NO323191B1 - Amid-derivater og anvendelse derav, samt fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat - Google Patents

Amid-derivater og anvendelse derav, samt fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO323191B1
NO323191B1 NO20014492A NO20014492A NO323191B1 NO 323191 B1 NO323191 B1 NO 323191B1 NO 20014492 A NO20014492 A NO 20014492A NO 20014492 A NO20014492 A NO 20014492A NO 323191 B1 NO323191 B1 NO 323191B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
methyl
dihydroquinazolin
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO20014492A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014492D0 (no
NO20014492L (no
Inventor
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9906279.6A external-priority patent/GB9906279D0/en
Priority claimed from GBGB9926667.8A external-priority patent/GB9926667D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20014492D0 publication Critical patent/NO20014492D0/no
Publication of NO20014492L publication Critical patent/NO20014492L/no
Publication of NO323191B1 publication Critical patent/NO323191B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse amid-derivater som er nyttige som inhibitorer av cytokinmediert sykdom. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåte for fremstilling av amid-derivater ifølge oppfinnelsen, farmasøytiske preparater inneholdende disse og anvendelse derav.
Amid-derivatene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer at produksjon av cytokiner så som tumornekrosefaktor (nedenfor TNF), for eksempel TNFoc, og forskjellige medlemmer av interleukin (nedenfor IL) familien, for eksempel IL-1, IL-6 og IL-8. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor nyttige for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander hvor omfattende produksjon av cytokiner oppstår, for eksempel omfattende produksjon av TNFa eller IL-1. Det er kjent av cytokiner blir produsert av en rekke celler så som monocyter og makrofager, og at de gir opphav til forskjellige fysiologiske effekter som antas å være viktige i sykdom eller medisinske tilstander så som inflammasjon og immunregulering. For eksempel har TNFa og IL-1 vært implisert i cellesignaliseringskaskaden som antas å bidra til patologien av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer og cytokin-indusert toksisitet. Det er også kjent at i visse cellulære systemer går TNFa produksjon foran og medierer produksjon av andre cytokiner så som IL-1.
Unormale nivåer av cytokiner har også vært implisert i for eksempel produksjonen av fysiologisk-aktive eikosanoider så som prostaglandiner og leukotriener, stimulering av frigjøring av proteolytiske enzymer så som kollagenase, aktivering av immunsystemet, for eksempel ved situmulering av T-hjelpeceller, aktivering av osteoklast-aktivitet som fører til resorpsjon av kalsium, stimulering av frigjøring av proteoglykaner fra for eksempel brusk, stimulering av celleproliferasjon og angiogenese.
Cytokiner antas også å være implisert i produksjonen og utviklingen av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer, for eksempel inflammasjon av ledd (spesielt reumatoid artritt, osteoartritt og gout), inflammasjon i mavetarmkanalen (spesielt inflammatorisk tarmsykdom, ulserativ kolitt, Crohns sykdom og gastritt), hudsykdom (spesielt psoriasis, eksem og dermatitt) og respiratorisk sykdom (spesielt astma, bronkitt, allergisk rinitt, respiratorisk distress-syndrom hos voksne og kronisk obstruktiv lungesykdom), og i produksjon og utvikling av forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser så som kongestiv hjertesvikt, myokardial infarkt, dannelsen av aterosklerotiske plakk, hypertensjon, blodplateaggregasjon, angina, slag, Alzheimers sykdom, reperfusjonsskade, vaskulær skade inkludert restenose og perifer vaskulær sykdom, og for eksempel forskjellige forstyrrelser i benmetabolismen så som osteoporose (inkludert senil og post menopausal osteoporse), Pagets sykdom, benmetastaser, hyperkalsemi, hyperparatyroidisme, osteosklerose, osteoperose og periodontitt, og unormale forandringer i benmetabolisme som kan ledsage reumatoid artritt og osteoartritt. Omfattende cytokinproduksjon har også vært implisert i mediering av visse komplikasjoner ved bakterielle, sopp og/eller virale infeksjoner så som endotoksisk sjokk, septisk sjokk og toksisk sjokksyndrom og i mediering av visse komplikasjoner ved CNS kirurgi eller skade så som neurotraume og ischemisk slag. Omfattende produksjon av cytokin har også vært implisert i medisinering eller øking i utvikling av sykdommer som involverer bruk eller muskelresorpsjon, lungefibrose, sirrose, renal fibrose, kakeksi til stede i visse kroniske sykdommer så som malign sykdom og ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), tumorinvasivitet og tumormetastase og multipel sklerose.
Bevis for den sentrale rollen som blir spilt av TNFa i cellesignaliseringskaskaden som gir opphav til reumatoid artritt, er gitt ved effektiviteten i kliniske studier av antistoffer mot TNFa (The Lancet, 1994 344,1125 og British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Cytokiner så som TNFa og IL-1 antas følgelig å være viktige mediatorer av en betraktelig rekke sykdommer og medisinske tilstander. Det er følgelig ventet at inhibisjon av produksjonen av og/eller effekter av disse cytokiner vil være fordelaktig for profylakse, kontroll eller behandling av slike sykdommer og medisinske tilstander.
Uten å ønske å anføre at forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse innehar farmakologisk aktivitet kun i kraft av en effekt på en enkelt biologisk prosess, er det antatt at forbindelsene inhiberer effekter av cytokiner i kraft av inhibisjon av enzymet p38 kinase. p38 kinase, ellers kjent som cytokinsuppressivbindende protein (nedenfor CSBP) og reaktiverende kinase (nedenfor RK), er et medlem av mitogen-aktivert protein (nedenfor MAP) kinasefamilie av enzymer som er kjent for å bli aktivert ved fysiologisk stress så som indusert ved ioniserihgsbestrålning, cytotoksiske midler og toksiner, for eksempel endotoksiner så som bakterielt I i popo lysakka rid, og av forskjellige midler så som cytokiner, for eksempel TNFa og IL-1. Det er kjent at p38 kinase fosforylerer visse intracellulære proteiner som er involvert i kaskaden av enzymatiske trinn som fører til biosyntese og ekskresjon av cytokiner så som TNFa og IL-1. Kjente inhibitorer at p38 kinase er blitt beskrevet av G. J. Hannson i Expert Opionions on Thearpeutic Patents, 1997,7,729-733. p38 kinase er kjent for å eksistere i isoformer identifisert som p38aa og p38p.
Forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av produksjonen av cytokiner så som TNF, spesielt TNFa, og forskjellige interleukiner, spesielt IL-1.
Visse 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on derivater er blitt beskrevet i Chemical Abstracts, volum 77, abstrakt 19599. Beskrevne forbindelser innbefatter: -3-{5-benzamid-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-{4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebrakt en forbindelse ifølge formel la
hvor X er -NHCO- eller -CONH-;
merO, 1,2 eller 3;
R<1> er{1-6C)alkoksy, N-(1-6C)alkyl-{1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino eller N-(1-6C)alky!-di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino,
eller R1 er heterocyklyl, heterocykly)-(1 -6C)alkyl, heterocyclyloksy, heterocyklyl-(1-6C)alkoksy eller heterocyklyl-(1 -6C)alkylamino hvor heterocyklylgruppen er morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydrofuranyl,
og hvor hvilke som helst av R<1> substituentene definert ovenfor som omfatter en CH2 gruppe som er koblet til 2 karbonatomer kan eventuelt bære på hver av nevnte CH2 gruppe en hydroksysubstituent og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe i en R<1> substituent kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra (1-6C)alkyl, hydroksy-(1 -6C)alkyl og
(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl;
n er 0 eller 1;
R2 er halogen eller (1-6C)alkyl;
R<3> er hydrogen eller {1-6C)alkyl;
q er 0; og
Q er aryl hvor arylgruppen er fenyl eller fluorfenyl, heteroaryl hvor heteroarylgruppen er furyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolyl, benzotienyl eller dibenzofuranyl, heterocyklyl hvor hetercyklylgruppen er dihydrobenzofuranyl eller kromanyl eller Q er (3-7C)-cykloalkyl, og Q er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkanoyl-amino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkansufonylamino, N-{i-6C)alkyl-(1-6C)alkansufonylamino, hydroksy(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, {1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di[{1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, halogen-<2-6C)alkoksy, aryl hvori arylgruppen er fenyl, heteroaryl hvori heteroarylgruppen er furyl, heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyloksy hvori heterocyklylgruppen er azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, isotiazolidinyl, tetrahydrofuranyl eller homopiperidinyl eller Q er substituert med en (1-3C)alkylendioksygruppe, og hvor en hvilke som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 substituent valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy, og hvor Q når den er en heterocyklylgruppe eller inneholder en heterocyklylgruppe eller en hvilke som helst hetercyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 okso substituenter;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
med unntakelse av at 3-(5-benzamtdo-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfe^ og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on er utelukket.
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebrakt en forbindelse ifølge formel Ib
hvor m er 0,1,2 eller 3;
R<1> er (1-6C)alkoksy, N-{1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alky!amino eller N-(1 -6C)alkyl-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino;
eller R<1> er heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl, heterocyklyloksy, heterocyklyl-(1-6C)alkoksy eller heterocyklyl-(1 -6C)alkylamino, hvor heterocyklylgruppen er
morfolinyl, prperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydrofuranyl og hvor hvilke som helst av R<1> substituentene definert ovenfor som omfatter en Chfe gruppe som er koblet til 2 karbonatomer kan eventuelt bære på hver av nevnte CH2 gruppe en hydroksysubstituent, og hvor en hvilken som helst aryl,
heteroaryl eller heterocyklylgruppe i en R<1> substituent kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra (1-6C)alkyl, hydroksy-(1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl; n er 0 eller 1;
R2 er halogen eller (1-6C)alkyl;
R<3> er hydrogen eller (1-6C)alkyl;
q er 0; og
Q er aryl hvor arylgruppen er fenyl eller fluorenyl, heteroaryl hvor heteroaryl gruppen er furyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolyl, benzotienyl eller dibenzofuranyl, heterocyklyl eller Q er (3-7C)-cykloalkyl,
og Q er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkansulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-
6C)alkansulfonylamino, hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, <1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, aryl hvor arylgruppen er fenyl, heteroaryl hvor heteroarylgruppen er furyl, heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyloksy hvor heterocyklylgruppen er azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, isotiazolidinyl, tetrahydroiuranyl eller homopierazinyl,
eller Q er substituert med en (1-3C)alkylendioksygruppe,
og hvor en hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 substituent valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
med unntagelse av at 3-(5-benamido-2-metylfenyI)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on-3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on er utelukket.
I denne beskrivelsen innbefatter betegnelsen (1 -6C)alkyl lineære og forgenete alkylgrupper så som propyl, isopropyl og tert-butvl. og (3-6C)cykloalkylgrupper så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, Det refereres derimot til individuelle alkylgrupper så som "propyl" og er spesiefikke for kun den lineære versjonen, referanser til individuelle forgrenete alkylgrupper så som "isopropyl" er spesifikke for kun den forgrenete versjonen, og referanser til individuelle cykloalkylgrupper så som "cyklopentyl<*> er spesifikke kun for den 5-leddete ringen. En analog konvensjon gjelder for andre generiske termer, for eksempel (1-6C)alkoksy innbefatter metoksy, etoksy, cyklopropyloksy og cyklopentyloksy, (1-6C)alkylamino innbefatter metylamino, etylamino, cyktobutylamino og cykloheksylamino, og di-[(1 -6C)alkyl]amino innbefatter dimetylamino, dietylamino, N-cyklobutyl-N-metylamino og N-cykloheksyl-N-etylamino.
Det er å bemerke at visse forbindelser ifølge formel I definert ovenfor kan eksistere i optisk aktive eller rasemiske former i kraft av en eller flere asymmestriske karbonatomer, og oppfinnelsen innbefatter i dets definisjon en hvilken som helst slik optisk aktiv eller rasemsisk form som innehar egenskapene av å ha inhibere cytokiner, spesielt TN F. Syntese av aktive former kan bli utført ved standard teknikker innen organisk kjemi som er velkjente innenfor fagområdet, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en rasemisk form. Likeledes kan inhibitoriske egenskaper mot TNF bli vurdert ved anvendelse av standard laboratorieteknikker referert til ovenfor.
Egnete verdier for generiske rester referert til ovenfor, innbefatter de som er angitt nedenfor.
En eventuell verdi for R<1> eller Q når den er aryl, for en substituent på Q når den er aryl eller for arylgruppen innenfor en R<1> substituent eller en Q gruppe innenfor en substituent på Q er for eksempel, fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller f luorenyl, fortrinnsvis fenyl.
En egnet verdi for R<1> eller Q når den er heteroaryl, for heteroarylgruppen innenfor en R<1> substituent eller en gruppe, for en substituent på Q når den er heteroaryl eller for heteroarylgruppen innenfor en substituent på Q, er for eksempel en aromatisk 5- eller 6-leddet monocyklisk ring, en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring eller en 13- eller 14-leddet tricyklisk ring hver med opp til fem ringheteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel furyl, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, bensotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, S,S-dioksodibenzotiofenyl, ksantenyl, dibenzo-1,4-dioksinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, dibenzotiinyl, fenotiazinyl, tiantrenyl, benzofuropyridyl, pyridoindolyl, akridinyl eller fenantridinyl, fortrinnsvis furyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, primidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, inoksalinyl, naftyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl eller ksantenyl, mer foretrukket furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, kinolyl, karbazolyl, dibenzofuranyl eller dibenzotiofenyl.
En egnet verdi for R<1> eller Q når den er heterocyklyl, for en substituent på Q når den er heterocyklyl eller for heterecyklylgruppen innenfor en R<1> substituent eller en Q gruppe eller innenfor en substituent på Q, er for eksempel en ikke-aromatisk mettet eller delvis mettet 3- til 10-leddet monocyklisk eller bicyklisk ring med opp til fem heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel oksiranyl, oksetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioksidoisotiazolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-1,4-tiazinyl, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl eller tetrahydropyrimidinyl eller benzoderivater derav så som 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, indolinyl, isoindolinyl, kromanyl og isokromanyl, fortrinnsvis azetidin-1-yl, 3-pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, 1,1 -dioksidoisotiazolidin-2-yl, morfolin, 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, homopiperidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl. En egnet verdi for en slik gruppe som bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter, er for eksempel 2-oksopyrrolidinyl, 2-tioksopyrrolidinyl, 2-oksoimidazolidinyl, 2-tioksoimidazolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,5-dioksoimidazolidinyl eller 2,6-dioksopiperidinyl.
En egnet verdi for Q når den er (3-7C)cykloalkyl, er for eksempel en ikke-aromatisk mono- eller bicyklisk 3- til 7-leddet karbonring så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller bicyklo[2,2,1]heptyl, fortrinnsvis cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, mer foretrukkrt er cykloheksyl.
Egnete verdier for forskjellige R<1>, R<2> eller R3 grupper, eller for forskjellige substituenter på Q, eller på en aryl, heteroaryl eller heterocyklyl gruppe innenfor R<1 >eller på en aryl, heteroaryl eller heterocyklyl gruppe på en substituent på Q innbefatter: for halogen: fluor, klor, brom eller jod;
for (1-6C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butvl.
cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl,
for (2-6C)alkenyl; vinyl og allyl;
for (2-6c)alkynyl: etynyl og 2-propynyl;
for (1-6C)alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy,
cyklopropyloksy, butoksy, cyklobutyloksy og
cyklopentyloksy;
for (1-6C)alkylamino; metylamino, etylamino, propylamino,
cyklobutylamino og cykloheksylamino;
for di-[(1 -6C)alkyl]amino: dimetylamino, dietylamino og N-etyl-N-metylamino;
for (1 -6C)alkoksykarbonyl; metoksy karbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl; for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl og
N-propylkarbamoyl;
for N,N-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl og N,N-dietylkarbamoyl;
for (2-6C)alkanoyl: acetyl og propionyl;
for halogen-(1 -6C)alkyl: fluormetyl, klormetyl, brommetyl,
dlfluormetyl, diklormetyl, dibrommetyl,
2-fluoretyl, 2-kloretyl og 2-brometyl;
for hydroksy-(1 -6C)alkyl: hydroksymetyl, 2-hydoksyetyl, 1 -hydroksyetyl
og 3-hydroksypropyl;
for (1 -6C)alkoksy-( 1 -6C)alkyl: metoksymetyl, etoksymetyl, 1 -metoksymetyl,
2- metoksyetyl, 2-etoksyetyl og
3- metoksypropyl:
for cyano-(1-6C)alkyl: cyanometyl, 2-cyanoetyl, 1-cyanoetyl og 3-cyanopropyl; for amin-{1 -6C)alkyl: aminometyl, 2-amtnoetyl, 1 -aminoetyl og 3-aminopropyl; for {1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl: metylaminometyl, etylaminometyl, 1 -metylaminoetyl, 2-metylaminoetyl,
2- etylaminoetyl og 3-metylaminopropyl,
for di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl: dimetylaminometyl, dietylamlnometyl,
1-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyI og 3- dimetylaminopropyI.
Egnete verdier for R<1> eller Q og egnete verdier for en substituent på R<1> eller Q innbefatter: for aryl-(1-6C)alkyl: benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyi og 3-fenylpropyl;
for aryl-(1 -6C)alkoksy: beri2yloksy og 2-fenyletoksy;
for aryloksy; fenoksy og 2-naftyloksy;
for arylamino: anilino;
for N-{1 -6C)alkylarylamino: N-metylanilino og N-etylanilino;
for aryl-(1 -6C)alkylamino: benzylamino, 2-fenetylamino-2-fenylpropylamino og 3-fenylpropylamino; for N-(1 -C)alkylaryl{1 -6C)alkylamino: N-benzyl-N-metylamino;
for aroylamino: benzamido og 2-naftoylamino; arylsulfonylamino: benzensulfonylamido;
for N-arylkarbamoyl: N-fenylkarbamoyl;
for N-arylsulfamoyl; N-fenylsulfamoyl;
for aryl-(2-6C)alkanoylamino: fenylacetamido og 3-fenylpironamido;
for heteroayrl-(1 -6C)alkyl: heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl,
2- heteroarylpropyt og 3-heteroarylpropyl; for heteroaryl-(1 -6C)alkoksy; heteroarylmetoksy og 2-heteroaryletoksy; for N-(1-6C)alkylheteroarylamino: N-metylheteroarylamino;
for heteroaryl-1 -(1 -6C)alkylamino: heteroarylmetytamino, 2-heteroaryletylamino
og 3-hgeteroarylpropylamino; for N-{1 -6C)alkylheteroaryl-(1 -6C)alkylamino: N-metylheteroarylmetylamino
og N-metyl-2-heteroaryletylamino;
for heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino: heteroarylacetamido og
3- heteroarytpropionamido;
for heteroaryl-{1 -6C)alkoksy-(1 -6C)alkyl: heteroarylmetoksymetyl,
2- heteroaryletoksymetyl og 3- heteroarylpropoksymetyl;
for heteroaryt-(16)alkylamino-(1 -6C)alkyl: heteroarylmetylaminometyl,
2- heteroaryletylaminometyl og
3- heteroarylpropylaminometyl;
for N-(1 -6C)alkylheteroaryl-{1 -6C)alkytamino-{1 -6C)alkyl: N-heteroarylmetyl-N-metylaminometyl, N-{2-heteroaryletyl)-N-metylaminometyl og N-(3-heteroarylpropyl)-
N-metylaminometyl;
for heterocyklyl-(1 -6C)alkyl: heterocyklylmetyl, 2-heterocykly!etyl,
2-heterocyklylpropyl og 3-heterocyklylpropyl: for heterocyklyl-(1-6C)alkoksy: heterocyklylmetoksy og 2-heterocyklyletoksy; for N-(1-6C)alkylheterocyklylamino: N-metylheterocyklylamino;
for heterocyklyl-(1 -6C)alkylamino: heterocyklylmetylamino,
2- heterocyklyletylamino og
3- heterocyklylpropylamino;
for N-(1 -6C)alkylheterocyklyl-(1 -6C)alkylamino: N-metylheterocyklylmetylamino
og N-metyl-2-heterocyklyletylamino:
for heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino: heterocyklylacetamido og 3-heterocyklylpopionamido; for heterocyklyl-( 1 -6C)alkoksy-( 1 -6C)alkyl: heterocyklylmetoksymetyl, 2- heterocyklyletoksymetyl og 3- heterocyklylpropoksymetyl; forheterocyklyl-(1-6C)alkytamino-(1-6C)alkyl: heterocyklylmetylaminometyl, 2- heterocyklyletylaminometyl og 3- heterocyklyletylaminometyl; for N-(1 -6C)alkylheterocyklyl-(1 -6C)alkytaminOr(1 -6C)alkyl: N-heterocyklylmetyl-N-metylaminometyl, N-(2-heterocyklyletyl)-N-metylaminometyl og N-(3-heterocyklylpropyl)-N-rnetylarninornetyl: for (1 -3C)alkylendioksy: metylendioksy, etylendioksy og trimetylendioksy; for (1 -6C)alkyltio; metyltio, etyitio og propyltio; for (1-6C)alkylsulfinyl; metylsulfinyl, etylsulfinyl og propylsulfinyl; for (1-6C)alkylsulfonyl: metylsulfonyl, etylsulfonyl og propylsulfonyl; for (2-6C)alkanoyloky: acetoksy og propionyloksy; for (1 -6C)alkanoylamino: formamido, acetamido og propionamido; for N-(1-6C)alkyl-{1-6C)alkanoylamino: N-metylacetamido og N-metylpropionamido; for N-(1 -6c)alkylsulfamoyl: N-metylsulfamoyl og N-etylsulfamoyl; for N,N-di[(1 -6C)atkyl]sulfamoyl: N,N-dimetylsulfamoyl; for (1-6C)alkansulfontlamino: metansulfonamido og etansulfonamido; for N-(1 -6C)alkyl-{1 -6C)alkansulf onylamino: N-metylmetansulfonylamino og N-metyletansulfonylamino; for karboksy-(1-6C)alkyl: karboksymetyl, 1-karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 3-karboksypropyl og 4-karboksybutyl; for (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkyl: metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, tert-butoksvkarbonvlmetvl. 1 -metoksykarbonyletyl, 1 -etoksykarbonyletyl, 2- metoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyletyt, 3- metoksykarbonylpropyl og 3-etoksykarbonylpropyl; for karbamoyl-(1 -6C)alkyt: karbamoylmetyl, 1 -karbamoyletyl, 2-karbamoyletyl og 3-karbamoylpropyl; for N-(1-6C)atkylkarbamoyl-(1-6C)alkyl: N-metylkarbamoylmetyl, N-etylkarbamoylmetyl, N-propylkarbamoylmetyl, 1 -{N-metylkarbamoyl)etyl, 1 -{N-etylkarbamoyl)etyl, 2-(N-metylkarbamoyl)etyl, 2- (N-etylkarbamoyl)etyl og 3- (N-metylkarbamoyl)propyl; for N,N-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl: N.N-dimetylkarbamoylmetyl, N-etyl-N-metylkarbamoylmetyi, N ,N-dietylkarbamoylmetyl, 1 -{N,N-dirnetylkarbamoyl)etyl, 1 -(N,N-dietylkarbamoyl)etyl,
2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, 2- (N,N-dietylkarbamoyl)etyl, 3- (N,N-dimetylkarbamoyl)propyl og
4- (N,N-dimetylkarbamoyl)butyl;
for halogen-(2-6C)alkoksy; 2-kloretoksy, 2-brometoksy, 3-klorpropoksy,
1,1,2,2-tetrafluoretoksy og
2,2,2-trifluoretoksy;
for hydroksy-(2-6C)alkoksy: 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy,
2- hydroksy-1 -metyletoksy,
. 2-hydroksy-2-propoksy og 4-hydroksybutoksy;
for (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkoksy: 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy,
3- metoksypropoksy,
2- metoksy-1-metyletoksy og
4- etoksybutoksy:
for cyano-(1 -6C)alkoksy: cyanometoksy, 2-cyanoetoksy og 3- cyanopropoksy; for karboksy-(1 -6C)alkoksy: karboksy, 1 -karboksyetoksy, 2-karboksyetoksy og 3-karboksypropoksy; for (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C(alkoksy: metoksykarbonylmetoksy, etoksykarbonylmetoksy, tert-butoksvkarbonvlmetoksv. 2- metoksykarbonyletoksy og 3- etoksykarbonylpropoksy; for karbamoyl-(1 -6)alkoksy: karbamoylmetoksy og 2-karbamoyletoksy; for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl-(1 -6C)alkoksy; N-metylkarbamoylmetoksy, 2- (N-etylkarbamoyl)etoksy og 3- (N-metylkarbamoyl)propoksy; for N,N-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl-(1 -6C)alkoksy; N,N-dimetylkarbamoylmetoksy, 2- (N1N-dimetylkarbamoyl)etoksy og 3- (N,N-dietylkarbamoyl)propoksy; for amino-(2-6C)alkoksy; 2-aminoetoksy, 2-amino-1 -metyletoksy, 3-aminopropoksy, 2-amino-2-metylpropoksy og 4-aminobutoksy; for (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy: 2-metylaminoetoksy, 2- metylamino-1-metyletoksy og 3- etylaminopropoksy; for di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoksy: 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-dimetylaminopropoksy, 2-dimetylamino-2-metyletoksy, 3-dimetylaminopropoksy og 4-dimetylaminobutoksy; for halogen-(2-6C)alkylamino: 2-fluoretylamino, 2-kloretylamino, 2- brometylamino, 3-fluorpropylamino og 3- klorpropylamino; for hydroksy-(2-6C)alkylamino: 2-hydroksyetylamino, 3-hydroksypropylamino, 3- hydroksypropylamino, 2- hydroksy-2-metylpropylamino og 4- hydroksybutylamino; for (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino: 2-metoksyetylamino, 2-etoksyetylamino, 3- metoksypropylamino og 3-etoksypropylamino; for karboksy-(1-6C)alkylamino: karboksymetylamino, 1-karboksyetylamino, 2- karboksyetylamino og 3- karboksypropylamino: for (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino: metoksykarbonylmetylamino, 2- (etoksykarbonyl)etylamino og 3- (tert-butoksykarbonyl)propylamino; for karbamoyl-(1 -6C)alkylamino: karbamoylmetylamino og 2-karbamoyletylamino; for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl-(1 -6C)alkylamino: N-metylkarbamoylmetylamino, N-etylkarbamoylmetylamino og 2-(N-metylkarbamoyl)etylamino; for N,N-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl-(1 -6C)alkylamino: N.N-dimetylkarbamoylmetylamino, N,N-dietylkarbamoylmetylamino og
2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylamino;
for amino-(2-6C)alkylamino: 2-aminoetylamino, 3-aminopropylamino,
2-amino-2-metylpropylamino og
4-aminobutylamino;
for (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino: 2-metylaminoetylamino,
2-etylaminoetylamino, 2- propylaminoetylamino,
3- metylaminopropylamino, 3- etylaminopropylamino, 2-metylamino-2-metylpropylamino og
4- metylaminobutylamino;
for di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino: 2-dimetylaminoetylamino,
2-(N-etyl-N-metylamino)etylamino, 2-dietylaminoetylamino, 2- dipropylaminoetylamino, 3- dimetylaminopropylamino, 3- dietylaminopropylamino, 2-dimetylamino-2-metylpropylamino og
4- dimetylaminobutylamino;
for N-(1 -6C)alkylhalogen-(2-6C)alkylamino: N-(2-kloretyl)-N-metylamino,
N-(2-brometyl)-N-metylamino og
N-(2-brometyl)-N-etylamino;
for N-(1 -6C)alkylhydroksy-(2-6C)alkylamino: N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino,
N-(3-hydroksypropyl)-N-metylamino og
N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)amino;
for N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino:
N-metyl-N-(2-metoksyetyl)amino, N-metyl-N-(3-metoksypropyl)amino og N-etyl-N-(2-metoksyetyl)amino; for N-(1 -6C)alkylcyano-(1 -6C)alkylamino; N-(cyanometyl)-N-metylamino; for N-(1 -6C)alkylkarboksy-(1 -6C)alkylamino: N-karboksymetyl-N-metylamino og N-(2-karboksyetyl)-N-metylamino; for N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino: N-metoksykarbonylmetyl-N-etylamino og N-(2-tert-butoksvkarbonvletyl)-N-metvlamino: for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl-(1 -6C)alkylamino; N-karbamoylmetyl-N-rnetylamino og N-(2-karbamoyletyl)-N-metylamino; for N-(1 -6C)alkyl-N-(1 -6C)alkylkarbamoyl-(1 -6C)alkylamino: N-(N-metylkarbamoylmetyl)-N-metylamino, N-(N-etylkarbamoylmetyl)-N-metylamino og N-[2-(N-metylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino; for N-(1 -6C)alkyl-N,N-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl-(1 -6C)alkylamino: N-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-N-metylamino og N-[2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino;
for N-(1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino: N-(2-aminoetyl)-N-metylamino,
N-(3-aminopropyl)-N-metylamino og
N-(4-aminobutyl)-N-metylamino;
for N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino: N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(3-etylaminopropyl)-N-etylamino og N-(4-metylaminobutyl)-N-metylamino;
for N-(1 -6C)alkyl-di-[(1 -6c)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino;
N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-dietylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino og
N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylamino; for halogen-(2-6C)alkanoylamino: 2-kloracetamido og 3-klorpropionamido; for hydroksy-(2-6C)alkanoylamino: 2-hydroksyacetamido og
3-hydroksypropionamido;
for (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkanoylamino: 2-metoksyacetamido og
3-metoksypropionamido;
for cyano-(2-6C)alkanoylamino: 2-cyanoacetamido og
3-cyanopropionamido;
for karboksy-(2-6C)alkanoylamino: 2-karboksyacetamido og 1 -karboksypropionamido;
for (1 -6C)alkoksykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino: 2-metoksykarbonylamido,
2- (tert-butoksykarbonyl)acetamido og 3- metoksykarbonylpropionamido;
for karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino: 2-karbamoylacetamido,
3- karbamoylpropionamido og
4- karbamoylbutylamido;
for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino:
2- (N-metylkarbamoyl)acetamido og 3- (N-etylkarbamoyl)propionamido; for N,N-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl-(2-C)alkanoylamino; 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)acetamido, 2- (N,N-dietylkarbamoyl)acetamido og 3- (N,N-dimetylkarbamoyl)propionamido; for amino-(2-6C)alkanoylamino: 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido og 3-aminopropionamido; for (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino: 2-metylaminoacetamido, 2-etylaminoacetamido, 2- metylaminopropionamido og 3- metylaminoprionamido; for di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkanoylamino; 2-dimetylaminoacetamido, 2-dietylaminoacetamid, 2- dimetylaminopropionamido og 3- dimetylaminopropionamido. Når som definert ovenfor hvilke som helst av substituentene på R<1> eller Q som omfatter en CH2 gruppe som er koblet til 2 karbonatomer eller en CH3 gruppe som er koblet til et karbonatom, kan eventuelt bære på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino og heterocyklyl, egnete substituenter dannet på denne måten innbefatter for eksempel substituerte heterocyklyl-(1-6C)alkoksygrupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropoksy og 2-hydroksy-3-morfolinopropoksy, substituerte amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-amino-2-hydroksypropoksy, substituerte (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksygrupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropoksy, substituerte di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy, 3-[N-{3-dimetylaminopropyi)-N-metylamino]propoksy og 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroksypropoksy, substituerte heterocyklyl-{1-6C)alkylaminogrupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropylamino og 2- hydroksy-3-morfolinopropylamino, substituerte amino-{2-6C)alkylaminogrupper så som 3-amino-3-hydroksypropylamino, substituerte (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropylamino, substituerte di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylaminogrupper så som dimetylamino-2-hydroksypropylamino, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propylamino og 3- [N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroksypropylaminoog substituerte (1-6C)alkylamino-(1-6C)atkylgrupper så som 2-dimetylaminoetylaminoetyl, 3-dimetytaminopropylaminometyl, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl, 2- morfolinoetylaminometyl, 3-piperazin-1-yletylaminoetyl og
3- morfolinopropylaminometyl.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel la og Ib er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge formel la eller Ib som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syre-addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, trifiuoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller for eksempel et salt av en forbindelse ifølge formel la elter Ib som er tilstrekkelig surt, for eksempel et alkali eller jordalkalisk metallsalt så som kalsium eller magnesiumsalt, eller et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksetyl)amin.
Forskjellige former av promedikamenter er kjent innenfor fagområdet. For eksempler på slike promedikamentderivater, se: a) Design og Prodrugs, utgitt av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) og Methods in Enzymology, Vol. 42, s. 309-396, utgitt av K. Widder, et ai. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, utgitt av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, kap. 5 "Design and Aøølication of Prodrugs", av H. Bngaard s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); og
e) H. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Eksempler på slike promedikamenter kan bli anvendt for å danne in vivo
spaltbare estere av en forbindelse ifølge formel la eller Ib. En in vivo spaltbar ester av en forbindelse ifølge formel la eller Ib inneholdende en karboksygruppe, er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir spaltet i menneske- eller dyrekroppen for å produsere opphavssyren. Egnete farmasøytisk akseptable estere for karboksy innbefatter (1-6C)alkoksymetylestere, for eksempel metoksymetyl; (1-6C)alkanoyloksymetylestere, for eksempel pivaloyloksymetyl; ftalidylestere; (3-8C)cykloalkoksykarbonyloksy(1-6C)alkylestere, for eksempel 1- cykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolan-2-ylmetylestere, for eksempel 5-metyl-1,3-dioksolan-2-ylmetyl; og (i-6C)alkoksykarbonyloksyetylestere, for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl; og kan bli dannet ved en hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Spesielt nye forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter for eksempel amid-derivater ifølge formel la hvor: X er -CONH-;
R3 er hydrogen, metyl eller etyl;
m erO, 1 eller 2;
R<1> er metoksy, etoksy, 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 3-etylaminopropylamino, 2-dimetylaminoetylamino, 2- dietylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 3-dietylaminopropylamino, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-etylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(3-etylaminopropyl)-N-metylamino, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-dietylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-(metylamino, N-(3-dietylaminopropyl)-N-metylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 4-etylpiperazinyl, homopiperazinyl, 4-metylhomopiperazinyl, pyrrolidinyloksy, 1- metylpyrrolidinyloksy, piperidinyloksy, 1-metylpiperidinyloksy, homopiperidinyloksy, 1 -metylhomopiperidinyloksy, 2-(pyrrolidinyl)etoksy, 3-(pyrrolidinyl)propoksy, 2- (piperidinyl)etoksy, 3-(piperidinyl)propoksy, 2-(morfolinyl)etoksy, 3- (morfolinyl)propoksy, 2-(piperazinyl)etoksy, 3-(piperazinyl)propoksy, 2-(4-metylpiperazinyl)etoksy og 3-(4-metylpiperazinyl)propoksy,
n er 0 eller 1;
R2 er fluor, klor, brom, metyl eller etyl;
q er 0; og
Q er fenyl, fluorenyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzotienyl, kinolyl, dibenzofuranyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, cyklopentyloksy, metylendioksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propionamido, N-metylacetamido, metansulfonamido, N-metylmetansulfonamido, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, fenyl, furyl, azetidinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, pyrrolidinylmetyl, piperidinylmetyl, morfolinylmetyl, piperazinylmetyl, 4-metyl-piperazinylmetyl, og hvor en hvilken som helst fenyl, furyl, tienyl, pyridyl eller heterocyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et amid-derivat ifølge formel Ib hvor: R3 er hydrogen eller metyl;
m er 1 og R<1> er valgt fra dietylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metyl-amino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1 -yl, 4-etylpiperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl, pyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 2-piperidinoetoksy, 2-morfolinoetoksy og 2-pyridylmetoksy;
n er 0 eller 1;
R2 er metyl;
q er 0; og
Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, piperazin-1-yl og 4-metylpiperazin-1-yl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et amid-derivat ifølge formel Ib hvor: R3 er hydrogen eller metyl;
m er 1 og R<1> er valgt fra dietylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-etylpiperazin-l-yl, homopiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy,
homopiperidin-4-yloksy, N-metylhomopiperidin-4-yloksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 2-piperidinoetoksy, 2-morfolinoetoksy; og
2-pyridylmetoksy;
n er 0 eller 1;
R2 er metyl;
q er 0; og
Q er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, trifluormetyl,
metosky, cyklopentyloksy, acetamido, N-metylmetansulfonamido, 2-furyl, acetidin-1-yl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-yl, piperazin-1 -yl og 4-metylpiperazin-1-yl eller Q er fluorfenyl eller 4-dibenzofuranyl eller Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra azetidin-1-yl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-yl og homopiperazin-1 -yl, 4-metylpiperazin-1 -yl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere forerukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et amid-derivat ifølge formel Ib hvor: R3 er hydrogen eller metyl;
m er 1 og R<1> er4-metylpiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl eller N-(3-dimeytlaminopropyl)-N-metylamino;
n er 0 eller 1;
R2 er 6-metyl;
q er 0; og
Q er 2-pyrrolidin-1 -ylpyrid-4-yl, 2-(3-pyrrolin-1-yl)pyrid-4-yl, 2-piperidinopyrid-4-yl, 2- morfolinppyrid-4-yl, 1-fluorenyl, dibenzofuran-4-yl, 3-acetamidofenyl eller 3- (2-furyl)fenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et amid-derivat ifølge formel Ib hvor: R<3> er hydrogen;
m er 1 og R<1> er piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino;
n er 0 eller 1;
R<2> er 6-metyl eller 6-fluor;
q er 0; og
Q er 2-azetidin-1-ylpyrid-4-yl, 2-pyrrolidin-1 -ylpyrid-4-yl, 2-(3-pyrrolin-1-yl)pyrid-4-yl, 2- piperidinopyrid-4-yl, 2-morfolinopyrid-4-yl, 1-fluorenyl, dibenzofuran-4-yl, 5- (4-klorfenyl)furan-2-yl, 4-(4-klorfenyl)tien-2-yl, 2-metoksyfenyl,
3- etoksyfenyl, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3-acetamidofenyl, 3-(4-fluorfenyl)fenyl, 3-(2-furyl)fenyl,
3- fluor-5-pyrrolidin-1 -ylfenyl, 3-fluor-5-piperidinofenyl, 3-fluor-5-morfolinofenyl eller 3-morfolino-5-trifluormetylfenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et amid-derivat ifølge formel la valgt fra;
6- [N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-3-[2-metyl-5-(2-morforlinopyrid-4- ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-metyl-3-[2-metyl-5- (2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 6- [N-(3-dimetyl-amino<p>rop<y>l)-N-metylamino]-3-[5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
8-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-3-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-
4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on)
3-[2-metyl-5-(2-pyrrolidin-1-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
3-[2-metyl-5-(2-piperidinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
3-{2-metyl-5-[2-(3-pyrrolin-1-yl)pyrid-4-ylkarbonylamino]fenyl}-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
3-[5-dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2-metylfenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl) 3,4-dihydrokinazolin-4-on,
3-{5-[3-(2-fuiyl)benzamido]-2-metylfenyl}-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on og
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metylfenyl}-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av et amid-derivat med formel la eller Ib, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 eller krav 2, kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) omsetning av et N-fenyl-2-aminobenzoamid ifølge formel II
med en karboksylsyre ifølge formel III, eller et reaktivt derivat derav,
hvor de variable gruppene er som definert i krav I og hvori en hvilken som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og:
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt; (b) omsetning av et anilin ifølge formel X med en karboksylsyre ifølge formel VI, eller et reaktivt derivat derav,
under standard betingelser for amidbinding-dannelse, hvori de variable gruppene er som definert i krav 1 og hvori eventuell funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og:
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt; (c) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor R<1> er en substituent på Q, er (1 -6C)alkoksy eller subsituert (1 -6C)alkoksy, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 - 6C)alkyl]amino eller substituert (1-6C)alkylamino, alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat med formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er hydroksy, merkapto eller amino ifølge hva som er hensiktsmessig; (d) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, substituert (1-6C)alkylamino, substituert N-(1-6C)alkyl-(2-6)alkylamino eller en N-koblet heterocyklylgruppe, omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er en egnet avspaltbar gruppe med et hensiktsmessig amin; (e) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q, er (1-6C)alkanoylamino eller subsituert (2-6C)alkanoylamino, acylering av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er amino; (f) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er (1-6C)alkansulfonylamino, omsetning av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er amino med en (1-6C)alkansulfonsyre, eller et aktivert derivat derav; (g) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor R<1> er (1-6C)-alkylamino, l-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl eller en heterocyklyl-(1 -6C)alkylgruppe, omsetning, hensiktsmessig nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formel XIII
hvor X, R<2>, R<3>, n, q og Q har hvilke som helst av betydningene definert i krav 1, og Z er en egnet avspaltbar gruppe med et hensiktsmessig amin eller heterocykel;
med unntakelse av at 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on er utelukket.
Et amid-derivat ifølge formel la eller Ib, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av kjemisk-beskyttete forbindelser. Slike fremgangsmåter, når anvendt for å fremstille et nytt amid-derivat ifølge formel la eller Ib, er illustrert i følgende representative fremgangsmåtevarianter, dersom ikke annet er angitt, X, R<1>, R<2>, R<3>, m, n, 1 og Q har hvilke som helst av betydningene definert ovenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ifølge standard prosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i sammenheng med følgende representative fremgangsmåtevarianter og innenfor ledsagende eksempler. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved analoge prosedyrer som de som er illustrert, og som hører-inn under rammen av det som er kjent for fagfolk innenfor organisk kjemi, (a) En forbindelse ifølge formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ved omsetning av et N-fenyl-2-aminobenzoamid ifølge formel II med en karboksylsyre ifølge formel III, eller et reaktivt derivat derav,
hvor de variable gruppene er som definert ovenfor og hvor en hvilken som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og:
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester.
Et egnet reaktivt derivat av en karboksylsyre ifølge formel III er for eksempel et acylhalid, for eksempel et acylklorid dannet ved omsetning av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformat så som isobutylklorformat; en aktiv ester, for eksempel en ester dannet ved omsetning av syren med en fenol
så som pentafluorfenol, med en ester så som pentafluorfenyltrifluoracetat eller med en alkohol så som N-hydroksybenzotriazol; et acylazid, for eksempel et azid dannet
ved omsetning av syren og et acid så som difenylfosforylazid; et acylcyanid, for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid så som dietylfosforylcyanid; eller produktet av omsetningen av syren og et karbodiimid så som dicykloheksylkarbodiimid. Et foretrukket reaktivt derivat av en karboksylsyre ifølge formel III er for eksempel en ester av tilsvarnede ortosyre av karboksylsyren ifølge formel III, for eksempel en trialkylester så som trimetyl eller trietylester. For en karboksylsyre ifølge formel III hvor R3 er hydrogen, er en egnet ortosyreester trietylortoformat og for en karboksylsyre ifølge formel III hvor R3 er hydrogoen, er en egnet ortosyreester trietylortoformat og for en karboksylsyre med formel III hvor R3 er metyl, er en egnet ortosyreester trietylortoacetat.
Reaksjonen kan hensiktsmessig bli utført i nærvær av en egnet base så som foreksempel et alkali eller jordalkalisk metallkarbonat, alkoksid, hydroksid eller hydrid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksid, kaliumbutoksid, natriumydroksid, kaliumhydroksid, natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller en organometallisk base så om lakyl-litium, for eksempel n-butyl-litium, eller et dialkylamino-litium for eksempel litium di-isopropylamid, eller, for eksempel, en organisk aminbase så som, for eksempel, pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en.
Reaksjonen kan også hensiktsmessig bli utført i nærvær av en egnet syre så som for eksempel en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre.
Reaksjonen blir også fortrinnsvis utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel, metanol, etanol, tetrahydrofuran, metylenklorid, 1,2-dimetyloksyetan, N-N-dimetylformamid, N. N-dimetvlacetamid. N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksid eller aceton, og ved en temperatur i området på for eksempel 0 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær ved 75°C.
Beskyttelsesgrupper kan generelt bli valgt fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk innen kjemi som hensiktsmessig for beskyttelse av gruppen det gjelder, og kan bli introdusert ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgrupper kan bli fjernet ved en hvilken som helst metode som beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk innen kjemi som hensiktsmessig for fjerning av beskyttelsesgruppen det gjelder, idet slike metoder blir valgt for å oppnå fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er angitt nedenfor for å gjøre det hensiktsmessig, hvor "lavere", som i for eksempel lavere alkyl, angir at gruppen som det gjelder, har fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Det er å bemerke at disse eksemplene ikke er uttømmende. Når spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgruppen er angitt nedenfor, er disse likeledes ikke uttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for avbeskyttelse som ikke er spesifikt nevnt, hører selvfølgelig også inn under rammen av oppfinnelsen.
En karboksybeskyttende gruppe kan være resten av en ester-dannende alifatisk eller arylalifatisk alkohol eller av en ester-dannende silanol (nevnte alkohol eller silanol inneholder fortrinnsvis 1-20 karbonatomer). Eksempler på karboksybeskyttende grupper innbefatter lineære eller forgrenete (1-12C)alkylgrupper (for eksempel isopropyl, tert-butyl); lavere alkoksy lavere alkylgrupper (for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl, isobutoksymetyl); lavere alifatiske acyloksy lavere alkyl grupper (for eksempel acetoksymetyi, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyloksy lavere alkylgrupper (for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl, p_-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p.-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere alkyl)silyl grupper (for eksempel trimetylsilyl og tert-butvldimetvl-silyl); tri(laverealkyl)silyl lavere alkyl grupper (for eksempel trimetylsilyletyl); og (2-6C)alkenyl grupper (for eksempel alkyl og vinyletyl). Fremgangsmåter spesielt hensiktsmessige for fjerning av karboksylbeskyttende grupper innbefatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymikalisk-katalysert hydrolyse.
Eksempel på hydroksybeskyttende grupper innbefatter lavere alkylgrupper (for eksempel tert-butyl). lavere alkenylgrupepr (for eksempel allyl); lavere alkanoyl-grupper (for eksempel acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonylgrupper (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzoyloksykarbonyl, p_-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p_-nitrobenzyloksykarbonyl); tri lavere alkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl) og aryl lavere alkyl (for eksempel benzyl) grupper.
Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper innbefatter formyl, aralkylgrupper (for eksempel benzyl og substituerte benzyl, p_-metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-p_-anisylmetyl og furylmetyl grupper; lavere alkoksykarbonyl (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonyl (for eksempel allyloksykarbonyl), aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, p_-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p.-nitrobenzyloksykarbonyl; trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetyIsilyl); alkyliden (for eksempel metyliden); benzyliden og substituerte benzylidengrupper.
Fremgangsmåter hensiktsmessige for fjerning av hydroksy og amino-beskyttende grupper innbefatter for eksempel, syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert hydrolyse for grupper så som p.-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering for grupper så som benzyl og fotolyttisk for grupper så som
o-nitrobenzyloksykarbonyl.
Leseren henvises til Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, av Jerry March, publisert av John Wiley & Sons 1992, for generell rettledning angående reaksjonsbetingelser og reagenser. Leseren henvises til Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, av Green et al., publisert av John Wiley & Sons for generell rettledning angående beskyttelsesgrupper.
N-fenyl-2-aminobenzamid ifølge formel II kan bli fremstilt ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelse ifølge formel IV
Typiske reaksjonsbetingelser innbefatter anvendelse av ammoniumformat eller hydrogengass i nærvær av en katalysator, for eksempel en metallisk katalysator så som palladium-på-karbon. Alternativt kan en oppløsende metallreduksjon bli utført, for eksempel ved anvendelse av jern i nærvær av en syre, for eksempel en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et polart protisk løsningsmiddel) og fortrinnsvis med oppvarming, for eksempel til omtrent 60°C. Hvilke som helst funksjonelle grupper blir beskyttet og avbeskyttet etter behov.
Nitrobenzen ifølge formel IV hvor X er -NHCO-, kan bli fremstilt ved omsetning av anilin ifølge formel V
med en karboksylsyre ifølge formel VI, eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor,
under standard amidbindingdannende betingelser, hvor variable grupper er som definert ovenfor og hvor eventuell funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet.
Typiske betingelser innbefatter aktivering av karboksygruppen av forbindelsen ifølge formel VI, for eksempel ved behandling med et halogenreagens (for eksempel oksalylklorid) for å danne et acylhalid i et organisk løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, og deretter omsetning av den aktiverte forbindelsen med anilin ifølge formel V. Eventuelle funksjonelle grupper blir beskyttet og avbeskyttet etter behov. Et karbodiimid koblingsreagens blir hensiktsmessig anvendt i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et vannfritt polart aprotisk organisk løsningsmiddel) ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel -10 til 40°C, typisk ved omgivelses-tempeepratur ved omtrent 20°C.
Et anilin ifølge formel V kan bli fremstilt ved omsetning av en benzosyre ifølge formel VII, eller et aktivert derivat derav som definert ovenfor,
med et anilin ifølge formel VIII under egnete amidbindingdannende betingelser som definert ovenfor. Nitrobenzen ifølge formel IV hvor Z er -NHCO-, kan også bli fremstilt ved omsetning av en benzosyre ifølge formel VII, eller et aktivert derivat derav som definert ovenfor, med et anilin ifølge formel IX
under egnete amidbindingdannende betingelser som definert ovenfor.
Tilsvarende reaksjoner som illustrert i eksemplene, blir anvendt for å fremstille nitrobenzen ifølge formel IV hvor X er -CONH-.
(b) En forbindelse ifølge formel la hvor X er -NHCO-, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ved omsetning av et anilin ifølge formel X
med en karboksylsyre ifølge formel VI, eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor,
under standard amiddannendebetingelser som definert ovenfor, hvor variable grupper er som definert ovenfor, og hvor eventuell funksjonell gruppe om nødvendig blir beskyttet, og:
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base som definert ovenfor. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, metylenklorid, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N. N-dimetvlacetamid. N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksid eller aceton, og ved en temperatur i området for eksempel -78 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær ved omgivelsestemperatur.
Et karbodiimidkoblingsreagens blir typisk anvendt i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et vannfritt polart aprotisk organisk løsningsmiddel) ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel i regionen -10 til 40°C, typisk ved omgivelsestemperatur ved omtrent 20°C.
Et anilin med formel X kan bli fremstilt ved reduksjon under standard betingelser som definert ovenfor av tilsvarende nitroforbindelse ifølge formel XI
Nitroforbindelsen ifølge formel XI kan bli fremstilt ved omsetning av et N-fenyl-2-aminobenzamid ifølge formel XII med en karboksylsyre ifølge formel III, eller et reaktivt derivat derav, hvor variable grupper er som definert ovenfor og hvor eventuell funksjonell gruppe om ndøvendig er beskyttet. (c) En forbindelse ifølge formel la hvor R<1> er en substituent på Q, er (1-6C)alkoksy eller subsittuert (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino eller substituert (1-6C)alkylamino kan bli fremstilt ved alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av et amid-derivat ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er hydroksy, merkapto eller amino etter behov.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som toluen, eller et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som N.N-dimetylformamid, N,N.-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området på for eksemepl 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 20 til 80°C.
Et egnet alkyleringsmiddel er for eksmpel et hvilket som helst middel kjent innenfor fagområdet for alkylering av hydroksy til alkoksy eller substituert alkoksy, eller for alkylering av merkapto til alkyltio, eller for alkylering av amino til alkylamino eller substituert alkylamino, for eksempel alkyl eller substituert alkylhalid, for eksempel et (1-6C)alkylklorid, bromid eller jodid eller et substituert (1-6C)alkylklorid, bromid eller jod, i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 140°C, hensiktsmessig ved eller nær ved omgivelsestemperatur. (d) En forbindelse ifølge formel la hvor en substituent på Q er amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, substituert (1-6C)alkylamino, substituert N-(1-6C)alkyl-(2-6)alkylamino eller en N-koblet heterocyklylgruppe kan bli fremstilt ved omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er en egnet avspaltbar gruppe med et hensiktsmessig amin.
En egnet avspaltbar gruppe er for eksempel en halogengruppe så som fluor, klor eller brom, en (1 -6C)alkansulfonyloksygruppe så som metanosulfonyloksy eller en arylsulfonyloksygruppe så som 4-toluensulfonyloksy.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor, og ved en temperatur i området på for eksempel 20 til 200°C, hensiktsmessig i området 75 til 150°C. (e) En forbindelse ifølge formel la hvor R<1> er en substituent på Q, er (1-6C)alkanoylamino eller subsituert (2-6C)alkanoylamino kan bli fremstilt ved acylering av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er amino.
Et egnet acyleringsmiddel er for eksempel et hvilket som helst middel kjent innenfor fagområdet for acylering av amino til acylamino, for eksempel et acylhalid, for eksempel et (1-6C)alkanoylklorid eller bromid, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, et alkansyreanhydrid eller blandet anhydrid, for eksempel et (1-6C)alkansyreanhydrid så som eddiksyreanhydrid eller en blandet anhydrid dannet ved omsetning av en alkansyre og et (1-6C)alkoksykarbonylhalid, for eksempel et (1-6C)alkoksykarbonylklorid, i nærvær av en egnet base som definert ovenfor. Generelt blir acyleringen utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området, for eksempel -30 til 120°C, hensiktsmessig ved eller nærved omgivelsestemperatur. (f) En forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er (1-6C)alkansulfonylamino kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er amino med en (1-6C)alkansulfonsyre, eller et aktivert derivat derav.
Et egnet aktivert derivat av en (1-6C)alkansulfonsyre er for eksempel et alkanosulfonylhalid, for eksempel et alkansulfonylklorid dannet ved omsetning av sulfonsyre og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, spesielt pyridin, og i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, spesielt metylenklorid. (g) En forbindelse ifølge formel la hvor R<1> er en substituent på Q, er karboksy, karboksy-(1 -6C)alkyl, karboksy-(1 -6C)alkoksy, karboksy-(1 -6C)alkylamino, N-(1-6C)alkylkarboksy-(1-6C)alkylamino eller karboksy-(2-6C)alkanoylamino kan bli fremstilt ved spaltning av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkoksy, (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino eller (1 -6C)alkoksykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino etter behov.
Spaltningsreaksjonen kan hensiktsmessig bli utført ved hvilke som helst av de mange prosedyrene kjent innenfor fagområdet for en slik transformasjon. Reaksjonen kan bli utført for eksempel ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. En egnet base er for eksempel et alkalimetall, jordalkalisk metall eller ammoniumkarbonat eller hydroksid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller ammoniumhydroksid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av vann og et egnet løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som metanol eller etanol. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nærved omgivelsestemperatur.
(h) En forbindelse ifølge formel la hvor R<1> er amino-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl eller en heterocyklyl-(1-6C)alkylgruppe, kan bli fremstilt ved omsetningen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en forbindelse ifølge formel XIII
hvor X, R<2>, R<3>, n, q og Q har hvilke som helst av betydningene definert ovenfor, og Z er en egnet avspaltbar gruppe med et hensiktsmessig amin eller en heterocykel.
En egnet avspaltbar gruppe Z er for eksempel en halogengruppe så som fluor, klor eller brom, en (1-6C)alkansulfonyloksygruppe så som metansulfonyloksy eller en arylsulfonyloksy gruppe så som 4-toluensulfonyloksy.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor, og ved en temperatur i området på for eksempel 20 til 200°C, hensiktsmessig i området 50 til 150°C.
Følgende biologiske analyser og eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse.
Biologiske analyser
Følgende analyser kan bli anvendt for å måte p38 kinase-inhibitoriske, TNF-inhibitoriske og anti-artritteffekter til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse:
In vitro enzymanalyse
Evnen som forindelsene ifølge oppfinnelsen har til å inhibere enzymet p38 kinase, ble vurdert. Aktiviteten av testforbindelsene overfor hver av p38a og p386 isoformer av enzymet ble bestemt.
Human rekombinant MKK6 (GenBank aksesjonsnummer G1209672) ble isolert fra Image klone 45578 (Genomics, 1996,33,151) og anvendt for å produsere proteinet i forme av et GST fusjonsprotein i en pGEX vektor ved anvendelse av analoge prosedyrer med de beskrevet av J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 196, 27, 2886-2891. p38a (GenBank aksesjonsnummer G529039) og p38p (GenBank aksesjonsnummer G1469305) ble isolert ved PCR amplifikasjon av human lymfoblastoid cDNA (GenBank aksesjonsnummer GM1416) og human fetal hjerne cDNA [syntetisert fra mRNA (Clontech, katalog nr. 6525-1) ved anvendelse av et Gibco subscript cDNA syntesesett] ved anvendelse av oligonukleotider konstruert for 5' og 3<*> endene av humane p38a og p38B gener ved anvendelse av analoge prosedyrer med de beskrevet av J. Han et al., Biochemica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 og Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,17920-17926.
Begge p38 proteinisoformer ble uttrykt i e koli i PET vektorer. Humane rekombinante p38a og p38p isoformer ble produsert som 5' c-myc, 6His taggete proteiner. Både MKK6 og p38 proteiner ble renset ved anvendelse av standard protokoller: GST MKK6 bie renset ved anvendelse av en glutationsefarosekolonne, og p38 proteiner ble renset ved anvendelse av nikkelchelatkolonner.
p38 enzymer ble aktivert før anvendelse ved inkubasjon med MKK6 i 3 timer ved 30°C. Ikke aktivert koli-uttrykt MKK6 har beholdt tilstrekkelig aktivitet for fullstendig å aktivere begge isoformer av p38. Aktiveringskubatet bestod av p38a (10 ul 10 mg/ml) eller p38p (10 ul 5 mg/ml) sammen med MKK6 (10 ul 1 mg/ml), 'Kinase buffer' [100 ul; pH 7,4 buffer omfattende Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), natriumortovanadate (0,1 mM) og p-merkaptoetanol (0,1%]og MgATP (30 ul 50 mM
Mg(OCOCH3)2 og 0,5 mM ATP). Dette produserte nok aktivert p38 enzym for
3 mikrotiterskåler.
Testforbindelser ble oppløst i DMSO og 10 ul av en 1:10 fortynnet prøve i 'Kinase Buffer<1> og tilsatt til en brønn i en mikrotiterplate. For enkeltdosetesting ble forbindelsene testet ved 10 uM. 'Kinase analyseblanding' [30 ul; omfattende Myelin basisk protein (Gibco BRL kat. nr. T322B-010; 1 ml av en 3,33 mg/ml løsning i vann), aktivert p38 enzym (50 ul) og 'Kinase Buffer<*> (2 ml) ble deretter tilsatt etterfulgt av
'Merket ATP* [10ul; omfattende 50 uM ATP, 0,1 \ lC^ P ATP (Amersham International kat. nr.BF 1000 og 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Skålene ble inkubert ved romtemperatur med forsiktig agitasjon. Skåler inneholdende p38oc ble inkubert i 90 min, og skåler inneholdende p38p ble inkubert i 45 min. Inkubasjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 ul 20% trikloreddiksyre (TCA). Presipitert protein ble fosforylert av p38 kinase, og testforbindelser ble vurdert for deres evne til å inhibere denne fosforyleringen. Platene ble filtrert ved anvendelse av et Canberra Packard Unifilter og vasket med 2% TCA, tørket over natt og opptelt på en Top Count scintillasjonsteller.
Testforbindelser ble testet innledningsvis ved en enkeltdose, og aktive forbindelser ble på ny testet for å muliggjøre at ICso verdier ble bestemt.
In vitro cellebaserte analyser
(i) PBMC
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon, ble vurdert ved anvendelse av humane perifere blodmononukleære celler som syntetiserer og utskiller TNFa når stimulert med lipopolysakkarid.
Perifere blodmonomunkleære celler (PBMC) ble isolert fra heparinisert
(10 enheter/ml heparin) humant blod ved tetthetssentrifugering (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleære celler ble resuspendert i kulturmedium [RPM11640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 1% varme-inaktivert humant AB serum (Sigma H-1513)]. Forbindelsene ble oppløst i DMSO ved en konsentrasjon på 50 mM, fortynnet 1:100 i kulturmedium, og deretter ble sertefortynninger utført i kulturmedium inneholdende 1% DMSO. PMBC (2,4x10<5> celler i 160 ul kulturmedium) ble inkubert med 20 ul
varierende konsentrasjoner av testforbindelse (triplikate kulturer) eller 20 ul kulturmedium inneholdende 1% DMSO (kontrollbrønner) i 30 minutter ved 37°C i en fukt (5%C02/95% luft) inkubator (Falcon 3072; 96 brønn flatbundete vevskultur-skåler). 20 ul lipopolysakkarid [LPS E.Koli 0111 .B4 (Sigmna L-4130), sluttkonsentrasjon 10 ug/ml] oppløst i kulturmedium ble tilsatt til hensiktsmessige brønner. 20 ul kulturmedium ble tilsatt til "kun medium" kontrollbrønner. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontrollprøver ble inkludert på hver 96 brønn skål. Varierende konsentrasjoner av en kjent TNFa inhibitor ble inkludert i hver test, dvs. en inhibitor av PDE type IV enzymet (se for eksempel Semmler, J. Wachtel, H. and Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) eller en inhibitor av proTNFa konvertase (se for eksempel McGeehan, G. M. ef al., Nature (1994) 370,
558-561). Skålene ble inkubert i 7 timer ved 37°C (fuktinkubator) hvoretter 100 ul av supernatanten ble fjernet fra hver brønn og lagret ved -70°C (96 brønn rundbundete skåler; Corning 25850). TNFa nivåer ble bestemt i hver prøve ved anvendelse av en human TNFa ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Fredrick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
(ii) Humant fullblod
Evnen som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjonen, ble også vurdert i human fullblodanalyse. Humant fullblod utskiller TNFa når stimuelrt med LPS. Denne egenskapen ved blodet danner grunnlaget for en analyse som blir anvendt som en sekundær test for forbindelser som viser seg å være aktive i PBMC testen.
Heparinisert (10 enheter/ml) humant blod ble oppnådd fra frivillige. 160 ul fullblod ble tilsatt til 96 brønn rundbundete skåler (Corning 25850). Forbindelsene ble oppløst og fortynnet i serie i RPMI i 1640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin og 2 mM glutamin, som beskrevet ovenfor. 20 ul av hver testkonsentrasjon ble tilsatt til hensiktsmessige brønner (triplikate kulturer). 20 ul RPM11640 medium supplementert med antibiotika og glutamin ble tilsatt til kontrollbrønnene. Skålene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C (fuktinkubator), før tilsetning av 20 ul LPS (sluttkonsentrasjon 10 ug/ml). RPMI 1640 medium ble tilsatt til kontrollbrønnene. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontroll-prøver ble inkludert på hver skål. En kjent TNFa syntese/sekresjonsinhibitor ble inkubert i hver test. Skålene ble inkubert i 6 timer ved 37°C (fuktinkubator). Skålene ble sentrifugert (2000 rpm i 10 minutter) og 100 ul plasma ble fjernet og lagret ved -70°C (Corning 25850 skåler). TNFa nivåer ble målt ved ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Fredrick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Parrete antistoffer som ble anvendt i ELISA, ble oppnådd fra R&D Systems (katalog nr. MAB610 anti-humant TNFa belagt antistoff, HAF210 biotinylert anit-humant TNFa deteksjonsantistoff).
Ex vivo I ln vivo vurdering
Evnen som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har som ex vivo TNFa inhibitorer, ble vurdert i rotte eller mus. Grupper av hann Wistar Alderley Park (AP) rotter (180-210 g) ble dosert med forbindelse (6 rotter) eller medikamentbærer (10 rotter) ved hensiktsmessig vei, for eksempel peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) eller subkutan (s.c). Nitti mintuter senere ble rottene ofret ved anvendelse av en fullende konsentrasjon av C02 og blodtapet via posterior vena kava i 5 enheter natriumheparin/ml blod. Blodprøvene ble øyeblikkelig plassert på is og sentrifugert ved 2000 rpm i 10 min. ved 4°C, og høstete plasmaer ble frosset ved -20°C for påfølgende analyse av deres effekt på TNFa produksjon av LPS-stimulert humant blod. Rotteplasmaprøver ble tint, og 175 ul av hver prøve ble tilsatt til et sett formatmønster i 96 brønn rundbundet skål (Corning 25850). 50 ul heparinisert humant blod ble deretter tilsatt til hver brønn, blandet og skålen ble inkubert i 30 min. ved 37°C (fuktinkubator). LPS (25 ul; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml) ble tilsaltt til brønnene, og inkubasjonen ble fortsatt i ytterligere 5,5 timer. Kontrollbrønnene ble inkubert med kun 25 ul medium. Skålene ble deretter sentrifugert i 10 min. ved 2000 rpm, og 200 ul av supernatantene ble overført til en 96 brønn skål og frosset ved -20°C for påfølgende analyse av TNF konsentrasjonen ved ELISA.
Dataanalyse av dedikert programvare beregner hver forbindelse/dose:
Alternativt kan mus bli anvendt istedenfor rotter i ovennevnte prosedyre.
Test som anti-artrittmiddel
Aktiviteten til en forbindelse som et anti-artrittmiddel ble testet som følger. Syreoppløselig nativ type II kollagen ble vist av Trentham et al., [1] å være artrittogen i rotter; og forårsaket polyartritt når administrert i Freunds ufullstendige adjuvant. Dette er nå kjent som kollagen-indusert artritt (CIA), og lignende betingelser kan bli indusert i mus og pirater. Senere studier har vist at anti-TNF monoklonale antistoffer
[2] og TNF reseptor-IgG fusjonsproteiner [3} lindrer etablering av CIA som indikerer at TNF spiller en nøkkelrolle i patofysiologien tii CIA. Den betydelige effektiviteten rapportert for anti-TNF monoklonale antistoff i senere reumatoid artritt-kliniske forsøk, indikerer at TNF spiller en hovedrolle i denne kroniske inflammtoriske sykdommen. CIA i DBA/1 mus bestemt i referansene 2 og 3 er en tertiær modell som kan bli anvendt for å demonstrere anti-artrittaktivitet til en forbindelse. Se også referanse 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977), J. Exp. Med., 146,857.
2. Williams, R.O. et ai, (1992) Proe. Nati. Acad. Sei., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunologyy, 84,493.
.4. Badger, M.B. era/., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279,1453-1461.
Til tross for at de farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge formel la varierer med strukturell forandring som ventet, gir generelt en forbindelse ifølge formel la over 30% inhibisjon av p38a og/eller p38JS ved konsentrasjoner opp til 10 uM. Ingen fysiologisk uakseptabel toksisitet ble observert ved effektiv dose for forbindelsene testet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som eksempel:
(i) 6-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-3-[2-m^ ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on har en IC50 på omtrent 0,2 uM overfor p38a og en IC50 på omtrent 2 uM i human fullblodtest; (ii) 6-[N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-3-[5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on har en IC50 på omtrent 0,05 uM overfor p38a og en IC50 på otmrent 5 uM i human fullblodtest; og (iii) 8-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-3-[2-metyl)-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl}-3,4-dihydrokinazolin-4-on har en IC50 på omtrent 0,1 uM overfor p38oc og en IC50 på omtrent 7 uM i human fullblodtest.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner, kjennetegnet ved at den omfatter et amid-derivat ifølge formel la eller Ib, eller en farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 eller krav 2 eller et amid-derivat valgt fra: 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-{4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-{4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan være i en form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, piller, harde eller bløte kapsler, vandige eller oljeholdige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeholdige pulverløsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et finfordelt pulver eller en flytende aerosol), for administrering ved innånding (for eksempel som et finfordelt pulver) eller for parenteral administreirng (for eksempel som en steril vandig eller oljeholdig løsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær dosering eller som en suppositorie for rektal dosering).
Preparater ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eksipienter, velkjente innenfor fagområdet. Preparatene ment for oral anvendelse kan for eksempel inneholde en eller flere farvemidler, søtningsstofferm, smaksmidler og/eller konserveringsmidler.
Mengden av aktivt ingrediens som blir kombinert med en eller flere eksipienter for å danne en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den spesielle administreringsveien. For eksempel vil en formulering ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde for eksempel fra 0,5 mg til 0,5 g av aktivt middel blandet med en hensiktsmessig mengde eksipienter som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 98 vekt-prosent av det totale preparatet.
Størrelsen på dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse ifølge formel la vil naturligvis variere ifølge naturen og hvor alvorlig tilstanden er, alder og kjønn til dyret eller pasienten og administreringsvei, ifølge velkjente prinsipper innen medisin.
Ved anvendelse av en forbindelse ifølge formel la for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt bli administrert, slik at en daglig dose i området på for eksempel 0,5 mg til 75 mg pr. kg kroppsvekt blir mottatt, gitt om nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser bli administrert når parenteral vei blir anvendt. For intravenøs administrering vil derfor en dose i området på for eksempel 0,5 mg til 30 mg pr. kg kroppsvekt generelt bli anvendt. Likeledes, for administrering ved inhalering, vil en dose i området på for eksempel 0,5 mg til 25 mg pr. kg kroppsvekt bli anvendt. Oral administrering er derimot foretrukket, spesielt i tablettform. Typisk vil en enhetsdoseringsform inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av et amid-derivat ifølge formel la eller Ib, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, som definert i krav 1 eller krav 2, eller et amid-derivat valgt fra: 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av reumatoid artritt, astma, irritabel tarmsykdom, multippel sklerose, AIDS, septisk sjokk, ischemisk hjertesykdom eller psoriasis.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan bli anvendt i kombinasjon med andre medikamenter og terapier anvendt for behandling av sykdomstilstander som vil dra nytte av inhibisjon av cytokiner, spesielt TNF og IL-1. For eksempel kan forbindelsene ifølge formel la bli anvendt i kombinasjon med medikamenter og terapier anvendt for behandling av reumatoid artritt, astma, irritabel mavesykdom, multipel sklerose, AIDS, septisk sjokk, ischemisk hjertesykdom, psoriasis og andre sykdomstilstander nevnt tidligere i denne beskrivelsen.
For eksempel i kraft av deres evne til å inhibere cytokiner, er forbindelsene ifølge formel la av verdi for behandling av visse inflammatoriske og ikke-inflammatoriske sykdommer som for tiden blir behandlet med et cyklooksygenase-inhibitorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID) så som indometasin, ketorolak, acetylsalicylsyre, ibuprofen, sulindak, tolmetin og piroksikam. Co-administrering av en forbindelse ifølge formel I med et NSAID kan resultere i en reduksjon av mengden av sistnevnte middel nødvendig for å produsere en terapeutisk effekt. Dermed blir sannsynligheten av negative bivirkninger fra NSAID så som mavetarmeffekter redusert.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt med anti-inflammatoriske midler som en inhibitor av enzymet-5-lipoksygenase.
Forbindelser ifølge formel la kan også bli anvendt for behandling av tilstander så som reumatoid artritt i kombinasjon med antiartrittmidler som gull, metotreksat, steroider og penicillinamin og i tilstander så som osteoartritt i kombinasjon med steroider.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert til degradative sykdommer, for eksempel osteoartritt, med kondobeskyttende, anti-degradative og/eller reparative midler så som Diaxerheim, hyauronsyreformuleringer så som Hyalan, Rumalon, Arteparon og glukosaminsalter så som Antril.
Forbindelser ifølge formel la kan bli anvendt for behandling av astma i kombinasjon med antiastmamidler så som bronkodilatorer og leukotrienantagonister.
Dersom den blir formulert som en bestemt dose, anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet heri, og annet farmasøytisk aktivt middel innenfor godkjent doseringsområde. Sekvensuetl anvendelse kommer i betraktning når en kombinasjonsformulering er uhensiktsmessig.
Til tross for at forbindelsene ifølge formel la hovedsakelig er av verdi som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (inkludert menneske), er de også nyttige når det er nødvendig å inhibere effekter av cytokiner. De er dermed nyttige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og ved forskning etter nye farmakologiske midler.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ifølge nedenfor angitte eksempler hvor, dersom ikke annet er angitt: (i) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25°C, og under en atmosfære av en inertgass så som argon dersom ikke annet er angitt; (ii) avdampninger ble utført ved roterende avdampning i vakuum, og opparbeidingsprosedyrer bie utført etter fjerning av gjenværende faststoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og middels trykk væske-kromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) revers-fasesilika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland, eller høytrykksvæskekromatografi (HPLC) ble utført på C18 revers-fasesilika, for eksempel på en Dynamax C-18 60Å preparativ revers-fasekolonne; (iv) utbyttene er angitt kun for illustrasjon, og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåbare; (v) generelt har sluttproduktene ifølge formel la tilfredsstillende mikroanalyser, og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og/eller massespektralteknikker; fast-atom bombardement (FAB) massespektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et plattform spektrometer og, hvor hensiktsmessig, ble enten positive ionedata eller negative ionedata samlet; NMR kjemiske skiftverdier ble målt på deltaskala [proton magnetisk resonsspektra ble bestemt ved anvendelse av et Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300 MHz eller en Bruker AM250 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 250 MHz]; følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlett; d. dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; (vi) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert, og renhet ble vurdert ved tynnsjiktskromatografi, HPLC, infra-rød (IR) og/eller NMR analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og bie bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparatur eller en olje-bad apparatur; smeltepunkter for sluttproduktene ifølge formel la ble bestemt etter krystallisering fra et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel så som etanol, metano, aceton, eter eller heksan, alene eller i samblanding; og
(viii) følgende forkortelser er blitt anvendt:
DMF N,N-dimetylformaid
DMSO dimetylsulfoksid.
Eksempel 1
3-(5-benzamido-2-klorfenyl)-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on
Trietylortoformat (0,189 ml) ble tilsatt til en om rørt blanding av N-(5-benzamido-2-klorfenyl)-2-amino-4-metoksybenzamid (0,15 g), etanol (10 ml) og iseddiksyre (0,022 ml), og resulterende blanding ble oppvarmet ved 70°C i 16 timer. Blandingen ble avdampet. Resten ble fordelt mellom metylklorid og en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket (MgSO.0 °9 avdampet, og resten ble triturert under en blanding av etylacetat og dietyleter. Materialet oppnådd på denne måten ble videre renset ved kolonnekromatografi på en ionebyttekolonne (isolut SCX kolonne fra International Sorbent Techology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,054 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,48-7,6 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,88-8,0 (m, 3H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 10,06 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 406 og 408.
N-(5-benzamido-2-kforfenyl)-2-amino-4-metoksybenzamid anvendt som et utgangsamteriale, ble fremstilt som følger: Benzoyiklorid (5,2 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2,4-diaminklorbenzen (6,42 g), trietylamin (12,5 ml) og metylenklorid (100 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble triturert under en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-(3-amino-4-klorfenyl)benzamid som et faststoff (10,38 g); NMR spekter: (DMSOd6) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
Oksalylklorid (0,781 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 4-metoksy-2-nitrobenzosyre (1,6 g), DMF (noen få dråper) og metylenklorid (30 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Balndingen ble avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av N-(3-amino-4-klorfenyl)benzamid (2,0
g), trietylamin (2,49 ml) og metylenklorid (30 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med 1 N vandig
saltsyreløsning og med metanol og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-(5-benzamido-2-klorfenyl)-4-metoksy-2-nitrobenzamid (2,49 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 426 og 428.
Jernpulver (2,79 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av en porsjon (2,13 g) av materialet oppnådd på denne måten i en blanding av etanol (100 ml), vann (20 ml) og eddiksyre (4 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet tii tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt, og resulterende blanding ble gjort basis ved tilsetning av natriumkarbonat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert under vann. Resulterende faststoff ble isolert og tørket under vakuum ved 40°C. Det nødvendige utgangsmaterialet ble dermed oppnådd (0,911 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,72 (s, 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Mmasses<p>ekter: M+H<+> 396 og 398.
Eksempel 2
3-(5-ben2amido-2-klorfenyl)-7-metoksy-2-metyl-3,4-dihydrokina2ol»n-4-on
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1, ble trietylortoacetat omsatt med N-{5-benzamido-2-klorfenyl)-2-amino-4-metoksybenzamid. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på en isolut SCX ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammonium-hydroksidløsning som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd i 27% utbytte; NMR spekter: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,09-7,14 (rn, 2H), 7,46-7,6 (rn, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,87-8,06 (m, 5H), 10,57 (s, 1H); Massesoekter: M+H<+> 420 og 422.
Eksempel 3
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 eller eksempel 2 etter behov, ble hensiktsmessig 2-aminobenzamid omsatt med trietylortoformat eller trietylorotacetat for å tilveiebringe forbindelser beskrevet i tabell I.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,73-1,83 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,26-2,34 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 6H), 3,67-3,71
(m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,23 (d, 1H) 8,69 (s, 1H); Massespekter: M+H<+>
556.
N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Trietylamin (31,8 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (15,8 g), 2-klorpyridin-4-karbonylklorid (20 g) og metylenklorid (1 liter), og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og med metylenklorid og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 2-klor-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboksamid (10,2 g), Det organiske filtratet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble triturert under metylenklorid, og resulterende faststoff ble isolert og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd en andre avling (8,13 g) 2-klor-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboksamid; NMR spekter: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 292 og 294.
En blanding av pyridin-4-karboksamid produsert på denne måten og morfolin (250 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen ble helt i vann (250 ml) og omrørt i 10 minutter. Metylenklorid (30 ml) ble tilsatt, og resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Resulterende faststoff ble isolert, vasket med metylenklorid og tørket i en vakuumovn ved 40°C i 18 timer. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (17,34 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 343.
En blanding av en del (8,5 g) av materialet oppnådd på denne måten, 5% palladium-på-karbonkatalysator (0,85 g) og metanol (600 ml) ble omrørt under et atmosfæretrykk av hydrogengass i 18 timer. Metylenklorid (400 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomejord. filtratet ble avdampet for å tilveiebringe N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (6,41 g); NMR spekter: (DSMSOd6) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 313.
Oksalylklorid (0,55 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 5-klor-2-nitrobenzosyre (0,726 g), DMF (noen få dråper) og metylenklorid (25 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 5 timer. Blandingen ble avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4- karboksamid (0,933 g), trietylamin (1,12 ml) og metylenklorid (25 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Resulterende presipitat ble isolert, deretter vasket med vann, metylklorid og dietyleter, og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzamid (1,12 g); NMR spekter: (DMSOde) 2,23 (s,3H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,12 (d,1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1H); Massespekter: M+H<+> 496 og 498.
En blanding av en porsjon (0,2 g) av materialet oppnådd på denne måten og N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamin (1,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Resulterende presipitat ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5- [N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid (0,223 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18-2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,50-3,54 (m, 6H), 3,69-3,71 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 576.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (0,02 g) og metanol (15 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass. Etter endt hydrogenopptak ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom diatomejord, og filtratet ble avdampet. Det nødvendige utgangsmaterialet ble dermed oppnådd (0,15 g); Massespekter: M+H<+> 546. a) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,58-1,7 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s,3H), 2,12 (s,6H), 2,23 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 570. b) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,66 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m,
3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,51 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 542.
N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid anvendt som utgangsmateriale ble fremstitl som følger: Trietylamin (6,7 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-nitroanilin (3 g), 2-klorpyridin-4-karbonylklorid (4,6 g) og metylenklorid (50 ml), og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble triturert unddr vann. Faststoffet oppnådd på denne måten ble isolert, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd 2-klor-N-(3-nitrofenyl)pyridinn-4-karboksamid (6,03 g); NMR sjekter: (DMSOd6) 7,68 (t,1H), 7,88 (t,1H), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d,1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+>278.
En blanding av pyridin-4-karboksamid produsert på denne måten og morfolin (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til 130°C i 3,5 timer og til 150°C i 2 timer. Blandingen ble helt i vann (250 ml) og omrørt i 10 minutter. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og med isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-(3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (6,8 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,97 <d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,72 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 329.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbonkatalysator (0,68 g), ammoniumformat (13 g) og metanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomejord. Fitlratet ble avdampet, og resten ble triturert under vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og med isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-(3-aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (5,38 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,07 (bred s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 299.
Oksalylklorid (0,66 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 5-klor-2-nitrobenzosyre (1,22 g), DMF (noen få dråper) og metylklorid (20 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble avdampet. Resten ble deretter oppløst i metylenklorid (10 ml) og ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(3-aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-kartooksamid (1,5 g), trietylamin (1,75 ml) og metylenklorid (20 ml). Blandignen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet, og deretter ble resten triturert under vann. Faststoffet oppnådd på denne måten ble isolert, deretter vasket med 2 N vandig natriumhydroksidløsning og med dietyleter. Materialet oppnådd på denne måten ble renset på en SCX isolut ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig arnmoniumhydroksid-løsning som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzamid (1,96 g); NMR spekter: (DMDOd6) 3,51 (t,4H), 3,71 (t,4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,37 (bred s, 1H), 10,73 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<*> 482.
En blanding av en del (0,384 g) av materialet oppnådd på denne måten og N-(3-dimetylaminoppropyl)-N-metylamin (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i
4 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i en blanding av is og vann. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenylJ-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid (0,376 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,67 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,2 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (d, . 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,34 (bred s, 1H), 10,42 (bred s,
1H); Massespekter: M+H<+> 562.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-
karbon (0,036 g), ammoniumformat (0,4 g) og metanol (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble avdampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av C18 revers-fasesilika og reduserende polare blandinger av vann og metanol som elueringsmiddel. Det nødvendige utgangsmaterialet ble dermed oppnådd (0,256 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,59 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,26 (t,
2H), 2,77 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (m,
1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,05 (bred s, 1H), 10,31 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 532.
d) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,64 (m, 2H), 2,11 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (rn, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,49 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 556. d) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<+> 540.
N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)benzamid ble anvendt som et utgangsmateriale, og ble fremstilt som følger: I en analog prosedyre som den beskrevet i femte avsnitt av den delen av anmerkning a) som gjelder fremstilling av utgangsmaterialet N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzamid ble omsatt med 1 -metylpiperazin for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino(fenyl]-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamid; NMR spekter: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,46-3,53 (rn, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d,1H), 7,88 (s,1H), 8,04 (d,1H), 8,26 (d,1H), 9,83 (s,1H), 10,33
(s, 1H); Massespekter: M+H<+> 560.
På en analog måte som den beskrevet i sjette paragraf i den delen av anmerkning a) som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer, ble N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamid redusert for å tilveiebringe nødvendig utgangsmateriale; Massespekter: M+H<+> 530.
e) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<+> 554.
f) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,4 (m,
4H), 3,3(m,4H), 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H),
7,54 (t,1H), 7,6 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,14 (s,1H), 8,28 (d,1H), 10,52 (breds, 1H); Massepsekter: M+H<+> 526.
N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)benzamid ble anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: På en analog prosedyre som den beskrevet i femte avsnitt av den delen av anmerkning c) som vedrører fremstilling av utgangsamterialer, ble N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzamid omsatt med 1- metylpiperazin for å tilveiebringe N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-metylpiperezin-1-yl)-2-nitrobenzamid i 89% utbytte; NMR spekter: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,35 (bred s, 1H), 10,44 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 546.
I en analog prosedyre som den beskrevet i sjette avsnitt av den delen av anmerkning c) som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer, ble N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarobnylamino)fenyl]-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-2- nitrobenzamid redusert. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på en isolut SCX ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Det nødvendige utgangsmaterialet ble dermed oppnådd i 50% utbytte; NMR spekter: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,4(m,4H), 3,0(t,4H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d,1H), 6,96 (d,1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m,2H), 7,4 (m, 2H), 8,15 (s,1H), 8,26 (d,1H), 10,01 (breds, 1H), 10,31 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 516.
g) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5(m,4H), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d,1H), 7,18 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,5 (bred s, 1H); Massespekter: M+H<+> 540. h) Produktet ga føglende data: Massespekter: M+H<+> 556.
N-[2-metyl-5-(2-morfolinpyrid-4-ylkarobnylamino)fenyl]-2-amino-3- [N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid ble anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: I en analog prosedyre som den beskrevet i fjerde avsnitt av den delen av anmerkning a) som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble 3-klor-2-nitrobenzoylklorid (oppnådd ved omsetning av 3-klor-2-nitrobenzosyre og oksalylklorid) omsatt med N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)-fenyl]-3-klor-2-nitrobenzamid; NMR spekter: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,29-3,53 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d,1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Massespekter: M+H<+> 496 og 498.
I en analog prosedyre som den beskrevet i femte avsnitt i den delen av anmerkning a) som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-klor-2-nitrobenzamid omsatt med N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4- ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid; NMR spekter: (DMSOd6) 1,44-1,58 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,48-3,53 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H); 7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 576.
I en analog prosedyre som den beskrevet i sjette avsnitt av den delen av anmerkning a) som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble N-(2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N-(3-dimetylaminopropyl(-j^-metylamino]-2-nitrobenzamid redusert katalytisk for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet: Massespekter: M+H<+> 546.
i) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 6H), 3,69-3,73 {m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,34-7,24 (m, 2Hh), 7,6 (d, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,97 {s, 1H), 8,28 {d, 1H), 10.42 (s. 11-0: Massespekter: M+H* 542.
N-[2-met<y>l-5-(2-mofrolino<p>yriud-4-ylkaroon<y>lamino)fen<y>l]-2-amino-5-jrN-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: I en analog prosedyre som den beskrevet i femte avsnitt av den delen av anmerkning a) som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylmaino)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzamid omsatt med N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-{2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamimno]-2-nitrobenzamid; NMR spekter: (DMSOd6) 1,61-1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (rn, 3H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,5-3,55 <m, 6H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 <s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 562.
I en analog prosedyre som den beskrevet i sjette avsnitt av den delen av anmerkning a) som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer, ble N-[2-metyl-5-(2-morfoiinopyrid-4-ylkarbonylamino]fenyl]-3-tN-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid redusert katalytisk for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet: NMR spekter: (DMSOd6) 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47-2,5 {m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 5,6{s,2H), 6,68 (d,1H), 6,82 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d,1H), 7,2-7,23 (rn, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H);
Massespekter: M+H<*> 532.
Eksempel 4
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1, ble hensiktsmessig 2-aminobenzamid omsatt med trietyl eller trimetylortoformat for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell II.
Anmerkninger
a) Trimetylortoformat ble anvendt som reaktant, og produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,3 (m, 8H), 3,76
(t, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,72 (m, 6H), 8,1 (s, 1H), 10,52 (brs, 1H); Massespekter: M+H<+>607.
N-[2-metyl-5-{3-morfolino-5-trifluormetylben2amido)fenyl}-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Etyl 3-morfolino-5-trifluormetytbenzoat ble fremstilt fra etyl 3-flor-5-trifluormetylbenzoat ifølge metoden beskrevet av Brown et ai, Tetrahedron Lett.. 1999,40,1219. Materialet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spekter: (CDCI3) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
En blanding av etyl 3-mofrolino-5-trifIuormetylbenzoat (0,67 g), 1 N vandig natriumhydroksidløsning (3,3 ml) og etanol (6 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter og latt stå i 16 timer. Etanol ble avdampet, og resten ble løst opp i vann (6 ml). Saltsyre (1 M, 3,3 ml) ble tilsatt, og resulterende faststoff ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble dermed oppnådd 3-morfolino-3-trifluormetylbenzosyre som et faststoff (0,464 g); NMR spekter: (DMSOde) 3,25 (t, 4H), 3,73(t,4H), 7,4(s,1H), 7,53(s,1H), 7,65 (s,1H), 13,3(s,1H).
En løsning av 3-morfolino-5-trilfuormetylbenzosylklorid (11,43 g; oppnådd ved omsetnign av benzosyre med oksalylklorid ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre) i metylenklorid (200 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (5,46 g), trietylamin (10 ml) og metylenklorid (200 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket (MgSCvO og avdampet. Resulterende faststoff ble omrørt med dietyleter (300 ml) i 16 timer. Resulterende faststoff ble samlet, vasket med dietyleter og tørket. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-morfolino-5-fluorbenzamid som et faststoff (10,4 g); NMR spekter: (CDCI3) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
Forbindelsen oppnådd på denne måten ble løst opp i etylacetat (500 ml) og hydrogenert over 10% palladium-på-karbonkatalysator (1,1 g) under 3 atmosfærer trykk av hydrogen helt til opptaket av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert under etylacetat for å tilveiebringe N-(3-amino-4-meytlfenyl)-3-morfolino-5-trifluormetylbenzamid (8,1 g); NMR spekter: (CDCI3) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d,1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Diisopropyletylamino (0,918 ml) ble tilsatt til en blanding av N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormetylbenzamid (1 g), 5-klor-1-nitrobenzosyre (0,584 g), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (V)
(1,2 g) og DMF (6 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble helt på en blanding av is og vann, og resulterende presipitat ble isolert, deretter vasket med metanol og isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzmid (0,965 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (2, 1H), 7,6 (d, 1H) 7,65 (s,1H), 7,72 (s,1H), 7,82 (d,1H), 7,90 (m, 2H), 8,17 (d,1H), 10,17 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 563.
En blanding av en del (0,45 g) av materialet oppnådd på denne måten og N-piperazin (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av is og vann. Resulterende faststoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Faststoffet oppnådd på denne måten ble renset ved kromatografi på en ionebyttekolonne (isolut SCX kolonne) ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en blanding av metanol og 1 % vandig ammoiumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-[-2-metyt-5-(3-morfolino-5-trifluormetylben2amido)fenyl]-5-(4-metylpipere2ain-1-yl)-2-nitrobenzamid {0,29 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 224 {s, 3H), 2,5-3,3 (m,8H), 3,48 <m, 4H), 3,76 (m,4H), 7,0 (d, 1H), 7,07 (d,1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6(m,3H), 7,88 <s, 1H), 8,04 (d,1h), 9,84 (s,1H), 10,37 (s,1H); Massespekter: M+H<+> 627.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, ammoniumformat (0,146 g), 10% palladium-på-karbonkatalysator (0,029 g) og metanol (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 65°C i 2 timer. Resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten bte triturert under metylenklorid og filtrert. Filtratet ble avdampet for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetyibenzamido)-fenyl]-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)ben2amid som ble anvendt uten ytterligere rensing.
b) Trimetylorotformat ble anvendt som reaktant, og produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,67 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,0
(s, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 3h), 7,62 (rn, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,51 (brs, 1H); Massespekter: M+H<+>623.
N-t2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyl]-2-amino-5-IN-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid ble anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt som følgen
En blanding av N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyl]-5-klor-2-nitroben2amid (0,45 g), j^(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamin (2 ml) og DMSO (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av is og vann. Resulterende faststoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyl]-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzmid (0,51 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,69 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,24 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d,1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s,1H), 7,66 (m, 3H), 7,89 (s,1H), 8,04 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 19,37 (s, 1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, ammoniumformat
(0,24 g), 10% palladium-på-karbonkatalysator (0,05 g) og metanol (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 65°C i 7 timer. Resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert under metylenklorid og filtrert. Filtratet ble avdampet for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trilfuometylbenzamido)fenyl]-2-amino-5-[N(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid som ble anvendt uten ytterligere rensing.
c) Trimetylortoformat ble anvendt som reaktant, og produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,72 (m, 2H), 2,06 (m, 9H), 2,19 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,3
(m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H), Massespekter: M+H<+> 623.
N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyl]-2-amino-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid ble anvendt som et utgangsmateriale, og ble fremstilt som følger: Diisopropyletylamin (0,46 ml) ble tilsatt til en blanding av N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-mrofolino-5-trifluormetylbenzamid (0,5 g), 3-klor-2-nitrobenzosyre (0,292 g), 2-(7-azabenzotirazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat(V) (0,6 g) og DMF (3 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble helt på en blanding av is og vann, og resulterende presipitat ble isolert, deretter vasket med metanol og isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzmdio)fenyl]-3-klor-2-nitrobenzamid (0,45 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (2, 1H), 7,71 (m, 5H), 7,96 (d, 2H), 10,36 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Massepsekter: M+H<+> 563.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylamin (2 ml) og DMSO (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av is og vann. Resulterende faststoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-]2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyl]-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid (0,51 g); NMR spekter: (DMSOds) 1,52 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,73 (d,2H), 10,14 (br s, 1H), 10,3 (br s,1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, ammoniumformat
(0,24 g), 10% palladium-på-karbonkatalysator (0,05 g) og metanol (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 65°C i 7 timer. Resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert under metylenklorid og filtrert. Filtratet bie avdampet for å tilveiebringe N-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluormetylbenzamido)fenyil]-2-amino-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamid som ble anvendt uten ytterligere rensing. d) Trimetylortoformat ble anvendt som reaktant, og produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H),
6,97 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Massespekter: M+H<+>489.
N-[2-metyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-fenyl]-2-amino-5-metoksybenz-amid ble anvendt som et utgangsmateriale, og ble fremstilt som følger: En løsning av 3,5-difluorbenzoylklorid (2,82 g) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (2,28 g), trietylamin (4,35 ml) og metylenklorid (80 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med metylenklorid og tørket. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3,5-dilfluorbenzamid; NMR spekter: (DMSOde) 2,43 (s,3H), 7,43 (m,2H), 7,63 (rn, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d,1H), 10,42 (s,1H); Massespekter: M+H<+> 293.
En blanding av en porsjon (1 g) av materialet oppnådd på denne måten og morfolin (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 48 timer og deretter til 120°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann (100 ml). Resulterende faststoff ble isolert, vasket med vann og tørket. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 1:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-(4-mety!-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid som et faststoff (0,53 g); NMR spekter: (DMSOde) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t 4H), 3,75 (t, 4H), 6,87 (rn, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27
(s, 1H), 7,46 (d,1H), 7,96 (m,1H), 8,43 (d,1H), 10.48 (s. 1H): Massespekter: M+H<+> 360.
En del (0,483 g) av forbindelsen oppnådd på denne måten ble oppløst i etylacetat (40 ml) og hydrogenert over 10% palladium-på-karbonkatalysator (0,6 g) under en hydrogenatmosfære helt til opptak av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert under dietyleter (25 ml). Resulterende faststoff ble samlet, vasket med dietyleter og tørket. Det ble dermed oppnådd N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid (0,341 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
Oksalylklorid (0,523 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 5-metoksy-2-nitro-benzosyre (0,99 g), DMF (noen få dråper) og metylenklorid (30 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble løst opp i metylenklorid (30 ml) og N-(3-amino-4-metylflenyl)-3-fluor-morfolinobenzamid (1,65 g), og trietylamin (0,697 ml) ble deretter tilsatt, resulteende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble triturert under vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenz-amido)fenyl]-5-metoksy-2-nitrobenzamid (2,29 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,23 (m,4H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,96 (d,1H), 7,17 (m,4H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 509.
En blanding av en del (1,28 g) av materialet oppnådd på denne måten, 10% pallaidum-på-karbonkatalysator (0,128 g) og metnaol (60 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass i 20 timer. Etylacetat (30 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer under en hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten ble oppløst i minimal mengde acetylacetat, og et faststoff ble presipitert ved tilsetning av dietyleter. Faststoffet ble isolert og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-metyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-metoksybenazmid (0,98 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,22 (rn, 4H), 3,74 (m, 7H), 5,93 (br s, 2H), 6,72 <d, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,12 {d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,69 (s,1H), 10,14 (s,1H); Massespekter: M+H<+> 479.
Eksempel 5
3-[5-(2-klorpyrid-4-ylkarbonylamino)-2-metylfenyl]-6-{4-metylpipere2ain-1-yl>-3,4-dihydrokinazolin-4-on
2- klorpyridin-4-karbonyolklorid (0,61 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylpieprazin-1 -yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1 g), trietylamin (1 g) og metylenklorid (15 ml), og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, og den organiske fasen ble avdampet. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (1,28 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,46-2,5- (m, 4H), 3,25-3,28 (rn, 4H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,75 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 489 & 491.
3- (5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinasolin-4-on ble anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: Oksalylklorid (8,5 ml) ble dråpevis tilsatt tii en omrørt løsning av 5-klor-2-nitrobenzosyre (15,1 g) i en blanding av metylenklorid (200 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 4 timer. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid (300 ml) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 2-metyl-5-nitroanilin (10,6 g), trietylamin (27,2 ml) og metylenklorid (300 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd
N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-klor-2-nitrobenzamid (24,9 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,34 (s,3H), 7,46 (d,1H), 7,75 (s,1H), 7,88 (d,1H), 8,03-8,16 (m, 2H), 8,56 (s, 1H); Massespekter: M+l-T 335.
En blanding av en del (15 g) av materialet oppnådd på denne måten og N-metylpiperazin (24,8 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og heit i vann. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamid (14,8 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 4H), 3,48-3,53 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 400.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbonkatalysator (1,48 g) og metanol (500 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass helt til hydrogenopptaket opphørte. Katalysatoren ble filtrert ut, og filtratet ble avdampet. Det ble dermed oppnådd $4-(5-amino-2-metylfenyl)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)benzamid (10,11 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,97-3,0 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 8,4 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 340.
En blanding av en del (8,27 g) av materialet oppnådd på denne måten, trietylortoformat (8,27 g), iseddiksyre (0,7 ml) og etanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 16 timer. En 1N vandig saltsyreløsning (24 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Resulterende blanding ble avdampet. Resten ble løst opp i vann, gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble avdampet for å tilveiebringe 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,29 g); NNMR spekter: (DMSOd6) 1,86 (s, 3H), 2,22 (s, H), 2,42-2,45 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 350.
Eksempel 6
3-[2-metyl-5-(2-pyrrolidin-1-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on
En blanding av 3-[5-(2-klorpyrid-4-ylkarobnylamino)-2-metylfenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,18 g) og pyrrolidin (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Resulterende faststoff ble isolert, vasket med vann og tørke tunder vakuum ved 40°C. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,11 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,94-1,97 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 3,4-3,45 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 524.
Eksempel 7
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 6, ble hensiktsmessig 6-substituert 3-[5-(2-klorpyrid-4-ylkarobnylamino)-2-metylfenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on omsatt med hensiktsmessig amin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell III.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,5-1,64 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 4H), 3,55-3,59 (m, 4H), 6,98
(d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 538.
b) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (rn, 4H), 3,25-3,31 (m, 4H), 4,23 (s,4H), 6,03 (s, 2H), 6,87 <s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 522. c) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,45-, 1,47 (m, 4H), 1,54-1,56 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,27 (m, 4H),
3,62-3,64 (m, 4H), 6,91 {d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,42 <s, 1H); Massespekter: M+H* 552.
d) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 510.
e) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (CDCI3) 1,42-1,46 (m, 6H), 1,78 (s, 3H), 1,92-2,04 (m,2H), 2,48 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 6H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,91 <s, 1H), 7,15-7,2 <m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 552. f) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (CDCI3) 1,84-2,04 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,64-2,7 (rn, 2H), 3,32-3,44 (m, 4H), 3,5-3,58 (m, 2H),
3,6-3,64 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,14-7,2 (m, 2H), 7,38 (s,1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Massespekter: M+H* 538.
g) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (CDCI3) 1,98 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,74-2,8 (m, 2H), 3,5-3,58 (m, 4H), 3,6-3,66
(m, 2H), 3,66-3,78 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,26 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 554.
Eksempel 8
3-[5-(3,5-difluorbenzamido)-2-metylfenyl]-6-(4-metylplperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on
3,5 difluorbenzoylklorid (0,91 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin4-on (1,5 g), trietylamin )(1,04 g) og metylenklorid (50 ml), og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med en vandig
natriumbikarbonatløsning, og den organiske fasen ble avdampet. TitteIforbindelsen ble dermed oppnådd (2,04 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,24-3,3 (m, 4H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,61-7,68 (m, 4H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 490.
Eksempel 9
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 6, ble 3-[5-(3,5-difluorbenzamido)-2-metylfenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinasolin-4-on, 3-[5-(3-fluor-4-trifluormeytlbenzamido)-2-metylfenyl]-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on eller 3-[5-(3,5-difluorbenzamido9-2-metylfenyl]-6-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on som hensiktsmessig omsatt med hensiktsmessig amin for å tilveiebringe foribndelsene beskrevet i tabell IV.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,95-2,0 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s,3H), 2,0-2,23 (m, 4H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,6-7,62 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10.27 (s. 11-1): Massespekter: M+H<+> 541. b) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,22-1,58 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 {m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (d,
1H), 7,26 (s,1H), 7,4 (d, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,06 (s,1H), 10,3 (s, 1H); Massespekter: M+H* 555.
c) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 527.
d) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H* 539.
e) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 557.
f) 3-[5-(3-fluor-4-trifluormetylbenzamido)-2-metylfenyl]-6-(4-metylpipere2ain-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on og morfolin ble opparmet sammen ved 130°C i 4 dager.
Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,86-2,96{m, 4H), 3,22-3,32 (m, 4H), 3,64-3,84 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,86 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 10,53 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 607.
g) 3-[5-{3,5-dif luorbenzamido)-2-metylfenyl]-6-metylhomopiperazin-1 -y)- 3,4-dihydrokinazolin-4-on og pyrrolidin ble oppvarmet sammen ved 95°C i 16 timer og
ved 105°C i 4 timer. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (CDCfe) 1,98-2,1 (m, 9H), 219 {s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,74-2,8 <m, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,58-3.62 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (rn, 3H), 7,78 <s, 1H), 8,19 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 555. h) Produktet ga følgende data: NMR soketer: (CDCfe) 1,52-1,74 (m, 6H), 2,02-2,1 (m,5H), 2,4{s,3H), 2,58-2,6 (m, 2H), 2,76-2,8 {m, 2H), 3,18-3,28 (m, 4H),
3,58-3,62 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,2-7,32 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (rn, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 569.
Eksempel 10
3-t5-dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2-metylfenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on
En løsning av 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,165 g) i DMF (0,5 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av dibenzofuran-4-karboksylsyre (0,1 g), diisopropyletylamin (0,164 ml), 2- (7-azabenzotriazol-1-yl)-1I1,3I3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat(V) (0,214 g) og DMF (0,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 55°C. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,228 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 2,25 (s,3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 7,55 (m, 7H), 7,83 (m, 4H), 8,12 (s,1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 544.
Eksempel 11
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 10, ble
3- (5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylhomopiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on eller 3-(5-amino-2-metylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on omsatt med hensiktsmessig karboksylsyre for å tilveiebringe forbindelser beskrevet i tabell V.
Anmerkninger
a) Reaksjonsproduktet ble renset på kolonnekromatografi på revers-fasesilika ved anvendelse av innledningsvis vann og deretter reduserende polare blandinger av
metanol og vann som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd det nødvendige produktet i 33% utbytte. NMR spekter: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 7,54 (m, 13H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 560.
2-metoksy-3-fenylbenzosyre anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Metyljodid (0,409 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av metyl 2-hydroksy-3-fenylbenzoat (0,5 g), kaliumkarbonat (0,606 g) og aceton (5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i 2,5 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe en blanding av utgangsmaterialet og metyl 2-metoksy-3-fenylbenzoat. Denne blandingen ble løst opp i DMF (1 ml) og kaliumkarbonat (0,606 g), og dimetylsulfat (0,207) ble tilsatt, og resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved 80°C i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe metyl 2-metoksy-3-fenylbenzoat (0,458 g) som en olje; NMR spekter: (DMSOd6j 3,48 (s, 3H), 3,94 (s,3H), 7,21 (m, 1H), 7,4{m,6H), 7,73 (d,1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 2 N vandig natrium-hydroksidløsning {5 ml), metanol (10 ml) og THF (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. De organiske løsningsmidlene ble avdampet, og den vandige reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 2 N vandig saltsyreløsning. Presipitatet ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd 2-metoksy-3-fenylbenzosyre (0,395 g); NMR spekter: (DMSOde) 3,4 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 12,92 (brs, 1H). b) Utgangsmaterialet 4-(4-fluorfenyl)benzosyre er beskrevet i Tetrahedron. 1997, 52,14437-14450. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H),
2,32 (s,3H), 2,42-2,49 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,41-7,48 (rn, 2H), 7,57-7,84 (m, 3H), 7,84-7,88 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 548.
c) Utgangsmaterialet 3-(2-furyl)benzosyre er beskrevet i Tetrahedron Letters. 1998, 39,4175-4178. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på en isolut
SCX ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metnaol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel, og ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,78-7,84 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 520. d) Produktet aa følgende data: NMR spekter: (DMSOd«) 1.69-1.8 fm. 6H). 1,84-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 4,86-4,92 (m,1H), 7,05 (d,1H), 7,37-7,48 (m, 5H), 7,63 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,32 (s,1H); Massespekter: M+H<+>538. 3-cyklopentyloksybenzosyre anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 1,1'-azodikarbonylpiperidin (6,65 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av cyklopentanol (1,59 ml), etyl 3-{hydroksybenzoat (4,36 g), tributylfosfin (6,48 ml) og THF (100ml), og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av isoheksan som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd etyl 3-cyklopentyloksybenzoat (4,3 g); Massespekter: M+H<+ >235.
En blanding av en del (1 g) av materialet oppnådd på denne måten, 2 N vandig natriumhydroksidløsning (4,27 ml), etanol (20 ml) og vann (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fasen ble surgjort ved tilsetning av 1 N vandig saltsyreløsning og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble avdampet. Det ble dermed oppnådd 3-cyklopentyloksybenzosyre (0,864 g); NMR sjDekter: (DMSOde) 1,51-1,75 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 4,8-4,86 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,34-7,49 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 12,89 (s, 1H).
e) Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på revers-fasesilika ved anvendelse av innledningsvis vann og deretter reduserende polare blandinger av
metanol og vann som elueringsmiddel. Renset produkt ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (s,3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 7,06 (d,1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,17 (s, 1H): Massespekter: M+H<+> 568.
3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzosyre anvendt som et utgangsmateriale, er kommersielt tilgjengelig fra Maybridge International, Tintagel, Cornwall United Kingdom, eller kan bli fremstilt fra etyl 3-hydroksy-4-metoskybenzoat ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet i anmerkning d) ovenfor for fremstilling av 3-cyklopentyloksybenzosyre.
f) Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på revers-fasesilika ved anvendelse av innledningsvis vann og deretter reduserende polare blandinger av
metanol og vann som elueringsmiddel. Renset produkt ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,04 (2, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m,4H), 8,38-7,47 (m, 3H), 7,58-7,81 (m, 2H), 8,05-8,08 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 511.
g) Reaksjonsproduktet bie renset ved kolonnekromatografi på revers-fasesilika ved anvendelse av innledningsvis og deretter reduserende polare blandinger av
metanol og vann som elueringsmiddel. Renset produkt ga følgende data: NMR sjekter: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,43-2,5 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,21-3,3 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 3,78-7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 561.
3-(N-metylmetansulfonamido)benzosyre anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:
Metansulfonylklorid (12,1 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av etyl 3-aminobenzoat (24,55 g), pyridin (14,42 ml) og metylenklorid (300 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter vasket med vann, 1 N vandig saltsyreløsning og vann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd etyl 3-metansulfonamidobenzoat (35,2 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 9,95 (s, 1H); Massespekter: (M-H)" 242. Metyljodid (4,23 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av etyl 3-metan-sulfonamidbenzoat (15 g), kalsiumkarbonat (22,12 g) og DMF (60 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd etyl 3-(N-metylmetansulfonamido)-benzoat (14,87 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,32 (t, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,32 (m,2H), 7,55 (t,1H), 6,78 (m,1H), 7,87 (m,1H), 7,97 (m, 1H), Massespekter: (M+H)<+> 258.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10 N vandig natrium-hydroksidløsning (11,5 ml), etanol (150 ml) og vann (30 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble avdampet, og 1 N vandig saltsyre-løsning (125 ml) ble tilsatt til resten, og dette resulterte i dannelsen av et hvitt presipitat som ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket undere vakuum ved 60°C. Det ble dermed oppnådd 3-(N-metylmetansulfonamido)benzosyre (9,72 g); NMR spekter: (DMSOd6) 12,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (m, 1H); Massespekter: (M-H)" 228.
b) Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på revers-fasesilika ved anvendelse av innledningsvis vann og deretter reduserende polare blandinger av
metanol og vann som elueringsmiddel. Renset produkt ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 6H), 3,25-3,29 (m, 4H), 3,53 (t,2H), 3,81 (t, 2H), 7,39-7,58 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 573.
3-(1,1-dioksidoisotiazolidin-2-yl)benzosyre ble anvendt som et ugangsmateriale, og ble fremstilt som følger: 3-klorpropansulfonylklorid (5,1 g), ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av etyl 3-aminobenzoat (4,5 g), pyridin (2,423 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,03 g), og metylenklorid (100 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble vasket med 2 N vandig saltsyreløsning, og den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd etyl 3-(3-klorpropansulfonamido)benzoat (8,19 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,20 (t, 3H), 2,19 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,83
(m, 1H), 10.12 (s. 1H): Massespekter: (M-HV 303 & 305.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, trietylamin (7,3 ml) og etanol (120 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avdampet. Resten ble fordelt mellom etylenklorid og vann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd etyl 3-(1,1-dioksidoiso-tiazolidin-2-yl)benzoat (6,99 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H); Massespekter: (M+H)<+> 269.
En blanding av en porsjon (6,87 g) av materialet oppnådd på denne måten, 10 N vandig natriumhydroksidløsning (5,1 ml), etanol (80 ml) og vann (14 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble avdampet, og 1 N vandig saltsyreløsning (160 ml) ble tilsatt til resten som resulterte i dannelsen av et hvitt presipitat som ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 60°C. Det ble dermed oppnådd 3-(1,1-dioksidoisotiazolidin-2-l)benzosyre (5,45 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,43 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 13,06 (s, 1H); Massespekter: (M-H)" 239.
i) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOds) 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 4H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,77-7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 539.
3-morfolinobenzosyre anvendt som et ugangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av etyl 3-brombenzoat (1,92 ml), morfolin (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,336 g), natrium tert-butoksid (1.615 g) og tris(dibenzylidenaceton)depalladium(0) (0,33 g) og toluen (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 18 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ekstrahert med 1 N vandig saltsyre. Den vandige fasen ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroksidløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket {MgS04) og avdampet. Gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en 47:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin (0,45 g).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 5 M natriumhydroksid-løsning (2,5 ml) og butanol (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 115°C i 18 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble surgjort ved tilsetning av 1 N vandig saltsyreløsning (12,5 ml). Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe 3-morfolinobenzosyre (0,15 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
j) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,26-s, 3H), 2,47-2,53 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,8 (m, 2H), 7,93-9,07 (m, 4H), 7,93-8,07 (m, 4H), 10,64 (2,1H); Massespekter: M+H<+ >540.
k) Produktet aa følgende data: NMR spekter: (DMSOdJ 1,97 (s,3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 4H), 3,2-3,41 (rn, 4H), 3,7-3,92 (m, 4H), 5,04-5,14 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,39-7,57 (m, 5H), 7,64 (s, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 540.
3-tetrahydrofuranyloksybenzosyre anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet i anmerkning d) ovenfor med unntakelse av at 3-hydroksytetrahydrofuran ble anvendt istedenfor cyklopentanol.
I) Produktet ga følgende data: NMR spekter: <DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5(m,2H), 7,62 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 484.
m) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,34 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s,3H), 2,5 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 4,08 (q, 2H), 7,14 (m,1H), 7,39-7,55 (m, 5H), 7,64 (m,2H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,36 (s,1H); Massespekter: M+H<+> 498.
o) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s,3H), 2,25 (s,3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 553.
p) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2.04 (s,3H), 2,25 (s,3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 4H), 3,53 (t,2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 4H), 7,12 (d,1H), 7,24 (s,1H), 7,28 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 571.
3-fluor-5-morfolinobenzoayre anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av etyl 3-fluor-morfolinobenzoat ( Tetrahedron. 1999, 55,13285-13300; 6,7g), 10 M natriumhydroksidløsning (13,6 ml), vann (13,6 ml) og etanol
(67 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdampning, og resten ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 3-fluor-5-morfolinobenzosyre (5,7 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,16 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,01 (m,2H), 7,27 (s, 1H).
q) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 621.
r) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-
3,64 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52-7,6 (m, 2H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,24 {s, 1H), 10,49 (s, 1H); Massespekter: M+H+ 534.
s) Reaksjonsresten ble renset ved kolonnekromatografi på en SCX isolut ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en standard vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Materialet oppnådd på denne måten ble løst opp i aceton og presipitert ved tilsetning av isoheksan. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 539.
3-(5-amino-2-metylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokina2olin-4-on ble anvendt som et utgangsmateriele, og ble fremstilt som følger: Oksalylklorid (15,1 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 3-klor-2-nitrobenzosyre (15,1 g) i en blanding av metylenklorid (200 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt ytterligere 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid (300 ml) og ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 2-m etyl-5-n it roan i lin (10,6 g), trietylamin (27,2 ml) og metylenklorid (300 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet bie isolert, deretter vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og dietyleter og tørket under ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-3-klor-2-nitrobenzamid (14,2 g); NMR a<p>ekter: (DMSOd6) 2,37 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 3H), 8,35 (m, 1H); Massespekter: M+H<*> 335.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten og N-metylpiperazin (24,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-{2-metyl-5-nitrofenyl)-3-(4-metylpiperazin-1-yi)-2-nitrobenzamid (11,8 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 7H), 2,9-3,0 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 400.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbonkatalysator (1,2 g) og metanol (600 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass helt til hydrogenopptaket opphørte. Katalysatoren ble filtrert ut, og filtratet ble avdampet. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-(5-amino-2-metylfenyl)-2-amino-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzamid (7,36 g); NMR spekter: (DMSOde) 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,35-6,4 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H); Massespekter: M+H+ 340.
En blanding av en del (4 g) av materialet oppnådd på denne måten, trietylotroformat (3,92 ml), iseddiksyre (0,34 ml) og etanol (72 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og avdampet. Resten ble løst opp i vann og gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble avdampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 20:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 3-(5-amino-2-metylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,1 a): NMR spekter: (DMSOd6) 1,85 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 350.
t) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,2-3,25 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,1-7,15 (rn, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,75-7,8 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 557.
u) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOde) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,6-7,85 (m, H), 8,25 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 607.
v) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 6H), 8,25-83 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); Massepsketer: M+H<*> 520.
w) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 {m, 1H), 7,75-7,95 (m, 7H), 8,18 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 548.
Eksempel 12
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 eller eksempel 2 etter behov, ble hensiktsmessig 2-aminobenzamid omsatt med trietylortoformat eller trietyiortoacetat for å tilveiebringe forbindelser beskrevet i tabell VI.
Anmerkninger
a) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 48 timer. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8
(m, 4H), 7,3-7,35 (m, 2H); 7,4-7,55 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 553.
N-{3-t3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-amino-3-morfolinobenzamid ble anvendt som et utgangsamteriale, og ble fremstilt som følger: 3-klormetylbenzoylklorid (24,8 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-metyl-5-nitroanilin (26,6 g) trietylamin (49 ml) og metylenklorid (800 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med 1 N vandig saltsyreløsning og med dietyleter, og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 3-klormetyl-N-(2-metyl-5-nitrofenyl)benzamid (43,5 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Massespekter: M+H<+>305.
1-metylpiperazin (8,03 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av en del (20 g) av materialet oppnådd på denne måten, kaliumkarbonat (18,2 g) og aceton (750 ml), og blandingen ble oppvarmet til 54°C og omrørt i 16 timer. Resulterende løsning ble avdampet, og resten ble løst opp i metylenklorid. Den organiske løsningen ble vasket med vann og avdampet. Det ble dermed oppnådd N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamid (26,4 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s,3H), 2,31-2,37 (m,8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 369.
Jernpulver ble tilsatt til en omrørt blanding av en del (18,0 g) og materialet oppnådd på denne måten, etanol (500 ml), vann (50 ml) og eddiksyre (10 ml). Resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet til tørrhet. Resten ble triturert under vann, og resulterende faststoff ble isolert og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamid (11.1 o): NMR spekter: (DMSOdJ 2.03 (s. 3HV 2,13 (s,3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 339.
Oksalylklorid (0,83 ml) ble tilsatt til en blanding av 3-klor-2-nitrobenzosyre (1,45 g), metylklorid (30 ml) og noen få dråper DMF som var blitt avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt til omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble avdmapet. Resten ble løst opp i metylenklorid (10 ml), og en del (5 ml) av løsningen ble tilsatt til en blanding av N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamid (1,01 g), trietylamin (1 ml) og metylenklorid (20 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd N-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-3-klor-2-nitrobenzamid (1,69 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4
(m, 8H), 3,5 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,7-7,95 (m, 6H), 9,9 (s,
1H), 10,78 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 522.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten og morfolin (2,71 mi) ble omrørt og oppvarmet til 105°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Presipitatet ble isolert, vasket med vann og fordelt mellom en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd N-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-ytlmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-nitro-3-morfolinobenzamid (1,47 g): NMR spekter: (DMSOdfi) 2.15 (s. 3H). 2,2 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 8H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 573.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, jernpulver (1,435 g), etnaol (25,7 ml), vann (2,57 ml) og iseddiksyre (0,52 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 8 timer. Rsulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur og gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Materialet oppnådd på denne måten ble løst opp i etylacetat og presipitert ved tilsetning av isoheksan. Faststoffet ble isolert. Det ble dermed oppnådd N-{3-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-benzamido]-4-metylfenyl]-2-amino-3-morfolinobenzamid (0,95 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,75-2,8 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); Masespekter: M+H+ 543. b) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 48 timer. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 3,5 (s, 2H),
3,7-3,85 (m, 4H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,65 (d,1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 10,0 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 567.
Eksempel 13
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 eller eksempel 2 etter behov, ble hensiktsmessig 2-aminobenzamid omsatt med trietylortoformat eller trietylorotacetat for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell VII. I hvert tilfelle ble reaksjonsproduktet renset ved kolonnekromatografi på en isolut SCX ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 591. 3-[2-amino-5-[4-metylpiperazin-1-yl)benzamido]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 3,5-difluornitrobenzen (31,1 g) og morfolin (85,2 g) ble omrørt og oppvarmet tii 100°C i 66 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en 4:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 3-fluor-5-morfolinonitrobenzen (33,3 g); NMR spekter: (DMSOd6) 3,2,-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (3,3 g) og etanol (14000 mi) ble omrørt under et atmosfæretrykk av hydrogengass i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet for å tilveiebringe 3-fluor-5-morfolinoanilin (27,5 g); NMR spekter: (DMSOde) 2,9-3,05 (rn, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
En løsning av 4-klor-3-nitrobenzoylklorid (41,2 g) i metylenklorid (120 ml) ble tilsatt til en blanding av 3-fluor-5-morfolinoanilin (27 g), trietylamin (52,6 ml) og metylenklorid (600 ml) som var blitt avkjølt i et isbad. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet. Metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning ble tilsatt, og resulterende presipitat ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-nitro-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (36,1 g); NMR spekter: (DMSOde) 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m,1H), 8,6 (s, 1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, jempulver (50,6 g), iseddiksyre (19 ml), vann (95 ml) og etanol (600 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen bie avkjølt til omgivelsestemperatur, og vann ble tilsatt. Blandingen ble forsiktig gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av en mettet vandig bikarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 3-amino-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyi)benzamid (24,3 g); NMR spekter: (DMSOde) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m,4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (br s, 1H); Massespekter: M+H<+> 350.
Oksalylklorid (1,05 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 5-klor-2-nitrobenzosyre (2,08 g), metylenklorid (100 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-amino-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid (3,0 g) og pyridin (40 ml). Resulterende blanding ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble løst opp i metylenklorid (50 ml) og vann (50 ml) og omrørt i en time. Resulterende faststoff ble filtrert, vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (1,07 g); NMR spekter: (DMSOde) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 533 og 535.
En del (0,8 g) av materialet oppnådd på denne måten ble løst opp i 1 - metylpiperazin (3 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 4-klor-N-(3-flor-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamidojbenzamid (0,803 g); NMR spekter: (DMSOde) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 597.
Jempulver (0,726 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamido]benzamid (0,76 g), vann (2 ml), eddiksyre (0,5 ml) og etanol (15 ml), og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Vann (80 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat. Resulterende blanding ble filtrert gjennom diatomejord, og separerte faststoffer ble deretter vasket med metylenklorid og metanol. Kombinerte filtrater ble avdampet, og resten ble triturert under etylacetat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet for å tilveiebringe 3-[2-amino-5-(4-metylpipeazin-1-yl)benzamido]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (0,385 g); Massespekter: M+H<+> 567.
b) Produtket ga følgende data: Massespekter: M+H<+> 577.
c) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,09
(s,3H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 4H), 3,37-3,43 (m,
2H), 3,69-3,8 (m, 4H), 6,56 (d,1H), 7,09 (s,1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 607.
3-{2-amino-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benz (3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid (0,8 g) og N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamin (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-[5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid; NMR spekter: (DMSOde) 1,62-1,74 (m,2H), 2,12 (s,6H), 2,21 (t, 2H); 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); Massespekter: M+H<+>613og615.
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i siste avsnitt av den delen av anmerkning a) rett ovenfor som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer, ble 4-klor-3-{5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenz-amido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid redusert for å tilveiebringe
3-{2-amiino-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamido}-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid; NMR spekter: (DMSOde) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m,2H), 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 583.
d) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<+> 593.
e) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<+> 593. 3-[2-amino-5-(3-dimetylaminopropylamino)benzamido]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid ble anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i siste avsnitt i den delen av anmerkning a) rett ovenfor som vedrører fremstilling av utgangs-
materialer, ble 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid omsatt med 3-dimetylaminopropylamino for å tilveiebringe 4-klor-3-[5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid i 76% utbytte; NMR spekter: (DMSOde) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 <s, 1H); Massespekter: M+H<*> 599.
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i siste avsnitt av den delen av anmerkning a) rett ovenfor som vedrører fremstilling av utgangsmateriale, ble 4-klor-3-[5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid redusert for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet; NMR spekter: (DMSOd6) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t,2H), 3,09-3,13 <m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d,1H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massespekter: M+H+ 569.
f) Produkttket ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 579.
g) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 593.
S^-amino-S-jli-fS-metylaminopropylJ-^-metylaminolbenzamidoJ^-klor-N-tS-fluor-5-morfolinofenyi)benzamid anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i sjette avsnitt i den delen av anmerkning a) rett ovenfor som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer, ble 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid omsatt med N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamin for å tilveiebringe 4-klor-3-f5-klor-2-nitrobenzamido^-N-f3-fluor-5-morfolinofenvhbenzamid: NMR spekter: (DMSOde) 1.62-1,74 (m,2H), 2,25 (s,3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (rn, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 599.
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i siste avsnitt av den delen av anmerkning a) rett ovenfor som vedrører fremstilling av utgangs-mateiater, ble 4-klor-^-(3-fluor-5-morfoliofenyl)-3-{5-IN-(3-metyIaminopropyl)-^-metylamino]-2-nitrobenzamido}benzmid redusert for å tilveiebringe 3-{2-amino-5-[N-
(3-metylaminopropypl)-N-metyta benzamid; Massespekter: M+H<+> 569 og 571.
h) Produktet ga følgende data: Massespekter: M+H<*> 579.
Eksempel 14
3-[3-fJJ-(3-fluor-5-morfolinofenyl)karbamoyl]fenyl}-8-[N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-3,4-dihydrokinazolin-4-on
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1, ble 3-{2-amino-3-[N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metylamlno]benzamid}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid omsatt med med trietylortoformat. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på en isolut SCX ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd Massespekter: M+H<*> 559.
3-{2-amino-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamido}-^-3-(fluor-5-morfolinofenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Oksalylklorid (0,51 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-klor-2-nitrobenzosyre (0,694 g), metylenklorid (50 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-amino-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-benzamid (1,0 g) og pyridin (20 ml). Resulterende blanding ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble løst opp i metylenklorid (50 ml) og vann (50 ml) og omrørt i en time. Resulteende faststoff ble filtrert, vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-(3-klor-2-nitrobenzmido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (1,07 g); NMR spekter: (DMSOde) 309-3,13 (m, 4H), 3,5-3,74 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,63 (d,1H), 7,7-7,77 (m, 2H), 7,89 (d,1H), 8,04 (d,1H), 8,14 (s,1H), 10,27 (s, 1H), 10,8 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 533 og 535.
En blanding av 4-(klor-3-(3-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (0,51 g) og N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamin (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-{3-[N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (0,45 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,48-1,58 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,08-3,15 (rn, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 7,15-7,2 (m,
2H), 7,44 (d, 1H), 7,52-7,64 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 613 og 615.
En blanding av en del (0,25 g) av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (0,025 g) og metanol (25 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass. Etter at hydrogenopptaket hadde opphørt, ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom diatomejord, og filtratet ble avdampet. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på en isolut SCX ionebyttekolonne ved anvendelse av innledningsvis metanol og deretter en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 3-{2-amino-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamido}-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (0,102 g); NMR spekter: (DMSOde) 1,58-1,62 (m, 2H), 2,09 (s,2H), 2,25 (t,2H), 2,56 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 6H), 3,7-3,73 (m,4H), 6,39 (s,1H), 6,48-6,64 (m, 3H), 7,08-7,24 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 549.
Eksempel 15
3-[5-(2-klorpyrid-4-ylkarbonylamino)-2-metylfenyl]-6-(4-metylhomopiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 5, ble 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylhomopiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on omsatt med 2-klorpyridin-4-karbonylklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spekter: (DMSOde) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (rn, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (rn, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H), 10,68 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 503 & 505.
3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylhomopipera2in*1-yl)-3,4-dihydrokin 4-on anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-klor-2-nitrobenzamid (5 g), ti-metylhomopiperazin (9,28 ml) og DMSO (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-(4-metylhomopiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamid (5,42 g); NMR spekter: (DMSOd6) 1,82-1,96 (m,2H), 2,26 (s,3H), 2,38 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 414.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbonkatalysator (0,54 g) og metanol (150 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass helt til hydrogenopptaket opphørte. Katalysatoren ble filtrert ut, og filtratet ble avdampet. Det ble dermed oppnådd N-(5-amino-2-metylfenyl)-2-amino-5-(4-metylhomopiperazin-1-yl)benzamid (3,64 g); NMR spekter: (DMSOde) 1,8-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,62-6,74 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 354.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, trietylortoformat (3,41 ml), iseddiksyre (0,3 ml) og etanol (75 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C. i 16 timer. En 1 N vandig saltsyreløsning (20,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer. Resulterende blanding ble avdampet. Resten ble løst opp i vann, gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble avdampet for å tilveiebringe 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylhomopiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,78 g); NMR spekter: (DMSOde) 1,86 (s, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,6-2,63 (rn, 2H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 5,14 (s,2H), 6,47 (s,1H), 6,6 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (s, 1H); Masseosketer: M+H<*> 364.
Eksempel 16
3-[5-(3,5-difluorben2amido)-2-metylfenyl]-6-(4-metylhomopipera2in-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 5, ble 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-metylhomopipera2in-1-yl)-3,4-dihydrokina2olin-4-on omsatt med 3,5-difluorbenzoylklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spekter: (DMSOde) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,64 (rn, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (rn, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,75-,7,78 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 504.
Eksempel 17
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 10, ble hensiktsmessig 3-(5-amino-2-metylfenyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on omsatt med hensiktsmessig karboksylsyre for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell VIII.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (rn, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,18 (s,2H), 7,3-7,48 (m, 4H), 7,5-7,63
{m, 4H), 7,75 {d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08-8,11 (m, 2H), 10,49 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 542.
b) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Massespekter: M+H<+>498. c) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 {s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s,3H), 2,5-3,35 (m, 8H), 4,2{m,4H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,76-7,85 (m, 2H), 8,1 <s, 1H), 10,26 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 526. d) Produktet ga følgende data: NMR spekter <DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,75 (t, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massespekter: M+H* 496. e) 2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboksylsyre, anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som beskrevet i Monatschefte fur Chemie. 1990, 121.883-891. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,50 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,55 {m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 5,12 (rn, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,41 (d,2H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,8 (rn, 2H), 8,1 <s,1H), 9,87 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 510. f) 2,2-dimetylkroman-6-karboksyisyre, anvendt som et utgangsmateriale, ble oppnådd som beskrevet i Tetrahedron. 1982, 3&, 3673-3677. Produktet ga følgende
data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,30 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s,
3H), 2,5(m,4H, 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,38 (m,1H), 7,46 (m,1H), 7,62 (m,2H), 7,69-7,98 (m, 4H), 8,09 (s,1H), 10,18 (s, 1H); Massespekter: M+H<+ >538. g) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,84-1,94 (m, 2H),
2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), .2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,78-7,86 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 558.
h) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s,3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,65
(m,2H), 4,12 (s,2H), 7,24 (s,1H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 10,49 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 556.
i) 5-(3-klorfenyl)furan-2-karboksylsyre, anvendt som et utgangsmateriale, ble oppnådd som beskrevet i Chem. Pharm. Bull.. 1981, 29, 2420-2430. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,62 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 10,38 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 554 & 556.
j) 5-(4-klorfenyl)furan-2-karboksylsyre, anvendt som et utgangsmateriale, ble oppnådd ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet i Chem. Pharm. Bull.. 1981, 29, 2420-2430. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s,3H), 2,22 (s,3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,54 (d,2H), 7,63 (s, 2H), 7,75 (s,1H), 7,84 (m,1H), 7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 554 & 556.
k) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,73-7,8 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 570 & 572.
I) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 570 & 572.
m) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOde) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s,1H), 7,6-7,66 (m, 4H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,02 (s,1H), 8,4 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 566.
n) (3-fenyl)isotiazol-5-karboksytsyre, anvendt som et utgangsmateriale, ble oppnådd som beskrevet i Heiv. Chim. Acta. 1966 49,2466-2469. Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOde) 2,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 537.
o) Produktet ga følgende data: NMR spekter: (DMSOde) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 4H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 10,6 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 544.
p) Produktet ga følgende data: NMS spekter: (DMSOde) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,65 (rn, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,65 (m, 7H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 542.
q) 3-(5-amino-2-metvlfenvn-6-(4-tetr-butoksvkarbonylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on bie anvendt som et utgangsmateriale. Innledende reaksjonsprodukt var 3-f5-f luoren-1 •vlkarbonvlamino-2-metvlfenvl1-6-(4-1ert-butoksykarbonylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on som ble behandlet med en mettet løsning av hydrogenklorid i etanol for å spalte tert-butoksykarbonyl-beskyttelsesgruppen. Resulterende produkt ga følgende data: NMR spekter:
(DMSOde) 2,07 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,32-7,5 (m, 4H), 7,55-7,63 (rn, 3H), 7,69-7,81 (m, 4H), 7,92-8,0 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,87 (s,1H); Massespekter: M+H<*> 528. 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-tetr-butoksykarbonylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on ble anvendt som et utgangsamteriale og ble fremstilt som følger: En blanding av N- (2-metyl-5-nitrofenyl)-5-klor-2-nitrobenzamid (5,02 g), piperazin (5,13 g) og DMSO (15 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-2-nitro-5-piperazin-1-ylbenzamid (4,88 g); NMR spekter: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,14(d, 1H), 7,52 (d,1H), 8,01 (m, 1H), 8,06(d, 1H), 8,53 (d,1H), 10,14(s, 1H); Massespekter: M+H<*> 386.
2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)fenylacetonitril (2,55 g) ble tilsatt til en blanding av N-(2-metyl-5-nitrofneyl)-2-nitro-5-piperazin-1 -ylbenzamid (2,5 g), trietylamin (1,7 ml), vann (30 ml) og 1,4 dioksan (30 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og resulterende faststoff ble isolert og deretter vasket med vann og dietyleter. Det ble dermed oppnådd N-(2-metyi-5-nitrofenyl)-5-(4-tejrt-butoksykarbonylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamid (2,85 g; NMR spekter: (CDCI3) 1,48 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,61 (m,4H); 6,77 (m,1H), 6,87 (m,1H), 7,33 (d,1H), 7,56 (s,1H), 7,95 (rn, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 484.
Materialet oppnådd på denne måten ble hydrogenen i nærvær av 10% palladium-på-karbonkatalysator ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i tredje avsnitt av den delen av eksempel 5 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer. Det ble dermed oppnådd N-(5-amino-2-metylfenyl)-2-amino-5-(4-tert-butoksvkarbonvlpiperazin-1-vhbenzamid i 96% utbytte. NMR spekter: (CDCI3)
1,5 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 426.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten (2,12 g), trietylortoformat (1,7 ml), isedikksyre (0,07 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 16 timer. En natriumhydroksidløsning (1 M, 5,0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 16 timer. En ytterligere porsjon natriumhydroksid-løsning (1 M, 2,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble igjen oppvarmet til 60°C i 16 timer. Resulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur og avdampet. Resten ble løst opp i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket og avdampet. Materialet oppnådd på denne måten bie renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 20:1 blanding av metylenklorid og metanol. Det ble dermed oppnådd 3-(5-amino-2-metvlfenvl)-6-(4-tert-butoksvkarbonylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,51 g); NMR spekter: (CCDI3) 1,5 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 436.
r) 3-(5-amino-2-metylfenyl)-6-(4-tøtr-butoksykarbonylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on ble anvendt som et utgangsamteriale. Innledende reaksjonsprodukt var 3-[5-dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2-metylfenyl]-6-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on som ble behandlet med en mettet løsning av hydrogenklorid i etanol for å spalte tert-butoksykarbonyl-beskyttelsesgruppen. Resulterende produkt ga følgende data: NMR spekter: (DMSOde) 2,07 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,42-7,6 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,29-8,27 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 530.
Eksempel 18
3-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydroklnazolin-4-on
Trietylortoformat (0,123 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)benzamid (0,31 g), iseddiksyre (0,016 ml) og etanol (4 ml), og resulterende blanding ble oppvarmet til 76°C i 18 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat. Den organiske løsningen ble vasket med vann og med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger og metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,119 g); NMR spekter: (DMSOde) 2,23 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 561.
N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: Oksalylklorid (0,55 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt øblanding av 3-fluor-5-morfolinobenzosyre (6,36 g), DMF (noen få dråper og metylenklorid (200 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 4 timer. Blandingen ble avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid (100 ml) og ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 4-fluor-3-nitroanilin (4,95 g), trietylamin (12,0 ml) og metylklorid (100 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble avdampet, og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket (MgS04) og avdampet. Det ble dermed oppnådd N-(4-fluor-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid (7,06 g); NMR soketer: (DMSOd6) 3,24 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 10,56 (s, 1H); Massespekter: (M-H)* 362.
En blanding av en del (4,34 g) av materialet oppnådd på denne måten, 30% palladium-på-karbon (0,68 g) og metnaol (500 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass. Etter endt hydrogenopptak, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble avdampet. Det bie dermed oppnådd N-(3-amino-4-fluorfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid (3,49 g); NMR spekter: (DMSOde) 3,22 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,92 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 334.
Diisopropylamin (3,13 ml) ble tilsatt til en blanding av N-(3-amino-4-fluorfenyl)-3-fluor-t-morfolinobenzamid (1,99 g), 5-klor-2-nitrobenzosyre (1,45 g), 2-{7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksaf luorf osfat(V) (2,74 g) i DMF (12 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i
18 timer. Blandingen ble helt i vann, og resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyt]-5-klor-2-nitrobenzamid (1,64 g); NMS spekter: (DMSOde) 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,15 (d,1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,66 (rn, 1H), 7,82 (rn, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,34 (rn, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Mases<p>ekter: M+H<*> 517 og 519.
En blanding av en porsjon (0,55 g) av materialet oppnådd på denne måten og N-metylpiperezain (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-5-(4-metylpiperaziri-1 -yl-2-nitrobenzamid (0,55 g); NMS spekter: (DMSOde) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,72 (rn, 4H), 6,93 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (rn, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Massespekter: M+H+ 581.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 30% palladium-på-karbon (0,075 g) og etanol (500 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass. Etter endt hydrogenopptak ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble avdampet. Det ble dermed oppnådd N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolino-benzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)benzamid (0,52 g); NMS soektere: (DMSOde) 2,22 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,72 (m,4H), 5,93 (br s, 1H), 6,69 (d,1H), 6,94-7,01 (m,2H), 7,12 (d,1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 10,24 (s, 1H); Massespekter: M+H<+> 551.
Eksempel 19
3-[2-fluor-5-(3-fluor-5-moroflinobenzamido)fenyl]-6-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet io eksempel 18, ble N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-metylhomopiperazin-1-yl)benzamid omsatt med med trietylortoformat for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 63% utbytte: NMR spekter: (DMSOde) 1,92 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46 (rn, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,21 (t, 4H), 3,53 (t,2H), 3,72 (t, 4H), 6,99 (d,1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (5,1H), 7,58 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 575.
N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-2-amino-5-(4-metylhomopiperazin-1-yl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale, ble fremstitl som følger: En blanding av N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]-5-klor-2-nitrobenzamid (0,55 g) og N-metylhomopiperazin (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-fenyl]-5-(4-metylhomopiperazin-1-yl-2-nitrobenzamid (0,58 g); NMR spekter: (DMSOde) 1,89 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (5, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,87 (rn, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 78,23 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,3 (s, 1H); Massespekter: M+H<*> 595.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 30% palladium-på-karbon (0,08 g) og etanol (500 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass. Etter endt hydrogenopptak ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble avdampet. Det ble dermed oppnådd N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-morfolinoben2amido)-fenyl]-2-amino-5-(4-metylhomopiperazin-1-yl)benzamid (0,48 g); NMR spekter: (DMSOde) 1,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,59 (rn, 2H), 3,22 (t,4H), 3,38 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (rn, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 10,25 (brs, 1H); Massespekter: M+H<*> 565.
Eksempel 20
Farmasøytiske preparater
Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen som definert heri (det aktive ingredienset er betegnet "Forbindelse X"), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
Anmerkning
Ovennevnte formulering kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer velkjente innenfor det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan bli enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av celluloseacetatftalat. Aerolsolformuleringene (h)-(k) kan bli anvendt sammen med standard, oppmålt dose aerosoldespensere, og suspenderingsmidlene sorbitan trioieat og soya lecitin kan bli erstattet av et alternativt suspenderingsmiddel så som sorbitan monooleat, sorbitan seskioleat, polysorbat 80, polyglyserololeat eller oljesyre.

Claims (11)

1. Amid-derivat, karakterisert ved at det har formel la hvor X er -NHCO- eller -CONH-; m er 0,1, 2 eller 3; R<1> er (1-6C)alkoksy, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino eller N-(1-6C)alkyl-di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, eller R<1> er heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloksy, heterocyklyl-(1-6C)alkoksy eller heterocyklyl-(1-6C)alkylamino hvor heterocyklylgruppen er morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydrofuranyl, og hvor hvilke som helst av R<1> substituentene definert ovenfor som omfatter en CH2 gruppe som er koblet til 2 karbonatomer kan eventuelt bære på hver av nevnte CH2 gruppe en hydroksysubstituent og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe i en R<1> substituent kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra (1-6C)alkyl, hydroksy-(1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl; n er 0 eller 1; R<2> er halogen eller (1-6C)alkyl; R<3> er hydrogen eller (1-6C)alkyl; q er 0; og Q er aryl hvor arylgruppen er fenyl eller fluorfenyl, heteroaryl hvor heteroarylgruppen er furyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolyl, benzotienyl eller dibenzofuranyl, heterocyklyl hvor hetercyklylgruppen er dihydrobenzofuranyl eller kromanyl eller Q er (3-7C)-cykloalkyl, og Q er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkanoyl-amino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkansufonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansufonylamino, hydroksy(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, aryl hvori arylgruppen er fenyl, heteroaryl hvori heteroarylgruppen er furyl, heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyloksy hvori heterocyklylgruppen er azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, isotiazolidinyl, tetrahydrofuranyl eller homopiperidinyl eller Q er substituert med en (1-3C)alkylendioksygruppe, og hvor en hvilke som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 substituent valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy, og hvor Q når den er en heterocyklylgruppe eller inneholder en heterocyklylgruppe eller en hvilke som helst hetercyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 okso substituenter; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; med unntakelse av at 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on er utelukket.
2. Amid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel Ib hvor m er 0,1,2 eller 3; R<1> er (1-6C)alkoksy, N-{1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino eller N-(1 -6C)alkyl-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino; eller R<1> er heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl, heterocyklyloksy, heterocyklyl-(1-6C)alkoksy eller heterocyklyl-(1-6C)alkylaminot hvor heterocyklylgruppen er morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydrofuranyl og hvor hvilke som helst av R<1> substituentene definert ovenfor som omfatter en CH2 gruppe som er koblet til 2 karbonatomer kan eventuelt bære på hver av nevnte CH2 gruppe en hydroksysubstituent, og hvor en hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe i en R<1> substituent kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra (1-6C)alkyl, hydroksy-(1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl; n er 0 eller 1; R<2> er halogen eller (1 -6C)alkyl; R<3> er hydrogen eller (1 -6C)afkyl; q er 0; og Q er aryl hvor arylgruppen er fenyl eller fluorenyl, heteroaryl hvor heteroaryl gruppen er furyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolyl, benzotienyl eller dibenzofuranyl, heterocyklyl eller Q er (3-7C)-cykloalkyl, og Q er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkansulfony1amino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino, hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-{1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, aryl hvor arylgruppen er fenyl, heteroaryl hvor heteroarylgruppen er furyl, heterocyklyl, heterocyklyl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyloksy hvor heterocyklylgruppen er azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, isotiazolidinyl, tetrahydrofuranyl eller homopierazinyl, eller Q er substituert med en (1-3C)alkylendioksygruppe, og hvor en hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 substituent valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; med unntagelse av at 3-{5-benamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokina2olin-4-on-3-[5-{4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3*[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on er utelukket.
3. Amid-derivat med formel la ifølge krav 1, karakterisert ved at Xer-CONH-; R<3> er hydrogen, metyl eller etyl; m er 0,1 eller 2; R<1> er metoksy, etoksy, 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 3-etylaminopropylamino, 2-dimetylaminoetylamino, 2-dietylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 3-dietylaminopropylamino, JN-(2-metyiaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-etylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(3-etylaminopropyl)-N-metylamino, ^-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-dietylaminoetyl)-N-metylamino, ^-(3-dimetylaminopropyl)-N-(metylaminof N-(3-dietylaminopropyl)-N-metylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 4-etylpiperazinyl, homopiperazinyl, 4-metylhomopiperazinyl, pyrrolidinyloksy, 1-metylpyrrolidinyloksy, piperidinyloksy, 1-metylpiperidinyloksy, homopiperidinyloksy,
1- metylhomopiperidinyloksy, 2-(pyrrolidinyl)etoksy, 3-(pyrrolidinyl)propoksyt
2- (piperidinyl)etoksy, 3-(piperidinyl)propoksy, 2-(morfolinyl)etoksy,
3- {morfotinyl)propoksy, 2-(piperazinyl)etoksy, 3-(piperazinyl)propoksy, 2-(4-metylpiperazinyl)etoksy og 3-(4-metylpiperazinyl)propoksy, n er 0 eller 1; R<2> er fluor, klor, brom, metyl eller etyl; q er 0; og Q er fenyl, fluorenyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzotienyl, kinolyl, dibenzofuranyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, cyktopentyloksy, metylendioksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propionamido, N-metylacetamido, metansulfonamido, N-metylmetansulfonamido, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, fenyl, furyl, azetidinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, pyrrolidinylmetyl, piperidinylmetyl, morfolinylmetyl, piperazinylmetyl, 4-metyl-piperazinylmetyl, og hvor en hvilken som helst fenyl, furyl, tienyl, pyridyl eller heterocyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Amid-derivat med formel Ib ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3 >er hydrogen eller metyl; m er 1 og R<1> er valgt fra dietylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metyl-amino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-etylpiperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl, pyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, 2-pyrrolidin- 1-yletoksy, 2-piperidinoetoksy, 2-morfolinoetoksy og 2-pyridylmetoksy; n er 0 eller 1; R<2> er metyl; q er 0; og Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra pyrrolidin-1 -yl, morfolino, piperidino, piperazin-1-yl og 4-metylpiperazin-1-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Amid-derivat med formel Ib ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3 >er hydrogen eller metyl; m er 1 og R<1> er valgt fra dietylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1 -yl, 4-etylpiperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, N-metylhomopiperidin-4-yloksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 2-piperidinoetoksy, 2-morfolinoetoksy; og 2-pyridylmetoksy; n er 0 etler 1; R<2> er metyl; q er 0; og Q er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, metosky, cyklopentyloksy, acetamido, N-metylmetansulfonamido, 2-furyl, acetidin-1 - yl, 3-pyrrolin-l-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-yl, piperazin-1 -yl og 4-metylpiperazin-1-yl eller Q er fluorfenyl eller 4-dibenzofuranyl eller Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra azetidin-1 -yl, 3-pyrrolin-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-yl og homopiperazin-1 -yl, 4-metylpiperazin-1 -yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Amid-derivat med formel Ib ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3 >er hydrogen eller metyl; m er 1 og R<1> er 4-metylpiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino; n er 0 eller 1; R<2> er 6-metyl; q er 0; og Q er 2-pyrrolidin-1 -ylpyrid-4-yl, 2-(3-pyrrolin-1 -yl)pyrid-4-yl, 2-piperidinopyrid-4-yl,
2- morfolinppyrid-4-yl, 1-fluorenyl, dibenzofuran-4-yl, 3-acetamidofenyl eller
3- (2-furyl)fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Amid-derivat med formel Ib ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3 >er hydrogen; m er 1 og R<1> er piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino; n er 0 eller 1; R<2> er 6-metyl eller 6-fluor; q er 0; og Q er 2-azetidin-1-ylpyrid-4-yl, 2-pyrrolidin-1-ylpyrid-4-yl, 2-(3-pyrrolin-1-yl)pyrid-4-yl,
2- piperidinopyrid-4-yl, 2-morfolinopyrid-4-yl, 1 -fluorenyl, dibenzofuran-4-yl, 5- (4-klorfenyl)furan-2-yl, 4-(4-klorfenyl)tien-2-yl, 2-metoksyfenyl,
3- etoksyfenyl, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3-acetamidofenyl, 3-(4-fluorfenyl)fenyl, 3-(2-furyl)fenyl, 3-fluor-5-pyrrolidin-1 -ylfenyl, 3-fluor-5-piperidinofenyl, 3-fluor-5-mofrolinofenyl eller 3-morfolino-5-trifluormetylfenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Amid-derivat med formel la ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra: 6- tN-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino}-3-[2-metyl-5-{2-morforlinopyrid-4- ylkarbonyIamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 6-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminol-2-metyl-3-[2-metyl-5- {2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenylJ-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 6- [N-(3-dimetyl-aminopropyl)-N-metylamino]-3-[5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyt]-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 8-IN-(3-dimetylaminopropy!)-N-metylaminoJ-3-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[2-metyl-5-(2-pyrrolidin-1-ytpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[2-metyl-5-(2-piperidinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-{2-metyl-5-[2-(3-pyrrolin-1-yl)pyrid-4-ylkarbonylamino]fenyl}-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-dibenzofuran-4-ylkarbonytamino-2-metylfenyl]-6-(4-metylpiperazin-1-yl) 3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-{5-[3-(2-furyl)benzamidoJ-2-metylfenyl}-6-{4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-t5-(3-acetamidobenzamido]-2-metylfenyl}-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et amid-derivat med formel la eller Ib, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av et N-fenyl-2-aminobenzoamid ifølge formel II med en karboksylsyre ifølge formel III, eller et reaktivt derivat derav, hvor de variable gruppene er som definert i krav I og hvori en hvilken som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og (ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt; (b) omsetning av et anilin ifølge formel X med en karboksylsyre ifølge formel VI, eller et reaktivt derivat derav, under standard betingelser for amidbinding-dannelse, hvori de variable gruppene er som definert i krav 1 og hvori eventuell funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og (ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt; (c) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor R<1> er en substituent på Q, er (1-6C)alkoksy eller subsituert (1 -6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino elter substituert (1-6C)alkylamino, alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat med formel ia hvor R<1> eller en substituent på Q er hydroksy, merkapto eller amino ifølge hva som er hensiktsmessig; (d) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)aikyl]amino, substituert {1-6C)alkylamino, substituert N-(1 -6C)alkyl-(2-6)alkylamino eller en N-koblet heterocyklylgruppe, omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er en egnet avspaltbar gruppe med et hensiktsmessig amin; (e) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q, er (1 -6C)alkanoylamino eller subsituert (2-6C)alkanoylamino, acylering av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er amino; (f) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor en substituent på Q er (1 -6C)alkansulfonylamino, omsetning av en forbindelse ifølge formel la hvor R<1> eller en substituent på Q er amino med en (1-6C)alkansulfonsyre, eller et aktivert derivat derav; (g) for fremstilling av et amid-derivat ifølge formel la hvor R<1> er (1-6C)-alkylamino, l-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl eller en heterocyklyl-(1-6C)alkylgruppe, omsetning, hensiktsmessig nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formel XIII hvor X, R<2>, R<3>, n, q og Q har hvilke som helst av betydningene definert i krav 1, og Z er en egnet avspaltbar gruppe med et hensiktsmessig amin eller heterocykel; med unntakelse av at 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on er utelukket.
10. Farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner, karakterisert ved at den omfatter et amid-derivat ifølge formel la eller Ib, eller en farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 eller krav 2 eller et amid-derivat valgt fra: 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
11. Anvendelse av et amid-derivat ifølge formel la eller Ib, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, som definert i krav 1 eller krav 2, eller et amid-derivat valgt fra: 3-(5-benzamido-2-metylfenyl)-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylbenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on og 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av reumatoid artritt, astma, irritabel tarmsykdom, multippel sklerose, AIDS, septisk sjokk, ischemisk hjertesykdom eller psoriasis.
NO20014492A 1999-03-17 2001-09-14 Amid-derivater og anvendelse derav, samt fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat NO323191B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906279.6A GB9906279D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
GBGB9926667.8A GB9926667D0 (en) 1999-11-11 1999-11-11 Amide derivatives
PCT/GB2000/000912 WO2000055153A1 (en) 1999-03-17 2000-03-13 Amide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014492D0 NO20014492D0 (no) 2001-09-14
NO20014492L NO20014492L (no) 2001-11-12
NO323191B1 true NO323191B1 (no) 2007-01-15

Family

ID=26315301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014492A NO323191B1 (no) 1999-03-17 2001-09-14 Amid-derivater og anvendelse derav, samt fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7008945B1 (no)
EP (1) EP1163237B1 (no)
JP (1) JP4619545B2 (no)
KR (1) KR100757282B1 (no)
CN (1) CN1178932C (no)
AR (1) AR028988A1 (no)
AT (1) ATE266023T1 (no)
AU (1) AU761453B2 (no)
BR (1) BR0009083B1 (no)
CA (1) CA2368097C (no)
CZ (1) CZ300293B6 (no)
DE (1) DE60010448T2 (no)
DK (1) DK1163237T3 (no)
ES (1) ES2219319T3 (no)
HK (1) HK1041885A1 (no)
HU (1) HUP0105114A3 (no)
IL (2) IL145357A0 (no)
MX (1) MXPA01009307A (no)
MY (1) MY128501A (no)
NO (1) NO323191B1 (no)
NZ (1) NZ514195A (no)
PL (1) PL200804B1 (no)
PT (1) PT1163237E (no)
RU (1) RU2260007C2 (no)
SK (1) SK287238B6 (no)
TR (1) TR200103336T2 (no)
TW (1) TWI247745B (no)
WO (1) WO2000055153A1 (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
NZ502702A (en) 1997-09-23 2002-10-25 Astrazeneca Ab Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by TNF, IL-1, IL-6 or IL-8
CA2328699A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Dearg Sutherland Brown Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
BR9910474A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
EP1102750A1 (en) 1998-08-04 2001-05-30 AstraZeneca AB Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
ES2211172T3 (es) 1998-09-25 2004-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.
NZ513726A (en) 1999-03-17 2001-09-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2568756A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Astrazeneca Ab Substituted quinazolones as anti-cancer agents
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
MX2007007424A (es) * 2004-12-24 2007-07-17 Astrazeneca Ab Derivados de amina.
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
AU2006261993B2 (en) * 2005-06-22 2011-11-17 Plexxikon, Inc. Pyrrolo (2, 3-B) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0516570D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2007149031A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Astrazeneca Ab Isoquinoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
US7834023B2 (en) * 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
TW200845988A (en) 2007-04-05 2008-12-01 Astrazeneca Ab New compounds and their uses 707
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
PE20121327A1 (es) 2009-11-06 2012-10-18 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ES2649995T3 (es) * 2011-07-18 2018-01-16 Merck Patent Gmbh Benzamidas
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
HRP20220012T1 (hr) 2015-09-23 2022-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaril supstituirani 1,4-benzodiazepini i njihova upotreba za liječenje raka
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2019063708A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
TW201922724A (zh) 2017-09-29 2019-06-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮及其用途
AU2019372046B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2021207554A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
BE611898A (no) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5550132A (en) * 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997008133A1 (en) 1995-08-22 1997-03-06 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
EP0994860A1 (en) 1997-07-03 2000-04-26 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
NZ502702A (en) 1997-09-23 2002-10-25 Astrazeneca Ab Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by TNF, IL-1, IL-6 or IL-8
AU751573C (en) 1998-03-27 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
CA2328699A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Dearg Sutherland Brown Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
BR9910474A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
EP1102750A1 (en) * 1998-08-04 2001-05-30 AstraZeneca AB Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
DE69917469T2 (de) 1998-08-27 2005-05-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrimidin derivate
EP1107958B1 (en) 1998-08-29 2006-08-16 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
ES2211172T3 (es) 1998-09-25 2004-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
NZ513726A (en) 1999-03-17 2001-09-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
CZ20031910A3 (cs) 2000-12-11 2003-12-17 Tularik Inc. Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1163237A1 (en) 2001-12-19
IL145357A0 (en) 2002-06-30
US7008945B1 (en) 2006-03-07
ATE266023T1 (de) 2004-05-15
AR028988A1 (es) 2003-06-04
CN1178932C (zh) 2004-12-08
NO20014492D0 (no) 2001-09-14
KR20010113756A (ko) 2001-12-28
EP1163237B1 (en) 2004-05-06
DE60010448T2 (de) 2005-04-07
CN1350530A (zh) 2002-05-22
HUP0105114A3 (en) 2002-09-30
SK13112001A3 (sk) 2002-06-04
DE60010448D1 (de) 2004-06-09
HK1041885A1 (en) 2002-07-26
NZ514195A (en) 2004-05-28
KR100757282B1 (ko) 2007-09-11
US20060281734A1 (en) 2006-12-14
MXPA01009307A (es) 2002-07-30
BR0009083A (pt) 2002-01-02
CZ20013319A3 (cs) 2001-12-12
US20050245551A1 (en) 2005-11-03
US7442704B2 (en) 2008-10-28
CZ300293B6 (cs) 2009-04-15
TR200103336T2 (tr) 2002-04-22
NO20014492L (no) 2001-11-12
BR0009083B1 (pt) 2011-11-01
PT1163237E (pt) 2004-08-31
HUP0105114A2 (hu) 2002-07-29
TWI247745B (en) 2006-01-21
US7332483B2 (en) 2008-02-19
WO2000055153A1 (en) 2000-09-21
MY128501A (en) 2007-02-28
PL350451A1 (en) 2002-12-16
ES2219319T3 (es) 2004-12-01
PL200804B1 (pl) 2009-02-27
CA2368097C (en) 2010-01-19
IL145357A (en) 2007-07-24
CA2368097A1 (en) 2000-09-21
JP2002539207A (ja) 2002-11-19
DK1163237T3 (da) 2004-08-02
SK287238B6 (sk) 2010-04-07
RU2260007C2 (ru) 2005-09-10
AU3177800A (en) 2000-10-04
AU761453B2 (en) 2003-06-05
JP4619545B2 (ja) 2011-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7332483B2 (en) Amide derivatives
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
US6548514B1 (en) Amide derivatives
NO322808B1 (no) Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
NZ509162A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
AU5178899A (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees