JP5280634B2 - 新規化合物、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Description
XはCH2、NH、O、S、CH=CH、C≡C、NHCH2またはOCH2、ここで窒素または酸素原子は環Aに結合しているもの;CH2OまたはCH2S、ここで酸素またはイオウ原子は環Bに結合しているものであり;
Yは水素、直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルまたは製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R1はエチルまたはシクロプロピルであり;
R2およびR3は同じかまたは異なっていて、そして水素、直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルチオ、NHR4、NR4R5、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NHCOR6、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノであり;ここでフェニル部分は場合によりフルオロでモノ置換されており;
R4及びR5は独立して水素または直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルであるか;または、
R4とR5はそれらが結合している窒素と一緒になって下記:
ここでZはCH2、O、NHまたはNCH3であり;そして、
R6はC1−C3アルキル、フェニルアミノまたはC1−C2アルコキシまたはフルオロでモノ置換されたフェニルであるが;
ただし、XがOCH2である場合はR2とR3は共に水素ではないの化合物に関し、これは意外にも、DHODHおよびリンパ球増殖の阻害剤として有効である。
XはCH2、O、S、CH=CH、OCH2、CH2OまたはCH2Sであり;
Yは水素、直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルまたは製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2およびR3は同じかまたは異なっていて、そして水素またはNHR4、NR4R5、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオおよびフェニルアミノから選択される2、3または5位の置換基であり;ここでフェニル部分は場合によりフルオロでモノ置換されており;そして、
R4及びR5は独立して水素または直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルである。
XはO、S、OCH2、CH2OまたはCH2Sであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2は2または3位の置換基であり、そしてNHR4、NR4R5、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R3は水素であり;そして、
R4及びR5は独立して水素または直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルである。
XはO、S、OCH2、CH2OまたはCH2Sであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2は2位の置換基であり、そしてn−プロピルアミノ、ジ−(n−プロピル)アミノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;そして、
R3は水素である。
XはOCH2であり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2は2位の置換基であり、そしてトリフルオロメチルであり;そして、
R3は水素である。
XはOであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;そして、
R2およびR3は3および5位の置換基であり、そしてトリフルオロメチルである。
5−ベンジル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸;
5−フェニルエチニル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピオニルアミノ−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピオニルアミノ−フェノキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル−ビニル]−安息香酸;
5−(2−フェノキシ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−シクロプロパンカルボニルアミノ−安息香酸;
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;および、
5−(2−ジプロピルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸、
である。
合成操作法
式(I)の化合物は以下の方法により製造してよい。
方法B
方法C
方法D
方法F
方法G
方法H
方法I
方法J
方法L
5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(1.9g、10ミリモル)、2−(トリフルオロメチル)チオフェノール(2.0、11ミリモル)、ヨウ化カリウム(0.8g、5ミリモル)及び炭酸セシウム(6.5g、20ミリモル)の混合物を10分間アセトニトリル(60mL)中に還流下で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、沈殿物を濾取した。この物質を1MHCl(20mL)及びCH2Cl2(50mL)で後処理し、有機層を塩水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、蒸発乾固し、2−ニトロ−5−(2−トリフルオロメチル)−フェニルスルファニル−安息香酸の黄色固体(3.0g、8.7ミリモル)が残存した。この粗生成物を無水酢酸銅(II)(1.7g、8.7ミリモル)と一緒にエタノール(50mL)中に溶解した。次にナトリウムボロハイドライド(3.4g、87ミリモル)を10分間かけて少しずつ添加した。1時間後、溶媒を蒸発させ、残存物を冷0.5MHClで処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。収集した黒色の有機層を乾燥し、シリカゲルの短カラムを通して濾過し、溶媒を蒸発させ、2−アミノ−5−(2−トリフルオロメチル)−フェニルスルファニル−安息香酸の黄色固体(2.1g、6.8ミリモル)を得た。これを無水プロピオン酸(20mL)で処理し、静かに加温し、1時間後、攪拌を維持しながら熱水(100mL)で処理した。冷却後、標題化合物が灰色結晶2.5g(総収率67%)として沈殿した。
1H NMR (CDCl3) d 1.30 (t, 3H), 2.53 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.80 (d,1H), 11.9 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.30 (t, 3H), 2.53 (q, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−安息香酸
1H NMR (CD3OD) d 0.99 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
5−(2−イソプロピル−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.24 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.53 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.87 (bs, 1H).
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(2−イソプロピル−フェニルスルファニル)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.87 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 1.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.42 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.30 (t, 3H), 2.54 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 11.01 (bs, 1H).
5−ヒドロキシ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(1.0g、4.5ミリモル)および炭酸カリウム(0.62g、4.5ミリモル)の混合物を10分間DMF(5mL)中に攪拌した。次に2−フルオロニトロベンゼン(0.63g、4.5ミリモル)を添加し、1夜室温で攪拌を継続した。水(10mL)を添加し、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥し、2−プロピオニルアミノ−5−(2−ニトロ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル(1.16g、3.4ミリモル)を得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.30 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.22 (dt, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.99 (bs, 1H).
この物質をメタノール(50mL)に溶解し、10%Pd/C(116mg)を添加した。次にフラスコをH2でフラッシュし、1気圧で室温で攪拌した。還元5時間後、触媒をセライトを通して濾去した。触媒を慎重に洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固し、灰色固体(0.97g、3.1ミリモル)として、純粋な2−プロピオニルアミノ−5−(2−アミノ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.29 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (dt, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.99 (dt, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.91 (bs, 1H).
この物質(200mg、0.636ミリモル)、プロピオンアルデヒド(33.3mg、0.572ミリモル)及び酢酸(1mL)を0.5時間メタノール(20mL)と一緒に攪拌した。次に、ナトリウムシアノボロハイドライド(94.3mg、0.954ミリモル)を添加し、混合物を室温で1夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水(2mL)を反応混合物に添加し、メタノールを蒸発させた。水層をエーテルで抽出し、エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル60及び溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(3:1)を用いたクロマトグラフィーにより純粋なエステル生成物(110mg)を得た。これを1夜メタノール(3mL)及び1MNaOH(1.5mL)中に加水分解し、0.5MHClで酸性化し、生成物を濾取した(90mg、総収率54%)。
1H NMR (CDCl3) d 0.98 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.66 (m, 2H), 2.48 (q, 2H), 3.14 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 10.78 (bs, 1H).
中間体2−プロピオニルアミノ−5−(2−アミノ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステルまたは5−(2−アミノ−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(実施例17)を実施例6に従ったボロン酸または上記の通りのアルデヒドと反応することにより、下記の化合物を得た。
5−(2−フェニルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.28 (t, 3H), 2.49 (q, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.77 (bs, 1H).
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−フェノキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CD3OD) d 1.24 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 3H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
5−(2−エチルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CD3OD) d 1.23 (m, 6H), 2.43 (q, 2H), 3.19 (q, 2H), 6.61 (dt, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
5−(2−ジプロピルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.81 (t, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.46 (q, 4H), 2.48 (q, 2H), 3.18 (t, 4H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.29 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−フェニルスルファニル)−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 0.78 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.36 (q, 2H), 3.06 (bt, 2H), 5.33 (bs, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.35 (dd,1H), 7.40 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.01 (bs,1H).
CH2Cl2(1.5mL)中の5−(2−アミノ−フェノキシ)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−安息香酸メチルエステル(50.0mg、0.153ミリモル、実施例2に従って製造)及び塩化ブチレル(23.3mg、0.184ミリモル)の混合物を10分間110℃で電子レンジ中に加熱した。反応混合物を室温に戻し、溶媒を蒸発により除去した。粗製のエステル化合物を1夜メタノール(2mL)および1MNaOH(1mL)中に加水分解し、1MHClで酸性化し、生成物を濾過により単離した(18mg、総収率31%)。
1H NMR (CDCl3) d 0.91 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.73 (bs, 1H), 8.42 (d,1H), 8.76 (d, 1H), 11.09 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から以下の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.26 (m, 6H), 2.47 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.86 (bs, 1H).
5−(2−ベンゾイルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.28 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 10.84 (bs, 1H).
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−[2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.86 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.01 (dt, 1H), 7.11 (dt, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.70 (bs, 1H), 11.43 (bs, 1H).
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−[2−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.91 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (dt, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.44 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.78 (d,1H), 11.05 (bs, 1H).
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(2−フェニルアセチルアミノ−フェノキシ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.87 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.66 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 11.33 (bs, 1H).
CH2Cl2(10mL)中の2−プロピオニルアミノ−5−(2−アミノ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル(50.0mg、0.153ミリモル、実施例2に記載の通り製造)およびフェニルイソシアネート(21.0mg、0.175ミリモル)の混合物を2時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗製のエステル生成物を1夜メタノール(1mL)および1MNaOH(1mL)中に加水分解した。反応混合物を1MHClで酸性化し、生成物を濾取した(54mg、総収率80%)。
1H NMR (CDCl3) d 1.40 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.68 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.42 (bd, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.94 (bs, 1H).
この化合物を本質的にHutchinson等、1996による記載の通り製造した。DMF(30mL)中の5−(2−アミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(1.26g、5.00ミリモル)、1,5−ジブロモ−ペンタン(1.38g、6.00ミリモル)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(2.60mL、6.00ミリモル)の混合物を16時間100℃で加熱した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3水及び塩水で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル60及び溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(4:1→1:1)を用いたクロマトグラフィーにより得られた粗生成物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(19:1→4:1)を用いたクロマトグラフィーに再び付し、純粋なエステル生成物(304mg)を得た。これを1夜エタノール(2mL)及び1MNaOH(2mL)中に加水分解し、1MHClで酸性化し、生成物を濾過により単離した(132mg、総収率7%)。
1H NMR (CDCl3) d 1.29 (t, 3H), 1.53 (bd, 1H), 1.94 (bd, 2H), 2.01 (bd, 1H), 2.50 (q, 2H), 2.79 (bd, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.88 (bd, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 11.08 (s, 1H), .12.99 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から以下の化合物を得た。
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェノキシメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェニルスルファニルメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[(E)−2−(2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ビニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−(2−モルホリン−4−イル−フェノキシメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−(2−モルホリン−4−イル−フェニルスルファニルメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−(2−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.29 (t, 3H), 2.49 (q, 2H), 3.17 (bs, 4H), 3.88 (bs, 4H), 6.94 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.08 (bs, 1H).
5−(2−モルホリン−4−イル−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[(E)−2−(2−モルホリン−4−イル−フェニル)−ビニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−{(E)−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルオキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルスルファニルメチル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェノキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルスルファニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
CH2Cl2(50mL)中の5−ヒドロキシ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(2.2g、10ミリモル)、(2−フェノキシ)フェニルボロン酸(4.3g、20ミリモル)、無水酢酸銅(II)(1.8g、10ミリモル)及びピリジン(4.0g、50ミリモル)の混合物を5Å粉末モレキュラーシーブの存在下に72時間室温で攪拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカゲル上にクロマトグラフィー(Rf=0.11、CH2Cl2)に付し、中間体メチルエステルを得た。これをメタノール(5mL)及び1MNaOH(5mL)の混合物に溶解し、1時間60℃で加温し、次に1MHClでpH3に酸性化した。冷却後、純粋な標題化合物を濾取し、乾燥し、灰色固体(0.34g、収率9%)として得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.27 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.28 (t, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.7 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.25 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.29 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 6.04 (bs, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.8 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.28 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.8 (bs, 1H).
5−(ビフェニル−2−イルオキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.27 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.8 (bs, 1H).
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.87 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.3 (bs, 1H).
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 0.88 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 11.4 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.13 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.0 (bs, 1H).
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 11.05 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−安息香酸
1H NMR (CDCl3) d 1.30 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 5.89 (bs, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.93 (bs, 1H).
0.5MKOH(158mL、79ミリモル)およびアセトン(200mL)中の2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−ヒドロキシ−安息香酸(7.0g、32ミリモル)及び臭化2−(トリフルオロメチル)−ベンジル(9.09g、38ミリモル)の混合物を還流下に加熱した。4時間後、アセトンを蒸発させ、得られた混合物をさらに水で希釈し、CH2Cl2で洗浄した。水層を1MHClで酸性化し、得られた固体を濾取した。メタノール中に再結晶化してオフホワイトの粉末(6.0g、収率50%)として生成物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 0.80-0.87 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 11.1 (bs, 1H).
13C NMR (DMSO-d6) d 7.4 (2 ´ CH2), 15.6 (CH), 66.5 (CH2), 115.6 (CH), 118.3 (C), 120.7 (CH), 122.2 (CH), 124.2 (CF3, q, JCF=273.9 Hz), 126.1 (CH, q, JCF=5.5 Hz), 126.8 (C, q, JCF=30.4 Hz), 128.7 (CH), 130.3 (CH), 132.8 (CH), 134.6 (C), 134.7(C), 152.7(C), 168.9 (COOH), 171.2 (C=O). MS-ESI: m/z 380 [MH]+.
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 0.84 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.71 (d, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.98 (bs, 1H), 13.62 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.08 (t, 3H), 2.33 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.74 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 10.8 (bs, 1H), 14.1 (bs, 1H).
5−(ビフェニル−2−イルメトキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.08 (t, 3H), 2.20 (q, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (m, 9H), 7.57 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.76 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.37 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.52 (dt, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
1,2−ジクロロエタン(15mL)中の5−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(196mg、0.54ミリモル、実施例7に従って製造)及びヒドラジン水和物(0.81mL、1.62ミリモル)の混合物を5℃に冷却した。ラネーニッケル(50mg)を慎重に少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温に戻し、2時間攪拌放置した。触媒を濾去し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製のアミン、トリアセトキシナトリウムボロハイドライド(241mg、1.10ミリモル)、プロピオンアルデヒド(1,2−ジクロロエタン中の1M溶液0.54mL、540ミリモル)及び酢酸(0.43mL)を10分間室温で1,2−ジクロロエタン中に反応させた。反応混合物をシリカゲル60を通して濾過し、次にCHCl3で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、純粋なエステル生成物を得た。これを1夜エタノール(3mL)および1MNaOH(1mL)中に加水分解し、pH6まで1MHClで酸性化し、生成物を濾去した(83mg、総収率43%)。
1H NMR (DMSO-d6) d 0.92 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.37 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 0.94 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.37 (q, 2H), 3.07 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.08 (bs, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.36 (d,1H), 10.82 (s, 1H), 13.61 (bs, 1H).
5−アミノ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(100mg、1.12ミリモル)、2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(196mg、1.12ミリモル)、酢酸ナトリウム3水和物(305mg、2.24ミリモル)及び酢酸(2.7mL)の混合物をメタノール(9mL)及び水(7mL)の混合物中に10分間室温で攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(98mg、1.57ミリモル)を少しずつ添加し、その後混合物を30分間室温で攪拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ込み水溶液を2MNaOHで塩基性pHにした。アイスバス中に混合物を冷却し、得られた純粋なエステル生成物を濾取した(330mg)。エステルを1夜メタノール(19mL)及び5MNaOH(0.5mL)中に加水分解し、2MHClで酸性化し、生成物を濾取した(265mg、総収率64%)。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.09 (t, 3H), 2.30 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.44 (bs, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.54 (bs, 1H), 13.21 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.09 (t, 3H), 2.30 (q, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.41 (bs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.48 (bs, 1H), 13.26 (bs, 1H).
5−ブロモメチル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(250mg、0.83ミリモル)、3−トリフルオロメチルフェニル(149mg、0.92ミリモル)及び炭酸カリウム(173mg、1.25ミリモル)の混合物を18時間アセトン(6mL)中に還流下に加熱した。反応混合物を室温に戻し、次に激しく攪拌しながら水(20mL)に注ぎ込んだ。水性の混合物をCHCl3(40mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル60及び溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(4:1)を用いたクロマトグラフィーにより純粋なエステル生成物(239mg)を得た。これを1夜エタノール(10mL)及び1MNaOH(10mL)中に加水分解し、1MHClで酸性化し、生成物を濾取した(215mg、総収率71%)。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.13 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.18 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.11 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.10 (s, 1H), 13.63 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.64 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.13 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.22 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 11.15 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニルメチル)−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−フェノキシメチル)−安息香酸
5−(2−ジプロピルアミノ−フェノキシメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−(3−プロピルアミノ−フェノキシメチル)−安息香酸
5−(3−ジプロピルアミノ−フェノキシメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−フェニルスルファニルメチル)−安息香酸
5−(2−ジプロピルアミノ−フェニルスルファニルメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−(3−プロピルアミノ−フェニルスルファニルメチル)−安息香酸
5−(3−ジプロピルアミノ−フェニルスルファニルメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
DMF(20mL)中の5−ブロモ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(1.0g、3.50ミリモル)、炭酸カリウム(532mg、3.85ミリモル)、トリ−n−ブチルアミン(0.917mL、3.85ミリモル)及びPdCl2(PPh3)2(35mg、0.05ミリモル)の混合物に2−フルオロ−スチレン(0.50mL、4.2ミリモル)を添加した。反応混合物を150℃に加熱し、18時間この温度で放置し、その後室温に戻した。水(10mL)及び5MNaOH(2mL)を添加し、温度をもう一度150℃に上昇させた。この温度で1時間後、反応混合物を室温に戻した。水(50mL)を添加し、混合物をセライトを通して吸引により濾過した。濾液を5MHClで酸性化し、生成物を濾取し、エタノールから再結晶化した(511mg、47%)。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.13 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.79 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.18 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.13 (s, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.11 (t, 3H), 2.43 (q, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.16 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.21 (bs, 1H).
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビニル]−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビニル]−安息香酸
ジエチルアミン(55mL)中の5−ブロモ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(2.0g、7.0ミリモル)の溶液にPdCl2(PPh3)2(708mg、0.49ミリモル)、フェニルアセチレン(2.21mL、20.1ミリモル)及びヨウ化銅(I)(109mg、0.27ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、18時間この温度で攪拌放置した。室温に戻した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分割した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル60及び溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(3:1)を用いたクロマトグラフィーにより、得られた橙色の粗生成物にエタノール(50mL)を添加した。懸濁液を沸騰させ、熱濾過し、濾液をゆっくり室温に戻した。沈殿した灰色物質を濾取し、エタノールで洗浄して純粋なエステル生成物(1.20g)を得た。この一部(400mg)を1夜エタノール(10mL)及び1MNaOH(10mL)中に加水分解し、1MHClで酸性化し、生成物を濾取した(362mg、総収率53%)。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 11.24 (bs, 1H), 13.96 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−安息香酸
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−安息香酸
アントラニル酸メチル(30.9g;205ミリモル)及びベンジルアルコール(4.43g;40.9ミリモル)をp−キシレン50mLに溶解した。塩酸で活性化したモンモリロナイト(1.3g)を反応混合物に添加し、次に加熱し煮沸した。Dean−Stark装置を使用して反応混合物を収集する間に水が生成した。3時間後、溶媒および過剰のアントラニル酸メチルを減圧下に留去した。シリカゲル60及び溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(19/1→9/1)を用いたクロマトグラフィーにより所望のアントラニル酸メチル5−ベンジル430mg(4.4%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.09 (t, 3H, J=7.4, -CH3), 2.37 (q, 2H, J=7.5, -CH2-CH3), 3.92 (s, 2H, -CH2-Ph), 7.13-7.45 (m, 5H, -Ph), 7.44 (d, 1H, J=8.6, H4), 7.79 (s, 1H, H6), 8.39 (d, 1H, J=8.5, H3), 11.01 (s, 1H, >NH), 13.54 (bs, 1H, -COOH).
無水5−ヒドロキシイサトイン酸(17.9g、0.1モル)を1時間メタノール(600mL)中にナトリウムメトキシド(0.5g、0.01モル)とともに還流下に加熱した。反応混合物をアイスバス上に冷却し、無水プロピオン酸(15.0g、0.115モル)を添加し、次に混合物を0.5時間還流下に加熱した。次に混合物をその元の量の約2分の1まで減圧下に濃縮し、冷蔵庫中に1夜放置した。得られた沈殿物を収集し、メタノールで洗浄し、乾燥して純粋な白色結晶(15.2g、0.068モル)として標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 1.08 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 9.6 (bs, 1H), 10.1 (bs, 1H).
無水5−ニトロイサトイン酸(20.8g、0.1モル)をメタノール(600mL)中にナトリウムメトキシド(0.5g、0.01モル)とともに還流下に加熱した。1時間後、溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を1,2−ジクロロエタン(400mL)中に溶解し、冷水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した。塩化シクロプロパンカルボニル(20.9g、0.2モル)を溶液に添加し、次に4.5時間80℃で加熱した。混合物を冷却し、激しく攪拌しながら水(200mL)を添加した。0.5時間後、攪拌を中断し、層を分離し、C2H4Cl2層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上に乾燥した。溶媒を蒸発し、2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(21.7g、0.082ミリモル)を得た。この物質をメタノール(500mL)に溶解し、10%Pd/C(2.2g)を添加した。次にフラスコをH2でフラッシュし、室温及び1気圧で攪拌した。5時間還元後、触媒をセライトを通して濾去した。触媒を慎重に洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固し、灰色固体(18.0g、0.077モル)として純粋な標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD) d 0.84 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.9 (bs, 1H).
本質的に同様な方法で、相当する出発物質から下記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.27 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.7 (bs, 1H).
2−アミノ−5−ヒドロキシ−安息香酸(15.3g、0.1モル)を0.5MNaOH(650mL、0.325モル)に溶解した。トルエン(300mL)を添加し、混合物を4℃に冷却した。塩化シクロプロパンカルボニル(26.1g、0.25モル)を激しく攪拌しながら少しずつ添加し、攪拌を約10分間継続した。5MHClを添加後、部分的にジアシル化した生成物が沈殿し、濾取した。室温で1時間5MNaOH(150mL)中に攪拌することにより加水分解し、4℃に冷却し、2.5MHClで酸性化し、濾過及び乾燥後、明紫色固体(19g、収率86%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d 0.73-0.79 (m, 4H), 1.59-1.64 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.5 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H).
酢酸エチル(5mL)中の5−(2−ニトロ−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル(110mg、0.31ミリモル、Sevbo等1976に従って製造)及びPd/C(10%、25mg)の混合物を2時間室温で水素雰囲気下(1気圧)に攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発により除去し、定量的に標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.28 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.28 (bs, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 10.97 (bs, 1H).
2−アミノ−5−メチル−安息香酸(23.58g、156ミリモル)をメタノールに溶解した。溶液をアイスバス上で0℃にし、塩化チオニル(46.3mL、636ミリモル)を30分間滴加した。添加後、反応混合物を18時間還流し、次に室温に戻した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3水(500mL)の間に分割した。有機層を追加の飽和NaHCO3水500mLで洗浄し、MgSO4上に乾燥し、蒸発乾固した(16.59g、64%)。
1H NMR (CDCl3) d 1.26 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 7.55 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 11.06 (bs, 1H).
2−アミノ−5−ブロモ−安息香酸メチルエステル(6.37g、27.7ミリモル)をCHCl3(140mL)中に溶解し、塩化プロピオニル(4.81mL、55.4ミリモル)を10分間滴加し、反応混合物を1夜室温で放置した。飽和NaHCO3水(150mL)を慎重に添加し、混合物を2時間激しく攪拌放置した。有機層を分離し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した(7.54g、95%)。
1H NMR (CDCl3) d 1.26 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.62 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 11.02 (bs, 1H).
DHODH活性の阻害試験
組み換えヒトDHODHの阻害はジクロロインドフェノール(DCIP)のジヒドロオロテート(DHO)誘発の還元により試験した(Bruneau et al., 1998)。標準的な試験混合物は0.4μg/ml組み換え蛋白、50mMトリスpH8.0、100μMデシルユビキノン、1mMKCN、200μMDCIP及び0.1%トリトンX−100を含有するものとした。阻害化合物は10段階の異なる濃度で添加し、そして酵素反応は500μMのDHOを添加することにより開始した。反応を10分間継続させた後に、DCIPの還元を650nmにおける吸光度の現象としてマイクロプレートリーダーにおいて測定した。各化合物のIC50値(50%阻害に必要な阻害剤の濃度)が得られた用量応答曲線から計算した。
T細胞増殖の抑制は機能的試験において調べた。ヒトTリンパ芽球細胞系統(Jurkat)をDHODH阻害化合物の存在下及び非存在下において培養した。Jurkat細胞をウルトラグルタミン、10%ウシ胎児血清、1mMピルビン酸ナトリウム、10mMHEPES及び0.1mg/mLゲンタマイシンを添加したRPMI1640生育培地中5x105個/mlの密度でマイクロプレート中に播種した。阻害剤の10段階の異なる濃度の連続希釈物をウェルに添加し、プレートを3日間細胞インキュベーター中に保持した。最後の4時間の開始時に、培養物を10μl/ウェルの0.1Ci/mmolの3H−TdRでパルスし、次に濾紙上に回収し、βカウンターを用いて計数した。各化合物のIC50値を得られた用量応答曲線から計算した。50μMウリジンをウェルに添加することにより機序の特異性をモニタリングした。これはピリミジンの外部の原料を用いてDHODH酵素をバイパスすることにより抗増殖作用を逆行させる。
純系のラット系統である雄性PVG(RT1c)(100〜149g)及びDA(RT1av1)(180〜240g)ラットをそれぞれドナー及びレシピエントとして使用した。異所性の心臓移植を非結紮カフス法により実施した。ドナー心臓をレシピエントの頸部の右の血管に移植し、大動脈根部を総頸動脈に、そして肺動脈を頸静脈に吻合した。移植片の血管を結紮した。移植片の生存性を1日2回モニタリングし、拒絶は触診可能な心臓移植片の拍動の停止として定義した。平行するレシピエントサブグループは連続10日間1日1回胃管供給カテーテルを用いて経口投与した。投与の初日は移植日とし、ラットには移植前数分に投与した。
雌性マウス(SJL/NTac)に単回静脈内または経口投与によりカセット当たり4または6化合物の混合物を投与した(名目用量:1mg/kg/化合物)。被験アイテムを生理食塩水/5%CremophorR中に調製し、終濃度は各々0.1mg/mlとした。血液試料を大静脈から採取し(終末出血)てヘパリンナトリウム処理した試験管に入れた。各化合物の投薬組成及び血漿中濃度はLC−MS/MSにより求めた。薬物動態パラメーターをWinNonlinProfessional(version4.0.1)を用いてノンコンパートメント分析により求めた。
化合物K: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)安息香酸
化合物L: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)安息香酸
化合物M: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)安息香酸
化合物N: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)安息香酸
化合物O: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)安息香酸
化合物P: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)安息香酸
化合物Q: 2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル−ビニル]安息香酸
化合物R: 2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル−ビニル)安息香酸
化合物S: 5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
化合物T: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−フェノキシ)安息香酸
化合物U: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−ベンジルオキシ)安息香酸
化合物AA: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−フェニルスルファニル)安息香酸
化合物AB: 5−(2−ジプロピルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
化合物AC: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)安息香酸
化合物AD: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル)安息香酸
化合物AE: 2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)安息香酸
T細胞の増殖の抑制は機能性試験において検討した。表1は本発明を例示するものであり、その範囲を限定しない。ヒトTリンパ芽球細胞系統(Jurkat)をスクリーニングすべき化合物の存在下に培養した、各化合物のIC50値を用量応答曲線から計算した。ウリジンの添加はDHODH機序の特異性をモニタリングするために使用した。
a)2−アセチルアミノ−5−フェネチル−安息香酸
b)2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−スチリル]−安息香酸
c)5−ベンジル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸
を10日間毎日投与した後、移植片は許容され、100日超の中央値移植片生存として測定されたとおり、耐容性が誘導されていた。
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Claims (18)
- 下記式(I):
XはCH2、NH、O、S、CH=CH、C≡C、NHCH2またはOCH2、ここで窒素または酸素原子は環Aに結合しているもの;CH2OまたはCH2S、ここで酸素またはイオウ原子は環Bに結合しているものであり;
Yは水素、直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルまたは製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R1はエチルまたはシクロプロピルであり;
R2およびR3は同じかまたは異なっていて、そして水素、直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルチオ、NHR4、NR4R5、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NHCOR6、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノであり;ここでフェニル部分は場合によりフルオロでモノ置換されており;
R4及びR5は独立して水素または直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルであるか;または、
R4とR5はそれらが結合している窒素と一緒になって下記の5または6員環を形成し;
R6はC1−C3アルキル、フェニルアミノまたはC1−C2アルコキシまたはフルオロでモノ置換されたフェニルであるが;
ただし、XがOCH2である場合はR2とR3は共に水素ではない化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはCH2、O、S、CH=CH、OCH2、CH2OまたはCH2Sであり;
Yは水素、直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルまたは製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2およびR3は同じかまたは異なっていて、そして水素またはNHR4、NR4R5、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオおよびフェニルアミノから選択される2、3または5位の置換基であり;ここでフェニル部分は場合によりフルオロでモノ置換されており;そして、
R4及びR5は独立して水素または直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルである上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはO、S、OCH2、CH2OまたはCH2Sであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2は2または3位の置換基であり、そしてNHR4、NR4R5、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R3は水素であり;そして、
R4及びR5は独立して水素または直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルである上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはO、S、OCH2、CH2OまたはCH2Sであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2は2位の置換基であり、そしてn−プロピルアミノ、ジ−(n−プロピル)アミノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;そして、
R3は水素である上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはOCH2であり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;
R2は2位の置換基であり、そしてトリフルオロメチルであり;そして、
R3は水素である上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはOであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機のカチオンであり;そして、
R2およびR3は3および5位の置換基であり、そしてトリフルオロメチルである上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはO、OCH2またはCH2Oであり;
Yは水素または製薬上許容しうる無機カチオンであり;そして、
R2とR3は同じかまたは異なっていて、そして水素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、式中、
XはO、S、OCH2、NHCH2またはCH2であり;
Yは水素または薬学上許容しうる無機カチオンであり、
R2とR3は、同じかまたは異なっていて、そして水素、トリフルオロメチル、NHR4、NHCOR6またはフェノキシであり;
R4は直鎖または分枝鎖のC1−C4アルキルであり;そして、
R6はC 1 −C 2 アルコキシまたはフルオロでモノ置換されたフェニルである上記化合物。 - 請求項7または8記載の化合物であって、式中、
R2とR3がいずれも水素ではない上記化合物。 - 下記物質:
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸;
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−シクロプロパンカルボニルアミノ−安息香酸;および、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸及び製薬上許容しうる無機カチオンとのその塩、から選択される請求項1記載の化合物。 - 下記物質:
5−ベンジル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−フェノキシ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−フェノキシ)−安息香酸;
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸;
5−(2−ベンゾイルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−安息香酸;
及び薬学上許容しうる無機カチオンとのその塩から選択される請求項1記載の化合物。 - 下記物質:
5−フェニルエチニル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−5−フェニルエチニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−プロピルアミノ−2−フェニルスルファニル)−安息香酸;
5−(2−ジプロピルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−[(E)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−安息香酸;
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−安息香酸;
5−(2−フェニルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−フェノキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−エチルアミノ−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−ブチリルアミノ−フェノキシ)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノー5−(2−プロピオニルアミノ−フェノキシ)−安息香酸;
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−[2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−安息香酸;
2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−[2−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−プロピルアミノ−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−安息香酸;
5−フェノキシメチル−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
2−プロピオニルアミノ−5−((E)−スチリル)−安息香酸;
5−(ビフェニル−2−イルオキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(ビフェニル−2−イルメトキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(3−フェニル−ウレイド)−フェノキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−ピペリジン−1−イル−ベンジルオキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェノキシメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェニルスルファニルメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[(E)−2−(2−ピペリジン−1−イル−フェノキシ)−ビニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−ピペリジン−1−イル−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−モルホリン−4−イル−フェノキシメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−モルホリン−4−イル−フェニルスルファニルメチル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−モルホリン−4−イル−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[(E)−2−(2−モルホリン−4−イル−フェニル)−ビニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[(E)−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルオキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルスルファニルメチル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェノキシ]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルスルファニル]−2−プロピオニルアミノ−安息香酸;
5−(2−アミノ−フェニルスルファニル)−2−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル;
及び薬学上許容しうる無機カチオンとのその塩から選択される請求項1記載の化合物。 - 製薬上許容しうる賦形剤と共に活性成分として請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 0.005mg/kg〜10mg/kg体重の一日当たり用量が投与される量で化合物が存在する請求項13記載の医薬組成物。
- 0.025mg/kg〜2mg/kg体重の一日当たり用量が投与される量で化合物が存在する請求項13記載の医薬組成物。
- 経口投与用の溶液、懸濁液、乳液、錠剤、カプセルまたは粉末、非経腸投与用の滅菌溶液、直腸投与用の座剤または局所用製剤の形態の請求項13または14または15記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害するための医薬品。
- 急性及び慢性の炎症、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶反応及び悪性新生物性疾患から選択される病状を治療するために使用される請求項17記載の医薬品。
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