CN1914152A - 新化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

临床上用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥和恶性肿瘤的式(I)化合物。药用组合物包含式(I)化合物的量可提供0.005mg/kg－10mg/kg体重、尤其0.025mg/kg－2mg/kg体重的日剂量。

Description

新化合物及其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及新的邻氨基苯甲酸衍生物，它们为用于临床治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥和恶性种瘤的有效的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。本发明的这些化合物和药用组合物尤其可用于预防和治疗急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、I型糖尿病、炎性肠病、银屑病、移植排斥和恶性肿瘤疾病。更尤其是，本发明涉及适用于治疗类风湿性关节炎和移植排斥的新衍生物。
发明背景
类风湿性关节炎(RA)为慢性炎性和危害性关节疾病，在工业化国家有0.5-1.0％人群受该疾病影响。RA为多关节炎，在这种疾病中，所有周围关节都可能受影响。此外，包括关节外为RA的另一个特点，该范围从类风湿性结节到有生命危险的脉管炎。尽管RA的原因尚不得而知，但自身免疫性在其长期性和进程中起重要作用(Breedveld，1998)。已识别出涉及该疾病发生的许多途径，根据原理研究的治疗证据，明确认定其中某些是重要的。
治疗RA为主要的问题，因为无现成的根治方法。药物治疗RA基于两种主要的方法：用非甾体抗炎药(NSAIDs)和抗风湿疾病调修药(DMARDs)全身治疗。NSAIDs只干扰炎性级联(前列腺素生成)的小部分，但不影响潜在的免疫炎性事件。相反，DMARDs在所有这些方面中改变疾病过程。DMARDs可分为小分子药物和生物药物。
近来，有多种生物制品获准临床治疗RA。一般而言，这些药物(蛋白质，例如单克隆抗体)防止促炎细胞因子，尤其TNF-α和IL-1与其受体相互作用。
目前，在RA治疗中已使用多种小分子DMARDs。事实上，在1990年代，在欧洲，甲氨蝶呤仍为最常用的DMARD，柳氮磺吡啶次之。因此，已开发出多种药物并用于RA治疗，每种药物针对发生疾病有重要性的具体途径。
最近新加入小化学DMARDs类的药物为来氟米特(Merck Index13版，第5451号)
来氟米特在体内快速代谢为活性代谢物A771726，该代谢物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，该酶在涉及嘧啶全程合成中起关键作用。抑制该酶则抑制(病理性)快速增殖细胞生长。对于它们的生长而言，免疫反应的最重要细胞种类-淋巴细胞仅利用嘧啶合成，它们尤其对DHODH抑制发生反应(Batt，1999；Cherwinski等，1995)。抑制淋巴细胞生长的物质为重要的治疗包括RA的自身免疫性疾病的药物。抑制DHODH的来氟米特为治疗RA的此类化合物中的第一个药物。来氟米特治疗RA的功效已在许多II期和III期临床研究中研究过。来氟米特提供机理概念的临床证据，但由于其副作用，例如肝脏异常和对生殖的影响，它远未达到RA的最佳治疗。
EP0497740公开通式(A)苄氧基苯基衍生物
所述专利涉及具有抗高增殖/抗炎和抗癌活性的化合物。在优选的化合物基团中，R1和R3为甲氧基，且苄氧基部分相对于R6处于间位。R6为羧基或酯基，R5为羟基或乙酰氨基，尤其是羟基。
EP0815087公开通式(B)三取代的苯基衍生物
所述专利涉及治疗炎性和增殖性皮肤病和癌症的化合物。局部或以最高达一日4次的分剂量给予此类化合物。在最优选的化合物中，R1和R2为甲氧基，W为CH2CH2，R3和R4与苯环一起形成稠合的环系统。
Research Disclosure，1998，409(5月)，第561-562页(40953号)公开合成的通式(C)天然产物lavendustin A的类似物
Figure A20058000389000072
所公开的化合物中，R1和R2相同或不同，并代表烷氧基、烷基或烯基氧基，R3尤其(i.a.)为烷氧基，R4尤其为酰基氨基。
Gennari等(1994)报道用作除草剂的2-硝基苯氧基酸，例如acifluorfen在土壤中厌氧性降解(Merck Index 13版，No 111)，生成化合物D。
在该文献中没有公开将化合物D作为药物使用的教授。
在该文献中报道，对称的通式(E)邻氨基苯甲酸
用于例如耐高温的多杂环类。
Sevbo等报道(1976)式(F)邻氨基苯甲酸的合成
Figure A20058000389000081
化合物F用作制备2-氨基-3-吩噻嗪酮衍生物的合成中间体。在该文献中没有公开将该中间体作为药物使用的教授。
发明内容
本发明的主要目的是提供新结构的邻氨基苯甲酸衍生物，由于它们的药理特性以及在实验模型中的高效力和低水平副作用，认为此类衍生物具有治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥和恶性肿瘤的价值。尤其是，本发明涉及抑制DHODH的新化合物、它们的制备方法和包含它们的药用组合物，并涉及它们治疗和预防疾病的用途，尤其涉及它们在抑制DHODH中具有优势的疾病中的用途。可用此类化合物预防和治疗但不限于以下疾病：急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、I-型糖尿病、炎性肠病、银屑病、移植排斥和恶性肿瘤疾病。更尤其是本发明涉及适用于治疗类风湿性关节炎和移植排斥的新衍生物。
本发明涉及式(I)化合物
Figure A20058000389000082
其中
X为CH2、NH、O、S、CH＝CH、C≡C、NHCH2或OCH2，其中氮或氧原子与A环连接；CH2O或CH2S，其中氧或硫原子与B环连接；
Y为氢、直链或支链C1-C4烷基或药学上可接受的无机阳离子；
R1为乙基或环丙基；
R2和R3相同或不同，并代表氢、直链或支链C1-C4烷硫基、NHR4、NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、NHCOR6、苯基、苯氧基、苯硫基或苯氨基；其中苯基部分任选被氟单取代；
其中R4和R5独立为氢或者直链或支链C1-C4烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起形成5元或6元环
Figure A20058000389000091
其中Z为CH2、O、NH或NCH3；
R6为任选被C1-C2烷氧基或氟单取代的C1-C3烷基、苯氨基或苯基；
且条件是当X为OCH2时，R2和R3不都为氢；
出乎意料之外，此类化合物为有效的DHODH和淋巴细胞增殖的抑制剂。
当Y为药学上可接受的阳离子时，它可选自例如Li+、Na+、K+、Mg+、Ca+和Zn+。如果Y为二价阳离子，对于每种阳离子，应理解盐可含两个邻氨基苯甲酸衍生物部分。
在优选的本发明实施方案中
X为CH2、O、S、CH＝CH、OCH2、CH2O或CH2S；
Y为氢、直链或支链C1-C4烷基或药学上可接受的无机阳离子；
R2和R3相同或不同，并代表氢或者在2-、3-或5-位的选自NHR4、NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或苯氨基的取代基，其中苯基部分任选被氟单取代；和
R4和R5独立为氢或者直链或支链C1-C4烷基。
在更优选的本发明实施方案中
X为O、S、OCH2、CH2O或CH2S；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；
R2为2-或3-位的取代基，并为NHR4、NR4R5、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3为氢；和
R4和R5独立为氢或者直链或支链C1-C4烷基。
在另外更优选的本发明实施方案中
X为O、S、OCH2、CH2O或CH2S；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；
R2为2-位的取代基，并为正丙基氨基、二-(正丙基)氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R3为氢。
在还更优选的本发明实施方案中
X为OCH2；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；
R2为2-位的取代基，并为三氟甲基；和
R3为氢。
在进一步优选的本发明实施方案中
X为O；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；和
R2和R3为3-和5-位的取代基，并为三氟甲基。
其中最优选的式(I)化合物有：
1)5-苄基-2-丙酰氨基-苯甲酸；
2)2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸；
3)5-苯基乙炔基-2-丙酰氨基-苯甲酸；
4)2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-苯甲酸；
5)2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸；
6)2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯硫基甲基)-苯甲酸；
7)2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苄氧基)-苯甲酸；
8)2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯氧基)-苯甲酸；
9)2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯硫基)-苯甲酸
10)2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基-乙烯基]-苯甲酸；
11)5-(2-苯氧基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸；
12)5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-环丙烷羰基氨基-苯甲酸；
13)5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸；和
14)5-(2-二丙氨基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸。
式(I)化合物出乎意料之外地表现为有效抑制酶DHODH。结果出乎意料之外地证实意料之外的反映与该酶特异性相互作用的结构-活性关系。其中与羧酸基团相邻的酰氨基被羟基置换的式(I)化合物证实无DHODH抑制。在其中酰氨基部分为乙酰氨基的化合物中，将乙酰氨基部分转换为丙酰氨基或环丙基羰基氨基，抑制效果提高最高达10倍。但再增加体积，则DHODH抑制剧烈下降，反映与大小依赖性酶袋的特异性相互作用。其中X代表O、S、CH＝CH、OCH2、CH2O或CH2S的化合物证明为尤其高效力的DHODH抑制剂。发现R2/R3取代的类型和位置对于强DHODH抑制很重要。其中R2/R3为亲脂性取代基，在0.5-2范围的高π值(Kubinyi，1993)的化合物表现出最大抑制。此外，单取代即R3为氢比二取代更佳。单取代的位置对效果很重要，即邻位取代比间位取代更佳，且比对位取代好得多。R2/R3取代的类型和位置的确还影响药代动力学曲线。
合成方法
可按以下方法制备式(I)化合物：
方法A
Figure A20058000389000121
可按已知方法，例如在适宜的溶剂例如乙腈，或非极性非质子溶剂例如DMF中，通过硝基活化的氟衍生物(II)芳族亲核取代可制备式(I)化合物。在碱性盐例如碳酸钾或碳酸铯的存在下，适宜的反应物(III)为例如芳基硫酚和苯酚(W＝OH或SH)。可通过在室温下，使用无水乙酸铜(II)活化的硼氢化钠的乙醇溶液，将所得硝基衍生物还原成相应的氨基衍生物。按Mathis等(2003)所述，该还原剂尤其用于还原含硫的硝基衍生物。可通过酰化，容易地将所得氨基衍生物转化为目标化合物(I)。适宜的酰化剂为例如酸酐和酰氯(方法J)。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法B
也可通过用苯基硼酸(V)使取代的苯胺或苯酚(W＝NH2或OH)N-和O-芳基化，例如用Chan等(1998)所述方法，制备式(I)化合物。收率通常为5-80％，邻位取代的芳基化合物收率较低。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法C
Figure A20058000389000131
芳族亲核取代还可用于制备2-取代氨基衍生物。该反应条件与方法A中条件相似，中间体硝基衍生物收率良好。然后将该中间体还原为相应的氨基衍生物，按方法B中所述，可使该衍生物与苯基硼酸衍生物反应，或按方法D中所述，通过还原性烷基化进行烷基化。
可通过其酰化将其中R2为NH2的式(I)化合物进一步转化。适宜的酰化试剂为例如酸酐和酰氯(方法J)。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法D
Figure A20058000389000132
可通过使式(IV)化合物(W＝NH2)与芳醛在还原条件下反应制备X＝NHCH2的化合物。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法E
可按照Freitag(1970)所述方法制备X＝CH2的化合物(式(I))。因此，在加热下，可使邻氨基苯甲酸甲酯与适当的苯甲醇缩合。收率通常低。然后可将形成的5-取代邻氨基苯甲酸酯酰化，任选将酯水解。
方法F
也可通过使其中W为亲核基团的式(IV)化合物或相应的酸与其中A为离去基团例如溴离子、氯离子、甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基的苄基试剂反应，制备式(I)化合物。取代可在适宜的溶剂，例如极性非质子溶剂例如丙酮或DMF中，在碱金属碳酸盐例如碳酸钾的存在下进行。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法G
Figure A20058000389000143
可用钯催化，使式(IV)化合物(W＝Br)与苯乙烯反应(Heck-反应)，或与苯乙炔反应(Steven-Castro-偶合)，制备X＝CH＝CH或C≡C的化合物。将酯官能团进行简单的碱水解，得到酸性官能团。
方法H
Figure A20058000389000151
也可通过使式(IV)化合物(W＝CH2Br)与苯酚或苯硫酚(A＝OH或SH)反应，制备式(I)化合物。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法I
Figure A20058000389000152
也可按Hutchinson等1996所述，通过使其中A为离去基团例如溴离子、氯离子、甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基的具有α，ω-双官能化的烷基部分(当n＝1、2时，Z＝CH2；或当n＝2时，Z＝NH、NCH3、O)的苯胺N-烷基化，制备式(I)化合物。将酯官能团进行简单的碱水解得到酸性官能团。
方法J
Figure A20058000389000161
N-酰基邻氨基苯甲酸酯(IV)可由市售靛红酸酐制备，或通过使市售5-取代邻氨基苯甲酸与光气反应得到靛红酸酐制备。在少量甲醇钠的存在下，使靛红酸酐与无水醇反应，得到相应的邻氨基苯甲酸酯，收率良好(Staiger和Miller，1959)。将邻氨基苯甲酸酯转化为酰胺(IV)的适宜酰化剂为例如酸酐和酰氯(A为离去基团)。
方法K
也可由市售5-取代邻氨基苯甲酸制备式(IV)化合物。使这种酸和无水醇在亚硫酰氯的存在下反应，得到邻氨基苯甲酸酯，然后按照方法J，可得到酰胺IV。
方法L
可用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲将式(IV)化合物(W＝CH3)转化为相应的5-苄基溴(Patil等1989)。
以下实施例用于说明本发明，但不应理解为对本发明范围的限制。
在以下实施例中，用AutoNom标准命名化合物名称。
一般而言，用Bruker ARX 400分光计，在400MHz记录核磁共振数据。在CDCl3、CD3OD和DMSO-d6中获得图谱，位移比例以定义为0.00ppm的TMS为参照。用于描述NMR图谱的缩写有：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰，bs＝宽单峰，dd＝双二重峰和dt＝双三重峰。
实施例1
2-丙酰基氨基-5-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯甲酸
将5-氟-2-硝基苯甲酸(1.9g，10mmol)、2-(三氟甲基)苯硫酚(2.0，11mmol)、碘化钾(0.8g，5mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)的混合物在乙腈(60mL)中加热回流10分钟。然后将反应混合物冷却，将沉淀过滤，收集。将该物质用1M HCl(20mL)和CH2Cl2(50mL)进行后处理，将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到2-硝基-5-(2-三氟甲基)-苯硫基-苯甲酸，为黄色固体(3.0g，8.7mmol)。将该粗产物与无水乙酸铜(II)(1.7g，8.7mmol)一起溶于乙醇(50mL)。然后在10min内，分批加入硼氢化钠(3.4g，87mmol)。1h后，将溶剂蒸发，将残渣用冷0.5M HCl处理，将混合物用乙酸乙酯萃取。将收集的黑色有机相干燥，通过短硅胶柱过滤，将溶剂蒸发，得到2-氨基-5-(2-三氟甲基)-苯硫基-苯甲酸，为黄色固体(2.1g，6.8mmol)。将该物质用丙酸酐(20mL)处理，在保持搅拌下缓慢升温，1h后用热水(100mL)处理。冷却后，沉淀出标题化合物，为浅灰色结晶2.5g(总收率67％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.53(q，2H)，7.13(d，1H)，7.29(t，1H)，7.36(t，1H)，7.64(d，1H)，7.70(d，1H)，8.27(s，1H)，8.80(d，1H)，11.9(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.53(q，2H)，7.43(m，4H)，7.66(d，1H)，8.27(s，1H)，8.82(d，1H).
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯甲酸
1H NMR(CD3OD)δ0.99(M，4H)，1.75(m，1H)，7.24(d，1H)，7.41(t，1H)，7.49(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.16(d，1H)，8.66(d，1H).
5-(2-异丙基-苯硫基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，6H)，1.28(t，3H)，2.50(q，2H)，3.53(m，1H)，7.13(t，1H)，7.22(d，1H) 7.30(m，1H)，7.36(d，1H) 7.45(d，1H)，8.07(s，1H)，8.72(d，1H)，10.87(bs，1H).
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-异丙基-苯硫基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，2H)，1.08(m，2H)，1.22(d，6H)，1.62(m，1H)，3.51(m，1H)，7.09(t，1H)，7.15(d，1H)7.25(m，1H)，7.33(d，1H)，7.41(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.64(d，1H)，11.42(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯硫基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.54(q，2H)，7.04(d，1H)，7.16(t，1H)，7.25(m，2H)，7.67(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.82(d，1H)，11.01(bs，1H).
实施例2
2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯氧基)-苯甲酸
将5-羟基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.5mmol)和碳酸钾(0.62g，4.5mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌10分钟。然后加入2-氟硝基苯(0.63g，4.5mmol)，在室温下继续搅拌过夜。加入水(10ml)，将得到的沉淀过滤，收集，用水洗涤，真空干燥，得到纯2-丙酰氨基-5-(2-硝基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(1.16g，3.4mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.50(q，2H)，3.92(s，3H)，6.97(dd，1H)，7.22(dt，1H)，7.28，(dd，1H)，7.52(dt，1H)，7.75(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.80(d，1H)，10.99(bs，1H).
将该物质溶于甲醇(50mL)，加入10％Pd/C(116mg)。然后向烧瓶中通入H2，在1atm下，在室温下搅拌。经还原5h后，通过硅藻土过滤除去催化剂。小心洗涤催化剂，将合并的滤液蒸发至干，得到纯2-丙酰氨基-5-(2-氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯化合物，为灰色固体(0.97g，3.1mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，2.48(q，2H)，3.89(s，3H)，6.72(dt，1H)，6.80(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.99(dt，1H)，7.21(dd，1H)，7.64(d，1H)，8.71(d，1H)，10.91(bs，1H).
将该化合物(200mg，0.636mmol)、丙醛(33.3mg，0.572mmol)和乙酸(1mL)与甲醇(20mL)一起搅拌0.5h。然后，加入氰基硼氢化钠(94.3mg，0.954mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)加入反应混合物，将甲醇蒸发。将水相用乙醚萃取，将乙醚相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。用硅胶60和庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱液层析，得到纯酯产物(110mg)。将该酯在甲醇(3mL)和1M NaOH(1.5mL)中水解过夜，用0.5M HCl酸化，将产物过滤，收集(90mg，总收率54％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.28(t，3H)，1.66(m，2H)，2.48(q，2H)，3.14(t，2H)，6.67(t，1H)，6.79(m，2H)，7.07(t，1H)，7.26(m，1H)，7.67(d，1H)，10.78(bs，1H).
通过使中间体2-丙酰氨基-5-(2-氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯或5-(2-氨基-苯硫基)-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(实施例17)与实施例6的硼酸或上述醛反应，得到以下化合物。
5-(2-苯氨基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.49(q，2H)，6.8-6.9(m，2H)，6，99(t，1H)，7.06(m，1H)，7.16(m，2H) 7.26-7.33(m，3H)，7.40(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.75(d，1H) 10.77(bs，1H).
5-[2-(4-氟-苯氨基)-苯氧基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CD3OD)δ1.24(t，3H) 2.45(q，2H)，6.87(m，1H)，6.92-6.99(m，3H)，7.02-7.09(m，3H)，7.14(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.60(d，1H)，8.48(d，1H).
5-(2-乙氨基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CD3OD)δ1.23(m，6H)，2.43(q，2H)，3.19(q，2H)，6.61(dt，1H)，6.78(m，2H)，7.02(m，2H)，7.65(d，1H)，8.47(d，1H).
5-(2-二丙氨基-苯氧基)-2-丙酰基氨基-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，6H)，1.27(t，3H)，1.46(q，4H)，2.48(q，2H)，3.18(t，4H)，6.91(d，1H)，7.03(t，1H)，7.11(m，2H)，7.18(d，1H)，7.80(d，1H)，8.68(d，1H)，11.29(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯硫基)-苯甲酸
1H NMR (DMSO-d6)δ0.78(t，3H)，1.10(t，3H)，1.46(m，2H)，2.36(q，2H)，3.06(bt，2H)，5.33(bs，1H)，6.62(t，1H)，7.71(d，1H)，7.29(dt，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.65(d，1H)，8.38(d，1H)，11.01(bs，1H).
实施例3
5-(2-丁酰氨基-苯氧基)-2-(环丙烷羰基-氨基)-苯甲酸
在微波炉中，在110℃下，将5-(2-氨基-苯氧基)-2-(环丙烷羰基-氨基)-苯甲酸甲酯(50.0mg，0.153mmol，按实施例2制备)和丁酰氯(23.3mg，0.184mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的混合物加热10分钟。使反应混合物达到室温，通过蒸发将溶剂除去。将该粗酯产物在甲醇(2mL)和1M NaOH(1mL)中水解过夜，用1M HCl酸化，过滤分离产物(18mg，总收率：31％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(m，2H)，0.99(t，3H)，1.12(m，2H)，1.64(m，1H)，1.75(m，2H)，2.38(t，2H)，6.79(d，1H)，7.01(t，1H)，7.13(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.73(bs，1H)，8.42(d，1H)，8.76(d，1H)，11.09(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-(2-丙酰氨基-苯氧基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，6H)，2.47(m，4H)，6.79(d，1H)，7.02(t，1H)，7.14(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.33(m，2H)，8.45(d，1H)，8.80(d，1H)，10.86(bs，1H).
5-(2-苯甲酰氨基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.50(q，2H)，6.84(d，1H)，7.07(t，1H)，7.20(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.49(t，2H)，7.56(t，1H)，7.77(d，1H)，7.86(d，1H)，8.51(bs，1H)，8.62(d，1H)，8.82(d，1H)，10.84(bs，1H).
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-[2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.05(m，2H)，1.60(m，1H)，3.79(s，3H)，6.85(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.01(dt，1H)，7.11(dt，1H)，7.15(dt，1H)，7.27(dd，1H)，7.46(dt，1H)，7.71(d，1H)，8.24(dd，1H)，8.66(dd，1H)，8.68(d，1H)，10.70(bs，1H)，11.43(bs，1H).
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-[2-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.12(m，2H)，1.63(m，1H)，3.86(s，3H)，6.84(dd，1H)，7.07(m，2H)，7.19(dt，1H)，7.38(m，3H)，7.44(bs，1H) 7.76(d，1H)，8.49(bs，1H)，8.59(dd，1H)，8.78(d，1H)，11.05(bs，1H).
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-苯乙酰氨基-苯氧基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，2H)，1.11(m，2H)，1.62(m，1H)，3.70(s，2H)，6.84(d，1H)，7.02(m，2H)，7.12(t，1H)，7.17(m，2H)，7.25(m，3H)，7.40(d，1H)，7.66(bs，1H)，8.27(d，1H)，8.67(d，1H)，11.33(bs，1H).
实施例4
5-[2-(3-苯基-脲基)-苯氧基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
将2-丙酰氨基-5-(2-氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(50.0mg，0.153mmol，按实施例2制备)和异氰酸苯酯(21.0mg，0.175mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发除去，将粗酯产物在甲醇(1mL)和1M NaOH(1mL)中水解过夜。将反应混合物用1MHCl酸化，过滤，收集产物(54mg，总收率80％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，2.66(q，2H)，6.67(d，1H)，6.94(m，2H)，7.05(t，1H)，7.17(t，1H)，7.29(t，2H)，7.43(d，2H) 7.68(bs，1H)，7.95(bs，1H)，8.42(bd，1H)，8.52(d，1H)，10.94(bs，1H).
实施例5
5-(2-哌啶-1-基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
基本上按Hutchinson等1996所述制备该化合物。将5-(2-氨基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(1.26g，5.00mmol)、1，5-二溴-戊烷(1.38g，6.00mmol)和乙基-二异丙基胺(2.60mL，6.00mmol)在DMF(30mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。使反应混合物达到室温，加入乙酸乙酯(100mL)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。用硅胶60和庚烷/乙酸乙酯(4∶1-＞1∶1)洗脱液层析，得到粗产物，使其再经历用庚烷/乙酸乙酯(19∶1-＞4∶1)洗脱液的层析，得到纯酯产物(304mg)。将该产物在乙醇(2mL)和1MNaOH(2mL)中水解过夜，用1M HCl酸化，过滤，分离产物(132mg，总收率：7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，1.53(bd，1H)，1.94(bd，2H)，2.01(bd，1H)，2.50(q，2H)，2.79(bd，2H)，3.83(bs，2H)，3.88(bd，2H)，6.83(d，1H)，7.16(t，1H)，7.33(m，2H)，7.82(d，1H)，8.55(d，1H)，8.86(d，1H)，11.08(s，1H)，12.99(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
1)5-(2-哌啶-1-基-苄氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
2)5-(2-哌啶-1-基-苯氧基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
3)5-(2-哌啶-1-基-苯硫基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
4)5-[(E)-2-(2-哌啶-1-基-苯基)-乙烯基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
5)5-(2-哌啶-1-基-苯硫基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
6)5-(2-吗啉-4-基-苄氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
7)5-(2-吗啉-4-基-苯氧基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
8)5-(2-吗啉-4-基-苯硫基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
9)5-(2-吗啉-4-基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，2.49(q，2H)，3.17(bs，4H)，3.88(bs，4H)，6.94(d，1H)，7.06(t，1H)，7.11(d，1H)，7.18(m，2H)，7.67(d，1H)，8.71(d，1H)，10.08(bs，1H).
10)5-(2-吗啉-4-基-苯硫基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
11)5-[(E)-2-(2-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
12)5-{(E)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-2-丙酰氨基-苯甲酸
13)5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄氧基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
14)5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
15)5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯硫基甲基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
16)5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
17)5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯硫基]-2-丙酰氨基-苯甲酸
实施例6
5-(2-苯氧基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
在5粉状分子筛存在下，将5-羟基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(2.2g，10mmol)、(2-苯氧基)苯基硼酸(4.3g，20mmol)、无水乙酸铜(II)(1.8g，10mmol)和吡啶(4.0g，50mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物在室温下搅拌72h。然后通过硅藻土将反应混合物过滤，在硅胶上层析(Rf＝0.11，CH2Cl2)，得到甲酯中间体。将该中间体溶于甲醇(5mL)和1MNaOH(5mL)的混合物，在60℃下保温1h，然后用1M HCl酸化至pH3。冷却后，过滤，收集纯标题化合物，干燥，为灰色固体(0.34g，9％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，2.48(q，2H)，6.90(d，2H)，7.03-7.10(m，3H)，7.11-7.19(m，3H)，7.28(t，2H)，7.64(d，1H)8.69(d，1H)，10.7(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸
1H NMR(CD3OD)δ1.25(t，3H)，2.48(q，2H)，7.22(d，1H)，7.26(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.56(t，1H)，7.72(d，1H)，8.63(d，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯氨基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，2.50(q，2H)，6.04(bs，1H)，6.96(t，1H)，7.19(d，1H)，7.38(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.85(d，1H)，8.74(d，1H)，10.8(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.50(q，2H)，6.89(d，1H)，7.19(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.69(d，1H)，7.79(d，1H)，8.78(d，1H)，10.8(bs，1H).
5-(联苯-2-基氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，2.48(q，2H)，6.98(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.22-7.40(m，5H)，7.47(dd，1H)，7.53(d，2H)，7.66(d，1H)，8.67(d，1H)，10.8(bs，1H).
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，2H)，1.09(m，2H)，1.62(m，1H)，6.86(d，1H)，7.15(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.44(t，1H)，7.67(d，1H)，7.76(d，1H)，8.70(d，1H)，11.3(bs，1H).
5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-(环丙烷羰基-氨基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.08(m，2H)，1.63(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.32(s，2H)，7.54(s，1H)，7.78(d，1H)，8.76(d，1H)，11.4(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)，2.41(q，2H)，7.14(d，1H)，7.30(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.48(d，1H)，7.55(d，1H)，8.50(d，1H)，11.0(bs，1H).
5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.41(q，2H)，7.47(dd，1H)，7.63(s，2H)，7.68(d，1H)，7.85(s，1H)，8.55(d，1H)，11.05(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯氨基)-苯甲酸
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.50(q，2H)，5.89(bs，1H)，6.86(m，1H)，7.15(d，2H)，7.25(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.72(d，1H)，10.93(bs，1H).
实施例7
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸
将2-(环丙烷羰基-氨基)-5-羟基-苯甲酸(7.0g，32mmol)和2-(三氟甲基)-苄基溴(9.09g，38mmol)在0.5M KOH(158mL，79mmol)和丙酮(200mL)中的混合物加热至回流。4小时后，将丙酮蒸发，将得到的混合物用更多的水稀释，用CH2Cl2洗涤。将水相用1M HCl酸化，过滤，收集得到的固体。在甲醇中重结晶，得到产物，为灰白色粉末(6.0g，收率50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ.0.80-0.87(m，4H)，1.66-1.74(m，1H)，5.30(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.59(t，1H)，7.73(t，1H)，7.77(d，1H)，7.81(d，1H)，8.33(d，1H)，11.1(bs，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ7.4(2x CH2)，15.6(CH)，66.5(CH2)，115.6(CH)，118.3(C)，120.7(CH)，122.2(CH)，124.2(CF3，q，JCF＝273.9Hz)，126.1(CH，q，JCF＝5.5Hz)，126.8(C，q，JCF＝30.4Hz)，128.7(CH)，130.3(CH)，132.8(CH)，134.6(C)，134.7(C)，152.7(C)，168.9(COOH)，171.2(C＝O).MS-ESI：m/z 380[MH]+.
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(m，4H)，1.70(m，2H)，5.23(s，2H)，7.29(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.65(t，1H)，7.71(d，3H)，7.78(d，1H)，7.82(s，1H)，8.31(d，1H)，10.98(bs，1H)，13.62(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(t，3H)，2.33(q，2H)，5.22(s，2H)，7.23(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.53(t，1H)，7.74(m，3H)，8.35(d，1H)，10.8(bs，1H)，14.1(bs，1H).
5-(联苯-2-基甲氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(t，3H)，2.20(q，2H)，4.92(s，2H)，7.10(dd，1H)，7.36(m，9H)，7.57(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.76(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.37(q，2H)，5.16(s，2H)，7.29(dd，1H)，7.44(t，2H)，7.52(dt，2H)，7.66(d，1H)，8.37(d，1H)，10.79(s，1H).
实施例8
2-丙酰氨基-5-(3-丙氨基-苄氧基)-苯甲酸
将5-(3-硝基-苄氧基)-2-丙酰基氨基-苯甲酸甲酯(196mg，0.54mmol，按实施例7制备)和水合肼(0.81mL，1.62mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物冷却至5℃。少量多次小心加入阮内镍(50mg)。加入后，使反应混合物达到室温，搅拌2小时。将催化剂过滤除去，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。在室温下，使粗胺、三乙酰氧基硼氢化钠(241mg，1.10mmol)、丙醛(0.54mL 1M的1，2-二氯乙烷溶液，540mmol)和乙酸(0.43ml)在1，2-二氯乙烷中反应10分钟。使反应混合物通过硅胶60过滤，然后用CHCl3洗涤。将溶剂蒸发除去，得到纯酯产物。将产物在乙醇(3mL)和1M NaOH(1mL)中水解过夜，用1M HCl酸化至pH 6，过滤，收集产物(83mg，总收率43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，3H)，1.11(t，3H)，1.54(m，2H)，2.37(q，2H)，2.95(t，2H)，4.99(s，2H)，6.50(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.62(s，1H)，7.06(t，1H)，7.25(dd，1H)，7.51(d，1H)，8.36(d，1H)，10.83(s，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苄氧基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(t，3H)，1.12(t，3H)，1.56(m，2H)，2.37(q，2H)，3.07(t，2H)，5.03(s，2H)，5.08(bs，1H)，6.58(t，1H)，6.62(d，1H)，7.15(dt，1H)，7.22(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.56(d，1H)，8.36(d，1H)，10.82(s，1H)，13.61(bs，1H).
实施例9
2-丙酰基氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氨基)-苯甲酸
在室温下，将5-氨基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(100mg，1.12mmol)、2-三氟甲基苯甲醛(196mg，1.12mmol)、乙酸钠三水合物(305mg，2.24mmol)和乙酸(2.7mL)的混合物在甲醇(9mL)和水(7mL)的混合物中搅拌10分钟。少量多次加入氰基硼氢化钠(98mg，1.57mmol)，之后在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物倾入水(50mL)中，用2M NaOH将水溶液调至碱性pH。将混合物在冰浴中冷却，得到纯酯产物，过滤，收集(330mg)。将该酯在甲醇(19mL)和5M NaOH(0.5mL)中水解过夜，用2M HCl酸化，过滤，收集产物(265mg，总收率64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，2.30(q，2H)，4.42(s，2H)，6.44(bs，1H)，6.74(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.37(t，1H)，7.62(m，2H)，7.77(d，1H)，8.11(d，1H)，10.54(bs，1H)，13.21(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-(3-三氟甲基-苄氨基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，2.30(q，2H)，4.36(s，2H)，6.41(bs，1H)，6.80(d，1H)，7.17(s，1H)，7.59(m，2H)，7.66(d，1H)，7.73(s，1H)，8.09(d，1H)，10.48(bs，1H)，13.26(bs，1H).
实施例10
2-丙酰基氨基-5-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯甲酸
将5-溴甲基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(250mg，0.83mmol)、3-三氟甲基苯酚(149mg，0.92mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)的混合物在丙酮(6mL)中加热回流18小时。使反应混合物达到室温，然后在剧烈搅拌下倾入水(20ml)中。将含水混合物用CHCl3(40mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。用硅胶60和庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱液层析，得到纯酯产物(239mg)。将该酯在乙醇(10mL)和1MNaOH(10mL)中水解过夜，用1M HCl酸化，过滤，收集产物(215mg，总收率71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)，2.42(q，2H)，5.19(s，2H)，7.32(m，3H)，7.54(t，1H)，7.68(d，1H)，8.08(s，1H)，8.53(d，1H)，11.18(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
5-苯氧基甲基-2-丙酰氨基-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，3H)，2.42(q，2H)，5.06(s，2H)，6.94(t，1H)，7.00(d，2H)，7.29(t，2H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)，8.52(d，1H)，11.10(s，1H)，13.63(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.42(q，2H)，5.25(s，2H)，7.10(t，1H)，7.33(d，1H)，7.62(m，3H)，8.10(d，1H)，8.51(d，1H)，11.12(s，1H)，13.64(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)，2.42(q，2H)，5.21(s，2H)，7.04(t，1H)，7.31(d，1H)，7.36(m，2H)，7.63(d，1H)，8.09(s，1H)，8.52(d，1H)，11.22(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯硫基甲基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.40(q，2H)，4.31(s，2H)，7.19(t，1H)，7.30(t，1H)，7.43(d，1H)，7.45(d，1H)，8,01(s，1H)，8.44(d，1H)，11.15(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯硫基甲基)-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯氧基甲基)-苯甲酸
5-(2-二丙氨基-苯氧基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(3-丙氨基-苯氧基甲基)-苯甲酸
5-(3-二丙氨基-苯氧基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯硫基甲基)-苯甲酸
5-(2-二丙氨基-苯硫基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(3-丙氨基-苯硫基甲基)-苯甲酸
5-(3-二丙氨基-苯硫基甲基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
实施例11
5-[(E)-2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-2-丙酰氨基-苯甲酸(不包括在权利要求中)
向5-溴-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.50mmol)、碳酸钾(532mg，3.85mmol)、三正丁基胺(0.917ml，3.85mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，0.05mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入2-氟苯乙烯(0.50mL，4.2mmol)。将反应混合物加热至150℃，在该温度下保持18小时，之后使混合物达到室温。加入水(10mL)和5M NaOH(2mL)，再次将温度升至150℃。在该温度下1小时后，使反应混合物达到室温。加入水(50mL)，通过硅藻土抽滤混合物。将滤液用5M HCl酸化，过滤，收集产物，在乙醇中重结晶(511mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)，2.42(q，2H)，7.26(m，5H)，7.79(t，1H)，7.89(d，1H)，8,14(s，1H)，8.53(d，1H)，11.18(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-((E)-苯乙烯基)-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.38(q，2H)，7.28(m，3H)，7.36(t，2H)，7.59(d，2H)，7.85(d，2H)，8,14(s，1H)，8.52(d，1H)，11.13(s，1H).
2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，3H)，2.43(q，2H)，7.32(m，2H)，7.48(t，1H)，7.70(t，1H)，7.75(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.18(d，1H)，8.58(d，1H)，11.16(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.41(q，2H)，7.32(d，1H)，7.46(d，1H)，7.59(d，2H)，7.87(m，2H)，7.96(s，1H)，8.22(d，1H)，8.54(d，1H)，11.21(bs，1H).
2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸
实施例12
5-苯基乙炔基-2-丙酰氨基-苯甲酸
向5-溴-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(2.0g，7.0mmol)的二乙胺(55ml)溶液中加入PdCl2(PPh3)2(708mg，0.49mmol)、苯乙炔(2.21ml，20.1mmol)和碘化亚铜(I)(109mg，0.27mmol)。将反应混合物加热至50℃，在该温度下搅拌18小时。使达到室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。用硅胶60和庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱液层析，得到橙色粗产物，向该产物加入乙醇(50mL)。将悬浮液煮沸，趁热过滤，待滤液缓慢达到室温。过滤，收集灰色沉淀物，用乙醇洗涤，得到纯酯产物(1.20g)。将该产物(400mg)的一部分在乙醇(10mL)和1M NaOH(10mL)中水解过夜，用1M HCl酸化，过滤，收集产物(362mg，总收率53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，2.45(q，2H)，7.44(m，3H)，7.58(m，2H)，7.76(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.60(d，1H)，11.24(bs，1H)，13.96(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸
2-丙酰氨基-5-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸
实施例13
5-苄基-2-丙酰氨基-苯甲酸
将邻氨基苯甲酸甲酯(30.9g；205mmol)和苯甲醇(4.43g；40,9mmol)溶于50mL对二甲苯。将用盐酸活化的蒙脱石(1.3g)加入反应混合物，然后将其加热至沸腾。在反应期间，用Dean-Starck-装置收集生成的水。3小时后，减压蒸馏除去溶剂和过量的邻氨基苯甲酸甲酯。用硅胶60和庚烷/乙酸乙酯(19/1-＞9/1)洗脱液层析，得到430mg(4.4％)需要的5-苄基邻氨基苯甲酸甲酯。
将5-苄基邻氨基苯甲酸甲酯(300mg；1.24mmol)溶于7mL氯仿，加入丙酰氯(344mg；3.72mmol)，将反应混合物在室温下放置18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入反应混合物，之后分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。将得到的黄色油状物溶于5mL甲醇，加入氢氧化钠水溶液(1M，5mL)。然后将反应混合物加热至60℃，保持2小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL盐酸(1M)酸化。将白色沉淀抽滤，用水洗涤2次，真空干燥，定量得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H，J＝7.4，-CH3)，2.37(q，2H，J＝7.5，-CH2-CH3)，3.92(s，2H，-CH2-Ph)，7.13-7.45(m，5H，-Ph)，7.44(d，1H，J＝8.6，H4)，7.79(s，1H，H6)，8.39(d，1H，J＝8.5，H3)，11.01(s，1H，＞NH)，13.54(bs，1H，-COOH).
实施例14
5-羟基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯
5-羟基靛红酸酐(17.9g，0.1mol)与甲醇钠(0.5g，0.01mol)的甲醇(600mL)溶液加热回流1h。将反应混合物在冰浴上冷却，加入丙酸酐(15.0g，0.115mol)，然后将混合物加热回流0.5h。然后将混合物减压浓缩至其原体积约一半，在冰箱中放置过夜。收集得到的沉淀，用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物，为纯白色结晶(15.2g，0.068mol)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(t，3H)，2.31(q，2H)，3.80(s，3H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.93(d，1H)，9.6(bs，1H)，10.1(bs，1H).
实施例15
5-氨基-2-(环丙烷羰基-氨基)-苯甲酸甲酯
将5-硝基靛红酸酐(20.8g，0.1mol))与甲醇钠(0.5g，0.01mol)的甲醇(600mL)溶液加热回流。1h后，将溶剂真空蒸发，将残渣溶于1，2-二氯乙烷(400mL)，用冷水洗涤，经MgSO4干燥。将环丙烷甲酰氯(20.9g，0.2mol)加入溶液，然后在80℃下加热4.5h。将混合物冷却，在剧烈搅拌下加入水(200mL)。0.5h后，停止搅拌，分离各相，将C2H4Cl2层用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥。将溶剂蒸发，得到2-(环丙烷羰基-氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(21.7g，0.082mmol)。将该物质溶于甲醇(500mL)，加入10％Pd/C(2.2g)。然后向烧瓶通入H2，在1atm下，在室温下搅拌。经还原5h后，将催化剂通过硅藻土过滤除去。小心洗涤催化剂，将合并的滤液蒸发至干，得到纯标题化合物，为灰色固体(18.0g，0.077mol)。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.84(m，2H)，1.06(m，2H)，1.60(m，1H)，3.91(s，3H)，6.89(dd，1H)，7.33(d，1H)，8.47(d，1H)，10.9(bs，1H).
按基本上相同的方法，由相应的原料得到以下化合物：
5-氨基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，2.45(q，2H)，3.64(bs，2H)，3.91(s，3H)，6.92(dd，1H)，7.34(d，1H)，8.53(d，1H)，10.7(bs，1H).
实施例16
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-羟基-苯甲酸
将2-氨基-5-羟基-苯甲酸(15.3g，0.1mol)溶于0.5M NaOH(650mL，0.325mol)。加入甲苯(300mL)，将混合物冷却至4℃。在剧烈搅拌下，分批加入环丙烷甲酰氯(26.1g，0.25mol)，继续搅拌约10分钟。加入5M HCl后沉淀出部分二酰化的产物，过滤，收集。在室温下，在5M NaOH(150mL)中搅拌，水解1小时，冷却至4℃，用2.5M HCl酸化，过滤，干燥后，得到浅紫色(purpur)固体(19g，收率86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.73-0.79(m，4H)，1.59-1.64(m，1H)，6.90(dd，1H)，7.31(d，1H)，8.12(d，1H)，9.5(bs，1H)，10.9(bs，1H).
实施例17
5-(2-氨基-苯硫基)-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯
在氢气氛(1atm)下，在室温下，将5-(2-硝基-苯硫基)-2-丙酰基氨基-苯甲酸甲酯(110mg，0.31mmol，按Sevbo等1976制备)和披钯碳(10％，25mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物搅拌2小时。将催化剂滤除，将溶剂蒸发除去，定量得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.47(q，2H)，3.93(s，3H)，4.28(bs，2H)，6.80(m，2H)，7.25(m，2H)，7.45(d，1H)，7.90(d，1H)，9.24(d，1H)，10.97(bs，1H).
实施例18
5-溴甲基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-甲基-苯甲酸(23,58g，156mmol)溶于甲醇。在冰浴上，将溶液降温至0℃，在30分钟内，滴加亚硫酰氯(46.3mL，636mmol)。加入后，将反应混合物回流18小时，然后使温度达到室温。将溶剂蒸发，将剩余物在CH2Cl2(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(500mL)之间分配。将有机层再用500mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干(16.59g，64％)。
将2-氨基-5-甲基-苯甲酸甲酯(8.00g，48.4mmol)溶于CHCl3(275mL)，在10分钟内，滴加丙酰氯(12.6mL，145mmol)，之后在室温下，将反应混合物搅拌72小时。在剧烈搅拌下，小心加入饱和NaHCO3水溶液(400mL)，当不再有气体产生时，分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干(10.06g，94％)。
按Patil等1989所述进行自由基溴化：将5-甲基-2-丙酰氨基-苯甲酸甲酯(8.85g，40mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DDH)(5,72g，20mmol)的CHCl3(500mL)和CCl4(500mL)混合物溶液加热至回流。在6小时内，每隔60分钟加入50mg过氧化二苯酰，然后将反应混合物回流过夜。然后使达到室温，将溶剂蒸发除去。用硅胶60和庚烷/乙酸乙酯(18∶2-＞17∶3-＞16∶4)洗脱液层析，得到纯标题化合物(6.40g，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，2.48(q，2H)，3.95(s，3H)，4.47(s，2H)，7.55(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.72(d，1H)，11.06(bs，1H).
实施例19
5-溴-2-丙酰基氨基-苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(6.37g，27.7mmol)溶于CHCl3(140mL)，在10分钟内，滴加丙酰氯(4.81mL，55.4mmol)，将反应混合物在室温下放置过夜。小心加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)，将混合物剧烈搅拌2小时。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干(7.54g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，2.42(q，2H)，3.91(s，3H)，7.62(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.67(d，1H)，11.02(bs，1H).
药理方法
抑制DHODH活性测定
通过二氢乳清酸(DHO)促使二氯靛酚(DCIP)还原测定重组人DHODH的抑制(Bruneau等，1998)。标准测定混合物含0.4μg/mL重组蛋白、50mM Tris pH 8、100μM癸基泛醌、1mM KCN、200μM DCIP和0.1％Triton X-100。加入10个不同浓度的抑制性化合物，通过加入500μM DHO引发酶反应。将反应持续10分钟，然后在微量滴定板读出器上，根据650nm处吸收度减少测量DCIP还原。由得到的剂量反应曲线计算每个化合物的IC50值(50％抑制所需抑制剂的浓度)。
抑制T细胞增殖
用功能测定研究T细胞增殖的抑制。在有或无抑制DHODH的化合物存在下，培养人T淋巴母细胞细胞系(Jurkat)。在补充ultraglutamin、10％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES和0.1mg/mL庆大霉素的RPMI 1640生长培养基中，将浓度为5×105/mlJurkat细胞接种在微量滴定板上。将10个不同浓度稀释系列的抑制剂加入各孔中，将板放入细胞培养箱中保存3天。在最后4小时培养期开始时，向培养基中脉冲加入10μl/孔0.1Ci/mmol 3H-TdR，然后在滤纸上收获，用β计数器计数。由得到的剂量反应曲线计算每个化合物的IC50值。将50μM尿苷加入各孔，监测特异性机理。这通过用外源嘧啶避开DHODH酶使抗增殖作用逆转。
抑制大鼠移植排斥
近亲交配大鼠系的雄性PVG(RT1c)(100-149g)和DA(RT1av1)(180-240g)大鼠分别用作供体和受体。用非缝合套(cuff)技术进行心脏异位移植。将供体心脏移植到受体的右颈血管，使主动脉根与颈总动脉吻合，使肺动脉与颈静脉吻合。将移植静脉结扎。一日两次监测移植体的存活状况，排斥定义为可触知的心脏移植体跳动停止。用胃饲导管每日一次经口处理各平行亚组受体，连续10日。处理的第一日为移植日，将大鼠处理几分钟，然后移植。
在小鼠中测定药代动力学特征
单次静脉或经口给予雌性小鼠(SJL/N Tac)4或6种化合物的混合物/盒(标称剂量：1mg/kg/化合物)。用生理盐水/5％Cremophor将测试化合物配制成最终浓度各为0.1mg/mL。将从腔静脉(末梢流血)采集的血样放入含有肝素钠的试管中。通过LC-MS/MS测定每种化合物的剂量数式化和血浆浓度。通过用WinNonlin Professional(4.0.1版)非-房室分析来确定药代动力学参数。
EP0497740公开据称可用作抗高增殖/抗炎和抗癌药物的化合物。公开的最优选的化合物为5-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-2-羟基-苯甲酸甲酯。本发明人发现5-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-2-羟基-苯甲酸无DHODH抑制剂活性。
EP0497740还公开2-乙酰氨基-5-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯化合物。测试并发现2-乙酰氨基-5-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-苯甲酸化合物(下文称化合物G)对T细胞增殖仅有弱抑制作用，参见表1。
EP0815087公开结构与据称可用于治疗增殖和/或炎性疾病和癌症的式(I)化合物有关的化合物，例如2-乙酰氨基-5-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯。测试并发现2-乙酰氨基-5-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酸(下文称化合物H)对T细胞增殖的抑制作用很弱，参见表1。化合物2-丙酰氨基-5-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酸(下文称化合物J)作为参照化合物包括在内，化合物J有弱抗增殖作用，参见表1。
下列化合物用于说明本发明化合物抑制DHODH的作用：
化合物K 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苄基氨基)-苯甲酸
化合物L 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸
化合物M 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸
化合物N 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯甲酸
化合物O 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯甲酸
化合物P 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苯硫基甲基)-苯甲酸
化合物Q 2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基-乙烯基]-苯甲酸
化合物R 2-丙酰氨基-5-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基-乙烯基]-苯甲酸
化合物S 5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
化合物T 2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯氧基)-苯甲酸
化合物U 2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苄氧基)-苯甲酸
化合物AA 2-丙酰氨基-5-(2-丙氨基-苯硫基)-苯甲酸
化合物AB 5-(2-二丙氨基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸
化合物AC 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯甲酸
化合物AD 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-苯甲酸
化合物AE 2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯硫基)-苯甲酸
用功能测定研究T细胞增殖的抑制。表1例证本发明，但不限制其范围。在待筛选的化合物存在下，培养人T淋巴母细胞细胞系(Jurkat)。由剂量-反应曲线计算每个化合物的IC50值。加入尿苷用于监测DHODH机理的特异性。
表1.体外抑制T细胞增殖
 IC50(μM)
 化合物G(现有技术)  6.2
 化合物H(参照)  12
 化合物J(参照)  2.9
 化合物K(发明)  0.79
 化合物L(发明)  0.78
 化合物M(发明)  0.33
 化合物N(发明)  0.52
 化合物O(发明)  0.25
 化合物P(发明)  0.21
 化合物Q(发明)  0.11
 化合物R(发明)  0.45
 化合物S(发明)  0.14
 化合物T(发明)  0.24
 化合物U(发明)  0.11
 化合物AA(发明)  0.04
 化合物AB(发明)  0.15
  化合物AC(发明)   0.30
  化合物AD(发明)   0.24
  化合物AE(发明)   0.39
与现有技术和参照(非本发明)化合物对比，本发明化合物具有药代动力学特征优势和高口服生物利用度。i.v.给药后，代表化合物在小鼠中的清除率(CL)和半衰期(t1/2)如表2所示。表2例证本发明，但不限制其范围。
表2.在小鼠中的药代动力学特征
  CL(L/h/kg)   t1/2(h)
 化合物G(现有技术)   0.71   0.30
 化合物AFa)(参照)   0.97   0.29
 化合物K(发明)   0.070   2.2
 化合物L(发明)   0.015   3.1
 化合物M(发明)   0.11   4.9
 化合物N(发明)   0.14   1.5
 化合物O(发明)   0.033   4.6
 化合物AGb)(发明)   0.12   10
 化合物AHc)(发明)   0.018   6.6
a)2-乙酰氨基-5-苯乙基-苯甲酸
b)2-丙酰氨基-5-[(E)-苯乙烯基]-苯甲酸
c)5-苄基-2-丙酰氨基-苯甲酸
在大鼠心脏移植模型中，在移植后第6.5天，对照组(N＝6)出现心脏排斥。连续10日，每日用2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(发明)(N＝6)或化合物S(N＝6)处理后，接受移植体，诱导产生耐受性，因为测量的移植体存活中值大于100天。
可通过使游离酸与碱的水或有机溶剂溶液反应，制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。适宜盐的列表可在Remington′s PharmaceuticalSciences的17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中查到。优选有效量的本发明化合物按照普通给药途径给予需要这种治疗的患者，并配制成含有效量的活性成分和适宜的药学上可接受载体的普通药用组合物。此类组合物可采用多种形式，例如制备成用于口服给药的溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂和散剂；用于肠胃外给药的无菌溶液剂和用于直肠给药的栓剂或适当的局部制剂。选择和制备适当药物制剂的常规方法，在例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Design″，M.B.Aulton，Churchill Living-stone，1988中有阐述。
用于治疗选自自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥和恶性肿瘤的疾病的适宜日剂量期望在0.005mg/kg至约10mg/kg体重范围，尤其在0.025mg/kg-2mg/kg体重范围变动，取决于所治疗的具体病症、具体患者的年龄和体重、具体患者对药物的反应。在医师的指导下，按照标准的医学原则确定确切的个体剂量和日剂量。
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Claims (10)

1.一种式(I)化合物
其中
X为CH2、NH、O、S、CH＝CH、C≡C、其中氮或氧原子与A环连接的NHCH2或OCH2；其中氧或硫原子与B环连接的CH2O或CH2S；
Y为氢、直链或支链C1-C4烷基或药学上可接受的无机阳离子；
R1为乙基或环丙基；
R2和R3相同或不同，并代表氢、直链或支链C1-C4烷硫基、NHR4、NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、NHCOR6、苯基、苯氧基、苯硫基或苯氨基；其中苯基部分任选被氟单取代；
R4和R5独立为氢或者直链或支链C1-C4烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起形成5元或6元环
Z为CH2、O、NH或NCH3；和
R6为任选被C1-C2烷氧基或氟单取代的C1-C3烷基、苯氨基或苯基；
条件是当X为OCH2时，R2和R3不都为氢。
2.权利要求1的化合物，其中
X为CH2、O、S、CH＝CH、OCH2、CH2O或CH2S；
Y为氢、直链或支链C1-C4烷基或药学上可接受的无机阳离子；
R2和R3相同或不同，并代表氢或者2-、3-或5-位的取代基，所述取代基选自NHR4、NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、苯硫基和苯氨基；其中苯基部分任选被氟单取代；和
R4和R5独立为氢或者直链或支链C1-C4烷基。
3.权利要求1的化合物，其中
X为O、S、OCH2、CH2O或CH2S；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；
R2为2-或3-位的取代基，且为NHR4、NR4R5、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3为氢；和
R4和R5独立为氢或者直链或支链C1-C4烷基。
4.权利要求1的化合物，其中
X为O、S、OCH2、CH2O或CH2S；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；
R2为2-位的取代基，且为正丙基氨基、二-(正丙基)氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；和
R3为氢。
5.权利要求1的化合物，其中
X为OCH2；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；
R2为2位的取代基，且为三氟甲基；和
R3为氢。
6.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为氢或者药学上可接受的无机阳离子；和
R2和R3为3-和5-位的取代基，且为三氟甲基。
7.权利要求1的化合物，所述化合物选自
2-(环丙烷羰基-氨基)-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸；
2-丙酰氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸；
5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-环丙烷羰基氨基-苯甲酸；和
5-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-2-丙酰氨基-苯甲酸及其含有药学上可接受的无机阳离子的盐。
8.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-7中任一项的化合物活性成分以及组合应用的药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述活性成分存在的量使得提供的日剂量为0.005mg/kg-10mg/kg体重，尤其是0.025mg/kg-2mg/kg体重。
10.权利要求8-10中任一项的药用组合物，所述组合物为用于口服给药的溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂或散剂形式；用于肠胃外给药的无菌溶液剂；用于直肠给药的栓剂或局部制剂。
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