CN106316968A - 3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明的化合物结构通式如下：其中，R，R1，R2如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.,et al.Experientia,1989,45,209；Nam N.H.Current Medicinal Chemistry,2003,10,1697；Tron G.C.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033-3044.
包含CA-4结构特征的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类及其相关化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂和肿瘤血管破坏剂的研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的化合物结构通式如下：
其中，
R选自氢、羟基、取代或未取代的直链或支链的C1～C10烷基氧基、C3～C10烯烷基氧基、C3～C10炔烷基氧基、C4～C7环烷基氧基、C7～C10芳基烷基氧基、氨基、C1～C4烃基胺基、C2～C5二烃基胺基、吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、巯基、取代或未取代的直链或支链的C1～C4烷基硫基、卤素；
优选地，R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C8烷基氧基、C3～C8烯烷基氧基、C3～C8炔烷基氧基、C4～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C4二烃基胺基、吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、巯基、C1～C3烷基硫基、卤素；
更优选地，R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、卤素；
还优选为R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、苄氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、氯、溴；
最优选地，R选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、甲基硫基、氯、溴。
R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C6烷基、直链或支链的C1～C6烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C6的甲酸酯基；优选R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C3的甲酸酯基；更优选地，R1和R2各自独立选自氢、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、羧基、C1～C3的甲酸酯基；最优选地，R1和R2各自独立选自氢、甲基、氯、羧基、甲酸甲酯基。
本发明的优选化合物结构通式如下：
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C8烷基氧基、C3～C8烯烷基氧基、C3～C8炔烷基氧基、C4～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C4二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、C1～C3烷基硫基、卤素；
R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C3的甲酸酯基。
本发明的更优选化合物结构通式如下：
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、卤素；
R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C3的甲酸酯基。
本发明的更优选化合物结构通式如下：
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、苄氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、氯、溴；
R1和R2各自独立选自氢、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、羧基、C1～C3的甲酸酯基。
本发明的最优选化合物结构通式如下：
R选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、甲基硫基、氯、溴；
R1和R2各自独立选自氢、甲基、氯、羧基、甲酸甲酯基。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。这些盐和前药形式可以各自游离出上述结构式化合物。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物2
2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物3
2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物4
2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物5
2-乙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物6
2-丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物7
2-异丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物8
2-烯丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物9
2-炔丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物10
2-丁氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物11
2-仲丁氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物12
2-异丁氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物13
2-(3-丁烯氧基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物14
2-环丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物15
2-戊氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物16
2-异戊氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物17
2-苄氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物18
2-三氟乙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物19
2-甲胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物20
2-哌嗪基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物21
2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物22
2-吗啉基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物23
2-(4-甲氧基苯氨基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物24
2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物25
2-甲硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物26
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉
化合物27
2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6,7-二甲基喹喔啉
化合物28
2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6,7-二氯喹喔啉
化合物29
2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉-6-甲酸
化合物30
2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉-6-甲酸甲酯
本发明的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类衍生物可按照以下路线合成得到：
2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)的制备：
将1倍量甘氨酸与2倍量乙酸酐加入到冰醋酸中，30℃搅拌24小时。反应完毕后，过滤，得乙酰甘氨酸粗品，收率94～96％。粗品不经纯化直接用于下一步反应。
将等量的乙酰甘氨酸与无水乙酸钠加入到乙酸酐中，室温搅拌30分钟。再加入等摩尔量的3,4,5-三甲氧基苯甲醛，室温搅拌30分钟后60℃反应5小时。反应完毕后冷却至室温，加入少量水搅拌1小时，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到2-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-5(4H)-噁唑烷酮，收率64～66％。
将1倍量的2-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-5(4H)-噁唑烷酮和邻苯二胺，2倍量的三氟乙酸与适量的乙二醇加入到密闭的微波反应管中，在微波下120℃反应20分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼分别用少量乙醚和乙醇淋洗，干燥后得化合物I，收率70～72％。
2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(II)的制备：
将1倍量的2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物II，收率75～77％。
2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(III)的制备：
将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)加入到适量三氯氧磷中，搅拌回流反应3h，反应完毕后，蒸除过量三氯氧磷，剩余物倒入冰水，搅拌30分钟，过滤，干燥后粗品(滤饼)经柱层析分离得到2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率68～70％。
将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物III，收率77～79％。
2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(IV)的制备：
将1倍量的2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)、2.2倍量的五氧化二磷和1.2倍量的四丁基溴化铵加入到适量甲苯中，94℃下加热1.5小时。反应完毕后冷却至室温，蒸除甲苯，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，柱层析分离得到2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率81～83％。
将1倍量的2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物IV，收率73～75％。
2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(V)的制备：
方法一：将1倍量的2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)和2倍量的碱加入到DMF中，搅拌下缓慢滴加1.2倍量的烷基化试剂，升温至30～60℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率30～45％。
方法二：将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉溶于不同取代的醇，再加入1.1倍量的钠丝，升温至50～100℃，反应1～2小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率65～85％。
将1倍量的2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物V，收率70～90％。
2-烷基胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VI)的制备：
方法一：将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与不同取代的胺溶于四氢呋喃，在密闭反应瓶中升温至30～50℃，反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷基胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率65～75％。
将1倍量的2-烷基胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VI，收率70～85％。
方法二：将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与10倍量的芳胺或环胺加入到密闭的微波反应管中，在微波下120～150℃反应20分钟。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VI，收率40～85％。
2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VII)的制备：
将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(III)或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(IV)与1.5倍量的硫脲溶于无水乙醇中，升温至回流，反应3小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入20％的氢氧化钠溶液，升温至回流，反应1小时，冷却至室温，酸化至pH＝3～4，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VII，收率81～83％。
2-烷基硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VIII)的制备：
方法一：将1倍量的2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VII)和2倍量的碱加入到DMF中，搅拌下缓慢滴加1.2倍量的烷基化试剂，升温至30～60℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VIII，收率65～85％。
方法二：将1倍量的将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)和1.2倍量的劳森试剂加入到无水四氢呋喃中，升温至回流反应5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率87～89％。
将1倍量的2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉和2倍量的碱加入到DMF中，搅拌下缓慢滴加1.2倍量的烷基化试剂，升温至30～60℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷基硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率75～90％。
将1倍量的2-烷基硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VIII，收率65～80％。
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(IX)的制备：
将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与5倍量的一水合肼加入到无水四氢呋喃中，在35℃下反应4小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-肼基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率45％。
将1倍量的2-肼基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物IX，收率54％。
本发明所提供的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类衍生物，制备方法简单可行，收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售；核磁共振谱由Bruker ARX-400、Bruker ARX-600傅立叶变换核磁共振波谱仪测定；质谱由Brukee Esqure 2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型质谱仪测定；高分辨率质谱(HRMS)由采用电喷雾离子源(ESI)的Bruker micrOTOF-Q型质谱仪测定。
实施例1：2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物1)的制备
将甘氨酸(10.0g,0.13mol)和乙酸酐(27.0g,0.26mol)混合，加入到50mL的冰醋酸中，30℃下搅拌反应24小时，反应完毕后，过滤，得乙酰甘氨酸粗品，收率95％。粗品不经纯化直接用于下一步反应。
将乙酰甘氨酸(15.6g,0.15mol)和无水乙酸钠(12.3g,0.15mol)溶于50mL的乙酸酐中，室温搅拌30分钟。再加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(29.4g,0.15mol)，室温搅拌30分钟后60℃反应5小时。反应完毕后冷却至室温，加入300mL水搅拌1小时，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到2-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-5(4H)-噁唑烷酮，收率约65％。
将2-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-5(4H)-噁唑烷酮(8.0g,0.03mol)、邻苯二胺(3.2g,0.03mol)、三氟乙酸(6.8g,0.06mol)与25mL乙二醇加入到密闭的微波反应管中，在微波下120℃反应20分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼分别用少量乙醚和乙醇淋洗，干燥后得2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率71％。
将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(170mg,0.5mmol)与二氧化硒(111.0mg,1.0mmol)加入到15mL 1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物1，收率76％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝12.76(s,1H),7.82(dd,1H,J1＝0.6Hz,J2＝8.0Hz),7.65(m,1H),7.38(m,2H),7.27(s,2H),3.80(s,6H),3.78(s,3H)ppm；HRMS:calcd for C18H17N2O5[M+H]+341.1137,found 341.1136.
实施例2：2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物2)的制备
以实施例1相同的方法制备中间体2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(5.0g,15.3mmol)加入到20mL三氯氧磷中，搅拌回流反应3h，反应完毕后，蒸除过量三氯氧磷，剩余物倒入150mL冰水，搅拌30分钟，过滤，干燥后粗品(滤饼)经柱层析分离得到2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率69％。
以2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物2，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.15(m,1H),7.90(m,2H),7.18(m,2H),3.97(s,3H),3.84(m,6H)ppm；MS(ESI)m/z:359.1[M+H]+,381.0[M+Na]+.
实施例3：2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物3)的制备
以实施例1相同的方法制备中间体2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(500mg,1.5mmol)、五氧化二磷(468.6mg,3.3mmol)和1.2倍量的四丁基溴化铵加入到10mL甲苯中，94℃下加热1.5小时。反应完毕后冷却至室温，蒸除甲苯，加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，柱层析分离得到2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率82％。
以2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物3，收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.15(m,2H),7.90(m,2H),7.17(s,2H),3.97(s,3H),3.85(s,6H)ppm；MS(ESI)m/z:403.0[M+H]+.
实施例4：2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物4)的制备
方法一：以实施例2相同的方法，制备中间体2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(326.3mg,1.0mmol)和无水碳酸钾(276.4mg,2.0mmol)加入到10mL DMF中，搅拌下缓慢滴加碘甲烷(170.4mg,1.2mmol)，30℃搅拌1小时，升温至45℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率45％。
以2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物4，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.94(dd,1H,J1＝1.5Hz,J2＝8.4Hz),7.69(m,1H),7.43(m,2H),7.26(s,2H),3.94(s,3H),3.87(s,6H),3.76(s,3H)ppm；MS(ESI)m/z:355.1[M+H]+,377.0[M+Na]+,709.3[2M+H]+,731.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C19H19N2O5[M+H]+355.1294,found 355.1285.
方法二：以实施例1相同的方法，制备中间体将2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(300.0mg,0.87mmol)溶于20mL甲醇，再加入1.1倍量的钠丝(22.0mg,0.96mmol)，升温至回流，反应1小时。反应完毕后，蒸除溶剂，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率87％。
以2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物4，收率74％。
实施例5：2-乙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物5)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物5，收率为31％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.05(d,1H,J＝11.6Hz),7.90(d,1H,J＝8.2Hz),7.74(m,1H),7.61(m,1H),7.22(s,2H),4.60(m,2H),3.95(s,3H),3.84(s,6H),1.41(t,3H,J1＝7.1Hz,J2＝14.2Hz)ppm；MS(ESI)m/z:369.1[M+H]+,737.2[2M+H]+,759.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C20H21N2O5[M+H]+369.1450,found 369.1442.
实施例6：2-丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物6)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物6，收率为26％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.06(dd,1H,J1＝0.8Hz,J2＝8.2Hz),7.89(m,1H),7.76(m,1H),7.61(m,1H),7.19(s,2H),4.48(t,2H,J1＝6.6Hz,J2＝13.1Hz),3.94(s,3H),3.84(s,6H),1.79(m,2H),0.94(t,3H,J1＝7.4Hz,J2＝14.9Hz)ppm；MS(ESI)m/z:383.1[M+H]+,405.0[M+Na]+,765.2[2M+H]+,787.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C21H23N2O5[M+H]+383.1607,found 383.1597.
实施例7：2-异丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物7)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物7，收率为23％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.04(m,1H),7.88(d,1H,J＝8.3Hz),7.74(m,1H),7.60(m,1H),7.18(s,2H),5.58(m,1H),3.95(s,3H),3.84(s,6H),1.37(d,6H,J＝6.2Hz)ppm；MS(ESI)m/z:383.1[M+H]+,405.0[M+Na]+,765.2[2M+H]+,787.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C21H23N2O5[M+H]+383.1607,found383.1599.
实施例8：2-烯丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物8)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物8，收率为30％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.06(d,1H,J＝8.2Hz),7.91(d,1H,J＝8.3Hz),7.77(t,1H,J1＝7.2Hz,J2＝15.3Hz),7.63(t,1H,J1＝7.3Hz,J2＝15.2Hz),7.21(s,2H),6.06(m,1H),5.37(d,1H,J＝17.2Hz),5.24(d,1H,J＝10.4Hz),5.05(d,1H,J＝5.2Hz),3.95(s,3H),3.83(s,6H)ppm；MS(ESI)m/z:381.1[M+H]+,403.1[M+Na]+,761.2[2M+H]+,783.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C21H21N2O5[M+H]+381.1450,found 381.1446.
实施例9：2-炔丙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物9)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物9，收率为26％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.08(d,1H,J＝8.0Hz),7.96(d,1H,J＝8.1Hz),7.79(t,1H,J1＝7.3Hz,J2＝14.3Hz),7.66(m,1H),7.22(s,2H),5.17(s,2H),3.96(s,3H),3.84,2.45(s,1H)ppm；MS(ESI)m/z:379.1[M+H]+,401.0[M+Na]+,757.2[2M+H]+,779.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C21H19N2O5[M+H]+379.1294,found 379.1290.
实施例10：2-丁氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物10)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物10，收率为24％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.05(1H,m),7.90(1H,d,J＝8.0Hz),7.75(1H,m),7.61(1H,m),7.18(2H,s),4.52(2H,t,J1＝6.5Hz,J2＝13.1Hz),3.95(3H,s),3.84(6H,s),1.75(2H,m),1.38(2H,m),0.91(3H,t,J1＝7.4Hz,J2＝14.8Hz)ppm；MS(ESI)m/z:397.1[M+H]+,419.1[M+Na]+,793.3[2M+H]+,815.3[2M+Na]+；HRMS:calcd for C21H23N2O5[M+H]+397.1763,found 397.1758.
实施例11：2-仲丁氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物11)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物11，收率为24％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.04(dd,1H,J1＝0.8Hz,J2＝8.4Hz),7.87(dd,1H,J1＝0.6Hz,J2＝8.4Hz),7.73(m,1H Hz),7.59(m,1H Hz),7.17(s,2H),5.40(m,1H),3.94(s,3H),3.83(s,6H),1.71(m,1H),1.64(m,1H),1.35(d,3H,J＝6.2Hz),0.88(t,3H,J1＝7.4Hz,J2＝14.9Hz)ppm；MS(ESI)m/z:397.1[M+H]+,419.1[M+Na]+,793.3[2M+H]+,815.3[2M+Na]+；HRMS:calcd for C22H25N2O5[M+H]+397.1763,found 397.1753.
实施例12：2-异丁氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物12)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物12，收率为21％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.06(dd,1H,J1＝0.6Hz,J2＝8.2Hz),7.90(d,1H,J＝7.9Hz),7.75(m,1H),7.61(m,1H),7.18(s,2H),4.29(d,2H,J＝6.6Hz),3.94(s,3H),3.84(s,6H),2.07(m,1H),0.93(d,1H,J＝6.7Hz)ppm；MS(ESI)m/z:397.1[M+H]+,419.1[M+Na]+,793.3[2M+H]+,815.3[2M+Na]+；HRMS:calcdfor C22H25N2O5[M+H]+397.1763,found 397.1756.
实施例13：2-(3-丁烯氧基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物13)制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物13，收率为26％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.07(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝7.9Hz),7.90(dd,1H,J1＝1.0Hz,J2＝8.3Hz),7.76(m,1H),7.62(m,1H),7.18(s,2H),5.78(m,1H),5.07(m,1H),5.00(m,1H),4.57(t,2H,J1＝6.8Hz,J2＝13.5Hz),3.94(s,3H),3.83(s,6H),2.52(m,2H)ppm；MS(ESI)m/z:395.1[M+H]+,417.1[M+Na]+,789.3[2M+H]+,811.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C22H23N2O5[M+H]+395.1607,found395.1597.
实施例14：2-(环丙甲基氧基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物14)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物14，收率为22％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.05(d,1H,J＝8.1Hz),7.88(d,1H,J＝8.2Hz),7.75(t,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.9Hz),7.61(t,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.7Hz),7.21(s,2H),4.38(d,2H,J＝6.9Hz),3.95(s,3H),3.84(6H,s),1.31(s,1H),0.55(d,2H,J＝7.0Hz),0.33(s,2H)ppm；MS(ESI)m/z:395.1[M+H]+,417.1[M+Na]+,789.2[2M+H]+,811.2[2M+Na]+；HRMS:calcd for C22H23N2O5[M+H]+395.1607,found 395.1601.
实施例15：2-戊氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物15)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物15，收率为24％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.06(d,1H,J＝8.2Hz),7.90(d,1H,J＝8.3Hz),7.76(m,1H),7.61(t,1H,J1＝7.2Hz,J2＝15.2Hz),7.18(s,2H),4.51(t,2H,J1＝6.6Hz,J2＝13.3Hz),3.94(s,3H),3.83(s,6H),1.76(m,2H),1.31(m,4H),0.86(m,3H)ppm；MS(ESI)m/z:411.1[M+H]+,433.1[M+Na]+,821.3[2M+H]+,843.3[2M+Na]+；HRMS:calcd for C23H27N2O5[M+H]+411.1920,found 411.1909.
实施例16：2-异戊氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物16)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物16，收率为22％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.06(d,1H,J＝8.2Hz),7.90(d,1H,J＝8.3Hz),7.76(t,1H,J1＝7.2Hz,J2＝15.3Hz),7.62(t,1H,J1＝7.2Hz,J2＝15.2Hz),7.18(s,2H),4.54(t,2H,J1＝6.2Hz,J1＝12.4Hz),3.95(s,3H),3.83(s,6H),1.65(m,3H),0.89(d,6H,J＝5.8Hz)ppm；MS(ESI)m/z:411.1[M+H]+,433.1[M+Na]+,821.3[2M+H]+,843.3[2M+Na]+；HRMS:calcd for C23H27N2O5[M+H]+411.1920,found 411.1914.
实施例17：2-苄氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物17)的制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物17，收率为28％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.07(dd,1H,J1＝1.0Hz,J2＝8.2Hz),7.93(dd,1H,J1＝0.9Hz,J2＝8.3Hz),7.77(m,1H),7.63(m,1H),7.38(d,2H,J＝7.2Hz),7.30(m,3H),7.17(s,2H),5.60(s,2H),3.94(s,3H),3.79(s,6H)ppm；MS(ESI)m/z:431.1[M+H]+,453.1[M+Na]+,861.2[2M+H]+,883.2[2M+Na]+；HRMS:calcdfor C25H23N2O5[M+H]+431.1607,found 431.1599.
实施例18：2-三氟乙氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物18)制备
除了使用相应的烷基化试剂或醇外，以实施例4相同的方法制备化合物18，收率为27％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.11(dd,1H,J1＝0.9Hz,J2＝8.2Hz),7.93(dd,1H,J1＝1.3Hz,J2＝12.5Hz),7.82(m,1H),7.70(m,1H),7.20(s,2H),5.00(q,2H,J＝8.3Hz),3.95(s,3H),3.83(s,6H)ppm；MS(ESI)m/z:423.1[M+H]+,845.2[2M+H]+,867.1[2M+Na]+；HRMS:calcd for C20H18F3N2O5[M+H]+423.1168,found 423.1160.
实施例19：2-甲胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物19)的制备
以实施例2相同的方法制备中间体2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(500.0mg,1.45mmol)、甲胺的甲醇溶液(14.5mmol)和10mL四氢呋喃加入到密闭反应瓶中，升温至45℃，反应5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-甲胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率65％。
以2-甲胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物19，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.95(d,1H,J＝8.2Hz),7.78(d,1H,J＝8.2Hz),7.61(t,1H,J1＝7.3Hz,J2＝15.1Hz),7.44(t,1H,J1＝7.4Hz,J2＝15.1Hz),6.55(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),3.79(s,1H),2.98(d,6H,J＝4.7Hz)ppm；MS(ESI)m/z:354.1[M+H]+.
实施例20：2-哌嗪基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物20)的制备
以实施例2相同的方法制备中间体2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(300.0mg,0.87mmol)与哌嗪(748.2mg,8.7mmol)加入到密闭的微波反应管中，在微波下150℃反应20分钟。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-哌嗪基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率97％。
以2-哌嗪基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物20，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.92(m,1H),7.79(m,1H),7.67(m,1H),7.47(m,1H),7.31(s,1H),3.97(s,3H),3.87(s,6H),3.54(m,4H),2.92(m,4H)ppm；MS(ESI)m/z:409.2[M+H]+,839.3[2M+Na]+.
实施例21：2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物21)的制备
除了使用N-甲基哌嗪为原料外，以实施例20相同的方法制备化合物21，收率为68％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.92(dd,1H,J1＝1.0Hz,J2＝8.3Hz),7.79(dd,1H,J1＝0.8Hz,J2＝8.4Hz),7.67(m,1H),7.46(m,1H),7.33(s,3H),3.97(s,3H),3.86(s,6H),3.59(t,4H,J1＝4.8Hz,J2＝9.8Hz),2.46(t,4H,J1＝4.9Hz,J2＝9.8Hz),2.31(s,3H)ppm；MS(ESI)m/z:423.2[M+H]+,867.3[2M+Na]+.
实施例22：2-吗啉-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物22)的制备
除了使用吗啉为原料外，以实施例20相同的方法制备化合物22，收率为70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.94(m,1H),7.80(m,1H),7.67(m,1H),7.49(m,1H),7.32(s,2H),3.97(s,3H),3.87(s,6H),3.74(m,4H),3.55(m,4H)ppm；MS(ESI)m/z:410.2[M+H]+,841.3[2M+Na]+.
实施例23：2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物23)的制备
除了使用4-甲氧基苯胺为原料外，以实施例20相同的方法制备化合物23，收率为42％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.06(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.0Hz),7.81(m,3H),7.70(t,1H,J1＝9.0Hz,J2＝14.5Hz),7.48(m,3H),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),4.00(s,3H),3.92(s,6H),3.85(s,3H)ppm；MS(ESI)m/z:446.2[M+H]+.
实施例24：2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物24)的制备
将化合物2(200.0mg,0.56mmol)与硫脲(63.0mg,0.84mmol)溶于15mL无水乙醇中，升温至回流，反应3小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入10mL20％的氢氧化钠水溶液，升温至回流，反应1小时，冷却至室温，酸化至pH＝3～4，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物24，收率82％。MS(ESI)m/z:357.1[M+H]+,379.3[M+Na]+,354.9[M–H]–.
实施例25：2-甲硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物25)的制备
以实施例1相同的方法制备中间体2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(300.0mg,0.92mmol)和劳森试剂(446.0mg,1.10mmol)加入到无水四氢呋喃中，升温至回流反应5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率88％。
以2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例4中相同的烷基化方法得到2-甲硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率82％。
以2-甲硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物25，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.04(m,2H),7.80(m,1H),7.68(m,1H),7.33(s,2H),3.96(s,3H),3.86(s,6H),2.69(s,3H)ppm.
实施例26：3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(化合物26)的制备
以实施例2相同的方法制备中间体2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉。将2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(300.0mg,0.87mmol)与一水合肼(217.5mg,4.35mmol)加入到无水四氢呋喃中，在35℃下反应4小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-肼基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率45％。
以2-肼基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉为原料，采用实施例1中相同的氧化方法得到化合物26，收率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.50(s,1H),8.22(m,2H),7.92(m,2H),7.61(s,2H),3.99(s,3H),3.93(s,6H)ppm.
实施例27：2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6,7-二甲基喹喔啉(化合物27)的制备
除了使用不同取代的邻苯二胺外，以实施例4相同的方法制备化合物27，收率为22％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.67(s,1H),7.25(s,2H),7.18(s,1H),3.93(s,3H),3.86(s,6H),3.73(s,3H),2.46(s,3H),3.37(s,3H)ppm；MS(ESI)m/z:383.1[M+H]+,405.1[M+Na]+,787.2[2M+Na]+.
实施例28：2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6,7-二氯喹喔啉(化合物28)的制备
除了使用不同取代的邻苯二胺外，以实施例4相同的方法制备化合物28，收率为22％。MS(ESI)m/z:424.3[M+H]+,446.3[M+Na]+.
实施例29：2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉-6-甲酸(化合物29)的制备
除了使用不同取代的邻苯二胺外，以实施例4相同的方法制备化合物29，收率为22％。MS(ESI)m/z:356.9[M–H]–.
实施例30：2-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(化合物30)的制备
除了使用不同取代的邻苯二胺外，以实施例4相同的方法制备化合物30，收率为22％。MS(ESI)m/z:431.1[M+H]+,847.3[2M+Na]+.
实施例31：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃癌细胞株SGC-7901cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人肺腺癌株A549cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人结肠癌细胞株HT-1080cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率见表-1。
实施例32：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物4和化合物9进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
表-1
表-2
Claims (10)
1.以下通式的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类化合物及其盐和水合物：
其中，
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C10烷基氧基、C3～C10烯烷基氧基、C3～C10炔烷基氧基、C4～C7环烷基氧基、C7～C10芳基烷基氧基、氨基、C1～C4烃基胺基、C2～C5二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C4烷基硫基、卤素；
R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C6烷基、直链或支链的C1～C6烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C6的甲酸酯基。
2.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于，
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C8烷基氧基、C3～C8烯烷基氧基、C3～C8炔烷基氧基、C4～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C4二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、C1～C3烷基硫基、卤素；优选氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、卤素；更优选氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、苄氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、氯、溴；最优选氢、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、甲基硫基、氯、溴。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于，
R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C3的甲酸酯基；优选氢、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、羧基、C1～C3的甲酸酯基；更优选地，R1和R2各自独立选自氢、甲基、氯、羧基、甲酸甲酯基。
4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于，
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、卤素；
R1和R2各自独立选自氢、羟基、氨基、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、硝基、羧基、C1～C3的甲酸酯基。
5.如权利要求4所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于，
R选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基氧基、C4～C6环烷基烷基氧基、苄氧基、氨基、直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、直链或支链的C1～C3烷基硫基、氯、溴；
R1和R2各自独立选自氢、直链或支链的C1～C3烷基、直链或支链的C1～C3烷基氧基、卤素、羧基、C1～C3的甲酸酯基。
6.如权利要求5所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于，
R选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、巯基、甲基硫基、氯、溴；
R1和R2各自独立选自氢、甲基、氯、羧基、甲酸甲酯基。
7.如权利要求1～6任何一所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于，所述的盐为该化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
8.一种如权利要求1所述的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类化合物的制备方法，其特征在于：
中间体2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)的制备方法如下：
将1倍量甘氨酸与2倍量乙酸酐加入到冰醋酸中，30℃搅拌24小时。反应完毕后，过滤，得乙酰甘氨酸粗品，收率94～96％。粗品不经纯化直接用于下一步反应；
将等量的乙酰甘氨酸与无水乙酸钠加入到乙酸酐中，室温搅拌30分钟。再加入等摩尔量的3,4,5-三甲氧基苯甲醛，室温搅拌30分钟后60℃反应5小时；反应完毕后冷却至室温，加入少量水搅拌1小时，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到2-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-5(4H)-噁唑烷酮，收率64～66％；
将1倍量的2-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-5(4H)-噁唑烷酮和邻苯二胺，2倍量的三氟乙酸与适量的乙二醇加入到密闭的微波反应管中，在微波下120℃反应20分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼分别用少量乙醚和乙醇淋洗，干燥后得化合物I，收率70～72％；
2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(II)的制备方法如下：
将1倍量的2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物II，收率75～77％；
2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(III)的制备方法如下：
将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)加入到适量三氯氧磷中，搅拌回流反应3h，反应完毕后，蒸除过量三氯氧磷，剩余物倒入冰水，搅拌30分钟，过滤，干燥后粗品(滤饼)经柱层析分离得到2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率68～70％；
将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物III，收率77～79％；
2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(IV)的制备方法如下：
将1倍量的2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)、2.2倍量的五氧化二磷和1.2倍量的四丁基溴化铵加入到适量甲苯中，94℃下加热1.5小时。反应完毕后冷却至室温，蒸除甲苯，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，柱层析分离得到2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率81～83％；
将1倍量的2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物IV，收率73～75％；
2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(V)的制备方法如下：
方法一：将1倍量的2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)和2倍量的碱加入到DMF中，搅拌下缓慢滴加1.2倍量的烷基化试剂，升温至30～60℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率30～45％；
方法二：将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉溶于不同取代的醇，再加入1.1倍量的钠丝，升温至50～100℃，反应1～2小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率65～85％；
将1倍量的2-烷氧基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物V，收率70～90％；
2-烷基胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VI)的制备方法如下：
方法一：将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与不同取代的胺溶于四氢呋喃，在密闭反应瓶中升温至30～50℃，反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷基胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率65～75％；
将1倍量的2-烷基胺基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VI，收率70～85％；
方法二：将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与10倍量的芳胺或环胺加入到密闭的微波反应管中，在微波下120～150℃反应20分钟。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VI，收率40～85％；
2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VII)的制备方法如下：
将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(III)或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(IV)与1.5倍量的硫脲溶于无水乙醇中，升温至回流，反应3小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入20％的氢氧化钠溶液，升温至回流，反应1小时，冷却至室温，酸化至pH＝3～4，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VII，收率81～83％；
2-烷基硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VIII)的制备方法如下：
方法一：将1倍量的2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(VII)和2倍量的碱加入到DMF中，搅拌下缓慢滴加1.2倍量的烷基化试剂，升温至30～60℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VIII，收率65～85％；
方法二：将1倍量的将2-羟基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉(I)和1.2倍量的劳森试剂加入到无水四氢呋喃中，升温至回流反应5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率87～89％；
将1倍量的2-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉和2倍量的碱加入到DMF中，搅拌下缓慢滴加1.2倍量的烷基化试剂，升温至30～60℃反应3～5小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-烷基硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率75～90％；
将1倍量的2-烷基硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物VIII，收率65～80％；
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉(IX)的制备方法如下：
将1倍量的2-氯-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉或2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与5倍量的一水合肼加入到无水四氢呋喃中，在35℃下反应4小时。反应完毕后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到2-肼基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉，收率44～46％；
将1倍量的2-肼基-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)喹喔啉与2倍量的二氧化硒加入到适量的1,4-二氧六环中，加热至回流，反应30分钟。反应完毕后冷却至室温，过滤，向中滤液中加入适量水并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物IX，收率53～55％。
9.一种药物组合物，包含权利要求1～7任何一项所述的化合物及其盐和水合物和药学上可接受的载体。
10.权利要求1～7中任何一项所述的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)喹喔啉类化合物及其盐和水合物或权利要求9所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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