CN111201215B - 新型酰胺系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病的治疗剂及癌症的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于研发具有抑制Pin1的功能的活性的新型的化合物组，以作为药品的候选化合物。本发明提供一种由下式(I)表示的化合物或其盐、以及、使用了它们的Pin1抑制剂、药物组合物、炎症性疾病的治疗剂或预防剂、癌症的治疗剂或预防剂、以及肥胖症的治疗剂或预防剂。

Description

新型酰胺系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾 病的治疗剂及癌症的治疗剂
技术领域
本发明涉及酰胺系的新型的低分子有机化合物，而且还涉及使用了该化合物的Pin1(peptidyl-prolyl isomerase 1，肽基脯氨酰异构酶)抑制剂、药物组合物、包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肺纤维化在内的炎症性疾病的治疗剂或预防剂、癌症的治疗剂或预防剂、以及肥胖症的治疗剂或预防剂。
背景技术
Pin1是催化蛋白质中的脯氨酸的顺/反体结构变化的肽基脯氨酰顺-反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase:PPIase)的一种，并且具有如下特征，即，特异性地作用在位于磷酸化了的丝氨酸或苏氨酸的相邻的脯氨酸上并使立体结构发生变化的特征。因此，Pin1是将蛋白质的磷酸化与蛋白质的结构变化相关联的分子，可认为在细胞内的信号传递中起到重要的作用。关于Pin1，已报告过Pin1剔除小鼠呈现阿尔茨海默氏病的症状(非专利文献1)、Pin1抑制剂抑制癌细胞的繁殖(非专利文献2及3)。
此外，本发明人曾经报告过作为顺-反异构酶的一种的Pin1与胰岛素信号中起到核心作用的IRS-1相结合而使其信号传递加剧的内容(非专利文献4)。
作为抑制Pin1的化合物，已报告过苯丙氨醇磷酸酯衍生物、吲哚基或苯并咪唑基丙氨酸衍生物、菲特霉素A化合物、苯基咪唑衍生物、萘基取代氨基酸衍生物、谷氨酸或天冬氨酸衍生物等(专利文献1～4以及非专利文献2、3、5及6)。
本发明人曾发现如下内容：使用作为Pin1抑制剂的公知的化合物、即具有下述结构的胡桃醌(Juglone)、和
【化1】
同样作为Pin1抑制剂的公知的化合物、即具有下述结构的(R)-2-(5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃基-3-羧酰胺基)-3-(萘-6-基)丙酸((R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naph thalene-6-yl)propanoic acid，以下称为C1)
【化2】
让诱发大肠炎症的小鼠口服这些Pin1抑制剂后，大肠炎症的发病得到抑制(非专利文献7)。
殖现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/087720号公报
专利文献2：国际公开第2006/040646号公报
专利文献3：国际公开第2005/007123号公报
专利文献4：国际公开第2002/060436号公报
非专利文献
非专利文献1：Yih-Cherng Liou和另外11名著、Nature杂志、2003年7月31日发行、Vol.424、pp.556～561
非专利文献2：Andrew Potter和另外16名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年11月15日发行(2010年9月17日线上版发行)、Vol.20、No.22、pp.6483～6488
非专利文献3：Andrew Potter和另外14名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年1月15日发行(2009年11月22日线上版发行)、Vol.20、No.2、pp.586～590
非专利文献4：Yusuke Nakatsu(中津祐介)、Tomoichiro Asano(浅野知一郎)和另外21名著、The Journal of Biological Chemistry杂志(J.Biol.Chem.)、2011年6月10日发行(2011年3月17日线上版发行)、Vol.286、No.23、pp.20812～20822
非专利文献5：Liming Dong和另外11名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年4月1日发行(2010年2月14日线上版发行)、Vol.20、No.7、pp.2210～2214
非专利文献6：Hidehiko Nakagawa和另外6名著、Bioorganic&MedicinalChemistry Letters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2015年12月1日发行(2015年10月22日线上版发行)、Vol.25、pp.5619～5624非专利文献7：浅野知一郎著、“通过Pin1抑制药实现的炎症性肠病的新型治疗”、大阪商工会议所主办DSANJ疾病商务会议(消化系统疾病领域)资料、2015年1月30日发行
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，鉴于前述的现有状况，来研发具有抑制Pin1的功能的活性的新型的化合物组，以作为药品的候选化合物。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人经过锐意研究后的结果为，发现如下内容：通过将萘基经由碳、酰胺键而与2以上的环连结而成的酰胺系化合物进行多个合成，从而研发出新的化合物组。发现这些新型化合物具有抑制Pin1的功能的活性，并且会成为非酒精性脂肪性肝炎、癌症等的治疗剂，由此达到完成本发明。
即，本发明提供出涉及新型化合物或其盐的下述第一发明、涉及Pin1抑制剂的下述第二发明、涉及药物组合物的下述第三发明、涉及包括非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化在内的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂的下述第四发明、涉及癌症的治疗剂或预防剂的下述第五发明、以及涉及肥胖症的治疗剂或预防剂的下述第六发明。
第一发明提供由下式(I)表示的化合物或其盐。
【化3】
式(I)中，m表示0～2的整数，n表示0～1的整数，0≤m+n≤2，
R1为氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基，
R2为可具有取代基的含有3以上的环的稠合环的芳基、具有取代基的萘基、或者由下式(II)、(III)、(IV)或(V)表示的基团，
【化4】
式(II)中，环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
【化5】
式(III)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，R4表示2价的氧基、或者羰基。
【化6】
式(IV)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基。
【化7】
(式(V)中、R4表示与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，Y表示-NH-基、或者碳数1或2的亚烷基。
R3为与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，
X为单键、-CH2-基、或者-NH-基。
第一发明的化合物或其盐中，优选为，前述R2为由下式(II)表示的基团。
【化8】
式(II)中，环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
前述中的任意一个化合物或其盐中，优选为，所述m为1，所述n为0。
前述中的任意一个化合物或其盐中，优选为，所述R1为氢原子。
前述中的任意一个化合物或其盐中，优选为，所述X为单键。
第二发明提供含有前述中的任意一个化合物或其盐的Pin1抑制剂。
第三发明提供具有前述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐、以及药学上可容许的载体的药物组合物。
第四发明提供含有由下式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分的、伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂。
【化9】
式(I)中，m表示0～2的整数，n表示0～1的整数，0≤m+n≤2，
R1为氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基，
R2为可具有取代基的含有3以上的环的稠合环的芳基、具有取代基的萘基、或者、由下式(II)、(III)、(IV)或(V)表示的基团，
【化10】
式(II)中、环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
【化11】
式(III)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，R4表示2价的氧基、或者羰基。
【化12】
式(IV)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或杂环基。
【化13】
式(V)中，R4表示与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，Y表示-NH-基、或者碳数1或2的亚烷基。
R3为与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，
X为单键、-CH2-基、或者-NH-基。
第四发明的伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中，所述伴随着纤维化的炎症性疾患为，非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病或者肺纤维化。
所述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中，优选为，前述R2为由下式(II)表示的基团。
【化14】
(式中、环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。)
前述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中，优选为，所述m为1，所述n为0。
前述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中，优选为，所述R1为氢原子。
前述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中，优选为，所述X为单键。
前述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂还可以含有选自被分类在其他伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
此外，前述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他伴随着纤维化的炎症性疾患的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用。
第四发明还提供用于作为伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗药或预防药的用途的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐。
第四发明还提供用于制造治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病用药物的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐的用途。
此外，第四发明还提供通过给予患者上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐来治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病的方法。
第五发明提供含有由下式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分的、癌症的治疗剂或预防剂。
【化15】
式(I)中，m表示0～2的整数，n表示0～1的整数，0≤m+n≤2，
R1为，氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基，
R2为，可具有取代基的含有3以上的环的稠合环的芳基、具有取代基的萘基、或者、由下式(II)、(III)、(IV)或(V)表示的基团，
【化16】
式(II)中，环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
【化17】
式(III)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，R4表示2价的氧基、或者羰基。
【化18】
式(IV)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基。
【化19】
式(V)中，R4表示与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，Y表示-NH-基、或者碳数1或2的亚烷基。
R3为与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，
X为单键、-CH2-基、或者-NH-基。
第五发明的癌症的治疗剂或预防剂可适当应用于前述癌症为大肠癌或前列腺癌的情况下。
前述中的任意一个癌的治疗剂或预防剂中，优选为，前述R2为由下式(II)表示的基团。
【化20】
式(II)中，环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
前述中的任意一个癌的治疗剂或预防剂中，优选为，前述m为1，前述n为0。
前述中的任意一个癌的治疗剂或预防剂中，优选为，前述R1为氢原子。
前述中的任意一个癌的治疗剂或预防剂中，优选为，前述X为单键。
前述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂还含有选自被分类在其他癌症的治疗剂或预防剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。
此外，前述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用。
第五发明还提供用于作为癌症的治疗药或预防药的用途的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐。
第五发明还提供用于制造治疗或预防癌症用药物的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐的用途。
此外，第五发明还提供通过给予患者上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐来治疗或预防癌症的方法。
第六发明提供含有由下式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分的、肥胖症的治疗剂或预防剂。
【化21】
式(I)中，m表示0～2的整数，n表示0～1的整数，0≤m+n≤2，
R1为氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基，
R2为可具有取代基的含有3以上的环的稠合环的芳基、具有取代基的萘基、或者、由下式(II)、(III)、(IV)或(V)表示的基团，
【化22】
式(II)中、环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
【化23】
式(III)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，R4表示2价的氧基、或者羰基。
【化24】
式(IV)中，环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基。
【化25】
式(V)中，R4表示与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，Y表示-NH-基、或者碳数1或2的亚烷基。
R3为与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，
X为单键、-CH2-基、或者-NH-基。
第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂中，优选为，前述R2为由下式(II)表示的基团。
【化26】
式(II)中，环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。
前述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂中，优选为，所述m为1，前述n为0。
前述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂中，优选为，所述R1为氢原子。
前述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂中，优选为，所述X为单键。
前述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂还含有选自被分类在其他肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。
此外，前述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂中的至少1种以上的药剂一并使用。
第六发明还提供用于作为肥胖症的治疗药或预防药的用途的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐。
第六发明还提供用于制造治疗或预防肥胖症用药物的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐的用途。
此外，第六发明还提供通过给予患者上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐来治疗或预防肥胖症的方法。
发明效果
由于第一发明的新型的化合物或其盐成为具有抑制Pin1的功能的活性的化合物或其前体，或者，成为非酒精性脂肪性肝炎、癌症等治疗剂、预防剂或其前药，因此实现如下效果，即，能够用于研发Pin1抑制剂、或者、用于研发用在炎症性疾病、癌症等的药品。
第二发明的Pin1抑制剂实现抑制Pin1的功能的活性。
第三发明的药物组合物以Pin1的功能的抑制作为一个作用机制来实现治疗或预防疾病的效果。
第四发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂实现如下效果，即，减轻非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化等的伴随着纤维化的炎症性疾病的症状、或者预防伴随着纤维化的炎症性疾病的发病。
第五发明的癌症的治疗剂或预防剂实现如下效果，即，抑制癌症的繁殖或预防癌症的发生。
第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的囤积来实现治疗肥胖症或预防肥胖症的效果。
附图说明
图1为表示对NASH治疗实验中的小鼠的肝重量、血中ALT(GPT)的浓度、空腹时血糖的浓度进行测量后的结果的图表。图1的(A)为表示对小鼠的肝重量进行测量后的结果的图表，图1的(B)为表示对小鼠的血中ALT(GPT)的浓度进行测量后的结果的图表，图1的(C)为表示对小鼠空腹时血糖的浓度进行测量后的结果的图表。图1的(A)～(C)中，柱状图从左开始分别表示对照小鼠、NASH小鼠、向腹腔内给予H-163的NASH小鼠、口服H-163的NASH小鼠、向腹腔内给予H-144的NASH小鼠、口服H-144的NASH小鼠、向腹腔内给予Juglone的NASH小鼠、口服Juglone的NASH小鼠的测量结果。
图2为表示在NASH治疗实验中对小鼠的肝脏组织的切片进行显微镜观察后的结果的代替附图的照片。图2的(A)为表示给予正常饮食的对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(B)为表示给予HFDT的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(C)为表示给予HFDT和H-163的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
图3为表示在NASH治疗实验中对小鼠的肝脏组织的切片进行Aza染色并进行显微镜观察后的结果的代替附图的照片。图3的(A)为表示给予正常饮食的对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(B)为表示给予MCDD的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(C)为表示给予MCDD和H-163的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
图4为表示对癌症的治疗实验中的第一肿瘤及第二肿瘤的体积变化进行测量后的结果的图表。图4的(A)为表示以开始给予化合物时间点的第一肿瘤的体积作为100，9周给予后的肿瘤的体积的比(％)的分布的图，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-163的小鼠、给予H-144的小鼠的尺寸变化分布。图4的(B)为表示第二肿瘤的体积的分布的图，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-163的小鼠、给予H-144的小鼠的肿瘤体积的分布。
图5为表示对使用了大肠癌模型小鼠的治疗实验中的每1个大肠癌的肿瘤面积进行测量后的结果的图表。通过箱形图的方式从左开始表示未给予本发明的化合物的大肠癌模型小鼠(对照)的肿瘤面积的分布、给予H-163的大肠癌模型小鼠中的肿瘤面积的分布。
具体实施方式
1.化合物或其盐
1-1.化合物的结构
本发明的化合物具有由下式(I)表示的化学结构。
【化27】
式(I)中、m表示0～2的整数，n表示0～1的整数，而m和n是满足0≤m+n≤2的关系的整数。即、(m，n)的组合为，(0，0)、(0，1)、(1，0)、(1，1)、(2，0)这5种。
本发明的化合物由萘基的部分和与其相连的链状部分组成。虽然链状部分可具有与萘基的任意处相连的结构，但这些结构可分成与萘基1位处相连的结构、和与萘基2位处相连的结构这两个。
本发明的化合物在链状部分与萘基的2位处相连的情况下，基于(m，n)这5种的组合，可具有下式(VI)～(X)表示的5种化学结构。
【化28】
式(VI)表示在式(I)中m＝0且n＝0的情况的式。
式(VII)表示在式(I)中m＝0且n＝1的情况的式。
式(VIII)表示在式(I)中m＝1且n＝0的情况的式。
式(IX)表示在式(I)中m＝1且n＝1的情况的式。
式(X)表示在式(I)中m＝2且n＝0的情况的式。
作为本发明的化合物，优选为，链状部分与萘基的2位处相连的由前述式(VI)～(X)表示的化合物，尤其优选为，m＝1且n＝0的由式(VIII)表示的化合物。
本发明的化合物在链状部分与萘基的1位处相连的情况下，基于(m，n)的5种的组合，同样地，可设为由下式(XI)～(XV)表示的5种化学结构。
【化29】
在表示本发明的化合物的式(I)中，R1为氢原子、可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基。
本发明的化合物在R1为氢原子而成为羧基的情况下，具有抑制Pin1的功能的活性。因此，R1优选为氢原子。
然而，在R1为可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基的情况下，由式(I)表示的化合物在R1的部分形成酯键，因此可水解而转化成羧基。因此，即使R1为可具有取代基的烃基、可具有取代基的杂环基、或者可具有取代基的氨基，也可使用本发明的化合物作为前药。
本发明中、在式(I)的R1等处所使用的“烃基”是指，由碳原子和氢原子而成的化合物的基团，并不局限于此，例如，可采用脂肪族烃基、单环式饱和烃基、芳香族烃基，优选为碳数1至16个的基团。作为具体示例，并不局限于此，可列举出烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基等。
在此，作为“烷基”，例如，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为“烯基”，例如，可列举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。作为“炔基”，例如，可列举出乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。作为“环烷基”，例如可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为“芳基”，例如，可列举出苯基、茚基、萘基、芴基、蒽基、联苯基、菲基、as-引达省基、s-引达省基、苊基、萉基、荧蒽基、芘基、稠四苯基、稠六苯基等。作为“芳烷基”，例如，可列举出苄基、苯乙烯基、苯乙基等。
在本发明中，在式(I)的R1等处所使用的“杂环基”是指，由碳原子和碳以外的原子构成的环式化合物的基团。作为“杂环基”，优选使用芳香族的杂环基。
在本发明中，作为“杂环基”，并不局限于此，例如，可采用除了碳原子以外还包括1至4个选自氮原子、氧原子以及硫原子中的1种或2种的杂原子的、5至14元环的、单环式至5环式的杂环基。作为具体示例，并不局限于此，例如，还可以采用除了2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡唑烷基、2-、4-或5-咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-或2H-四唑基等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的5元环基。此外，例如，还可以采用除了2-、3-或4-吡啶基、N-氧化物-2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、N-氧化物-2-、4-或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、2-、3-或4-哌啶基、硫代吡喃基、1,4-恶嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧化物-3-或4-哒嗪基等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的6元环基。此外，例如，还可以采用除了吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑、呫吨基(xanthenyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、喹嗪基、1,8-萘啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、啶基、吩嗪基、色满基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、7H-吡嗪并[2，3―c]咔唑基、等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的2环式至4环式稠合环基。
本发明中，在式(I)的R1等处所使用的“可具有取代基的氨基”是指，伯氨基、仲氨基、或者叔氨基。伯氨基是指-NH2基。仲氨基是指具有1个取代基的氨基，并不局限于此，例如，可设为烷氨基、芳氨基、烷氧羰基氨基等。此外，叔氨基是指，具有2个相同或不同的取代基的氨基，并不局限于此，例如，可设为二烷氨基、二芳基氨基等。
表示本发明的化合物的式(I)中，R2为可具有取代基的含有3以上的环的稠合环的芳基、具有取代基的萘基、或者由(II)、(III)、(IV)、或(V)表示的基团。
关于本发明的化合物，尤其可设为萘基的部分、羧酸的部分、R2的部分与抑制Pin1的功能的活性有关。关于R2的部分，可设为具有芳香环或者杂环的差异大的化学结构。
本发明中，“含有3以上的环的稠合环的芳基”是指，含有仅由碳组成的3个以上的环的稠合环的芳香族化合物的基团。
作为“含有3以上的环的稠合环的芳基”，优选设为3环式的芳基。
作为本发明中的“含有3以上的环的稠合环的芳基”，并不局限于此，例如，可设为芴基、蒽基、联苯基、引达省基(indacenyl)、菲基、as-引达省基、s-引达省基、苊基(acenaphthylenyl)、萉基(phenalenyl)、荧蒽基(fluoranthenyl)、芘基(pyrenyl)、稠四苯基(naphthacenyl)、稠六苯基(phenalenyl)等。
例示本发明中的“可具有取代基的含有3以上的环的稠合环的芳基”的具体的化学结构时，并不局限于此，可采用如下的基团。
【化30】
式(I)中的R2可设为具有取代基的萘基，例如，并不局限于此，可设为6-甲氧羰基-2-萘基、5-甲基1-萘基等。
式(I)中的R2可设为由式(II)表示的基团，式(II)的结构如下。
【化31】
(式中、环A表示可具有取代基的单环式的杂环基，环B及环C分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，环A、环B及环C形成稠合环。)
式(II)中，优选为，环B及环C为苯环。
例示由式(II)表示的基团的具体的化学结构时，并不局限于此，可设为如下的基团。
【化32】
/>
式(I)中的R2可设为由式(III)表示的基团，式(III)的结构如下。
【化33】
(式中、环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基，R4表示2价的氧基、或者羰基。)
例示由式(III)表示的基团的具体的化学结构时，并不局限于此，可设为如下基团。
【化34】
式(I)中的R2可设为由式(IV)表示的基团，式(IV)的结构如下。
【化35】
(式中、环D及环E分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基或者杂环基。)
例示由式(IV)表示的基团的具体的化学结构时，并不局限于此，可采用如下基团。
【化36】
式(I)中的R2可设为由式(V)表示的基团，式(V)的结构如下。
【化37】
(式中、R4表示与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基，Y表示-NH-基、或者碳数1或2的亚烷基。)
例示由式(V)表示的基团的具体的化学结构时，并不局限于此，可设为如下基团。
【化38】
作为表示本发明的化合物的式(I)中的R2，优选为，由前述式(II)、前述式(III)、或者前述式(IV)表示的基团。进一步优选为，将R2设为由前述式(II)表示的基较佳。
表示本发明的化合物的式(I)中，R3为与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个取代基。
R3可设置在萘基的1～8位的任意一处，但针对本发明的化合物的链状部分与萘基连结之处，无法设置R3。此外，R3也可不设置在萘基，也可设为不具有取代基的萘基。将R3设置在萘基上的情况下，可设置1～7个，但既可以设为各自不同的取代基，此外，还可以设为全部或者一部分相同的取代基。R3优选设为原子数1～10的取代基。
表示本发明的化合物的式(I)中，X为单键、-CH2-基、或者-NH-基。
X优选设为单键。在X为单键的情况下，前述式(I)可由下式(XVI)表示。
【化39】
(式中、m、n、R1、R2、及R3与前述相同。)
本发明中所使用的“取代基”是指，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等的C1-6烷基)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-6环烷基)、炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等的C2-6炔基)、烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等的C2-6烯基)、芳烷基(例如，苄基、α-甲苄基、苯乙基等的C7-11芳烷基)、芳基(例如，苯基、萘基等的C6-10芳基等，优选为苯基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等的C1-6烷氧基)、芳氧基(例如，苯氧基等的C6-10芳氧基)、烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等的C1-6烷基-羰基)、芳羰基(例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的C6-10芳-羰基)、烷酰氧基(例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等的C1-6烷基-羰氧基)、芳羰氧基(例如，苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等的C6-10芳-羰氧基)、羧基、烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰等的C1-6烷氧-羰基)、芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基等的C7-11芳烷氧羰基)、氨基甲酸基(carbamic acid)、卤代烷基(例如，氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等的单-、二-或三-卤代-C1-4烷基)、氧代基、脒基(amidino)、亚胺基(imino)、氨基、烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等的单-C1-4烷基氨基)、二烷氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁基氨基、甲乙氨基等的二-C1-4烷基氨基)、烷氧羰氨基(例如，甲氧羰氨基、异丙氧羰氨基、叔丁氧基羰氨基等的C1-6烷氧羰氨基)、环状氨基(除了碳原子和1个氮原子以外还可包括1至3个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的3至6元的环状氨基，例如，吖丙啶基、氮杂啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷基二氧基(例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基等的C1-3亚烷基二氧基)、羟基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、磷羧基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(例如，N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等的单-C1-6烷基氨磺酰基)、二烷基氨磺酰基(例如，N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等的二-C1-6烷基氨磺酰基)、烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等的C1-6烷硫基)、芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基等的C6-10芳硫基)、烷基亚磺酰基(例如，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等的C1-6烷基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等的C1-6烷基磺酰基)、或芳磺酰基(例如，苯基磺酰基、萘基磺酰基等的C6-10芳磺酰基)。
本发明中，将“取代基”设为原子数1～10的取代基的情况下，设为前述的取代基中原子数1～10个的基团，例如，并不局限于此，可使用卤原子、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、羧基、甲氧羰基、氯甲基、伯氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、磺基、甲基硫基等。
本发明中，“可具有取代基”是指，具有或不具有前述那样的取代基。在具有取代基的情况下，可具有2以上的取代基，它们可以是相同或不同的取代基。本发明的化合物中，“可具有取代基”的情况下，取代基的个数优选采用0～3个。
1-2.化合物的盐
作为本发明的化合物的盐，可采用与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性或碱性的氨基酸的盐等。由式(I)表示的本发明的化合物具有酸性官能团的情况下，可采用与无机碱、有机碱、碱性的氨基酸的盐。此外，由式(I)表示的本发明的化合物具有碱性官能团的情况下，可采用与无机酸、有机酸、酸性氨基酸的盐。
作为与无机碱的盐，并不局限于此，例如，可列举出钠盐、钾盐、铵盐等。作为与有机碱的盐，并不局限于此，例如，可列举出与三甲胺、乙醇胺、环己胺等的盐。作为与无机酸的盐，并不局限于此，例如，可列举出与盐酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐，并不局限于此，例如，可列举出与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐，并不局限于此，例如，可列举出天冬氨酸、谷氨酸的盐，作为与碱性的氨基酸的盐，例如，可列举出与精氨酸、赖氨酸的盐。
1-3.化合物的制造方法
本发明的化合物并不局限于此，例如，以具有萘基的氨基酸的衍生物作为原料，再通过由以下的反应式表示的方案来进行合成。
【化40】
(式中、m、n、R1、R2、R3及X表示与前述相同的基团，Z表示氢氧基或氯原子。)
上述方案中，(1)的反应是通过使具有R1的醇与具有萘基的氨基酸衍生物的羧酸反应来进行脱水缩合，从而经由酯键将R1与具有萘基的氨基酸衍生物相连的反应。而且，(2)的反应是通过使具有R2及X的羧酸或酰氯与由(1)的反应生成的化合物的氨基反应来进行脱水缩合，从而经由酰胺键将X及R2连结在一起的反应。
上述方案中，合成R1为H的化合物的情况下，进行(1)及(2)的反应后通过水解等将R1脱离，从而能够获得R1为H的化合物，此外，通过R1为氢原子的具有萘基的氨基酸衍生物与具有R2及X的羧酸直接脱水缩合，从而不进行(1)的反应，也能够获得R1为H的化合物。
此外，在本发明的化合物设为X是-NH-基的情况等具有脲键的化合物的情况下，也可通过由以下反应式表示的方案来合成。
【化41】
(式中、m、n、R1、R2、及R3表示与前述相同的基团。)
上述方案中，(3)的反应是使具有萘基的氨基酸衍生物的氨基与光气反应而成为异氰酸酯基的反应。而且，(4)的反应是通过使由(3)的反应产生的化合物的异氰酸酯基与具有R2的氨基反应，从而经由脲键而与R2连结在一起的反应。
此外，在合成具有脲键的化合物的情况下，也可以如以下反应式所示的方案那样，使具有萘基的氨基酸衍生物的氨基和与R2相连的异氰酸酯基反应。
【化42】
(式中、m、n、R1、R2、及R3表示与前述相同的基团。)
2.Pin1抑制剂
Pin1是指催化蛋白质中的脯氨酸的顺/反立体结构变化的肽基脯氨酰顺-反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase:PPIase)的一种，特异性地作用在位于磷酸化了的丝氨酸或苏氨酸的相邻的脯氨酸上并使立体结构发生变化的的酶。
本发明的Pin1抑制剂为抑制该Pin1的功能的化合物，可使用前述1-1.中记载的由式(I)表示的化合物或其盐来作为Pin1抑制剂。
本发明中，“抑制Pin1的功能”是指，抑制Pin1的异构酶活性(异构酶活性)及/或抑制Pin1与IRS-1等的其他蛋白质结合或相互作用的活性。
本发明的Pin1抑制剂抑制Pin1的功能的活性并不局限于此，例如，可以以AMPK(AMP活性化蛋白激酶)的磷酸化作为指标(参照Yusuke Nakatsu et al.,Journal ofBiological Chemistry,2015,Vol.290,No.40,pp.24255-24266)来测量由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1的功能的活性。此外，还可以通过根据吸光度的变化来检测由以肽作为基质的Pin1实现的异构酶活性(参照Hailong Zhao et al.,Bioorganic&MedicinalChemistry,2016,Vol.24,pp.5911-5920)，从而测量由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1的功能的活性。或者，还可以通过检测成为基质的肽与发生竞合的Pin1的结合(参照Shuo Wei et al.,Nature Medicine,Vol.21,No.5,pp.457-466,online methods)来测量由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1的功能的活性。
3.药物组合物
本发明的药物组合物为，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体的组合物。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述。
本发明的药物组合物可以以Pin1的功能的抑制作为一个作用机制来治疗或预防各种疾病。
作为由式(I)表示的化合物的药学上可容许的盐，例如，并不局限于此，在化合物内具有酸性的官能团的情况下，可采用钠盐、钾盐、铵盐等。此外，在化合物内具有碱性的官能团的情况下，并不局限于此，例如，可采用与盐酸、磷酸、乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸等的盐。
本发明的药物组合物可通过混合由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体来获得，例如，并不局限于此，可采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴眼剂、吸入剂。
作为本发明的药物组合物中使用的、药学上可容许的载体，可使用各种无机或有机载体物质。在将药物组合物设为片剂、颗粒剂等的固体剂型的情况下，可使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在设为溶液剂、注射剂等的液状制剂的情况下，可使用溶剂、助溶剂、悬浮剂、缓冲剂等。
此外，还可以根据需要来使用抗氧化剂、防腐剂、着色剂等的添加物。
并不局限于此，作为赋形剂，例如，可使用乳糖、D-甘露醇、淀粉等，作为润滑剂，例如，可使用硬脂酸镁、滑石粉等，作为粘合剂，例如，可使用结晶纤维素、明胶等，作为崩解剂，例如，可使用羧甲基纤维素等。
此外，作为溶剂，例如，可使用蒸馏水、醇、丙二醇等，作为助溶剂，例如，可使用聚乙二醇、乙醇等，作为悬浮剂，例如，可使用硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠等，作为缓冲剂，例如，可使用磷酸盐、乙酸盐等。
4.伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂、预防剂
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可容许的盐，如前述3.所述。
在本发明中，伴随着纤维化的炎症性疾病是指，因组织的炎症持续而引起的纤维化的疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、以及肺纤维化。
在本发明中，“非酒精性脂肪性肝炎”也称作NASH(Non-AlcoholicSteatoHepatitis)是指，尽管没有引起肝损伤程度的饮酒史，但其是与酒精性肝炎相似的被认为有脂肪沉积的非酒精性脂肪性肝疾病中的、重度疾病。已知非酒精性脂肪性肝炎成为引起使肝细胞坏死后被纤维组织取代的肝硬化的原因。
在本发明中，“炎症性肠病”是指在大肠、小肠的粘膜引起慢性的炎症、溃疡的疾病的总称。在炎症性肠病中，作为代表性疾病，包括溃疡性大肠炎(Ulcerative Colitis)和克罗恩病(Crohn’s Disease)。溃疡性大肠炎是指，在大肠发生慢性性炎症进而形成溃疡的疾病，克罗恩病是指，在消化道的任何部位均会发生溃疡、肿胀等的炎症性的病变的疾病。由于炎症性肠病，在因肠管的纤维化而引起狭窄的情况下，就必须进行手术。
在本发明中，“肺纤维化”是指，肺的组织发生慢性炎症,使得炎症组织纤维化而变得坚硬，从而妨碍了肺的膨胀、伸缩的疾病。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂通过含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分，从而实现减轻非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肺纤维化等的伴随着纤维化的炎症性疾病的症状、或者预防伴随着纤维化的炎症性疾病的发生的效果。所涉及的药效可认为是基于由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐抑制Pin1的功能的作用机制。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中作为有效成分所含有的由式(I)表示的化合物在R1、R2及R3等情况下可设为变化多样的化学结构。因此，本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可变更化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等较为合适。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化等的伴随着纤维化的炎症性疾病，而且还可针对可能患有这些疾病的患者、可能患上这些疾病的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可容许的载体混合而配制成各种剂型。
作为非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，例如，可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂等来口服。此外，从直接作用于肝脏以减轻副作用的观点出发，可采用注射剂通过软管向肝脏直接给予。
在作为炎症性肠病的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，但从直接作用于肠的观点出发，优选采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、或栓剂。
作为肺纤维化的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，但从直接作用于肺的观点出发，优选采用吸入剂等。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，每天，患者每1kg体重,换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可含有选自被分类在伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用皮质类固醇、抗TNFα抗体、5-ASA(5-氨基水杨酸；美沙拉嗪)、奥贝胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)等。
此外，本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可与其他伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂一并使用。
5.癌症的治疗剂或预防剂
本发明的癌症的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可容许的盐，如前述3.所述。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂实现抑制癌症的繁殖、或者预防癌症的发生的效果。所涉及的药效可认为是基于由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐抑制Pin1的功能的作用机制。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂可用于大肠癌、前列腺癌、脑肿瘤、喉癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝脏癌、胆嚢癌、胆管癌、胰脏癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂可适当作为大肠癌或前列腺癌的治疗剂或预防剂来使用。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂中作为有效成分所含有的由式(I)表示的化合物在R1、R2及R3等情况下可设为变化多样的化学结构。因此，本发明的癌症的治疗剂或预防剂可变更化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等较为合适。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出癌症的患者，而且还可针对可能患有癌症的患者、可能患上癌症的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
尤其作为预防剂来给予可能患上大肠癌的患者是有效的。在此，可能患上大肠癌的患者并不局限于此，例如，可列举出家族性大肠息肉、林奇综合征、MUTYH相关大肠息肉、Peutz-Jeghers综合征(黑斑息肉综合征)、青少年息肉、Cowden病(多发性错构瘤综合征)、克罗恩病、溃疡性大肠炎、Cronkhite-Canada综合征(息肉-色素沉着-脱发-甲营养不良综合征)等患者。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可容许的载体混合混合而配制成各种剂型。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂每天，患者每1kg体重，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可含有选自被分类在癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用奥沙利铂、顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、伊立替康、阿霉素(doxorubicin)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)等。
此外，本发明的癌症的治疗剂或预防剂可与其他癌症的治疗剂或预防剂一并使用。
6.肥胖症的治疗剂或预防剂
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可容许的盐，如前述3.所述。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的囤积来实现治疗肥胖症或预防肥胖症的效果。所涉及的药效可认为是基于由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐抑制Pin1的功能的作用机制。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂中作为有效成分所含有的由式(I)表示的化合物在R1、R2及R3等情况下可设为变化多样的化学结构。因此，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可变更化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、排泄容易性等较为合适。
在本发明中，“肥胖症”是指，内脏或皮下处在脂肪过度囤积的状态的疾病，可根据腹部CT扫描的脂肪的面积等来进行诊断。本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出肥胖症的患者，而且还可针对可能患有肥胖症的患者、可能患上肥胖症的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可容许的载体混合而配制成各种剂型。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂は，每天，患者每1kg体重,换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可含有选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用新利司他、奥利司他、氯卡色林(Lorcaserin)等。
此外，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可与其他肥胖症的治疗剂或预防剂一并使用。
以下，通过实施例来对本发明进行详细说明，但本发明并不局限于此。
【实施例1】
(化合物的合成)
(实施例1-1)中间体的合成
制造出用于合成本发明的化合物的中间体(H-34、H-47、及H-48)。
在室温下向D-萘基丙氨酸(5.0g,23.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入氯化亚砜(4.9g,3.0mL,41mmol)，在同温下对混合物进行16小时搅拌。在减压下对混合物进行浓缩，向残渣中加入甲苯并在减压下进行几次浓缩来去除氯化亚砜，从而获得以下结构式所示的白色粉末H-34(6.2g,23.2mmol,100％)。
【化43】
0℃下向H-34盐酸盐(400mg,1.4mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，在同温下加入三光气(178mg,0.6mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在同温下对混合物进行15分钟搅拌。用氯仿对混合物进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得以下的结构式所示的H-48。未对该物质进行精制以用于以下工序中。
【化44】
对D-萘基丙氨酸(3.0g,13.9mmol)、苄醇(22.5g,21mL,209mmol)、对甲苯磺酸一水合物(4.0g,20.9mmol)的苯(180mL)溶液进行回流，在进行共沸脱水的同时进行3天搅拌。在室温下冷却后用乙酸乙酯对混合物进行稀释，用饱和碳酸氢钠溶液进行3次清洗。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。向残渣中加入1M盐酸，将所获的粉末用醚进行悬浮，在减压下进行过滤。用醚对固体进行几次清洗，从而获得以下的结构式所示的白色粉末H-47(4.59g,13.5mmol,97％)。
【化45】
(实施例1-2)H-53的合成
在室温下向H-47盐酸盐(200mg,0.587mmol)和6-甲氧羰基-2-萘羧酸(149mg,0.646mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(178mg,0.19mL,1.76mmol)，进一步在同温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(146mg,0.763mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取.用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得白色粉末H-53(63mg,0.338mmol,21％)。
针对H-53的由NMR测量谱和高分辨电喷雾电离质谱(High ResolutionElectrospray Ionization Mass Spectroscopy，HR-ESI-MS)实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45(1H,dd,J＝14.2,5.5Hz),3.17(1H,dd,J＝14.2,5.9Hz),3.99(3H,s),5.17(1H,d,J＝11.9Hz),5.24-5.31(1H,m),5.27(1H,d,J＝11.9Hz),6.77(1H,d,J＝7.8Hz),7.17(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.28-7.39(5H,m),7.43-7.49(2H,m),7.52(1H,bs),7.63-7.68(1H,m),7.71(1H,d,J＝8.3Hz),7.78-7.86(2H,m),7.89(1H,d,J＝8.7Hz),7.99(1H,d,J＝8.7Hz),8.10(1H,dd,J＝8.7,1.4Hz),8.21(1H,s),8.62(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C33H27NO5Na[M+Na]+540.1787,测量值540.1787.
所确认的H-53的化学结构如下。
【化46】
(实施例1-3)H-62的合成
向H-53(63mg,0.122mmol)的THF(2mL)溶液中加入5％Pd/C(50mg)，在氢气氛下且在室温下进行16小时搅拌。用硅藻土对反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯对残渣清洗后在减压下对溶液进行浓缩，从而获得白色粉末H-62(48mg,0.112mmol,92％)。
针对H-62的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(1H,dd,J＝13.7,6.0Hz),3.58(1H,dd,J＝13.7,5.5Hz),3.98(3H,s),5.23(1H,ddd,J＝7.3,6.0,5.5Hz),6.86(1H,d,J＝7.3Hz),7.35(1H,d,J＝7.7Hz),7.40-7.48(2H,m),7.68(1H,bs),7.70-7.82(5H,m),7.88(1H,d,J＝8.7Hz),8.03(1H,d,J＝8.2Hz),8.12(1H,bs),8.54(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H21NO5Na[M+Na]+450.1317,测量值450.1317.
所确认的H-62的化学结构如下。
【化47】
(实施例1-4)H-85的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)和9-芴甲酸(174mg,0.83mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(229mg,0.25mL,2.26mmol)，进一步在同温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg,0.98mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(氯仿：乙酸乙酯，20:1)，从而获得淡黄色粉末H-85(137mg,0.325mmol,43％)。
针对H-85的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.05(1H,dd,J＝14.1,6.4Hz),3.20(1H,dd,J＝14.1,5.5Hz),3.65(3H,s),4.75(1H,s),4.88(1H,ddd,J＝7.8,6.4,5.5Hz),5.70(1H,d,J＝7.8Hz),6.89(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.13-7.26(3H,m),7.34-7.48(5H,m),7.53-7.60(3H,m),7.70-7.79(3H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H23NO3Na[M+Na]+444.1576,测量值444.1575.
所确认的H-85的化学结构如下。
【化48】
(实施例1-5)H-101的合成
在室温下向H-85(130mg,0.31mmol)的THF(4mL)溶液中，加入氢氧化锂水溶液(1M,1.5mL,1.5mmol)，在同温下进行4小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得淡黄色粉末H-101(110mg,0.26mmol,84％)。
针对H-101的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.23-3.37(2H,m),4.61(1H,td,J＝8.7,5.0Hz),6.63(1H,bs),6.70(1H,d,J＝7.4Hz),6.79(1H,t,J＝7.8Hz),7.20-7.57(7H,m),7.66(1H,d,J＝7.8Hz),7.70(1H,d,J＝7.3Hz),7.76(1H,s),7.86(2H,d,J＝8.2Hz),7.92(1H,d,J＝7.7Hz),8.35(1H,d,J＝8.7Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H21NO4Na[M+Na]+446.1368,测量值446.1365.
所确认的H-101的化学结构如下。
【化49】
(实施例1-6)H-91的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)和9-芴乙酸(202mg,0.904mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(229mg,0.25mL,2.26mmol)，进一步在同温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg,0.98mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，2:1)，从而获得白色粉末H-91(182mg,0.418mmol,56％)。
针对H-91的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.54(1H,dd,J＝15.1,7.3Hz),2.69(1H,dd,J＝15.1,7.3Hz),3.23(1H,dd,J＝13.7,6.4Hz),3.33(1H,dd,J＝13.7,6.0Hz),3.73(3H,s),4.49(1H,t,J＝7.3Hz),5.11(1H,ddd,J＝7.7,6.4,6.0Hz),5.84(1H,d,J＝7.7Hz),7.09(1H,td,J＝7.4,1.0Hz),7.21(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.24-7.39(4H,m),7.43-7.49(3H,m),7.53(1H,s),7.67-7.84(5H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C29H25NO3Na[M+Na]+458.1732,测量值458.1732.
所确认的H-91的化学结构如下。
【化50】
(实施例1-7)H-103的合成
在室温下向H-91(174mg,0.40mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.2mL,1.2mmol)，在同温下进行3小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得淡黄色结晶H-103(160mg,0.38mmol,95％)。
针对H-103的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.49-2.57(2H,m),3.04(1H,dd,J＝13.7,10.0Hz),3.28-3.33(1H,m),4.25(1H,t,J＝7.3Hz),4.76-4.83(1H,m),6.80(1H,t,J＝7.3Hz),7.14(1H,d,J＝7.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.3Hz),7.23(1H,t,J＝7.3Hz),7.32(1H,t,J＝7.3Hz),7.43-7.51(4H,m),7.75-7.92(6H,m),8.46(1H,d,J＝8.3Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H23NO3Na[M+Na]+444.1576,测量值444.1572.
所确认的H-103的化学结构如下。
【化51】
(实施例1-8)H-105的合成
在室温下向H-47盐酸盐(280mg,0.82mmol)和9-芴甲酸(190mg,0.90mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(332mg,0.36mL,3.28mmol)，进一步在同温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(204mg,1.07mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用氯仿进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(氯仿：乙酸乙酯，10:1)，从而获得白色结晶H-105(213mg,0.429mmol,52％)。
针对H-105的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07(1H,dd,J＝13.7,6.4Hz),3.17(1H,dd,J＝13.7,5.4Hz),4.74(1H,s),4.93(1H,ddd,J＝7.8,6.4,5.4Hz),5.00(1H,d,J＝12.3Hz),5.08(1H,d,J＝12.3Hz),5.71(1H,d,J＝7.8Hz),6.80(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.09-7.18(5H,m),7.26-7.52(10H,m),7.68-7.76(3H,m),7.80-7.85(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C34H27NO3Na[M+Na]+520.1889,测量值520.1887.
所确认的H-105的化学结构如下。
【化52】
(实施例1-9)H-109的合成
向H-105(177mg,0.356mmol)的THF(5mL)溶液中加入5％Pd/C(100mg)，在氢气氛下且在室温下进行16小时搅拌。用硅藻土对反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯对残渣清洗后在减压下对溶液进行浓缩，从而获得白色结晶H-109(142mg,0.346mmol,98％)。
针对H-109的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.13(1H,dd,J＝13.7,10.1Hz),3.37(1H,dd,J＝13.7,4.6Hz),4.59-4.67(1H,m),4.78(1H,s),6.70-6.77(2H,m),7.20-7.29(2H,m),7.34-7.40(2H,m),7.45(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.49-7.57(2H,m),7.75(1H,d,J＝7.3Hz),7.78-7.95(5H,m),8.81(1H,d,J＝8.2Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H21NO3Na[M+Na]+430.1419,测量值430.1422.
所确认的H-109的化学结构如下。
【化53】
(实施例1-10)H-129的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(183mg,0.25mL,1.81mmol)，在同温下加入二苯氨基甲酰氯(209mg,0.904mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用氯仿进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(氯仿：乙酸乙酯，10:1)，从而获得无色油状物质H-129(184mg,0.434mmol,58％)。
针对H-129的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14(1H,dd,J＝13.8,6.4Hz),3.31(1H,dd,J＝13.8,5.5Hz),3.74(3H,s),4.84-4.94(2H,m),7.08-7.22(11H,m),7.41(1H,s),7.45-7.52(2H,m),7.68-7.72(1H,m),7.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.80-7.85(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H24N2O3Na[M+Na]+447.1685,测量值447.1687.
所确认的H-129的化学结构如下。
【化54】
(实施例1-11)H-161的合成
在室温下向H-129(154mg,0.363mmol)的THF(4mL)溶液中，加入氢氧化锂水溶液(1M,1.6mL,1.57mmol)，在同温下进行2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得非晶态H-161(145mg,0.354mmol,97％)。
针对H-161的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14(1H,dd,J＝14.2,8.7Hz),3.39(1H,dd,J＝14.2,5.1Hz),4.78(1H,ddd,J＝8.7,6.8,5.1Hz),4.89(1H,d,J＝6.8Hz),7.00-7.06(4H,m),7.09-7.16(6H,m),7.23(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),7.41(1H,s),7.48-7.54(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.76(1H,d,J＝8.7Hz),7.82-7.87(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H22N2O3Na[M+Na]+433.1528,测量值433.1525.
所确认的H-161的化学结构如下。
【化55】
(实施例1-12)H-138的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)和2-萘乙酸(168mg,0.904mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(305mg,0.33mL,3.0mmol)，进一步在同温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg,0.98mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(氯仿：乙酸乙酯，10:1)，从而获得白色结晶H-138(174mg,0.438mmol,58％)。
针对H-138的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.13(1H,dd,J＝13.7,6.4Hz),3.22(1H,dd,J＝13.7,5.5Hz),3.67(1H,d,J＝15.6Hz),3.71(3H,s),3.72(1H,d,J＝15.6Hz),4.96(1H,ddd,J＝7.8,6.4,5.5Hz),5.89(1H,d,J＝7.8Hz),6.95(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.23(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz),7.26(1H,s),7.36-7.53(6H,m),7.61(1H,s),7.65-7.74(3H,m),7.78-7.84(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H23NO2Na[M+Na]+420.1576,测量值420.1577.
所确认的H-138的化学结构如下。
【化56】
(实施例1-13)H-158的合成
在室温下向H-138(152mg,0.383mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.5mL,1.53mmol)，在同温下进行2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色非晶态H-158(139mg,0.363mmol,95％)。
针对H-158的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.05(1H,dd,J＝13.7,10.0Hz),3.25(1H,dd,J＝13.7,4.6Hz),3.53(1H,d,J＝14.2Hz),3.60(1H,d,J＝14.2Hz),4.56(1H,ddd,J＝10.0,8.2,4.6Hz),7.19(1H,d,J＝8.3Hz),7.36(1H,d,J＝8.2Hz),7.39-7.49(4H,m),7.56(1H,s),7.58-7.65(2H,m),7.68(1H,s),7.70-7.86(4H,m),8.51(1H,d,J＝8.2Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C25H21NO3Na[M+Na]+406.1419,测量值406.1422.
所确认的H-158的化学结构如下。
【化57】
(实施例1-14)H-143的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(183mg,0.25mL,1.81mmol)，在同温下加入10H-吩噁嗪-10-甲酰氯(221mg,0.904mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，4:1)，从而获得黄色油状物质H-143(167mg,0.381mmol,51％)。
针对H-143的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.23(1H,dd,J＝13.7,6.4Hz),3.34(1H,dd,J＝13.7,5.9Hz),3.75(3H,s),4.88(1H,ddd,J＝7.3,6.4,5.9Hz),5.79(1H,d,J＝7.3Hz),6.84(2H,td,J＝6.9,2.3Hz),7.01-7.10(4H,m),7.21(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.28(2H,dd,J＝8.2,1.3Hz),7.45-7.53(3H,m),7.70-7.86(3H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H22N2O4Na[M+Na]+461.1477,测量值461.1473.
所确认的H-143的化学结构如下。
【化58】
(实施例1-15)H-162的合成
在室温下向H-143(141mg,0.322mmol)的THF(4mL)溶液中，加入氢氧化锂水溶液(1M,1.3mL,1.3mmol)，在同温下进行2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得非晶态H-162(133mg,0.314mmol,97％)。
针对H-162的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.24(1H,dd,J＝14.2,7.3Hz),3.40(1H,dd,J＝14.2,5.5Hz),4.87(1H,ddd,J＝6.8,7.3,5.5Hz),5.72(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(2H,td,J＝6.8,2.3Hz),7.01-7.08(4H,m),7.19(1H,dd,J＝7.3,1.2Hz),7.28(2H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.46-7.54(3H,m),7.70-7.85(3H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H20N2O4Na[M+Na]+447.1321,测量值447.1320.
所确认的H-162的化学结构如下。
【化59】
(实施例1-16)H-144的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(183mg,0.25mL,1.81mmol)，在同温下加入9H-咔唑基-9-甲酰氯(207mg,0.904mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，4:1)，从而获得白色结晶H-144(210mg,0.381mmol,66％)。
针对H-144的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45(1H,dd,J＝14.2,6.5Hz),3.61(1H,dd,J＝14.2,5.4Hz),3.86(3H,s),5.19(1H,ddd,J＝7.4,6.5,5.4Hz),6.24(1H,d,J＝7.4Hz),7.20-7.31(4H,m),7.34(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),7.45-7.51(2H,m),7.69(1H,s),7.71-7.79(3H,m),7.80-7.86(2H,m),7.95-7.99(2H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H22N2O3Na[M+Na]+445.1528,测量值445.1530.
所确认的H-144的化学结构如下。
【化60】
(实施例1-17)H-163的合成
在室温下向H-144(177mg,0.42mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.7mL,1.7mmol)，在同温下进行2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得黄色结晶H-163(158mg,0.386mmol,92％)。
针对H-163的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.28(1H,dd,J＝13.7,11.4Hz),3.51(1H,dd,J＝13.7,4.5Hz),4.80(1H,ddd,J＝11.4,8.2,4.5Hz),7.17(2H,t,J＝7.4Hz),7.24(2H,t,J＝7.4Hz),7.46-7.55(4H,m),7.61(1H,d,J＝8.7Hz),7.86-7.96(4H,m),8.09(2H,d,J＝7.7Hz),8.72(1H,d,J＝8.2Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H20N2O3Na[M+Na]+431.1372,测量值431.1369.
所确认的H-163的化学结构如下。
【化61】
(实施例1-18)H-156的合成
在室温下向H-34盐酸盐(300mg,1.13mmol)和5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯(346mg,1.36mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(366mg,0.50mL,3.62mmol)，在同温下对混合物进行2天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，6:1～1:1)，从而获得非晶态H-156(310mg,0.692mmol,61％)。
针对H-156的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.10(1H,dd,J＝14.2,6.4Hz),3.23(1H,dd,J＝14.2,5.4Hz),3.69(3H,s),4.72(1H,d,J＝7.3Hz),4.78(1H,ddd,J＝7.3,6.4,5.4Hz),6.75(1H,d,J＝11.9Hz),6.86(1H,d,J＝11.9Hz),7.09(1H,d,J＝8.7Hz),7.19-7.39(9H,m),7.45-7.54(2H,m),7.68-7.74(2H,m),7.80-7.85(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C29H24N2O3Na[M+Na]+471.1685,测量值471.1685.
所确认的H-156的化学结构如下。
【化62】
(实施例1-19)H-164的合成
在室温下向H-156(295mg,0.659mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.6mL,2.6mmol)，在同温下进行2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色结晶H-164(242mg,0.558mmol,85％)。
针对H-164的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.06(1H,dd,J＝14.2,9.2Hz),3.34(1H,bd,J＝14.2Hz),4.51-4.60(2H,m),6.57(1H,bs),6.78(1H,d,J＝11.5Hz),6.97-7.37(10H,m),7.50-7.59(2H,m),7.68-7.79(2H,m),7.84-7.91(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H22N2O3Na[M+Na]+457.1528,测量值457.1528.
所确认的H-164的化学结构如下。
【化63】
(实施例1-20)H-178的合成
向H-164(146mg,0.336mmol)的THF(6mL)溶液中加入5％Pd/C(100mg)，在氢气氛下且在室温下进行2天搅拌。用硅藻土对反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯对残渣清洗后将溶液在减压下进行浓缩，从而获得非晶态H-178(138mg,0.316mmol,94％)。
针对H-178的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40-3.30(4H,m),3.07(1H,dd,J＝14.2,9.2Hz),3.39(1H,dd,J＝14.2,5.0Hz),4.69(1H,ddd,J＝9.2,6.4,5.0Hz),4.82(1H,d,J＝6.4Hz),6.86-7.25(9H,m),7.35(1H,s),7.47-7.75(2H,m),7.65-7.72(1H,m),7.75(1H,d,J＝8.2Hz),7.81-7.86(1H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H24N2O3Na[M+Na]+459.1685,测量值459.1684.
所确认的H-178的化学结构如下。
【化64】
(实施例1-21)H-287的合成
在室温下对H-48(200mg,0.784mmol)和邻苯氧基苯胺(160mg,0.863mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液进行8小时搅拌。用乙酸乙酯稀释混合物，加入1M盐酸，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得非晶态H-287(228mg,0.518mmol,66％)。
针对H-287的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.12(1H,dd,J＝14.2,6.4Hz),3.21(1H,dd,J＝14.2,5.9Hz),3.65(3H,s),4.89(1H,ddd,J＝7.8,6.4,5.9Hz),5.45(1H,d,J＝7.8Hz),6.78(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz),6.90(1H,td,J＝8.2,1.8Hz),6.93-7.04(4H,m),7.10(1H,t,J＝7.6Hz),7.19(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.28-7.34(2H,m),7.40-7.46(2H,m),7.52(1H,bs),7.68-7.73(2H,m),7.74-7.80(1H,m),8.04(1H,dd,J＝8.3,1.4Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H24N2O4Na[M+Na]+463.1634,测量值463.1631.
所确认的H-287的化学结构如下。
【化65】
(实施例1-22)H-334的合成
在室温下向H-287(187mg,0.43mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.7mL,1.7mmol)，在同温下进行2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色结晶H-334(150mg,0.35mmol,82％)。
针对H-334的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.06(1H,dd,J＝14.2,7.3Hz),3.21(1H,dd,J＝14.2,5.1Hz),4.55(1H,ddd,J＝7.7,7.3,5.1Hz),6.77(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),6.86(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),6.94-6.99(2H,m),7.02(1H,td,J＝8.1,1.4Hz),7.12(1H,t,J＝7.3Hz),7.23(1H,d,J＝7.7Hz),7.31-7.41(3H,m),7.41-7.49(2H,m),7.67(1H,bs),7.75-7.88(3H,m),8.18(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),8.41(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H22N2O4Na[M+Na]+449.1477,测量值449.1475.
所确认的H-334的化学结构如下。
【化66】
(实施例1-23)H-291的合成
在室温下对H-48(200mg,0.784mmol)和4-氨基二苯甲酮(170mg,0.863mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液进行18小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，2:1)，从而获得黄色油状物质H-291(300mg,0.664mmol,85％)。
针对H-291的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.08(1H,dd,J＝14.2,6.8Hz),3.22(1H,dd,J＝14.2,5.5Hz),3.65(3H,s),4.92(1H,ddd,J＝7.8,6.8,5.5Hz),6.40(1H,d,J＝7.8Hz),6.59(2H,d,J＝8.7Hz),7.20-7.74(14H,m),8.32(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H24N2O4Na[M+Na]+475.1634,测量值475.1631.
所确认的H-291的化学结构如下。
【化67】
(实施例1-24)H-341的合成
在室温下向H-291(263mg,0.58mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.3mL,2.3mmol)，在同温下2小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得黄色非晶态H-341(194mg,0.443mmol,76％)。
针对H-341的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.18(1H,dd,J＝13.7,7.3Hz),3.30(1H,dd,J＝13.7,5.0Hz),4.63(1H,ddd,J＝7.8,7.3,5.0Hz),6.58-6.65(3H,m),7.38-7.70(11H,m),7.73(1H,bs),7.79-7.89(3H,m),9.20(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H22N2O4Na[M+Na]+461.1477,测量值461.1474.
所确认的H-341的化学结构如下。
【化68】
(实施例1-25)H-521的合成
在室温下向H-34盐酸盐(200mg,0.753mmol)和9-咔唑基乙酸(205mg,0.91mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(306mg,0.33mL,3.02mmol)，进一步在同温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(217mg,1.13mmol)，在同温下对混合物进行1天搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，5:1-1:1)，从而获得白色粉末H-521(187mg,0.429mmol,57％)。
针对H-521的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.96(1H,dd,J＝14.2,7.4Hz),3.16(1H,dd,J＝14.2,5.5Hz),3.63(3H,s),4.81(1H,d,J＝17.8Hz),4.88(1H,d,J＝17.8Hz),4.89-4.96(1H,m),5.95(1H,d,J＝8.2Hz),6.82(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.12(1H,bs),7.16(2H,d,J＝7.8Hz),7.23(2H,t,J＝7.3Hz),7.32(2H,t,J＝7.3Hz),7.42-7.52(4H,m),7.71-7.76(1H,m),8.03(2H,d,J＝7.8Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H24N2O3Na[M+Na]+459.1685,测量值459.1682.
所确认的H-521的化学结构如下。
【化69】
(实施例1-26)H-536的合成
在室温下向H-521(100mg,0.229mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,0.69mL,0.69mmol)，在同温下进行5小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩，从而获得淡黄色结晶H-536(85mg,0.201mmol,87％)。
针对H-536的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.08(1H,dd,J＝13.7,7.4Hz),3.26-3.32(1H,m),4.54-4.63(1H,m),4.92(1H,d,J＝16.9Hz),5.05(1H,d,J＝16.9Hz),7.11(2H,td,J＝7.3,0.9Hz),7.16(2H,td,J＝6.8,1.3Hz),7.24(2H,d,J＝7.8Hz),7.42(1H,dd,J＝8.7,1.4Hz),7.48-7.55(2H,m),7.77(1H,s),7.82-7.87(2H,m),7.89-7.93(1H,m),8.07(2H,d,J＝7.3Hz),8.76(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H22N2O3Na[M+Na]+445.1528,测量值445.1525.
所确认的H-536的化学结构如下。
【化70】
(比较例1-1)成为比较例的化合物(H-65)的合成
制造成为针对本发明的化合物的比较例的化合物(H-65)。
在0℃下向D-萘基丙氨酸(200mg,0.93mmol)的氢氧化钠水溶液(45mg NaOH/0.5mL)溶液中加入Z-Cl(239mg,0.20mL,1.4mmol)，进一步在同温下加入氢氧化钠水溶液(45mg NaOH/0.5mL)溶液，在同温下进行5小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后过滤，在减压下进行浓缩。用醚和正己烷的混合液对残渣进行悬浮，在进行抽滤后用正己烷对固体进行清洗，从而获得白色结晶H-65(200mg,0.573mmol,62％)。
针对H-65的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.99(1H,dd,J＝14.2,10.5Hz),3.23(1H,dd,J＝14.2,4.6Hz),4.26-4.33(1H,m),4.93(2H,s),7.17-7.26(5H,m),7.41-7.51(3H,m),7.69-7.89(5H,m),7.45(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.49-7.57(2H,m),7.75(1H,d,J＝7.3Hz),7.78-7.95(5H,m),8.81(1H,d,J＝8.2Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C21H19NO4Na[M+Na]+372.1212,测量值372.1212.
所确认的H-65的化学结构如下。
【化71】
【实施例2】
(抑制Pin1的活性的评价)
为了评价通过实施例1合成的化合物抑制Pin1的功能的活性，按照本发明人以前研发出的方法(Yusuke Nakatsu et al.,Journal of Biological Chemistry,2015,Vol.290,No.40,pp.24255-24266)，以表明通过Pin1可抑制磷酸化的AMPK(AMP活性蛋白激酶)的磷酸化的程度作为指标，来进行使用了细胞的鉴定。
简言之，在胶原蛋白包被的24孔板中接种293T细胞。48小时后添加通过实施例合成的各化合物(100μM)，在培养装置内静置30分钟。然后，添加10mM 2-DG，1小时后，用含有巯基乙醇和SDS的缓冲液回收样品。
按照常规方法，进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(Sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，简称SDS-PAGE)、印迹法(Blotting)之后，用3％牛血清白蛋白(Albumin from bovine serum，简称BSA)进行1小时印迹法。然后，在常温下分别与作为1次抗体的大鼠磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(pAMPK)抗体(以Cellsignaling 1:2000,Can get signal solution1:Toyobo进行稀释)、与作为2次抗体的辣根过氧化物酶标记抗兔免疫球蛋白G(HRP-linked anti rabbit IgG)(以GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2:Toyobo进行稀释)进行1小时反应，再进行检测。
抑制Pin1的功能的活性与由作为公知的Pin1抑制剂的C1实现的抑制的程度相比，评价如下。
(+++)：比C1强地促进AMPK的磷酸化。
(++)：与C1同等程度地促进AMPK的磷酸化。
(+)：AMPK的磷酸化得到促进，但比C1弱。
(-)：(几乎)未确认到AMPK磷酸化的促进。
针对通过实施例1合成的化合物的一部分，利用前述的方法进行评价的结果如下。
(+++)：H-103(实施例1-7)、H-109(实施例1-9)、
H-178(实施例1-20)、H-334(实施例1-22)
(++)：H-101(实施例1-5)、H-161(实施例1-11)
H-158(实施例1-13)、H-162(实施例1-15)、
H-163(实施例1-17)、H-341(实施例1-24)
(+)：H-62(实施例1-3)、H-164(实施例1-19)、
H-521(实施例1-25)、H-536(实施例1-26)
(-)：H-105(实施例1-8)、H-65(比较例1-1)
虽然未测量H-53、H-91、H-129、H-138、H-143、H-144、H-156、及H-291的活性，但它们分别是H-62、H-103、H-161、H-158、H-162、H-163、H-164及H-341的羧酸与甲基或者苄基结合而成的酯体，并且通过水解容易变化成羧酸，从而可成为具有活性的化合物。
此外，虽然未测量H-85的活性，但它是H-109的羧酸与甲基结合而成的酯体，通过水解容易变成羧酸，能够成为具有活性的化合物。
关于H-105，在细胞实验中得到无Pin1抑制活性的结果，但其为H-109的羧酸与苄基结合而成的酯体，并且通过水解容易变成羧酸，能够成为具有活性的化合物。
若将结果整理成表格，如下。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【实施例3】
(NASH治疗实验)
(实施例3-1)
为了测试由本发明的化合物实现的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗效果而进行了利用NASH的模型小鼠实现的动物实验。
NASH的模型小鼠(以下称为“NASH小鼠”)通过如下方式制作，即，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周含反式脂肪酸的高脂肪饮食(HFDT)。在8周的HFDT的摄取期间，分成以一周3次2.5mg/Kg/day的方式向腹腔内给予本发明的化合物(H-163或H-144)的组、以一周3次5.0mg/Kg/day的方式口服本发明的化合物(H-163或H-144)的组、以一周3次2.5mg/Kg/day的方式向腹腔内给予作为公知的Pin1抑制剂的Juglone的组、以一周3次5.0mg/Kg/day的方式口服Juglone的组、和未给予任何东西的组来进行动物实验。此外，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周正常饮食，以作为对照小鼠。
将这些小鼠的肝重量的变化、血中ALT(GPT)的浓度、和空腹时血糖进行测量后的结果分别示于图1的(A)～(C)。
图1的(A)为表示对小鼠的肝重量进行测量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、NASH小鼠、向腹腔内给予H-163的NASH小鼠、口服H-163的NASH小鼠、向腹腔内给予H-144的NASH小鼠、口服H-144的NASH小鼠、向腹腔内给予Juglone的NASH小鼠、口服Juglone的NASH小鼠的肝重量的测量结果。
如图1的(A)所示，在NASH小鼠中，脂肪在肝脏囤积而使肝重量增加，但给予了本发明的化合物(H-163及H-144)的情况下，肝重量的增加明显得到抑制。此外，口服Juglone的NASH小鼠中，肝重量的增加明显得到抑制，但向腹腔内给予Juglone的NASH小鼠在8周内全部死亡。可认为因Juglone为特异性低的Pin1抑制剂而会产生重度的副作用。
图1的(B)为表示对血中ALT(GPT)的浓度(IU/ml)进行测量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、NASH小鼠、腹腔内给予H-163的NASH小鼠、口服H-163的NASH小鼠、腹腔内给予H-144的NASH小鼠、口服H-144的NASH小鼠、腹腔内给予Juglone的NASH小鼠、口服Juglone的NASH小鼠的血中ALT的测量结果。
如图1的(B)所示，在未给予Pin1抑制剂的NASH小鼠中，显示肝脏的炎症的ALT的数值上升，但发现在给予本发明的化合物(H-163及H-144)的情况下，ALT的数值减少、肝脏的炎症的抑制。
图1的(C)表示对空腹时血糖的浓度(mg/dl)进行测量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、NASH小鼠、腹腔内给予H-163的NASH小鼠、口服H-163的NASH小鼠、腹腔内给予H-144的NASH小鼠、口服H-144的NASH小鼠、腹腔内给予Juglone的NASH小鼠、口服Juglone的NASH小鼠的空腹时血糖的测量结果。
如图1的(C)所示，发现向腹腔内给予Juglone的NASH小鼠在8周内全部死亡，而口服Juglone的NASH小鼠虽然未死亡但血糖值异常上升。另一方面，给予本发明的化合物(H-163及H-144)的NASH小鼠中，未发现空腹时血糖的较大异常。可确认出因Juglone为特异性低的Pin1抑制剂而会产生重度的副作用，与此相对，本发明的化合物的副作用特别小。
(实施例3-2)
接下来，关于给予正常饮食的对照小鼠、给予HFDT的NASH小鼠、给予HFDT和H-163的NASH小鼠，将对肝脏组织的切片进行显微镜观察后的结果示于图2。
图2的(A)为表示给予正常饮食的对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(B)为表示给予HFDT的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(C)为表示给予HFDT和H-163的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
如图2的(A)所示，在对照小鼠中，在肝脏组织未发现脂肪的囤积，但如图2的(B)所示，在给予HFDT的NASH小鼠中，在肝脏组织发现脂肪的囤积。然而，如图2的(C)所示，即便是NASH小鼠，通过给予H-163也可显著抑制脂肪的囤积。
(实施例3-3)
接着，作为NASH小鼠，通过给予蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(MCDD)来制作在肝脏脂肪囤积的NASH小鼠，从而进行动物实验。
NASH小鼠通过如下方式制作，即，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(MCDD)。在8周的MCDD的摄取期间，分成以一周3次2.5mg/kg/day的方式向腹腔内给予本发明的化合物(H-163)的组、和未给予任何东西的组来进行动物实验。此外，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周正常饮食，以作为对照小鼠。
对这些小鼠的肝脏组织的切片进行Aza染色并将显微镜观察后的结果示于图3。
图3的(A)为表示对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(B)为表示给予MCDD的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(C)为表示给予MCDD和H-163的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
如图3的(A)所示，在对照小鼠中，肝脏组织未发现脂肪的囤积，但如图3的(B)所示，在给予MCDD的NASH小鼠中，肝脏组织发现脂肪的囤积。此外，如图3的(C)所示，即使是NASH小鼠，通过给予H-163可显著抑制脂肪的囤积。而且，如图3的(B)所示，在不给予H-163的情况下，通过Aza染色观察肝脏组织的纤维化(白色箭头所示的着色部分)。另一方面，如图3的(C)所示，在给予H-163的情况下，肝脏组织的纤维化明显得到抑制。
【实施例4】
(癌症的治疗实验)
(实施例4-1)
为了测试由本发明的化合物实现的癌症的治疗效果，进行使用移植了癌细胞的小鼠的动物实验。
对裸鼠(BALB/c-slc-nu/nu mice)使用基质胶，并将第一肿瘤(DU145细胞)移植到背部中央的上部。
接着，5周后，将第二肿瘤(DU145细胞)移植到背部左右的中央部附近。
由于第一肿瘤达到可计量的第6周(在该时间点第二肿瘤非常小而无法测量的尺寸)，因此以周5日2.5mg/kg/day的方式向腹腔内持续给予9周作为本发明的化合物的H-163或者H-144。设计不给予化合物的组，以作为对照小鼠。
将对9周后的第一肿瘤及第二肿瘤的体积变化进行测量后的结果示于图4。图4的(A)为表示以开始给予化合物时间点的第一肿瘤的体积作为100，给予9周后的肿瘤的体积之比(％)的分布的图，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-163的小鼠、H-144的小鼠的尺寸变化分布。
如图4的(A)所示，给予H-163或者H-144的小鼠与对照小鼠相比，可抑制肿瘤尺寸的繁殖。
图4的(B)为表示第二肿瘤的体积的分布，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-163的小鼠、H-144的小鼠中的肿瘤体积的分布。关于第二肿瘤，由于在开始给予化合物时间点的肿瘤体积极小而无法测量，因此不以比的方式而是以体积(mm3)的方式来表示。
如图4的(B)所示，给予H-163或者H-144的小鼠与对照小鼠相比，可抑制肿瘤尺寸的繁殖。
(实施例4-2)
针对动物实验用小鼠，在第一天，实施偶氮甲烷(AOM)12mg/kg的腹腔内给予，自之后的第6天起，反复进行如下4个过程，即，5天的葡聚糖硫酸钠(DSS)3％口服和16天的无给予DSS期间，从而制成因大肠的炎症而发生癌症的大肠癌模型小鼠。设计给予本发明的化合物(H-163)的组、和未给予本发明的化合物的组(对照)，并且在给予本发明的化合物(H-163)的组中，自第6天起，以一周3次1.25mg/kg/日的方式持续口服。
从第一天开始经过89天后，对大肠癌模型小鼠进行解剖，对所发生的大肠癌的数和每1个大肠癌的肿瘤面积(肿瘤面积总和/肿瘤个数)进行测量。
图5为表示每个个体的每1个大肠癌的肿瘤面积的分布的图表，通过箱形图的方式从左开始表示未给予本发明的化合物的大肠癌模型小鼠(对照)、给予H-163的大肠癌模型小鼠的肿瘤面积的分布。
所有组均发生大肠癌，其个数未发现显著差异，如图5所示，给予H-163的大肠癌模型小鼠与对照的大肠癌模型小鼠相比，可确认出肿瘤的面积的缩小，尤其在可确认出在中央值上差别较大。
【产业上的可利用性】
本发明的化合物或其盐、Pin1抑制剂、药物组合物、伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂、癌症的治疗剂或预防剂、以及肥胖症的治疗剂或预防剂均在药物产业中有用。

Claims (22)

1.由式(I)表示的化合物、或其盐，
【化1】
式(I)中，m表示1的整数，n表示0的整数，
R1为氢原子、或者未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的烃基，所述烃基为具有1至16个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R2为未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的芴基、引达省基、联苯基，未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的选自以下的结构的基团、或者由下式(II)表示的基团，
式(II)中，环A表示未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的单环式杂环基，环B及环C分别表示未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的苯环，环A、环B及环C形成稠合环，
R3表示与萘基相连的、相同或各自不同的0～7个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基中的取代基，
X为单键、-CH2-基、或者-NH-基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
所述R2为由下式(II)表示的基团，
式(II)中，环A表示未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的单环式杂环基，环B及环C分别表示未取代或被选自羟基、卤素、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代的苯环，环A、环B及环C形成稠合环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
所述R1为氢原子。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
所述X为单键。
5.一种Pin1抑制剂，其含有权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其盐。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体。
7.一种伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
8.根据权利要求7所述的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其用于与选自被分类在伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用来治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病。
9.一种伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其是通过将权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和选自被分类在伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
10.一种用于作为伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗药或预防药的用途的、权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
11.一种用于制造治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病用药物的、权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐的用途。
12.一种癌症的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
13.根据权利要求12所述的癌症的治疗剂或预防剂，其中，
所述癌症为大肠癌或前列腺癌。
14.根据权利要求12或13所述的癌症的治疗剂或预防剂，其用于与选自被分类在癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用来治疗或预防癌症。
15.一种癌症的治疗剂或预防剂，其是通过将权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和选自被分类在癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
16.一种用于作为癌症的治疗药或预防药的用途的、权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
17.一种用于制造治疗或预防癌症用药物的、权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐的用途。
18.一种肥胖症的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
19.根据权利要求18所述的肥胖症的治疗剂或预防剂，其用于与选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用来治疗或预防肥胖症。
20.一种肥胖症的治疗剂或预防剂，其是通过将权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
21.一种用于作为肥胖症的治疗药或预防药的用途的、权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
22.一种用于制造治疗或预防肥胖症用药物的、权利要求1～4中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐的用途。
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