JP4417424B2

JP4417424B2 - 発がん抑制剤

Info

Publication number: JP4417424B2
Application number: JP2008517764A
Authority: JP
Inventors: 敬二若林; 倫弘武藤; 清中戸川; 正道高木; 真赤嶋; 健太郎上田
Original assignee: National Cancer Center Japan
Current assignee: National Cancer Center Japan
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2010-02-17
Anticipated expiration: 2026-06-01
Also published as: JPWO2007138705A1; EP2022500A4; EP2022500A1; CA2651368A1; US20090118314A1; AU2006345660A1; WO2007138705A1

Description

本発明は、プロパン二酸構造を有する化合物を有効成分として含有する消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬に関する。

悪性腫瘍の治療には、化学療法、外科療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、光線力学療法等の治療法が用いられている。近年、化学療法領域においては、副作用の少ない抗悪性腫瘍薬の探索の一環として、従来の抗悪性腫瘍薬とは異なる作用メカニズムの医薬品の開発が種々進められている。例えば、悪性腫瘍において特異的に発現している分子標的をターゲットにした分子標的薬の開発が進められており、これまでに非小細胞肺がんの治療薬や慢性骨髄性白血病の治療薬が開発されている（特許文献１、特許文献２）。
また、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害剤を用いた大腸がんの治療薬としての研究では、実験動物の腸発がんを抑制することが報告されており（非特許文献１）、いずれも副作用の少ない化学療法薬として期待されていた。
しかしながら、分子標的薬の非小細胞肺がん治療薬の副作用による間質性肺炎の発症や、ＣＯＸ−２阻害剤の投与による高い心血管リスクの発生等、副作用による薬害によって使用が制限される薬剤も多く、安全性、有効性の高い抗悪性腫瘍薬の開発が待たれている。

特に前述した大腸がんにおいて、近年、日本人における大腸がん罹患率は増加し続けており、大腸がんの予防方策の確立は重要な課題となっている。同様に、肥満や糖尿病、高脂血症などの生活習慣病が、社会問題となっている。これら肥満や糖尿病、高脂血症（高コレステロール血症や高トリグリセリド血症）と大腸発がんとの関連性は疫学的検討においても動物発がん実験においても示唆されているが、そのメカニズムはこれまでにほとんど明らかになっていない。
近年、主に肥大化した脂肪細胞から放出される生理活性物質であるアデイポサイトカインが、糖尿病やメタボリック症候群のみならず、発がんにも深く関与していることが報告されている。発がんに関連すると報告のあるアデイポサイトカインとしては、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）、アデイポネクチン、ＴＮＦ、レプチンが挙げられる。

発がんとＰＡＩ−１との関連については、例えば、非特許文献２には、ヒト卵巣がんにおいてＰＡＩ−１が高発現していることが、非特許文献３には、ヒト胃の異型上皮におけるＰＡＩ−１の発現と進行胃がんのステージは正相関していることが、非特許文献４には、ヒト乳がん患者４２０人におけるｓｕｒｖｉｖｉｎ（アポトーシスの阻害因子）はＰＡＩ−１の高発現と正相関していたことが、非特許文献５には、ＰＡＩ−１は口腔偏平上皮がんの浸潤に関与していることが、非特許文献６には、９９人の肺腺がん患者における生存率の検討において、その低い生存率とＰＡＩ−１の発現は正相関していたことが、非特許文献７には、ＰＡＩ−１は線維肉腫細胞の移動を促進したことが、非特許文献８には、ヒト乳がん患者の重症度はＰＡＩ−１の４Ｇ／５Ｇポリモルフィズムと相関することが、非特許文献９には、ＰＡＩ−１は線維肉腫細胞の増殖を促進したことが報告されている。

また、ＰＡＩ−１阻害化合物の抗腫瘍剤としての使用に関しては、例えば、特許文献３において、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤としての置換インドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体の投与が癌の治療方法として有用である事が開示されている。
他方、ＰＡＩ−１阻害活性作用を有するプロパン二酸誘導体については、特許文献４、特許文献５及び特許文献６において開示されている。しかしながら、特許文献４、特許文献５及び特許文献６におけるＰＡＩ−１阻害活性化合物の用途は、血栓溶解剤又は抗血栓剤に関するものであり、これらのプロパン二酸誘導体が、悪性腫瘍の予防や治療薬として、また悪性腫瘍の転移予防薬として有効であるかどうかは未だ全く検討されていない。
特表平１０−５０８６１６号公報特開平６−８７８３４号公報特表２００６−５１０６７２号公報国際公開第ＷＯ０４/０１１４４２号パンフレット国際公開第ＷＯ０４/１０９９６号パンフレット特開２００４−２５０４０１号公報 Cancer Research., 58, 409-412 (1998) Anticancer Res., 26(2C): 1683-1689(2006) Cancer., 106:1026-1035(2006) Ann Oncol., 17:597-604(2006) Oncol Rep., 15:393-400(2006) Lung Cancer., 51:193-200(2006) Semin Thromb Hemost., 31:356-63(2005) Thromb Res., 117:487-492(2006) Cancer Res., 15; 60: 5839-5847(2000)

本発明の課題は、ＰＡＩ−１阻害活性作用を有するプロパン二酸誘導体を用いた消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬を提供する事にある。

本発明者らは、ＰＡＩ−１と消化管ポリープや悪性腫瘍発生との関連性に着目し、プロパン二酸構造を有するＰＡＩ−１阻害化合物を用いた新たな消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬の開発について鋭意研究を重ね、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記式（１）

〔式（１）において、環Ａは、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール又はピリミジンを表し；Ｒ_１は、水酸基、アルキル基、低級アルコキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、ベンジルオキシ基（ここで、ベンジルオキシ基のフェニルは、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ_４、Ｒ_５）基（ここで、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基又はベンジル基を意味する。）、ハロゲン原子、フェニル基（ここで、フェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい。）を表し；Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し；ｍは、０又は１から４の整数を表し、ｍ個のＲ_１は、それぞれ同一又は異なってもよく；Ｗは、３から５の整数を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有する消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬に関する。
更に、本発明は、消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬を製造する為の式（１）で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラック体の使用に関する。
更に、本発明は、式（１）で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラック体をヒト又は動物に投与する事からなる、消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍を予防もしくは治療する、又は悪性腫瘍の転移を予防する方法に関する。

本発明のプロパン二酸誘導体は、ｉｎｖｉｖｏ試験において消化管ポリープ及び悪性腫瘍の発生を有意に抑制した。従って、本発明の化合物は、消化管ポリープ、消化管がん（例えば、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸（例えば、結腸、直腸）など）、肺がん、乳がん、膵臓がん、肝臓がん、子宮がん、卵巣がん、上皮性悪性腫瘍、前立腺がん、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等の予防もしくは治療及び／又は転移の予防薬として使用する事が可能であり、特に消化管ポリープ及び消化管がん（例えば、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸（例えば、結腸、直腸）など）の予防もしくは治療及び／又は転移の予防薬として有用である。

本発明において、「アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等が挙げられる。「低級アルキル基」とは、炭素数１〜4個の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜4個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
「ハロゲン原子」とは、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子である。

本発明の式（1）で表わされるプロパン二酸誘導体において、環Ａは、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール又はピリミジンを表す。環Ａがオキサゾールを表す場合には、下記式（２）

〔式（２）において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＷは前記の意味を表し、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、フェニル基（ここで、フェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい。）を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好ましい。このようなプロパン二酸誘導体の好ましい具体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
［５−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸。

本発明の式（1）で表わされるプロパン二酸誘導体において、環Ａがベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールを表す場合には、下記式（３）

〔式（３）において、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ及びＷは前記の意味を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好ましい。このようなプロパン二酸誘導体のなかでも、更に、環Ａがベンゾオキサゾールである、下記式（４）

〔式（４）において、Ｒ_２及びＲ_３は前記の意味を表し、Ｒ_８は、アルキル基を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好ましい。特に、下記式（５）

〔式（５）において、Ｒ_２及びＲ_３は前記の意味を表す。〕で表されるプロパン二酸誘導体が好ましい。

このような、環Ａがベンゾオキサゾールであるプロパン二酸誘導体の好ましい具体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
［３−［［６−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［３−［［６−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［３−［［６−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［３−［［６−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［３−［［６−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［３−［［３−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［３−［［５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［３−［［５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−（６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［６−（フェニルメトキシ）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［６−［６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸二ナトリウム塩、
［５−［［３−（６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［３−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［３−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［３−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［３−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［５−（６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［５−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［５−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［５−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル、
［５−［［５−［６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸。

式（３）において、環Ａがベンゾチアゾールであるプロパン二酸誘導体の好ましい具体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
［３−［［６−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［５−［［６−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸ジエチルエステル。

本発明の式（１）で表わされるプロパン二酸誘導体において、環Ａがピリミジンを表す場合には、下記式（６）

〔式（６）において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＷは前記の意味を表し；Ｒ_９は、水酸基、シクロヘキシルメトキシ基又はベンジルオキシ基（ここで、ベンジルオキシ基のフェニルは、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい。）を表し；Ｒ_１０は、アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基（ここで、フェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい。）を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好ましい。このようなプロパン二酸誘導体の好ましい具体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
［３−［［６−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、［３−［［６−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸、
［５−［［６−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−２−ピリミジニル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸エチルエステル、
［５−［［６−［４−フェニル−６−（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［４−シクロヘキシルメトキシ−６−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［５−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−６−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、及び
［５−［［６−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸。

本発明のプロパン二酸誘導体は、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラック体であってもよい。非毒性塩としては、薬理学的に許容し得る金属塩、有機アミン塩、酸付加塩などが挙げられる。具体的には、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。プロドラック体としては、生体内において、胃酸や酵素等により式（１）のプロパン二酸誘導体に変換される化合物が挙げられる。式（１）のプロパン二酸誘導体のプロドラック体としては、例えば、式（１）のプロパン二酸誘導体の分子中に存在する水酸基やカルボキシル基に、炭素原子数が２から８のカルボン酸や炭素原子数が１から７のアルコール化合物がエステル結合したもの、あるいは、式（１）のプロパン二酸誘導体の分子中に存在するアミノ基と炭素原子数が２から８のカルボン酸とがアミド結合したものなどが挙げられる。

本発明に用いられる、式（１）から（６）で表されるプロパン二酸誘導体は、いずれも公知化合物であり、これらは、国際公開第ＷＯ０４/０１１４４２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０４/１０９９６号パンフレット、特開２００４−２５０４０１号公報、特表２００４−０１１４４２号公報、特表２００４−０１０９９６号公報、特開２００５−３２０３４６号公報などに記載の方法に従って製造する事が出来る。

本発明者らは、ＰＡＩ−１阻害化合物として知られた、式（１）から（６）で表されるプロパン二酸誘導体について、発がん抑制試験を実施した。
すなわち、本発明者らは、試験系として大腸がんの高危険群である家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）のモデルマウス（Ａｐｃ遺伝子ヘテロ欠損マウス）を用いた。このモデルマウスの特徴は２点ある。このマウスの血清トリグリセリド値が加齢とともに急激に上昇する事とＷｎｔシグナルの活性化により、多数のポリープが生成することである。そのため、このマウスは高脂血症状態と大腸発がんの関連性を調べる有用な動物実験モデルである。本試験では、ＦＡＰ患者のポリープにおいてＰＡＩ−１発現が上昇していること、ＰＡＩ−１はトリグリセリドによって発現誘導されることから、Ａｐｃ遺伝子欠損マウスの一つであるＭｉｎマウスを用いてＰＡＩ−１阻害化合物の腸ポリープ生成抑制作用を評価した。このような試験系を実施することにより、本発明の式（１）から（６）で表されるプロパン二酸誘導体が、消化管ポリープ及び悪性腫瘍の発生を有意に抑制し、従って、消化管ポリープ及び／又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬として、極めて有効であることを見出した。

式（１）から（６）で表わされるプロパン二酸誘導体を有効成分とする医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明のプロパン二酸誘導体は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。
それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であっても良く、あるいは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。

賦形剤としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。結合剤としては、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アビセル、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。固化防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、ゼラチン、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、リン脂質等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。吸収促進剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、例えば、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が挙げられる。着色剤としては、例えば、タール色素、カラメル等が挙げられる。

本発明のプロパン二酸誘導体をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇから１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で１から５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。

次に本発明のプロパン二酸誘導体の製造例、製剤処方例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

製造例１
［３−［［６−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸の製造：
６−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレノール（３７２ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ）、（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチル（３５０ｍｇ）を加えて約６０℃で一夜反応した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて水、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して［３−［［６−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸ジエチルエステル（２９９ｍｇ，Ｙ＝５２％）を得た。
［３−［［６−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸ジエチルエステル（２９９ｍｇ）にメタノール（５０ｍＬ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加えて溶解後、希塩酸を加えて酸析した。析出した結晶をろ取、乾燥して目的化合物（１７４ｍｇ，Ｙ＝６６％）を得た。

製造例２
［３−［［６−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸の製造：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、６−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］−２−ナフタレノール（４２２ｍｇ）に炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチル（２８４ｍｇ）を加え、８０℃下２０時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−クロロホルム）に付し、油状の［３−［［６−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸ジエチルエステルを得た。エタノール（１０ｍｌ）中、得られたエステルに１規定水酸化ナトリウム（２．５ｍｌ）を加え、還流下１時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶を水（５０ｍｌ）に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物［３−［［６−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−フェニル−２−ピリミジニル］−２−ナフタレニル］オキシ］プロピル］プロパン二酸・２Ｎａ（１７１ｍｇ）を得た。得られた結晶を水に溶解後、０．１規定塩酸で酸析し、目的化合物の白色結晶を得た。

以上の製造例と同様の方法で得られた本発明のプロパン二酸誘導体を表１から表１１に示す。

製剤処方例１
錠剤：
本発明のプロパン二酸誘導体１０．０ｇ
乳糖９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｇ
結晶セルロース７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム０．３ｇ
タルク１．０ｇ
以上の成分を用いて常法により、本発明のプロパン二酸誘導体１００ｍｇを含有する錠剤とする。

試験例１
ＰＡＩ−１阻害活性：
ＰＡＩ−１阻害活性は、国際公開第ＷＯ０４/０１１４４２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０４/１０９９６号パンフレット、特開２００４−２５０４０１号公報などに記載の方法に従い、合成基質Ｓ−２２８８を用いて測定する事が出来る。
ＰＡＩ−１阻害活性値の代表例を表１２に示す。

試験例２
がん抑制試験：
（１）試験方法
５週齢オスＭｉｎマウス（日本クレア）を購入し、１週間の基礎飼料（ＡＩＮ−７６Ａ）投与後、被験物質を１００ｐｐｍ餌に混ぜて投与した。また、そのｗｉｌｄ−ｔｙｐｅマウスにも同等量の被験物質を餌に混ぜて投与した。体重と摂餌量は毎週測定した。マウスは１５週齢にて麻酔下にて屠殺し、主要臓器（脾臓及び心臓）の重量測定を行った。小腸及び大腸は洗浄後、縦方向に開きホルマリン固定した。小腸及び大腸の腸管ポリープ数及び大きさを実体顕微鏡下にて測定した。

（２）結果
化合物２０を用いて実施した試験の結果を図１、図２に示す。図１、図２より、以下のことが判明した。
１．腸管ポリープ生成に伴う出血による貧血の指標である脾臓の重量及び心臓の重量を測定することによる評価：化合物２０投与群では有意に脾臓の重量及び心臓の重量が減少していた。
２．マウス当たりの腸管ポリープ数：小腸の近位部において特に強く抑制されており、総ポリープ数は約６６％にまで減少した。
３．ポリープサイズの分布においては、全体的にサイズの減少が認められた。特に１ｍｍ径以下のポリープサイズに有意な減少が認められた。
以上の試験結果より、本発明のプロパン二酸誘導体である、ＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物に消化管ポリープの発生、進展を抑制する効力がある事が確認された。

本発明のプロパン二酸誘導体は、消化管ポリープ、消化管がん（食道、胃、十二指腸、小腸、大腸（結腸、直腸））、肺がん、乳がん、膵臓がん、肝臓がん、子宮がん、卵巣がん、上皮性悪性腫瘍、前立腺がん、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等の予防、治療及び／又は転移の予防薬として使用する事が可能であり、特に消化管ポリープ及び消化管がん（食道、胃、十二指腸、小腸、大腸（結腸、直腸））の予防、治療及び／又は転移の予防薬として有用である。

図１は、腸管ポリープ生成に伴う出血による貧血の指標である脾臓及び心臓の重量に対する本発明のプロパン二酸誘導体の効果を評価したものである。図２は、小腸及び大腸の腸管ポリープ数に対する本発明のプロパン二酸誘導体の効果を評価したものである。

Claims

下記式（４）
〔式（４）において、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数１から４の直鎖又は分岐状のアルキル基を表し、Ｒ_８は、炭素数１から６の直鎖又は分岐状のアルキル基を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩又は溶媒和物を有効成分として含有する、消化管ポリープの予防もしくは治療薬。
下記式（５）
〔式（５）において、Ｒ_２及びＲ_３は前記の意味を表す。〕で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩又は溶媒和物を有効成分として含有する、請求項１の消化管ポリープの予防もしくは治療薬。
下記の化合物、その非毒性塩又は溶媒和物を有効成分として含有する、請求項１又は２のいずれかの消化管ポリープの予防もしくは治療薬。
［５−［［６−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸。
消化管ポリープの予防もしくは治療薬を製造する為の請求項１から３のいずれかに記載のプロパン二酸誘導体、その非毒性塩又は溶媒和物の使用。