
2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ及び3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ:
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ及び3−(4−メチルピペラジン−1−いる)プロポキシ;
C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルチオエトキシ及び3−メチルチオプロポキシ;
C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルスルフィニルエトキシ及び3−メチルスルフィニルプロポキシ;
C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ:
2−メチルスルホニルエトキシ及び3−メチルスルホニルプロポキシ;
ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−フルオロエチルアミノ、2−クロロエチルアミノ、2−ブロモエチルアミノ、3−フルオロプロピルアミノ及び3−クロロプロピルアミノ;
ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ及び4−ヒドロキシブチルアミノ;
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−メトキシエチルアミノ、2−エトキシエチルアミノ、3−メトキシプロピルアミノ及び3−エトキシプロピルアミノ;
アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−アミノエチルアミノ3−アミノプロピルアミノ及び4−アミノブチルアミノ;
C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−メチルアミノエチルアミノ、2−エチルアミノエチルアミノ、2−プロピルアミノエチルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ及び4−メチルアミノブチルアミノ;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−ジメチルアミノエチルアミノ、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチルアミノ、2−ジエチルアミノエチルアミノ、2−ジプロピルアミノエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−ジエチルアミノプロピルアミノ及び4−ジメチルアミノブチルアミノ;
ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ及び3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ;
ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−エチルアミノ及び3−ピペリジノプロピルアミノ;
モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−モルホリノエチルアミノ及び3−モルホリノプロピルアミノ;
ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−(ピペラジン−1−イル)エチルアミノ及び3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ:
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ;
N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ:
N−(2−クロロエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−ブロモエチル)−N−メチルアミノ及びN−(2−ブロモエチル)−N−エチルアミノ;
N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアミノ及びN−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ;
N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ:
N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−メチル−N−(3−メトキシエチル)アミノ及びN−エチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ;
ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−クロロアセトアミド、2−ブロモアセトアミド、3−クロロプロピオンアミド及び3−ブロモプロピオンアミド;
ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ヒドロキシアセトアミド、3−ヒドロキシプロピオンアミド及び4−ヒドロキシブチルアミド;
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−メトキシアセトアミド、2−エトキシアセトアミド、2−プロポキシアセトアミド、3−メトキシプロピオンアミド、3−エトキシプロピオンアミド及び4−メトキシブチルアミド;
C3〜C4−アルケノイルアミノ:
アクリルアミド、メタクリルアミド、クロトンアミド及びイソクロトンアミド;
C3〜C4−アルキノイルアミノ:
プロピオルアミド
アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−アミノアセトアミド、2−アミノプロピオンアミド及び3−アミノプロピオンアミド;
C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−メチルアミノアセトアミド、2−エチルアミノアセトアミド、2−メチルアミノプロピオンアミド及び3−メチルアミノプロピオンアミド;
ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ジメチルアミノアセトアミド、2−ジエチルアミノアセトアミド、2−ジメチルアミノプロピオンアミド及び3−ジメチルアミノプロピオンアミド;
ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ピロリジン−1−イルアセトアミド、2−ピロリジン−1−イルプロピオンアミド及び3−ピロリジン−1−イルプロピオンアミド;
ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ピペリジノアセトアミド、2−ピペリジノプロピオンアミド及び3−ピペリジノプロピオンアミド;
モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−モルホリノアセトアミド、2−モルホリノプロピオンアミド及び3−モルホリノプロピオンアミド;
ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−ピペラジン−1−イルアセトアミド、2−ピペラジン−1−イルプロピオンアミド及び3−ピペラジン−1−イルプロピオンアミド;
4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ:
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピオンアミド及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピオンアミドである。
mが1である場合には、置換基R1は、有利にキナゾリン環の6位に配置されている。
形成された適当な置換基には、Q1上の置換基のいずれかが、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有している場合に、例えば置換されたC1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ又はジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ基、例えばヒドロキシ−C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ又はヒドロキシ−ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ基、例えば3−メチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ及び3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
Q1の適当なものは、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を3個まで有する5員もしくは6員のヘテロアリール成分であり、単環である場合には、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニルピリミジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル又はチアジアゾリルであり、ベンゼン環と融合している場合には、例えばベンゾフリル、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル又はベンゾトリアゾリルである。前記のヘテロアリール成分は、全ての可能な位置によって結合していてもよい。Q1上の場合による置換基は、全ての可能な窒素ヘテロ原子上を含めた全ての可能な位置に配置されていてもよい。
本発明のキナゾリン化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば本発明のキナゾリン化合物の酸付加塩であり、十分に塩基性の、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性の、本発明のキナゾリン化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は、生理学的に認容性の陽イオンを放出する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明の特に新規の化合物には、例えば式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩が含まれるが、この場合、別記しない限り、Q1、m、R1及びQ2のそれぞれは、前記により定義された意味又は特に本発明の化合物に関連してこの段落に定義された意味のいずれかを有する:
(a)Q1は、上記により定義されたように置換されていてもよい、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を3個まで有している5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール成分である;
(b)Q1は、窒素原子を含めた任意の可能な位置から結合しており、上記により定義されたように置換されていてもよい、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリルである;
(c)Q1は、場合による置換基を有していない;
(d)Q1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ及びC2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を1個または2個有している;
(e)Q1は、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキルから選択された置換基を有している;
(f)mは、1であり、R1は、水素である;及び
(g)mは、1であり、R1は、C1〜C4−アルコキシである。
本発明の1つの有利な化合物は、Q1が、メチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルから選択された置換基を有していてもよい、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−イソチアゾリル又は1,2,3−トリアゾル−4−イルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう1つの有利な化合物は、Q1が、アミノメチル、モルホリノメチル及び2−モルホリノエチルから選択された置換基を有していてもよい、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−オキサゾリル、4−チアゾリル又は1−イミダゾリルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のなかでも特に有利な化合物は、式Iのキナゾリン誘導体:
4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(3−フリル)キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(3−チエニル)キナゾリン又は4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリン又はこれらの製薬学的に認容性の酸付加塩である。
式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩は、化学的に類似した化合物の製造に適用可能であることが知られている任意の方法によって製造することができる。適当は方法には、例えば欧州特許第0520722号明細書、同第0566226号明細書、同第0602851号明細書、同第0635507号明細書及び同第0635498号明細書及び国際公開番号WO96/15118号及びWO96/16960号中に説明された方法が含まれる。この種の方法は、式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩を製造するために使用される場合には、本発明のもう1つの特徴とされるものであり、以下の代表的な実施例によって説明されているが、別記しない限り、Q1、m、R1及びQ2は、式Iのキナゾリン化合物について上記により定義された意味のいずれかを有している。必要とされる出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得られる。この種の出発物質の製造は、添付の実施例中に記載されているが、本発明は、それによって制限されるものではない。また、必要とされる出発物質は、有機化学者の通常の理解の範囲内でなされる説明と同様の方法によって得られる。
(a)有利に、適当な塩基の存在下での式III:
〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと、式:Q2−NH2で示されるアニリンとの反応。
適当な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン又は例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又は例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
適当な置換可能な基Zは、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。この反応は、有利に、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノールエタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン、芳香族溶剤、例えばトルエン又は双極性非プロトン性溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドの存在下に行われる。この反応は、有利に例えば10〜250℃の範囲内、有利に40〜80℃の範囲内の温度で行われる。
式Iのキナゾリン化合物は、前記の方法から、遊離塩基の形で得ることができるか又は式:H−Z(式中、Zは、上記により定義された意味を有する)で示される酸との塩の形で得ることができる。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合には、塩を、適当な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン又は例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することもできる。
(b)有利に、適当な触媒の存在下での、式IV:
〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと、式:Q1−B(L1)(L2)〔式中、それぞれのL1とL2は、同一か又は異なっていてもよく、適当な配位子である〕で示される有機ホウ素試薬との反応。
ホウ素原子上に存在している配位子L1及びL2の適当なものには、例えばヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ又はC1〜C6−アルキル配位子、例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル配位子が含まれる。また、配位子L1及びL2は、これらが結合するホウ素原子と一緒になって環を形成するように結合していてもよい。例えば、L1及びL2は、これらが結合するホウ素原子と一緒になって環式ホウ酸エステル基を形成するようなオキシ−C2〜C4−アルキレン−オキシ基、例えばオキシエチレンオキシ又はオキシトリメチレンオキシ基を定義することがある。特に適当な有機ホウ素試薬には、例えば式:Q1−B(OH)2、Q1−B(OPri)2及びQ1−B(Et)2で示される化合物が含まれる。
反応のための適当な触媒には、例えば金属触媒、例えばパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)又はニッケル(II)の触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)又はビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)塩化物が含まれる。更に、ラジカル開始剤、例えばアゾ化合物、例えばアゾ(ビスイソブチロニトリル)が有利に添加されてもよい。
この反応は、有利に適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン又は1,2−ジメトキシエタン、芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン又はアルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在下に行われ、かつこの反応は、有利に例えば10〜250℃の範囲内、有利に60〜120℃の範囲内の温度で行われる。
式:Q1−B(L1)(L2)で示される有機ホウ素試薬は、有機化学者の通常の理解の範囲内である有機化学の標準的な方法、例えば式:Q1−M〔式中、Mは、例えばグリニャール試薬のリチウム又はマグネシウムのハロゲン化物の部分である〕で示される有機金属化合物と、式Z−B(L1)(L2)〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示される有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。有利に、式:Z−B(L1)(L2)で示される化合物は、例えばホウ酸又はトリ−C1〜C4−アルキルホウ酸塩、例えばトリ−イソプロピルホウ酸塩である。
式:Q1−B(L1)(L2)で示される有機ホウ素化合物は、式:Q1−M〔式中、Mは、金属原子又は金属性の基(即ち、金属原子を有する適当な配位子)である〕で示される有機金属化合物と置換させることができる。金属原子の適当なものには、例えばリチウム及び銅が含まれる。金属性の基の適当なものには、例えば錫、珪素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム又は水銀原子を有する基が含まれる。前記の金属性の基の中の適当な配位子には、例えばヒドロキシ基、C1〜C6−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル基、ハロゲノ基、例えばクロロ、ブロモ及びヨード基及びC1〜C6−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ基が含まれる。式:Q1−Mで示される詳細の有機金属化合物は、例えば有機錫化合物、例えば式:Q1−SnBu3で示される化合物、有機珪素化合物、例えば式:Q1−Si(Me)F2で示される化合物、有機ジルコニウム化合物、例えば式:Q1−ZrCl3で示される化合物、有機アルミニウム化合物、例えば式:Q1−ALEt2で示される化合物、有機マグネシウム化合物、例えば式:Q1−MgBrで示される化合物又は有機水銀化合物、例えば式:Q1−HgBrで示される化合物である。
(c)有利に、上記により定義されたのと同様の適当な触媒の存在下での、式V:
〔式中、それぞれのL1とL2は、同一か又は異なっていてもよく、上記により定義されたのと同様の適当な配位子である〕で示されるキナゾリンと、式:Q1−Z〔式中、Zは、上記により定義されたのと同様の置換可能な基である〕で示される化合物との反応。
この反応は、有利に、適当な不活性溶剤又は希釈剤中及び適当な温度で、上記の項目(b)中で記載した条件と同様の方法で行われる。
式Vのキナゾリンは、有利に、式Q1−B(L1)(L2)の有機ホウ素試薬の製造についての上記の方法と同様の方法によって得ることができる。
(d)アミノメチル置換基を有する式Iの前記化合物の製造のための、シアノ置換基を有する式Iの化合物の還元。
この還元は、前記の変換のための従来技術で公知の多くの方法のいずれかによって実施することができる。適当な還元剤は、例えばアルカリ金属水素化アルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウムである。
この還元は、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中及び、例えば0〜80℃の範囲内、有利に15〜50℃の範囲内の温度で行われる。
(e)アミノ置換基を有する式Iの前記化合物の製造のための、ニトロ置換基を有する式Iの化合物の還元。
この還元は、有利に、前記の変換のための公知の多くの方法のいずれかによって行うことができる。この還元は、例えば適当な金属触媒、例えばパラジウム又は白金の存在下で、前記により定義されたのと同様の不活性溶剤又は希釈剤中でのニトロ化合物の溶液の水素添加によって行うことができる。もう1つの適当な還元剤は、例えば活性金属、例えば(酸、例えば塩化水素酸の希釈溶液で鉄粉を洗浄することによって製造される)活性鉄である。従って例えば、この還元は、ニトロ化合物と活性鉄との混合物を、適当な溶剤又は希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在下に加熱して、例えば50〜150℃の範囲内、有利に70℃又は70℃付近の温度にして行うこともできる。
式Iのキナゾリン化合物の製薬学的に認容性の塩、例えば酸付加塩が必要とされる場合には、例えば常法を用いて、前記化合物と、例えば適当な酸との反応によって得ることができる。
前記のように、本発明で定義されたキナゾリン化合物は、該化合物の第I類のチロシンキナーゼ受容体抑制作用から生じると信じられている抗増殖性作用、例えば抗癌作用を有している。前記の性質は、例えば以下に記載の方法の1つ又はそれ以上を用いて評価できる:
(a)EGF酵素チロシンキナーゼ受容体を抑制する試験化合物の能力を測定する試験管内評価。
チロシンキナーゼ受容体を、A−431細胞から、Caopenter他、J. Biol. Chem.、1979、254、4884、Cohen他、J. Biol. Chem.、1982、257、1523及びBraun他、J. Biol. Chem.、1984、259、2051に記載された方法に関連して以下に記載された方法によって部分的に精製した形で得た。
A−431細胞を、5%のウシ胎児血清(FCS)を含有するダルベッコの改良イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM)を用いて密集成長させた。得られた細胞を、低張性ホウ酸塩/EDTA緩衝液中でpH10.1で均一にした。このホモジネートを、0〜4℃で10分間、400gで遠心分離させた。上清を、0〜4℃で30分間、25000gで遠心分離させた。ペレットにされた物質を、5%のグリセロール、4mMのベンズアミジン及び1%のTriton X-100を含有するpH7.4の30mMのヘペス緩衝液中に懸濁させ、0〜4℃で1時間撹拌し、かつ0〜4℃で1時間、100000gで再度遠心分離させた。可溶性チロシンキナーゼ受容体を含有する上清を、液体窒素中で貯蔵した。
試験のために、こうして得られた酵素溶液40μlを、pH7.4の150mMのヘペス緩衝液、500μMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1%のTriton X-100、10%のグリセロール、水200μl、25mMのDTT80μlの混合物400μlと、12.5mMの塩化マグネシウム、125mMの塩化マグネシウム及び蒸留水の混合物80μlとの混合物に添加した。こうして、試験酵素溶液が得られた。
それぞれの試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させて、50mMの溶液を生じさせ、この溶液を、0.1%のTriton X-100、10%のグリセロール及び10%のDMSOをが乳するヘペス緩衝液40mMで希釈して500μMの溶液を生じさせた。この溶液の等量と上皮成長因子(EGF;20μg/ml)の溶液とを混合した。
[γ−32p]ATP(3000Ci/mM、250μCi)を、蒸留水中のATP(100μM)の溶液の添加によって希釈して2mlに容量にした。pH7.4のヘパス緩衝液40mMと、0.1%のTriton X-100と10%のグリセロールとの混合物中のペプチドにArg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Glyの溶液4mg/mlの等量を添加した。
試験化合物/EGF混合溶液(5μl)を、試験酵素溶液(10μl)に添加し、この混合物を0〜4℃で30分間培養した。ATP/ペプチド混合物(10μl)を添加し、この混合物を25℃で10分間培養した。リン酸化反応を、5%のトリクロロ酢酸(40μl)及びウシ胎児血清(BSA;1mg/ml、5μl)の添加によって終了させた。この混合物を4℃で30分間放置し、次に遠心分離させた。上清のアリコート(40μl)を、ワットマン(Whatman)p81 ホスホセルロース紙片の上に置いた。この紙片をリン酸75mMで洗浄し(4×10ml)、かつ吸い取り乾燥させた。濾紙中に存在する放射能を、液体シンチレーション計数器を用いて測定した(シーケンスA)。反応シーケンスをEGFの不在で繰り返し(シーケンスB)、かつ試験化合物の不在で再度繰り返した(シーケンスC)。
チロシンキナーゼ受容体の抑制を、以下のように計算した:
次に、抑制の程度を、試験化合物の濃度の範囲内で測定してIC50値を得た。
(b)ヒトの鼻咽頭癌細胞列KBのEGF刺激増殖を抑制する試験化合物の能力を測定する試験管内評価。
KB細胞をウェル1個当たり細胞1×104〜1.5×104個の密度でウェルの中に播種し、(木炭を除いた)5%のFCSを追加したDMEM中で24時間増殖させた。細胞増殖を、帯青色を付与するMTTテトラゾリウム染料の代謝の程度によって3日間の培養後に測定した。次に、細胞増殖をEGF(10ng/ml)の存在又はEGF(10ng/ml)と濃度の範囲内での試験化合物との存在で測定した。次に、IC50値を計算できた。
(c)成長因子TGFαの投与(400μg/kg皮下、通常2回、試験化合物の投与のそれぞれ3時間後及び5時間後)によって引き起こされた肝細胞増殖の刺激を抑制する試験化合物(通常、0.5%のポリソルベート中のボールミルされた懸濁液として経口投与される)の能力を測定する雄のラットのグループでの生体内評価。
ラットの対照グループの場合、TGFαの投与により、平均5倍の肝実質細胞増殖の刺激を引き起こした。
対照動物及び試験動物中の細胞増殖を、以下のようにして測定する:
試験化合物(又は対照グループの場合には0.5%のポリソルベート)の投与の一日後の朝に、動物にブロモデオキシウリジン(BrdU;腹腔内100mg/kg)を投与した。この動物を4時間後に殺して、かつ肝臓を摘出した。スライス片をそれぞれの肝臓から切り出し、かつBrdUの摂取を、Chemically Induced Cell Proliferation中のGoldsworthy他による論文:Implications for Risk Assessment、Wiley-liss Inc.、1991、第253〜284頁の第267〜268頁に記載されたのと同様の通常の免疫組織化学技術によって測定した。更に、BrdUの摂取の抑制によって測定されたのと同様の肝実質細胞の抑制についてのED50近似値を計算できるようにする試験化合物の投与の範囲を使用して試験を行った。
(d)ヒトの外陰扁平表皮癌細胞列A−431の異種移植片の抑制についての試験化合物(通常、0.5%のポリソルベート中のボールミルされた懸濁液として経口投与される)の能力を測定する無胸腺ヌードマウス(系統ONU:Alpk)のグループでの生体内評価。
A−431細胞を、5%のFCS及び2mMのグルタミンを追加したDMEM中の培養物中で保持した。新たに培養した細胞を、トリプシン処理によって採取し、かつ多数のドナーヌードマウスの2つの脇腹に皮下注射した(細胞10000000個/0.1ml/マウス)。十分な腫瘍物質が得られた際に(ほぼ9〜14日後)、腫瘍組織のフラグメントを、レシピエントヌードマウスの脇腹に移植した(試験日数0)。通常、移植後7日目に(試験日数7)、同じ大きさの腫瘍を有するマウス7〜10匹のグループを選択し、かつ試験化合物の投与を開始した。試験化合物の1日1回の投与を全部で13日間継続した(試験日数7〜19を含む)。いくつかの試験の際に、試験化合物の投与を、試験日数19を超過し、例えば試験日数26まで継続した。それぞれの場合に、次の日に、動物を殺し、最終腫瘍容積を、腫瘍の長さと幅の測定から計算した。結果を、未処理の対照を基準として腫瘍容積のパーセントでの抑制として計算した。
式Iの化合物の薬理学的性質は、予想通り、構造の変化とともに変動するけれども、通常、式Iの化合物によって得られた作用は、以下の濃度又は投与量での上記の試験(a)、(b)、(c)及び(d)の1つ以上で実証できる:
試験(a):例えば0.01〜1μMの範囲内のIC50;
試験(b):例えば0.1〜10μMの範囲内のIC50;
試験(c):例えば1〜100mg/kgの範囲内のED50;
試験(d):例えば50〜400mg/kgの範囲内での日用量からの腫瘍容積の抑制20〜70%。
従って例えば、化合物4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリンは、試験(a)の場合には、0.042μMのIC50及び試験(b)の場合には0.12μMのIC50を有している。
本発明のもう1つの実施態様によれば、製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤とともに前記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩を含有する医薬組成物が得られる。
外組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与に適する形、滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液、のような注射剤(静脈内、皮下、筋内、血管内又は点滴液を含む)に適する形、軟膏剤又はクリーム剤のような局所投与に適する形または坐剤のような直腸投与に適する形であってもよい。
通常、上記の組成物は、通常の賦形剤を用いる常法により製造できる。
キナゾリン化合物は、通常、動物の1平方メートルの体の面積当たり5〜5000mgの範囲内の1単位用量、即ち、ほぼ0.1〜100mg/kgで温血動物に投与されるが、これにより、治療効果用量が得られる。通常、錠剤又はカプセル剤のような1単位用量形は、例えば作用成分1〜250mgを含有することになる。有利に1〜100mg/kgの日用量が採用される。しかしながら、日用量は、処置される受容者、投与の特別な経路及び治療される病気の重さに応じて必然的に変動することになる。従って、最適量は、多くの特殊な患者を治療している開業医によって決定されることになる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、治療の際に、ヒト又は動物の身体の治療法における使用のための上記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン化合物が得られる。
ところで、本発明の化合物が、第I類(EGFタイプ)のチロシンキナーゼ受容体抑制作用から生じると信じれられている抗増殖性の性質を有していることが見出された。従って、本発明の化合物は、第I類のチロシンキナーゼ受容体酵素によって単独又は部分的に仲介された疾病又は医学的条件の処置において有用であることが期待されており、即ち、該化合物が係る処置を必要とする温血動物における第I類のチロシンキナーゼ受容体抑制効果を生じさせるのに使用できる。従って、本発明の化合物により、第I類のチロシンキナーゼ受容体酵素の抑制によって特徴付けられる悪性腫瘍細胞の増殖を治療する方法が得られ、即ち、該化合物が第I類のチロシンキナーゼ受容体の抑制によって単独又は部分的に仲介された抗増殖性効果を生じさせるために使用できる。従って、本発明の化合物は、抗増殖性効果の提供による癌の治療、特に第I類のチロシンキナーゼ感応性の癌、例えば乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌の治療において有用であることが期待されている。また、本発明の化合物は、乾癬、良性の前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄症のような別の細胞増殖性疾患の治療において有用であることが期待されている。
従って、本発明のこの実施態様によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果を発生させるのに使用するための医薬品の製造の際に、前記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩が使用される。
本発明の前記実施態様のもう1つの特徴によれば、直前に定義されたのと同様のキナゾリン化合物の有効量を前記の動物に投与することからなる治療を必要とするヒトのような温血動物における抗増殖性効果を発生させるための方法が得られる。
上記のように、特殊な細胞増殖性疾患の治療又は予防措置のために必要とされる用量の程度は、処置される受容者、投与経路及び治療される病気の重さに応じて必然的に変動することになる。例えば1〜100mg/kg、有利に1〜50mg/kgの範囲内の単位用量が考えられる。
上記により定義された抗増殖性の治療は、唯一の治療法として適用できるか又は本発明のキナゾリン誘導体の他に、通常の放射線治療法又は1種以上の別の抗腫瘍物質、例えば細胞毒性又は細胞静止性の抗腫瘍物質、例えば分裂抑制剤、例えばビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(Vinorelbine)、アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド;代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、テガフール、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素又は例えばN−{5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル}−L−グルタミン酸のような欧州特許第239362号明細書中に開示された有利な代謝拮抗剤;挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシン及びブレオマイシン;酵素、例えばアスパラギナーゼ;トポイソメラーゼ抑制剤、例えばエトポシド及びカンプトテシン;生態応答調節剤、例えばインターフェロン;及び抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、例えば抗アンドロゲン、例えば4′−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3′−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド又は例えばLHRH拮抗剤又はLHRH作用剤、例えばゴセレリン、ロイプロレリン又はブセレリン及びホルモン合成抑制剤、例えばアロマターゼ抑制剤、例えば欧州特許第0296749号明細書中に開示されたもの、例えば2,2′−[5−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル)−1,3−フェニレン]ビス(2−メチルプロピオニトリル)及び例えば5α−レダクターゼの抑制剤、例えば17β−(N−第三ブチルカルバモイル)−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−3−オンを含んでいてもよい。前記の複合治療は、治療の際に、個々の成分の同時、連続又は別個の投与法によって達成できる。本発明のこの実施態様によれば、癌の複合治療のための、上記により定義されたのと同様の式Iのキナゾリン誘導体及び上記により定義されたのと同様の付加的な抗腫瘍物質を含有する医薬製品が得られる。
上記のように、本発明において定義されたキナゾリン化合物は、有効な抗癌剤であり、その性質は、第I類(EGFタイプ)のチロシンキナーゼ受容体抑制の性質から生じると信じられている。本発明の前記キナゾリン化合物は、第I類のチロシンキナーゼ受容体として、白血病及び乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌のような多くの通常のヒトの癌を含めた広範に亘る抗癌性の性質を有していることが期待されている。従って、本発明のキナゾリン化合物が、前記の癌に対する抗癌作用を有することになると期待されている。更に、本発明のキナゾリン化合物は、白血病、リンパ球悪性腫瘍及び充実性腫瘍、例えば肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織における癌及び肉腫の範囲に対する作用を有することになると期待されている。
更に、本発明のキナゾリン化合物は、他の細胞増殖性疾患、例えば乾癬、良性の前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄症に対する作用を有することになると期待されている。
また、本発明のキナゾリン化合物は、まだ同定されていないチロシンキナーゼ受容体酵素を含めたチロシンキナーゼ受容体酵素による異常細胞信号発信が含まれる細胞増殖の付加的な異常の治療に有用である。係る異常には、例えば炎症、血管形成、血管再狭窄、免疫異常、膵臓炎、腎臓疾患及び芽細胞の成熟及び移植が含まれる。
本発明は、以下の実施例より説明されるが、本発明はそれによって制限されるものではなく、別記されない限り、
(i)蒸発は、回転蒸発器により真空中で行い、後処理は、乾燥剤のような残留した固体の濾別後に行い;
(ii)作業は、18〜25℃の範囲内である周囲温度及びアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下でで行い;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)及び中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を、E. Merck社、ドイツ連邦共和国、ダルムシュタット在、から得られるMerck Kieselgel silica(製品番号9385)又はMerck Lichroprep RP-18(製品番号9303)逆相シリカにより実施した;
(iv)収率は説明のためにのみ記載してあるにすぎず、最大値が達成される必要はない;
(v)融点は、メットラー(Mettler)SP 62の自動融点測定装置、油浴装置又はコッフラー・ホットプレート装置(Koffler hot plate apparatus)を用いて測定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造を、核磁気共鳴(通常プロトン)(NMR)及び質量分析技術によって確認し;プロトン磁気共鳴の化学シフト値を、デルタスケール上で測定し、かつ多重ピークを以下のように示した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線、別記しない限り、式Iの最終生成物は、NMR値の測定のためにCD3SOCD3中に溶解しておいた;
(vii)中間体を、通常完全に特性決定せず、純度を薄層クロマトグラフィー(TLC)、赤外線(IR)又はNMR分析によって評価した;
(viii)以下の略符号を用いた:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DME 1,2−ジメトキシエタン。
例 1
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g)を、7−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(0.43g)と、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(16ml)と、ジ−イソプロピル−3−チエニルボロネートとDME(28ml)との撹拌混合物に添加した。生じた混合物を撹拌し、かつ加熱して2時間で100℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にした。5Mの水酸化ナトリウム水溶液(8ml)と水とを順次添加した。生じた沈殿物を単離し、かつ水と塩化メチレンとで洗浄した。この物質を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの極性増大性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(3−チエニル)キナゾリン(0.25g)、融点>250℃;
NMRスペクトル:7.46(t,1H)、7.73(m,1H)、7.81(m,1H)、7.87(m,1H)、8.08(m,1H)、8.14(d,1H)、8.24(m,2H)、8.56(d,1H)、8.66(s,1H)、9.88(s,1H);
元素分析:実測値C、60.5;H、3.3;N、11.7;
C18H11ClFN3S C、60.8;H、3.1;N、11.8%が得られた。
出発物質として使用した7−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩は、以下のようにして得られた:
4−ブロモアントラニル酸(5.4g)及びホルムアミド(11ml)を撹拌し、かつ加熱して16時間で140℃にした。この混合物を冷却して周囲温度にした。ケトンを添加し、沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、7−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.4g)が得られた。
こうして得られた物質と、塩化チオニル(50ml)とDMF(0.3ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して3時間還流させた。この混合物を蒸発させて、7−ブロモ−4−クロロキナゾリン塩酸塩を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
こうして得られた物質の少量(4.38g)と、3−クロロ−4−フルオロアニリン(2.28g)とイソプロパノール(100ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して2時間還流させた。この混合物を、熱いうちに濾過した。こうして得られた固体を、アセトンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、7−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩(3.3g)が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−3−チエニルボロネートは、以下のようにして得られた:
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.6ml)を、冷却して−78℃にしておいたTHF(8ml)中の3−ブロモチオフェン(0.36g)の撹拌溶液に滴加した。トリ−イソプロピルホウ酸塩(0.63ml)を滴加し、生じた混合物を撹拌し、かつ昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、所望の出発物質を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 2
例1中に記載したのと同様の方法を用いて、7−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩を、ジ−イソプロピル−3−フリルボロネートと反応させて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(3−フリル)キナゾリン、収率37%、融点249〜250℃;
NMRスペクトル:7.22(d,1H)、7.45(s,1H)、7.83(t,1H)、7.87(m,1H)、7.96(m,1H)、8.03(d,1H)、8.22(m,1H)、8.48(s,1H)、8.52(d,1H)、8.64(s,1H)、9.85(s,1H);
元素分析:実測値C、62.9;H、3.0;N、12.3;
C18H11ClFN3O0.2H2O C、63.0;H、3.25;N、12.2%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−3−フリルボロネートは、出発物質の製造に関連している例1の部分に記載したのと同様の方法を用いて、3−ブロモフランとトリ−イソプロピルホウ酸塩との反応によって得られた。
例 3
例1中に記載したのと同様の方法を用いて、7−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩を、ジ−イソプロピル−2−フリルボロネートと反応させて、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(2−フリル)キナゾリン、収率36%、融点>250℃;
NMRスペクトル:6.7(m,1H)、7.31(d,1H)、7.43(t,1H)、7.87(m,2H)、8.02(m,2H)、8.22(m,1H)、8.56(d,1H)、8.64(s,1H)、9.88(s,1H);
元素分析:実測値C、63.6;H、3.2;N、12.2;
C18H11ClFN3O C、63.6;H、3.3;N、12.4%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−2−フリルボロネートは、以下のようにして得られた:
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.08ml)を、冷却して0℃にしておいたTHF(6ml)中のフラン(0.28g)の撹拌溶液に滴加した。生じた混合物を、周囲温度で20分間撹拌した。この混合物を冷却して−78℃にし、かつトリ−イソプロピルホウ酸塩(1.12ml)を滴加した。この混合物を昇温させて周囲温度にし、かつ2時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、所望の出発物質を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 4
4−クロロ−7−(1−イミダゾリル)キナゾリン塩酸塩(0.58g)と、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.352g)とイソプロパノール(15ml)との混合物を撹拌し、かつ加熱して2時間還流させた。この混合物を冷却して周囲温度にし、沈殿物を単離し、かつイソプロパノールとジエチルエーテルとで順次洗浄した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(1−イミダゾリル)キナゾリン(0.295g);
NMRスペクトル:7.18(s,1H)、7.48(t,1H)、7.87(m,1H)、8.05(d,1H)、8.1(m,2H)、8.23(m,1H)、8.58(s,1H)、8.67(s,1H)、8.68(d,1H)、9.97(幅広s,1H);
元素分析:実測値C、56.4;H、3.7;N、18.8;
C17H11ClFN51.35H2O C、56.1;H、3.8;N、19.2%が得られた。
出発物質として使用した4−クロロ−7−(1−イミダゾリル)キナゾリン塩酸塩は、以下のようにして得られた:
7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(欧州特許第0635498号明細書、例1;10g)とイミダゾール(20g)との混合物を撹拌し、かつ加熱して30分間で180℃にした。この混合物を水の中に注ぎ込み、生じた沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、7−(1−イミダゾリル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(3g);
NMRスペクトル:7.16(s,1H)、7.32(s,1H)、7.88(m,1H)、8.01(d,1H)、8.17(s,1H)、8.24(d,1H)、8.54(d,1H)が得られた。
こうして得られた物質の少量(0.5g)と、塩化ホスホリル(25ml)とDMF(1滴)との混合物を撹拌し、かつ加熱して3時間還流させた。この混合物を蒸発させて、4−クロロ−7−(1−イミダゾリル)キナゾリン塩酸塩を生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 5
例1中に記載したのと同様の方法を用いて、7−ブロモ−4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)キナゾリン塩酸塩を、ジ−イソプロピル−5−モルホリノメチルチエン−3−イルボロネートと反応させた。この反応混合物を冷却して周囲温度にし、かつ5Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、溶離座うぃとして塩化メチレンとメタノールとの25:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリン、収率34%、融点238〜240℃;
NMRスペクトル:3.6(t,4H)、7.45(t,1H)、7.63(s,1H)、7.88(m,1H)、8.03(m,2H)、8.13(d,1H)、8.23(m,1H)、8.54(d,1H)、8.64(s,1H)、9.88(s,1H);
元素分析:実測値C、60.4;H、4.4;N、12.0;
C23H20ClFN4OS C、60.7;H、4.4;N、12.3%が得られた。
出発物質として使用したジ−イソプロピル−5−モルホリノメチルチエン−3−イルボロネートは、以下のようにして得られた:
シアノホウ水素化ナトリウム(2g)を、4−ブロモ−2−チオフェンカルボアルデヒド(4.78g)と、モルホリン(2.1g)と、氷酢酸(1.8g)とエタノール(125ml)との撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の中に注ぎ込み、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、かつ蒸発させた。生じた油状物を、希塩酸水溶液(10%)と塩化メチレンとに分配した。水相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって塩基性にし、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、かつ蒸発させて、4−ブロモ−2−モルホリノメチルチオフェン(3.2g);
NMRスペクトル:2.4(t,4H)、3.55(t,4H)、3.65(s,2H)、6.95(d,1H)、7.5(d,1H)を生じさせた。
こうして得られた物質の一部(1.22g)をTHF(100ml)中に溶解させ、かつこの溶液を冷却して−78℃にした。トリ−イソプロピルホウ酸塩(0.963g)とn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.91ml)とを順次添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に、昇温させて周囲温度にした。この混合物を蒸発させて、ジ−イソプロピル−5−モルホリノメチルチエン−3−イルボロネートを生じさせ、これを更に精製せずに使用した。
例 6
以下に、ヒトの場合に治療又は予防に使用するための、式Iの化合物又はその製薬学的に認容性の塩を含有する代表的な製剤投与形を説明する。
Claims (6)
- 式I:
〔式中、Q1は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子3個までを有する5員のヘテロアリール成分であり、この場合、複素環成分は、単環であり、かつQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイル、アミノ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C1〜C4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル、モルホリノ−C1〜C4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C1〜C4−アルキル、ハロゲノ−C2〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、アミノ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルコキシ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルコキシ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、ピペリジノ−C2〜C4−アルコキシ、モルホリノ−C2〜C4−アルコキシ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルスルホニル−C2〜C4−アルコキシ、ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルキルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルキルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ハロゲノ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、N−C1〜C4−アルキル−C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルアミノ、ハロゲノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C3〜C4−アルケノイルアミノ、C3〜C4−アルキノイルアミノ、アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、C1〜C4−アルキルアミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピロリジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペリジノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、モルホリノ−C2〜C4−アルカノイルアミノ、ピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノ及び4−C1〜C4−アルキルピペラジン−1−イル−C2〜C4−アルカノイルアミノから選択された置換基を3個まで有していてもよく、この場合、上記の置換基のいずれかは、ハロゲノ、SO又はSO2基あるいはN、O又はS原子に結合していないCH2(メチレン)基からなり、前記CH2基上に、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ及びジ−[C1〜C4−アルキル]アミノから選択された置換基を有していてもよく;
mは、1又は2であり、それぞれのR1は、独立に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルバモイル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル又はN,N−ジ−[C1〜C4−アルキル]カルバモイルであり;
Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−[C1〜C4−アルキル]アミノ、C2〜C4−アルカノイルアミノ、N−C1〜C4−アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイルから選択された置換基を3個まで有していてもよいフェニルである〕
で示されるキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩。 - Q1が、メチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルから選択された置換基を有していてもよい2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−イソチアゾリル又は1,2,3−チアゾル−4−イルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル及びメトキシから選択された置換基を1個、2個又は3個有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - Q1が、アミノメチル、モルホリノメチル及び2−モルホリノエチルから選択された置換基を有していてもよい2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−オキサゾリル、4−チアゾリル又は1−イミダゾリルであり;
mは、1であり、R1は、水素又はメトキシであり;
Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルから選択された置換基を1個又は2個有していてもよいフェニルである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。 - 4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(3−フリル)キナゾリン、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(3−チエニル)キナゾリン及び4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−(5−モルホリノメチルチエン−3−イル)キナゾリンから選択された、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩の製造法において、
(a)式III:
〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと式:Q2−NH2で示されるアニリンとの反応;
(b)式IV:
〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと式:Q1−B(L1)(L2)〔式中、L1及びL2のそれぞれは、同一であるか又は異なっていてもよく、適当な配位子である〕で示される有機ホウ素試薬との反応;及び
(c)式V:
〔式中、L1及びL2のそれぞれは、同一であるか又は異なっていてもよく、適当な配位子である〕で示されるキナゾリンと式:Q1−Z〔式中、Zは、置換可能な基である〕で示される化合物との反応からなることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩の製造法。 - 請求項1から4までのいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン化合物又はその製薬学的に認容性の塩とともに製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9603097.8 | 1996-02-14 | ||
GBGB9603097.8A GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-02-14 | Quinazoline compounds |
PCT/GB1997/000345 WO1997030044A1 (en) | 1996-02-14 | 1997-02-10 | Quinazoline compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000505441A JP2000505441A (ja) | 2000-05-09 |
JP2000505441A5 JP2000505441A5 (ja) | 2004-11-11 |
JP4106089B2 true JP4106089B2 (ja) | 2008-06-25 |
Family
ID=10788734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52907497A Expired - Fee Related JP4106089B2 (ja) | 1996-02-14 | 1997-02-10 | キナゾリン化合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5814630A (ja) |
EP (1) | EP0880517B1 (ja) |
JP (1) | JP4106089B2 (ja) |
AT (1) | ATE212022T1 (ja) |
AU (1) | AU1612797A (ja) |
DE (1) | DE69709624T2 (ja) |
DK (1) | DK0880517T3 (ja) |
ES (1) | ES2171884T3 (ja) |
GB (1) | GB9603097D0 (ja) |
PT (1) | PT880517E (ja) |
WO (1) | WO1997030044A1 (ja) |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
EP1005470B1 (en) | 1997-08-22 | 2007-08-01 | AstraZeneca AB | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
US6399743B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-06-04 | Dept. Of Veterans Affairs | Isolation and characterization of a rat epidermal growth factor related protein |
US7049410B2 (en) * | 1999-05-14 | 2006-05-23 | Majumdar Adhip P N | Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP) |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6521618B2 (en) * | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
US7160889B2 (en) * | 2000-04-07 | 2007-01-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
MXPA03001332A (es) | 2000-08-21 | 2004-07-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
US6939866B2 (en) * | 2000-10-13 | 2005-09-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
US6797825B2 (en) | 2001-12-13 | 2004-09-28 | Abbott Laboratories | Protein kinase inhibitors |
BR0306982A (pt) * | 2002-01-17 | 2004-10-26 | Neurogen Corp | Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para reduzir a condutância de cálcio de um receptor da capsaicina celular, para inibir a ligação de ligando vanilóide a um receptor da capsaicina in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor da capsaicina em um paciente, para tratar a dor em um paciente, para tratar coceira em um paciente, para tratar tosse ou soluço em um paciente, promover a perda de peso em um paciente obeso, e para determinar a presença ou ausência de receptor da capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1569925A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-09-07 | Neurogen Corporation | 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
US7329664B2 (en) * | 2003-07-16 | 2008-02-12 | Neurogen Corporation | Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues |
CA2538884C (en) | 2003-09-16 | 2010-09-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
UA85706C2 (en) | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
TW200621251A (en) | 2004-10-12 | 2006-07-01 | Neurogen Corp | Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues |
CN101124228B (zh) | 2004-12-14 | 2011-06-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物 |
WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
MX2009007610A (es) | 2007-02-06 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion. |
EP2245026B1 (de) | 2008-02-07 | 2012-08-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
MX2010012442A (es) | 2008-05-13 | 2011-10-11 | Astrazeneca Ab | Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina. |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
CA2742986C (en) | 2008-11-07 | 2015-03-31 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
EP2510110A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
JP6297490B2 (ja) | 2011-08-31 | 2018-03-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 診断マーカー |
AU2012321248A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
EP2961412A4 (en) | 2013-02-26 | 2016-11-09 | Triact Therapeutics Inc | CANCER THERAPY |
US20160051556A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression |
WO2015035410A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutic, Inc. | Cancer therapy |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
RU2739942C2 (ru) | 2014-12-24 | 2020-12-30 | Дженентек, Инк. | Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря |
JOP20190154B1 (ar) | 2016-12-22 | 2022-09-15 | Amgen Inc | بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
ES2928576T3 (es) | 2017-09-08 | 2022-11-21 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MX2020011907A (es) | 2018-05-10 | 2021-01-29 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer. |
CA3098885A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
EP3802537A1 (en) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
JP7369719B2 (ja) | 2018-06-12 | 2023-10-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
BR112021006407A8 (pt) | 2018-10-04 | 2022-12-06 | Inst Nat Sante Rech Med | uso de inibidores do egfr para ceratodermas |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MA54543A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
JP2022513967A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CN113767100A (zh) | 2019-03-01 | 2021-12-07 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
WO2020180770A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN114144414A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-04 | 美国安进公司 | 固态形式 |
JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤としてのピリジン誘導体 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
CN114302880A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-08 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
CA3147272A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
BR112022008565A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
JP2022553859A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
MX2022005708A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-08 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
JP2023509701A (ja) | 2020-01-07 | 2023-03-09 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Shp2阻害剤投薬およびがんを処置する方法 |
IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
EP4214209A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-26 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
AR124449A1 (es) | 2020-12-22 | 2023-03-29 | Qilu Regor Therapeutics Inc | Inhibidores de sos1 y usos de los mismos |
EP4334321A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN117616031A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-27 | 锐新医药公司 | 用于治疗癌症的ras抑制剂 |
WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) * | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) * | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
EP0326307B1 (en) * | 1988-01-23 | 1994-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
HUT64755A (en) * | 1991-02-20 | 1994-02-28 | Pfizer | Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them |
WO1992020642A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
US5661147A (en) * | 1993-09-03 | 1997-08-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
CN1141633A (zh) * | 1994-02-23 | 1997-01-29 | 辉瑞大药厂 | 4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂 |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
ATE159257T1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
DE19503151A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ja) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
JPH11503416A (ja) * | 1995-03-20 | 1999-03-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | Hivおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸 |
EP1110953B1 (en) * | 1995-03-30 | 2009-10-28 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives |
US5981533A (en) * | 1995-04-03 | 1999-11-09 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0824525B1 (en) * | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
AU716993B2 (en) * | 1995-05-12 | 2000-03-16 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands |
AU5984296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
CA2223081C (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
DE69619114T2 (de) * | 1995-07-06 | 2002-10-02 | Novartis Ag | Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) * | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
US5965563A (en) * | 1995-11-14 | 1999-10-12 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Aryl and heteroaryl purine compounds |
US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
-
1996
- 1996-02-14 GB GBGB9603097.8A patent/GB9603097D0/en active Pending
-
1997
- 1997-02-10 EP EP97902497A patent/EP0880517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 PT PT97902497T patent/PT880517E/pt unknown
- 1997-02-10 DE DE69709624T patent/DE69709624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-10 WO PCT/GB1997/000345 patent/WO1997030044A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-10 ES ES97902497T patent/ES2171884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-10 AU AU16127/97A patent/AU1612797A/en not_active Abandoned
- 1997-02-10 DK DK97902497T patent/DK0880517T3/da active
- 1997-02-10 AT AT97902497T patent/ATE212022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-10 JP JP52907497A patent/JP4106089B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-13 US US08/800,830 patent/US5814630A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE212022T1 (de) | 2002-02-15 |
DK0880517T3 (da) | 2002-04-15 |
AU1612797A (en) | 1997-09-02 |
DE69709624T2 (de) | 2002-08-14 |
JP2000505441A (ja) | 2000-05-09 |
WO1997030044A1 (en) | 1997-08-21 |
EP0880517B1 (en) | 2002-01-16 |
DE69709624D1 (de) | 2002-02-21 |
PT880517E (pt) | 2002-07-31 |
US5814630A (en) | 1998-09-29 |
EP0880517A1 (en) | 1998-12-02 |
ES2171884T3 (es) | 2002-09-16 |
GB9603097D0 (en) | 1996-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4106089B2 (ja) | キナゾリン化合物 | |
JP4074342B2 (ja) | キナゾリン化合物 | |
JP4011109B2 (ja) | アニリン誘導体 | |
EP0824525B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
JP3040486B2 (ja) | キナゾリン誘導体,その製法及び抗癌作用を得るためのそれを含有する医薬品 | |
EP0824527B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
EP0823901B1 (en) | Quinazoline derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20031212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040113 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040113 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20031216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071009 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080311 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080331 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110404 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |