JPWO2019031470A1 - 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明者らは、以前に、シス−トランス異性化酵素の一種であるPin1が、インスリンシグナルにおいて中心的な役割を果たすIRS−1と結合し、そのシグナル伝達を亢進させることについて報告している(非特許文献4)。
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよい3以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)で表される基であり、
R3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる0〜7個の置換基であり、
Xは、単結合、−CH2−基、又は−NH−基である。)
前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記R1が、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Xが単結合であることが好ましい。
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよい3以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)で表される基であり、
R3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる0〜7個の置換基であり、
Xは、単結合、−CH2−基、又は−NH−基である。)
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記R2が、次の式(II)で表される基であることが好ましい。
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記R1が、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Xが単結合であることが好ましい。
また、前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用することができる。
第4の発明は、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第4の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよい3以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)で表される基であり、
R3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる0〜7個の置換基であり、
Xは、単結合、−CH2−基、又は−NH−基である。)
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記R2が、次の式(II)で表される基であることが好ましい。
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記R1が、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記Xが単結合であることが好ましい。
また、前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用することができる。
第5の発明は、癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第5の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよい3以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)で表される基であり、
R3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる0〜7個の置換基であり、
Xは、単結合、−CH2−基、又は−NH−基である。)
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記R1が、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Xが単結合であることが好ましい。
また、前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用することができる。
第6の発明は、肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第6の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
第2の発明のPin1阻害剤は、Pin1の機能を阻害する活性を奏する。
第3の発明の医薬組成物は、Pin1の機能の阻害を一つの作用機序として疾患を治療又は予防する効果を奏する。
第4の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患の症状を軽減し、又は線維化を伴う炎症性疾患の発症を予防する効果を奏する。
第5の発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌の増殖を抑制し、又は癌の発生を予防する効果を奏する。
第6の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
1−1. 化合物の構造
本発明の化合物は、次の式(I)で表される化学構造を有する。
本発明の化合物は、ナフチル基の部分と、それと連結した鎖状部分からなる。鎖状部分はナフチル基の任意の箇所に連結した構造をとることができるが、それらの構造は、ナフチル基の1位の箇所に連結した構造と、ナフチル基の2位の箇所に連結した構造の2つに分けられる。
本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の2位の箇所に連結した場合には、(m,n)の5種類の組み合わせに基づき、次の式(VI)〜(X)に表される5種類の化学構造を有することができる。
式(VII)は、式(I)において、m=0かつn=1である場合の式を表す。
式(VIII)は、式(I)において、m=1かつn=0である場合の式を表す。
式(IX)は、式(I)において、m=1かつn=1である場合の式を表す。
式(X)は、式(I)において、m=2かつn=0である場合の式を表す。
本発明の化合物としては、鎖状部分がナフチル基の2位の箇所に連結した前記式(VI)〜(X)で表される化合物とすることが好ましく、特に、m=1かつn=0である式(VIII)で表される化合物とすることが好ましい。
本発明の化合物は、R1が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Pin1の機能を阻害する活性を有する。したがって、R1は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、R1が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式(I)で示される化合物はR1の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、R1が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明の化合物をプロドラッグとして使用することができる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、1−プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、as−インダセニル基、s−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明において、「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた1種又は2種を1ないし4個ヘテロ原子として含む、5ないし14員環で、単環式ないし5環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、2−又は3−チエニル基、2−又は3−フリル基、1−、2−又は3−ピロリル基、1−、2−又は3−ピロリジニル基、2−、4−又は5−オキサゾリル基、3−、4−又は5−イソオキサゾリル基、2−、4−又は5−チアゾリル基、3−、4−又は5−イソチアゾリル基、3−、4−又は5−ピラゾリル基、2−、3−又は4−ピラゾリジニル基、2−、4−又は5−イミダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1H−又は2H−テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む5員環基とすることができる。また、例えば、2−、3−又は4−ピリジル基、N−オキシド−2−、3−又は4−ピリジル基、2−、4−又は5−ピリミジニル基、N−オキシド−2−、4−又は5−ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、2−、3−又は4−ピペリジル基、チオピラニル基、1,4−オキサジニル基、1,4−チアジニル基、1,3−チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、3−又は4−ピリダジニル基、ピラジニル基、N−オキシド−3−又は4−ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む6員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、1,8−ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、7H−ピラジノ[2,3―c]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む2環式ないし4環式縮合環基とすることができる。
本発明の化合物については、特に、ナフチル基の部分と、カルボン酸の部分と、R2の部分とが、Pin1の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。R2の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
「3以上の環の縮合環を含むアリール基」としては、3環式のアリール基とすることが好ましい。
本発明における「3以上の環の縮合環を含むアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フェナントレニル基、as−インダセニル基、s−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
式(II)で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
R3は、ナフチル基の1〜8位のいずれの箇所に設けてもよいが、本発明の化合物の鎖状部分がナフチル基に連結する箇所については、R3を設けることはできない。また、R3は、ナフチル基に設けなくともよく、置換基を有さないナフチル基とすることもできる。R3をナフチル基に設ける場合には、1〜7個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。R3は、原子の数が1〜10の置換基とすることが好ましい。
Xは、単結合とすることが好ましい。Xが単結合である場合には、前記式(I)は、次の式(XVI)で表すことができる。
本発明の化合物の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性又は塩基性のアミノ酸との塩などとすることができる。式(I)で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合には、無機塩基、有機塩基、塩基性のアミノ酸との塩とすることができる。また、式(I)で表される本発明の化合物が、塩基性官能基を有する場合には、無機酸、有機酸、酸性アミノ酸との塩とすることができる。
本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナフチル基を有するアミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
上記スキームにおいて、R1がHである化合物を合成する場合には、(1)及び(2)の反応を行った後に加水分解等によりR1を脱離することで、R1がHである化合物を得ることができ、また、R1が水素原子であるナフチル基を有するアミノ酸誘導体に直接R2及びXを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、(1)の反応を行わずに、R1がHである化合物を得ることもできる。
Pin1とは、タンパク質におけるプロリンのシス/トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス−トランス異性化酵素(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置にするプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる酵素である。
本発明のPin1阻害剤は、このPin1の機能を阻害する化合物であり、前記1−1.に記載した式(I)で表される化合物又はその塩を、Pin1阻害剤として用いることができる。
本発明のPin1阻害剤がPin1の機能を阻害する活性は、これらに限定されるわけではないが、例えば、AMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)のリン酸化を指標とすることで(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照)、本発明のPin1阻害剤によるPin1の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたPin1によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで(Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照)、本発明のPin1阻害剤によるPin1の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するPin1への結合を検出することで(Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照)、本発明のPin1阻害剤によるPin1の機能を阻害する活性を測定することもできる。
本発明の医薬組成物は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む組成物である。
式(I)で表される化合物の構造は、前記1−1.に記載したとおりである。
本発明の医薬組成物は、Pin1の機能の阻害を一つの作用機序として各種疾患を治療又は予防することができる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(I)で表される化合物の構造は、前記1−1.に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記3.に記載したとおりである。
本発明において、線維化を伴う炎症性疾患とは、組織の炎症が継続することにより線維化を引き起こす疾患であり、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、及び肺線維症を含む。
本発明において、「炎症性腸疾患」とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患の総称である。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎(Ulcerative Colitis)とクローン病(Crohn’s Disease)が、代表的な疾患として含まれる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患である。炎症性腸疾患により、腸管の線維化による狭窄を引き起こした場合には、手術を余儀なくされる。
本発明において、「肺線維症」とは、肺の組織に慢性的な炎症が生じ、炎症組織が線維化して硬くなり、肺の膨張・伸縮が妨げられる疾患である。
非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
肺線維症の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、肺に直接作用させる観点から、吸入剤等とすることが好ましい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、副腎皮質ステロイド、抗TNFα抗体、5−ASA(5−アミノサリチル酸;メラサジン)、オベチコール酸(6−エチル−ケノデオキシコール酸)等を用いることができる。
また、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(I)で表される化合物の構造は、前記1−1.に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記3.に記載したとおりである。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌の増殖を抑制し、又は癌の発生を予防する効果を奏する。かかる薬効は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Pin1の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、大腸癌又は前立腺癌の治療剤又は予防剤として好適に用いることができる。
特に、大腸癌を発症する恐れのある患者に対して予防剤として投与することが有効である。ここで、大腸癌を発症する恐れのある患者とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、家族性大腸ポリポーシス、リンチ症候群、MUTYH関連大腸ポリポーシス、Peutz-Jeghers症候群、若年性ポリポーシス、Cowden病、クローン病、潰瘍性大腸炎、Cronkhite-Canada症候群等の患者を挙げることができる。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、1日に患者の体重1kgあたり、その有効成分に換算して、好ましくは0.01〜100mg投与し、より好ましくは、0.1〜10mg投与するのがよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、イリノテカン、ドキソルビシン、ベバシスマブ、セツキシマブ等を用いることができる。
また、本発明の癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤と併用することができる。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(I)で表される化合物の構造は、前記1−1.に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記3.に記載したとおりである。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Pin1の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、1日に患者の体重1kgあたり、その有効成分に換算して、好ましくは0.01〜100mg投与し、より好ましくは、0.1〜10mg投与するのがよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、セチリスタット、オルリスタット、ロルカセリン等を用いることができる。
また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤と併用することができる。
(実施例1−1) 中間体の合成
本発明の化合物を合成するために用いる中間体(H−34、H−47、及びH−48)を製造した。
D-ナフチルアラニン(5.0 g, 23.2 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、塩化チオニル(4.9 g, 3.0 mL, 41 mmol)を室温で加え、混合物を同温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて数回減圧下濃縮して塩化チオニルを除去して、次の構造式に示されるH−34を白色粉末として得た(6.2 g, 23.2 mmol, 100%)。
H−47塩酸塩(200 mg, 0.587 mmol)と6-メトキシカルボニル-2-ナフタレンカルボン酸(149 mg, 0.646 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(178 mg, 0.19 mL, 1.76 mmol)を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(146 mg, 0.763 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)、H−53を白色粉末として得た(63 mg, 0.338 mmol, 21%)。
H−53についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.99 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.24-5.31 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, bs), 7.63-7.68 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78-7.86 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.62 (1H, s); HRESIMS calcd for C33H27NO5Na [M+Na]+ 540.1787, found 540.1787.
確認されたH−53の化学構造は次のとおりである。
H−53(63 mg, 0.122 mmol)のTHF(2 mL)溶液に5% Pd/C(50 mg)を加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H−62を白色粉末として得た(48 mg, 0.112 mmol, 92%)。
H−62についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (1H, dd, J = 13.7, 6.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.98 (3H, s), 5.23 (1H, ddd, J = 7.3, 6.0, 5.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.68 (1H, bs), 7.70-7.82 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.12 (1H, bs), 8.54 (1H, bs); HRESIMS calcd for C26H21NO5Na [M+Na]+ 450.1317, found 450.1317.
確認されたH−62の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)と9-フルオレンカルボン酸(174 mg, 0.83 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(229 mg, 0.25 mL, 2.26 mmol)を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(188 mg, 0.98 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム:酢酸エチル,20:1)、H−85を淡黄色粉末として得た(137 mg, 0.325 mmol, 43%)。
H−85についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.05 (1H, dd, J = 14.1, 6.4 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.75 (1H, s), 4.88 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.5 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.13-7.26 (3H, m), 7.34-7.48 (5H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70-7.79 (3H, m); HRESIMS calcd for C28H23NO3Na [M+Na]+ 444.1576, found 444.1575.
確認されたH−85の化学構造は次のとおりである。
H−85(130 mg, 0.31 mmol)のTHF(4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)を室温で加え、同温で4時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−101を淡黄色粉末として得た(110 mg, 0.26 mmol, 84%)。
H−101についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.23-3.37 (2H, m), 4.61 (1H, td, J = 8.7, 5.0 Hz), 6.63 (1H, bs), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.57 (7H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.7 Hz); HRESIMS calcd for C27H21NO4Na [M+Na]+ 446.1368, found 446.1365.
確認されたH−101の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)と9-フルオレン酢酸(202 mg, 0.904 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(229 mg, 0.25 mL, 2.26 mmol)を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(188 mg, 0.98 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,2:1)、H−91を白色粉末として得た(182mg, 0.418 mmol, 56%)。
H−91についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 13.7, 6.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.49 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 7.7, 6.4, 6.0 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.24-7.39 (4H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.67-7.84 (5H, m); HRESIMS calcd for C29H25NO3Na [M+Na]+ 458.1732, found 458.1732.
確認されたH−91の化学構造は次のとおりである。
H−91(174 mg, 0.40 mmol)のTHF(4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)を室温で加え、同温で3時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−103を淡黄色結晶として得た(160 mg, 0.38 mmol, 95%)。
H−103についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.49-2.57 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 13.7, 10.0 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 4.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.76-4.83 (1H, m), 6.80 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.51 (4H, m), 7.75-7.92 (6H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.3 Hz); HRESIMS calcd for C28H23NO3Na [M+Na]+ 444.1576, found 444.1572.
確認されたH−103の化学構造は次のとおりである。
H−47塩酸塩(280 mg, 0.82 mmol)と9-フルオレンカルボン酸(190 mg, 0.90 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(332 mg, 0.36 mL, 3.28 mmol)を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(204 mg, 1.07 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム:酢酸エチル,10:1)、H−105を白色結晶として得た(213 mg, 0.429 mmol, 52%)。
H−105についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.07 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 4.74 (1H, s), 4.93 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.09-7.18 (5H, m), 7.26-7.52 (10H, m), 7.68-7.76 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C34H27NO3Na [M+Na]+ 520.1889, found 520.1887.
確認されたH−105の化学構造は次のとおりである。
H−105(177 mg, 0.356 mmol)のTHF(5 mL)溶液に5% Pd/C(100 mg)を加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H−109を白色結晶として得た(142 mg, 0.346 mmol, 98%)。
H−109についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 10.1 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59-4.67 (1H, m), 4.78 (1H, s), 6.70-6.77 (2H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78-7.95 (5H, m), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C27H21NO3Na [M+Na]+ 430.1419, found 430.1422.
確認されたH−109の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、トリエチルアミン(183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol)を室温で加え、同温でジフェニルカルバモイルクロリド(209 mg, 0.904 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を加え,混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム:酢酸エチル,10:1)、H−129を無色油状物質として得た(184 mg, 0.434 mmol, 58%)。
H−129についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 6.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.74 (3H, s), 4.84-4.94 (2H, m), 7.08-7.22 (11H, m), 7.41 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C27H24N2O3Na [M+Na]+ 447.1685, found 447.1687.
確認されたH−129の化学構造は次のとおりである。
H−129(154 mg, 0.363 mmol)のTHF(4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.6 mL, 1.57 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−161をアモルファスとして得た(145 mg, 0.354 mmol, 97%)。
H−161についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 4.78 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 5.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.09-7.16 (6H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.48-7.54 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82-7.87 (1H, m); HRESIMS calcd for C26H22N2O3Na [M+Na]+ 433.1528, found 433.1525.
確認されたH−161の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)と2-ナフタレン酢酸(168 mg, 0.904 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(305 mg, 0.33 mL, 3.0 mmol)を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(188 mg, 0.98 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム:酢酸エチル,10:1)、H−138を白色結晶として得た(174 mg, 0.438 mmol, 58%)。
H−138についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.96 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.36-7.53 (6H, m), 7.61 (1H, s), 7.65-7.74 (3H, m), 7.78-7.84 (1H, m); HRESIMS calcd for C26H23NO2Na [M+Na]+ 420.1576, found 420.1577.
確認されたH−138の化学構造は次のとおりである。
H−138(152 mg, 0.383 mmol)のTHF(4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.5 mL, 1.53 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−158を白色アモルファスとして得た(139 mg, 0.363 mmol, 95%)。
H−158についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.05 (1H, dd, J = 13.7, 10.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.56 (1H, ddd, J = 10.0, 8.2, 4.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.49 (4H, m), 7.56 (1H, s), 7.58-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.70-7.86 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C25H21NO3Na [M+Na]+ 406.1419, found 406.1422.
確認されたH−158の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、トリエチルアミン(183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol)を室温で加え、同温で10H-フェノキサジン-10-カルボニルクロリド(221 mg, 0.904 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,4:1)、H−143を黄色油状物質として得た(167 mg, 0.381 mmol, 51%)。
H−143についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.88 (1H, ddd, J = 7.3, 6.4, 5.9 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (2H, td, J = 6.9, 2.3 Hz), 7.01-7.10 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.70-7.86 (3H, m); HRESIMS calcd for C27H22N2O4Na [M+Na]+ 461.1477, found 461.1473.
確認されたH−143の化学構造は次のとおりである。
H−143(141 mg, 0.322 mmol)のTHF(4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.3 mL, 1.3 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−162をアモルファスとして得た(133 mg, 0.314 mmol, 97%)。
H−162についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.24 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 4.87 (1H, ddd, J = 6.8, 7.3, 5.5 Hz), 5.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.84 (2H, td, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.01-7.08 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.70-7.85 (3H, m); HRESIMS calcd for C26H20N2O4Na [M+Na]+ 447.1321, found 447.1320.
確認されたH−162の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、トリエチルアミン(183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol)を室温で加え、同温で9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド(207 mg, 0.904 mmol)を加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,4:1)、H−144を白色結晶として得た(210 mg, 0.381 mmol, 66%)。
H−144についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, ddd, J = 7.4, 6.5, 5.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.71-7.79 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m); HRESIMS calcd for C27H22N2O3Na [M+Na]+ 445.1528, found 445.1530.
確認されたH−144の化学構造は次のとおりである。
H−144(177 mg, 0.42 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−163を黄色結晶として得た(158 mg, 0.386 mmol, 92%)。
H−163についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 11.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 4.80 (1H, ddd, J = 11.4, 8.2, 4.5 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.96 (4H, m), 8.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C26H20N2O3Na [M+Na]+ 431.1372, found 431.1369.
確認されたH−163の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(300 mg, 1.13 mmol)と5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニルクロリド(346 mg, 1.36 mmol)のジクロロメタン(6 mL)溶液に、トリエチルアミン(366 mg, 0.50 mL, 3.62 mmol)を室温で加え、混合物を同温で2日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,6:1〜1:1)、H−156をアモルファスとして得た(310 mg, 0.692 mmol, 61%)。
H−156についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.10 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.78 (1H, ddd, J = 7.3, 6.4, 5.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.39 (9H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.80-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C29H24N2O3Na [M+Na]+471.1685, found 471.1685.
確認されたH−156の化学構造は次のとおりである。
H−156(295 mg, 0.659 mmol)のTHF(6 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 2.6 mL, 2.6 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−164を白色結晶として得た(242 mg, 0.558 mmol, 85%)。
H−164についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.06 (1H, dd, J = 14.2, 9.2 Hz), 3.34 (1H, bd, J = 14.2 Hz), 4.51-4.60 (2H, m), 6.57 (1H, bs), 6.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.97-7.37 (10H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.68-7.79 (2H, m), 7.84-7.91 (1H, m); HRESIMS calcd for C28H22N2O3Na [M+Na]+ 457.1528, found 457.1528.
確認されたH−164の化学構造は次のとおりである。
H−164(146 mg, 0.336 mmol)のTHF(6 mL)溶液に5% Pd/C(100 mg)を加え、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H−178をアモルファスとして得た(138 mg, 0.316 mmol, 94%)。
H−178についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40-3.30 (4H, m), 3.07 (1H, dd, J = 14.2, 9.2 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 4.69 (1H, ddd, J = 9.2, 6.4, 5.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.86-7.25 (9H, m), 7.35 (1H, s), 7.47-7.75 (2H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C28H24N2O3Na [M+Na]+ 459.1685, found 459.1684.
確認されたH−178の化学構造は次のとおりである。
H−48(200 mg, 0.784 mmol)とo-フェノキシアニリン(160 mg, 0.863 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液を室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)、H−287をアモルファスとして得た(228 mg, 0.518 mmol, 66%)。
H−287についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.89 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.90 (1H, td, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.93-7.04 (4H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.52 (1H, bs), 7.68-7.73 (2H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz); HRESIMS calcd for C27H24N2O4Na [M+Na]+ 463.1634, found 463.1631.
確認されたH−287の化学構造は次のとおりである。
H−287(187 mg, 0.43 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−334を白色結晶として得た(150 mg, 0.35 mmol, 82%)。
H−334についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.06 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 4.55 (1H, ddd, J = 7.7, 7.3, 5.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.86 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, td, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31-7.41 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.67 (1H, bs), 7.75-7.88 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.41 (1H, bs); HRESIMS calcd for C26H22N2O4Na [M+Na]+ 449.1477, found 449.1475.
確認されたH−334の化学構造は次のとおりである。
H−48(200 mg, 0.784 mmol)と4-アミノベンゾフェノン(170 mg, 0.863 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液を室温で18時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,2:1)、H−291を黄色油状物質として得た(300 mg, 0.664 mmol, 85%)。
H−291についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.92 (1H, ddd, J = 7.8, 6.8, 5.5 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.74 (14H, m), 8.32 (1H, bs); HRESIMS calcd for C28H24N2O4Na [M+Na]+ 475.1634, found 475.1631.
確認されたH−291の化学構造は次のとおりである。
H−291(263 mg, 0.58 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 2.3 mL, 2.3 mmol)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−341を黄色アモルファスとして得た(194 mg, 0.443 mmol, 76%)。
H−341についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.18 (1H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 5.0 Hz), 4.63 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 5.0 Hz), 6.58-6.65 (3H, m), 7.38-7.70 (11H, m), 7.73 (1H, bs), 7.79-7.89 (3H, m), 9.20 (1H, bs); HRESIMS calcd for C27H22N2O4Na [M+Na]+ 461.1477, found 461.1474.
確認されたH−341の化学構造は次のとおりである。
H−34塩酸塩(200 mg, 0.753 mmol)と9-カルバゾール酢酸(205 mg, 0.91 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(306 mg, 0.33 mL, 3.02 mmol)を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(217 mg, 1.13 mmol)を加え、混合物を同温で1日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル,5:1−1:1)、H−521を白色粉末として得た(187 mg, 0.429 mmol, 57%)。
H−521についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.96 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.63 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.12 (1H, bs), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.42-7.52 (4H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.8 Hz); HRESIMS calcd for C28H24N2O3Na [M+Na]+ 459.1685, found 459.1682.
確認されたH−521の化学構造は次のとおりである。
H−521(100 mg, 0.229 mmol)のTHF(4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1 M, 0.69 mL, 0.69 mmol)を室温で加え、同温で5時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、H−536を淡黄色結晶として得た(85 mg, 0.201 mmol, 87%)。
H−536についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 16.9 Hz), 7.11 (2H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.16 (2H, td, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.82-7.87 (2H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.76 (1H, bs); HRESIMS calcd for C27H22N2O3Na [M+Na]+ 445.1528, found 445.1525.
確認されたH−536の化学構造は次のとおりである。
本発明の化合物に対する比較例となる化合物(H−65)を製造した。
D-ナフチルアラニン(200 mg, 0.93 mmol)の水酸化ナトリウム水溶液(45 mg NaOH/0.5 mL)溶液に、0 °CでZ-Cl(239 mg, 0.20 mL, 1.4 mmol)を加え、さらに同温で水酸化ナトリウム水溶液(45 mg NaOH/0.5 mL)溶液を加え、同温で5時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をエーテルとヘキサンの混合液で懸濁し、吸引ろ過した後固体をヘキサンで洗浄し、H−65を白色結晶として得た(200 mg, 0.573 mmol, 62%)。
H−65についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.99 (1H, dd, J = 14.2, 10.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.93 (2H, s), 7.17-7.26 (5H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.69-7.89 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78-7.95 (5H, m), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C21H19NO4Na [M+Na]+ 372.1212, found 372.1212.
確認されたH−65の化学構造は次のとおりである。
実施例1で合成した化合物がPin1の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266)に従い、Pin1によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK(AMP活性プロテインキナーゼ)のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物(100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
Pin1の機能を阻害する活性は、公知のPin1阻害剤であるC1による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
(+++): C1より強くAMPKのリン酸化を促進する。
(++) : C1と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
(+) : AMPKのリン酸化は促進するが、C1よりは弱い。
(-) : AMPKリン酸化の促進が(ほぼ)認められない。
実施例1で合成した化合物の一部について、前記の方法により評価を行った結果は以下のとおりである。
(+++): H−103(実施例1−7)、H−109(実施例1−9)、
H−178(実施例1−20)、H−334(実施例1−22)
(++) : H−101(実施例1−5)、H−161(実施例1−11)
H−158(実施例1−13)、H−162(実施例1−15)、
H−163(実施例1−17)、H−341(実施例1−24)
(+) : H−62(実施例1−3)、H−164(実施例1−19)、
H−521(実施例1−25)、H−536(実施例1−26)
(-) : H−105(実施例1−8)、H−65(比較例1−1)
H−53、H−91、H−129、H−138、H−143、H−144、H−156、及びH−291の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、H−62、H−103、H−161、H−158、H−162、H−163、H−164、及びH−341のカルボン酸にメチル基又はベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
また、H−85の活性については未測定であるが、これはH−109のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
H−105については、細胞実験ではPin1阻害活性がないとの結果であったが、H−109のカルボン酸にベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
(実施例3−1)
本発明の化合物による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療効果を試験するため、NASHのモデルマウスによる動物実験を行った。
NASHのモデルマウス(以下、「NASHマウス」という。)は、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、トランス脂肪酸含有高脂肪食(HFDT)を8週間与えることにより作製した。8週間のHFDTの摂取期間中に、本発明の化合物(H−163又はH−144)を2.5mg/Kg/dayで週3回腹腔内投与した群と、本発明の化合物(H−163又はH−144)を5.0mg/Kg/dayで週3回経口投与した群と、公知のPin1阻害剤であるJugloneを2.5mg/Kg/dayで週3回腹腔内投与した群と、Jugloneを5.0mg/Kg/dayで週3回経口投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、通常食を8週間与えた。
これらのマウスの肝重量の変化と、血中ALT(GPT)の濃度と、空腹時血糖を測定した結果を、それぞれ、図1(A)〜(C)に示す。
図1(A)は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、NASHマウス、H−163を腹腔内投与したNASHマウス、H−163を経口投与したNASHマウス、H−144を腹腔内投与したNASHマウス、H−144を経口投与したNASHマウス、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウス、Jugloneを経口投与したNASHマウスの肝重量の測定結果を示す。
図1(A)に示されるように、NASHマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、本発明の化合物(H−163及びH−144)を投与した場合には、肝重量の増加が顕著に抑制された。また、Jugloneを経口投与したNASHマウスは、肝重量の増加が顕著に抑制されたが、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウスは、8週間以内に全て死亡した。Jugloneは特異性の低いPin1阻害剤であることから、重度の副作用が生じたものと考えられた。
図1(B)は、血中ALT(GPT)の濃度(IU/ml)を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、NASHマウス、H−163を腹腔内投与したNASHマウス、H−163を経口投与したNASHマウス、H−144を腹腔内投与したNASHマウス、H−144を経口投与したNASHマウス、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウス、Jugloneを経口投与したNASHマウスの血中ALTの測定結果を示す。
図1(B)に示されるように、Pin1阻害剤を与えないNASHマウスでは、肝臓の炎症を示すALTの数値が上昇したが、本発明の化合物(H−163及びH−144)を投与した場合には、ALTの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
図1(C)は、空腹時血糖の濃度(mg/dl)を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、NASHマウス、H−163を腹腔内投与したNASHマウス、H−163を経口投与したNASHマウス、H−144を腹腔内投与したNASHマウス、H−144を経口投与したNASHマウス、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウス、Jugloneを経口投与したNASHマウスの空腹時血糖の測定結果を示す。
図1(C)に示されるように、Jugloneを腹腔内投与したNASHマウスは、8週間以内に全て死亡し、Jugloneを経口投与したNASHマウスは、死亡はしなかったものの血糖値の異常な上昇が見られた。一方、本発明の化合物(H−163及びH−144)を投与したNASHマウスでは、空腹時血糖の大きな異常は見られなかった。Jugloneは特異性の低いPin1阻害剤であることから、重度の副作用が生ずるものであり、それに対し、本発明の化合物は副作用が顕著に小さいことが確認された。
次に、通常食を与えたコントロールマウス、HFDTを与えたNASHマウス、HFDTとH−163を与えたNASHマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図2に示す。
図2(A)は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図2(B)は、HFDTを与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図2(C)は、HFDTとH−163を与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図2(A)に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図2(B)に示されるように、HFDTを与えたNASHマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。しかしながら、図2(C)に示すように、NASHマウスでも、H−163を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。
次にNASHマウスとして、メチオニン・コリン欠乏食(MCDD)を与えることにより肝臓に脂肪を蓄積させたNASHマウスを作製し、動物実験を行った。
NASHマウスは、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食(MCDD)を8週間与えることにより作製した。8週間のMCDDの摂取期間中に、本発明の化合物(H−163)を2.5mg/kg/dayで週3回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス(C57BL/6J)のオスの個体に、通常の食事を8週間与えた。
これらのマウスの肝臓組織の切片をAza染色して顕微鏡観察した結果を図3に示す。
図3(A)は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図3(B)は、MCDDを与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図3(C)は、MCDDとH−163を与えたNASHマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図3(A)に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図3(B)に示されるように、MCDDを与えたNASHマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。また、図3(C)に示されるように、NASHマウスでも、H−163を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。そして、図3(B)に示されるように、H−163を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がAza染色により観察された(白色矢印の先に示される着色された部分)。一方、図3(C)に示されるように、H−163を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
(実施例4−1)
本発明の化合物による癌の治療効果を試験するため、癌細胞を移植したマウスを用いた動物実験を行った。
ヌードマウス(BALB/c-slc-nu/nu mice)にマトリゲルを使用して、第1の腫瘍(DU145細胞)を背部中央の上部に移植した。
続けて、5週間後、第2の腫瘍(DU145細胞)を、背部左右の中央部あたりに移植した。
第1の腫瘍が計測可能となった6週目(この時点で第2の腫瘍は非常に小さく測定不能のサイズ)から、本発明の化合物であるH−163又はH−144を、2.5mg/kg/dayで週5日、腹腔内投与を9週間継続した。コントロールマウスとして、化合物を投与しない群を設けた。
9週間後の第1の腫瘍及び第2の腫瘍の体積変化を測定した結果を図4に示す。図4(A)は、化合物投与開始時点での第1の腫瘍の体積を100とし、9週間投与後の腫瘍の体積の比(%)の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、H−163を投与したマウス、H−144を投与したマウスにおけるサイズ変化分布を箱ヒゲ図により示す。
図4(A)に示されるように、H−163又はH−144を投与したマウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍サイズの増殖が抑制されていた。
図4(B)は、第2の腫瘍の体積の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、H−163を投与したマウス、H−144を投与したマウスにおける腫瘍体積の分布を箱ヒゲ図により示す。第2の腫瘍については、化合物投与開始時点での腫瘍体積が極めて小さく測定ができなかったことから、比ではなく体積(mm3)で示している。
図4(B)に示されるように、H−163又はH−141を投与したマウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍サイズの増殖が抑制されていた。
動物実験用マウスに対し、アゾキシメタン(AOM)12mg/kgの腹腔内投与を初日に行い、その後6日目より、5日間のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)3%経口投与と16日間のDSS無投与期間を4コース繰り返して、大腸の炎症により癌が発生した大腸癌モデルマウスを作成した。本発明の化合物(H−163)を投与する群と、本発明の化合物を投与しない群(コントロール)を設け、本発明の化合物(H−163)を投与する群には、6日目より1.25mg/kg/日で週3回経口投与を継続した。
初日から89日経過後、大腸癌モデルマウスを解剖し、発生した大腸癌の数と大腸癌1個あたりの腫瘍面積(腫瘍面積総和/腫瘍個数)を測定した。
図5は、個体ごとの大腸癌1個あたりの腫瘍面積の分布を示すグラフであり、左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス(コントロール)、H−163を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を箱ヒゲ図により示す。
いずれの群でも大腸癌が発生し、その個数には有意な差はみられなかったが、図5に示されるように、H−163を投与した大腸癌モデルマウスでは、コントロールの大腸癌モデルマウスと比較して、腫瘍の面積の縮小が確認され、特に中央値において大きな差が認められた。
Claims (26)
- 式(I)
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R2は、置換基を有していてもよい3以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)で表される基であり、
R3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる0〜7個の置換基であり、
Xは、単結合、−CH2−基、又は−NH−基である。)
で表される化合物、又はその塩。 - 前記R2が、次の式(II)で表される基
である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記mが1であり、前記nが0である、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記R1が、水素原子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 前記Xが単結合である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含むPin1阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
- 線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項8に記載の線維化を伴う炎症疾患の治療剤又は予防剤。
- 線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は予防剤。
- 前記癌が、大腸癌又は前立腺癌である、請求項12に記載の癌の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる癌の治療剤又は予防剤。
- 癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して癌を治療又は予防するための、請求項14又は15に記載の癌の治療剤又は予防剤。
- 癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる肥満症の治療剤又は予防剤。
- 肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項21に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
- 肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法。
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