CZ20013319A3 - Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20013319A3
CZ20013319A3 CZ20013319A CZ20013319A CZ20013319A3 CZ 20013319 A3 CZ20013319 A3 CZ 20013319A3 CZ 20013319 A CZ20013319 A CZ 20013319A CZ 20013319 A CZ20013319 A CZ 20013319A CZ 20013319 A3 CZ20013319 A3 CZ 20013319A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
group
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20013319A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300293B6 (cs
Inventor
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9906279.6A external-priority patent/GB9906279D0/en
Priority claimed from GBGB9926667.8A external-priority patent/GB9926667D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20013319A3 publication Critical patent/CZ20013319A3/cs
Publication of CZ300293B6 publication Critical patent/CZ300293B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57) Anotace:
Popisují se amidové deriváty vzorce la, kde X je -NHCOnebo -CONH-; m je 0-3; R1 je skupina jako hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyl a karbamoyl; n je 0-2; R2 je skupina, jako hydroxy], halogen, trifluormethyl, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina a karboxyl; R3 je vodík, halogen, Cj.6alkyl nebo Cb6alkoxy; q je 0-4; a Q je skupina, jako aryl, aryloxy, arylC/alkoxy, arylamino aN-C;. 6alkylarytamino; nebo estery; způsoby jejich přípravy; farmaceutické kompozice, které je obsahují a jejich použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných cytokiny.
179935/HK 1 //or7-v£W Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje \
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory onemocnění zprostředkovaných cytokinem. Vynález se také týká způsobů přípravy amidových derivátů podle předkládaného vynálezu, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich použití při způsobech léčby, například prostřednictvím inhibice onemocnění zprostředkovaných cytokinem.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinú, jako je nádorový nekrózní faktor (dále označovaný jako TNF), například TNFa a různých členů skupiny interleukinů (dále IL) , například IL-1, IL-6 a IL-8. Všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou tedy vhodné pro léčbu onemocnění nebo stavů, při kterých se vyskytuje nadměrná produkce cytokinú, například nadměrná produkce TNFa nebo IL-1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány širokým spektrem buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že vyvolávají různé fyziologické efekty, o kterých se předpokládá, že jsou důležité při onemocněních nebo stavech, jako jsou záněty a imunoregulace. Například, TNFa a IL-1 jsou zahrnuty do buněčné signální kaskády, o které se předpokládá, že přispívá k patologii onemocnění , jako jsou záněty a alergická onemocnění a toxicita vyvolaná cytokiny. Je známo, že v určitých buněčných systémech předchází a zprostředkuje produkce TNFa produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.
Abnormální hladiny cytokinů jsou také zahrnuty například do produkce fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulace uvolňování proteolytických enzymů, jako je kolagenáza, aktivace imunitního systému, například stimulací pomocných buněk T, aktivace aktivity osteoklastů vedoucí k resorpci vápníku, stimulace uvolňování proteoglykanů například z chrupavky, stimulace buněčné proliferace a angiogeneze.
O cytokinech se také předpokládá, že se účastní produkce a vývoje onemocnění, jako jsou zánětlivá a alergická onemocnění, například zánětů kloubů (zejména revmatoidní arthritida, osteoarthritida a dna), zánětů gastrointestinálního traktu (zejména zánětlivé střevní onemocnění, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a gastritida), onemocnění kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatitida) a respiračních onemocnění (zejména astma, bronchitida, alergická rhinitida, syndrom dýchacího stresu dospělých a chronické obstrukční plicní onemocnění) a produkce a vývoje různých kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, jako jsou městnavé srdeční příhody, infarkt myokardu, vznik atherosklerotického plaku, vysoký krevní tlak, agregace krevních destiček, angína, mrtvice, Alzheimerova nemoc, reperfuzní příhoda, cévní příhody zahrnující restenózu a periferních vaskulárních onemocnění a například různých onemocnění metabolismu, jako je osteoporóza (včetně stařecké a postmenopauzální osteoporózy), Pagetova nemoc, metastázy kostí, hyperkalcinemie, hyperparathyroidismus, osteoskleróza, osteoporóza a periodonitida a abnormální změny metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatoidní arthritidu a osteoarthritidu. Nadměrná produkce cytokinů je také zahrnuta do zprostředkování určitých komplikací bakteriálních, houbových a/nebo virových infekcí, jako je endotoxický šok, septický šok a syndrom toxického šoku ··· ···· ···· ··· ···· · · · • ······ · ····· · · • · · ♦ · · · · • · · · ·· «· · · · · · a do zprostředkování určitých komplikací po operacích CNS nebo příhodách, jako je neurotrauma a ischemická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinů je také zahrnuta do zprostředkování nebo obnovení vývoje onemocnění zahrnujících resorpci chrupavky nebo svalu, plicní fibrózu, cirrhózu, renální fibrózu, kachexii vyskytující se při určitých chronických onemocněních, jako jsou maligní onemconění a syndrom získané ztráty imunity (AIDS), invazivnost nádorů a metastáze nádorů a mnohočetná skleróza.
Důkazem klíčové úlohy, kterou má TNFa v buněčné signální kaskádě, která vyvolává revmatoidní arthritu, je účinnost protilátek TNFa při klinických testech (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Revmatology, 1995, 34, 334).
Tedy o cytokinech, jako je TNFa a IL-1, se předpokládá, že jsou důležitými mediátory širokého spektra onemocnění a chorobných stavů. Očekává se tedy, že inhibice produkce a/nebo efektů těchto cytokinů, bude výhodná pro profylaxi, kontrolu nebo léčbu těchto onemocnění a chorobných stavů.
Aniž bychom chtěli naznačovat, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou farmaceuticky aktivní pouze na základě účinku na jediný biologický proces se předpokládá, že sloučeniny inhibují účinky citokinů prostřednictvím inhibice enzymu p38 kinázy. p38 kináza, jinak známá jako vazebný protein potlačující cytokin (dále CSBP) a reaktivní kináza (dále RK) je členem skupiny kináz s proteinem aktivovaným mitogenem (dále
MAP), o kterých je známo, že se aktivnují fyziologickým stre sem, jako je stres vyvolaný ionizačním zářením, cytotoxickými činidly a toxiny, například endotoxiny, jako jsou lipopolysacharidy a různými činidly, jako jsou cytokiny, například TNFa a IL-1.
Je známo, že p38 kináza fosforyluje určité intracelulární proteiny, které jsou zahrnuty do kaskády enzymatických • · · · · · · ···· • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ···· ··· · · · · · · · · · · kroků, které vedou k biosyntéze a vylučování cytokinů, jako je TNFa a IL-l. Známé inhibitory p3 8 kinázy jsou shrnuty v G. J. Hanson, Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729733. 0 p38kináze je známo, že existuje v isoformách označovaných jako p38a a ρ38β.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako je TNF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL-1.
Určité deriváty 3 -(5-benzamido-2-methylfenyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu jsou popsány v Chemical Abstracts, díl 77, abstrakt 19599. Mezi popsané sloučeniny patří:
3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4on,
3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl] -2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a
3- [5- (4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia
Ia kde X je skupina -NHCO- nebo skupina -CONH-;
m j e 0, 1, 2 nebo 3;
• · ♦· ·· ·· · • · · ···· · » · · ··· ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · · · ···· • · · · · · ·· ♦ · ···
R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,lidi (alkyl) sul famoyl ová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 ♦ · · · · · · · • · · · · · » ··· atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až β atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylamino-alkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl ) aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 • ·
·· ·· • · · • · · · · • · ·· ·· atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylaikylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Italky 1 kyano alky lamí no skup i na obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylami8 ·· ·· · • · * 4 · ·· · • · · · · ·· • · ··· · a ·· • · · · ·· * · · · · · ··« ·· ·· · noskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až δ atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylové skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová
• * • v 4»
* • •
« · v • « · 4 ·
• ···> • · • ··· 4 • ·
• · • • « • •
··· · • 4 4« •
skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina,
N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylamino skupipa obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminosku pina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, Nalkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
9 99
• ♦ · · · · • · · · · • · · · · · · • · 9 · ♦ • · · · · · · nebo (R1^ je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 uhlíkům nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé z z · · · · · ·
.............
alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde jakákoli heterocyklylová skupina substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;, n j e 0, 1 nebo 2;
R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
q j e 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylové skupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylkarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substítuenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,lidi (alkyl) karbamoylová obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až δ atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů • 0 ··· · uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkýlaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlí15 φ · 4 φ ·· · · · φ φ · · · 4 · · ··· • ······ · · · · ♦ · * · • · 4 4 · · · · φ φ 4 Φ 44 44 44 44 ku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylamino-alkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, • 4 • · • ·
44 • · · 4· • · · · · ··
4 44 • 444 ··
N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylheteroaryl-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina
• · obsahující v každé alkylové části 1 až δ atomů uhlíku, Nalkylheteroaryl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, • · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · · • · · · · 9· ·· ·♦ a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl ) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde Q, pokud je to heterocyklylová skupina nebo obsahuje heterocyklylovou skupinu nebo jakákoli heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery, kromě
-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4 onu,
3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a
3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydro chinazolin-4-onu.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce Ib
(R2)n
NHCO - (CH2)q - q
Ib kde m je 0, 1, 2 nebo 3;
R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až δ atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl ) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až δ atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N21 • 4 4 t 4 4 · 44 ·· · · 4 · ··· <··· 9 · t 444 · 4 · 4 • · 4 4 · * · • «I 4· 4* · · ♦ di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,řídi (alkyl) karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé al22 • u · · · * · • ···· · · · ······ · ····· · • · · · · · • 0 · · · · · · kýlové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až δ atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkýlaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylovych skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující • · · · · · ♦ « · · · · · ······ · · · · · ♦ • · · · · e * · · · · · v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alko24 •44444 · · · · ·* • 4 4 ··
4 4 4 44 4 xylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, Nalkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo (R1)m je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 uhlíkům nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylové skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové • · části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl )karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
n j e 0, 1 nebo 2;
R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethýlova skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
*· ·· • · · * ♦ · • · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · ♦ q je O, 1, 2, 3 nebo 4; a
Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylkarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku * · a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylová obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di28 • · «· ·· »9· ||| « · · « ♦ ♦· · • · v * · · · ··· • ···· · · · ··· · · ·· • · ♦· 9 9 99
999 · ·· ·· ·· ··· (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až δ atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxy alky lamino skup i na obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxy alky lamino skup i na obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 • · «· ·· * · · ··· · · · · * · ·· • ·····« · ····· · · • 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9· ·· · » ··· atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové • · «· · ··♦ · • · · · · · ·»♦·· • · · · · · ··· · • ······ · ····· 9· • · · · ·♦ · ♦ ··· « ·· ·· ·9··* části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylové skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů «· »·· · ♦ · · ·
9·«« · · · · · 99 · 9 · ·9 « 9 9 9 99 9 · uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroaryl-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, Nheteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroaryl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylhete• · · · * ···* ♦ ♦ · · ♦♦ · • · · · ·· φ « ·«···· « · · *9 φ » · 4· » » rocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N, řídi (alkyl) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové • •••4* · · · · · · · • 9 · · · r • 0» · · W 9 * části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpítelné estery, kromě
3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4onu,
3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a
3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu.
V popise předkládaného vynálezu zahrnuje termín alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, jako je propylová skupina, isopropylová skupina a terč-butylová skupina a termín cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku skupiny, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Pokud je však uveden odkaz na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina, jedná se pouze o konkrétní verzi s přímým řetězcem; odkazy na konkrétní alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je „isopropylová skupina jsou specifické pouze pro verze s rozvětveným řetězcem a odkazy na jednotlivé cykloalkylová skupiny, jako je „cyklopentylová skupina jsou specifické pouze pro pětičlenný kruh. Analogická pravidla platí pro další obecné termíny, například alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopropyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina a ♦
* <
cyklohexylaminoskupina a di(alkyl)aminoskupinou obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je dimethylaminosku pina, diethylaminoskupina, N-cyklobutyl-N-methylaminoskupina a
N-cyklohexyl-N-ethylaminoskupina.
Rozumí se, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě z důvodu přítomnosti jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje v jejich definici všechny tyto opticky aktivní nebo racemické formy, které mají vlastnosti inhibice cytokinů, zejména TNF. Syntéza opticky aktivních forem se může provádět pomocí standardních postupů, které jsou v organické chemii běžné, například pomocí syntézy z opticky aktivních výchozích látek nebo pomocí rozštěpení racemické formy. Podobně se mohou inhibiční vlastnosti proti TNF hodnotit za použití standardních laboratorních postupů uvedený dále.
Výhodné významy obecných skupin vztahující se k definicím výše, j sou uvedeny dále.
Vhodným významem R1 nebo Q, pokud je to arylová skupina, pro substituent na Q, pokud je to arylová skupina nebo pro arylovou skupinu v substituentu R1 nebo skupině Q nebo v substituentu na Q je například fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina nebo fluorenylová skupina, s výhodou fenylová skupina.
Vhodným významem pro R1 nebo Q, pokud je to heteroarylová skupina, pro heteroarylovou skupinu v substituentu R1 nebo skupinu Q, pro substituent na Q, pokud se jedná o heteroarylovou skupinu, nebo pro heteroarylovou skupinu v substituentu na Q, je například aromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh, devítíčlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh nebo třináctičlenný nebo čtrnáctičlenný tricyklický kruh, kdy každý
« · • · « · 9 • 9· • • 4 4 • 4
4 4
• · · ·· • · • • · • a · •
a · 9 • * 9 r
• · · • · a 4 • 9 4 4
obsahuje až pět kruhových heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry, například furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazenylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, cinnolinylová skupina, nafthyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina,
S,S-dioxodibenzothiofenylová skupina, xanthenylová skupina, dibenzo-1,4-dioxinylová skupina, fenoxathiinylová skupina, fenoxazinylová skupina, dibenzothiinylová skupina, fenothiazinylová skupina, thianthrenylová skupina, benzofuropyridylová skupina, pyridoindolylová skupina, akridinylová skupina nebo fenanthridinylová skupina, s výhodou furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, výhod36 • ·· ···· φ • φ · · · · φφ · • 9 Φ Φ Φ · ΦΦ·
Φ·Φ· Φ · Φ·ΦΦΦ· ·· • Φ Φ φ · ·Φ • Φ· ·Φ Φ· ΦΦ· něj i furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyridylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina nebo dibenzothiofenylová skupina.
Vhodnými významy pro R1 nebo Q, pokud se jedná o heterocyklylovou skupinu, pro substituent na Q, pokud je to heterocyklylová skupina nebo pro heterocyklylovou skupinu v R1 substituentu nebo skupině Q nebo v substituentu na Q, je například nearomatický nasycený nebo částečně nasycený tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruh až s pěti heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, například oxiranylová skupina, oxetanylová skupina, azetidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidiny1ová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazilidinylová skupina, 1,1-dioxidoisothiazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydro-1,4-thiazinylová skupina, 1,1dioxotetrahydro-1,4-thiazinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, dihydropyridinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, dihydropyrimidinylová skupina nebo tetrahydropyrimidinylová skupina, nebo jejich benzoderiváty, jako je 2,3-dihydrobenzofuranylová skupina, 2,3-dihydrobenzothiénylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, chromanylová skupina a isochromanylová skupina, výhodou azetidin-1-ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-2-ylová skupina, 1,1-dioxidoisothiazolidin-2-ylová skupina, morfolinoskupina, 1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-ylová skupina, piperidin-3-ylová skupina, piperidin-4-ylová skupina, homopiperidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina nebo
• · 9 ♦ 99 99
4 9 • 9 9 9 9 • • ·
• ♦ · · · • · 9 999 9 9 •
• · • 9 9 •
♦ · · • 9 • 9 99 • 9
homopiperazin-l-ylová skupina. Vhodným významem pro ty skupiny, které nesou 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty jsou například
2-oxopyrrolidinylová skupina, 2-thioxopyrrolidinylová skupina,
2-oxoimidazolidinylová skupina, 2-thioxoimidazolidinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2,5-dioxopyrrolidinylová skupina, 2,5-dioxoimidazolidinylová skupina nebo 2,6-dioxopiperidinylová skupina.
Vhodným významem pro Q, když je to cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, je například nearomatický mononebo bicyklický tříčlenný až sedmičlenný uhlíkatý kruh, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]heptylová skupina, s výhodou cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, výhodněji cyklohexylová skupina.
Mezi vhodné významy pro různé skupiny R1, R2 nebo R3 nebo pro různé substituenty na Q nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylová skupině v R1 nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové skupině na substituenty Q patří:
pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu ;
pro alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terc-butylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina;
pro alkenylovou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: vinylová skupina a allylová skupina;
• 9
• 99 • ·9 •· ♦· «99 9 ·· · · · pro alkynylovou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: ethynylová skupina a 2-propynylová skupina;
pro alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopropyloxyskupina, butoxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina;
pro alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina a cyklohexylaminoskupina;
pro di(alkyl)aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskupina;
alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina;
pro N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina a N,N-diethylka rb amoy1ová skupi na;
pro alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: acetylová skupina a propionylová skupina;
pro halogenalkýlovou skupini obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: fluormethylová skupina, chlormethylová skupina, brommethylová skupina, difluormethylová skupina, dichlormethylová skupina,
9 ♦♦ ·9 99
9 9 ♦ · · 9 9 9 9 • 9··· 9 · 9 999 99·
9 9 9 9 99
999 9 99999·9 dibrommethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2-chlorethylová skupina a 2-bromethylová skupina;
pro hydroxyalkýlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina a 3-hydroxypropylová skupina;
pro alkoxyalkýlovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, 1-methoxyethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylová skupina a
3-methoxypropylová skupina;
pro kyanoalkýlovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanomethylová skupina, 2-kyanoethylová skupina,
1- kyanoethylová skupina a 3-kyanopropylová skupina;
pro aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, 1-aminoethylová skupina a 3-aminopropylová skupina:
pro alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, 1-methylaminoethylová skupina, 2methylaminoethylová skupina, 2-ethylaminoethylová skupina a 3methylaminopropylová skupina;
pro di(alkyl)aminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 1-dimethylaminoethylová skupina,
2- dimethylaminoethylová skupina a 3-dimethylaminopropylová skupina .
Vhodnými významy pro R1 nebo Q a vhodnými významy pro substituent na R1 nebo Q jsou:
• ·· • · ·· • · ·
9 9 9
«··· ♦ « • · · · · 9 9
• · 9 · 9 9
1 . Í· 99 99 9
pro arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku: benzylová skupina, 2-fenylethylová skupina, 2fenylpropylová skupina a 3-fenylpropylová skupina;
pro arylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: benzyloxyskupina a 2-fenylethoxyskupina;
pro aryloxyskupinu: fenoxyskupina a 2-naftyloxyskupina;
pro arylaminoskupinu: anilinoskupina;
pro N-alkylarylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylanilinoskupina a N-ethylanilinoskupina;
pro arylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: benzylaminoskupina, 2-fenethylaminoskupina, 2fenylpropylaminoskupina a 3-fenylpropylaminoskupina;
pro N-alkylarylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-benzyl-N-methylaminoskupina;
pro aroylaminoskupinu: benzamidoskupina a 2-naftoylaminoskupina;
pro arylsulfonylaminoskupinu: benzensulfonylamidoskupina;
pro N-arylkarbamoylovou skupinu: N-fenylkarbamoylová skupina;
pro N-arylsulfamoylovou skupinu: N-fenylsulfamoylová skupina;
pro arylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: fenylacetamidoskupina a 3-fenylpropionamidoskupina ;
pro heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylová skupina, 2-heteroarylethylová skupina, 2-heteroarylpropylová skupina a 3-heteroarylpropylová skupina;
• ·
4444 »4 ·· ♦ · · 4· • 44* ·4 • · 4 44444· f 4 4·
4 44 · 4 pro heteroarylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až atomů uhlíku: heteroarylmethoxyskupina a 2-heteroarylethoxyskupina;
pro N-alkylheteroarylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheteroarylaminoskupina;
pro heteroarylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylaminoskupina, 2-heteroarylethylaminoskupina a 3-heteroarylpropylaminoskupina;
pro N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheteroarylmethylaminoskupina a N-methyl-2-heteroarylethylaminoskupina;
pro heteroarylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: heteroarylacetamidoskupina a 3-heteroarylpropionamidoskupina;
pro heteroarylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethoxymethylová skupina, 2-heteroarylethoxymethylová skupina a 3-heteroarylpropoxymethylová skupina;
pro heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylaminomethylová skupina, 2-heteroarylethylaminomethylová skupina a 3heteroarylpropylaminomethylová skupina;
pro N-alkylheteroarylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-heteroarylmethylN-methylaminomethylová skupina, N-(2-heteroarylethyl)-N-methylaminomethylová skupina a N-(3-heteroarylpropyl)-N-methylaminomethylová skupina;
« · »· ·· ·* · ··· · « · · * ♦ »· • · » ··· · ·· · • ·«·· « · » ·«· * · · » , ~ »»·»···· 42 ··· · ·· ·· ·· ·· pro heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethylová skupina, 2-heterocyklylethylová skupina, 2-heterocyklylpropylová skupina a 3heterocyklylpropylová skupina;
pro heterocyklylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethoxyskupina a 2-heterocyklylethoxyskupina;
pro N-alkylheterocyklylaminoskupinu obsahující v alkylové části až 6 atomů uhlíku: N-methylheterocyklylaminoskupina;
pro heterocyklylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethylaminoskupina, 2-heterocyklylethylaminoskupina a 3-heterocyklylpropylaminoskupina;
pro N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheterocyklylmethylaminoskupina a N-methyl-2-heterocyklylethylaminoskupina;
pro heterocyklylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylacetamidoskupina a 3heterocyklylpropionamidoskupina;
pro heterocyklylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethoxymethylová skupina, 2-heterocyklylethoxymethylová skupina a 3-heterocyklylpropoxymethylová skupina;
pro heterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethylaminomethylová skupina, 2-heterocyklylethylaminomethylová skupina a 3heterocyklylethylaminomethylová skupina;
pro N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-heterocyklylme• · »· *· * · » · » ··« ···· ·· * ···· « · · ··* · · ♦ , Λ ······· ··· · ·· ·· ·· · thyl-N-methylaminomethylová skupina, N- (2-heterocyklylethyl) -limet hylaminome thylová skupina a N-(3-heterocyklylpropyl)N-methylaminomethylová skupina;
pro alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a trimethylendioxyskupina;
pro alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylthioskupina, ethylthioskupina a propylthioskupina;
pro alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;
pro alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;
pro alkanoyloxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: acetoxyskupina a propionyloxyskupina;
pro alkanoylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: formamidoskupina, acetamidoskupina a propionamidoskupina;
pro N-alkylalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylacetamidoskupina a N-methylpropionamidoskupina;
pro N-alkylsulfamoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina;
pro N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylsulfamoylová skupina;
··· ··«····· ··· ···· «·· • ···· · · · ··* · · ♦· • · ·· · · ·· ··« t ·· »· ··»*· pro alkansulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methansulfonylaminoskupina a ethansulfonylaminoskupina;
pro N-alkylalkansulfonylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylmethansulfonylaminoskupina a N-methylethansulfonylaminoskupina;
pro karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxymethylová skupina, 1-karboxyethylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, 3-karboxypropylov skupina a 4karboxybutylová skupina;
pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbony1methylová skupina, terč-butoxykarbonylmethylová skupina, 1-methoxykarbonylethylová skupina, 1-ethoxykarbonylethylová skupina, 2-methoxykarbonylethylová skupina, 2-ethoxykarbonylethylová skupina,
3-methoxykarbonylpropylová skupina a 3-ethoxykarbonylpropylová skupina;
pro karbamoylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku: karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina a 3-karbamoylpropylová skupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylkarbamoylmethylová skupina, N-ethylkarbamoylmethylová skupina, N-propylkarbamoylmethylová skupina, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 1-(Nethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina a 3-(Νώε thyl karbamoyl )propylová skupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylmethylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylová skupina, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylová skupina, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 1-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl) ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina a 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)butylová skupina;
pro halogenalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2chlorethoxyskupina, 2-bromethoxyskupina, 3-chlorpropoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina a 2,2,2-trifluorethoxyskupina;
pro hydroxyalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-hydroxy-1-methylethoxyskupina,2-hydroxy-2-propoxyskupina a 4-hydroxybutoxyskupina;
pro alkoxyalkoxyskupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 2-methoxy-1-methylethoxyskupina a 4-ethoxybu t oxy s kup i na ;
pro kyanoalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanomethoxyskupina, 2-kyanoethoxyskupina a 3kyanopropoxyskupina;
pro karboxyalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxymethoxyskupina, 1-karboxyethoxyskupina, 2karboxyethoxyskupina a 3-karboxypropoxyskupina;
pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylmethoxyskupina, etho• · ·· · · · ♦ · · · • · · · · · ♦ · · • ····*>· · ····· · • · · · · · ·
..........
xykarbonylmethoxyskupina, terc-butoxykarbonylmethoxyskupina, 2methoxykarbonylethoxyskupina a 3-ethoxykarbonylpropoxyskupina;
pro karbamoylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karbamoylmethoxyskupina a 2-karbamoylethoxyskupina ;
pro N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: Nmethylkarbamoylmethoxyskupina, 2- (N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupina a 3 -(N-methylkarbamoyl)propoxyskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupina a 3-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl)propoxyskupina;
pro aminoalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-aminoethoxyskupina, 2-amino-l-methylethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-amino-2-methylpropoxyskupina a 4-aminobutoxyskupina;
pro alkylaminoalkoxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoethoxyskupina, 2-methylamino-l-methylethoxyskupina a 3 -e thy1aminopropoxyskup ina;
pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 2-dimethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylamino-2-methylethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina a 4-dimethylaminobutoxyskupina ;
• ·
• · · · · ♦ · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · •f ·· ·· · pro halogenalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2fluorethylaminoskupina, 2-chlorethylaminoskupina, 2-bromethylaminoskupina, 3-fluorpropylaminoskupina a 3-chlorpropylaminoskupina;
pro hydroxyalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2hydroxyethylaminoskupina, 3-hydroxypropylaminoskupina, 2-hydroxy-2-methylpropylaminoskupina a 4-hydroxybutylaminoskupina;
pro alkoxyalkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxyethylaminoskupina, 2-ethoxyethylaminoskupina, 3-methoxypropylaminoskupina a 3-ethoxypropylaminoskupina;
pro kyanoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanomethylaminoskupina, 2-kyanoethylaminoskupina a 3-kyanopropylaminoskupina;
pro karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxymethylaminoskupina, 1-karboxyethylaminoskupina, 2-karboxyethylaminoskupina a 3-karboxypropylaminoskupina;
pro alkoxykarbonylalkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylmethylaminoskupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethylaminoskupina a 3-(terc-butoxykarbonyl)propylaminoskupina;
pro karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku: karbamoylmethylaminoskupina a 2-karbamoylethylaminoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylkarbamoylmethylamino48 skupina, N-ethylkarbamoylmethylaminoskupina a 2-(N-methylkarba moyl)ethylaminoskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylmethylaminoskupina, N,N-diethylkarbamoylmethylaminoskupina a 2(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylaminoskupina;
pro aminoalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-amino-2methylpropylaminoskupina a 4-aminobutylaminoskupina;
pro alkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylamino skupina, 2-propylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-methylamino-2-methylpropylaminoskupina a 4-methylaminobutylaminoskupina ;
pro di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2(N-ethyl-N-methylamino)ethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 2-dipropylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylamino-2-methylpropylaminoskupina a 4-dimethylaminobutylaminoskupina;
pro N-alkylhalogenalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-chlorethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-bromethyl)-N-methylaminoskupina a N-(2-bromethyl)-N-ethylaminoskupina;
• ·
pro N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-hydroxypropyl)-N-methylaminoskupina a N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoskupina;
pro N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-methyl-N(2-methoxyethyl)aminoskupina, N-methyl-N-(3-methoxypropyl)aminoskupina a N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)aminoskupina;
pro N-alkylkyanoalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-(kyanomethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-karboxymethyl-N-methylaminoskupina a N-(2-karboxyethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-methoxykarbonylmethyl-N-methylaminoskupina, N(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino skupina a N-(2-terc-butoxykarbonylethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-karbamoylmethyl-N-methylaminoskupina a N-(2-karbamoylethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-methylaminoskupina, N-(N-ethylkarbamoylmethyl)-Nmethylaminoskupina a N-[2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylaminoskupina ;
• · pro N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylaminoskupina a N-(2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl) -N-methylaminoskupina a N-(4-aminobutyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylaminoskupina a N-(4-methylaminobutyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina a N-(4-dimethylaminobutyl)-N-methylaminoskupina;
pro halogenalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku:
2-chloracetamidoskupina a 3-chlorpropionamidoskupina;
pro hydroxyalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku:
2-hydroxyacetamidoskupina a 3-hydroxypropionamidoskupina:
pro alkoxyalkanoylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2methoxyacetamidoskupina a 3-methoxypropionamidoskupina;
φφ ·· · « φ · · φφ 9 Φ Φ · ·
Φ Φ Φ · Φ · ·
Φ Φ · ·>
•Φ ·· ··· pro kyanoalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-kyanoacetamidoskupina a 3-kyanopropionamidoskupina;
pro karboxyalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části až 6 atomů uhlíku: 2-karboxyacetamidoskupina a 3-karboxypropionamidoskupina;
pro alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxykarbonylacetamidoskupina, 2 -(terc-butoxykarbonyl)acetamidoskupina a 3-methoxykarbonylpropionamidoskupina;
pro karbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-karbamoylacetamidoskupina, 3-karbamoylpropionamidoskupina a 4-karbamoylbutyramidoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-(N-methylkarbamoyl)acetamidoskupina a 3-(N-ethylkarbamoyl)propionamidoskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)acetamidoskupina,
2-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl)acetamidoskupina a 3-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl) propionamidoskupina;
pro aminoalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku:
2-aminoacetamidoskupina, 2-aminopropionamidoskupina a 3-aminopropionamidoskupina;
pro alkylaminoalkanoylaminoskupinu obsahující v alkylové části až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku:
2-methylaminoacetamidoskupina, 2-ethylaminoacetamidoskupina, 2 • ♦ methylaminopropionamidoskupina a 3-methylaminopropionamidoskupina;
pro di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dimethylaminoacetamidoskupina, 2-diethylaminoacetamidoskupina, 2-dimethylaminopropionamidoskupina a 1-dimethylaminopropionamidoskupina.
Pokud může (jak je definováno výše) jakýkoli substituent na R1 nebo Q, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, popřípadě nést na každé ze jmenovaných skupin CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, takto vzniklými vhodnými substituenty jsou například substituované heterocyklylalkoxyskupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až β atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina,
3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxyskupina a 3[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-piperi » ♦ ♦ · * · * ······ · · · · ♦ · · • · · ♦ · · • ·« ·· · * · dinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, substituované di(alkyl)aminoalkylaminoskupiny obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je
3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propylamínoskupina a 3 -[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropylaminoskupina a substituované alkylaminoalkylové skupiny obsahující ve všech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 2-piperazin- 1-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomet hy1ová skupina.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib je například kyselá adiční sůl sloučeniny vzorce la nebo Ib, která je dostatečně bazická, například kyselá adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; například sůl sloučeniny vzorce la nebo Ib, která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl nebo amoniové soli nebo soli s organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
« *
Různé formy proléčiv jsou odborníkům v této oblasti známé. Pro léčiva jsou například uvedena v:
a) Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a
Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396, vyd. K. Widder, a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vyd. KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, kapitola 5 Design and Application of Prodrugs, od H. Bundgaard str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviewies, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) ; a
e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Příklady těchto proléčiv se mohou použít pro přípravu esterů sloučenin obecného vzorce Ia nebo Ib štěpitelných in vivo. In vivo štěpitelné estery sloučenin vzorce Ia nebo Ib obsahující karboxylové skupiny jsou například farmaceuticky přijatelné estery, které se štěpí v těle člověka nebo živočicha za vzniku původní kyseliny. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery karboxylových kyselin patří například alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymethylestery; alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například pivaloyloxymethylester; ftalidylestery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester; 1,3-dioxolan-2-ylmethylestery, například 5-methyl-
1,3-dioxolan-2-ylmethylester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 155 methoxykarbonyloxyethylester; a mohou • · ·· ·· vznikat »· ··99
9 9 9 99
9 9 9 99
9 999 999
9 9 99
999·99 na jakékoli karboxylové skupině ve sloučenině podle
Mezi zvláštní sloučeniny podle prvního patří například amidové deriváty vzorce předkládaného vynálezu.
aspektu podle vynálezu
Ia nebo Ib nebo jejich (a) R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina, s výhodou je R3 atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, výhodněji atom vodíku, nebo methylová skupina; a X, R1, R2, Q, m, n a q mají významy definované výše nebo v tomto oddíle týkajícím se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(b) Q je fenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruhový systém až s pěti kruhovými heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bazický substituent vybraný ze substituentů pro Q definovaných výše; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(c) Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina nebo fluorenylová skupina, která popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze substituentů Q definovaných výše; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(d) Q je fenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh až s pěti kruhovými heteroatomy vybra56 φ φφφφ »· φ φφφφ φφφ φφφφφφ φ ΦΦΦΦ· · φ · φ φφφ φ φφ φφ φ* · nými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bazický substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alyklové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalko57 ·· · · φ xyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v bazickém substituentu Q může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají jakékoli významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(e) Q je fenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh až s pěti heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenoalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v ···· · · každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4alkylpiperazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-alkanoylpiperazinylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, ·
• · · ···· · · • ·«*··* 4 ♦·· · 4 * • · 4 4 · · ·
........
1-alkylpiperidinyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo Q nese alkylendioxysubstituent obsahující 1 až 3 atomů uhlíku; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají jakékoli významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin;
(f) Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, fluorenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh až se třemi kruhovými heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, furylová skupina, thienylová ·· · ♦ ♦ skupina, azetidinylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 1,1-dioxidoisothiazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se kontrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(g) Q je fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo naftyridinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z těch, které jsou definovány v bodech (b) , (d) nebo (e) výše: a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
• ···· 99 9 999 999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 999 (h) Q je fenylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2- nebo
3-thienylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4nebo 5-isoxazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3- nebo 4-pyrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazo- lylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina,
2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina,
2- 3-, 5- nebo 6-benzofuranylová skupina, 2-, 3-, 5- nebo 6- indolylová skupina, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzothienylová skupina,
2- , 5- nebo 6-benzoxazolylová skupina, 2-, 5- nebo 6-benz- imidazolylová skupina, 2-, 5- nebo 6-benzothiazolylová skupina,
3- , 5- nebo 6-indazolylová skupina, 5-benzofurazanylová skupina, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolylová skupina, 3-, 6- nebo 7- isochinolylová skupina, 2-, 6- nebo 7-chinazolinylová skupina,
2-, 6- nebo 7-chinoxalinylová skupina nebo 1,8-naftyridin-2- ylová skupina nebo 1,8-naftyridin-3-ylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze substituentů definovaných v bodech (b) , (d) nebo (e) výše; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(i) Q je heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh, devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh nebo třináctičlenný nebo čtrnáctičlenný tricyklický kruh, kdy každá obsahuje až pět heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
9
99
9 9 9 · 9 9 · 999 • · ·
99
9 di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(j) Q je heteroaromatický třináctičlenný nebo čtrnáctičlenný tricyklický kruh, každá až s pěti heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se nových konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(k) Q je furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina • · · · · ·♦ • · » · · · • · · ♦ · · · 9
Λ · ·· > ♦ · ·
........
nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze substituentů definovaných v (i) výše; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(l) Q je 1-, 2- nebo 3-karbazolylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo
4-dibenzofuranylová skupina nebo 1-, 2-, 3- nebo 4-dibenzo- thiofenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze substituentů definovaných v bodu (i) výše; a X, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(m) n je 0; a X, R1, R3, Q, m a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(n) njelaR2je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R3, Q, m a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(o) q je 0, a X, R1, R2, R3, Q, m a n mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(p) m je 1 a R1 je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, al kylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkýlaminoskupina v prvních dvou alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina v prvních třech alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina nebo heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R2, R3, Q, n a q mají φ · · φ··· · · · • ···· · · · ··* · · · · • · · · · · ♦ · ·> t ·· Φ· ·· ·<· jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(q) mje 1 aR1 je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkýlaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylamino obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, • ·
......
morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4alkanoylpiperazinylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4alkanoylpiperazinylalkylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku; a X, R2, R3, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(r) mjelaR1je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina • ♦ ♦ · 9 * obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R2, R3, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(s) m je 2 a první substituent R1 je vybraný ze substituentů definovaných v bodu (q) výše a druhý substituent R1 je vybraný ze substituentů definovaných v bodu (r) výše: a X, R2, R3, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu; a (t) X je skupina -NHCO-; a R1, R2, R3, Q, m, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je amidový derivát vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina,
2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylami68 • · • · · ·
nopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3-(piperidinyl)propoxyskupina, 2 -(morfolinyl)ethoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2 -(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina,
3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina nebo 3-(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina; chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo naftyridinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, mor• ·
folinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxysku pina, piperidinyloxyskupina, (pyrrolidinyl)ethoxyskupina, (piperidinyl)ethoxyskupina, (morfolinyl)ethoxyskupina, (piperazinyl)ethoxyskupina,
1-methylpiperidinyloxyskupina, 2 -
-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2 -
-(piperidinyl)propoxyskupina, 2 -
-(morfolinyl)propoxyskupina, 23 -(piperazinyl)propoxyskupina, 2 (4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)pro poxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina a 3-(4 acetylpiperazinyl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další sloučeninou podle předkládaného vynálezu je amidový derivát obecného vzorce la, kde X je skupina -NHCO- nebo skupina CONH-;
R* 3 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylami nomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxysku pina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, di me t hy1ami noe thoxyskup ina, dimethylaminopropoxyskupina,
3-ethylaminopropoxyskupina,
2- diethylaminoethoxyskupina,
3- diethylaminopropoxyskup ina,
232aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylami• · «··· · · noethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3 aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, 4-ethylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, homopiperazinylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupi na, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, homopiperidinyloxyskupina, 1-methylhomopiperidinyloxyskupina,
2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina,
-(pyrrolidinyl)propoxyskupina,
2(piperidinyl)ethoxyskupina,
-(piperidinyl)propoxyskupina,
2(morfolinyl)ethoxyskupina,
3-(morfolinyl)propoxyskupina,
23-(piperazinyl)propoxyskupina, (piperazinyl)ethoxyskupina, (4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)pro poxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethy • ·
lová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(1-methylpyrrolidinylethyl)aminomethylová skupina,
3-pyrrolidinylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinylethylaminomethylová skupina, 3-morfolinylpropylaminomethylová skupina, 2-piperazinylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazinylpropyl)aminomethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, imidazolylmethoxyskupina, thiazolylmethoxyskupina a 2methylthiazolylmethoxyskupina;
n je 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo ethy lová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofu ranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methy lová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, me • · .:. : ··’ .....
thylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, N-methylacetamidoskupina, methansulfonamidoskupina, N-methylmethansulfonamidoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, fenylová skupina, furylová skupina, a thienylová skupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, azetidinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, píperazinylmethylová skupina,
4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2 -(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3 -(pyrrolidinyl)propoxyskupina,
2-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3-(piperidinyl)propoxyskupina, 2(morfolinyl)ethoxyskupina, 3 -(morfolinyl)propoxyskupina, 2(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxy a 3 -(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina, a kde jakákoli fenylová skupina, fůry ···· · • · · · · lová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxyová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-
methylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4yloxyskupina, 2 -(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-lyl)ethoxyskupina nebo 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, chloru nebo methylová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-isothiazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 2-indolylová skupina, 2-benzothienylová skupina,
2-benzoxazolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, 2-ben zothiazolylová skupina, 4-benzofurazanylová skupina, 2-chino lylová skupina, 6-chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina,
3-isochinolylová skupina, 6-chinazolinylová skupina, 7-chinazolinylová skupina, 6-chinoxalinylová skupina nebo 7-chinoxalinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, amino skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethyl aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethyl aminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypro poxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethyl aminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3pyrídylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-lylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-lylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrro lidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(4methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-lyl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methyl amino skup i na, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina,
2- methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethyl aminoethy lamino skup i na , 2-diethylaminoethylaminoskupina,
3- dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylamino78 skupina,
N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina,
N-(3-aminopropyl) -N-methylaminoskupina,
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina,
3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-lylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3(4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-lyl)ethoxyskupina nebo 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
n je 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, chloru nebo methylová skupina;
• 4
Q je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethýlova skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina,
2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3diethylaminopropoxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopro80 poxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-1yl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxy skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce lb, kde
R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m j e 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, methylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 4-aminobutylaminoskupina,
3-methylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 4-dimethylaminobutylaminoskupina, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-lylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1ylmethylová skupina, homopiperazin-l-ylmethylová skupina, 4methylhomopiperazin-l-ylmethylová skupina, morfolinomethylová
« skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-
1- ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 1-benzylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina, 2piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin- 1-yl) ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina, 2-hydroxy-
3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, piperidin-4-ylaminoskupina, l-methylpiperidin-4-ylaminoskupina, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupina, 2-pyrrolidin-lylethylaminoskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupina, 2morfolinoethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, 2piperidinoethylaminoskupina, 3-piperidinopropylaminoskupina, 2piperazin-1-ylethylaminoskupina, 3-piperazin-1-ylpropylaminoskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylaminoskupina, 3-(4methylpiperazin-l-yl)propylaminoskupina, 2-(1-methylpyrrolidin-
2- yl)ethylaminoskupina, 3-(l-methylpyrrolidin-2-yl)propylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina nebo 2-pyridylmethoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je atom chloru nebo methylová skupina;
··· »··· • · φ • · ·♦ • · · « « ·
q je 0; a
Q je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-1-ylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-lylová skupina, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, 4-hydroxypiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-methylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina,
4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová • « · · ·· · · ··· ···· · · · skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je methylová skupina;
q je 0; a
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-methylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli,
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 3-pyrrolin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, homopiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, N-methylpyrrolidin-3yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, N-methylpiperidin-4yloxyskupina, homopiperidin-4-yloxyskupina, N-methylhomopiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidi • · noethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethýlova skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 4-thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazol-4-ylmethoxyskupina;
n je 0 nebo 1;
R2 je methylová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, která nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, acetamidoskupina, N-methylmethansulfonamidoskupina, 2-furylová skupina, azetidin-l-ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidin-l-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina a 4methylhomopiperazin-1-ylová skupina, nebo Q je 1-fluorenylová skupina nebo 4-dibenzofuranylová skupina, nebo Q je 3pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří azetidin-1-ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina,
4-methylpiperazin-1-ylová skupina a 4-methylhomopiperazin-lylová skupina;
• · ·· ·· ·· • · · · · · · ·*« ·····« · · ·· · · · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je 4-methylpiperazin-1-ylová skupina nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je 6-methylová skupina;
q je 0; a
Q je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 is 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je 6-methylová skupina;
q je 0; a
Q je 2-pyrrolidin-l-ylpyrid-4-ylová skupina, 2-(3-pyrrolin-lyl)pyrid-4-ylová skupina, 2-piperidinopyrid-4-ylová skupina, 2morfolinopyrid-4-ylová skupina, 1-fluorenylová skupina, diben86 • Φ ·· Λ ··· · • · 0 · · · ·· ··· • · · · · · ··· · • MM · · · ··· · · ·· • · ·· ···· ··· φ ·· ·· ·· ··· zofuran-4-ylová skupina, 3-acetamidofenylová skupina nebo 3-(2furyl)fenylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R3 je atom vodíku;
m je 1 a R1 je piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-lylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina nebo N- (3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je 6-methylová skupina nebo 6-fluor;
q je 0; a
Q je 2-azetidin-l-ylpyrid-4-ylová skupina, 2-pyrrolidin-1-ylpyrid-4-ylová skupina, 2-(3-pyrrolin-l-yl)pyrid-4-ylová skupina, 2-piperidinopyrid-4-ylová skupina, 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina, 1-fluorenylová skupina, dibenzofuran-4-ylová skupina,
5-(4-chlorfenyl)furan-2-ylová skupina, 4-(4-chlorfenyl)thien-2ylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 3 -(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 3-acetamidofenylová skupina, 3-(4fluorfenyl)fenylová skupina, 3-(2-furyl)fenylová skupina, 3fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenylová skupina, 3-fluor-5-piperidinofenylová skupina, 3-fluor-5-morfolinofenylová skupina nebo 3morfolino-5-trifluormethylfenylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je například:
• • 9
9 • · · · · · · • · · · ♦ ··· • · · · · · · * · ······ · · • · · · · · • · · · 9 9 9 9 9
6-[Ν-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3-[2-methyl-5- (2- morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-
4-on,
6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-methyl-3-[2-me- thyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3-[5-(2-morfolino- pyrid-4 -ylkarbonylamino) fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4- ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on nebo
8-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3-[2-methyl-5-(2- morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-
- on ;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je například:
3-[2-methyl-5-(2-pyrrolidin-l-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-
6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-methyl-5-(2-piperidinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4- methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydroquinazolin-4-on,
3-(2-methyl-5-[2-(3-pyrrolin-l-yl)pyrid-4-ylkarbonylamino]fe- nyl}6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2-methylfenyl] -6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
-{5-[3-(2-furyl)benzamido]-2-methylfenyl}-6-(4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydrochinazolin-4-on nebo
3- [5-(3-acetamidobenzamido)-2-methylfenyl J-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Amidové deriváty obecného vzorce la nebo Ib nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo štěpitelné estery, se mohou připravit pomocí jakéhokoli známého způsobu, který lze využít pro přípravu chemicky podobných sloučenin. Takové procesy, které se použijí pro přípravu nových amidových derivátů vzorce la nebo Ib, tvoří další aspekt podle vynálezu a jsou ilustrovány pomocí následujících reprezentativních variant, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, X, R1, R2, R3, m, n, q a Q mají významy definované výše. Potřebné výchozí látky se mohou získat pomocí postupů, které jsou v organické chemii běžné. Příprava těchto výchozích látek je popsaná v souvislosti s následujícími reprezentativními variantami způsobů a v následujících příkladech. Alternativně se mohou potřebné výchozí látky získat pomocí analogických způsobů, které jsou analogické ilustrovaným způsobům a které patří k běžným dovednostem odborníka pracujícího v této oblasti.
(a) Sloučenina vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpítelný ester, se může připravit pomocí reakce N-fenyl-2-aminobenzamidu vzorce II
s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem
III kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno výše a kde se v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání, a:
(i) odstranění jakýchkoli chránících skupin;
(ii) popřípadě tvorby farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodným reaktivním derivátem karboxylové kyseliny vzorce III je například acylhalogenid, například acylchlorid připravený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, například thionylchloridu; směsný anhydrid, například anhydrid připravený reakcí kyseliny a chloroformiátu, jako je isobutylchloroformiát; aktivní ester, například ester připravený reakcí kyseliny s fenolem, jako je pentafluorfenol, s esterem, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo s alkoholem, jako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid připravený reakcí kyseliny a azidu, jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid připravený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Výhodným reaktivním derivátem karboxylové kyseliny vzorce III je například ester odpovídající orthokyseliny karboxylové kyseliny vzorce III, například trialkylester, jako je trimethylester nebo triethylester. Pro karboxylovou kyselinu vzorce III, kde R3 je atom vodíku, je vhodným esterem orthokyseliny triethylorthoformiát a pro karboxylovou kyselinu vzorce III, kde R3 je methylová skupina, je vhodným esterm orthokyseliny triethylorthoacetát.
• 999 ·« ··9 • «9 · « ·9 9 * · · · · 9· • · ····»· ·9 « · 9 · ·9 ·· ·· ··· 9 9
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo organokovové báze, jako je alkyllithium, například nbutyllithium, nebo dialkylaminolithium, například lithiumdiisopropylamid, nebo například organické aminové báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Reakce se může také vhodně provádět v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například anorganická kyselina nebo organická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyelina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová.
Reakce se také s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylenchlorid, 1,2-dimethoxyethan, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid nebo aceton a při teplotě v rozmezí například 0 až 150°C, obvykle při teplotě blízké 75 °C.
Chránící skupiny se mohou obecně vybrat z jakýchkoli skupin popsaných v literatuře nebo skupin, které jsou odborníkům v této oblasti známé jako skupiny vhodné pro chránění příslušných funkčních skupin a mohou se zavést běžnými způsoby. Chránící skupiny se mohou odstranit pomocí jakýchkoli známých způsobů, které jsou popsané v literatuře nebo jsou odborníkům pracujícím v této oblasti jako způsoby vhodné pro odstranění příslušných chránících skupin. Tyto způsoby se vyberou tak, aby mělo odstraňování chránící skupiny minimální vliv na ostatní skupiny v molekule.
• · ·· ·♦ ·· • 9 · · ♦ · · ··· ···· · 9 · ··· · · · · • · 9 · 9 9 · 9 ·· · ♦ · · · · ♦
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny níže a termín „nižší, například nižší alkylová skupina, v nich znamená, že skupina, které se týká s výhodou obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Rozumí se, že příklady nejsou vyčerpávající. Pokud jsou dále uvedeny příklady způsobů odstraňování chránících skupin, tyto příklady nejsou vyčerpávající. Použití chránících skupin a způsoby odstranění chránících skupin, které nejsou specificky uvedené, samozřejmě také tvoří součást předkládaného vynálezu.
Skupina chránící karboxylovou skupinu může být zbytek alifatického nebo arylalifatického alkoholu tvořícího esterovou skupinu nebo silanolu tvořícího esterovou skupinu (jmenovaný alkohol nebo silanol s výhodou obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (například isopropylová skupina, terc-butylová skupina); alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší alifatická acyloxyalkylová skupina obsahující nižší acyloxyskupinu a nižší alkylovou skupinu (například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina); alkoxykarbonyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu (například 1-methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1ethoxykarbonyloxyethylová skupina); arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu (například benzylová skupina, pmethoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina) ; tri(alkyl)silylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); tri(alkyl)silylalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová • · ·» ·· ·♦ · •· · · · · · ♦ · · · ·«· ···· · · · • ···· » · · ··· · · · · • · ·· ····
.............
skupina); a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (například allylová skupina a vinylethylová skupina). Mezi způsoby, které jsou zvláště vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylovou skupinu, patří například hydrolýza katalyzovaná kyselinou, bází, kovy nebo enzymaticky katalyzovaná hydrolýza .
Mezi příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu patří nižší alkylová skupina (například terc-butylová skupina), nižší alkenylová skupina (například allylová skupina); nižší alkanoylová skupina (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylová skupina (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylová skupina (například allyloxykarbonylová skupina); arylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxyskupinu (například benzoyloxykarbonylová skupina, pmethoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykařbonylová skupina); trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina) a arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu (například benzylová skupina).
Mezi příklady skupin chránících aminoskupinu patří formylová skupina, arylalkylová skupina (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina; p-methoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina a 2,4-dimethoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina); di-p-anisylmethylová skupina a furylmethylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylová skupina (například allyloxykarbonylová skupina); arylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitro • 9 • · <·' · benzyloxykarbonylová skupina; trialkylsilylová skupina (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); alkylidenová skupina (například methylidenová skupina) ; benzylidenová skupina a substituovaná benzylidenová skupina .
Mezi způsoby vhodné pro odstranění skupin chránících hydroxylovou skupinu a aminoskupinu patří například kysele, bazicky, kovy nebo enzymaticky katalyzovaná hydrolýza pro skupiny, jako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenace pro skupiny, jako je benzylová skupina a fotochemické odstranění pro skupiny, jako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Obecné reakční podmínky a činidla jsou podrobně popsaná v Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, Jerry March; vyd. John Wiley & Sons 1992, což zde uvádíme jako odkaz. Chránící skupiny jsou podrobně popsány v Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, Green a kol., vyd. John Wiley & Sons.
N-fenyl-2-aminobenzamid vzorce II se může připravit pomocí redukce odpovídající nitrosloučeniny vzorce IV
IV f
Typické reakční podmínky zahrnují použití amoniumformiátu nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzáotru, jako je palladium na uhlí. Alternativně se může provést redukce za rozpouštění kovu, například za použití železa v přítomnosti kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina ··· ···· ·· · • ···· · · · ··· · · · · • · · o · · · · »·· · ·· ·· ·· ··» 94 bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou polárního protického rozpouštědla) a s výhodou za zahřívání, například na 60 °C. Jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby a chrání a po provedení reakce se chránící skupiny odstraní.
Nitrobenzen vzorce IV, kde X je skupina -NHCO- se může připravit reakcí anilinu vzorce V
s karboxylovou kyselinou vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem, který je definovaný výše,
HO2C-(CH2) q-Q (VI) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání.
Typické podmínky zahrnují aktivaci karboxylové skupiny sloučeniny vzorce VI, například reakcí s halogenovaným činidlem (například oxalylchloridem) za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti a potom reakci aktivované sloučeniny s anilinem vzorce V. Jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání a po reakci se chránící skupiny odstraní. Obvykle se použije karbodiimidové kondenzační činidlo v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou bezvodého • · ·' · polárního aprotického rozpouštědla) při neextrémní teplotě, například v oblasti -10 až 40 °C, typicky při teplotě blízké teplotě místnosti asi 20 °C.
Anilin obecného vzorce
V se může připravitreakcí benzoové kyseliny vzorce VII nebo jejího aktivovaného derivátu, jak je definováno výše,
VII s anilinem vzorce VIII
VIII za podmínek vhodných pro vznik amidové vazby, jak je definováno výše.
Nitrobenzen vzorce IV, kde X je skupina -NHCO-, se může také připravit reakcí benzoové kyseliny vzorce VII nebo jejího aktivovaného derivátu, jak je definováno výše, s anilinem vzorce IX
(R2)n
NHCO — (CH2)q — Q
IX za podmínek vhodných pro vznik amidové vazby, jak je definováno výše.
• ·
Odpovídající reakce, které jsou ilustrovány v příkladech, se použijí pro přípravu nitrobenzenu vzorce IV, kde X je skupina -CONH-.
(b) Sloučenina obecného vzorce Ia, kde X je skupina -NHCO- nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, se může připravit reakcí anilinu vzorce X
(R2)n nh2 s karboxylovou kyselinou vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem, jak je definováno výše,
HO2C-(CH2) q-Q (VI) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno výše a jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání, a:
(i) odstraněním jakýchkoli chránících skupin; a (ii) popřípadě přípravou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše. Reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například tetrahydrofuranu, dichlormethanu, 1,2-dimethoxyethanu, N,N-dimethylformamidu, N,Ndimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu • · v··· · nebo acetonu a při teplotě v rozmezí -78 až 150 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
Typicky se použije karbodiimidové kondenzační činidlo v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou bezvodého polárního aprotického organického rozpouštědla) při neextrémní teplotě, například v oblasti -10 až 40 °C, typicky při teplotě okolo 20 °C.
Anilin vzorce X se může připravit pomocí redukce (za standardních podmínek definovaných výše) odpovídající nitrosloučeniny vzorce XI
XI
Nitrosloučenina vzorce XI se může připravit reakcí N-fenyl-2aminobenzamidu vzorce XII
XII s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem
kde proměnné skupiny jsou definovány výše a kde se jakékoli funkční skupiny v případě potřeby chrání.
• · a* ·· ·· ··· 4 ♦ · · 4 4 4
4444 4 · 9 ·99 4 4* 9
4 4 9 9 9 9 ·Φ 44 44 ··· (c) Sloučenina vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se může připravit pomocí alkylace, obvykle v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, amidového derivátu vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je podle potřeby hydroxylová skupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen, nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Vhodným alkylačním činidlem je například činidlo, které je odborníkům v této oblasti známé pro alkylaci hydroxylové skupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylaci merkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu, například alkylhalogenid nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, bromid nebo jodid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, ve vhodném rozpouštědle nebo • 4 4« 4« ··· ··· 9··· · ·44 •4 4 4 4 4*44 4 4 ·
4··4 4 · · ··« · · · · • 4 ··4444 ·’· * ·* ·* *···* ředidle, které je definováno výše a při teplotě v rozmezí 10 až 140 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
(d) Sloučenina vzorce Ia, kde substituent na Q je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substitovaná N-alkylalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo N-vázaná heterocyklylová skupina, se může připravit pomocí reakce vhodného amidového derivátu vzorce Ia, kde substituent na Q je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše.
Vhodnou odstupující skupinou je například atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkansulfonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4-toluensulfonyloxyskupina.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo nosiče, jak je definováno výše a při teplotě 20 až 200 °C, vhodně při teplotě 75 až 150 °C.
(e) Sloučenina vzorce Ia, kde R1 substituent na Q je alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, se může připravit acylací sloučeniny vzorce Ia, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina.
Vhodným acylačním činidlem je například jakékoli činidlo známé v této oblasti pro acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, obvykle v přítomnosti vhodné « .
<♦
100 báze, která je definovaná výše, anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid připravený reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu obsahujícího v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například alkoxykarbonylhalogenidu obsahujícího v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno výše. Obecně se alkylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno výše, a při teplotě v rozmezí například -30 až 120 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
(f) Sloučenina vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodným aktivovaným derivátem alkansulfonové kyseliny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid připravený reakcí sulfonové kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, zejména pyridinu a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno výše, zejména v methylenchloridu.
(g) Sloučenina vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je karboxylová skupina, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkýlaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až δ atomů uhlíku nebo karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v al101
kanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, se může připravit štěpením vhodné sloučeniny vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalky lamino skup i na obsahující v každé alkylové části 1 až δ atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku.
Štěpící reakce se může obvykle provádět jakýmkoli vhodným způsobem, který je pro takovou transformaci odborníkům v této oblasti známý. Reakce se může například provádět pomocí hydrolýza za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodnými bázemi jsou například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vody a vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě blízké teplotě místnosti.
(h) Sloučenina vzorce la, kde R1 je aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XIII
102
kde X, R2, R3, n, q a Q mají významy definované výše a Z je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem nebo heterocyklem v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše.
Vhodnou odstupující skupinou Z je například atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkansulfonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4-toluensulfonyloxyskupina.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno výše, a při teplotě v rozmezí například 20 až 200 °C, obvykle 50 až 150 °C.
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících příkladů biologického testování sloučenin podle vynálezu.
Biologické testování
Následující testy se mohou použít pro hodnocení účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů p38 kinázy, inhibitorů TNF a jejich antiarthritického účinku.
t
In vitro enzymový test
Testovala se schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat p38 kinázu. Určila se aktivita testovaných sloučenin proti izoformám enzymu p38a a ρ38β.
• · · · · · · > ···· ···
103 ······ · ····· · · • · · ♦ ♦ · ♦ • ·» 9 9 9 9 999
Humánní rekombinantní MKK6 (GenBank přístupové číslo G1209672) se izoluje s klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije se pro produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je analogický postupu popsanému v J. Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank přístupové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přístupové číslo G1469305) se izolují pomocí PCR amplifikace humánní lymfoblastoidní cDNA (GenBank přístupové číslo GM1416) a humánní fetální mozkové cDNA [syntetizovaná z mRNA (Clontech, katalogové číslo 6525-1) za použití syntezní soupravy „Gibco superscript cDNA] za použití oligonukleotidů navržených pro 5 a 3' konce humánních genů p3 8a a ρ3 8β za použití postupů, které jsou analogické postupům popsaným v J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jiang a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obě izoformy proteinu p38 se exprimuj í v e. coli v PET vektorech. Humánní rekombinantní izoformy p38a a ρ38β se připraví jako 5' c-myc, 6His označené proteiny. Jak MKK6, tak proteiny p38, se čistí za použití standardního postupu: GST MKK6 se čistí pomocí glutathionsefarozové kolony a p38 proteiny se čistí za použití niklchelátových kolon.
Enzymy p38 se aktivují před použitím inkubací s MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivované MKK6 exprimované coli mají dostatečnou aktivitu, aby plně aktivovaly isoformy p38. Aktivační inkubát obsahuje p38a (10 μΐ lOmg/ml) nebo ρ38β (10 μΐ 5mg/ml) společně s MKK6 (10 μΐ lmg/ml) , „Kinázový pufr [100 μΐ; pH 7,4, pufr obsahuje Tris (50mM), EGTA (0,lmM), ortovanadičnan sodný (0,lmM) a (3-merkaptoethanol (0,1%)] a MgATP (30 μΐ 50mM Mg(OCOCH3), a 0,5mM ATP). Takto se získá dostatečně aktivovaný enzym p38 pro 3 mikrotitrační destičky.
• · ·· ·· ·· • · · · · · · ·*·
104 ·· · · ·«···♦ · · • · ♦ · · · · « · · ·· ·· ···
Testované sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu a do jamek mikrotitrační destičky se přidá 10 μΐ vzorku zředěného 1:10 v „kinázovém pufru. Pro testování jedné dávky se sloučeniny testují při 10 μΜ. Potom se přidá „Kinázová testovací směs [30 μΐ; obsahuje Myelin Basic Protein (Gibco BRL kat. č. 1322B-010; 1 ml roztoku 3,33 mg/ml ve vodě), activovaný enzym p38 (50 μΐ) a „Kinázový pufr (2 ml)] a potom „značený ATP [10 μΐ; obsahuje 50 μΜ ATP, 0,1μ(3ί 33P ATP (Amersham International kat. č.
BF1000) a 50mM Mg (OCOCH3) 2] . Destičky se inkubují při teplotě místnosti za mírného třepání. Destičky obsahující p38a se inkubují 90 minut a destičky obsahující ρ3 8β se inkubují 45 minut. Inkubace se ukončí přidáním 50 μΐ 20% kyseliny trifluoroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyluje p38 kinázou a u testovaných sloučenin se zkoumá jejich schopnost inhibovat tuto fosforylaci. Destičky se filtrují pomocí Canberra Packard Unifilter a promyjí se 2% kyselinou trifluoroctovou, suší se přes noc a odečtou se na scintilačním počítadle Top Count.
Testované sloučeniny se nejprve testovaly při jedné dávce a aktivované sloučeniny se testovaly znovu za účelem určení hodnot IC50.
In vitro buněčný test (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testovala za použití mononukleárních buněk humánní periferní krve, které syntetizují a vylučují TNFa, když se stimulují lipopolysacharidem.
Periferní krevní mononukleární buňky (PBMC) se izolují z heparinizované (10 jednotek/ml heparinu) humánní krve hustotním odstředěním (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleární buňky se re« · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · * · • ···· ·· ·····< · · • · · · · ♦ · ·
105 .....*.......
suspendují v kultivačním médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) doplněné 50 jednotkami/ml penicillinu, 50 gg/ml streptomycinu, 2mM glutaminu a 1% tepelně inaktivovaným humánním AB sérem (Sigma H-1513)]. Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu při koncentraci 50 mM, zředí se 1:100 v kultivačním médiu a potom se připraví sériová zředění v kultivačním médiu obsahujícím 1% dimethylsulfoxid. PBMCs (2,4xl05 buněk v 160 μΐ kultivačního média) se inkubuje s 20 μΐ různých koncentrací testované sloučeniny (v trojnásobném provedení) nebo 20 μ kultivačního média obsahujícího 1 % dimethylsulfoxidu (kontrolní jamky) 30 minut při 37 °C ve vlhkém (5 % oxidu uhličitého/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072; tkáňové kultivační destičky s plochým dnem obsahující 96 jamek). Do příslušných jamek se přidá 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E. Coli 0111:84 (Sigma L-4130), konečná koncentrace 10 μg/ml] solubilizovaného v kultivačním médiu. Do kontrolních jamek se přidá 20 μΐ kultivačního média k „samotnému médiu. Šest kontrolních „samotných LPS a čtyři kontrolní „samotná média se inkubují na každé 96jamkové destičce. V každém testu j sou zahrnuty různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj. inhibitoru enzymu PDE typu IV (například viz. Semmler, I. Wachtel. H a Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15 (3), 409-413) nebo inhibitoru konvertázy proTNFa (například, viz. McGeehan, G. M. a kol. Nátuře (1994) 370, 558561) . Destičky se inkubuj í 7 hodin při 37 °C (vlhký inkubátor) a potom se z každé jamky odstraní 100 μΐ supernatantu a skladuje se při -70 °C (96jamkové destičky s kulatým dnem; Corning 25850). Hladiny TNFa se určí u každého vzorku pomocí humánního TNFa ELISA (viz. WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2 od Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.).
106
4« ·« ·· ·· · •00 ···♦ ♦··» ··· ·· ·· · * · ·«···· · ····· · · • 0 ·· ···· ··· 0 ♦· ·· ·· · · * „ ..... (samotné LPS - samotné médium) - (testovaná konc.-samotné médium) % inhibice = ------------------------——-----------------------xlOO (samotné LPS - samotné médium) (ii) Test úplné lidské krev
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat produkci TNFa se také testovala pomocí testu úplné lidské krve. Úplní lidská krev vylučuje TNFa, když se stimuluje LPS. Tato vlastnost je základem testu, který se používá jako sekundární test sloučenin, které jsou aktivní při testu PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníků. 160 μΐ úplné krve se přidá do 96jamkových destiček s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se solubilizují a sériově zředí v RPMI 1640 médiu (Gibco) doplněném 50 jednotkami/ml penicillinu, 50 μg/ml streptomycinu a 2mM glutaminu tak, jak je podrobně popsáno výše. Do příslušných jamek se přidá 20 μΐ každé testované koncentrace (kultivace v trojnásobném provedení) . Do kontrolních jamek se přidá 20 μ RPMI 1640 média doplněného antibiotiky a glutaminem. Destičky se inkubují 30 minut při 3 7 °C (vlhký inkubátor) , potom se přidá 2 0 μΐ LPS (konečná koncentrace 10 μg/ml). Do kontrolních jamek se přidá médium RPMI 1640. V každé destičce se inkubuje šest kontrolních vzorků „samotné LPS a čtyři kontrolní vzorky „samotné médium. Každý test zahrnuje známý inhibitor syntézy/ vylučování TNFa. Destičky se inkubují 6 hodin při 37 °C (vlhký inkubátor). Destičky se odstředí (2000 otáček za minutu 10 minut) a vyjme se 100 μΐ plazmy a skladuje se při -70 °C (destičky Corning 25850). Hladiny TNFa se měří pomocí ELISA (viz. W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2 od Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Párované protilátky, které se použijí při ELISA, se získají od R&D Systems (katalo107 • · ·· ·♦ ·· · φ Φ φ · 9 · · · · · ·
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 99999 · · φ φ ·· · · 9 9
9 9 ♦· ·9 9 9 99 9 gová čísla ΜΑ8610 anti-humánní TNFa potahová protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánní TNFa det. protilátka).
Ex vivo/ϊη vivo testování
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu působit jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách nebo myších. V krátkosti se skupina samců krys Wistar Alderley Park (AP) (180210g) dávkuje sloučeninou (6 krys) nebo vehikulem (10 krys) vhodným způsobem, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c.). Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití oxidu uhličitého a nechají se vykrvácet pomocí zadní duté žíly do 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se okamžitě umístí na led a odstředí se při 2000 otáčkách za minutu 10 minut při 4 °C a odebere se plazma a zmrazí se na -20 °C pro následný test jejího účinku na produkci TNFa LPS stimulovanou humánní krví. Vzorky plazmy krys se nechají roztát a 175 μ každého vzorku se přidá v definovaném formátu do 96jamkové mikrotitrační destičky s rovným dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μΐ heparinizované humánní krve, promíchá se a destička se inkubuje 3 0 minut při 3 7 °C (vlhký inkubátor). Do každé jamky se přidá LPS (25 μΐ; konečná koncentrace 10 μ/ml) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodiny. Kontrolní jamky se inkubují s 25 μΐ samotného média. Destičky se 10 minut odstředůjí při 2 000 otáčkách za minutu a 2 00 μΐ supernatantů se převede do 96jamkových destiček a zmrazí se na -20 °C pro následnou analýzu koncentrace TNF pomocí ELISA.
Pro každou sloučeninu/dávku se pomocí vhodného software analyzují získaná data.
Pr ům. TNFa (kontrola) - Prům. TNFa (léč.) % inhibice TNFa =
Prům. TNFa (kontrola)
108 • · · · · · · · · ·· · · 9 · · « · ·· ··· · · · · · · · • «··· · · · ··· · · · · • · · · · · · · • · 9 9 9 · ♦· 9 9 999
Alternativně se ve výše uvedeném postupu mohou použít myši místo krys.
Test antiarthritického činidla
Aktivita sloučeniny jako antiarthritického činidla se testovala následujícím způsobem. Pomocí zpracování podle Trentham a kol. [1] se ukázalo, že nativní kolagen typu II rozpustný v kyselině je u krys arthritogenní; způsobuje polyarthritidu, pokud se podává v Freundově neúplném médiu. Nyní je známo, že se u myší a primátů může vyvolat arthritida způsobená kolagenem (CIA) a podobné stavy. Nedávné studie ukazují, že anti-TNF monoklonální protilátky [2] a TNF receptor-IgG fuzní proteiny [3] zlepšují ustanovenou CIA, což naznačuje, že TNF hraje klíčovou úlohu při patofyziologii CIA. Dále, značná účinnost uváděná u anti-TNF monoklonálních protilátek při nedávných klinických testech revmatoidní arthritidy naznačuje, že TNF hraje hlavní roli při tomto chronickém zánětlivém onemocnění. Tedy CIA u myší DBA/1 tak, jak je popsaná v odkazech 2 a 3 je terciárním modelem, který se může použít pro demonstraci antiarthritické aktivity sloučeniny. Viz. Také odkaz 4.
1. Trentham, D.E . a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2 . Williams, R. 0. a kol ., (1992) Proč. Nati. Acad. Sci., 89,
9784 .
3 . Williams, R.O . a kol., (1995) Immunology, 84 , 433 .
4 . Badger, M. . B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Ačkoli se farmakologické vlastnosti sloučenin vzorce Ia mění se změnou struktury, lze očekávat, že sloučenina vzorce Ia poskytne více než 30% inhibici p38a a/nebo ρ38β při koncentraci 10 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle předkládá• · ·· ·· • · · 9 · ·· • ♦ · · · ·· * «···«·· ··· • · 9 99
109 ··*’ ného vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřijatelná toxicita.
Například:
(i) 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3-[2-methyl-5(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on má hodnotu IC50 asi 0,2 μΐ proti p38oc a IC50 asi 2 μΜ při testu úplné lidské krve;
(ii) 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3-[5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on má hodnotu IC50 asi 0,05 μΐ (iii) 8-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3-[2-methyl-
5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on má hodnotu IC50 asi 0,1 μΜ proti p38a a ICS0 asi 7 μΜ při testu úplné lidské krve.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje amidový derivát vzorce Ia nebo Ib nebo jeho farmaceuticky přijatelný nebo in vivo štěpitelný ester, který je definovaný výše, nebo amidový derivát vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4on, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podávání (například jako tablety, pastilky, tvrdé a měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podávání (například jako krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro inhalační podávání • ♦ • · » ♦··· ··♦· • · · < · · · 9 9 · « ···♦ · · · ··· · · · · • « · · · · · · 110 .............
(například jako jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podávání pomocí insuflace (například jako jemné prášky) nebo pro parenterální podávání (například jako sterilní vodné nebo olejové roztoky pro nitrožilní, subkutánní, mezisvalové nebo nitrosvalové podávání nebo jako čípky pro rektální podávání).
Kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou získat pomocí běžných postupů za použití obvyklých farmaceutický přísad, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Kompozice určené pro orální použití mohou tedy obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, příchutí a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, které se kombinuje s jednou nebo více přísadami za získání jednotkové dávkovači formy se bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například, prostředek určený pro orální podávání člověku bude obecně obsahovat například 0,5 mg až 0,5 g aktivního činidla společně s vhodným množstvím přísad, které se může měnit mezi 5 až 98 % hmotnostními vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Velikost dávky sloučeniny vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude samozřejmě měnit podle povahy a závažnosti onemocnění, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podávání pode principů, které jsou v oblasti medicíny známé.
Při použití sloučeniny vzorce Ia pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude sloučenina obecně podávat tak, aby se denní dávka pohybovala například v rozmezí 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je to nutné, v rozdělených dávkách. Když se použije parenterální způsob podávání, bude obecně dávka nižší. Při nitrožilním podávání se bude dávka například pohybovat mezi 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně
111
4 4444 44· ·** · · · » ····
4444 · · 4 444 4444
4 4444*·
4444 44 44 44 444 se při inhalačním podávání použije dávka v rozmezí například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Výhodné je však orální podávání, zejména ve formě tablet. Typicky bude jednotková dávkovači forma obsahovat asi 1 mg až 500 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno výše, pro použití při způsobech léčby člověka nebo živočicha.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu obecného vzorce Ia nebo Ib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše, nebo amidový derivát vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-
2- methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce Ia nebo Ib nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl) -2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methyifenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a
3- [5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, teplokrevnému živočichovi.
112
A A ·· ·· AA A ••φ φφφφ φφφφ
Φ·· · · · · · φ * φ φ φ · φ Α Φ Α · · · · Α · Φ φ φ ΑΦ ΦΦΦΦ
ΑΑΦ Φ ΑΦ Φ· ΑΑ ΑΑΦ
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce Ia nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše, nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3- [5- (4methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-
4-on a 3 -[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4 dihydrochinazolin-4-on, při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce Ia nebo Ib nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše, nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných TNF.
• 9 ···«*·· • * · · · · ♦ 9 9·· ··· 9 9 9 9 9 99 • ··♦· · · · ··· · 9 ·· · 9 9 9 9 99
113 .............
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše, nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl--
3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-
4-on, jak je definováno výše, při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše, nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3 -[5-(4-methoxybenzamido)-
2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli φφφφ φ φ ·· ·· Φ· · φφφ φ · φφ φφφ · φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φφ φφφφ
2_2_4: ··♦ * ♦ · ** ·· ·Φ· nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3 -[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2 methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3- (5benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3 -[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných p38 kinázou.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu
115 vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido) -2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-
4-on při výrobě léčiva pro použití při produkci inhibičního efektu vůči p38 kináze.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob produkce inhibičního efektu vůči p38 kináze, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4 -on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2116 * 44 4* *· · ··· 4 4 4 4 «··· • · · ···· ·· · • ·«···· · ···«· 4 · • · * · ···· • 4 4 β ·· 4 ♦ 4· Η· methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on při výrobě léčiva pro použití při léčbě revmatoidní arthritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, mnohočetné sklerózy, AIDS, septického šoku, ischemického onemocnění srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení revmatoidní arthritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, mnohočetné sklerózy, AIDS, septického šoku, ischemického onemocnění srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-
2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on teplokrevnému živočichovi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít v kombinaci s jinými léčivy a terapiemi používanými při léčbě chorobných stavů, u kterých může být výhodná inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. Sloučeniny vzorce Ia se mohou například použít v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatoidní arthritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, mnohočetné sklerózy, AIDS, septického šoku, ischemického onemocnění srdce, psoriázy a dalších chorobných stavů uvedených výše v popise.
Sloučeniny vzorce Ia jsou zdůvodu své schopnosti inhibovat cytokiny cenné při léčení určitých zánětlivých a nezánětlivých onemocnění, která se v současné době léčí pomocí nesteroidních protizánětlivých léčiv inhibujících cyklooxygenázu (NSAID), jako je indomethacin, ketorolac, acetylsalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Společné podávání
117 ··· · · · * · · ·♦ ··« · · · » Μ · « • «··· · · · ··· · · · · • · » · ···· ·« > ·· ·· ·· ··· sloučeniny vzorce I s NSAID může vést ke snížení množství NSAID potřebného k dosažení terapeutického účinku. Sníží se tedy pravděpodobnost nežádoucích vedlejších účinků NSAID, jako jsou gastrointestinální vedlejší účinky. Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje farmceutickou kompozici, která obsahuje amidový derivát vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, společně s nebo ve směsi s nesteroidním prozánětlivých činidlem inhibujícím cyklooxygenázu a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít společně s protizánětlivými činidly, jako jsou inhibitory enzymu
5-1ipoxygená zy.
Sloučeniny vzorce la se mohou použít také při léčení stavů, jako je revmatoidní arthritida v kombinaci s antiarthritickými činidly, jako je zlato, methotrexat, steroidy a penicillinamin a při onemocněních, jako je osteoarthritida v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat při degenerativních onemocněních, například při osteoarthritidě, s chondroprotektivy, antidegenerativy a/nebo reparativními činidly, jako je Diacerhein, prostředky obsahující hyaluronovou kyselinu, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukosaminu, jako je Antril.
Sloučeniny vzorce la se mohou použít při léčení astmatu v kombinaci s antiastmatickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud se tyto kombinované produkty použijí jako pevná dávka, obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v dávkách popsaných výše a jiné farmaceuticky aktivní činidlo ve zlepšeném
Φ « ·· ·· ·· ••0 φφφφ · ♦ φ
118 φφφφ φ · φ φφφφφ φ · φ φ · φφφφ φ φφ · φ «φ φφφ dávkovaném množství. Pokud je kombinovaný prostředek nevhodný, může se použít následné podávání.
Ačkoli jsou sloučeniny vzorce Ia podle předkládaného vynálezu primárně cenné jako léčebná činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně člověka), mohou být také vhodné, pokud je potřeba inhibovat účinky cytokinů. Jsou tedy vhodné jako farmakologické standardy pro použití při vývoji nových biologických testů a při zkoumání nových farmakologických činidel.
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících neomezujících příkladů, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) se operace provádí při teplotě místnosti, tj . při teplotě v rozmezí 17 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, kterým je, pokud není uvedeno jinak, argon;
(ii) se odpařování provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění pevných podílů pomocí filtrace;
(iii) kolonová chromatografie (velmi rychlá varianta) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (Art. 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Měrek Lichroprep RP-18 (Art. 9303) získaném od E. Měrek, Darmstadt, Německo nebo se vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) provádí na silikagelu s reverzní fází C18, například Dynamac C-18 60A preparativní koloně s reverzní fází;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nej děná se nutně o maximálně dosažitelné výtěžky;
(v) obecně mají cílové produkty vzorce Ia uspokojivé elementární analýzy a jejich struktury byly potvrzeny pomocí spekter nukleární magnetické rezonance (NMR) a/nebo pomocí hmotových spektrální postupů; za použití spektrometru Platform se získala • ·
119 hmotová spektra FAB (ostřelování rychlými atomy) a, pokud to bylo vhodné, získaly se údaje o kladném nebo záporném iontu; hodnoty NMR chemických posunů se měřily ve stupnici delta (protonová magnetická rezonanční spektra se určila na spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při síle pole 300 MHz nebo na spektrometru Bruker ΆΜ250 pracujícím při síle pole 250 MHz); používají se následující zkratky: s, siglet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; š, široký;
(vi) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizované a čistota se hodnotila pomocí tenkovrstvé chromatografie, HPLC, infračervené spektroskopie (IČ) a/nebo NMR analýzy;
(vii) teploty tání jsou nekorigované a určily se za použití automatického zařízení pro zjištění teploty tání Mettler SP62 nebo pomocí zařízení s olejovou lázní; teploty tání cílových produktů vzorce I se určily po krystalizaci z běžných organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotných nebo ve směsích;a (viii) používají se následující zkratky
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- (5-benzamido-2-chlorfenyl)-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-
4- on
K míchající se směsi 0,15 g N-(5-benzamido-2-chlorfenyl)-2-amino-4-methoxybenzamidu, 10 ml ethanolu a 0,022 ml ledové octové kyseliny se přidá 0,189 ml triethylorthoformátu a výsledná směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 70 °C. Směs se odpaří. Zbytek se
120 • · · ♦ ·· · · ·· · · · · · · * · • ······ · ··· · ·· • · * · · ·· ··· ♦ ·· ···· · extrahuje mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří a zbytek se převrství směsí ethylacetátu a diethyletheru. Takto získaný materiál se dále chromátograficky čistí na iontově výměnné koloně (kolona isolut SCX od firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Získá se 0,054 g sloučeniny uvedené v názvu, NMR spektrum: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H) , 7,12-7,22 (m, 2H) , 7,48-7,6 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H) , 7,88-8,0 (m, 3H) , 8,04-8,12 (m, 2H) , 8,28 (m, 1H), 10,06 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 406 a 408.
N-(5-benzamido-2-chlorfenyl)-2-amino-4-methoxybenzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchící se směsi 6,42 g 2,4-diaminochlorbenzenu, 12,5 ml triethylaminu a 100 ml methylenchloridu ochlazené na 0 °C se přidá
5,2 ml benzoylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se převrství nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Získá se 10,38 g N-(3-amino-4-chlorfenyl)benzamidu ve formě pevné látky; NMR spektrum: (DMSOd6) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
K míchající se směsi 1,6 g 4-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny, několik kapek dimethylformamidu a 30 ml methylenchloridu ochlazené na 0 °C se po kapkách přidá 0,781 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá k míchané směsi 2,0 g N-(3-amino-4-chlorfenyl)benzamidu, 2,49 ml triethylaminu a 30 ml methylenchloridu.
« « ·· ·· *· • · · · · · · ···
121
Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a methanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,49 g N-(5-benzamido-2-chlorfenyl)-4-methoxy-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,9 (s, 3H) , 7,3 9 (d, 1H) , 7,47-7,62 (m, 5H) , 7,72 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,97 (d, 2H) ,
8,14 (s, 1H) , 10,28 (s, 1H) , 10,46 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 426 a 428.
K míchající se suspenzi 2,13 g takto získané látky ve směsi 100 ml ethanolu, 20 ml vody a 4 ml octové kyseliny se přidá 2,79 g práškového železa a směs se 6 hodin míchá a zahřívá k varu. Směs se ochladí na teplotě místnosti, přidá se 50 ml vody a výsledná směs se upraví na bázickou přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství vodou, výsledná pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,911 g požadované výchozí látky; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,72 (s, 3H) , 6,09 (d, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 6,62 (s, 2H) , 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 8,07 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 396 a 398.
Příklad 2
3- (5-benzamido-2-chlorfenyl) -7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Za použití analogického postupu k postupu popsanému v příkladu 1 se nechá reagovat triethylorthoacetát s N-(5-benzamido-2chlorfenyl)-2-amino-4-methoxybenzamidem. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na iontově výměnné koloně isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve 27% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,15 (s,
122 • · · · · · ·' • ···· · · · ····»· · ·· · · · · • · · · · · • · · c · · · ·
3H) , 3,91 (s, 3H) , 7,09-7,14 (m, 2H) , 7,46-7,6 (m, 3H) , 7,71 (d, 1H), 7,87-9,06 (m, 5H), 10,57 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 420 a 422 .
Příklad 3
Za použití analogického postupu jako je postup popsaný v příkladu 1 nebo 2 se nechá reagovat příslušný 2-aminobenzamid s triethylorthoformiátem nebo triethylorthoacetátem za získání sloučenin popsaných v tabulce I.
Tabulka I /—O
Číslo (RX (RX RJ Pozn.
1 6- [N- (3-dimethylaminopropyl) N-methylamino] 6-methyl vodík a
2 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] 6-methyl methyl b
3 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] vodík vodík c
4 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] vodík methyl d
5 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 6-methyl vodík c
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 6-methyl methyl f
7 6-(4-methylpiperazin-l-yl) vodík vodík g
8 6-(4-methylpiperazin-l-yl) vodík methyl h
9 8-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] 6-methyl vodík i
10 6-[N-(3-methylaminopropyl)-Nmethylamino] 6-methyl vodík j
123 • · ·♦ * · ·· • · · ·♦·· « ♦ · • ·····« · ♦···· · • · · · · · · • · * ♦ ·· * · ·♦ ·
Poznámky:
a) produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
1,73 -1,83 (m, 2H) , 1,88 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2,26-2,34 (m,
2H) , 3,07 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 6: H) 3, 67-3, ,71 (m , 4H), 7,0 (d,
1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) ,
7,54 (s, 1H) , 7,66 (d, 1H) . 7,75 (d, 2H) , 8,23 (d, 1H) , 8,69
(s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 556 .
N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
K míchající se směsi 15,8 g 4-methyl-3-nitroanilinu, 20 g 2chlorpyridin-4-karbonylchloridu a 1 litru methylenchloridu se přidá 31,8 ml triethylaminu a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a metlylenchloridem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,2 g
2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboxamidu. Organický filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se převrství methylenchloridem a výsledná pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá a druhý podíl (8,13 g) 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)~ pyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,48 (s, 3H) , 7,51 (d, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 8,49 (m, 1H) , 8,64 (m, 1H) , 10,85 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 292 a 294.
Směs takto získaného pyridin-4-karboxamidu a 250 ml morfolinu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se nalije do 250 ml vody a míchá 10 minut. Pak se přidá 30 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá for 30 minut. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje methylenchloridem a vysuší 18 hodin ve • · · 9 · ·· · • · · · · φ φ · «· • φ « · · · φ *· • φ φ φ Φ φ Φ 9 Φ · Φ Φ Φ·
Φ · Φ ΦΦΦΦ
124 ··♦ * ·· ** ·♦* vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Takto se získá 17,34 g N-(4-. methyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 3,71 (m, 4H) , 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 343.
Směs 8,5 g takto získané látky, 0,85 g katalyzátoru 5% palladium na uhlí a 600 ml methanolu se 18 hodin míchá v atmosféře vodíku. Pak se přidá 400 ml methylenchloridu a reakční směs se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří za získání 6,41 g N(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,01 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 3,73 (m, 4H) , 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 313 .
K míchající se směsi 0,726 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, několika kapek dimethylformamidu a 25 ml methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C se po kapkách přidá 0,55 g oxalylchloridu. Směs se vytemperuje ne teplotu místnosti a míchá se 5 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá k míchající se směsi 0,933 g N(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu, 1,12 ml triethylaminu a 25 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou, methylenchloridem a diethylether a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,12 g N-[2-methyl-5-(2morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: DMSOd6 2,23 (s, 3H) ,
3,5-3,54 (m, 4H), 3,693,73 (m, 4H) , 7,12 (d, 1H) , 7,2-7,25
7,58 (d,
7,81 (d, 1H) , 7,87-7,9 (m, 2H) , 8,15 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 496 a 498.
• · ·· ·· ·· • · · ··♦· · · ·
125 ···»·· · · · · · · 9
9 · ·· 99 99 999
A směs 0,2 g takto získané látky a 1,5 ml N- (3-dimethylami.nopropyl)-N-methylaminu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,223 g N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylamino]-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,62-1,74 (m, 2H) , 2,12 (s, 6H) , 2,18-2,26 (m, 5H) , 3,09 (s, 3H) , 3,503,54 (m, 6H) , 3,69-3,71 (m, 4H) , 6,75 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) ,
7,12 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,9 (s,
1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 576.
Směs takto získané látky, 0,02 g 10% palladia na uhlí a 15 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po přerušení spotřeby vodíku se katalyzátor odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se odpaří. Takto se získá 0,15 g požadované výchozí látky; hmotnostní spektrum: M+H+546.
a) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
1,58- -1,7 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ,
2,23 (t, 2H), 2,96 (s, 3H) , 3,39-3,48 (m, 2H), 3,48- -3,52 (m,
4H) , 3,68-3,71 (m, 4H) , 7,08 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,22 (s,
1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H) ,
7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 570.
b) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,66 (m, 2H) , 2,12 (s, 6H) , 2,22 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,85 (m, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 10,51 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 542.
126
N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N (3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
k míchající se směsi 3 g 3-nitroanilinu, 4,6 g 2-chlorpyridin-
4-karbonylchloridu a 50 ml methylenchloridu se přidá 6,7 ml triethylaminu a výsledná směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se převrství vodou. Takto získaná pevná látka se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 6,03 g 2-chlor-N-(3-nitrofenyl)pyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 7,68 (t, 1H) , 7,88 (t, 1H) , 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 278.
Směs takto získaného pyridin-4-karboxamid a 100 ml morfolinu se
3,5 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 130 °C a 2 hodiny na teplotu 150 °C. Směs se nalije do 250 ml vody a míchá se 10 minut. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 6,8 g N-(3nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum:
(DMSOdJ 3,52 (t, 4H) , 3,71 (t, 4H) , 7,12 (d, 1H) , 7,25 (s,
1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) ,
8,73 (t, 1H) , 10,72 (široký s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
329.
Směs takto získané látky, 0,68 g 10% palladia na uhlí, 13 g mravenčanu amonného a 150 ml methanolu se 2 hodiny míchá a zahřívá k varu. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se odpaří a zbytek se převrství vodou. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 5,38 g N-(3-aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,07 (široký s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d,
127
1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) ,
9,96 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 299.
K míchající se směsi 1,22 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, několika kapek dimethylformamidu a 20 ml methylenchloridu s epo kapkách přidá 0,66 ml oxalylchloridu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se k míchající se směsi 1,5 g N-(3aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu, 1,75 ml triethylaminu a 20 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se převrství vodou. Takto získaná pevná látka se oddělí, promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a diethyletherem. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na iontově výměnné koloně SCX isolut za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá 1,96 g N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,51 (t, 4H) , 3,71 (t, 4H) , 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,37 (široký s, 1H) , 10,73 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 482.
Směs 0,384 g takto získané látky a 4 ml N-(3-dimethylaminopropyl) -N-methylaminu se míchá a zahřívá 4 hodiny na teplotu 120 °C. Směs se ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,376 g N-[3 -(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,67 (m, 2H) ,
2,11 (s, 6H), 2,2 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t,
4H) , 6,77 (d, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,26 • φ
128 (d, 1Η), 10,34 (široký s, 1H), 10,42 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 562.
Směs takto získané látky, 0,036 g 10% palladia na uhlí, 04 g mravenčanu amonného a 4 ml methanolu se míchá a zahřívá 2 hodiny k varu. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na C 18 reverzní fázi za eluce směsí vody a methanolu s klesající polaritou. Takto se získá 0,256 g požadované výchozí látky; NMR
spek trum: (DMS 10d6) 1,59 (m, 2H) , 2,14 (s, 6H) , 2,26 (t, 2H) ,
2,77 (s, 3H) , 3,18 (t, 2H) , 3,52 (t, 4H) , 3,71 (t, 4H) , 6,67
(d, 1H), 6,82 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,29 (m,
2H) , 7,39 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) ,
10,05 (široký s, 1H) , 10,31 (široký s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 532.
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,64 (m, 2H) , 2,11 (s, 9H) , 2,21 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,43 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (m, 2H),
7,23 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,48 (m,2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H) , 8,27(d, 1H) , 10,49 (široký s, 1H) ; hmotnostní spektrum:
M+H+ 556.
d) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H+ 540.
N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
analogickým postupem, jako je postup popsaný v pátém odstavci bodu a), který popisuje přípravu výchozích látek, se nechá reagovat N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl] -5-chlor-2-nitrobenzamid s 1-methylpiperazinem za získání • 4 · 4 44 ·· • 44 · 4 4 4 · 4 4
129 • 444· · 4 4 44444 44
4 444444 • 44 4 44 4· 444·4
Ν-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl-5-(4-
methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ
2,21 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H) , 2,63 -2,69 (m,
2H) , 3,46-3,53 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H) , 7,0 (s, 1H) 7,04-
7,12 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,88
(s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 10,33 (s,
1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 560.
Analogickým postupem k postupu popsanému v pátém odstavci bodu a), který popisuje přípravu výchozích látek, se redukuje N-[2methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamid za získání požadované výchozí látky; hmotnostní spektrum: M+H+ 530.
e) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H+ 554 .
f) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
2,22 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,6 (S, 2H) , 7,87 (m, 2H) , 8,14 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 10,52 (široký S, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 526.
N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-(4methylpiperazin-l-yl)benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně tj. analogickým postupem jako je postup popsaný v pátém odstavci bodu c), který popisuje přípravu výchozích látek, reakcí N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl] -5-chlor-2 -nitrobenzamidu s 1-methylpiperazinem za získání N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamidu v 89% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 3H) , 7,31 (m, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,16 • ·
130 (s, 1Η) , 8,26 (d, 1H) , 10,35 (široký s, 1H) , 10,44 (široký s,
1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 546.
Analogickým postupem, jako je postup, popsaný v šestém odstavci bodu c), který popisuje přípravu výchozích látek se redukuje N[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamid. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na iontově výměnné koloně isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá požadovaná výchozí látka v 50% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2 (s,
3H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) ,
8,15 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,01 (široký s, 1H), 10,31 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 516.
g) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,12 (S, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m, 4H) , 3,7 (m, 4H) , 7,09 (d, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,54 (m, 3H) , 7,74 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 10,5 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 540.
h) Produkt poskytl následující data : Hmotnostní spektrum: M+H+ 556.
N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl-2-amino-3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Analogickým postupem jako je postup popsaný ve čtvrtém odstavci bodu a) , který popisuje přípravu výchozích látek, se nechá reagovat 3-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (získaný reakcí 3-chlor-
2-nitrobenzoové kyseliny a oxalylchloridu) s N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidem za získání N4 4 ·· ·· ·4 • 4 4 4 4 · · 4 4 4 · 4 4444 44
44444* 4 44444 4
4 4 4 4 4 4
444 4 44 44 444 [2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlor-
2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2 (s, 3 H) ,3,49-
3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H) , 7,1 (d, 1H) , 7,18-7,24 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,68-7,78 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,68-7,78(m,
2H), 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+
496 a 498.
Analogickým postupem jako je postup popsaný v pátém odstavci bodu a) , který se popisuje přípravu výchozích látek, se nechá reagovat N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl] -3-chlor-2-nitrobenzamid s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem za získání N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino) fenyl]-3-[N-(1-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-
2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,44-1,58 (m,2H) ,
2,06 (s, 6H) , 2,15 (t,2H) , (t, 2H) , 3,48-3,53 (m,4H)
7,19-7,25 (m, 2H), 7,44-7,62 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 spektrum: M+H+ 576.
2,21 (s, 3H) , 2,69 (S, 3H) , 3,02
3,69-3,73 (m, 4H) , 7,1 (d, 1H) ,
(m, 3H) , 7,74 -7,64 (m, 1H) , 7,94
(s, 1H), 10,32 (s, 1H); hmotnostní
Analogickým postupem jako je postup popsaný v šestém odstavci bodu a) , který se zabývá přípravou výchozích látek, se katalyticky redukuje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid za získání požadované výchozí látky; hmotnostní spektrum: M+H+ 546.
i) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
1,6-1,75 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,47-2,52 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 3,49-3,53 (m, 6H) , 3,69-3,73 (m, 4H) , 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,6 (d, 1H) 7,75-7,8 (m, 2H) , 7,97 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 10,42 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 542.
132 ·· ·· ·· • · · · · · · « ···· ·· ····*·9
9 9 9 9 99
999 9 99 9999
N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
analogickým postupem jako je postup popsaný v pátém odstavci bodu a) , který sé zabývá přípravou výchozích látek, se nechá reagovat N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl-5-chlor-2-nitrobenzamid s N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminem za získání N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino) fenyl]-5-[N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,61-1,74 (m, 2H) , 2,35 (s,
3H) , 2,26 (m, 3H) , 2,38-2,44 (m, 2H) , 3,09 (s, 3H) , 3,5-3,55 (m, 6H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H) , 10,55 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 562 .
Analogickým postupem jako je postup popsaný v šestém odstavci bodu a), který se zabývá přípravou výchozích látek, se katalyticky redukuje N- [2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl-3-[N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid za získání požadované výchozí látky; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 3,19-1,23 (m, 2H) , 3,5-3,54 (m, 4H) , 3,69-3,73 (m, 4H) , 5,6 (s, 2H) , 6,68 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,21 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 532.
Příklad 4
Analogickým postupem, jako je postup popsaný v příkladu 1, se nechá reagovat příslušný 2-aminobenzamid s triethyl nebo trimethylorthoformiátem za získání sloučenin popsaných v tabulce II.
• 4
133
Tabulka II
Číslo (X (R)P Pozn.
1 6-(4-methylpiperazin-1-yl) 3-morfolino-5-trifluormethyl a
2 6-[N-(3-dimethylaminopropyl) -N-methylamino] 3-morfolino-5-trifluormethyl b
3 8-[N-(3-dimethylaminopropyl) -N-methylamino] 3-morfolino-5-trifluormethyl c
4 6-methoxy 3-fluor-5-morfolino d
Poznámky
a) Jako reaktant se použije trimethylorthoformiát a produkt poskytne následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) ,
2,23 (S, 3H) , 2,5 (m, 4H) , 3,3 (m, 8H) , 3,76 (t, 4H) , 7,44 (m, 3H) , 7,72 (m, 6H) , 8,1 (s, 1H) , 10,52 (široký s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 607.
Jako výchozí látka se použije N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid a připraví se následovně:
Z ethyl-3-fluor-5-trifluormethylbenzoátu se připraví ethyl-3morfolino-5-trifluormethylbenzoát způsobem popsaným v práci Brown a další, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1219. Takto získaná sloučenina poskytla následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,36 (t, 3H) , 3,19 (t, 4H) , 3,81 (t, 4H) , 4,34 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Směs 0,67 g ethyl-3-morfolino-5-triluormethylbenzoátu se ve 3 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu 15 minut mícha a zahřívá k varu a pak se nechá stát 16 hodin. Ethanol se
134
4 «4 Μ · 44
9 4 4 4 ···
44« «44444 « 444444 4 4« 4 · 94
4 4 4 4 ·4 *44 4 44 «4 449 odpaří a zbytek se rozpustí v 6 ml vody. Pak se přidá 3,3 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Takto se získá 0,464 g 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoové kyseliny ve formě pevné látky; NMR spektrum: (DMSOdg) 3,25 (t, 4H) , 3,73 (t, 4H) , 7,4 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 11,3 (s, 1H).
11,43 g 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoylchloridu získaného známou reakcí kyseliny benzoové s oxalylchloridem se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a přidá se k míchající se směsi 5,47 g 4-methyl-3-nitroanilinu, 10 ml triethylaminu a 200 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Výsledná pevná látka se míchá 16 hodin s 300 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Takto se získá 10,4 g N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-morfolino-5-fluorbenzamidu ve formě pevné látky; NMR spektrum: (CDC13) 2,58 (s, 3H) , 3,22 (t, 4H) , 3,83 (t, 4H) , 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
Takto získaná sloučenina se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a hydrogenuje se s 1,1 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem při tlaku 300 kPa vodíku do ukončení jeho spotřeby. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství ethylacetátem za získání 8,1 g N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormethylbenzamidu; NMR spektrum: (CDCIJ 2,01 (S, 3H) , 3,23 (t, 4H) , 3,75 (t, 4H) , 4,81 (s, 2H) , 6,77 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,2 5 (s, 1H) , 7,5 9 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Ke směsi 1 g N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormethylbenzamidu, 0,584 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny,
135 • < *9·9 ·· · ♦ O· • · w · · ·♦ • ······ ·Ml • · * ·♦ ··· · ··«4 ·» · • · ·· *
1.2 g 2 -(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3,3-tetramethyluronium- hexafluorfosfátu (V) a 6 ml dimethylformamidu se přidá 0,918 ml diisopropylethylaminu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi vody a ledu a výsledná sraženina se oddělí, promyje se methanolem a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,965 g N[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-5chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOds) 2,24 (s, 3H) ,
3.3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (d,
1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 8,17 (d, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 563.
Směs 0,45 g takto získané látky a 2 ml N-methylpiperazinu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto získaná pevná látka se chromatograficky čistí na iontově výměnné koloně isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí methanolu a 1% vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá 0,29 g N-[2methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzanlido)fenyl]-5-(4methylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,48 (m, 4H), 3,76 (m, 4H) , 7,0 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H) ,
7,6 (m, 3H) , 7,88 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 627.
Směs takto získané látky, 0,146 g mravenčanu amonného, 0,029 g 10% palladia na uhlí a 5 ml methanolu se 2 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství methylenchloridem a filtruje. Filtrát se odpaří za získání N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-tri
136 fluormethylbenzamido)fenyl-2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl) benzamidu, který použije bez dalšího čištění.
b) Jako reaktant se použije trimethylorthoformiát a produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,67 (m, 2H) ,
2,05 (s, 3H) , 2,13 (s, 6H) , 2,27 (m, 2H) , 3,0 (s, 1H) , 3,3 (m,
4H), 3,47 (m, 2H), 3,76 (široký s, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 3H) , 7,62 (m, 3H) , 7,73 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 8,0 (s, 1H) ,
10,51 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 623.
N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-2amino-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Směs 0,45 g N-[2-methy]-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamidu, 2 ml N-(3-dimethylaminopropyl) -N-methylaminu a 1 ml dimethyl sul f oxidu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs nalije do směsi vody a ledu a výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,51 g N-[2methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-5-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,69 (m, 2H) , 2,12 (s, 6H) , 2,24 (m, 5H) , 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Směs takto získané látky, 0,24 g mravenčanu amonného, 0,05 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 10 ml methanolu se 7 hodin míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství methylenchloridem a filtruje. Filtrát se odpaří za získání N-[2-methyl-5-(3morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-di • ·
137 methylaminopropyl)-N-methylamino]benzamidu, který se použije bez dalšího čištění.
c) Jako reaktant se použije trimethylorthoformiát a produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,72 (m, 2H),
2,06 (m, 9H), 2,19 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,49 (t,
2H) , 3,76 (široký s, 4H) , 7,26 (d, 1H), 7,42 (m, 3H) , 7,68 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 10,49 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 623.
N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-2amino-3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Ke směsi 0,5 g N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormethylbenzámidu, 0,292 g 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, 0,6 g 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexaf luorfosf átu (V) a 3 ml dimethylformamidu se přidá 0,46 ml diisopropylethylaminu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi ledu a vody a výsledná sraženina se oddělí, promyje methanolem a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,45 g N-[2-methyl-
5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl] -3-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,22 (s, 3H) , 3,3 (m, 4H) ,
3,76 (m, 4H) , 7,25 (d, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,71 (m, 5H) , 7,96 (d, 2H), 10,36 (široký s, 1H), 10,38 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 563 .
Směs takto získané látky, 2 ml N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminu a 1 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,51 g N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl-3-[N-(3-dimethylamino« · • · · · · · · ♦· • ···· · · · ··· · · ♦ • · e · · · ♦ ··· · ·· ·· ··
138 propyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,52 (m, 2H) , 2,06 (s, 6H) , 2,15 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 10,14 (široký s, 1H), 10,35 (široký s, 1H).
Směs takto získané látky, 0,24 g mravenčanu amonného, 0,05 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 10 ml methanolu se 7 hodin míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství methylenchloridem a filtruje. Filtrát se odpaří za získání N-[2-methyl-5-(3 morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl-2-amino-3 -[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamidu, který se použije bez dalšího čištění.
d) Jako reaktant se použije trimethylorthoformiát a produkt poskytne následující data: NMR spektrum: (DMSOds) 2,06 (s, 3H) ,
3,21 (m, 4H) , 3,73 (m, 4H) , 3,89 (s, 3H) , 6,97 (d, 1H) , 7,11
(d, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,58 (d,
1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 8,17 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 489.
N-[2-methyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5methoxybenzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně :
K míchající se směsi 2,28 g 4-methyl-3-nitroanilinu, 4,35 ml triethylaminu a 80 ml dichlormethanu se přidá roztok 2,82 g
3,5-difluorbenzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje methylenchloridem a vysuší. Takto se získá N(4-methyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamid; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,43 (S, 3H) , 7,43 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 7,95 (m,
139
2H) , 8,43 (d, 1H) , 10,42 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
293 .
Směs 1 g takto získané látky a 5 ml morfolinu se míchá a zah-
řívá 48 hodin na teplotu 100 °C a pak 24 hodin na teplotu
120 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do 100 ml vody, výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1:1 isohexanu a ethylacetátu. Takto se získá 0,53 g N-(4methyl-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamidu ve formě pevné látky; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,46 (s, 3H) , 3,22 (t, 4H) , 3,75 (t, 4H) , 6,98 (m, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 3 60.
Směs 0,483 g takto získané sloučeniny a 40 ml ethylacetátu se hydrogenuje za použití 0,6 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství 25 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Takto se získá 0,341 g N-(3amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,99 (s, 3H) , 3,19 (t, 4H) , 3,76 (t, 4H) , 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
K míchající se směsi 0,99 g 5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny, několika kapek dimethylformamidu a 30 ml methylenchloridu se přidá 0,523 ml oxalylchloridu a směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a přidá se 1,65 g N-(3-amino-4-methylfenyl)-3fluor-5-morfolinobenzamidu a 0,697 ml triethylaminu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se převrství vodou. Výsledná pevná látka se oddělí,
140 • · ·* ·· ·· • · · ♦ ♦ · ♦ ·«· ··« · · · · · · • ······ · ··· · · · • · · · · « · ··· · ·· · · ·· · promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a diethylether a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 2,29 g N-[2-methyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl] -5-methoxy-2 -nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,24 (s, 3H) , 3,23 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H) , 3,95 (s, 3H) , 6,96 (d, 1H) , 7,17 (m, 4H) , 7,32 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 509.
Směs 1,28 g takto získané látky, 0,128 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 60 ml methanolu se míchá 20 hodin v atmosféře vodíku. Pak se přidá 30 ml ethylacetátu a reakční směs se míchá další 2 hodiny v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a pevná látka se vysráží přidáním diethyletheru. Pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,98 g N-[2-methyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-methoxybenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 7H), 5,93 (široký s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 10,14 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 479.
Příklad 5
3-[5-(2-Chlorpyrid-4-ylkarbonylamino)-2-methylfenyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3, 4-dihydrochinazolin-4-on
K míchající se směsi 1 g 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 1 g triethylaminu a 15 ml methylenchloridu se přidá 0,61 g 2-chlorpyridin-4karbonylchloridu a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se odpaří. Získá se 1,28 g slouče« ·
141
niny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) , 2,22
(s, 3H) , 2,46-2,5 (m, 4H) , 3 ,25- 3,28 (m, 4H) , 7,42-7,47 (m,
2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,98 (s,
1H) , 8,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H) , io, 65 (s, 1H) ; hmotnostní
spektrum: M+H+ 489 a 491.
3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
K míchajícímu se roztoku 15,1 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny ve směsi 200 ml methylenchloridu a několik kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 8,5 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje ne teplotu místnosti a míchá se další 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a přidá po kapkách k míchající se směsi 10,6 g 2-methyl-5-nitroanilinu, 27,2 ml triethylaminu a 300 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 24,9 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-5-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,34 (s, 3H) , 7,46 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,03-8,16 (m, 2H), 8,56 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 335.
Směs 15 g takto získané látky a 24,8 ml N-methylpiperazinu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 14,8 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-5-(4-me-
thylpiperazin- i-yi) -2-nitroberizamidu; NMR spektrum: (DMSOdg)
2,22 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,41-2,45 (m, 4H), 3,48 -3,51 (m,
4H) , 7,08 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),
142
8,07 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 400.
Směs takto získané látky, 1,48 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 500 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto se získá 10,11 g N-(5-amino-2-methylfenyl)-2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,02 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,97-3,0 (m, 4H) , 4,84 (s, 2H) , 5,82 (s, 2H) , 6,36 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) ,
9,4 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 340.
Směs 8,27 g takto získané látky, 8,27 ml triethylorthoformiátu, 0,7 ml ledové octové kyseliny a 150 ml ethanolu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 70 °C. Pak se přidá 24 ml vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Výsledná směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na bázické přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se odpaří za získání 8,29 g 3-(5-amino-2methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrochinazolin-
4-onu; NMR spektrum: DMSOd6 1,86 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,42-
2,45 (m, 4H), 3,24- -3,28 (m, 4H) , 5,14 (S, 2H) , 6,47 (s,
6,61 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) ,
(s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 350 .
Příklad 6
3- [2 -Methyl-5- (2 -pyrrolidin-1 -ylpyrid-4 -ylkarbonylamino) fenyl] -
6- (4 -methylpiperazin-1-yl) -3, 4-dihydrochinazolin-4-on
Směs 0,19 g 3-[5-(2-chlorpyrid-4-ylkarbonylamino)-2-methylfenyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2
143 ml pyrrolidinu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C.
Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 0,11 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,94-1,97 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 2,22 (s,
3H) , 2,45-2,49 (m, 4H) . , 3,25-3,29 (m, 4H) , 3,4- 3,45 (m, 4H) ,
6,85 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,44
(s, 1H), 7,62 (s, 2H) , 7,77-7,79 (m, 211), 8,07 (s, 1H) , , 8,2
(s, 1H), 10,42 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 524 .
Příklad 7
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 6 se nechá reagovat příslušný 6-substituovaný 3-[5-(2-chlorpyrid-4-ylkarbonylamino)-2-methylfenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on s příslušným aminem za získání sloučenin popsaných v tabulce III.
Tabulka III
144
0 * 0 ·♦ · ·
0 0 · 0 0 · · · · • 0 0 0 0 0 0 0 00000 0
0 0 · 0 0 0
000 0 00 00 00 0
Číslo R Pozn.
1 6-(4-methylpiperazin-l-yl) piperidino a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-pyrrolin-l-yl b
3 6-(4-methylpiperazin-l-yl) homopiperidin-l-yl c
4 6-(4-methylpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl d
5 6-(4-methylhomopiperazin- 1-yl) piperidino e
6 6-(4-methylhomopiperazin- 1-yl) pyrrolidin-1-yl f
7 6-(4-methylhomopiperazin- 1-yl) morfolino 9
Poznámky
a) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,5- 1,64 (m, 6H) , 2, ,04 (s, 3H), 2,2 (S, 3H) , 2,45-2,49 (m, 4H),
3,26 -3,29 (m, 4H) , 3,55-3,59 (m, 4H), 6,98 (d, 1H) , 7,19 (s,
1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76 -7,78 (m,
2H) , 8,07 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 10,42 ( s, 1H) ; hmotnostní
spektrum: M+H+ 538 .
b) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
2,04 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H) , 3,25 -1,31 (m,
4H) , 4,23 (s, 4H) , 6,03 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) ,
7,42 (d, 1H) , 7,47 (s, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,76-7,81 (m, 2H) ,
8,07 (s, : 1H) , 8,23 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); hmotnostní spektrum:
Μ+Η+ 522 .
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,45 -1,47 (m, 4H), 1,54 -1,56 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 2, 22 ( S,
3H) , 2,45 -2,5 (m, 4H) , 3,25-3,27 (m, 4H), 3,62- 3,64 (m, 414 ),
6,91 (d, 1H) , 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7, 47
(s, 1H) , 7,62 (S, 2H) , 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H) , 8, 18
(d, 1H) , 10,42 (S, 1H); hmotnostní spektrum: Μ+Η4 552.
d) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H+
510.
• * · · φ · · φ φφφφ φ φ φ
145
e) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDC13) • φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ · φφ φφ φ· ···
1,42-1,46 (m, 6H) , 1,78 (s, 3H) , 1,92-2,04 (m, 2H) , 2,48 (s,
3H) , 2,48-2,56 (m, 2H) , 2,64-2,72 (m, 2H) , 3,44-3,58 (m, 6H) ,
3,6-3,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (s, 1H) , 7,15-7,2 (m, 2H) ,
7,3 8 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,58-7,68 (m, 3H), 8,12 (d, 1H) ,
8,4 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 552.
f) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDC13)
1,84-2,04 (m, 9H) , 2,32 (s, 3H) , 2,48-2,58 (m, 2H) , 2,64-2,7 (m, 2H) , 3,32-3,44 (m, 4H) , 3,5-3,58 (m, 2H) , 3,6-3,64 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H) , 7,14-7,2 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,64 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 539.
g) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDC13)1,98 (s, 3H) , 2,02-2,12 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,58-2,62 (m,2H) ,
2,74-2,8 (m, 2H), 3,5-3,58 (m, 4H), 3,6-3,66 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,26 (m, 2H), 7,44 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,72-7,78 (m, 2H) , 8,24(d,
1H), 8,44 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 554.
Příklad 8
3- [5- (3,5 -Difluorbenzamido) -2-methylfenyl-6- (4 -methylpiperazin1-yl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on
K míchající se směsi 1,5 g 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 1,04 g triethylaminu a 50 ml methylenchloridu se přidá 0,91 g 3,5-difluorbenzoylchloridu a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a organická fáze se odpaří. Získá se 2,04 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,45-2,5 (m, 4H) , 3,24-3,3 (m, 4H) , 7,41146
7,56 (m, 3H) , 7,61-7,68 (m, 4H) , 7,75-7,79 (m, 2H) , 8,06 (s,
1H), 10,5 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 490.
Příklad 9
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 6 se nechá reagovat 3- [5- (3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl]-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(3-fluor-
4-trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl]-6-(4-methylpiperazinl-yl) -3,4-dihydrochinazolin-4-on nebo 3-[5-(3,5-difluorbenzamido) -2-methylfenyl-6-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4 -on s příslušným aminem za získání sloučenin popsaných v tabulce IV.
Tabulka IV
Číslo (RX (R)P Pozn.
1 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3 -fluor-5-pyrrolidin-l-yl a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-5-piperidino b
3 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-azetidin-l-yl-5- f luor c
4 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-5-(3-pyrrolin-l-yl) d
5 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-3-morfolino e
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino-5-trifluormethyl f
7 6-(4-methylhomopiperazinl-yl) 3-fluor-5-pyrrolidin-l-yl g
8 6-(4-methylhomopiperazinl-yl) 3-fluor-5-piperidino h
147 poskytl následující data: NMR spektrum:
(DMSOdJ
Poznámky
a) Produkt
1H) ,
2H) ,
1,952,47-
2,0 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,0-2,23 (m, 4H) ,
2,5 (m, 4H) , 3,25- 3,3 (m, 4H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,22 (d,
7,4 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,6-7,62 (m, 2H) , 7,76-7,82 (m,
8,07 ( S, 1H ) , 10 ,27 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
b) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,22-1,58 (m, 6H) , 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 2,45-2,5 (m, 4H) , 3,25-3,29 (m, 4H) , 6,91 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,26 (s, 1H) ,
7,4 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H) , 7,76-7,81 (m, 2H) , 8,06 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 555.
c) Produkt poskytl následuj ící data: hmotnostní spektrum: M+H+
527.
d) Produkt 539. poskytl následuj ící data: hmotnostní spektrum: M+H+
e) Produkt poskytl následuj ící data: hmotnostní spektrum: M+H+
557 .
f) 3-[5-(3-Fluor-4-trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl-6-(4methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on a morfolin se zahřívají 4 dny na teplotu 130 °C. Produkt poskytl následující
data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,4-
2,6 (m, 4H) , 2,86-2,96 (m, 4H) , 3,22-3,32 (m, 4H) , 3,64-3,74 (m, 4H) , 7,4-7,48 (m, 2H) , 7,62 (s, 2H) , 7,76-7,86 (m, 4H) , 8,06 (d, 2H), 10,53 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 607.
g) 3-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylfenyl]-6-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on a pyrrolidin se spolu zahřívají 16 hodin na teplotu 95 °C a 4 hodiny na teplotu ··*· · · ··· · ·
148
105 °C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDC13)
1,98-2,1 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,72-2,8 (m,
2H), 3,24-3,32 (m, 4H) , 3,58-3,62 (m, 2H) , 3,68-3,72 (m, 2H) ,
6,3 2 (d, 1H), 6,76 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,2-7,3 (m, 2H) ,
7,44 (s, 1H) , 7,6-7,68 (m, 3H) , 7,78 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 555.
h) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,52-1,74 (m, 6H), 2,02-2,1 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,58-2,6 (m, 2H) , 2,76-2,8 (m, 2H) , 3,18-3,28 (m, 4H) , 3,58-3,62 2H) , 3,683,72 (m, 2H) , 6,68 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,27,32 (m, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 7,6-7,68 (m, 3H) , 7,78 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 569.
Příklad 10
3- [5-Dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2-methylfenyl]-6- (4-methylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
K míchající se směsi 0,1 g dibenzofuran-4-karboxylové kyseliny, 0,164 ml diisopropyethylaminu, 0,214 g 2-(7-azabenzotriazol-lyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (V) a 0,5 ml dimethylformamidu se přidá roztok 0,165 g 3 -(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu v 0,5 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Získá se 0,228 g sloučeniny uvedené v názvu, NMR spektrum: (DMSOdJ 2,07 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,5-3,3 (m, 8H) , 7,55 (m, 7H) , 7,83 (m, 4H) , 8,12 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H), 10,59 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 544.
149
• · ·· « • * « · • ··
• ♦ · * •
• ···· • · • ··· · · •
• · « • · · • •
• 4« · «· «Φ ·· *· ·
Příklad 11
Za použití postupu analogického k postupu popsanému v příkladu 10 se nechá reagovat 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-(5-amino-2-methylfenyl) -6-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on nebo 3-(5-amino-2-methylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4dihydrochinazolin-4-on s příslušnou karboxylovou kyselinou za získání sloučenin popsaných v tabulce V.
Tabulka V
Číslo (Rx)m (R)p Pozn.
1 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 2-methoxy-3-fenyl a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(4-fluorfenyl) b
3 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(2-furyl) c
4 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-cyklopentyloxy d
5 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3- cyklopentyloxy- 4- methoxy e
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-acetamido f
7 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(N-methylmethansulfonamido) g
8 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3 -(1,1-dioxodoisothiazolidin-2-yl) h
9 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino i
10 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-4-tri- fluormethyl j
11 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-tetrahydrofuranyloxy k
12 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 2-methoxy 1
13 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-ethoxy m
14 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) n
15 6-(4-methylhomopiperazinl-yl) 3-morfolino o
150 • · • ·
16 6-(4-methylhomopiperazini-yi) 3-fluor-5-morfolino P
17 6-(4-methylhomopiperazin- 1-yl) 3-morfolino-5-trifluormethyl q
18 6-(4-methylhomopiperazin- 1-yl) 3- (2-furyl) r
19 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino s
20 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-5-morfoli- no t
21 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino-5-trifluormethyl u
22 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(2-furyl) v
23 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(4-fluorfenyl) w
Poznámky
a) Reakční produkt se čistí kolonovou chromatografií na reverzní fázi za eluce nejdřív vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Takto se získá požadovaný produkt v 33% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOds) 2,04 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) ,
2,5-3,3 (m, 8H) , 3,42 (s, 3H) , 7,54 (m, 13H) , 7,72 (d, 1H) ,
8,09 (s, 1H), 10,52 (s,
1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 560.
2-Methoxy-3-fenylbenzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
Methyl iodid (0,409 ml)
K míchající se směsi 0,5 g methyl-2-hydroxy-3-fenylbenzoátu, 0,606 g uhličitanu draselného a 5 ml acetonu se přidá 0,409 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 55 °C. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání směsi výchozí látky a methyl-2-methoxy-3-fenylbenzoátu. Tato směs se rozpustí v 1 ml dimethylformamidu a přidá se 0,606 g uhličitanu draselného a 0,207 ml dimethylsulfátu a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 80 °C. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 0,459 g
151 methyl-2-methoxy-3-fenylbenzoátu ve formě oleje; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,48 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 7,21 (m, 1H) , 7,4 (m, 6H) , 7,73 (d, 1H).
Směs takto získané látky, 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, 10 ml methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Organická rozpouštědla se odpaří a vodná reakční směs se okyselí přidáním 2N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,3 95 g 2-methoxy-3-fenylbenzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,4 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 12,92 (široký s, 1H) .
b) Výchozí 3-(4-fluorfenyl)benzoová kyselina je popsána v Tetrahedronu 1997, 53, 14437-14450. Produkt poskytl následující
data : NMR . spektrum: (DMSOdJ 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42-
2,49 (m, 4H), 3,25 -3,29 (m, 4H), 7,28 -7,39 (m, 2H), 7,41-7,48
(m, 2H) , 7,57-7,94 (m, 3H) , 7,84-7,88 (m, 5H) , 7,92 (d, 1H) ,
8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H) , hmotnostní spektrum: M+H+ 548.
c) Výchozí 3-(2-furyl)benzoová kyselina je popsána v Tetra- hedron Letters 1998, 39, 4175-4178. Produkt se čistí kolonovou chromatografií na ionexu isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s; 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H) , 6,62 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,57-7,63 (m, 3H) , 7,78-7,84 (m, 4H) , 7,9 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 520 .
d) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,69-1,8 (m, 6H) , 1,84-1,98 (m, 214), 2,04 (s, 3H) , 2,24 (s, • · · · ·· ·♦ • · » · · ♦ · ♦
152 • · · · · · • · • · <
3H) , 2,45-2,5 (m, 4H) , 3,25 -3,29 (m, 4H), 4,86-4,92 (m, 1H) ,
7,05 (d, 1H) , 7,37-7,48 (m, 5H) , 7,63 (s, 2H), 7,79 (d, 2H) ,
8,07 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 538 .
3-Cyklopentyloxybenzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 1,59 ml cyklopentanolu, 4,17 g ethyl-3hydroxybenzoátu, 6,48 ml tributylfosfinu a 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,64 g 1,1'-azodikarbonyldipiperidinu a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce isohexanem. Takto se získá 4,3 g ethyl3-cyklopentyloxybenzoátu; hmotnostní spektrum: M+H+ 235.
Směs 1 g takto získané látky, 427 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, 20 ml methanolu a 5 ml vody se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se okyselí přidáním vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se methylenchloridem. Organický extrakt se odpaří. Takto se získá 0,864 g 3cyklopentyloxybenzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,511,75 (m, 6H) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 4,8-4,86 (m, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,34-7,49 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 12,89 (s, 1H).
e) Reakční produkt se zbytek se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluce nejdřív vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,48-1,62 (m, 2H) , 1,64-
1,78 (m, 4H) , 1,8-1,95 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) ,
2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,57-7,63 (m, 3H) , 7,77-7,82 (m, 2H) , 8,07 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
568 .
153 • · ♦ · · · · • · · · ♦ ♦ · ♦ ······ · ····· · • · · · · · • ·· ·♦ ♦· ·
3-Cyklopentyloxy-4-methoxybenzoová kyselina použitá jako výchozí látka je komerčně dostupná od firmy Maybridge Internátional, Tintagel, Comwal, Velká Británie, nebo se připraví z ethyl-3hydroxy-4-methoxybenzoátu analogickým postupem k postupu popsanému v bodu d) výše pro přípravu 3-cyklopentyloxybenzoové kyseliny.
f) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluce nejdřív vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,04 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) ,
2,45-2,5 (m, 4H) , 3,2-3,35 (m, 4H) , 7,38-7,47 (m, 3H) , 7,587,62 (m, 3H), 7,75-7,91 (m, 3H), 8,05-8,08 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 511.
g) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluce nejdřív vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,02 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,43-2,5 (m, 4H) , 2,98 (s, 3H) , 3,21-3,3 (m, 4H) , 7,4-7,48 (m, 2H) , 7,527,62 (m, 4H) , 7,78-7,82 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 561.
-(N-Methylmethansulfonamido)benzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 24,55 g ethyl-1-aminobenzoátu, 14,42 ml pyridinu a 300 ml methylenchloridu se přidá 12,1 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, vodnou chlorovodíkovou kyselinou a vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 35,2 g ethyl-1-methansulfonamidobenzoátu; NMR spektrum: (DMS0d6) 1,3 (t, 3H) , 3,0 (s, 3H) ,
154 • 0 ·· ’· ·· · • · » · ♦ 0 · ···· «·· · · · · 0 · · • ······ · ····· · · φ · 00 φ · 0 0
000 0 0 · ·· * · ··♦
4,3 (m, 2Η), 7,46 (m, 2Η), 7,66 (m, 1Η), 7,8 (m, 1Η), 9,95 (s,
1Η); hmotnostní spektrum: (Μ-Η)’ 242.
Κ míchající se směsi 15 g ethyl-3-methansulfonamidobenzoátu, 22,12 g uhličitanu česného a 60 ml dimethylformamidu se přidá
4,23 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 14,87 g ethyl-3 -(N-methylmethansulfonamido) benzoátu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,32 (t, 3H) , 2,95 (s,
3H) , 3,26 (s, 3H) , 4,32 (m, 2H) , 7,55 (t, 1H) , 7,68 (m, 1H) ,
7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H); hmotnostní spektrum: (M+H)+ 258.
Směs takto získané látky, 11,5 ml ION vodného hydroxidu sodného, 150 ml ethanolu a 30 ml vody se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá 125 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Vznikne bílá sraženina, která se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Takto se získá 9,72 g 3-(N-methylmethansulfonamido)benzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,94 (s, 3H) ,
3,26 (s, 3H) , 7,52 (t, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,91 (m, 1H); hmotnostní spektrum: (M-H)' 228.
h) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluce nejdřív vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,04 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,4-2,5 (m, 6H) ,
3,25-3,29 (m, 4H) , 3,53 (t, 2H) , 3,81 (t, 2H) , 7,39-7,58 (m, 4H), 7,61 (S, 1H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H) , 10,43 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 573.
3-(1,l-dioxidoisothiazolidin-2-yl)benzoová kyselina použitá ja ko výchozí látka se připraví následovně:
155
K míchající se směsi 4,5 g ethyl-3-aminobenzoátu, 2,423 ml pyridinu, 0,03 g 4-dimethylaminopyridinu a 100 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 5,1 g 3-chlorpropansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje 2N vodnou chlorovodíkovou kyselinou a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 8,19 g ethyl-3-(3-chlorpropansulfonamido)benzoátu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,29 (t, 3H) , 2,19 (m, 2H) , 3,24 (t, 2H) , 3,72 (t, 2H) , 4,31 (m, 2H) , 7,47 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 10,12 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: (M-H)' 303 a 305.
Směs takto získané látky, 7,3 ml triethylaminu a 12 0 ml ethanolu se 6 hodin míchá a zahřívá k varu. Směs se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 6,99 g ethyl-3-(1,l-dioxidoisothiazolidin-2-yl)benzoátu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,3 (t, 3H) , 2,42 (m, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 3,78 (t, 214), 4,32 (m, 2H) , 7,43 (m, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), hmotnostní spektrum: (M+H)+ 269.
Směs 6,8 7 g takto získané látky, 5,1 ml 10N vodného hydroxidu sodného, 80 ml ethanolu a 14 ml vody se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá 160 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Vznikne bílá sraženina, která se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Takto se získá 5,45 g 3-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)benzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,43 (m,
2H) , 3,5 (t, 2H) , 3,78 (t, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 13,06 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: (M-H) ’ 239.
i)
Produkt poskytl následující data: NMR spektrum:
(DMSOd6)
2,04 (s, 3H), 2,48 (S, 3H), 2,78-2,88 (m, 414), 3,15-3,19 (m,
4H) , 1,29-3,42 (m, 4H) , 3,73-3,77 (m, 4H) , 7,1-7,18 (m, 1H) ,
156 • · ·· ·· ·· * · · · ♦ ♦ t · · · ♦ ·· · · ♦ · ·· • ······ · ··· » ♦ ·
9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 9 9
7,35-7,42 (m, 4H) , 7,51 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,77-7,8 (m,
2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); hmotnostní spektrům: M+H+ 539.
3-Morfolinobenzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 1,92 ml ethyl-3-brombenzoátu, 1,25 ml morfolinu, 0336 g 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1-binaftylu, 1,615 g tert-butoxidu sodného a 0,33 g tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (0) a 25 ml toluenu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 90 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a extrahuje se vodnou chlorovodíkovou kyselinou. Vodná fáze se upraví na bázickou koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 47:3 methylenchloridu a methanolu. Takto se získá 0,45 g N-(3-morfolinobenzoyl)morfolinu.
Směs takto získané látky, 2,5 ml 5M roztoku hydroxidu sodného a 2 ml butanolu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 115 °C. Směs se odpaří a zbytek se okyselí přidáním 12,5 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší za získání 0,15 g morfolinobenzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,1 (t, 4H) , 3,73 (t, 4H) , 7,19 (d, 1H) , 7,3 2 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
j) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,47-2,53 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 4H) , 7,42-7,48 (m, 2H) , 7,62 (s, 2H) , 7,76-7,8 (m, 2H) , 7,93-8,07 (m, 4H), 7,93-8,07 (m, 4H), 10,64 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 540.
157
k) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
1,97 (s, 3H) , 2,18-2,28 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,62-2,78(m,
4H) , 3,2-3,41 (m, 4H) , 3,7-3,92 (m, 4H) , 5,04-5,14 (m,1H) ,
7,14 (d, 1H) , 7,39-7,57 (m, 5H) , 7,64 (s, 2H) , 7,77-7,82(m,
2H) , 8,08 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum:M+H
3-Tetrahydrofuranyloxybenzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví analogickým postupem k postupu popsanému v bodu d) výše s tím rozdílem, že se místo cyklopentanolu použije 3-hydroxytetrahydrofuran.
1) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
2,05 (S, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,98 (s,
3H) , 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,62
(m, 3H), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (S, 1H);
hmotnostní spektrum : M+H+ 484.
m) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum : (DMSOd6)
1,34 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H) , 3,25 (m,
4H) , 4,08 (kv, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,19-7,55 (m, 5H) , 7,64 (m,
2H) , 7,8 (m, 2H) , 8,1 (s, 1H), 10,36 (s, 1H) ; hmotnostní
spektrum: M+H+ 498.
n) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,5-3,3 (m, 8H) , 6,85 (m, 1H) , 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 7,98 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) , 10,55 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 570.
o) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
1,86-1,98 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,42-2,5 (m,
2H) , 2,62-2,66 (m, 2H) , 3,15-3,19 (m, 4H) , 3,53 (t, 2H) , 3,583,64 (m, 2H) , 3,72-3,76 (m, 4H) , 7,1-7,19 (m, 1H) , 7,24 (s, ·
158 • · ·· • ♦ ♦·
9 9999
99
9999 •· · •· •· •·
99
1H) , 7,34-7,44 (m, 5H) , 7,58 (d, 1H) , 7,76-7,82 (m, 2H) ,
7,96 (s, 1H), 10,29 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum:
M+H+
553 .
spektrum: (DMSOds)
p) Produkt poskytl následující data: NMR
1,86-1,98 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2,25 (s , 3H) , :
2H), 2,62 -2,66 (m, 2H) , 3,19- -3,23 (m, 4H), 3,53 (t
3,64 (m, 2H) , 3,71 -3,75 (m, 4H) , 6,98 (d, 1H) , 7,
7,24 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,32-7,44 (m, 2H) , 7,
7,74-7,82 (m, 2H) , 7,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1 H) ,
spektrum: M+H+ 571 .
2,42-2,5 (m, ,58 (d, ,12 (d, , 2H) , ; hmotnostní
3,581H) ,
1H) ,
3-Fluor-5-morfolinobenzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 6,7 g ethyl-3-fluor-5-morfolinobenzoátu (Tetrahedron 1999, 55, 13285-13300), 13,6 ml 10M roztoku hydroxidu sodného, 13,6 ml vody a 67 ml ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zahustí odpařením a zbytek se okyselí přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší za získání 5,7 g 3-fluor-5morfolinobenzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,16 (t,
4H) , 3,71 (t, 4H) , 7,01 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) .
q) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,86-1,98 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,42-2,5 (m, 2H) , 2,62-2,66 (m, 2H) , 3,24-3,34 (m, 4H) , 3,53 (t, 2H) , 3,58-
3,64 (m, 2H) , 3,73-3,77 (m, 4H) , 7,24 (s, 1H) , 7,32-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 621.
r) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,86-1,98 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,42-2,5 (m,
2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 6,61
• A • A A ·♦ A· • A A · A A AAA
• · · A A • A A AAA A A A
159 ♦ A A · • A * A ·· A
(s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,42 (d,
1H) , 7,52-7,6 (m, 2H) , 7,78-7,92 (m, 5H), 7,98 (s, 1H) , 8,24
(s, 1H), 10,49 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 534 .
s) Reakční zbytek se chromatograficky čistí na ionexu sex
isolut za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99 :1 methanolu a
nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto získaná látka se rozpustí v acetonu a vysráží přidáním isohexanu. Takto získaný produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,3-3,4 (m, 4H) , 3,7- 3,8 (m, 4H) , 7,1-7,2 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 7H) , 7,75-7,95 (m, 3H) , 8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 539.
3-(5-Amino-2-methylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchajícímu se roztoku 15,1 g 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny ve směsi 200 ml dichlormethanu a několika kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 8,5 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje ne teplotu místnosti a míchá se dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a přidá se po kapkách k mícha j ící se směsi 10,6 g 2-methyl-5-nitroanilinu, 27,2 ml triethylaminu a 300 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Sraženina se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 14,2 g N(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,37 (S, 3H) , 7,57 (d, 1H) , 7,8-7,85 (m, 1H) , 7,958,05 (m, 3H), 8,35 (m, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 335.
Směs takto získané látky a 24,5 ml N-methylpiperazinu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Reakční směs se och160 ladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,8 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSodJ 2,2 (s, 3H) , 2,35-2,45 (m, 7H) , 2,9-3,0 (m, 4H) , 7,5-7,7 (m, 4H) , 8,08,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 400.
Směs takto získané látky, 1,2 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 600 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 4:1 methylenchloridu a methanolu. Takto se získá 7,36 g N-(5-amino-2-methylfenyl)-2-amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,0 (s, 3H) ,
2,2 (s, 3H) , 2,75- -2,85 (m, 4H), 4,85 (s, 2H) , 6,0 (s, 2H) ,
6,35- -6,4 (m, 1H) , 6,57 (m, 2H), 6,85 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) ,
7,45 (d, 1H) , 9,35 (S, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 340.
Směs 4 g takto získané látky, 3,92 ml triethylorthoformiátu, 0,34 ml ledové octové kyseliny a 72 ml ethanolu se 2 dny míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, upraví na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 20:1 methylenchloridu a methanolu. Takto se získá 4,1 g 3-(5-amino-2-methylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,85 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,5-2,6 (m, 4H) , 5,15 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 6,6-6,65 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); hmotnostní spektrum:
M+H+ 350.
t) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 3,2-3,25 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H) , • 4
161 • 444 • 4 ··
4
4
4
4 · ·
4 4 • 44
444
6,95-7,0 (m, 1H) , 7,1-7,15 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,75-7,8 (m, 3H) , 8,25 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 557.
u) Produkt poskytl následující data : NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H) ,
7,6-7,85 (m, 5H) , 8,25 (s, 1H) , 10,48 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 607.
v) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 6,6-6,65 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 6H) , 8,25-8,3 (m, 2H) , 10,5 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum:
M+H+ 52 0.
w) produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 7,3-7,4 (m, 3H) , 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,55-7,65 (m, 1H) , 7,75-7,95 (m, 7H) , 8,18 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 548.
Příklad 12
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 1 nebo v příkladu 2 se nechá reagovat příslušný 2-aminobenzamid s triethylorthoformiátem nebo triethylorthoacetátem za získání sloučenin popsaných v tabulce VI.
Tabulka VI
φ φ
162
č. (R2)n Rj (R)P Pozn
1 8-morfolino 4-methyl H 3-(4-methylpiperazin-l-yl) a
2 8-morfolino 4-methyl methyl 3-(4-methylpiperazin-l-yl) b
Poznámky
a) Reakční směs se zahřívá 48 hodin na teplotu 70 °C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,1 (s, 3H) ,
2,2-2,45 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,4-7,55 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
553 .
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamidol-4-methylfenyl}-2-amino-l-morfolinobenzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 26,6 g 2-methyl-5-nitroanilinu, 49 ml triethylaminu a 800 ml dichlormethanu se přidá 24,8 ml 3-chlormethylbenzoylchloridu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 43,5 g 3-chlormethyl-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,38 (s, 3H) , 2,85 (s, 2H) , 7,53-7,58 (m, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,95(d, 1H) , 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+
305 .
K míchající se směsi 20 g takto získané látky, 18,2 g uhličitanu draselného a 750 ml acetonu se přidá 8,03 ml 1-methylpiperazinu a směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 54 °C. Výsledný roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří. Takto se získá 26,4 • · · · · ·
9
163 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamiďu; NMR spektrum (DMSOd6) 2,06 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,31- 2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 369.
K míchající se směsi 18,0 g takto získané látky, 500 ml ethanolu, 50 ml vody a 10 ml octové kyseliny se přidá práškové železo. Výsledná směs se míchá a zahřívá k varu 5 hodin. Pak se přidá 50 ml vody a pH směsi se upraví na bázické přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se převrství vodou a výsledná pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,1 g N-(5amino-2-methylfenyl)-3 -(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,03 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 2,24-2,4 (m, 8H) , 3,5 (S, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 6,35 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,40-7,48 (m, 2H) , 7,79-7,83 (m, 2H) , 9,57 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 339.
Ke směsi 1,45 g 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, 30 ml dichlormethanu a několika kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá 0,83 ml oxalylchloridu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a 5 ml tohoto roztoku se přidá ke směsi 1,01 g N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin1-ylmethyl)benzamidu, 1 ml triethylaminu a 20 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 1,69 g N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-3-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6)
2,15 (s, 3H) , 2,2 (S, 3H) , 2,2-2,4 (m, 8H) , 3,5 (s, 2H) , 7,2164
7,3 (m, 1H) , 7,4-7,5 (m, 3H) , 7,7-7,95 (m, 6H) , 9,9 (s, 1H),
10,78 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 522.
Směs takto získané látky a 2,71 ml morfolinu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 105 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Sraženina se oddělí, promyje vodou a roztřepe mezi nasyceným roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 1,47 g N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-nitro-3-morfolinobenzamid; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,15 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) ,
2,2-2,45 (m, 8H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6-1,7 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,8-7,9 (m, 1-H) , 9,9 (s, 1H) , 10,62 (s,
1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 573.
Směs takto získané látky, 1,435 práškového železa, 25,7 ml ethanolu, 2,57 ml vody a 0,52 ml ledové octové kyseliny se míchá a zahřívá 9 hodin na teplotu 95 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a pH se upraví na 9 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaná látka se rozpustí v ethylacetátu a vysráží přidáním isohexanu. Pevná látka se oddělí. Takto se získá 0,95 g N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-amino-3-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,1 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,2-2,4 (m, 8H) , 2,75-2,8 (m, 4H) , 3,5 (s, 2H) , 3,7-3,8 (m, 4H) , 6,05 (s, 2H) ,
6,6 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H) , 7,8-7,9 (m, 2H) , 9,85 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 543.
• 4
165
b) Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 70 °C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,1 (s, 3 Η), 2,2 (s, 3H) , 2,2-2,4 (m, 11H) , 3,5 (s, 2H) , 3,7-3,85 (m, 4H) ,
7,2-7,3 (m, 2H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,65 (d, 1H) , 7,8-7,9 (m, 2H), 10,0 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 567.
Příklad 13
Za použití analogického postupu k postupu popsanému v příkladu 1 nebo příkladu 2, se nechá reagovat příslušný 2-aminobenzamid s triethylorthoformiátem nebo triethylorthoacetátem za získání sloučenin popsaných v tabulce VII. Reakční produkty se čistí kolonovou chromátografií na ionexu isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného.
Tabulka VII
Cl
O
N
N
CONH
R3
166
• · ·«
·· · • •
• · · • •
• ···♦ • · e
• ti * •
··· ti ··
ti* • o
* · » · ·
• · • ·
• · ·
• • ·
• ti ·
č. (RX RJ (R)p Pozn
1 6-(4-methylpiperazin-l-yl) methyl 3-fluor-5morfolino a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) H 3-fluor-5morfolino b
3 6-[N-3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] methyl 3-fluor-5morfolino c
4 6-[N-3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] H 3-fluor-5morfolino d
5 6-(3-dimethylaminopropylamino) methyl 3-fluor-5morfolino e
6 6-(3-dimethylaminopropylamino) H 3-fluor-5morfolino f
7 6-[N-3-methylaminopropyl)N-methylamino] methyl 3-fluor-5morfolino g
8 6-[N-3-methylaminopropyl)N-methylamino] H 3-fluor-5morfolino h
Poznámky
a) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H+
3-[2-Amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamido]-4-chlor-N- (3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 31,1 g 3,5-difluornitrobenzenu a 85,2 g morfolinu se míchá a zahřívá 66 hodin na teplotu 100 °C. Směs se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 4:1 isohexanu a ethylacetátu. Takto se získá 33,3 g 3-fluor-5-morfolinonitrobenzenu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,2-3,3 (m, 4H) , 3,63,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Směs takto získané látky, 1,3 g 10% palladia na uhlí a 1400 ml ethanolu se míchá 16 hodin v atmosféře vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání 27,5 g 3-fluor-5-morfolinoanilinu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,9-3,05 (m, 4H) , 3,6-3,7 (m, 4H) ,
5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
• ·
167 '·· ’
Ke směsi 27 g 3-fluor-5-morfolinoanilinu, 52,6 ml a 600 ml dichlormethanu ochlazené v ledové lázni tok 41,2 g 4-chlor-3-nitrobenzoylchloridu ve 120 • · · · *· · ♦ · ♦ · ·· • ····· ·· • · · ·· • · · · · · · triethylaminu se přidá rozml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sraženina se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuu. Takto se získá 36,1 g
4-chlor-3-nitro-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,05-3,15 (m, 4H) , 3,7-3,75 (m, 4H) , 6,5-6,6 (m, 1H) , 7,1-7,2 (m, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 8,2-8,3 (m, 1H) , 8,6 (s, 1H) .
Směs takto získané látky, 50,6 g práškového železa, 19 ml ledové octové kyseliny, 95 ml vody a 600 ml ethanolu se 6 hodin míchá a zahřívá k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. pH směsi se opatrně upraví na 9 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 24,3 g 3-amino-4-chlor-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,0-3,1 (m,
4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,3-7,35 (m, 2H) , 10,09 (široký s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 350.
K míchající se směsi 2,08 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, 100 ml methylenchloridu a několika kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 1,05 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se po kapkách k míchající se směsi 3,0 g 3amino-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu a 40 ml pyridinu. Výsledná směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml methylen• ·
chloridu a 50 ml vody a míchá se 1 hodinu. Výsledná pevná látka se filtruje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,07 g 4-chlor-3-(5-chlor-2nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,09-3,14 (m, 4H) , 3,69-3,74 (m, 4H) , 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 10,61 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 533 a 535.
0,8 g takto získané látky se rozpustí ve 3 ml 1-methylpiperazinu a směs se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,803 g 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamido]benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,21 (s, 3H) , 2,4-2,45 (m, 4H) , 3,08-3,13 (m, 4H) , 3,46-3,5 (m, 4H) , 3,69-3,74 (m, 4H) , 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d,
1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 597.
K míchající se suspenzi 0,76 g 4-chlor-N-(3)-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamido]benzamidu, 2 ml vody, 0,5 ml octové kyseliny a 15 ml ethanolu se přidá 0,726 g práškového železa a výsledná směs se míchá a zahřívá 1 hodinu k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Pak se přidá 80 ml vody a pH směsi se upraví na bázické přidáním uhličitanu sodného. Výsledná směs se filtruje přes křemelinu a oddělená pevná látka se promyje methylenchloridem a methanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se převrství ethylacetátem. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání 0,385 g 3-[2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamido]-4chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; hmotnostní spektrum: M+H+ 567.
• ·
169 • · «9 99 ·
3· • 9 ·9 9
9 9·
9 9 99
9 9 · ·· •9 ·· 9*···
b) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H+
577 .
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,6-1,7 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,96 (s, 3H) , 3,06-3,14 (m, 4H) , 3,17-3,43 (m, 2H) , 3,69-3,8(m,
4H) , 6,56 (d, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,15-7,19 (m, 2H) 7,32-7,38 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 607.
3-[2-amino-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamido]-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Směs 0,8 g 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(l-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu a 3 ml N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 4-chlor-3-{5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benz-
amid; NMR . spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H) ,
2,21 (t, 2H), 3,08 (S, 3H), 3,1 - 3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H) ,
3,71-3,74 (m, 4H) , 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H) ,
7,16-7,20 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H) ,
8,31 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 613 a 615.
Analogickým postupem k postupu popsanému v posledním odstavci poznámky a) zde výše, který se zabývá přípravou výchozích látek, se redukuje 4-chlor-3-{5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid za získání 3-(2-amino-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamido}-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,54-1,62 (m, 2H) , 2,1 (s, 6H) , • ·
170
2,18-2,22 (m, 2H), 2-77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H) , 3,19-3,22
(m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H) , 6,84 (d,
1H) , 7,08-7,24 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 8,27 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+583.
d) Produkt poskytl následuj ící data : hmotnostní spektrum: M+H4
593 •
e) Produkt poskytl následuj ící data : hmotnostní spekt rum: M+H4
593 .
3-[2-amino-5-(3-dimethylaminopropylamino)benzamido]-4-chlor-N(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
postupem analogickým k postupu popsanému v šestém odstavci poznámky a) zde výše, který se zabývá přípravou výchozích látek se nechá reagovat 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid s 3-dimethylaminopropylaminem za získání 4-chlor-3-[5-(3-dimethylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu v 76% výtěžku, NMR spektrum: (DMSOds) 1,62-1,74 (m, 2H) , 2,12 (s, 6H) , 2,27 (t, 2H) , 3,08-3,13 (m, 4H) , 3,18-3,22 (m, 2H) , 3,69-1,74 (m,
4H) , 6,58 (d, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 7,15-7,2 (m, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Analogickým postupem k postupu popsanému v posledním odstavci poznámky a) zde výše, který se zabývá přípravou výchozích látek, se redukuje 4-chlor-3-[5-(3-dimethylaminopropylamino)-2nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid za získání požadované výchozí látky; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,62-1,78 (m,
2H) , 2,15 (s, 6H) , 2,33 (t, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 3,09-3,13, (m, 4H) , 3,69-3,74 (m, 4H) , 6,56 (d, 1H) , 6,66 (s, 2H) , 6,94 (s,
171 ·· ···· • · · * ·· • φ · · φ· • · · · · · φ· φ · · ·· • · φ φ«·
1H) ,· 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s,
1H) , 10,29 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 569 •
f) Produkt poskytl následuj ící data: hmotnostní spektrum: M+H
579 •
9) Produkt poskytl následuj ící data: hmotnostní spektrum: M+H4
593 .
-{2-amino-5-[Ν-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino]benzamido}-
4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Analogickým postupem k postupu popsanému v šestém odstavci poznámky a) zde výše, který se zabývá přípravou výchozích látek, se nechá reagovat 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid s N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminem za získání 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6)
1,62-1,74 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,46-2,49 (m, 2H) , 3,07 (s,
3H), 3,12 ( t, 2H), 3,55 ( t, 2H) , 3,69-3,74 (m, 4H) , 6,58 (d,
1H), 6,79 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,16-7,2 (m, 2H) , 7,69 (d,
1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Analogickým postupem k postupu popsanému v posledním odstavci poznámky a) zde výše, který se zabývá přípravou výchozích látek, se redukuje 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(5[N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamido}benzamid za získání 3-{2-amino-5-[N-(3-methylaminopropyl)-N-N-methylamino]benzamido]-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; hmotnostní spektrum: M+H+ 569 a 571.
h) produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H+
579.
172 ·· · · · · ·· ♦ ·· * .......’ . · · ...» · · · • .... « · · ··· * · j ;
.:. * ·· .· ·· »··
Příklad 14
3-{3- [N- (3- fluor-5-morfolino fenyl)karbamoyl] fenyl }-8- [N- (3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 1 se nechá reagovat 1-3-[2-amino-3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid s triethylorthoformiátem. Reakční produkt se chromatograficky čistí na ionexu isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Získá se sloučenina uvedená v názvu; hmotnostní spektrum: M+H+ 559.
-{2-amino-3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamido] -N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
K míchající se směsi 0,694 g 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, 50 ml dichlormethanu a několik kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 0,51 g oxalylchloridu. Směs se vytemperuje ne teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se po kapkách k míchající se směsi 1,0 g 3-amino-4-chlorN-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu a 20 ml pyridinu. Výsledná směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Výsledná pevná látka se filtruje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,07 g 4-chlor-3-(3-chlor-2-nitrobenzamido)N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOds) 3,09-3,13 (m, 4H), 3,5- 74 (m, 4H), 6,48 (d, 1H) , 7,14-7,21 (m, 214), 7,63 (d, 1H) , 7,7-7,77 (m, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 8,04 (d,
173
1H) , 8,14 (s, 1H) , 10,27 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 533 a 535.
Směs 0,51 g 4-chlor-3-(3-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu a 2 ml N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,45 g 4-chlor-3-{3-[N-(3-dimethylaminopropyl) -N-methylamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,48-1,58 (m, 2H) , 2,07 (s, 6H) , 2,15 (t, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 3,03 (t, 2H) , 3,08-
3,15 (m, 4H) , 3,7-3,75 (m, 4H) , 6,74 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 7,52-7,64 (d, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 613 a
615.
Směs 0,25 g takto získané látky, 0,025 g 10% palladia na uhlí a 25 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se odpaří. Reakční produkt se chromatograficky čistí na ionexu isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá 0,102 g 3-{2-amino-3-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino]benzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,58-1,62 (m, 2H) , 2,09 (s, 6H) , 2,25 (t, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 2,77 (t, 2H) , 3,09-3,13 (m, 6H) ,3,73,73 (m, 4H) , 6,39 (s, 1H) , 6,48-6,64 (m, 3H) , 7,08-7,24(m,
4H) , 7,4-7,5 (m, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) 8,26 (s,1H),
10,14 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 549.
174
Příklad 15
3-[5-(2-Chlorpyrid-4-3,lkarbonylamino)-2-methylfenyl]-6- (4-methylhomopiperaz in -1 -yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 5 se nechá reagovat 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylhomopiperazin-lyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on s 2-chlorpyridin-4-karbonylchlo-
ridem za získání sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum:
(DMSOdJ 1 .,84- 1,96 (m, 2H) , 2 ,06 (s, 3H), 2,29 (S, 3H), 2,42-
2,49 (m, 2H) , 2,62-2,68 (m, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 3,59-3,64 (m,
2H), 7,22 (d, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H) ,
7,73-7,78 (m, 2H) , 7,82-7,86 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,50-
8,62 (m, 1H) , 10, 68 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 503 a
505.
3-(5-Amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylhompoiperazin-l-yl)-3,4dihydrochinazolin-4-on použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 5 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-5-chlor-2-nitrobenzamidu, 9,28 ml N-methylhomopiperazinu a 4 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 5,42 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-
5-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,82-1,96 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,422,52 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H) , 6,84-6,93 (m, 2H) , 7,52 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+
414 .
• ΦΦ φ · · · · · • φφφφ φ · φφφφφφ · φ φ ♦ · φ · · φφφ φ Φ· ·♦ * *
175
Směs takto získané látky, 0,54 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 150 ml a methanolu se míchá v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto se získá 3,64 g N-(5-amino-2-methylfenyl)-2-amino-5-(4-methylhomopiperazin-l-yl)benzamidu; NMR
spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,92 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,25 (s,
3H), 2,42 -2,48 (m, 2H), 2,57 -2,60 (m, 2H) , 3,34-3,39 (m, 2H) ,
3,4-3,45 (m, 2H) , 4,85 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,37 (d, 1H) ,
6,62-6,74 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 9,46 (d, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 354.
Směs takto získané látky, 3,41 ml triethylorthoformiátu, 0,3 ml ledové octové kyseliny a 75 ml ethanolu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se přidá 20,6 ml vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 60 °C. Výsledná směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na bázické přidáním hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se odpaří za získání 3,78 g 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylhomopiperazin-l-yl) -3,4-dihydrochinazolin-4-onu; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,86 (s, 3H) , 1,89-1,92 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,44-2,49 (m, 2H) , 2,6-2,63 (m, 2H) , 3,49-3,53 (m, 2H) , 3,58-3,62 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 3 64.
Příklad 16
3-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylfenyl-6-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 5 se nechá reagovat 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-methylhomopiperazin-lyl) -3,4-dihydrochinazolin-4-on s 3,5-difluorbenzoylchloridem za
176 • • · ♦ • · · • ·· · • · · ·
získání sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOd6)
1,84-1,96 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m,
2H), 2,62-2,64 (m, 2H) , 3,53 (t, 2H), 3,58- 3,64 (m, 2H), 7,24
(d, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,40- 7,44 (m, 1H) , 7,48-7,54 (m, 1H) ,
7,58 (d, 1H) , 7,64 -7,67 (m, 2H) , 7,75-7,78 (m, 2H) , 7,96 (s,
1H) , 10,49 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 504.
Příklad 17
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 10 se nechá reagovat příslušný 3-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on s vhodnou karboxylovou kyselinou za získání sloučenin popsaných v tabulce VIII.
Tabulka VIII
Č. (RX Q Pozn
1 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 1-fluorfenyl a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3,4-methylendioxyfenyl b
3 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3,4-methylendioxyfenyl c
4 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl d
5 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 2-methyl-2,3dihydrobenzofuran-7-yl e
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 2,2-dimethylchroman- 6-yl f
7 dibenzofuran-4-yl g
8 1-fluorenyl h
9 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 5- (3-chlorfenyl)furan- 2-yl i
10 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 5-(4-chlorfenyl)furan- 2-yl j
11 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 5- (4-chlorfenyl)thien- 2-yl k
• ·
177
č. (R1)m Q Pozn
12 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 4- (4-chlorfenyl)thien- 2-yl 1
13 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 4-(4-methoxyfenyl)thien-2-yl m
14 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fenylisothiazol-5-yl n
15 8-(4-methylpiperazin-l-yl) dibenzofuran-4-yl o
16 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 1-fluorenyl P
17 6-piperazin-1-yl 1-fluorenyl q
18 6-piperazin-1-yl dibenzofuran-4-yl r
Poznámky
a) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdg)
2,05 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 4H) ,
4,18 (s, 2H) , 7,3-7, ,48 (m, 4H), 7,5-7,63 (m, 4H), 7,75 (d, 1H) ,
7,8 (d, 1H) , Ί,ΒΊ (S, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,08-8,11 (m, 2H) ,
10,49 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 542.
b) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdg)
2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,50 (m, 4H), 3,26 (m, 4H) , 6,12
(s, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,49 (d, 2H) , 7,58 (m,
1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,88 (m, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 10,23 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 498.
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdg)
2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) , 2,5-3,35 (m, 8H), 4,2 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H) , 7,76-7,85 (m, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 10,26 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 526.
d) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdg)
2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (m, 4H) , 4,75 (t, 2H) , 6,98 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H) , 7,58-7,65 (m, 3H) , 7,8 (m, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 496.
• 9 • ·9 ···· ** !
: ··;♦ :
178 .............
e) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Monatshefte fur Chemie 1990, 121, 883-891. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,50 (m, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 311),
2,55 (m, 4H) , 3,28 (m, 4H) , 3,39 (m, 2H) , 5,12 (m, 1H) ,6,98 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,61 (m, 3 H) , 7,8(m,
2H), 8,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 510.
f) 2,2-Dimethylchroman-6-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Tetrahedron 1982, 38,3673-
3677 . Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: : (DMSOd6)
1,30 (m, 6H) , 1 , 7S » (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,5
(m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 3,3 (m, 4H) , 6,8 (d, 1H) , 7,38 (m, 1H) ,
7,46 (m, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,69-7,98 (m, 4H) , 8,09 (s, 1H) ,
10,18 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 538
g) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,84 -1,94 (m, 2H) , 1,07 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,42-2,5 (m,
2H) , 2,62-2,66 (m, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 3,58- 3,64 (m, 2H) , 7,26
(s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,51- 7,61 (m, 3H) ,
7,78 -7,86 (m, 4H) , 8,01 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H) , 8,22 (d,
1H) , 8,38 (d, 1H) , 10,59 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
558.
h) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
1,86 -1,98 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m,
214) , 2,62-2,66 (m, 2H) , 3,53 (t, 2H), 3,59-3,64 (m, 2H) , 4,12
(s, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,32 -7,43 (m, 4H), 7,52-7,61 (m, 3H) ,
7,72 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,92-7,99 (m, 2H) ,
8,18 (d, 1H), 10,49 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 556 .
i) 5-(3-Chlorfenyl)furan-2-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Chem. Pharm. Bul. 1981, 29, 2420-2430. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum:
9 ♦ · · · · ···· φ · t ·♦♦ · ♦ • 9 9 ♦ * ·
179 »♦· 9 « · 9 9 9 9 99 9
(DMSOd6) 2,05 (s, 3 H) , 2,22 (s, 3H) , 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-
3,35 (m, 4H), 7,28 (d, 1H) , 7,38 -7,4 8 (m, 5H), 7, 62 (s, 2H) ,
7,76 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 10,38
(s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 554 a 556.
j) 5-(4-Chlorfenyl)furan-2-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá analogickým postupem k postupu popsanému v Chem. Pharm. Bul. 1991, 29, 2420-2430. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOds) 2,05 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,47-2,5 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 4H), 7,2 (d, 1H) , 7,39-7,48 (m, 3H) , 7,54 (d, 2H) , 7,63 (s, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) ,
7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 554 a 556.
k) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
2,04 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,47-2,5 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 4H) , 7,41 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,73-7,8 (m, 4H) , 8,01 (d, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 570 a 572.
l) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOds)
2,05 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H) ,
7,38-7,53 (m, 4H) , 7,61-7,65 (m, 2H) , 7,72-7,8 (m, 4H) , 8,08 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 570 a 572.
m) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (S, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,47-2,5 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 4H) ,
3,7 (S, 3H) , 7,01 (d, 2H) , 7,43 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,6-7,66 (m, 4H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 566.
n) 3-Fenylisothiazol-5-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Helv. Chim. Acta. 1966, 49, 2466• 9
180
2469. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
2,03 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,47-2,5 (m, 4H) , 3,25-3,35 (m,
4H) , 7,35 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H) , 7,62 (s, 1H), 7,64-7,73
(m, 2H) , 7,98 (d, 2H) , 8,06 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 10,38 (s,
1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 537.
o) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 3 H) , 2,2 (s, 4H) , 7,3-7,35 (m, 1H) , 7,4-7,6 (m, 5H) , 7,75-7,9 (m, 5H) , 8,2 (d, 1H) , 8,3-8,4 (m, 2H) , 10,6 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 544.
p) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ
2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,65 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,37,65 (m, 7H) , 7,7-7,8 (m, 3H),7,9 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
542 .
q) Jako výchozí látka se použije 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Produkt počáteční reakce je 3-[5-fluoren-l-ylkarbonylamino-2methylfenyl-6-(4-t-butoxykarbonylpiperazim-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, který dále reaguje s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethanolu za štěpení chránící t-butoxykarbonylové skupiny. Výsledný produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,07 (s, H), 3,26 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,18 (s, 2H) , 7,32-7,5 (m, 4H) , 7,55-7,63 (m, 3H) , 7,69-7,81 (m, 4H) ,
7,91-8,0 (m, 3H) , 8,11 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+ 528.
3-(5-Amino-2-methylfenyl)-6-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-
3,4-dihydrochinazolin-4-on použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
181
Směs 5,02 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-5-chlor-2-nitrobenzamidu, 5,13 g piperazinu a 15 ml dimethylsulfoxidu se 2 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 4,88 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-2-nitro-5-piperazim-lylbenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,38 (s, 3H) , 2,8 (m, 4H) ,
3,43 (m, 4H) , 7,04 (m, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H), 8,01
(m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,14 (s, 1H) ; hmotnostní
spektrum: M+H+ 386 .
Ke směsi 2,5 g N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-2-nitro-5-piperazin-lylbenzamidu, 1,7 ml triethylaminu, 30 ml vody a 30 ml 1,4-dioxanu se přidá 2,55 g 2 -(t-butoxykarbonyloxyimino)fenylacetonitrilu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a výsledná pevná látka se oddělí a promyje v vodou a diethyletherem. Takto se získá 2,85 g N-(2-methyl-5nitrofenyl)-5-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenz-
amidu; NMR spektrum: (CDC13) 1,48 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 3,48
(m, 4H) , 3,61 (m, 4H) , 6,77 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 7,33 (d,
1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,68 (S, 1H) ;
hmotnostní spektrum: M+H+ 484.
Takto získaná látka se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru za použití analogického postupu k postupu popsanému ve třetím odstavci příkladu 5, který se zabývá přípravou výchozích látek. Takto se získá N-(5-amino-2methylfenyl)-2-amino-5-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)benzamid v 96% výtěžku; NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H) , 2,21 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,47 (m, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 426.
182
• 4 49 4 4 44 4
• · · • • • 4 • 4 • 4
4 4 4 4 4 4 · • 4 •
• 4444 4 · • • 9« 4 · • •
4 4 • • 4 • 4 4
4 4· · ·· 4· 4 · 444
Směs 2,12 g takto získané látky, 1,7 ml triethylorthoformiátu, 0,07 leodvé octové kyseliny a 50 ml ethanolu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 70 °C. pak se přidá 5,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a směs se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 60 °C. Pak se přidá 2,5 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a směs se opět 16 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 20:1 methylenchloridu a methanolu. Takto se získá 1,51 g 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu; NMR spektrum: (CDClj) 1,5 (s, 9H) , 2,06 (s, 3H) , 3,27 (m, 4H) , 3,62 (m, 4H) , 3,72 (s, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 6,74 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,44 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 43 6.
r) Jako výchozí látka se použije 3-(5-amino-2-methylfenyl)-6(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on. Produkt počáteční reakce 3-[5-dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2methylfenyl]-6-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on se nechá reagovat s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethanolu za štěpení chránící t-butoxykarbonylové skupiny. Výsledný produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H) , 3,29 (m, 4H) , 3,5 (m, 4H) , 7,42-7,6 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,20-8,27 (m, 214), 8,36 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
530.
Příklad 18
3-[2-Fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
183 • · *· *· ·· » «« · »··♦ · · ·· «·«··«* ··»·♦· · ♦ • · «· ··»· ··· · ·· ·· ·· ···
K míchající se směsi 0,31 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamidu, 0,016 g ledové octové kyseliny a 4 ml ethanolu se přidá
0,123 ml triethylorthoformiátu a výsledná směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 76 °C. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu s rostoucí polaritou. Získá se
0,119 g sloučeniny uvedené v ; NMR spektrum: : (DMSOdJ 2,23 (s,
3H) , 3,22 (m, 4H) , 3,72 (m, 4H) , 6,99 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) ,
7,29 (s, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,97
(m, 1H), 8,18 (S, 1H), 10,44 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+
561.
N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4methylpiperazin-l-yl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 6,36 g 3-fluor-5-morfolinobenzoové kyseliny, několik kapek dimethylformamidu a 200 ml dichlormethanu ochlazené na teplotu 0 °C se po kapkách přidá 0,55 g oxalylchloridu. Směs se vytemperuje ne teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a přidá po kapkách k míchající se směsi 4,05 g 4fluor-3-nitroanilinu, 12,0 ml triethylaminu a 100 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 7,06 g N-(4-fluor-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,24 (m, 4H) , 3,73 (m, 4H) , 7,0
184 φ · 44 ·· ·· « •44 · 4 · 4 · · ♦♦
S »444 · · · ··· · · · · • · · · ···· • 4« · 44 ·· 44 444 (m, 1Η) , 7,13 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 8,11 (m,
114), 8,63 (m, 1H), 10,56 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: (M-H)'
362.
Směs 4,34 g takto získané látky, 0,68 g 30% palladia na uhlí a 500 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po skončení jeho spotřeby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Takto se získá 3,49 g N-(3-amino-4-fluorfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,22 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H) , 6,81 (m, 1H) , 6,89-6,96 (m, 2H) , 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,92 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 334.
Ke směsi 1,99 g N-(3-amino-4-fluorfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamidu, 1,45 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, 2,74 g 2(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (V) a 12 ml dimethylformamidu se přidá 3,13 ml diisopropylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 1,64 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-
5-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 3,22 (m, 4H) ,
3,74 (m, 4H), 6,97 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25-7,32 (m, 2H) ,
7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,34
(m, 1H) , 10,32 (s, 1H) , 10,58 (s , 1H) ; hmotnostní spektrum:
M+H+ 517 a 519.
Směs 0,55 g takto získané látky a 2 ml N-methylpiperazinu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,55 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-5-(4-methylpiperazin-l-yl-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2 (s, 3H) , 2,41 (m, 3H) , 3,22 (m, 4H) , 3,48 (m, 4H) , ,3,72 (m, 4H) , 6,93 (m, 2H) , 7,07 (m, 1H) , 7,16
185 * « ·· · ·· · ·* « ···» »··· ··« .»«» ·· · • ·«·· · · · ··· · · ♦ · • « ·· ···· ··* · «· ·· ·· ·♦·
(d, 1H), 7,25 (t, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 8,14 (d,
1H) , 8,36 (m, 1H) , 10,26 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) ; hmotnostní
spektrum: M+H+ 581.
Směs takto získané látky, 0,075 g 30% palladia na uhlí a 500 ml ethanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po skončení jeho spotřeby se katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Takto se získá 0,52 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamidu (0,52 g); NMR spektrum: (DMSOdJ 2,22 (s, 3H) , 2,44 (m, 4H) , 2,98 (m,
4H) , 3,21 (m,4H), 3,72 (m, 4H) , 5,93 (široký s, 1H) , 6,69 (d, 1H) 6,94-7,01 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,59 (m, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 10,24 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: M+H+
551.
Příklad 19
-[2-Fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl-6-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 18 se nechá reagovat N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2amino-5-(4-methylhomopiperazin-l-yl)benzamid s triethylorthoformiátem za získání sloučeniny uvedené v názvu v 63% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,46 (m,
2H) , 2,64 (m, 2H) , 3,21 (t, 4H) , 3,53 (t, 2H) , 3,6 (m, 2H) ,
3,72 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7-87 (m, 1H) ,
7,96 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); hmotnostní: M+H+ 575.
N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl-2-amino-5-(4methylhomopiperazin-l-yl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
• · • ·
186
Směs 0,55 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-
5-chlor-2-nitrobenzamidu a 2 ml N-methylhomopiperazinu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,58 g N- [2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-5-(4-methylhomopiperazin-l-yl-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,89 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,44
(m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 3,22 (t, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,66 (m,
2H) , 3,74 (t, 4H) , 6,72 (d, 1H), 6,87, (m, 1H) , 6,97 (d, 1H) ,
7,16 (d, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 8,02
(d, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 10,3 (s, 1H) ; hmot no istní spektrum: M+H+
595 .
Směs takto získané látky, 0,08 g 30% palladia na uhlí a 500 ml ethanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po skončení jeho spotřeby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Takto se získá 0,48 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl-
2-amino-5-(4-methylhomopiperazin-1-yl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,86 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,44 (m, 2H) , 2,59 (m,
2H) , 3,22 (t, 4H) , 3,38 (t, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,72 (t, 4H) ,
6,69 (d, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H) , 7,12 (m, 1H) , 7,227,31 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 10,25 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H+ 565.
187
·' ·
·· · • •
• · 0 • •
• ···♦ • · 0
• • • •
• 00 0 0·
00 • • ··· • 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 •
«· 99 999
Příklad 20
Farmaceutické kompozice
Následující text ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu (aktivní složka je označena jako „sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) Tableta I mg/tableta
sloučenina X 100
laktosa Ph.Eur. 182,75
kroskarmelosa sodná 12,0
pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotnost/objem) 2,25
stearan hořečnatý 3,0
(b) Tableta II mg/tableta
sloučenina X 50
laktosa Ph. .Eur 223,75
kroskarmelosa sodná 6,0
kukuřičný škrob 15,0
pasta z polyvinylpyrrolidonu (5 % hmotnost/objem) 2,25
stearan hořečnatý 3,0
(c) Tableta III mg/tableta
sloučenina X 1,0
laktosa Ph.Eur. 93,25
kroskarmelosa sodná 4,0
pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotnost/objem) 0,75
stearan hořečnatý 1,0
188
(d) Tobolka sloučenina X laktosa Ph.Eur.
hořčík (e) Injekce I sloučenina X
ÍM roztok hydroxidu sodného O,1M chlorovodíková kyselina polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 % (f) Injekce II sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,ÍM roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100% (g) Injekce III sloučenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 % (h) Aerosol I sloučenina X sorbitan-trioleát trichlorfluormethan dichlordifluormethan mg/tobolka
488.5
1.5 (50 mg/ml)
5,0 % hmotnost/objem
15,0 % objem/objem (do pH 7,6)
4,5% hmotnost/objem (10 mg/ml)
1,0% hmotnost/objem
3.6 % hmotnost/objem 15,0 % obj em/obj em (1 mg/ml, pH 6)
0,1 % hmotnost/objem
2,26 % hmotnost/objem
0,38 % hmotnost/objem
3.5 % hmotnost/objem mg/ml
10,0
13.5
910,0
490,0 (i) Aerosol II
Sloučenina X sorbitan-trioleát trichlorfluormethan dichlordifluormethan dichlortetrafluorethan (j) Aerosol III sloučenina X sorbitan-trioleát trichlorfluormethan dichlordifluormethan dichlortetrafluorethan (k) Aerosol IV sloučenina X sójový lecitilin trichlorfluormethan dichlordifluormethan dichlortetrafluorethan (l) Mast sloučenina X ethanol voda l-dodecylazacykloheptan-2-on propylenglykol • · · ·
189 ......“ mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
1094,0 mg/ml
2.5
3,38
67.5
1086,0
191,6 mg/ml
2.5
2,7
67.5
1086,0
191,6 ml mg
300 μΐ
300 μΐ μΐ do 1 ml
Poznámky
Výše uvedené prostředky lze získat běžnými postupy, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou
190 být entericky potahovány běžným způsobem například ftalátem acetátu celulosy. Aerosolové prostředky (h) až (k) lze použít se standardním dávkovačem a uvedená suspendující činidla (sorbitantrioleát a sójový lecithin) lze nahradit alternativními suspendujícími činidly, jako je sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, oleát polyglycerolu nebo olejová kyselina.
• · ···· •β ·· ·· · • · · · .· ··· • · · * · · · • · ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· 1*1- XJ/7
191
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (5)

  1. kde X je skupina -NHCO- nebo skupina.-CONH-;
    m j e 0, 1, 2 nebo 3;
    R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl ) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové. části
    1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů
    193 • ·· ·· 99
    9 · · · · ··· ······ · ·····9 • 9 · 9 9· • ·· · ·· ♦ · uhlíku, alkylamino-alkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylovych částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylo• · ·· ·· ·· ··· e ♦ ♦ · ♦ · <
    • · · · ♦ · · · · • ···· · · · ♦ ·· · · · • · · · · ♦ ·
    194 ........... vé části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech
    1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující
  2. 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahu • · • ·
    195 jící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
    R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-ary1sulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 φ φ • · * • φ φ • φ φ φ φ (' · · Φ· φ ·
    196 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo (R-X je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze R1 substituentů definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 uhlíkům nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(al• · ·· ♦♦
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 99999 9
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9 99 99 99 9
    197 kyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde jakákoli heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;
    n j e 0, 1 nebo 2;
    R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    q j e 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
    198 φφ φ φ <* φ* φ φφφφ φφφφ • Φ φφφφ · · φ •ΦΦΦ · · φ φφφ φ φ φ · φ φ φ φφφφ φ « φφ φφ φφ φφφ
    Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, Narylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylkarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom φ φ φ* ·· ·· * φφφφ · · φ • φ φ · » · φ ·φ • φφφφ · φ φ ··· φ φ· φ φ · φφφφ
    199 .......* ··* halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylová obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkyw 4 w
    200 love části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6
    201 • · atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů • · · · ·· ·· ··· ···· ·
    202 ···· «4 · ··· ♦ · · · • · · · · · · • ·· · · ·· · · · uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahují203 cí v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylové skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    204 • · ·· · · · · · ··· 9 9 9 9 * * ♦ · ··· · · · · ·· ·
    9 ······ · ····· · · • · ·· ···· ··· · 99 ·· ® · ··· a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylové skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylové skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylové skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a
    205 ·· ·· ·· · · 9 ·«· · ·· · · .*·· • ···«·· · ··· · · · · • · ♦ · 9 9 9 9
    99 9 · · · · · · · · · · kde Q, pokud je to heterocyklylová skupina nebo obsahuje heterocyklylovou skupinu nebo jakákoli heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery; kromě toho, že jsou
  3. 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4- on,
    3 -[5 -(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4 -dihydrochinazolin-4-on a
    3- [5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on vyloučeny.
    2. Amidový derivát obecného vzorce Ib
    Ib kde m j e 0, 1, 2 nebo 3;
    R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlí206 • φ ·· · ·· · · ·· φ · · · ··♦·· • φ ♦ ···· ·· · • ··· · · · ··· · · · · φ · · ····· ·· · φ ·· ·· ··· ·· ku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyl alky lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a
    207
    9 9 9» 99 99 9
    999 9999 9999
    9 9 · · · · · 99 9 « ·999 9 9 9 99999 9 9
    9 9 · · 9999
    999 9 99 99 ·9 9 9 9 v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenal208 • · 44 44 44· • · · 4 4 · · 4 ·4 · • · · · · · ♦ · 4· • 4444 4 4 444444 4· • 4 · · 4 4 44 ••4 4 44 44 44444 kýlami noskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylamino• ·· ·· ·· • 4 4 4 4 ···
    209 • ···· 44 4 444 444 4
  4. 4 4 44 4444 • 4 · · 44 ·4 44 444 skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
    R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 • *· «· ·· • · · · · · · ·
    210 ···· · · ······ · · • · · · · * · • · · ·· ·· · ·· atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo (R1)m je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 uhlíkům nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující • « Φ· ·· ·· • · · φ φ · φ φ φ φ
    211 φ φφφφ · φ φ ··· φ · φ · • φ φ φ φφφφ φφφφ ·· φφ ·· Φ·Φ v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    n j e 0, 1 nebo 2;
    R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až
    212
    • · • 4 4 4 * • ·· 4 4 4 «to • • • 4 4 « 4444 4 4 4 44 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 1
    6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    q j e 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
    Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylhetero« · ·· ·· · ·· 9 · · ♦ · *··· • · · · · 9 9 9 9 9 « ··»· 99 9 999 999 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 99 99 99 91
    213 cyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylkarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až δ atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylová obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1
    214 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1
    215 ······· ♦····· · · • 9 · · · ♦ · · «·· * · > ♦ ♦ · · ·· · až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxy alky lamino skup i na obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxy alky lamino skup i na obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylovych částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkyl216 • ···< 4 · ♦ ··· · · ♦ * • 4 44 4 4 4 4
    444 4 4 '* ·♦ ·· 04 4 karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν’al kýlami noal kýlami no skup i na obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, • ·
    217 aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroaryl-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylφ · ·· · · · · ··· ···· * · · ··· · · · ♦ · ♦ • ·····« · · · · · · · • t · · · · · «·· ♦ «· ·· ®· ·
    218 alkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N, lidi (alkyl) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 * « · · ·· ♦ · • · · » · · · ·
    219 • ···«·· · ··· · · · · Ι· · · · · · «· ·· · ··· až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery, kromě toho, že je vyloučen
    3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4on,
    3-[5-(4-methylbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a
    3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
    3. Amidový derivát vzorce Ia podle nároku 1, kde
    X je skupina -NHCO- nebo skupina -CONH-;
    R3 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    m j e 0, 1 nebo 2;
    R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylami
    44 ·· «4 · ·
    44¼ · · 4 4 »
    220 nomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylamínoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl ) -N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4methylpiperazinylová skupina, 4-ethylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina,
    4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, homopiperazinylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, homopiperidinyloxyskupina, 1-methylhomopiperidinyloxyskupina, 2-(pyrrolidinyl) ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2-(piperidi221 nyl)ethoxyskupina, nyl)ethoxyskupina, nyl)ethoxyskupina,
    3-(piperidinyl)propoxyskupina, 2-(morfoli3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2-(piperazi3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-methyl piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxysku pina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-acetylpipera zinyl)propoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová sku pina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina,
    2-(1-methylpyrrolidinylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidinylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinylethylaminomethylová skupina, 3-morfolinylpropylaminomethylová skupina, 2-pipe razinylethylaminomethylová skupina, 3 -(4-methylpiperazinylpropyl)aminomethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, imidazolyl methoxyskupina, thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazolyl methoxyskupina;
    n j e 0 nebo 1;
    R2 je atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    q je 0; a
    Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová • 9 • ·
    222 skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, N-methylacetamidoskupina, methansulfonamidoskupina, N-methylmethansulfonamidoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina,
    3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, azetidinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrol idinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina,
    2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, • · · · ·· ·· • φ · · φ φ φ · ♦ ·
    223 • ···· φ · · ΦΦ· · · · φ
    9 « 9 9 9 9 9 9
    999 9 9· ·9 99 99
    2 -(piperidinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperidinyl)propoxyskupina, 2 (morfolinyl)ethoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2 -(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, methylová skupina a methoxyskupina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Amidový derivát obecného vzorce Ib podle nároku 2, kde R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
    m je 1 a Rl je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina,
    4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethýlova skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová «9 ·· ·· • 99 «<·· · • 99 · 9 9 · 999
    9 999999 9 999·· ·9 • 9 · »9999 «99 9 9 · · 9 9 9 99
    224 skupina, 3-(4-methylpiperazín-1-ylpropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina;
    n je 0 nebo 1;
    R2 je methylová skupina;
    q je 0; a
    Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-methyipiperazin-1-ylová skupina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Amidový derivát obecného vzorce Ib podle nároku 2, kde
    R3 je atom vodíku nebo methylová skupina;
    m je 1 a R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazín-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, piperazin-lylmethylová skupina, 4-methylpiperazín-1-ylmethylová skupina, homopiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-lylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, N-methylpyrrolidin-3yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, N-methylpiperidin-4yloxyskupina, homopiperidin-4-yloxyskupina, N-methylhomopiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopro225 pylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 4-thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazol-4-ylmethoxyskupina;
CZ20013319A 1999-03-17 2000-03-13 Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ300293B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906279.6A GB9906279D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
GBGB9926667.8A GB9926667D0 (en) 1999-11-11 1999-11-11 Amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013319A3 true CZ20013319A3 (cs) 2001-12-12
CZ300293B6 CZ300293B6 (cs) 2009-04-15

Family

ID=26315301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013319A CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2000-03-13 Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7008945B1 (cs)
EP (1) EP1163237B1 (cs)
JP (1) JP4619545B2 (cs)
KR (1) KR100757282B1 (cs)
CN (1) CN1178932C (cs)
AR (1) AR028988A1 (cs)
AT (1) ATE266023T1 (cs)
AU (1) AU761453B2 (cs)
BR (1) BR0009083B1 (cs)
CA (1) CA2368097C (cs)
CZ (1) CZ300293B6 (cs)
DE (1) DE60010448T2 (cs)
DK (1) DK1163237T3 (cs)
ES (1) ES2219319T3 (cs)
HK (1) HK1041885A1 (cs)
HU (1) HUP0105114A3 (cs)
IL (2) IL145357A0 (cs)
MX (1) MXPA01009307A (cs)
MY (1) MY128501A (cs)
NO (1) NO323191B1 (cs)
NZ (1) NZ514195A (cs)
PL (1) PL200804B1 (cs)
PT (1) PT1163237E (cs)
RU (1) RU2260007C2 (cs)
SK (1) SK287238B6 (cs)
TR (1) TR200103336T2 (cs)
TW (1) TWI247745B (cs)
WO (1) WO2000055153A1 (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
SK286123B6 (sk) 1998-05-15 2008-04-07 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi
PT1077930E (pt) 1998-05-15 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida para o tratamento de doencas mediadas por citocinas
JP2002522421A (ja) 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
ID28267A (id) 1998-09-25 2001-05-10 Astrazeneca Ab Turunan benzamida dan penggunaannya sebagai inhibitor sitokina
BR0009083B1 (pt) * 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
JP2002539187A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP2008502666A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤としての置換キナゾロン類
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006067444A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0516570D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP2009541310A (ja) * 2006-06-19 2009-11-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ イソキノリン誘導体およびサイトカイン仲介疾患の阻害剤としてのそれらの使用
US7834023B2 (en) * 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CL2008000973A1 (es) 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
EP3263568B1 (en) * 2011-07-18 2021-08-25 Merck Patent GmbH Benzamides
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
UY37907A (es) 2017-09-29 2019-04-30 Bayer Ag 3-fenilquinazolin-4 (3h)-onas sustituidas y sus usos
WO2019063708A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220167298A (ko) * 2020-04-08 2022-12-20 레믹스 테라퓨틱스 인크. 스플라이싱을 조절하기 위한 화합물 및 방법

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
BE611898A (cs) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5550132A (en) * 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU6709596A (en) 1995-08-22 1997-03-19 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
PT1077930E (pt) 1998-05-15 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida para o tratamento de doencas mediadas por citocinas
SK286123B6 (sk) * 1998-05-15 2008-04-07 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi
JP2002522421A (ja) * 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
ATE267175T1 (de) 1998-08-27 2004-06-15 Sumitomo Pharma Pyrimidin derivate
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ID28267A (id) 1998-09-25 2001-05-10 Astrazeneca Ab Turunan benzamida dan penggunaannya sebagai inhibitor sitokina
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
JP2002539187A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
BR0009083B1 (pt) 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2001297717B2 (en) 2000-12-11 2006-02-23 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009083B1 (pt) 2011-11-01
SK287238B6 (sk) 2010-04-07
HK1041885A1 (en) 2002-07-26
IL145357A (en) 2007-07-24
RU2260007C2 (ru) 2005-09-10
NO20014492D0 (no) 2001-09-14
HUP0105114A3 (en) 2002-09-30
MXPA01009307A (es) 2002-07-30
KR100757282B1 (ko) 2007-09-11
CZ300293B6 (cs) 2009-04-15
NO20014492L (no) 2001-11-12
CN1350530A (zh) 2002-05-22
US7442704B2 (en) 2008-10-28
HUP0105114A2 (hu) 2002-07-29
AU3177800A (en) 2000-10-04
EP1163237A1 (en) 2001-12-19
DE60010448T2 (de) 2005-04-07
CA2368097C (en) 2010-01-19
IL145357A0 (en) 2002-06-30
US20060281734A1 (en) 2006-12-14
AU761453B2 (en) 2003-06-05
CA2368097A1 (en) 2000-09-21
US20050245551A1 (en) 2005-11-03
TR200103336T2 (tr) 2002-04-22
NO323191B1 (no) 2007-01-15
SK13112001A3 (sk) 2002-06-04
PT1163237E (pt) 2004-08-31
BR0009083A (pt) 2002-01-02
AR028988A1 (es) 2003-06-04
TWI247745B (en) 2006-01-21
MY128501A (en) 2007-02-28
WO2000055153A1 (en) 2000-09-21
US7008945B1 (en) 2006-03-07
NZ514195A (en) 2004-05-28
CN1178932C (zh) 2004-12-08
JP2002539207A (ja) 2002-11-19
KR20010113756A (ko) 2001-12-28
PL200804B1 (pl) 2009-02-27
EP1163237B1 (en) 2004-05-06
DE60010448D1 (de) 2004-06-09
DK1163237T3 (da) 2004-08-02
JP4619545B2 (ja) 2011-01-26
ES2219319T3 (es) 2004-12-01
US7332483B2 (en) 2008-02-19
ATE266023T1 (de) 2004-05-15
PL350451A1 (en) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100757282B1 (ko) 아미드 유도체
KR100618074B1 (ko) 벤즈아미드 유도체 및 이것의 사이토킨 억제제로서 용도
RU2284187C2 (ru) Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
CZ301971B6 (cs) Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
KR20010099609A (ko) 사이토킨의 생성 억제제로서 유용한 아미드 유도체
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01009308A (en) Amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130313