JPH11503416A - Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸 - Google Patents

Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸

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JPH11503416A JP8528429A JP52842996A JPH11503416A JP H11503416 A JPH11503416 A JP H11503416A JP 8528429 A JP8528429 A JP 8528429A JP 52842996 A JP52842996 A JP 52842996A JP H11503416 A JPH11503416 A JP H11503416A
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トマシ，ルーベン・エイ
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、ＡＩＤＳおよびレトロウイルスによって引き起こされる他の病気の治療のための新規なテトロン酸を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸 発明の背景発明の分野 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用な、新規の置換テトロ ン酸タイプの化合物、２,４-(３Ｈ,５Ｈ)フランジオンよりなる。化合物は、Ａ ＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病を患う患者の治療に有用となり得る。化合物は、 アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含むいずれものレトロウイルスのさらなる複 製を阻止する試行に用いることができる。情報の開示 １９９４年９月７日出願のＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３号。 発明者ドラク,レスター(Ｄolak,Ｌester)ら、「ＨＩＶ-プロテアーゼを阻害す るのに有用なテトロン酸(Ａ tetronic acid useful for the inhibition of HIV -protease.)」、１９９３年３月４日に公開されたＷＯ ９３/０４０５５号。 武田薬品工業株式会社(Ｔakeda Ｃhemical)に譲渡された；テラオ・シンジ(Ｔ erao,Ｓhinji)ら、「活性酸素種をスキャベンジするのに有用なヒドロキシブテ ノリド誘導体(Hydroxybutenolide Derivatives useful for scavenging active oxygen species.)」、１９８８年３月１６日に公開されたＥＰ ０,２５９,７０ ７-Ａ２号。 武田薬品工業株式会社に譲渡された、１９９３年２月２３日に公開された日本 国特許出願第０５０４３５６８-Ａ号(特開平２-２０２２６８号)は、炎症疾患を 治療するのに用いるテトロン酸を開示している。 レーセ,ケイ(Ｒehse,Ｋ.)ら、「３,５-二置換テトロン酸の抗凝集活性(Ａntic oagulant Ａctivity of ３,５-Ｄisubstituted Ｔetronic Ａcids)」、アーカイ ブス・オブ・ファーマシー(Ａrch.Ｐharm.)(ワインハイム(Ｗeinheim)第３１１ 巻、９８６-９９２頁(１９７８年))。 レーセ,ケイ(Ｒehse,Ｋ.)およびバーゲンネヒト,ヨット(Ｗagenknecht,Ｊ.) 「抗凝集剤３-(１-アリールプロピル)-テトロン酸の質量分析的研究(Ｍass Ｓpe ctrometric Ｉnvestigation of Ａnticoagulant ３-(１-Ａrylpropyl)-tetronic Ａcids)」、アーカイブス・オブ・ファーマシー(Ａrch.Ｐharm.)(ワインハイム (Ｗeinheim))第３１２巻、１６４-１６８頁(１９７９年)。 レーセ,ケイ(Ｒehse,Ｋ.)ら、「連続限外濾過により測定した薬剤の蛋白質結 合性III：抗凝集剤テトロン酸の蛋白質結合性(Ｐrotein Ｂinding of Ｄrugs Ｄ etermined by Ｃontinuous Ｕltrafiltration,III:Ｐrotein Ｂinding of Ａnti coagulant Ｔetronic Ａcids)」、アーカイブス・オブ・ファーマシー(Arch.Ｐh arm.)(ワインハイム(Weinheim))第３１５巻、０５２-０５６(１９８２年)。 日本臓器製薬株式会社(Ｎippon Ｚoki Ｐharmaceutical)に譲渡されたＥＰ０, ５３４,９０７-Ａ１号(特開平３-２７６５４３号)は、自己免疫疾患を治療する ための２-(５Ｈ)-フラノンを開示している。 ジャーナル・オブ・シンセティック・アンド・オーガニック・ケミストリー・ イン・ジャパン(Ｊ.Ｓynthetic Ｏrg.Ｃhem.Ｊapan)第４４巻、２号、１２７頁- (１９８６年)、 ベケマンス,ジェイ(Ｖekemans,Ｊ.)「(Ｓ)-５-ヒドロキシメチル-２(５Ｈ)-フ ラノンの効率的な合成(Ａn Ｅfficient Ｓynthesis of (Ｓ)-５-Ｈydroxy-methy l-２(５Ｈ)-Ｆuranone)」、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters) 第２８巻、２０号、２２９９-２３００頁(１９８７年)、 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第４６巻、 ２２９９頁-(１９８１年)、 ヨウジ,シロクラ(Ｙoji,Ｓhirokura)；１９９２年８月３日に公開された特開 平４-２１１６７６号「血管拡張神経薬として有用なテトロン酸(Ａ tetronic aci d useful as a vasodilator)」、 ロッゴ,ビイ・イー(Ｒoggo,Ｂ.Ｅ.)ら、「３-アルカノイル-５-ヒドロキシメ チルテトロン酸相同物およびレジストマイシン：ＨＩＶ-１プロテアーゼの新た な阻害剤Ｉ、発酵、単離および生物活性(3-Alkanoyl-5-Hydroxymethyl Tetronic Acid Homologues and Resistomycin：Ｎew Ｉnhibitors of HIV-1 Pro tease,I.Fermentation,Isolation and Biological Activity)」、ジャーナル・ オブ・アンチバイオティクス(Ｊ.of Ａntibiotics)第４７巻、２号、１３６-１ ４２頁(１９９４年２月)。 ロッゴ,ビイ・イー(Ｒoggo,Ｂ.Ｅ.)ら、「３-アルカノイル-５-ヒドロキシメ チルテトロン酸。類似体およびレジストマイシン：ＨＩＶ-１プロテアーゼの新 たな阻害剤ＩＩ、構造決定(３-Ａlkanoyl-５-Ｈydroxymethyl Ｔetronic Ａcid Ｈomologues and Ｒesistomycin:Ｎew Ｉnhibitors of ＨＩＶ-１ Ｐrotease,II ．Ｓtructure Ｄetermination)」、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(J.o f Antibiotics)第４７巻、２号、１４３-１４７頁(１９９４年２月)。 ラング,マルク(Ｌang,Ｍarc)およびローセル,ヨハネス(Ｒoesel,Ｊohannes)、 「ＨＩＶ-１プロテアーゼ阻害剤：ＡＩＤＳ治療における開発、現状および潜在 的な役割(ＨＩＶ-１ Ｐrotease Ｉnhibitors:Ｄevelopment,Ｓtatus and Ｐoten tial Ｒole in the Ｔreatment of ＡＩＤＳ)」、アーカイブス・オブ・ファー マシー(Archives of Pharmacy)第３２６巻、９２１-９２４頁(１９９３年)。Ｈ ＩＶ-１プロテアーゼ阻害剤として可能性があると考えられる未開示のテトロン 酸-タイプの化合物。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)、第９８巻：119144p(１９ ８３年)２０頁、３-アリールアルキル-５-フェニルテトロン酸の抗凝集活性。１ ０種のテトロン酸誘導体。１の化合物の登録番号は、８０９３６-００-１、ＣＡ インデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,３-(１-(４-クロロフェニル)エチル)-４- ヒドロキシ-５-メチル-(９ＣＩ)である。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第９０巻:１８５９０７a( １９７９年)５７５頁、抗凝集剤３-(１-アリールプロピル)テトロン酸の質量分 析的研究。テトロン酸誘導体。１の化合物の登録番号は、６９３５４-７２-９、 ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン，４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(１-フ ェニルプロピル)-(９ＣＩ)である。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第９０巻:１１４９２５ｕ (１９７９年)２８頁、３-５-二置換テトロン酸の抗凝集活性。テトロン酸誘導体 。１の化合物の登録番号は、６９３５４-７１-８、ＣＡインデックス名、２(５ Ｈ)-フラノン,３-(１-(４-クロロフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシ-５-メチル -(９ＣＩ)である。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第５５巻、１６６８７欄、 段落ｆは、３-(１-アミノエチル)-５-メチルテトロン酸を開示している。登録番 号８９９１０-３６-１。ＣＡインデックス名、吉草酸,２-(１-アミノエチル)-４ -ヒドロキシ-３-オキソ,.ガンマ.-ラクトン(６ＣＩ,７ＣＩ)。 フェル,エス・シー・エム(Ｆell,Ｓ.Ｃ.Ｍ.)ら「４-置換テトロン酸の合成:マ ルチコラン酸(Ｓynthesis of 4-Ｓubstituted Ｔetronic Ａcids:Ｍulti-colani c Ａcid.)」、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・アンド・ケミカ ル・コミューニケイションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｃhem.Ｃommun.)第２巻、８１-２ 頁(１９７９年)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第３４巻、脂環式化合物( １９６３年)、２３７８欄、段落ｆは、ベンジルテトロン酸エチルおよびベンジ ルテトロン酸メチルを開示している。登録番号９１９１０-３３-７。ＣＡインデ ックス名、吉草酸,２-エチル-４-ヒドロキシ-３-オキソ-５-フェニル,.ガンマ.- ラクトン(７ＣＩ)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第１１８巻:４５７２９ｒ( １９９３年)４５７頁、テルペンを含有する血管拡張神経薬、登録番号１４５２ ９８-３０-２、-２９-９、-２８-８、-２７-７。ＣＡインデックス名、２(５H)- フラノン,３-(３,７-ジメチル-２,６-オクタジエニル)-４-ヒドロキシ-５-(３- メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-(３,７-ジメチル-２,６ -オクタジエニル)-４-メトキシ-５-(３-メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)；１,３- ペンタンジオン,１-(４-(３,７-ジメチル-２,６-オクタジエニル)-２,５-ジヒド ロ-３-メトキシ-２-(３-メチル-２-ブテニル)-５-オキソ-２-フラニル)-４-メチ ル-２-(３-メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)；１,３-ペンタンジオン,１-(４-(３, ７-ジメチル-２,６-オクタジエニル)-２,５-ジヒドロ-３-ヒ ドロキシ-２-(３-メチル-２-ブテニル)-５-オキソ-２-フラニル)-４-メチル-２- (３-メチル-２-ブテニル)-(９ＣＩ)。 シビ,エム・ピイ(Ｓibi,Ｍ.Ｐ.)ら「３-アシルテトロン酸から３-アルキルテ トロン酸の簡便な合成(Ａ Ｃonvenient Ｓynthesis of 3-alkyltetronic acids from 3-acyltetronic acids.)」、シンセティック・コミューニケイションズ(Ｓy nthetic Ｃommunications)第２２巻、６号、８０９-８１６頁(１９９２年)。３- アルキルテトロン酸を高収率で供する、３-アシルテトロン酸の還元的脱酸化。 ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(２-メ チルプロピル)-,(Ｓ)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-ブチル-４-ヒドロキシ- ５-メチル,(Ｓ)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-プ ロピル-,(Ｓ)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-エチル-４-ヒドロキシ-５-メチ ル,(Ｓ)-(９ＣＩ)。 アライ,ケイ(Ａrai,Ｋ.)ら「ペニシリウム・イタリカム・ウェーマーの代謝物： 天然発生の４-イリデン-アシルテトロン酸、イタリシン(italicinic)酸およびイ タリン酸を含む新たな代謝物の単離および構造(Metabolites of Penicillium it alicum Wehmer:Isolation and Structures of New Metabolites Including Natu rally Occurring 4-ylidene-acyltetronic Acids,Italicinic Acid and Italici c Acid.)」ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチン(Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.) 第３７巻、１２号、３２２９-３２３５頁(１９８９年)。細菌から４種の代謝物 の単離。ＣＡインデックス名、２-フラン酢酸,２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキシ- ４-(４-メチルオクチル)-５-オキソ-(９ＣＩ)；２-フラン酢酸,２,５-ジヒドロ- ３-ヒドロキシ-４-(４-メチルオクチル)-５-オキソ-(９ＣＩ)；登録番号１２６ ２２８-７２-６。 ワカバヤシ,エス(Ｗakabayashi,Ｓ.)「光学的に活性なリトセノリド・シイの 合成(Ｓynthesis of Ｏptically Ａctive Ｌitsenolide Ｃ.)」ザ・ケミカル・ソ サイエティー・オブ・ジャパン(Ｔhe Ｃhemical Ｓociety of Ｊapan.)ケミストリ ー・レターズ(Ｃhemistry Ｌetters)(5)(１９８７年)８７５-８７８頁。ＣＡイン デックス名、２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-テトラ デシル-(Ｒ)-(９ＣＩ)；登録番号１１１７２２-９１-９。 ブック,ジェイ(Ｂuck,Ｊ.)「天然４-オキシフラン-２-オンへの合成入口とし ての４-エチリデンテトロン酸 Ｏ-メチルエーテルおよびその誘導体の指向的メ タレーション(Directed Metallations of 4-Ethylidenetetronic Acid O-Methyl Ether and its Derivatives as a Synthetic Entry to Natural 4-Oxyfuran-2- ones.)」ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザクショ ンズ１(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐerkin Ｔrans 1)第１１巻、２３９９-２４０５頁(１９ ８５年)。 ファンバーゲネン,べイ・エス(Ｖanwagenen,Ｂ.Ｓ.)「天然のアメリカの食品 および医薬植物(Ｎative Ａmerican Ｆood and Ｍedicinal Ｐlants.)」テトラ ヘドロン(Ｔetrahedron)第４２巻、４号、１１１７-２２頁。ＣＡインデックス 名、２(５Ｈ)-フラノン,３-ヘキサデシル-４-ヒドロキシ-５-メチル-(９ＣＩ); ２(５Ｈ)-フラノン,３-テトラデシル-４-ヒドロキシ-５-メチル-(９ＣＩ)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第９７巻:１０９４６３g( １９８２年)、ビニル・カーバニオン。登録番号８２４９５-６２-３、ＣＡイン デックス名、２(５Ｈ)-フラノン,３-(１-ヒドロキシプロピル)-４-メトキシ-５- (１-メチルエチル)-(９ＣＩ)。 アンダーソン,ジェイ・アール(Ａnderson,Ｊ.Ｒ.）「高等真菌類の代謝物...( Ｍetabolites of Ｈigher Ｆungi...)」ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ ティー・パーキン・トランザクションズ１(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｐerkin Ｔrans 1)第 １巻、２１５-２２１頁。ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フラノン,３-エチル- ４-ヒドロキシ-５-プロピル-(９ＣＩ)。ＣＡ登録番号８１８６０８-８４-６。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第８７巻:１８４２９９e( １９７７年)。「２,６-ジドデシル-３,５-ジヒドロキシ-１,４-ベンゾキノンの オゾン分解による３,５-ジドデシルテトロン酸の合成(Ｓynthesis of 3,5-didod ecyltetronic acid by ozonolysis of 2,6-didodecyl-3,5-dihydroxy-1,4-benzo quinone)」。登録番号６４５８０-８５-４、ＣＡインデックス名、２(５Ｈ)-フ ラノン,３,５-ジドデシル-４-ヒドロキシ-(９ＣＩ)。 ダモン,アール・イー(Ｄamon,Ｒ.Ｅ.)ら「２-アルキルテトロン酸の一般的な 合成(Ａ general synthesis of 2-alkyltetronic acids.)」テトラヘドロン・レ ターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)第３２巻、２７４９-２７５２頁。ＣＡインデッ クス名、３-フラン酢酸,５-ブチル-２,５-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ, メチルエステル(９ＣＩ),２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(２- メチルプロピル)-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,３-エチル-４-ヒドロキシ-５- メチル-(９ＣＩ)；２(５Ｈ)-フラノン,４-ヒドロキシ-５-メチル-３-(２-プロペ ニル)-(９ＣＩ)； ガジェオン,ジェイ・エイ(Ｇudgeon,Ｊ.Ａ.)ら「ペニシリウム・マルチカラーの 新規なテトロン酸代謝物であるマルチコラニック、マルチコリックおよびマルチ コロジック・アシスの構造および生合成(Ｔhe Ｓtructures and Ｂio-synthesis of Ｍulticolanic,Ｍulticolic,and Ｍulticolosic Ａcis,Ｎovel Ｔetronic Ａ cid Ｍetabolites of Ｐenicillium Ｍulticolor.)」バイオオーガニック・ケミ ストリー(Ｂioorganic Ｃhemistry)第８巻、３１１-３２２頁(１９７９年)。Ｃ Ａインデックス名、２-フラン酢酸,２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-４-(５-ヒド ロキシペンチル)-５-オキソ-(９ＣＩ)。 ガジェオン,ジェイ・エイ(Ｇudgeon,Ｊ.Ａ.)ら「ペニシリウム・マルチカラーか らの新たなテトロン酸であるマルチコリックおよびマルチコロジック・アシッズ の構造および生合成の解明における単一および二重標識炭素-１３-酢酸の使用( Ｕse of singly and doubly labeled carbon-13-acetate in the elucidation o f the structures and biosynthesis of multicolic and multicolosic acids,n ew tetronic acids from Ｐenicillium multicolor.)」、ジャーナル・オブ・ケミ カル・ソサイエティー・アンド・ケミカル・コミューニケイションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓo c.,Ｃhem.Ｃommun.)第１６巻、６３６-８頁(１９７４年)。 スドー,アール(Ｓudo,Ｒ.)ら「カロリン酸の合成(Ｓynthesis of Ｃarolic Ａ cid)」、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第３２ 巻、６号、１８４４-６頁。ＣＡ６７(５)：２１４２６ｓ。 ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)登録番号６２３２-６３-９、 ＣＡインデックス名、２,４-(３Ｈ,５Ｈ)-フランジオン,３-(２-イミノエチル)- ５-メチル-(８ＣＩ,９ＣＩ)。 ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)第６３巻、１３０６４欄、 段落「ａ」(１９６５年)、登録番号４６９７-２８-３、ＣＡインデックス名、２- フラン酢酸,４-ヘプチル-２,５-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-.アルファ.-(３-メチ ル-２-ブテニリデン)-５-オキソ-.(９ＣＩ)。 発明者マツモト,コーイチ(Ｍatsumoto,Ｋoichi)らの１９９０年４月２５日に 公開された欧州特許第０,３６５,３２９ Ａ２号。「嫌気性細菌に対して活性な抗 生物質、それらの産生および使用、ならびに同一物を産生するエンテロバクター 株(Antibiotics active against Anaerobic Bacteria，their production and u se,and strains of Enterobacter producing the same)」。 発明者テラオ,シンジ(Ｔerao,Ｓhinji)の１９８６年１１月２６日に公開され た欧州特許第０,２０２,５８９ Ａ２号；「アスコルビン酸誘導体、その産生およ び使用(Ａscorbic acid derivatives，production and use)」。 発明者トレイバー,ラッチオ(Ｔreiber,Ｌazsio)らの１９９２年４月１５日に 公開された欧州特許第０,４８０,６２４ Ａ１号；「ＨＩＶプロテアーゼを阻害 する新規のジペプチド等量式(Ａ novel dipeptide isostere inhibits ＨＩＶ p rotease)」。 前記の全ての刊行物は出典明示して本明細書の一部とみなす。科学的および歴史的な背景 ＡＩＤＳは、細胞性免疫応答の低下によって主に引き起こされる重篤な免疫不 全症によって特徴付けられる疾患である(ゴットリーブ(Ｇottlieb)ら、ニューイ ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.)第３０５巻： １４２５-１４３１頁(１９８１年)；マシュー(Ｍasur)ら、ニューイングランド ・ジャーナル・オブ・メディシン(Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.)第３０５巻：１４３１-１ ４３８頁(１９８１年))。免疫不全状態は、ヘルパーＴ細胞としても知られてい るＴ４リンパ球の減少、正常なＴ４<＋>：Ｔ８<＋>細胞比の逆転、リンパ球減少 、および、しばしばニューモシスティス・カリニ(Ｐneumocystis carinii)によ り引 き起こされる日和見感染によって特徴付けられる。また、ある種の患者では、リ ンパ腫またはカポシ肉腫の発生率が上昇する。該疾患は通常死に至る。 大多数の科学者がＡＩＤＳを引き起こすと考えているウイルスは、１９８３年 に最初に同定され、以来幾つかの名称によって記載されてきている。それは３番 目に知られたヒトＴ-リンパ球親和性ウイルス(ＨＬＴＶ-III)であり、免疫系細 胞の中で複製できる能力を有し、それによって顕著なＴ４<+>Ｔ-細胞(またはＣ Ｄ４<＋>細胞)の破壊を引き起こす(例えば、ガロ(Ｇallo)ら、サイエンス(Ｓcie nce)第２２４巻：５００-５０３頁(１９８４年)、およびポポビック(Ｐopovic) ら、サイエンス(Ｓcience)第２２４巻：４９７-５００頁(１９８４年)参照)。こ のレトロウイルスは、リンパ節疾患-関連ウイルス(ＬＡＶ)またはＡＩＤＳ-関連 ウイルス(ＡＲＶ)および、さらに最近は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)として 知られてきた。 ２種の異なったＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶ-１およびＨＩＶ-２が記載されてい る。ＨＩＶ-１は、パリのパスツール研究所においてモンターニュ(Montagnier) および彼の共同研究者によって１９８３年に最初に同定されたウイルスであり( モンターニュ(Ｍontagnier)ら、アナレ・ド・ウィロギィ(Ａnn.de Ｖiologie)第 １３５Ｅ巻：１号、１１９-１３４頁(１９８４年))、一方、ＨＩＶ-２は、１９ ８６年にモンターニュおよび彼の共同研究者によってさらに最近単離された(ガ イアデール(Ｇuyader)、ネイチャー(Ｎature)第３２６巻:６６２-６６９頁(１９ ８７年))。さらなる異なったＡＩＤＳウイルスも存在し得る。本明細書で用いる ＨＩＶとは、遺伝学的な点におけるこれら全てのウイルスを示すことを意味する 。 レトロウイルスとは、エンベロープにより包まれたＲＮＡウイルスである(ヘ イワード(Ｈayward)およびニール(Ｎeel)、カル・トップ・マイクロバイオル・ イムノル(Ｃurr.Ｔop.Ｍicrobiol.Ｉmmunol.)第９１巻：２１７-２７６頁(１９ ８１年)参照)。ウイルス粒子は、外側の膜エンベロープによって囲まれたリボヌ クレオ蛋白質コアよりなる。ウイルスエンベロープ糖蛋白質は、外側のエンベロ ープから突出している。ウイルスゲノムは、２種の同一の一本鎖ＲＮＡ分子より な る(ハセルチン(Ｈaseltine)およびウォン-ストール(Ｗong-Ｓtall)、サイエンテ ィフィック・アメリカン(Scientific American)第２５９巻:５２-６２頁(１９８ ８年))。 米国特許第４,７２４,２３２号は、３-アジド-３-デオキシチミジンを用いた ＡＩＤＳ感染ヒトの治療方法を特許請求している。１９８７年３月２０日に、ニ ューモシスティス・カリニ肺炎の初期病徴発現を最近患っているＡＩＤＳ患者を 治療し、該ウイルスに感染して末梢血液中のＣＤ４リンパ球の絶対数が２００/ ｍｍ3未満の患者を治療するために、ＦＤＡはこの化合物、すなわちジドブジン( ＡＺＴ)の使用を認可した。ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の公知の阻害剤であ る。 逆転写酵素(ＲＴ)は、ウイルスＲＮＡから二本鎖ＤＮＡへの転換を触媒するレ トロウイルスに特有の酵素である。ＡＺＴ、または伸長できなくする他のいずれ かの異常デオキシヌクレオシド三リン酸による転写過程間のいずれかの時点にお ける遮断によって、ウイルス複製に対する劇的な結果が生ずると予想されるが、 かかる治療は未だに完成していない。 ＡＩＤＳ治療へのもう１つのアプローチは、ＨＩＶが優先的に結合するようで あるＴ４細胞上の主要な受容体、いわゆるＣＤ-４分子に焦点を合わせている。 多様な性質を有する表面蛋白質であるこの分子はＡＩＤＳ治療における介在点と して標的にされている(フィッシャー(Ｆisher))ら、ネイチャー(Ｎature)第３１ 巻：７６-７８(１９８８年)；ハッセイ(Ｈussey)ら、ネイチャー(Ｎature)第３ ３１巻：７８-８１頁(１９８８年)；およびディーン(Ｄeen)ら、ネイチャー(Ｎa ture)第３３１巻：８２-８４頁(１９８８年)。 本発明は、ＡＩＤＳにおける異なった治療標的、ＨＩＶ-融合ポリペプチド前 駆体のプロセシングに必須のウイルス・プロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)の 阻害に関する。ＨＩＶおよび幾つかの他のレトロウイルスにおいて、ｇａｇ(群 特異的抗原)およびｇａｇ/ｐｏｌ(ポリメラーゼ)融合ポリペプチドの蛋白質加水 分解的な成熟(感染性ウイルス粒子の生成に欠くことができないプロセシング)が 、ウイルスゲノムのｐｏｌ領域によりコードされているプロテアー ゼ自体によって媒介されることが示されている(ヨシナカ(Ｙoshinaka)ら、プロ シーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエ スエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８２巻;１６１８-１６２２頁(１９８ ５年)；ヨシナカ(Ｙoshinaka)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirol. )第５５巻：８７０-８７３頁(１９８５年)；ヨシナカ(Ｙoshinaka)ら、ジャーナ ル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirol.)第５７巻：８２６-８３２頁(１９８６年)) 。 ９９個のアミノ酸のみからなるプロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)酵素は、 知られているうちで最小の酵素の範囲に入る(ナット(Ｎutt)ら、プロシーディン グズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐro c.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８５巻:７１２９-７１３３頁(１９８８年))。パ ール(Ｐearl)およびテイラー(Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻：３５ １-３５４頁(１９８７年)。該酵素の３次元構造および機構は知られている(パー ル(Ｐearl)およびテイラー(Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻：３５１ -３５４頁(１９８７年))。有効なＨＩＶプロテアーゼは、細菌で発現され(例え ば、ダルケ(Ｄarke)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ. Ｂiol.Ｃhem.)第２６４巻：２３０７-２３１２頁(１９８９年))、化学的に合成 されている(シュナイダー(Ｓchneider)およびケント(Ｋent)、セル(Ｃell)第５ ４巻：３６３-３６８頁(１９８８年)；およびナット(Ｎutt)ら、プロシーディン グズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐro c.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８５巻:７１２９-７１３３頁(１９８８年))。前 掲の全ての刊行物は出典明示して本明細書の一部とみなす。 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用な新規のテトロン酸タ イプの化合物よりなる。該化合物は、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾患を患った 個人を治療するのに有用となり得る。該化合物を試行的に用いて、アスパルチル ・プロテアーゼ酵素を含有するいずれかのレトロウイルス、またはＨＩＶのごと きヒトレトロウイルスのさらなる複製を阻害し、あるいは、特に、アスパルチル ・プロテアーゼ酵素を含有するヒトレトロウイルスに感染した患者を包含する、 ヒト細胞系を治療することができる。 発明の概要 本発明は、新規の化合物よりなる。該化合物は、ＡＩＤＳの治療に用いること ができる。該化合物を含有する組成物および処方も記載する。医薬の製法、なら びに化合物を用いてＡＩＤＳを治療する方法を記載する。また、化合物を製造す る方法も記載する。 医薬組成物は、医薬上許容される担体および有効量の式Ｉで示される化合物よ りなる。上記で示される化合物を用いて、有効量の上記で示される化合物をそれ を要する患者に投与することよりなる、全てのＨＩＶ変異体によって引き起こさ れるＡＩＤＳおよび疾病を治療する薬剤を調製する。上記で示される新規の化合 物、および記載した種々のサブグループによって示される全ての変形である。新 規の医薬組成物は、実質的に本明細書で記載する。治療方法に新たに用いる物質 または組成物は、実質的に本明細書で記載する。ＡＩＤＳまたは、ＨＩＶの変異 体によって引き起こされる疾患を治療する方法に用いる物質または組成物、該物 質または組成物は上記で示される化合物よりなり、該方法は有効量の該物質また は該組成物をそれを要する患者投与することよりなる。 発明のさらなる説明定義 本発明の化合物は、２種の方法：記述的な命名により、および種々の化学基を 有する構造を参照することにより確認される。以下の用語も用いることができ、 以下に定義する。 所望により置換されていてもよい 「所望により置換されていてもよい」なる 語は、ハロゲン、低級アルキル、モノ-もしくはジ-(低級アルキル)-置換低級ア ルキル、(低級アルキル)チオ、ハロゲン-置換低級アルキル、アミノ-置換低級ア ルキル、モノ-もしくはジ-(低級アルキル)-置換アミノ、低級アルケニル、低級 アルキニル、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール(低級アル キル)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ-およびジ(低級アルキル)アミノ、ま たはニトロ等で置換された基を意味する。 挿入語(Ｃn-Ｃm)または(Ｃn-m)とは、０〜８個の炭素を含有する化合物および その異性体型を包含する(Ｃ1-Ｃ8)または(Ｃn-Ｃm)化合物のようなものである。 Ｃ0なる語は、炭素原子を有しないか、またはその特定の位置に炭素基を有しな いことを意味する。 アルキル 挿入語(Ｃn-Ｃm)とは、０〜８個の炭素原子を有する化合物および その異性体型が包含される(Ｃ1-Ｃ8)の化合物である。種々の炭素基は、脂肪族 炭化水素基であって、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル 、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキ シル、イソヘキシル、ｎ-ヘプチル、イソヘプチルおよびｎ-オクチルならびにそ れらの異性体型のごとき、分岐または非分岐の形態が包含される。 低級アルキル 「低級アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐 または非分岐の飽和炭化水素基をいう。代表的なかかる基は、メチル、エチル、 ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル 、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等である。 ( 低級アルキル)チオ 「(低級アルキル)チオ」なる語は、硫黄原子を介して親 分子基に結合した、前記に定義した低級アルキル基をいう。典型的な(低級アル キル)チオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ-プロピルチオ 等が包含される。 アルコキシ Ｒ1が(Ｃ1-Ｃ8)アルキルである場合に-ＯＲ1によって表されるア ルコキシは、酸素によって分子の残余に結合したアルキル基をいい、メトキシ、 エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec- ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ、イソペントキシ、ｎ-ヘキソキシ、イ ソヘキソキシ、ｎ-ヘプトキシ、イソヘプトキシおよびｎ-オクトキシ等のごとき 分岐または非分岐型が包含される。 低級アルコキシ 「低級アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子基に 結合した、前記に定義したアルキル基をいう。代表的なかかる基には、メトキシ 、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ等が包含される。 アルケニル アルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する脂肪族非飽 和炭化水素の基をいい、エテニル、(-ＣＨ=ＣＨ2)、１-メチル-１-エテニル、１ -プロペニル、(-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ2)、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニ ル、３-ブテニル、２-メチル-１-ブテニル、１-ペンテニル、アリル、３-ペンテ ニル、４-ペンテニル、１-メチル-４-ペンテニル、３-メチル-１-ペンテニル、 ３-メチル-アリル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセ ニル、１-メチル-４-ヘキセニル、３-メチル-１-ヘキセニル、３-メチル-２-ヘ キセニル、１-ヘプテニル、２-ヘプテニル、３-ヘプテニル、４-ヘプテニル、１ -メチル-４-ヘプテニル、３-メチル-１-ヘプテニル、３-メチル-２-ヘプテニル 、１-オクテニル、２-オクテニルまたは３-オクテニル等のごとき分岐および非 分岐型の双方が包含される。 アルキニル アルキニルとは、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有す る一価の分岐または非分岐の炭化水素基をいい、例えば、エチニル、プロピニル 等である。 シクロアルキル (Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキルとは、飽和環状炭化水素基をいい シクロプロピル、２-メチルシクロプロピル、２,２-ジメチルシクロプロピル、 ２,３-ジエチルシクロプロピル、２-ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２- メチルシクロブチル、３-プロピルシクロブチル、シクロペンチル、２,２-ジメ チルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび シクロデシル等のごとき、アルキル-置換シクロアルキルを包含することができ る。 ヘテロアルキル 「ヘテロアルキル」とは、１〜３個の非-隣接炭素原子が、 窒素、硫黄および酸素のごときヘテロ原子のみによって置換された前記アルキル をいう。 アリール アリールとは、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1- Ｃ3アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロモ基で、所望 により置換されていてもよいか、または置換された、６〜１２個の炭素原子ベー スの構造、１または２個が縮合するか、または非縮合の芳香族環をいう。 「アリール」の例は：フェニル、ｍ-メチルフェニル、ｐ-トリフルオロメチルフ ェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)トリル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-) エチルフェニル、２-エチル-トリル、４-エチル-ｏ-トリル、５-エチル-ｍ-トリ ル、(ｏ-、ｍ-またはｐ-)プロピルフェニル、２-プロピル-(ｏ-、ｍ-またはｐ-) -トリル、４-イソプロピル-２,６-キシリル、３-プロビル-４-エチルフェニル、 (２,３,４-、２,３,６-もしくは２,４,５-)トリメチルフェニル、(ｏ-、ｍ-もし くは ｐ-)フルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-トリフルオロメチル)フェニル、 ４-フルオロ-２,５-キシリル、(２,４-、２,５-、２,６-、３,４-もしくは３,５ -)ジフルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-)クロロフェニル、２-クロロ-ｐ- トリル、(３-、４-、５-もしくは６-)クロロ-ｏ-トリル、４-クロロ-２-プロピ ルフェニル、２-イソプロピル-４-クロロフェニル、４-クロロ-３-フルオロフェ ニル、(３-もしくは４-)クロロ-２-フルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-) トリフルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)エトキシフェニル、(４-もしくは５-) クロロ-２-メトキシ-フェニルおよび２,４-ジクロロ(５-もしくは６-)メチルフ ェニル他である。これらの各基は、適当に置換することができる。 アルキルアリール アルキルアリールとは、前記した６〜１２個の炭素原子で 置換された、１〜８個の炭素原子のアルキル鎖およびその異性体型をいう。 複素環 複素環の例には：(２-、３-もしくは４-)ピリジル、イミダゾリル、 インドリル、Ｎin-ホルミル-インドリル、Ｎin-Ｃ2-Ｃ5アルキル-Ｃ(Ｏ)-インド リル、(１,２,４)-トリアゾリル、(２-、４-、５-)ピリミジニル、(２-、３-)チ エニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピ ラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾ リジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル 、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、プリ ル、フェナジル、カルバゾリル、チエニルおよびベンゾチエニル、チエニル、イ ンドリル、イソキノリル等が包含される。これらの各基は、適当に置換すること ができる。 ヘテロアリールまたはＨＥＴ ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄よ りなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；いずれかの前記複素環 が、ベンゼン環、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはもう１つの複素環に縮合したい ずれの二環式基をも包含し；化学的に可能な場合には、窒素および硫黄原子は酸 化型であってもよく；かつ０〜３個の置換基によって置換された５-または６-員 の飽和または不飽和の環である。アリールまたはヘテロアリール環系のいずれか に結合する置換基は「ＲＡ」なる語で示す。 ヘテロアリールの例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、２- ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５ -ピリミジニル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、３-ピラジニル、２-キノ リル、３-キノリル、１-イソキノリル、３-イソキノリル、４-イソキノリル、２ -キナゾリニル、４-キナゾリニル、２-キノキサリニル、１-フタラジニル、２- イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５- イソキサゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル、２-オキサゾ リル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５ -チアゾリル、２-インドリル、３-インドリル、３-インダゾリル、２-ベンズオ キサゾリル、２-ベンゾチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-ベンゾフラニ ル、３-ベンゾフラニル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニ ル、２-ピロリル、３-ピロリル、１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、１,２, ４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-チアジアゾール-３-イル、１,２,４- チアジアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾ ール-５-イル、１,２,３,４-テトラゾール-５-イル、５-オキサゾリル、１-ピロ リル、１-ピラゾリル、１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,４-トリアゾー ル-１-イル、１-テトラゾリル、１-インドリル、１-インダゾリル、２-イソイン ドリル、１-プリニル、３-イソチアゾリル、４-イソチアゾリルおよび５-イソチ アゾリルを包含できる。これらの各基は、適当に置換することができる。 アミノ酸 本出願に示すアミノ酸残基とは、以下に掲載するものであって、そ れらは、以下のごとき３文字または１文字の略語のいずれかで記載することもで きる： アラニン、Ａla、Ａ；アルギニン、Ａrg、Ｒ；アスパラギン、Ａsn、Ｎ；アス パラギン酸、Ａsp、Ｄ；システイン、Ｃys、Ｃ；グルタミン、Ｇln、Ｑ；グルタ ミン酸、Ｇlu、Ｅ；グリシン、Ｇly、Ｇ；ヒスチジン、Ｈis、Ｈ；イソロイシン 、Ｉle、Ｉ；ロイシン、Ｌeu、Ｌ；リジン、Ｌys、Ｋ； メチオニン、Ｍet、Ｍ；フェニルアラニン、Ｐhe、Ｆ；プロリン、Ｐro、Ｐ；セ リン、Ｓer、Ｓ；スレオニン、Ｔhr、Ｔ；トリプトファン、Ｔrp、Ｗ；チロシン 、Ｔry、Ｙ；バリン、Ｖal、Ｖ；アスパラギン酸またはアスパラギン、Ａsx、Ｂ ；グルタミン酸またはグルタミン、Ｇlx、Ｚ；いずれかのアミノ酸、Ｘaa、Ｘ。 全てのアミノ酸はカルボキシル基およびアミノ基を有する。アミノ酸のアミノ 基はアミノ酸の「Ｎ-末端」ともいわれる。アミノ酸のカルボキシル基はアミノ酸 の「Ｃ-末端」ともいわれる。アミノ酸の「Ｎ-末端」は、もう１つの化合物のカル ボキシル基とペプチド結合を形成することもできる。アミノ酸の「Ｎ-末端」と 結合するカルボキシル基は、もう１つのアミノ酸のカルボキシル基であってもよ く、または、それは他の起源からのものであってもよい。幾つかのアミノ酸がポ リペプチドに連結した場合、該ポリペプチドは「遊離の」Ｎ-末端および「遊離 の」Ｃ-末端を有するであろう。 本発明の化合物で幾つかの可能な基は、「(「化合物」)-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3」お よび「(「化合物」)-Ｎ(Ｈ)ＲＡ1-4」として記載される。基「ＲＡ1-3」および 「ＲＡ1-4」(ならびに、「ＲＡ1-1-3」および「ＲＡ1-1-4」)は上記に掲載した タイプのアミノ酸である。従って、ＲＡ1-3がアミノ酸の「Ｎ-末端」を介して化 合物に結合するであろうことは理解される。従って、ＲＡ1-3は「Ｎ-末端の」ア ミノ酸、または「いずれかのＮ-末端のアミノ酸」ともいわれ、前記に掲載した いずれのアミノ酸をも示す。ＲＡ1-4は、アミノ酸の「Ｃ-末端」を介して化合物 に結合するであろう。従って、ＲＡ1-4は、「Ｃ-末端の」アミノ酸、または「い ずれかのＣ-末端のアミノ酸」ともいわれ、前記に掲載したいずれのアミノ酸を も示す。 化合物-Ｃ(Ｏ)-ＲＡ1-3が、アミノ酸のＮ-末端またはアミノ末端が化合物とペ プチド結合を形成するところの化合物-Ｃ(Ｏ)-アミノ酸を示し、化合物-Ｎ(Ｈ) ＲＡ1-4が、アミノ酸のＣ-末端またはカルボキシル末端が化合物とペプチド結合 を形成するところの化合物-Ｎ(Ｈ)-アミノ酸を示すであろうことは明らかである 。前者の化合物は「遊離の」アミノまたはＮ-末端を有し、後者は「遊離の」カ ル ボキシまたはＣ-末端を有するであろう。 ハロゲン 「ハロ-」および「ハロゲン-」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロ モ、ヨードまたはトリフルオロメチルから選択される置換基をいう。 キラリティー 本発明の化合物が１またはそれを超えるキラル中心を含んでお り、シス-/トランス-および／またはＲ-およびＳ-異性体型およびそれらの混合 を包含する光学的に活性な型で存在し得ることは当業者に明らかであろう。本発 明の範囲には、純粋な型またはシス-／トランス-異性体型を包含するエナンチオ マーもしくはジアステレオマーの混合物で光学的に活性な型を包含する、これら の全ての型、エナンチオマーおよびジアステレオマーの型の化合物が包含される 。該化合物の治療特性は、特定の化合物の立体化学に依存して程度を大きくする ことも小さくすることもできる。 塩 本発明は、式１で示される化合物またはその薬理上許容される塩および/ もしくは水和物を提供する。薬理上許容される塩とは、処方、安定性、患者の受 容性および生物学的利用性のごとき特性で親化合物に相当するものであると製薬 化学者に容易に明らかであろう塩をいう。 テトロン酸は、十分に強い塩基と反応させた場合に塩基付加塩を生成する。医 薬上許容される塩には、無機および有機の塩基の双方が包含される。医薬上許容 される塩は、それらがより水溶性でより結晶性である化合物を生成するため、遊 離酸が好ましい。好ましい医薬上許容される塩には、限定するものではないが、 カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウムのごとき一価 および二価の金属の塩；水酸化物、トロ-メタミン(ＴＨＡＭ)、２-アミノ-２-( ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオールのごとき有機塩基で生成された塩、 ならびに当業者に明らかであろう他の塩が包含される。二当量の塩基が付加され ている二塩も、いくつかの本発明の化合物から生成することができる。二塩は、 前記した塩で生成することができるが、以下のカリウム塩またはナトリウム塩の 二塩が頻繁に用いられる。 いくつかの本発明の化合物は、アミンを含む塩基性官能基を含んでいる。適当 な有機または無機の酸と合わせた場合にこれらの化合物は塩を生成する。これら の塩は、化合物の最終的な単離および精製の間、または、その遊離塩基形態で精 製された化合物を適当な有機酸または無機酸と別々に反応させ、かく形成された 塩を単離することによって、系内で調製することができる。代表的な塩には、酢 酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ホウ酸塩 、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ 化水素酸塩、乳酸塩、ラクチオビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイ ン酸塩、メシラート、ナフトエ酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パル ミチン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩 、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、エタンスル ホン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩 、スルファミン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、トシラート 、吉草塩塩および他の医薬上許容される対イオンが含まれる。これらの塩は、当 該分野で知れている方法によって、容易に調製できる。 さらに、本発明の化合物は、適当な水和形態で投与することができる。代表的 なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カリウム、カル シウムおよびマグネシウム等の塩が含まれる。当業者であれば、いかにして本発 明の化合物の酸、塩(二塩を含む)およびいずれの水和物を適当な医薬投与形態に 処方するのかを知っているであろう。 他、ＬＡＨは水素化アルミリニウムリチウムである。ＬＤＡはリチウムジイソ プロピルアミドである。 ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＨＲＭＳは高分解能質量分析、ＥＩＭ Ｓは、電子衝撃質量分析である。Ｅｔはエチルである。ＥＯＡcは酢酸エチルで ある。ＨＯＡｃは酢酸である。カルボニル基は、通常「Ｃ(Ｏ)」で記載され、炭 素-酸素二重結合を示す。カルボキシルは、通常「Ｃ(Ｏ)Ｏ」または「Ｃ(Ｏ)-Ｏ -」で記載される。 ＮＭＲ．操作周波数は1Ｈ-ＮＭＲ(３００.１３３ＭＨｚ)および13Ｃ-ＮＭＲ( ７５.４６９ＭＨｚ)である。 全ての可変基は、特に指摘しない限り、独立して定義される。例えば、Ｒ1お よびＲ2が双方ともＡ、ＢまたはＣとして定義される場合、Ｒ2がＡ、ＢまたはＣ であると同時にＲ1はＡとなり得る。基を置換できる場合、通常１〜３の可能性 があり、置換基は同一基である必要はない。請求の範囲に依存する可変基が定義 されないまま放置されている場合、従属する請求の範囲からの前の請求項中の同 一の可変基の定義が採用される。 幾つかの可変基は結合して、単一の認識性基を形成する。例えば、Ｒ2および Ｒ3基は、「一緒になって」環状構造を形成できる。この状態では、Ｃ6シクロア ルキルは、テトロン酸環からの１個の炭素を含有する６員の炭素環骨格環を示す であろう。別法として、Ｒ2およびＲ3よりなる複素環は、「-Ｃ1-5アルキル-Ｒ2 3 -Ｃ1-5アルキル-」によって示されるであろう。この後者の場合、「-Ｃ1-5アル キル-」基には、テトロン酸環の炭素は含まれず、よって６員の複素環は「-Ｃ2 アルキル-Ｒ23-Ｃ2アルキル-」と記載されるであろう。Ｒ23基のいずれかの側上 に等しい数の炭素原子を有さなくてもよく、またＲ23はヘテロ原子を有さなくて もよいことは注意すべきである。投与および組成物 臨床的な実施において、本発明の化合物は、医薬上許容される担体と組合せた 前記に掲載したタイプのごとき、遊離酸または医薬上許容される非毒性の塩基付 加塩のいずれかの有効成分よりなる医薬調製剤の形態で、通常、経口、直腸、ま たは注射によって投与されるであろう。臨床で治療すべき患者への使用および投 与は、医者または薬剤師または当業者に容易に明らかであろう。 また、本発明は、１またはそれを超える非-毒性の医薬上許容される担体と共 に処方した、１またはそれを超える前記式Ｉで示される化合物よりなる医薬組成 物も提供する。医薬組成物は、固形物または液体形態の経口投与用に、非経口注 射用または直腸投与用に特別に処方化することができる。 本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口(すなわち、静脈内、筋肉内また は皮下)、クモ膜下内、膣内、腹膜内、局所(粉末、軟膏またはドロップによる) 、口内または経口もしくは鼻内スプレーでヒトおよび他の動物に投与することが できる。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上許容される滅菌水性または非水 性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、ならびに、使用する直前に滅菌注射溶液 または分散液に入れて再生する滅菌粉末よりなる。適当な水性および非水性の担 体、希釈剤、溶媒、ビヒクルの例には、水、エタノール、(グリセリン、プロピ レングリコール、ポリエチレングリコール等のごとき)ポリオール、およびそれ らの適当な混合物、(オリーブ油のごとき)植物油、およびオレイン酸エチルのご とき注射可能な有機エステルが包含される。適当な流動性は、例えば、レシチン のごときコート物質を用いることによって、分散するのに要求される粒径を維持 することによって、および界面活性剤を使用することによって維持できる。 また、これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散化剤のごときア ジュバントを含有していてもよい。微生物活動の阻止は、例えば、パラベン、ク ロロブタノール、フェノールソルビン酸等のような、種々の抗細菌剤および抗真 菌剤を含有させることによって保証することができる。また、砂糖、塩化ナトリ ウム等のごとき等張化剤を含有しているのも望ましい。注射医薬形態を長期にわ たって吸収させることは、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのごと き吸収を遅延する剤を含有させることによってほぼ達成できる。 所望により、またより効果的な分布のために、化合物は、ポリマー・マトリッ クス、リポソームおよびマイクロスフェアのごとき徐放性または標的デリバリー ・システムに取り込ませることができる。 注射処方は、例えば、細菌-担持フィルターを通す濾過により、または使用す る直前に滅菌水または他の滅菌した注射用媒質に溶解または分散させることがで きる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤に取り込ませることによって滅菌できる。 経口投与用の固形投与量形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末剤および顆粒 剤が包含される。かかる固形投与量形態において、有効化合物を、クエン酸ナト リウムまたはリン酸二カルシウムのごとき、少なくとも１種の不活性の医薬上許 容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロー ス、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸のごとき充填剤または拡張剤 、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビ ニ ルピロリドン、スクロースおよびアカシアのごとき結合剤、ｃ）グリセリンのご とき保湿剤、ｄ）寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはテンサイの デンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸および炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤、 ｅ）パラフィンのごとき溶解抑制剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物のごとき吸 収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリドの ごとき湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト鉱土のごとき吸収剤、ならびに ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエ チルレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、のごとき潤滑剤ならびにそれら の混合物と混合する。また、カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与量形態は、 緩衝剤からなっていてもよい。 同様のタイプの固形組成物は、区分けされた充填剤、ならびにラクトースまた は乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のごとき賦形剤を用いた硬質充 填ゼラチンカプセルとして用いることができる。 固形投与量形態の錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および顆粒剤は、腸溶性コー ティングおよび製薬分野でよく知られている他のコーティンク剤のごときコーテ ィングおよびシェルで調製することができる。それらは、所望により、不透明化 剤を含有していてもよく、それらが有効成分を、好ましくは腸の特定部分でのみ 、所望により遅延様式で、放出する組成物とすることもできる。用いることがで きる包埋組成物の例には、ポリマー性の物質およびワックスが包含される。 有効化合物は、適するなら、１またはそれを超える前記賦形剤と共に、マイク ロカプセル化形態とすることもできる。 経口投与用の液体投与量形態には、医薬上許容される乳濁剤、溶液、懸濁剤、 シロップ剤およびエリクシル剤が包含される。有効化合物に加えて、液体投与量 形態には、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶液 、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ ル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブ チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロ コシ、胚芽、オリーブ、ヒマおよびゴマの油)、グリセリン、テトラヒドロフル フリル アルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、な らびにそれらの混合物のごとき可溶化剤および懸濁化剤を含有させることができ る。 不活性希釈剤に加えて、経口用組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、 甘味料、賦香剤および香料のごときアジュバントを含有させることができる。 懸濁剤には、有効組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステア リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、 マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト寒天 -寒天およびトラガカントガムならびにそれらの混合物のごとき懸濁化剤を含有 させることができる。 直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、室温では固体であるが、体温で は液体であって、ゆえに腸または膣腔内で溶解して該有効化合物を放出する、カ カオバター、ポリエチレングリコールまた坐薬用ワックスのごとき適当な非刺激 性の賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することにより調製できる坐薬 である。 局所投与用の投与量形態の本発明の化合物には、粉末剤、スプレー剤、軟膏お よび吸入剤が包含される。有効化合物は、無菌条件下で、医薬上許容される担体 および要する保存料、緩衝化剤または必要となり得る促進剤と混合する。眼処方 、点眼剤、粉末剤および溶液も、本発明の範囲内にあることが意図されている。 本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者に対し て所望の治療応答を達成するのに有効な有効化合物、組成物の量、ならびに投与 様式が得られるように変動することができる。選択した投与量レベルは、特定の 化合物の活性、投与経路、治療すべき病状の深刻度、および治療すべき患者の状 態および以前の医療歴に依存するであろう。しかしながら、所望の治療効果を達 成するのに必要なものよりも低いレベルの化合物用量で出発し、所望の効果が達 成されるまで徐々に投与量を増加させていくことは当業者の範囲内である。一般 的には、約０.１〜約２００、より好ましくは、約０.５〜約１５０、および最も 好ましくは、約１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の有効化合物を哺乳動物患者に経 口 投与する。要すれば、有効日用量は、例えば、一日当たり２〜４回に別けた用量 のように、投与の目的によって複数の用量に分割することもできる。発明の有用性 本発明の式Ｉで示される化合物は、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を有する レトロウイルス・プロテイナーゼを阻害し、ゆえにウイルスの複製を阻害する。 さらに特には、本発明の化合物は、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を有する新 規のヒト・レトロウイルス・プロテアーゼ阻害剤として有用である。それらは、 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および／または関連疾患を引き起こすヒト免疫 不全ウイルス(ＨＩＶ-１もしくはＨＩＶ-２株)またはヒトＴ-細胞白血病ウイル ス(ＨＴＬＶ-ＩまたはＨＴＬＶ-ＩＩ)のごとき、アスパルチル・プロテアーゼ酵 素を含有するヒト・レトロウイルスに感染したヒト患者を治療するのに有用であ る。 レトロウイルスのキャプシドおよび複製酵素(すなわち、プロテアーゼ、逆転 写酵素、インテグラーゼ)は、ウイルスのｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子からポリ蛋 白質として翻訳され、ウイルス・プロテアーゼ(ＰＲ)によってさらにプロセシン グされて、ウイルス・キャプシドに見い出され、ウイルス機能および複製に必要 な成熟蛋白質とされる。ＰＲが欠損するか、機能しない場合、ウイルスは複製す ることができない。ＨＩＶ-１ ＰＲまたはＨＩＶ-２ ＰＲのごときレトロウイル スＰＲは、さらに複雑なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンによって示さ れるのと同様な特徴の活性部位を有するアスパラギン酸プロテアーゼとして見い 出されている。 ヒト・レトロウイルス(ＨＲＶ)なる語は、同一または関連のウイルスファミリ ーに属し、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する種々のヒト・レトロウイ ルスと同様な生理学的効果をヒトに生じる、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト免 疫不全ウイルスＩＩ型またはそれらの株、ならびに、ヒトＴ細胞白血病ウイルス １および２(ＨＴＬＶ-１およびＨＴＬＶ-２)または当業者に明らかな株を包含す る。 さらに詳細には、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する１種のかかるヒ ト・レトロウイルスの例は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の原因因子と して認識されている、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ、またＨＴＬＶ-ＩＩＩまた はＬＡＶとしても知られている)である。ＨＩＶは、融合ポリペプチドを成熟ウ イルス粒子の機能性蛋白質に切断する、レトロウイルスがコードするプロテアー ゼ、ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼを含有している(イー・ピイ・リレホジ(Ｅ.Ｐ.Ｌill ehoj)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirology)第６２巻:３０５３頁( １９８８年)；シイ・デビュック(Ｃ.Ｄebuck)ら、プロシーディングズ・オブ・ナ ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl .Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８４巻:８９０３頁(１９８７年))。この酵素、ＨＩＶ-Ｉ プロテアーゼは、アスパルチル・プロテアーゼとして分類され、レニンのごとき 他のアスパルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明されている(エル ・エイチ・パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)ら、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻:３５１頁 (１９８７年)；アイ・カトウ(Ｉ.Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎature)３２９巻：６ ５４頁(１９８７年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害により、ＨＩＶの複製が遮 断され、それ故、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である(イー・ディー・クラーク(Ｅ .Ｄ.Ｃlerq)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem. )第２９巻：１５６１頁(１９８６年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害剤は、無 症性または症候性のＡＩＤＳであるＨＩＶ-感染個人の治療に有用である。 アスパルチル・プロテアーゼの一般的な阻害剤であるペプスタチンＡは、ＨＩ Ｖ-Ｉプロテアーゼの阻害剤として開示されている(エス・シールマイアー(Ｓ.Ｓ eelmeier)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ イエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８５巻： ６６１２頁(１９８６年))。切断され易い部位に還元された結合等配体またはス タチンを含有する他の基質由来の阻害剤も開示されている(エム・エル・ムーア(Ｍ .Ｌ.Ｍorre)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジックス・リサーチ・コミュ ーニケイションズ(Ｂiochem.Ｂiophys,Ｒes.Ｃommun.)第１５９巻：４２０頁(１ ９８９年)；エス・ビリッチ(Ｓ.Ｂillich)ら、ジャーナル・オブ・バイオロ ジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)第２６３巻：１７９０５頁(１９８８年) ;サンド(Sandoz)社、ドイツ国特許３８１２-５７６-Ａ号)。 治療すべき患者とは：１）血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいず れかの存在につき測定されるアスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する１また はそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染して、２）ＨＩＶの場合には、６ ０歳以下であって、無症性のＨＩＶ感染、またはi）散在性ヒストプラスマ症、i i）イソソリアシス(isopsoriasis)、iii）ニューモシスティス肺炎を含む気管支 または肺のカンシダ症、iv）非-ホジキンリンパ腫、v）カポシ肉腫のごときＡＩ ＤＳ定義感染のいずれかを有するか;または、末梢血液中の絶対ＣＤ４+リンパ球 数が５００/ｍｍ3以下で定義される無症性ＨＩＶ感染または症候性ＡＩＤＳのい ずれかを有する個人であろう。治療は、本発明に従って用いる化合物の阻害レベ ルを常に患者において維持することよりなり、別の治療が必要であることを示す 二次症候性ＡＩＤＳ定義感染が発病するまで続けられる。 かくして、本発明の化合物は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)のごとき 、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有するレトロウイルスによって引き起こ される疾患を治療するのに有用である。 化合物は、ネコ白血病ウイルスまたはネコ免疫不全ウイルスに感染したネコ、 サル免疫不全ウイルスに感染したサル、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有 するウイルスに感染し得るヤギおよび他の動物のごとき、アスパルチル・プロテ アーゼ酵素を含有するレトロウイルスに感染した非-ヒト動物を治療するのにも 有用である。非-ヒト動物に対する本発明の化合物の正確な投与量、形態および 投与様式は、獣医のごとき当業者に明らかであろう。 本発明の式Ｉで示される化合物は、有機合成の当業者に容易に知られ、入手可 能である、以下の調製例および実施例に記載するごとく調製するか、またはそれ に類似した方法によって調製する。 また、式１で示される化合物の調製に有用な必須中間体も特許請求する。活性の測定 ＨＩＶプロテアーゼ・アッセイ 驚くべき、かつ予期せぬことには、本発明の 化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの有効かつ潜在的な阻害剤である。ＨＩＶプロテ アーゼアッセイは、以下に記載する。 本発明の化合物はアスパルチル・プロテアーゼ酵素を有するレトロウイルス・ プロテアーゼを阻害するため、それらは、ＨＩＶウイルスの複製を阻害するもの と期待される。かくして、該化合物は、免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および／また は関連疾患を引き起こすヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ-１もしくはＨＩＶ-２株) またはヒトＴ-細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ-ＩもしくはＨＴＬＶ-ＩＩ)のごと き、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有するヒト・レトロウイルスに感染し たヒト患者を治療するのに有用である。 ヒト・レトロウイルス(ＨＲＶ)なる語には、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト 免疫不全ウイルスＩＩ型またはそれらの株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウイルス １および２(ＨＴＬＶ-１およびＨＴＬＶ-２)、または同一もしくは関連するウイ ルスファミリーに属し、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する種々のヒト レトロウイルスと同様な生理学的効果をヒトに生じることが当業者に明らかな株 が包含される。 治療すべき患者とは：１）血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいず れかの存在によって測定される、アスパルチル・プロテアーゼ酵素を含有する１ またはそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染し、２）ＨＩＶの場合には、 ｉ）散在性ヒストプラスマ症、ｉｉ）イソソリアシス(isopsoriasis)、ｉｉｉ） ニューモシスティス肺炎を含む気管支または肺のカンシダ症、ｉｖ）非-ホジキ ンリンパ腫、またはｖ）カポシ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳを定義する感染を有 する個人であろう。治療は、本発明に従って用いる化合物の阻害レベルを常に患 者において維持することよりなり、別の治療が必要であることを示す二次症候性 ＡＩＤＳ定義感染が発病するまで続けられる。 さらに詳細には、かかるヒト・レトロウイルスの一例は、ヒト後天性免疫不全 症候群(ＡＩＤＳ)の原因因子として認識されているヒト免疫不全ウイルス(ＨＴ ＬＶ-IIIまたはＬＡＶとしても知られているＨＩＶ)である(ガロ(Ｇallo)ら、サ イエンス(Ｓcience)第２２４巻：５００-５０３頁(１９８４年))。ＨＩＶに は、レトロウイルスがコードするプロテアーゼであり、融合ポリペプチドを成熟 ウイルス粒子の機能性蛋白質に切断するＨＩＶ-Ｉプロテアーゼが含まれる(リレ ホジ(Ｌillehoj)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirology)第６２巻： ３０５３-３０５８頁(１９８８年)；デボック(Ｄebouck)ら、プロシーディング ズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Ｐroc. Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８４巻：８９０３-８９０６頁(１９８７年))。この 酵素ＨＩＶ-プロテアーゼは、アスパルチル・プロテアーゼに分類され、レニン のごとき他のアスパルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明されてい る(パール(Ｐearl)およびテイラー(Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)第３２９巻 ：３５１-３５４頁(１９８７年)；カトウ(Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎature)第３ ２９巻：６５４-６５６頁(１９８７年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害により 、ＨＩＶの複製が阻害され、それ故、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である(クラー ク(Ｃlercq)ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.) 第２９巻：１５６１-１５６９頁(１９８６年))。ＨＩＶ-ＩまたはＨＩＶ-ＩＩプ ロテアーゼの阻害は、ＡＩＤＳの治療に有用である。 イン・ビトロ(in vitro)ＨＩＶプロテアーゼ阻害アッセイ ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイは、０.７-０.９μｍのアビ ジン-ポリスチレン粒子を用いて非標識切断生成物から分離できる蛍光標識基質 に基づいている。基質は、アミノ末端のアルギニンでビオチン化され、カルボキ シル末端のリジンでフルオレセイン・イソチオシアネート(ＦＩＴＣ)で蛍光標識 されている。このアッセイを用いて、ＨＩＶ-１プロテアーゼの新規の非ペプチ ド性の阻害剤が検出されている。基質(０.２μＭの２０μl)、試料(所望の濃度 で１０μl)および酵素(０.１μＭの１０μl)を９６ウェル・パンデックス(pandex )皿に添加する。アッセイは、１.０Ｍの塩化ナトリウムおよび０.０５％ＮＰ-40 の存在下、ｐＨ５.５の０.１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液中で行い、暗所下、室温に て１時間インキュベートする。アビジンでコートしたポリスチレン・ビーズ(０. １％(ｗ/ｖ)の４０μl)を添加し、暗所下にてさらに３０分間インキュベー トを続ける。濾過を介して標識した分解産物を非反応基質から分離し、IDEXXス クリーン・マシーン(Screen Machine)(メイン州、ポートランド(Ｐortland,Ｍain e)のアイデックス・コーポレイション(IDEXX Ｃorporation)社)上で判読する。 データを適当なコンピュータ論理式によって解析し、％阻害値を確認する。 ＨＩＶプロテアーゼ阻害アッセイの結果を示す活性表は以下の表１のようであ る。表は３つの欄を有し、左欄には、構造表および詳細な方法との相互参照が容 易なように化合物のコード番号が記載されており、中欄には、試験化合物の濃度 が記載され、右欄には％阻害が記載されている。 Ｋｉ値の測定には、％阻害実験と同一の物質および器具を用いる。２倍の一連 の希釈を、合計２４、３６または４８の個々の阻害剤濃度で、２、３または４の 出発濃度から得た阻害剤で調製する。これらの希釈は、バイオメック(ＢioＭek) ロボット工学システムを用いて行う。アッセイは、１０μＬの４０ｎＭ ＨＩＶ- １プロテアーゼ、１０μＬの種々の阻害剤濃度、および２０μＬの２００μＭの 基質(合計４０μＬ)よりなる。反応は、室温にて９０分間進行させ、４０μＬの アビジン・ビーズで終結させ(前掲のごとく)、処理する。既知のＫｉを有する阻 害剤を平行して行い、アッセイの正確性を確認する。データの非線形最小二乗分 析を用いるコンピューター・プログラムを用いてデータを処理し、Ｋｉ値を求め る。 ％阻害値、および幾つかの例においては、本発明の代表的な化合物のＩＣ50値 またはＫｉ値を、以下の表ＩＩおよび表ＩＶに掲載する。 ＩＸ-１４、ＩＸ-１７およびＩＸ-２４のごとき本発明の幾つかの化合物を、 ＨＩＶ-１IIIBに感染したヒトＴ-細胞系、例えば、ＭＴ４およびＨ９のごとき公 知のヒト細胞系で試験したところ、レトロウイルス複製を阻害することが判明し た。 化合物の調製 本発明の化合物は、以下の説明により、または、ここに引用して本明細書の一 部とする１９９４年９月７日出願のＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３の番号のつい た公開された特許出願を参照して調製可能である。 本発明の化合物は、以下のチャート、調製例および実施例に記載するごとく調 製するか、または、有機合成の当業者に容易に知られ、入手可能なそれに類似す る方法によって調製する。ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３の叙述されたセクショ ンへの具体的な言及は以下になされる。 以下の記載とは、種々の化合物を表す図および式を示す種々のチャートをいう 。発明の記載が容易に理解されるように構造または式が記載されている。チャー ト中の構造には、反応スキームの一般的な記載が供されているが、これらの示し た化合物のみを記載した方法に限定されるものではない。図中の芳香環には、構 造がベンゼンのみならず、定義セクションにアリール、ヘテロアリール等で記載 されているごとき明白な置換基を包囲するいずれかの適当な芳香基であることを 示す。 以下の調製および方法に加えて、塩基性テトロン酸「コア」構造への多くの側 鎖も、当業者に明らかであろう。テトロン酸は、５Ｈ-フラン-２-オン,４-ヒド ロキシの慣用名である。さらなる側鎖は、(出典明示して本明細書の一部とみな す)１９９４年５月２６日に公開されたＷＯ ９４/１１３６１(国際特許出願番号 ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０６４５)およびＷＯ ９４／１８１８８(国際特許出願番 号ＰＣＴ／ＵＳ９４／００９３８)に開示されている。これらのドキュメントの 参照は、本発明に記載した幾つかの化合物をいかに生成させるかの完全な記載が 必要となり得る。 チャートＡ チャートＡは、一般式Ａ−４のＮ−メチルスルホンアミドを調製する方法を記 載する。この方法は、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＭに記載されて いる方法の代法である。（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＩに記載さ れるように調製される）一般構造式Ｉ−９のＮ−Ｚ保護化合物の水素化アルミニ ウムリチウムとの反応により、（Ｎ−Ｚ保護カルバメート上の水素化アルミニウ ムリチウムの作用によるＮ−メチル化合物の調製のため、ウェイス・ビー(Weiss ，B.)ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J．Org．Chem.)１９６５ 、３０、２４８３を参照されたし）構造Ａ−ＩのＮ−メチルアナログを 得る。中間体の、過剰の塩化スルホニルとの反応（Ａ−２）により、一般構造Ａ −３のビス−スルホニルアナログを得る。該硫酸塩を、水性エタノール中の炭酸 カリウムで選択的加水分解し、一般構造Ａ−４のＮ−メチルスルホンアミドを得 る。 調製ＡＰ−１．（チャートＡ、「Ａ−３」（式中、Ｒ2およびＲ3はプロピル、 Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ8は４−シアノフェニル） 無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）中のＩＸ−３２（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチ ャートＩ）の溶液（２２５ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリ チウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液の０.６ｍｌ，０.６０ｍｍｏｌ）を添加した。反 応混合物を一晩撹拌し、冷（０〜５℃）酢酸エチル（１０ｍｌ）に注ぎ込んだ。 得られた濃い懸濁液を１０分間０〜５℃にて撹拌し、室温になるまで放置し、さ らに１０分間撹拌する。２−プロパノール（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を 減圧下で濃縮する。粗生成物を精製することなしに用いる。 無水塩化メチレン（１６ｍｌ）および無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中の上記で得られ た固体の冷却（０〜５℃）溶液に、トリエチルアミン（１２１ｍｇ，０.１６７ ｍｌ，１.２ｍｍｏｌ）および塩化４−シアノベンゼンスルホニル（２４２ｍｇ ，１.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０〜５℃にて撹拌し、室温 になるまで放置し、一晩撹拌した。さらなるトリエチルアミン（２４ｍｇ，０. ０３３ｍｌ，０.２４ｍｍｏｌ）および塩化４−シアノベンゼンスルホニル（４ ８ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間室温にて撹拌した。 揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび０.２５Ｎ 水性ＨＣｌ間に 分配する。有機層を０.２５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣の、塩化メチレン／酢酸エチル／ヘ キサン（１：１：４）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによ る精製により、一般式Ａ−３のビススルホニル化合物（１８２ｍｇ，５６％）を 固体として得た：1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.１１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.９７（ｄ ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.６５（ｄ ， Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｔ， Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１３−７.０５（ｍ，２Ｈ），３.１９−３.１６（ 重複 ｍ，４Ｈ），１.７８−１.４６（ｍ，５Ｈ），１.３３−１.１２（ｍ，４ Ｈ），０.９０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），０.８２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３ Ｈ)，０.７２−０.６９（ｍ，１Ｈ），０.５８−０.５５（ｍ，１Ｈ），０.２９ −０.２７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６８.８３，１６ ３.８１，１４１.４１，１４０.６６，１３９.４３，１３３.５８，１３２.６９ ，１２９.１１，１２８.３９，１２７.２２，１２５.３５，１２２.３９，１１ ９.１１，１７７.４１，１１６.４９，１１６.３１，８６.５９，４５.４３，３ ８.１１，３７.８０，３７.６７，１５.８６，１３.８９，１３.２２，６.６２ ，３.９９ｐｐｍ；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ６７４（Ｍ＋Ｈ+）． ＡＰ−２および実施例ＡＸ−１の調製．（チャートＡ、「Ａ−４」（式中、Ｒ2 およびＲ3はプロピル、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ8は４−シアノフェニ ル）） ５０％ 水性エタノール（１０ｍｌ）中の上記記載の一般構造Ａ−３（１８２ ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ）のビススルホニル化合物の懸濁液に、炭酸カリウム（ ４５ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、おだやかに還流さ せ、完全に溶解させた。還流にて１時間後、該溶液を室温にまで冷却し、一晩撹 拌した。混合物を部分的に減圧下で濃縮し、クロロホルムおよび０.２５Ｎ Ｈ Ｃｌ間に分配した。有機層を０.２５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー による塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサン（１：１：４）を溶出液として用い た残渣の精製により、一般構造Ａ−４のＮ−メチルスルホンアミド（８０ｍｇ， ５８％）を固体として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.７５（ｄ，Ｊ＝６.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.６３(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，７.３０−７.１９(ｍ，３ Ｈ)，６.８８(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，３.１５(ｓ，３Ｈ)，３.０６(ｄ， Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.７６−１.７１(ｍ，４Ｈ)，１.４４−１.４０(ｍ， １Ｈ)，１.２５−１.１０(ｍ，４Ｈ)，０.９３−０.８０(ｍ，６Ｈ)，０.６８− ０.５３(ｍ，２Ｈ)，０.２４−０.１７(ｍ，２Ｈ)ｐｐｍ；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ１７６.３２，１７４.８７，１４３.５９，１４０.６３，１３２.６８， １２９.１１，１２８.３９，１２７.４１，１２５.６９，１２４.３７，１１７. ２７，１１６.３５，１０４.８３，８６.６２，４３.４０，３８.１１，１６.０ ２，１３.９８，１３.５７，５.５５，４.１０ｐｐｍ；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ５０ ８(Ｍ+)． チャートＢ チャートＢには、一般構造Ｂ−５のＮ−アルキルアザスピロテトロン酸の調製 方法が記載されている。（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３により調製された）中 間体Ｂ−１の９−フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基の除去により、一 般構造Ｂ−２のアミンを、一般構造Ｂ−３の様々な量の副産物と共に得る。一般 構造Ｂ−４のアルデヒドでの還元的アルキル化により、一般構造Ｂ−５のＮ−ア ルキル生成物を得る。 実施例ＢＸ−１（チャートＢ、「Ｂ−１」（式中、Ｚ5はシクロプロピルであ って、Ｚ6は４−シアノフェニル）） 標題の化合物を、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５５３のチャートＩにより、調製例 ＰＰ−３の生成物を、一般構造Ｃ−５のテトロン酸中間体として用いて調製する 。 物性値は以下の通りである：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８４(ｄ，Ｊ＝６. ９Ｈｚ，２Ｈ)，７.８０(ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝１５. １Ｈｚ，２Ｈ)，７.５５(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ)，７.４０(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈ ｚ，２Ｈ)，７.３４−７.２８(ｍ，２Ｈ)，７.１８−７.０９(ｍ，３Ｈ)，６.８ ９−６.８６(ｍ，１Ｈ)，４.４１（ｂｒ，２Ｈ），４.２４(ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ ，１Ｈ)，４.１３（ｂｒ，２Ｈ），３.２０（ｂｒ，３Ｈ），２.８４（ｄ，Ｊ＝ １０.１Ｈｚ，１Ｈ），２.０５−１.９４(ｍ，２Ｈ)，１.５７−１.４８(ｍ，３ Ｈ)，０.５６−０.５１(ｍ，２Ｈ)，０.１６−０.１４(ｍ，２Ｈ)ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７７.４０，１７２.９８，１５５.３１，１４４.３０ ，１４３.５５，１４３.３０，１４１.０８，１３５.８７，１３２.５０， １２８.９９，１２７.５９，１２６.８９，１２４.８０，１２４.６２，１２０. ９６，１１９.８５，１１９.５１，１１７.１４，１１５.９０，１０２.３１， ７９.７７，６７.５１，５３.２５，４６.９６，４３.５９，４０.０９，１３. ２９，５.６３，４.１８ｐｐｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７０２（Ｍ＋Ｈ+）． ＢＰ−１および実施例ＢＸ−２の調製（チャートＢ、「Ｂ−２」（式中、Ｚ5 はシクロプロピルであって、Ｚ6は４−シアノフェニル）） 無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＢＸ−１の溶液（１５０ｍｇ，０. ２１ｍｍｏｌ）に、室温にて、ジエチルアミン（０.２２ｍｌ，２.１４ｍｍｏｌ ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。得ら れた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで 数回洗浄して、望む生成物を、一般構造Ｂ−３の様々な量の副産物と共に含有す る粗混合物を得た。この混合物を、典型的に、さらなる精製なしに用いたが、し かしながら、純粋なＢＸ−２は、４０μｍのＣ−１８逆相シリカゲルを用い、３ ０％ 水性アセトニトリルを溶出液として用いる逆相フラッシュクロマトグラフ ィーにより、標題の化合物（１３ｍｇ，１３％）を白色固体として得た：1ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝ ８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１３−７.０８( ｍ，２Ｈ)，６.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），３.６１−３.１９(ｍ，４Ｈ )，２.６８(ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.３１−２.１３(ｍ，２Ｈ)，１.７ ５−１.４８（ｍ，３Ｈ），０.５５−０.３７（ｍ，２Ｈ），０.２２−０.０３ （ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４７９． ＢＰ−２および実施例ＢＸ−３（チャートＢ、「Ｂ−３」（式中、Ｚ5はシク ロプロピルであって、Ｚ6は４−シアノフェニル）および実施例ＢＸ−４（チャ ートＢ、「Ｂ−５」（式中、Ｚ5はシクロプロピル、Ｚ6は４−シアノフェニルお よびＺ9はメチル）の調製 無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の室温での調製ＢＰ−１からの粗生成物 の懸濁液に、トリアセトキシホウソ化水素（８６ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）、ア セトアルデヒド（一般構造Ｂ−４（式中、Ｚ9はメチル））（０.０７５ｍｌ，１ . ３４ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０.０１６ｍｌ，０.２７ｍｍｏｌ）を添加し た。該溶液を１８時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレ ン／メタノール（５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、ＢＸ−３（２３ｍｇ，１３％）を茶色固体として、ＢＸ−４（３４ｍｇ，２５ ％）を明るい茶色固体として得た。 ＢＸ−３の物性値は以下の通りである：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８６− ７.７９（ｍ，４Ｈ），７.７１−７.６３（ｍ，４Ｈ），７.４７−７.３８（ｍ ，４Ｈ），７.２１−７.０９（ｍ，３Ｈ），６.９６−６.９３（ｍ，１Ｈ），４ .３１−４.２２（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.１８−２.８ ５（ｍ，３Ｈ），２.７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２.３５−２.１６ （ｍ，２Ｈ），１.７０−１.５３（ｍ，３Ｈ），０.５５−０.４０（ｍ，２Ｈ） ，０.２１−０.０３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５ ８． ＢＸ−４の物性値は以下の通りである：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８６（ ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ)，６.９３(ｄ， Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.９７（ｂｒ，２Ｈ），３.４８−３.３３（ｍ，２Ｈ ），３.２４−３.０５（ｍ，４Ｈ），２.７０（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）， ２.４４−２.２４（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.５２（ｍ，３Ｈ），１.３６（ｔ ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ），０.４７−０.４１（ｍ，２Ｈ），０.１９−０.０７ （ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７７.７９，１４７.３４， １４３.７１，１３５.９１，１３２.５９，１２８.６５，１２７.８１，１２４. ７９，１２０.８９，１１８.６９，１１７.４６，１１５.６８，９４．０５，９ １.８８，５２.５３，５１.９１，４３.７９，３０.１１，１４.０５，９.３０ ，５.７５，４.３５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０７． 実施例ＢＸ−５（チャートＢ、「Ｂ−５」（式中、Ｚ5はシクロプロピル、Ｚ6 は４−シアノフェニルであって、Ｚ9はプロトン） 物性値は以下の通りである：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８６（ｄ，Ｊ＝８. ６Ｈz，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８. ６Ｈｚ，１Ｈ），７.１３−７.０７（ｍ，２Ｈ），６.９１（d，Ｊ＝７.９Ｈｚ ，１Ｈ），３.６２（ｂｒ，２Ｈ），３.４０−３.１６（ｍ，４Ｈ），２.８１− ２.５５（ｍ，４Ｈ），２.４１−２.２３（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.５０（ｍ ，３Ｈ），０.６８−０.４９（ｍ，２Ｈ），０.２５−０.０６（ｍ，２Ｈ）ｐｐ ｍ；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７７.８５，１４７.２３，１４３.５７，１３ ５.８５，１３２.５０，１２８.６２，１２７.６９，１２４.６５，１２０.６５ ，１１８.１５，１１７.３３，１１５.６６，９３.８１，５１.２２，４３.６９ ，４３.２３，３０.１８，１４.０７，５.７３，４.１９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４９３． チャートＣ チャートＣは、一般構造Ｃ−３のＮ−アシルアザスピロテトロン酸の調製方法 が記載されている。９−フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基の除去に続 く酸塩化物での一般構造Ｃ−１の、あるいは無水物での一般構造Ｃ−２でのアシ ル化により、一般構造Ｃ−３のアシル誘導体を得る。 調製ＣＰ−１および実施例ＣＸ−１（チャートＣ、「Ｃ−３」（式中、Ｚ5は シクロプロビル、Ｚ6は４−シアノフェニルであってＺ10はメチル）． 無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＢＸ−１の溶液（１００ｍｇ，０. １４ｍｍｏｌ）に、室温でジエチルアミン（０.２ｍｌ）を添加した。得られた 溶液を９０分間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。 上記で得られた残渣の、無水塩化メチレン（４ｍｌ）およびジメチルホルムア ミド（１ｍｌ）中の冷却（０−５℃）溶液に、酸無水物（１４.５μＬ，０.１５ ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を９０分間０−５℃にて撹拌し、揮発物を減圧下 で除去した。残渣を半調製ＨＰＬＣ（２４.５×２５０ｍｍ Ｖｙｄａｃ Ｃ− １８カラム）によって精製し、水性アセトニトリルを溶離液として用い、標題の 化合物（３１ｍｇ，４２％）を固体として得た：13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１ ７６.６１，１７２.７１，１６９.９４，１４４.３６，１４３.３７，１３５.９ ６，１３２.５７，１２９.１３，１２７.７４，１２４.９１，１２０.９８，１ １９.６５，１１７.２７，１１６.０２，１０３.０４，７９.６５，４３.８３， ４２.９８，３８.１９，３３.５９，３１.９３，２９.５８，２０.９８，１３. ３６，５.７１，４.３２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５２１． 実施例ＣＸ−２（チャートＣ、「Ｃ−３」（式中、Ｚ5はシクロプロピル、Ｚ6 は４−シアノフェニルであって、Ｚ10はフェニル）） 物性値は以下の通りである：13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７６.６９，１７２ .７６，１７１.２２，１４４.２５，１４３.４２，１３６.０３，１３４.８９， １３２.５６，１３０.０９，１２９.０４，１２８.５９，１２７.６７，１２６. ５５，１２４.７５，１２０.９３，１１９.５６，１１７.２５，１１５.９２， １０２.９４，７９.７８，４４.１５，４３.７６，３８.７２，３２.９８，３２ .５８，２９.２２，１３.３３，５.７０，４.２２ｐｐｍ． チャートＤ 以下の化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＩに記載されるよ うに調製された。 実施例ＤＸ−１（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＩ「Ｉ−８」（式 中、Ｒ2およびＲ3はプロピル、Ｚ5はシクロプロピルであって、Ｚ6は３−ピリダ ジニル） 物性値は以下の通りである：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９.２６−９.２４（ｍ ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７３−７.６８（ｍ，１Ｈ ），７.２８（ｓ，１Ｈ），７.１８−６.９７（ｍ，３Ｈ），３.８１（ｂｒ，１ Ｈ），２.８４（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ），１.７８−１.５１（ｍ，５Ｈ） ，１.２９−１.０７（ｍ，４Ｈ），０.８９−０.８１（ｍ，６Ｈ），０.６０− ０.４５（ｍ，２Ｈ），０.１８−０.０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13ＣＮＭＲ(ＣＤ Ｃｌ3)δ１７６.１０，１７４.４１，１６１.０７，１５２.７８，１４４.３８ ，１３５.２７，１２８.８２，１２８.４４，１２６.３３，１２４.９９，１２ １.４８，１２０.０９，１０４.１９，８５.６７，４３.６５，３７.８８，３７ .７０，１５.７５，１３.７６，１３.４５，５.７５，３.９１ｐｐｍ；ＭＳ（Ｅ Ｉ）ｍ／ｚ ４７１． 実施例ＤＸ−２（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＩ「Ｉ−８」（式 中、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、２−（エチル）シクロヘキシル環、Ｚ5はシ クロプロピルであって、Ｚ6は４−シアノフェニル）） 標題の化合物および実施例ＤＸ−３を、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャ ートＩに記載されるように、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＬに記載 されるように調製した２−エチルシクロヘキサノンから調製した。 ＣＸ−２の物性値は以下の通りである：ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５０６． 実施例ＤＸ−３（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＩ「Ｉ−８」（式 中、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、２−（エチル）シクロヘキシル環を表し、Ｚ5 はシクロプロピルであって、Ｚ6は４−シアノフェニル） ＣＸ−２の物理的特性は以下の通りである：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０６． 以下の化合物を、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＤにより調製した 。 実施例ＤＸ−４（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９５３３のチャートＤ「Ｄ−２」（式 中、Ｒ2およびＲ3はアリール）） ＣＸ−２の物性値は以下の通りである：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１０．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＹ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 タイスリボングズ，サビット アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、スワロー5695番 (72)発明者 タスティン，ジェイムズ・マイケル アメリカ合衆国49083ミシガン州リッチラ ンド、コットンウッド7681番 (72)発明者 スミス，クラーク・ウィリアム アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、トリントン・ロード6429番 (72)発明者 トマシ，ルーベン・エイ アメリカ合衆国07960ニュージャージー州 ホワイトハウス・ステーション、プランテ ーション・ロード１番 (72)発明者 アリストフ，ポール・エイドリアン アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、ブルックムーア・レイン1650番 (72)発明者 スカルニック，ハーベイ・アービング アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、オールド・ディア・ラン1745番 (72)発明者 ハウェ，ダブリュー・ジェフリー アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、エッジムーア・アベニュー1021番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式： で示される化合物。 ２．以下の式： で示される化合物。 ３．以下の式： で示される化合物。 ４．以下の式： で示される化合物。 ５．以下の式： で示される化合物。 ６．以下の式： で示される化合物。 ７．以下の式： で示される化合物。 ８．以下の式： で示される化合物。 ９．以下の式： で示される化合物。 １０．以下の式： で示される化合物。 １１．以下の式： で示される化合物。 １２．以下の式： で示される化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501602A (ja) * 2006-08-25 2010-01-21 アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト ビフェニル置換スピロテトロン酸およびレトロウイルス性疾患の処置のためのそれらの使用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
JP3726684B2 (ja) * 2001-01-11 2005-12-14 株式会社Ｋｄｄｉ研究所 動画像データ転送における輻輳を回避する通信システム
DE102006059319A1 (de) * 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aminofuranone und ihre Verwendung

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA852614B (en) * 1985-05-17 1986-10-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ascorbic acid ethers and their production
JP2515556B2 (ja) * 1986-08-29 1996-07-10 武田薬品工業株式会社 ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法
EP0365329B1 (en) * 1988-10-20 1992-03-18 Shionogi & Co., Ltd. Antibiotics active against anaerobic bacteria, their production and use, and strains of enterobacter producing the same
JP3156006B2 (ja) * 1990-07-30 2001-04-16 武田薬品工業株式会社 テトロン酸誘導体、その製造法及び用途
EP0480624A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Inhibitors of HIV protease
WO1993004055A2 (en) * 1991-08-27 1993-03-04 The Upjohn Company Compounds used for the inhibition of hiv-protease
EP0534907B1 (en) * 1991-09-26 1998-08-05 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. The use of furanone derivatives for the prevention or treatment of autoimmune diseases
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
JPH09502713A (ja) * 1993-09-17 1997-03-18 ジ・アップジョン・カンパニー Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501602A (ja) * 2006-08-25 2010-01-21 アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト ビフェニル置換スピロテトロン酸およびレトロウイルス性疾患の処置のためのそれらの使用

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