CN111183129A - 新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病及癌症的治疗剂 - Google Patents

新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病及癌症的治疗剂 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于研发一种具有抑制Pin1功能的活性的新型化合物组，以作为药品的候选化合物。本发明提供一种由下式(I)表示的化合物或其盐、以及使用了它们的Pin1抑制剂、药物组合物、炎症性疾病的治疗剂或预防剂、癌症的治疗剂或预防剂、以及肥胖症的治疗剂或预防剂。

Description

新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、 炎症性疾病及癌症的治疗剂
技术领域
本发明涉及邻氨基苯甲酸系的新型的低分子有机化合物，而且还涉及使用了该化合物的Pin1(peptidyl-prolyl isomerase 1，肽基脯氨酰异构酶)抑制剂、药物组合物、包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肺纤维化在内的炎症性疾病的治疗剂或预防剂、癌症的治疗剂或预防剂、以及肥胖症的治疗剂或预防剂。
背景技术
Pin1是催化蛋白质中的脯氨酸的顺/反立体结构变化的肽基脯氨酰顺-反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase:PPIase)的一种，并且具有如下特征，即，特异性地作用在位于磷酸化了的丝氨酸或苏氨酸的相邻的脯氨酸上并使立体结构发生变化的特征。因此，Pin1是将蛋白质的磷酸化与蛋白质的结构变化相关联的分子，可认为在细胞内的信号传递中起到重要的作用。关于Pin1，已报告过Pin1剔除小鼠呈现阿尔茨海默氏病的症状(非专利文献1)、Pin1抑制剂抑制癌细胞的繁殖(非专利文献2及3)。
此外，本发明人曾经报告过作为顺-反异构酶的一种的Pin1与胰岛素信号中起到核心作用的IRS-1相结合而使其信号传递加剧的内容(非专利文献4)。
作为抑制Pin1的化合物，已报告过苯丙氨醇磷酸酯衍生物、吲哚基或苯并咪唑基丙氨酸衍生物、菲特霉素A化合物、苯基咪唑衍生物、萘基取代氨基酸衍生物、谷氨酸或天冬氨酸衍生物等(专利文献1～4以及非专利文献2、3、5及6)。
本发明人曾发现如下内容：使用作为Pin1抑制剂的公知的化合物、即具有下述结构的胡桃醌(Juglone)、和
【化1】
Figure BDA0002432829970000021
同样作为Pin1抑制剂的公知的化合物、即具有下述结构的(R)-2-(5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃基-3-羧酰胺基)-3-(萘-6-基)丙酸((R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naph thalene-6-yl)propanoic acid，以下称为C1)，
【化2】
Figure BDA0002432829970000022
让诱发大肠炎症的小鼠口服这些Pin1抑制剂后，大肠炎症的发病得到抑制(非专利文献7)。
然而，已知邻氨基苯甲酸系的特定的化合物具有抑制T细胞的繁殖的活性，进而可成为自身免疫疾病等的治疗药(专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/087720号公报
专利文献2：国际公开第2006/040646号公报
专利文献3：国际公开第2005/007123号公报
专利文献4：国际公开第2002/060436号公报
专利文献5：日本特表2010-520857
非专利文献
非专利文献1：Yih-Cherng Liou和另外11名著、Nature杂志、2003年7月31日发行、Vol.424、pp.556～561
非专利文献2：Andrew Potter和另外16名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年11月15日发行(2010年9月17日线上版发行)、Vol.20、No.22、pp.6483～6488
非专利文献3：Andrew Potter和另外14名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年1月15日发行(2009年11月22日线上版发行)、Vol.20、No.2、pp.586～590
非专利文献4：Yusuke Nakatsu(中津祐介)、Tomoichiro Asano(浅野知一郎)和另外21名著、The Journal of Biological Chemistry杂志(J.Biol.Chem.)、2011年6月10日发行(2011年3月17日线上版发行)、Vol.286、No.23、pp.20812～20822
非专利文献5：Liming Dong和另外11名著、Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2010年4月1日发行(2010年2月14日线上版发行)、Vol.20、No.7、pp.2210～2214
非专利文献6：Hidehiko Nakagawa和另外6名著、Bioorganic&MedicinalChemistry Letters杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2015年12月1日发行(2015年10月22日线上版发行)、Vol.25、pp.5619～5624
非专利文献7：浅野知一郎著、“通过Pin1抑制药实现的炎症性肠病的新型治疗”、大阪商工会议所主办DSANJ疾病商务会议(消化系统疾病领域)资料、2015年1月30日发行
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，鉴于前述的现有状况，来研发具有抑制Pin1功能的活性的新型化合物组，以作为药品的候选化合物。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人经过锐意研究后的结果为，发现如下内容：通过将可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者具有特定的环聚集基的邻氨基苯甲酸的衍生物进行多个合成，从而研发出新的化合物组。发现这些新型化合物具有抑制Pin1的功能的活性，并且会成为非酒精性脂肪性肝炎、癌症等的治疗剂，由此达到完成本发明。
即，本发明提供出涉及新型化合物或其盐的下述第一发明、涉及Pin1抑制剂的下述第二发明、涉及药物组合物的下述第三发明、涉及包括非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化在内的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂的下述第四发明、涉及癌症的治疗剂或预防剂的下述第五发明、以及涉及肥胖症的治疗剂或预防剂的下述第六发明。
第一发明提供由下式(I)表示的化合物或其盐。
【化3】
Figure BDA0002432829970000041
式(I)中，R1及R2中的至少一方为，可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由下式(II)表示的基团，
【化4】
Figure BDA0002432829970000042
式(II)中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4表示可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价的氧基。
在R1及R2中的任意一个不是所述基团中的任意一个的情况下，R1及R2中的任意一个为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的单环式的杂环基，
R3为，氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的杂环基，
X为，单键、-CO-基、-CO-O-CH2-基、-CO-CH2-O-基、-SO2-基、-CH2-CO-NH-基、-CH2-CO-基、或-CH2-基。
在第一发明的化合物或其盐中，R1及R2中的至少一方优选为，可具有取代基的多环式的芳基。
在该情况下，R1及R2中的至少一方更优选为，可具有取代基的萘基。
进一步优选为，R1是可具有取代基的萘基较佳。
所述中的任意一个化合物或其盐中，R3优选为氢原子或甲基。
所述中的任意一个化合物或其盐中，X优选为-CO-基。
第二发明提供含有所述中的任意一个化合物或其盐的Pin1抑制剂。
第三发明提供含有所述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体的药物组合物。
第四发明提供含有由下式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分的、伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂。
【化5】
Figure BDA0002432829970000051
式(I)中，R1及R2中的至少一方为，可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由下式(II)表示的基团，
【化6】
Figure BDA0002432829970000061
式(II)中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4表示可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价的氧基。
在R1及R2中的任意一个不是所述基团中的任意一个的情况下，R1及R2中的任意一个为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的单环式的杂环基，
R3为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的杂环基，
X为单键、-CO-基、-CO-O-CH2-基、-CO-CH2-O-基、-SO2-基、-CH2-CO-NH-基、-CH2-CO-基、或-CH2-基。
在第四发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中，所述伴随着纤维化的炎症性疾病为，非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病或肺纤维化。
在所述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中，R1及R2中的至少一方优选采用可具有取代基的多环式的芳基。
在该情况下，R1及R2中的至少一方更优选为可具有取代基的萘基。
进一步优选为，R1是可具有取代基的萘基较佳。
所述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中，R3优选为氢原子或甲基。
所述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中，X优选为-CO-基。
所述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂还可含有选自被分类在其他伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
此外，所述中的任意一个伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可与被分类在其他伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用。
第四发明还提供用于作为伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗药或预防药的用途的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐。
第四发明还提供用于制造治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病用药物的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐的用途。
此外，第四发明还提供通过给予患者上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐来治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病的方法。
第五发明提供含有由下式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分的、癌症的治疗剂或预防剂。
【化7】
Figure BDA0002432829970000071
式(I)中，R1及R2中的至少一方为，可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由下式(II)表示的基团，
【化8】
Figure BDA0002432829970000072
式(II)中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4表示可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价氧基。
在R1及R2中的任意一个不是所述基团中的任意一个的情况下，R1及R2中的任意一个为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的单环式的杂环基，
R3为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的杂环基，
X为单键、-CO-基、-CO-O-CH2-基、-CO-CH2-O-基、-SO2-基、-CH2-CO-NH-基、-CH2-CO-基、或-CH2-基。
第五发明的癌症的治疗剂或预防剂可适当应用于所述癌症为大肠癌或前列腺癌的情况下。
在所述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂中，R1及R2中的至少一方优选为，可具有取代基的多环式的芳基。
在该情况下，R1及R2中的至少一方更优选为，可具有取代基的萘基。
进一步优选为，R1是可具有取代基的萘基较佳。
所述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂中，R3优选为氢原子或甲基。
所述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂中，X优选为-CO-基。
所述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂还可以含有选自被分类在其他癌症的治疗剂或预防剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。
此外，所述中的任意一个癌症的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用。
第五发明还提供用于作为癌症的治疗药或预防药的用途的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐。
第五发明还提供用于用于制造治疗或预防癌症用的药物的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐的用途。
此外，第五发明还提供通过给予患者上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐来治疗或预防癌症的方法。
第六发明提供含有由下式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分的、肥胖症的治疗剂或预防剂。
【化9】
Figure BDA0002432829970000081
式(I)中，R1及R2中的至少一方为，可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由下式(II)表示的基团，
【化10】
Figure BDA0002432829970000091
式(II)中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4为可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价的氧基。
在R1及R2中的任意一个不是所述基团中的任意一个的情况下，R1及R2中的任意一个为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的单环式的杂环基，
R3为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的杂环基，
X为单键、-CO-基、-CO-O-CH2-基、-CO-CH2-O-基、-SO2-基、-CH2-CO-NH-基、-CH2-CO-基、或-CH2-基。
在第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂中，R1及R2中的至少一方优选为可具有取代基的多环式的芳基。
在该情况下，R1及R2中的至少一方更优选为可具有取代基的萘基。
进一步优选为，R1为可具有取代基的萘基较佳。
所述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂中，R3优选为氢原子或甲基。
所述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂中，X优选为-CO-基。
所述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂还可以含有选自被分类在其他肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂中的至少1种以上的药剂的有效成分。
此外，所述中的任意一个肥胖症的治疗剂或预防剂可与选自被分类在其他肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂中的至少1种以上的药剂一并使用。
第六发明还提供用于作为肥胖症的治疗药或预防药的用途的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐。
第六发明还提供用于制造治疗或预防肥胖症用的药物的、上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐的用途。
此外，第六发明还提供通过给予患者上述中的任意一个化合物或其药学上可容许的盐来治疗或预防肥胖症的方法。
发明效果
由于第一发明的新型的化合物或其盐成为具有抑制Pin1的功能的活性的化合物或其前体，或者，成为非酒精性脂肪性肝炎、癌症等治疗剂、预防剂或其前药，因此实现如下效果，即，能够用于研发Pin1抑制剂、或者、用于研发用在炎症性疾病、癌症等的药品。
第二发明的Pin1抑制剂实现抑制Pin1的功能的活性。
第三发明的药物组合物以Pin1的功能的抑制作为一个作用机制来实现治疗或预防疾病的效果。
第四发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂实现如下效果，即，减轻非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化等的伴随着纤维化的炎症性疾病的症状、或者预防伴随着纤维化的炎症性疾病的发病。
第五发明的癌症的治疗剂或预防剂实现如下效果，即，抑制癌症的繁殖或预防癌症的发生。
第六发明的肥胖症的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的囤积来实现治疗肥胖症或预防肥胖症的效果。
附图说明
图1为表示对NASH治疗实验中的小鼠的肝重量的变化、血中AST(GOT)的浓度进行测量后的结果的图表。图1的(A)为表示对小鼠的肝重量进行测量后的结果的图表，图1的(B)为表示对小鼠的血中AST(GOT)的浓度进行测量后的结果的图表。图1的(A)及(B)中，柱状图从左开始分别表示对照小鼠、给予HFDT的NASH小鼠、给予HFDT和H-77的NASH小鼠、给予HFDT和Juglone的NASH小鼠的测量结果。
图2为表示在NASH治疗实验中对小鼠的肝脏组织的切片进行显微镜观察后的结果的代替附图的照片。图2的(A)为表示给予正常饮食的对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(B)为表示给予HFDT的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(C)为表示给予HFDT和H-77的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
图3为表示在NASH治疗实验中对小鼠的肝脏组织的切片进行Aza染色并进行显微镜观察后的结果的代替附图的照片。图3的(A)为表示给予正常饮食的对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(B)为表示给予MCDD的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(C)为表示给予MCDD和H-77的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
图4为表示对癌症的治疗实验中的第一肿瘤及第二肿瘤的体积变化进行测量后的结果的图表。图4的(A)为表示以开始给予化合物时间点的第一肿瘤的体积作为100，9周给予后的肿瘤的体积的比(％)的分布的图，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-77的小鼠的尺寸变化分布。图4的(B)为表示第二肿瘤的体积的分布的图，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-77的小鼠的肿瘤体积的分布。
具体实施方式
1.化合物或其盐
1-1.化合物的结构
本发明的化合物具有由下式(I)表示的化学结构。
【化11】
式(I)中，R1及R2中的至少一方为，可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由下式(II)表示的基团。
【化12】
Figure BDA0002432829970000121
(式中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4表示可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价的氧基。)
在R1及R2中的任意一个不是所述基团中的任意一个的情况下，即，不是可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、及由所述式(II)表示的基团的任意一个的情况下，采用氢原子、可具有取代基的烃基(除了可具有取代基的多环式的芳基以外)、或者可具有取代基的单环式的杂环基。
式(I)中，“R1及R2中的至少一方”是指R1、R2、或者、R1及R2两方。
因此，在R1为可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由所述式(II)表示的基团的情况下，R2可以采用不是所述基团中的任意一个基团，此外，还可以采用所述基团中的任意一个基团。即，在该情况下，R2可采用氢原子、可具有取代基的烃基(除了可具有取代基的多环式的芳基以外)、或者可具有取代基的单环式的杂环基，此外，还可以采用可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由所述式(II)表示的基团。
同样地，在R2为可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由所述式(II)表示的基团的情况下，R1可以采用不是所述基团中的任意一个基团，此外，还可以采用所述基团中的任意一个基团。即，在该情况下，R1可以采用氢原子、可具有取代基的烃基(除了可具有取代基的多环式的芳基以外)、或者可具有取代基的单环式的杂环基，此外，还可以采用可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由所述式(II)表示的基团。
虽然在所述式(I)中，R1及R2中的至少一方采用可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由所述式(II)表示的基团，但是为了提高抑制Pin1的功能的活性，优选采用可具有取代基的多环式的芳基、或者可具有取代基的多环式的杂环基。更优选为，将R1及R2中的任意一个采用可具有取代基的多环式的芳基较佳，进一步优选为，采用多环式的芳基较佳。
虽然在所述式(I)中，R1及R2中的至少一方可以采用可具有取代基的多环式的芳基，但是在本发明中， “多环式的芳基”是指，包括仅由碳构成的2个以上的环的稠合环在内的芳香族化合物的基团。
在此，作为“多环式的芳基”，优选使用2环至4环式的芳基。
作为本发明中的“多环式的芳基”，并不局限于此，例如，可以采用茚基、萘基、芴基、蒽基、联苯基、菲基、as-引达省基(as-indacenyl)、s-引达省基、苊基(acenaphthylenyl)、萉基(phenalenyl)、荧蒽基(fluoranthenyl)、芘基(pyrenyl)、稠四苯基(naphthacenyl)、稠六苯基(phenalenyl)等。
例示本发明中的“可具有取代基的多环式的芳基”的具体的化学结构时，并不局限于此，可以采用如下基团。
【化13】
Figure BDA0002432829970000131
在本发明中，作为“可具有取代基的多环式的芳基”，优选采用可具有取代基的萘基。在此，可具有取代基的萘基可在萘基的1位上与由式(I)表示的化合物的母体连接，此外还可以在萘基的2位上与化合物的母体连接。
这种“可具有取代式的萘基”可以由下式(III)表示。
【化14】
Figure BDA0002432829970000132
式(III)中，R5表示与萘基相连的相同或者分别不同的0～7个取代基。虽然R5可设置在萘基的1～8位中的任意一处，但是在萘基与化合物的母体连接之处，是无法设置R5的。此外，R5可以不设在萘基上，也可以采用不具有取代基的萘基。在将R5设在萘基上的情况下可设1～7个，其可采用分别不同的取代基，此外还可采用全部或一部分相同的取代基。R5优选采用原子数1～10的取代基。
所述式(I)中，R1及R2中的至少一方可以采用可具有取代基的多环式的杂环基，但在本发明中，“多环式的杂环基”是指，包括2个以上的环的稠合环在内由碳原子和碳以外的原子构成的基团。
作为“多环式的杂环基”，优选使用芳香族的杂环基。
作为本发明中的“多环式的杂环基”，并不局限于此，例如，可采用除了碳原子以外还包括1至4个选自氮原子、氧原子以及硫原子中的1种或2种的杂原子的、5至14元环的、2环式至5环式的杂环基。作为具体示例，并不局限于此，例如，可以采用除了吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑、呫吨基(xanthenyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、喹嗪基、1,8-萘啶基(naphthyridinyl)、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、啶基(perimidinyl)、吩嗪基、色满基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、7H-吡嗪并[2，3―c]咔唑基、等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子的杂原子的2环式至4环式稠合环基。
例示本发明中的“可具有取代基的多环式的杂环基”的具体的化学结构时，并不局限于此，可采用如下基团。
【化15】
Figure BDA0002432829970000141
所述式(I)中，R1及R2中的至少一方可采用由下式(II)表示的基团。
【化16】
Figure BDA0002432829970000151
(式中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4表示可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价的氧基。)
在本发明中，作为“单环式或多环式的芳基”，并不局限于此，例如，可以采用苯基、茚基、萘基、芴基、蒽基、联苯基、菲基、as-引达省基、s-引达省基、苊基、萉基、荧蒽基、芘基、稠四苯基、稠六苯基等。
在本发明中，作为“碳数1～3的亚烷基”，并不局限于此，例如，可以采用亚甲基、亚乙基、三亚甲基等。
此外，本发明中，作为“碳数2～3的亚烯基”，并不局限于此，例如，可以采用亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基等。
所述式(II)中，R4可以采用2价的氧基，在该情况下，所述式(II)可由下式(IV)表示。
【化17】
Figure BDA0002432829970000152
(式中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基。)
所述式(I)中，R1及R2中的任意一个不是可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、及由式(II)表示的基团中的任意一个的情况下，可采用氢原子、可具有取代基的烃基(除了可具有取代基的多环式的芳基以外)、或者可具有取代基的单环式的杂环基，优选采用氢原子、或可具有取代基的苯基。
本发明中“烃基”是指，由碳原子和氢原子而成的化合物的基团，并不局限于此，例如，可采用脂肪族烃基、单环式饱和烃基、芳香族烃基，优选为碳数1至16个的基团。作为具体示例，并不局限于此，可列举出烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基等。
在此，作为“烷基”，例如，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为“烯基”，例如，可列举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。作为“炔基”，例如，可列举出乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。作为“环烷基”，例如可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为“芳基”，例如，可列举出苯基、茚基、萘基、芴基、蒽基、联苯基、菲基、as-引达省基、s-引达省基、苊基、萉基、荧蒽基、芘基、稠四苯基、稠六苯基等。
在本发明中，作为“单环式的杂环基”，并不局限于此，例如，可采用除了2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡唑烷基、2-、4-或5-咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-或2H-四唑基等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的5元环的杂环基。此外，例如，还可采用除了2-、3-或4-吡啶基、N-氧化物-2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、N-氧化物-2-、4-或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、1-哌啶基(piperidino)、2-、3-或4-哌啶基、硫代吡喃基、1,4-噁嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧化物-3-或4-哒嗪基等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的6元环基。
所述式(I)中，R3采用氢原子、可具有取代基的烃基、或可具有取代基的杂环基。R3优选采用氢原子或甲基，更优选采用氢原子较佳。
本发明的化合物中，R3为氢原子且化合物具有羧基的情况下活性高，但是即使在R3不是氢原子而成为酯体的情况下，也能够通过水解而容易地成为羧基，从而成为具有高活性的化合物。因此，在R3为可具有取代基的烃基或者可具有取代基的杂环基的情况下，可使用本发明的化合物作为前药。
在本发明中，“杂环基”是指，由碳原子和碳以外的原子构成的环式化合物的基团。作为“杂环基”，优选使用芳香族的杂环基。
在本发明中，作为“杂环基”，并不局限于此，例如，可采用除了碳原子以外还包括1至4个选自氮原子、氧原子以及硫原子中的1种或2种的杂原子的、5至14元环的、单环式至5环式的杂环基。作为具体示例，并不局限于此，例如，还可以采用除了2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡唑烷基、2-、4-或5-咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-或2H-四唑基等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的5元环基。此外，例如，还可以采用除了2-、3-或4-吡啶基、N-氧化物-2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、N-氧化物-2-、4-或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、2-、3-或4-哌啶基、硫代吡喃基、1,4-噁嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧化物-3-或4-哒嗪基等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的6元环基。此外，例如，还可以采用除了吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑、呫吨基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、喹嗪基、1,8-萘啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、啶基、吩嗪基、色满基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、7H-吡嗪并[2，3―c]咔唑基、等的碳原子以外还包括1至4个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的2环式至4环式稠合环基。
在前述式(I)中，X为，单键、-CO-基、-CO-O-CH2-基、-CO-CH2-O-基、-SO2-基、-CH2-CO-NH-基、-CH2-CO-基、或-CH2-基。
X优选采用单键或-CO-基(羰基)。
在X为单键的情况下，前述式(I)可由下式(V)表示。
【化18】
Figure BDA0002432829970000171
(式中，R1、R2及R3与前述相同。)
本发明中所使用的“取代基”是指，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等的C1-6烷基)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-6环烷基)、炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等的C2-6炔基)、烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等的C2-6烯基)、芳烷基(例如，苄基、α-甲苄基、苯乙基等的C7-11芳烷基)、芳基(例如，苯基、萘基等的C6-10芳基等，优选为苯基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等的C1-6烷氧基)、芳氧基(例如，苯氧基等的C6-10芳氧基)、烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等的C1-6烷基-羰基)、芳羰基(例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的C6-10芳-羰基)、烷酰氧基(例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等的C1-6烷基-羰氧基)、芳羰氧基(例如，苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等的C6-10芳-羰氧基)、羧基、烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等的C1-6烷氧-羰基)、芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基等的C7-11芳烷氧羰基)、氨基甲酸基(carbamic acid)、卤代烷基(例如，氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等的单-、二-或三-卤代-C1-4烷基)、氧代基、脒基(amidino)、亚胺基(imino)、氨基、烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等的单-C1-4烷基氨基)、二烷氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁基氨基、甲乙氨基等的二-C1-4烷基氨基)、烷氧羰氨基(例如，甲氧羰氨基、异丙氧羰氨基、叔丁氧基羰氨基等的C1-6烷氧羰氨基)、环状氨基(除了碳原子和1个氮原子以外还可包括1至3个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的3至6元的环状氨基，例如，吖丙啶基、氮杂啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷基二氧基(例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基等的C1-3亚烷基二氧基)、羟基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、磷羧基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(例如，N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等的单-C1-6烷基氨磺酰基)、二烷基氨磺酰基(例如，N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等的二-C1-6烷基氨磺酰基)、烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等的C1-6烷硫基)、芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基等的C6-10芳硫基)、烷基亚磺酰基(例如，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等的C1-6烷基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等的C1-6烷基磺酰基)、或芳磺酰基(例如，苯基磺酰基、萘基磺酰基等的C6-10芳磺酰基)。
本发明中，R5所使用的“原子数1～10的取代基”是指，前述的取代基中原子数为1～10个的基团，并不局限于此，例如，可使用卤原子、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、羧基、甲氧羰基、氯甲基、氨基、甲氨基、羟基、磺基、甲基硫基等。
本发明中，“可具有取代基”是指，具有或不具有前述那样的取代基。在具有取代基的情况下，可具有2以上的取代基，它们可以是相同或不同的取代基。本发明的化合物中，“可具有取代基”的情况下，取代基的个数优选采用0～3个。
1-2.化合物的盐
作为本发明的化合物的盐，可采用与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性或碱性的氨基酸的盐等。由式(I)表示的本发明的化合物具有酸性官能团的情况下，可采用与无机碱、有机碱、碱性的氨基酸的盐。此外，由式(I)表示的本发明的化合物具有碱性官能团的情况下，可采用与无机酸、有机酸、酸性氨基酸的盐。
作为与无机碱的盐，并不局限于此，例如，可列举出钠盐、钾盐、铵盐等。作为与有机碱的盐，并不局限于此，例如，可列举出与三甲胺、乙醇胺、环己胺等的盐。作为与无机酸的盐，并不局限于此，例如，可列举出与盐酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐，并不局限于此，例如，可列举出与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐，并不局限于此，例如，可列举出天冬氨酸、谷氨酸的盐，作为与碱性的氨基酸的盐，例如，可列举出与精氨酸、赖氨酸的盐。
1-3.化合物的制造方法
本发明的化合物并不局限于此，例如，可使用J.Org.Chem.,2001,vol.66,pp.2784-2788中所记载的反应，以邻氨基苯甲酸作为原料来合成由下式(VI)表示的邻氨基苯甲酸的衍生物之后，再通过由以下的反应式表示的方案来进行合成。
【化19】
Figure BDA0002432829970000201
(式中，R1、R2、R3及X与前述相同，Y为卤原子。Z可采用卤原子，或者在邻接的X为-CO-(酰基)的情况下，也可以采用-OH基。)
上述方案中，(1)的反应是将羟基醚化的反应，可在碱和卤化烷基的条件下进行反应。此外，(2)的反应是去除乙酰基的反应，可在氯化氢和甲醇的条件下进行反应。而且，(3)的反应是在氨基上引入取代基的反应，可在碱和卤化烷基或酰卤的条件下进行反应。此外，(3)的反应也可以通过羧酸的条件下的脱水缩合来进行。
2.Pin1抑制剂
Pin1是指催化蛋白质中的脯氨酸的顺/反立体结构变化的肽基脯氨酰顺-反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase:PPIase)的一种，特异性地作用在位于磷酸化了的丝氨酸或苏氨酸的相邻的脯氨酸上并使立体结构发生变化的的酶。
本发明的Pin1抑制剂为抑制该Pin1的功能的化合物，可使用前述1-1.中记载的由式(I)表示的化合物或其盐来作为Pin1抑制剂。
本发明中，“抑制Pin1的功能”是指，抑制Pin1的异构酶活性(异构酶活性)及/或抑制Pin1与IRS-1等的其他蛋白质结合或相互作用的活性。
本发明的Pin1抑制剂抑制Pin1的功能的活性并不局限于此，例如，可以以AMPK(AMP活性化蛋白激酶)的磷酸化作为指标(参照Yusuke Nakatsu et al.,Journal ofBiological Chemistry,2015,Vol.290,No.40,pp.24255-24266)来测量由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1的功能的活性。此外，还可以通过根据吸光度的变化来检测由以肽作为基质的Pin1实现的异构酶活性(参照Hailong Zhao et al.,Bioorganic&MedicinalChemistry,2016,Vol.24,pp.5911-5920)，从而测量由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1的功能的活性。或者，还可以通过检测成为基质的肽与发生竞合的Pin1的结合(参照Shuo Wei et al.,Nature Medicine,Vol.21,No.5,pp.457-466,online methods)来测量由本发明的Pin1抑制剂实现的抑制Pin1的功能的活性。
3.药物组合物
本发明的药物组合物为，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体的组合物。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述。
本发明的药物组合物可以以Pin1的功能的抑制作为一个作用机制来治疗或预防各种疾病。
作为由式(I)表示的化合物的药学上可容许的盐，例如，并不局限于此，在化合物内具有酸性的官能团的情况下，可采用钠盐、钾盐、铵盐等。此外，在化合物内具有碱性的官能团的情况下，并不局限于此，例如，可采用与盐酸、磷酸、乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸等的盐。
本发明的药物组合物可通过混合由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体来获得，例如，并不局限于此，可采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴眼剂、吸入剂。
作为本发明的药物组合物中使用的、药学上可容许的载体，可使用各种无机或有机载体物质。在将药物组合物设为片剂、颗粒剂等的固体剂型的情况下，可使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在设为溶液剂、注射剂等的液状制剂的情况下，可使用溶剂、助溶剂、悬浮剂、缓冲剂等。
此外，还可以根据需要来使用抗氧化剂、防腐剂、着色剂等的添加物。
并不局限于此，作为赋形剂，例如，可使用乳糖、D-甘露醇、淀粉等，作为润滑剂，例如，可使用硬脂酸镁、滑石粉等，作为粘合剂，例如，可使用结晶纤维素、明胶等，作为崩解剂，例如，可使用羧甲基纤维素等。
此外，作为溶剂，例如，可使用蒸馏水、醇、丙二醇等，作为助溶剂，例如，可使用聚乙二醇、乙醇等，作为悬浮剂，例如，可使用硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠等，作为缓冲剂，例如，可使用磷酸盐、乙酸盐等。
4.伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂、预防剂
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可容许的盐，如前述3.所述。
在本发明中，伴随着纤维化的炎症性疾病是指，因组织的炎症持续而引起的纤维化的疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、以及肺纤维化。
在本发明中，“非酒精性脂肪性肝炎”也称作NASH(Non-AlcoholicSteatoHepatitis)是指，尽管没有引起肝损伤程度的饮酒史，但其是与酒精性肝炎相似的被认为有脂肪沉积的非酒精性脂肪性肝疾病中的、重度疾病。已知非酒精性脂肪性肝炎成为引起使肝细胞坏死后被纤维组织取代的肝硬化的原因。
在本发明中，“炎症性肠病”是指在大肠、小肠的粘膜引起慢性的炎症、溃疡的疾病的总称。在炎症性肠病中，作为代表性疾病，包括溃疡性大肠炎(Ulcerative Colitis)和克罗恩病(Crohn’s Disease)。溃疡性大肠炎是指，在大肠发生慢性性炎症进而形成溃疡的疾病，克罗恩病是指，在消化道的任何部位均会发生溃疡、肿胀等的炎症性的病变的疾病。由于炎症性肠病，在因肠管的纤维化而引起狭窄的情况下，就必须进行手术。
在本发明中，“肺纤维化”是指，肺的组织发生慢性炎症，使得炎症组织纤维化而变得坚硬，从而妨碍了肺的膨胀、伸缩的疾病。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂通过含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分，从而实现减轻非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肺纤维化等的伴随着纤维化的炎症性疾病的症状、或者预防伴随着纤维化的炎症性疾病的发生的效果。所涉及的药效可认为是基于由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐抑制Pin1的功能的作用机制。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中作为有效成分所含有的由式(I)表示的化合物在R1、R2及R3等情况下可设为变化多样的化学结构。因此，本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可变更化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等较为合适。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病、肺纤维化等的伴随着纤维化的炎症性疾病，而且还可针对可能患有这些疾病的患者、可能患上这些疾病的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可容许的载体混合而配制成各种剂型。
作为非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，例如，可设为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂等来口服。此外，从直接作用于肝脏以减轻副作用的观点出发，可采用注射剂通过软管向肝脏直接给予。
在作为炎症性肠病的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，但从直接作用于肠的观点出发，优选采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、或栓剂。
作为肺纤维化的治疗剂或预防剂来使用的情况下，并不局限于这些剂型，但从直接作用于肺的观点出发，优选采用吸入剂等。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，每天，患者每1kg体重，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可含有选自被分类在伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用皮质类固醇、抗TNFα抗体、5-ASA(5-氨基水杨酸；美沙拉嗪)、奥贝胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)等。
此外，本发明的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂可与其他伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂一并使用。
5.癌症的治疗剂或预防剂
本发明的癌症的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可容许的盐，如前述3.所述。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂实现抑制癌症的繁殖、或者预防癌症的发生的效果。所涉及的药效可认为是基于由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐抑制Pin1的功能的作用机制。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂可用于大肠癌、前列腺癌、脑肿瘤、喉癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝脏癌、胆嚢癌、胆管癌、胰脏癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂可适当作为大肠癌或前列腺癌的治疗剂或预防剂来使用。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂中作为有效成分所含有的由式(I)表示的化合物在R1、R2及R3等情况下可设为变化多样的化学结构。因此，本发明的癌症的治疗剂或预防剂可变更化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、易排泄性等较为合适。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出癌症的患者，而且还可针对可能患有癌症的患者、可能患上癌症的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
尤其作为预防剂来给予可能患上大肠癌的患者是有效的。在此，可能患上大肠癌的患者并不局限于此，例如，可列举出家族性大肠息肉、林奇综合征、MUTYH相关大肠息肉、Peutz-Jeghers综合征(黑斑息肉综合征)、青少年息肉、Cowden病(多发性错构瘤综合征)、克罗恩病、溃疡性大肠炎、Cronkhite-Canada综合征(息肉-色素沉着-脱发-甲营养不良综合征)等患者。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可容许的载体混合混合而配制成各种剂型。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂每天，患者每1kg体重，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的癌症的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可含有选自被分类在癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用奥沙利铂、顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、伊立替康、阿霉素(doxorubicin)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)等。
此外，本发明的癌症的治疗剂或预防剂可与其他癌症的治疗剂或预防剂一并使用。
6.肥胖症的治疗剂或预防剂
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂含有由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
由式(I)表示的化合物的结构如前述1-1.所述，此外，关于其药学上可容许的盐，如前述3.所述。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂通过抑制脂肪的囤积来实现治疗肥胖症或预防肥胖症的效果。所涉及的药效可认为是基于由式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐抑制Pin1的功能的作用机制。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂中作为有效成分所含有的由式(I)表示的化合物在R1、R2及R3等情况下可设为变化多样的化学结构。因此，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可变更化学结构，以使得药剂的吸收性、分布性、分解性、排泄容易性等较为合适。
在本发明中，“肥胖症”是指，内脏或皮下处在脂肪过度囤积的状态的疾病，可根据腹部CT扫描的脂肪的面积等来进行诊断。本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂不仅可针对被诊断出肥胖症的患者，而且还可针对可能患有肥胖症的患者、可能患上肥胖症的患者，作为治疗剂或预防剂来进行给予。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂如前述3.所述，可与药学上可容许的载体混合而配制成各种剂型。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂，每天，患者每1kg体重，换算成其有效成分，优选给予0.01～100mg，更优选给予0.1～10mg较佳。
本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂除了本发明的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可含有选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分。
作为这种有效成分，并不局限于此，例如，可使用新利司他、奥利司他、氯卡色林(Lorcaserin)等。
此外，本发明的肥胖症的治疗剂或预防剂可与其他肥胖症的治疗剂或预防剂一并使用。
以下，通过实施例来对本发明进行详细说明，但本发明并不局限于此。
【实施例1】
(化合物的合成)
(实施例1-1)中间体的合成
制造出用于合成本发明的化合物的中间体(H-122及H-64)。
关于由以下结构式表示的公知的化合物(H-122)，按照J.Org.Chem.,2001,vol.66,pp.2784-2788中所记载的方法，以邻氨基苯甲酸作为原料并通过2工序而合成。
【化20】
Figure BDA0002432829970000261
H-122
关于由以下结构式表示的公知的化合物(H-64)，按照J.Org.Chem.,2001,vol.66,pp.2784-2788中所记载的方法，以邻氨基苯甲酸作为原料并通过4工序而合成。
【化21】
Figure BDA0002432829970000271
H-64
(实施例1-2)H-68的合成
在室温下向H-64(400mg,1.56mmol)和2-萘甲酰氯(327mg,1.72mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(316mg,0.44mL,3.12mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤并在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(三氯甲烷：乙酸乙酯，15:1)，从而获得白色结晶H-68(531mg,1.29mmol,83％)。
针对H-68的由NMR测量谱和高分辨电喷雾电离质谱(High ResolutionElectrospray Ionization Mass Spectroscopy，HR-ESI-MS)实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),5.11(2H,s),7.28(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),7.32-7.48(5H,m),7.54-7.62(2H,m),7.70(1H,d,J＝3.2Hz),7.88-7.93(1H,m),7.97(1H,d,J＝8.8Hz),8.01-8.05(1H,m),8.09(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),8.57(1H,bs),8.92(1H,d,J＝9.2Hz),12.0(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值(高分辨电喷雾电离质谱计算值)C26H22NO4[M+H]+412.1549,测量值(found)412.1550.
所确认的H-68的化学结构如下。
【化22】
Figure BDA0002432829970000281
H-68
(实施例1-3)H-77的合成
在室温下向H-68(300mg,0.73mmol)的四氢呋喃(THF,8mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.2mL,2.2mmol)，在同温下进行4小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色结晶H-77(280mg,0.705mmol,97％)。
针对H-77的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.16(2H,s),7.31-7.43(4H,m),7.45-7.49(2H,m),7.60-7.69(3H,m),7.99(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),8.00-8.05(1H,m),8.06-8.12(2H,m),8.55(1H,bs),8.61(1H,d,J＝9.1Hz),12.0(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C25H19NO4Na[M+Na]+420.1212,测量值420.1218.
所确认的H-77的化学结构如下。
【化23】
Figure BDA0002432829970000291
H-77
(实施例1-4)H-182的合成
在室温下向H-122(2.0g,9.57mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碳酸钾(4.0g,28.7mmol)和2-溴甲基萘(3.2g,14.4mmol)，进行3小时回流。在室温冷却后进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩。向残渣中加入正己烷来溶解可溶物之后进行过滤，用正己烷清洗固体物质，从而获得白色结晶H-182(3.05g,8.74mmol,91％)。
针对H-182的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.05(3H,s),3.82(3H,s),5.28(2H,s),7.31(1H,dd,J＝8.7,2.7Hz),7.46-7.55(3H,m),7.57(1H,d,J＝8.6Hz),7.88-8.01(5H,m),10.19(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C21H19NO4Na[M+Na]+372.1212,测量值372.1212.
所确认的H-182的化学结构如下。
【化24】
Figure BDA0002432829970000301
H-182
(实施例1-5)H-297的合成
在室温下向H-182(200mg,0.573mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.5mL,1.5mmol)，在相同温度下进行3小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色粉末H-297(189mg,0.564mmol,99％)。
针对H-297的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.05(3H,s),5.26(2H,s),7.22(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),7.47-7.60(4H,m),7.87-7.99(4H,m),8.31(1H,d,J＝8.7Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C20H18NO4[M+H]+336.1236,测量值336.1249.
所确认的H-297的化学结构如下。
【化25】
Figure BDA0002432829970000302
H-297
(实施例1-6)H-300的合成
向甲醇(36mL)中滴入氯化乙酰(3mL)，在室温下进行1小时搅拌。向混合溶液中加入H-182(790mg,2.26mmol)，进行4小时回流。在室温下冷却后进行浓缩，向残渣加入水(45mL)，使用2M水氧化钠水溶液使pH成为10之后，用醚进行提取。用水和饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得茶色结晶H-300(659mg,2.15mmol,95％)。
针对H-300的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ3.77(3H,s),5.14(2H,s),6.33(2H,bs),6.76(1H,d,J＝9.1Hz),7.10(1H,dd,J＝9.2,2.7Hz),7.34(1H,d,J＝3.1Hz),7.44-7.57(3H,m),7.86-7.96(4H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C19H18NO3[M+H]+308.1287,测量值308.1284.
所确认的H-300的化学结构如下。
【化26】
Figure BDA0002432829970000311
H-300
(实施例1-7)H-443的合成
在室温下向H-300(200mg,0.65mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.0mL,2.0mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸(2.0mL,2.0mmol)进行中和，用抽滤的方式对析出的固体物质进行分取，用水清洗后获得白色粉末H-443(122mg,0.42mmol,65％)。
针对H-443的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.14(2H,s),6.70(1H,d,J＝9.2Hz),7.05(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),7.32(1H,d,J＝3.2Hz),7.47-7.54(2H,m),7.55(1H,dd,J＝8.3,1.4Hz),7.88-7.95(4H,m)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C18H16NO3[M+H]+294.1130,测量值294.1130.
所确认的H-443的化学结构如下。
【化27】
Figure BDA0002432829970000321
H-443
(实施例1-8)H-305的合成
在室温下向H-64(200mg,0.78mmol)和2-萘磺酰氯(212mg,0.934mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(95mg,0.13mL,0.934mmol)，在相同温度下进行16小时搅拌。向混合物中加入水并用三氯甲烷进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得白色结晶H-305(332mg,0.74mmol,96％)。
针对H-305的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),4.97(2H,s),7.11(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),7.29-7.45(6H,m),7.54-7.65(2H,m),7.70-7.75(2H,m),7.82-7.92(3H,m),8.35(1H,bs),10.17(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C25H21NO5SNa[M+Na]+470.1038,测量值470.1036.
所确认的H-305的化学结构如下。
【化28】
Figure BDA0002432829970000331
H-305
(实施例1-9)H-338的合成
在室温下向H-305(255mg,0.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.5mL,1.5mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色粉末H-338(200mg,0.46mmol,81％)。
针对H-338的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.01(2H,s),7.19-7.44(7H,m),7.50(1H,d,J＝7.6Hz),7.60-7.74(3H,m),7.94-8.15(3H,m),8.46(1H,bs),10.75(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C24H29NO5SNa[M+Na]+456.0882,测量值456.0878.
所确认的H-338的化学结构如下。
【化29】
Figure BDA0002432829970000341
H-338
(实施例1-10)H-306的合成
在室温下向H-64(200mg,0.78mmol)和2-喹哪啶酸(162mg,0.934mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入DMAP(9.5mg,0.078mmol)和EDCI(194mg,1.01mmol)，在相同温度下进行16小时搅拌。向混合物中加入水并用三氯甲烷进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得白色结晶H-306(288mg,0.70mmol,90％)。
针对H-306的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06(3H,s),5.11(2H,s),7.27(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),7.32-7.49(5H,m),7.64(1H,ddd,J＝8.2,6.9,1.4Hz),7.73(1H,d,J＝3.2Hz),7.81(1H,ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz),7.90(1H,d,J＝7.8Hz),8.30-8.40(3H,m),8.95(1H,d,J＝9.2Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C25H21N2O4[M+H]+413.1501,测量值413.1500.
所确认的H-306的化学结构如下。
【化30】
Figure BDA0002432829970000351
H-306
(实施例1-11)H-339的合成
在室温下向H-306(224mg,0.54mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.2mL,2.2mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下浓缩，并将所获得的残渣用醚进行清洗，从而获得淡黄色粉末H-339(134mg,0.34mmol,62％)。
针对H-339的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.14(2H,s),7.24-7.50(6H,m),7.61-7.87(3H,m),8.04-8.19(2H,m),8.25(1H,d,J＝8.6Hz),8.58(1H,d,J＝8.0Hz),8.83(1H,d,J＝9.1Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C24H19N2O4[M+H]+399.1345,测量值399.1339.
所确认的H-339的化学结构如下。
【化31】
Figure BDA0002432829970000361
H-339
(实施例1-12)H-312的合成
在室温下向H-64(200mg,0.78mmol)和2-萘氧基乙酸(189mg,0.934mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入DMAP(9.5mg,0.078mmol)和EDCI(194mg,1.01mmol)，在相同温度下进行16小时搅拌。向混合物中加入水并用三氯甲烷进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得白色粉末H-312(340mg,0.77mmol,99％)。
针对H-312的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(3H,s),4.76(2H,s),5.08(2H,s),7.19-7.23(2H,m),7.31-7.50(8H,m),7.64(1H,d,J＝3.2Hz),7.74-7.85(3H,m),8.74(1H,d,J＝9.1Hz),11.89(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H24NO5[M+H]+442.1654,测量值442.1655.
所确认的H-312的化学结构如下。
【化32】
Figure BDA0002432829970000371
H-312
(实施例1-13)H-362的合成
在室温下向H-312(252mg,0.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.0mL,2.0mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色粉末H-362(243mg,0.57mmol,100％)。
针对H-362的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ4.75(2H,s),5.07(2H,s),7.11(1H,dd,J＝8.7,2.7Hz),7.27-7.48(9H,m),7.71(1H,d,J＝2.8Hz),7.77-7.86(3H,m),8.58(1H,d,J＝9.1Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H21NO5Na[M+Na]+450.1317,测量值450.1320.
所确认的H-362的化学结构如下。
【化33】
Figure BDA0002432829970000381
H-362
(实施例1-14)H-313的合成
在室温下向H-64(200mg,0.78mmol)和3-苯氧基安息香酸(200mg,0.934mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入DMAP(9.5mg,0.078mmol)和EDCI(194mg,1.01mmol)，在相同温度下进行16小时搅拌。向混合物中加入水并用三氯甲烷进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得淡黄色粉末H-313(284mg,0.627mmol,81％)。
针对H-313的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(3H,s),5.09(2H,s),7.08(2H,d,J＝7.3Hz),7.15(1H,t,J＝7.3Hz),7.19(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.24(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz),7.31-7.50(8H,m),7.65-7.69(2H,m),7.72(1H,d,J＝8.2Hz),8.83(1H,d,J＝9.2Hz),11.77(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H23NO5Na[M+Na]+476.1474,测量值476.1476.
所确认的H-313的化学结构如下。
【化34】
Figure BDA0002432829970000391
H-313
(实施例1-15)H-363的合成
在室温下向H-313(228mg,0.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.0mL,2.0mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得茶色结晶H-363(219mg,0.50mmol,100％)。
针对H-363的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.09(2H,s),7.06(2H,d,J＝8.3Hz),7.12-7.23(3H,m),7.26-7.47(7H,m),7.50-7.57(2H,m),7.68(1H,d,J＝2.7Hz),7.74(1H,d,J＝7.8Hz),8.56(1H,d,J＝9.1Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C27H22NO5[M+H]+440.1498,测量值440.1505.
所确认的H-363的化学结构如下。
【化35】
Figure BDA0002432829970000401
H-363
(实施例1-16)H-345的合成
在室温下向H-64(200mg,0.78mmol)和1-萘甲酸(161mg,0.934mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入DMAP(9.5mg,0.078mmol)和EDCI(194mg,1.01mmol)，在相同温度下进行16小时搅拌。向混合物中加入水并用三氯甲烷进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，3:1)，从而获得无色结晶H-345(288mg,0.70mmol,90％)。
针对H-345的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(3H,s),5.11(2H,s),7.31(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),7.33-7.50(5H,m),7.52-7.61(3H,m),7.70(1H,d,J＝3.2Hz),7.84-7.92(2H,m),7.98(1H,d,J＝8.2Hz),8.56(1H,d,J＝8.0Hz),8.98(1H,d,J＝9.1Hz),11.45(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C26H21NO4Na[M+Na]+434.1368,测量值434.1361.
所确认的H-345的化学结构如下。
【化36】
Figure BDA0002432829970000411
H-345
(实施例1-17)H-370的合成
在室温下向H-345(253mg,0.68mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,2.8mL,2.8mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色粉末H-370(234mg,0.59mmol,87％)。
针对H-370的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.17(2H,s),7.30-7.43(4H,m),7.45-7.49(2H,m),7.57-7.64(4H,m),7.86(1H,dd,J＝6.8,1.4Hz),7.99-8.05(1H,m),8.10(1H,d,J＝8.2Hz),8.33-8.39(1H,m),8.55(1H,d,J＝9.1Hz),11.43(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C25H19NO4Na[M+Na]+420.1212,测量值420.1206.
所确认的H-370的化学结构如下。
【化37】
Figure BDA0002432829970000421
H-370
(实施例1-18)H-350的合成
在室温下向H-300(1.3g,4.24mmol)和2-萘甲酰氯(888mg,4.66mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙基胺(472mg,0.65mL,4.66mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入水并用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：三氯甲烷，1:3)，从而获得白色结晶H-350(1.92g,4.17mmol,98％)。
针对H-350的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),5.28(2H,s),7.34(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),7.47-7.53(2H,m),7.54-7.62(3H,m),7.75(1H,d,J＝3.2Hz),7.83-7.93(5H,m),7.97(1H,d,J＝8.7Hz),8.03(1H,d,J＝7.3Hz),8.09(1H,dd,J＝8.6,1.8Hz),8.57(1H,s),8.94(1H,d,J＝9.2Hz),11.97(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C30H23NO4[M+H]+462.1705,测量值462.1703.
所确认的H-350的化学结构如下。
【化38】
Figure BDA0002432829970000431
H-350
(实施例1-19)H-371的合成
在室温下向H-350(1.0g,2.17mmol)的四氢呋喃(THF，50mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,8.7mL,8.7mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，在减压下进行浓缩，去除四氢呋喃。对所析出的固体物质进行抽滤，用水对固体物质进行清洗，从而获得白色粉末H-371(964mg,2.16mmol,99％)。
针对H-371的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ5.34(2H,s),7.42(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),7.49-7.56(2H,m),7.58-7.69(4H,m),7.91-8.05(6H,m),8.06-8.12(2H,m),8.55(1H,s),8.63(1H,d,J＝9.1Hz)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C29H21NO4Na[M+Na]+470.1368,测量值470.1370.
所确认的H-371的化学结构如下。
【化39】
Figure BDA0002432829970000441
H-371
(实施例1-20)H-351的合成
在室温下向H-300(200mg,0.65mmol)和2-萘磺酰氯(177mg,0.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(79mg,0.11mL,0.78mmol)，在相同温度下进行13小时搅拌。向混合物中加入水并用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱对残渣进行精制(正己烷：乙酸乙酯，2:1)，从而获得茶色结晶H-351(289mg,0.58mmol,89％)。
针对H-351的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(3H,s),5.14(2H,s),7.16(1H,bd,J＝8.7Hz),7.43-7.65(6H,m),7.68-7.76(2H,m),7.78-7.92(7H,m),8.35(1H,s),10.18(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C29H24NO5S[M+H]+498.1375,测量值498.1382.
所确认的H-351的化学结构如下。
【化40】
Figure BDA0002432829970000451
H-351
(实施例1-21)H-376的合成
在室温下向H-351(190mg,0.38mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.5mL,1.5mmol)，在相同温度下6小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得茶色结晶H-376(178mg,0.37mmol,97％)。
针对H-376的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.17(2H,s),7.21(1H,dd,J＝9.1,3.2Hz),7.43-7.65(6H,m),7.69-7.76(2H,m),7.79-7.89(7H,m),8.38(1H,s)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C28H21NO5SNa[M+Na]+506.1038,测量值506.1041.
所确认的H-376的化学结构如下。
【化41】
Figure BDA0002432829970000461
H-376
(比较例1-1)成为比较例的化合物(H-296)的合成
制造成为针对本发明的化合物的比较例的公知化合物(H-296)。
首先，作为中间体，关于以下结构式表示的公知化合物(H-295)，按照J.Org.Chem.,2001,vol.66,pp.2784-2788中所记载的方法，以邻氨基苯甲酸作为原料并通过3工序而合成。
【化42】
Figure BDA0002432829970000462
H-295
在室温下向H-295(200mg,0.67mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,1.5mL,1.5mmol)，在相同温度下进行3小时搅拌。向混合物中加入1M盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下进行浓缩，从而获得白色粉末H-296(190mg,0.67mmol,100％)。
针对H-296的由NMR测量谱和HR-ESI-MS实现的质量分析的结果如下。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ2.03(3H,s),5.06(2H,s),7.05(1H,dd,J＝9.1,3.0Hz),7.28-7.45(5H,m),7.58(1H,d,J＝2.7Hz),8.33(1H,d,J＝9.1Hz),12.4(1H,bs)；高分辨电喷雾电离质谱计算值C16H15NO4Na[M+Na]+308.0899,测量值308.0897.
所确认的公知化合物H-296的化学结构如下。
【化43】
Figure BDA0002432829970000471
H-296
【实施例2】
(抑制Pin1的活性的评价)
为了评价通过实施例1合成的化合物抑制Pin1的功能的活性，按照本发明人以前研发出的方法(Yusuke Nakatsu et al.,Journal of Biological Chemistry,2015,Vol.290,No.40,pp.24255-24266)，以表明通过Pin1可抑制磷酸化的AMPK(AMP活性蛋白激酶)的磷酸化的程度作为指标，来进行使用了细胞的鉴定。
简言之，在胶原蛋白包被的24孔板中接种293T细胞。48小时后添加通过实施例合成的各化合物(100μM)，在培养装置内静置30分钟。然后，添加10mM 2-DG，1小时后，用含有巯基乙醇和SDS的缓冲液回收样品。
按照常规方法，进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(Sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，简称SDS-PAGE)、印迹法(Blotting)之后，用3％牛血清白蛋白(Albumin from bovine serum，简称BSA)进行1小时印迹法。然后，在常温下分别与作为1次抗体的大鼠磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(pAMPK)抗体(以Cellsignaling 1:2000，Can get signal solution1:Toyobo进行稀释)、与作为2次抗体的辣根过氧化物酶标记抗兔免疫球蛋白G(HRP-linked anti rabbit IgG)(以GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2:Toyobo进行稀释)进行1小时反应，再进行检测。
抑制Pin1的功能的活性与由作为公知的Pin1抑制剂的C1实现的抑制的程度相比，评价如下。
(+++)：比C1强地促进AMPK的磷酸化。
(++)：与C1同等程度地促进AMPK的磷酸化。
(+)：AMPK的磷酸化得到促进，但比C1弱。
(-)：(几乎)未确认到AMPK磷酸化的促進。
针对通过实施例1合成的化合物的一部分，利用前述的方法进行评价的结果如下。
(+++)：H-77(实施例1-3)、H-297(实施例1-5)、
H-300(实施例1-6)、
(++)：H-182(实施例1-4)、
(+)：H-68(实施例1-2)、H-338(实施例1-9)、
H-339(实施例1-11)、H-362(实施例1-13)、
H-363(实施例1-15)、H-370(实施例1-17)、
H-371(实施例1-19)、H-376(实施例1-21)、
H-443(实施例1-7)
(-)：H-296(比较例1-1)
虽然未测量H-305、H-306、H-312、H-313、H-345、H-350、以及H-351的活性，但是它们分别是在H-338、H-339、H-362、H-363、H-370、H-371、以及H-376的羧酸上与甲基结合成的酯体，能够通过水解容易变化成羧酸，从而成为具有活性的化合物。
若将结果整理成表格，如下。
【表1】
Figure BDA0002432829970000491
【表2】
Figure BDA0002432829970000501
【表3】
Figure BDA0002432829970000511
【表4】
Figure BDA0002432829970000521
【表5】
Figure BDA0002432829970000531
【实施例3】
(NASH治疗实验)
(实施例3-1)
为了测试由本发明的化合物实现的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗效果而进行了利用NASH的模型小鼠实现的动物实验。
NASH的模型小鼠(以下称为“NASH小鼠”)通过如下方式制作，即，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周含反式脂肪酸的高脂肪饮食(HFDT)。在8周的HFDT的摄取期间，分成以一周3次2.5mg/Kg/day的方式向腹腔内给予本发明的化合物(H-77)的组、以一周3次2.5mg/Kg/day的方式向腹腔内给予作为公知的Pin1抑制剂的Juglone的组、和未给予任何东西的组来进行动物实验。此外，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周正常饮食，以作为对照小鼠。
对这些小鼠的肝重量的变化与血中AST(GOT)的浓度进行测量后的结果示于图1的(A)及图1的(B)。
图1的(A)为表示对小鼠的肝重量进行测量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示对照小鼠、给予HFDT的NASH小鼠、给予HFDT和H-77的NASH小鼠、给予HFDT和Juglone的NASH小鼠的测量结果。
如图1的(A)所示，在给予HFDT的小鼠中，在肝脏脂肪囤积而使肝重量增加，但给予H-77的情况下，可抑制肝重量的增加。此外，给予Juglone的NASH小鼠在8周以内全部死亡。由于Juglone为特异性低的Pin1抑制剂，因此认为会产生重度的副作用。
图1的(B)为表示血中AST(GOT)的浓度(IU/ml)进行测量后的结果的图表，各柱状图从左开始表示给予正常饮食的对照小鼠、给予HFDT的NASH小鼠、给予HFDT和H-77的NASH小鼠、给予HFDT和Juglone的NASH小鼠的测量结果。
如图1的(B)所示，在给予HFDT的小鼠中，表示肝脏的炎症的AST的数值上升，但在给予H-77的情况下发现AST的数值减少、肝脏的炎症的抑制。
(实施例3-2)
接下来，关于给予正常饮食的对照小鼠、给予HFDT的NASH小鼠、给予HFDT和H-77的NASH小鼠，将对肝脏组织的切片进行显微镜观察后的结果示于图2。
图2的(A)为表示给予正常饮食的对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(B)为表示给予HFDT的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图2的(C)为表示给予HFDT和H-77的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
如图2的(A)所示，在对照小鼠中，在肝脏组织未发现脂肪的囤积，但如图2的(B)及(C)所示，在给予HFDT的NASH小鼠中，在肝脏组织发现脂肪的囤积。而且，根据图2的(B)和图2的(C)的比较可明确出，即便是NASH小鼠，通过给予H-77也可抑制脂肪的囤积。
(实施例3-3)
接着，作为NASH小鼠，通过给予蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(MCDD)来制作在肝脏脂肪囤积的NASH小鼠，从而进行动物实验。
NASH小鼠通过如下方式制作，即，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(MCDD)。在8周的MCDD的摄取期间，分成以一周3次2.5mg/kg/day的方式向腹腔内给予本发明的化合物(H-77)的组、和未给予任何东西的组来进行动物实验。此外，向动物实验用小鼠(C57BL/6J)的雄性的个体给予8周正常饮食，以作为对照小鼠。
对这些小鼠的肝脏组织的切片进行Aza染色并将显微镜观察后的结果示于图3。
图3的(A)为表示对照小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(B)为表示给予MCDD的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片，图3的(C)为表示给予MCDD和H-77的NASH小鼠的肝脏组织的观察结果的照片。
如图3的(A)所示，在对照小鼠中，肝脏组织未发现脂肪的囤积，但如图3的(B)及(C)所示，在给予MCDD的NASH小鼠中，肝脏组织发现脂肪的囤积。而且，如图3的(B)所示，在不给予H-77的情况下，通过Aza染色观察肝脏组织的纤维化(箭头所示的着色部分)。另一方面，如图3的(C)所示，在给予H-77的情况下，肝脏组织的纤维化明显得到抑制。
【实施例4】
(癌症的治疗实验)
为了测试由本发明的化合物实现的癌症的治疗效果，进行使用移植了癌细胞的小鼠的动物实验。
对裸鼠(BALB/c-slc-nu/nu mice)使用基质胶，并将第一肿瘤(DU145细胞)移植到背部中央的上部。
接着，5周后，将第二肿瘤(DU145细胞)移植到背部左右的中央部附近。
由于第一肿瘤达到可计量的第6周(在该时间点第二肿瘤非常小而无法测量的尺寸)，因此以一周5日2.5mg/kg/day的方式向腹腔内持续给予9周作为本发明的化合物的H-77。设计不给予化合物的组，以作为对照小鼠。
将对9周后的第一肿瘤及第二肿瘤的体积变化进行测量后的结果示于图4。图4的(A)为表示以开始给予化合物时间点的第一肿瘤的体积作为100，给予9周后的肿瘤的体积之比(％)的分布的图，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-77的小鼠的尺寸变化分布。
如图4的(A)所示，给予H-77的小鼠与对照小鼠相比，可抑制肿瘤尺寸的繁殖。
图4的(B)为表示第二肿瘤的体积的分布，通过箱形图的方式从左开始表示对照小鼠、给予H-77的小鼠中的肿瘤体积的分布。关于第二肿瘤，由于在开始给予化合物时间点的肿瘤体积极小而无法测量，因此不以比的方式而是以体积(mm3)的方式来表示。
如图4的(B)所示，给予H-77的小鼠与对照小鼠相比，可抑制肿瘤尺寸的繁殖。
【产业上的可利用性】
本发明的化合物或其盐、Pin1抑制剂、药物组合物、伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂、癌症的治疗剂或预防剂、以及肥胖症的治疗剂或预防剂均在药物产业中有用。

Claims (28)

1.一种由式(I)表示的化合物或其盐，
【化1】
Figure FDA0002432829960000011
式(I)中，R1及R2中的至少一方为，可具有取代基的多环式的芳基、可具有取代基的多环式的杂环基、或者由下式(II)表示的基团，
【化2】
Figure FDA0002432829960000012
式(II)中，环A及环B分别表示可具有取代基的单环式或多环式的芳基，R4表示可具有取代基的碳数1～3的亚烷基、可具有取代基的碳数2～3的亚烯基、或者2价的氧基，
在R1及R2中的任意一个不是前述基团中的任意一个的情况下，R1及R2中的任意一个为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的单环式的杂环基，
R3为氢原子、可具有取代基的烃基、或者可具有取代基的杂环基，
X为单键、-CO-基、-CO-O-CH2-基、-CO-CH2-O-基、-SO2-基、-CH2-CO-NH-基、-CH2-CO-基、或-CH2-基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1及R2中的至少一方为可具有取代基的多环式的芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R1及R2中的至少一方为可具有取代基的萘基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
R1为可具有取代基的萘基。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的化合物或其盐，其中，
R3为氢原子或甲基。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其盐，其中，
X为-CO-基。
7.一种Pin1抑制剂，其含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其盐。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和药学上可容许的载体。
9.一种伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其中，
所述伴随着纤维化的炎症性疾病为，非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠病或者肺纤维化症。
11.一种伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其是通过将权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和选自被分类在伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
12.根据权利要求9或10所述的伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其用于与选自被分类在伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用来治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病。
13.根据权利要求1～6中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，其用于作为伴随着纤维化的炎症性疾病的治疗药或预防药的用途。
14.一种用于制造治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病用药物的、权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐的用途。
15.一种治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病的方法，其通过给予患者权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，来治疗或预防伴随着纤维化的炎症性疾病。
16.一种癌症的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
17.根据权利要求16所述的癌症的治疗剂或预防剂，其中，
所述癌症为大肠癌或前列腺癌。
18.一种癌症的治疗剂或预防剂，其是通过将权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和选自被分类在癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
19.根据权利要求16或17所述的癌症的治疗剂或预防剂，其用于与选自被分类在癌症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用来治疗或预防癌症。
20.根据权利要求1～6中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，其用于作为癌症的治疗药或预防药的用途。
21.一种用于制造治疗或预防癌症用药物的、权利要求1～6中的任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐的用途。
22.一种治疗或预防癌症的方法，其通过给予患者权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，来治疗或预防癌症。
23.一种肥胖症的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
24.一种肥胖症的治疗剂或预防剂，其是通过将权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐、和选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂的有效成分组合而成的。
25.根据权利要求23所述的肥胖症的治疗剂或预防剂，其用于与选自被分类在肥胖症的治疗剂或预防剂中的药剂的至少1种以上的药剂一并使用来治疗或预防肥胖症。
26.根据权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，其用于作为肥胖症的治疗药或预防药的用途。
27.一种用于制造治疗或预防肥胖症用药物的、权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐的用途。
28.一种治疗或预防肥胖症的方法，其通过给予患者权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，来治疗或预防肥胖症。
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