MXPA06007938A - Derivados delácido antranílico, métodos para su preparación y su uso como inhibidores de dhodh - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I), para el tratamiento clínico de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante deórganos y neoplasia maligna. Una composición farmacéutica quecomprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad que da una dosificación diaria de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg en peso corporal, en particular de 0.025 mg/kg a 2 mg/kg en peso corporal.

Description

NUEVOS COMPUESTOS, MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido antranílico, que _son inhibidores potentes de dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) , para utilizarse en tratamiento clínico de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante de órganos y neoplasia maligna. Estos compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente útiles para la prevención y tratamiento de la inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1,_ enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, rechazo al trasplante y enfermedad neoplástica maligna. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados adecuados para el tratamiento de la artritis reumatoide y rechazo al-trasplante .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad inflamatoria crónica y destructiva de la articulación que afecta 0.5-1.0% de la población en el mundo industrializado. La RA es una poliartritis y en la enfermedad virtualmente todas las articulaciones periféricas pueden ser afectadas. Además, la complicación extra- REF. NO. 174257 articular es otro rasgo de RA y ésta va de los nodulos reumatoides a la vasculitis que amenaza la vida. Aunque la causa de la RA sigue siendo desconocida, la autoinmunidad desempeña un papel fundamental en su cronicidad y progresión (Breedveld, 1998) . Muchos caminos involucrados en la generación de la enfermedad se han reconocido y algunos de éstos se han identificado inequívocamente como importantes para la prueba terapéutica de estudios del principio. El control de RA es un problema importante puesto que no hay cura disponible . La terapia con fármaco para RA se apoya en dos procesos principales : tratamiento sintomático con fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales (NSAID) y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) . Los NSAID solamente interfieren con un segmento pequeño de la cascada inflamatoria (generación de prostaglandina) pero no interfieren con los eventos immuno-inflamatorios prevalecientes. Por el contrario, DMARD modifican el proceso de la enfermedad en todos estos aspectos . DMARD se pueden dividir en moléculas pequeñas y agentes biológicos . Un número de agentes biológicos se han aprobado recientemente para el tratamiento clínico de RA. Estos fármacos (proteínas, por ejemplo, anticuerpos monoclonales) previenen en general las citocinas pro-inflamatorias, en particular TNF-a y IL-1, de interactuar con sus receptores.

Un número de DMARD de molécula pequeña, se utiliza hoy en día en la terapia de RA. De hecho, metotrexato es aún el DMARD más utilizado comúnmente y en segundo lugar la sulfasalazina es el DMARD más usado comúnmente en Europa durante los años 90. Así, un número de fármacos se han desarrollado y utilizado en la terapia de RA, cada uno apuntando un camino específico de importancia para la generación de la enfermedad. La última adición al grupo de DMARD químicos pequeños es la leflunomida (Merck Index 13th ed. No. 5451).

Leflunomida La leflunomida es in vivo rápidamente metabolizada al metabolito activo A771726, que inhibe la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) , una enzima que está implicada fundamentalmente en la síntesis de la pirimidina de novo. La inhibición de esta enzima inhibe el crecimiento de (patológicamente) de las células de rápida proliferación.

Los tipos de célula más importantes para la respuesta inmune, los linfocitos, utiliza exclusivamente la síntesis de pirimidinas para su crecimiento y reaccionan particularmente a la inhibición de DHODH (Batt, 1999; Cherwinski y colaboradores, 1995) . Las sustancias que inhiben el crecimiento de linfocitos son medicamentos importantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyendo' -R?. La leflunomida que inhibe DHO.DH es la primera medicación de esta clase de compuestos para el tratamiento de RA. La eficacia de la leflunomida en el tratamiento de RA se ha investigado en numerosos estudios clínicos en fase II e III. La leflunomida ha proporcionado la prueba clínica del concepto para el mecanismo, pero debido a sus efectos secundarioá, por ejemplo, anormalidades del hígado e influencia en la fertilidad, está lejos de se óptima para el tratamiento de RA. El documento EP0497740 describe derivados de benciloxif nilo de la fórmula general- (A) Tal Patente involucra compuestos que poseen actividad antihiperproliferativa/anti-inflamatoria y anti-cáncer. En un grupo preferido de compuestos Ri y R3 son metoxi, y el radical benciloxi está en la . eta-posición con respecto a R6. R6 es carboxi o un grupo éster, R5 es hidroxi o acetilamino, "especialmente hidroxi. El documento EP0815087 describe derivados fenilo trisustituidos de fórmula general (B) . (B) Tal Patente involucra compuestos para el tratamiento de enfermedades de la piel . inflamatorias y proliferativas y cáncer. Los compuestos deben ser administrados de forma tópica o en dosis divididas hasta cuatro -veces al día. En los compuestos más preferidos Ri y R2 son metoxi, W es CH2CH2, y R3 y R4 junto con el anillo fenilo forman un sistema de anillo condensado. - Research Disclosure, 1998, 409 (Mayo) P561-P562 (No. 40953) describe análogos sintéticos del producto natural lavendustin A, de fórmula general (C) Se describen compuestos en donde Ri y R2 son iguales o diferentes y representan alcoxi, alquilo o alqueniloxi, R3 es i.a. alcoxi y R4 es i.a. acilamino. Gennari y colaboradores, (1994) reporta una degradación anaerobia del suelo por los ácidos 2-nitrofenoxi usados como herbicidas, por ejemplo, acifluorfen, (Merck Index 13 , th ed. No. 111) que da el compuesto D.

No hay enseñanza en la literatura que describa el uso del compuesto D como agente farmacéutico. -. Los ácidos antranílicos simétricos de fórmula general (E) se han reportado en la literatura que se utilizará, por ejemplo, como poliheterociclos resistentes a la temperatura alta. La síntesis del ácido antranílico de fórmula (F) ha sido reportada por Sevbo y colaboradores (1976) . El compuesto F se utiliza como un intermediario sintético en la preparación de derivados de 2-amino-3-fenotiazona . No hay enseñanza en la literatura que describa el uso del intermediario como un agente farmacéutico.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo principal de la presente invención es proporcionar derivados del ácido antranílico estructuralmente novedosos, que en virtud de su perfil farmacológico, con alta potencia en modelos experimentales y "nivel bajo de efectos secundarios, se consideran que son valiosos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante de órganos y de la neoplasia maligna. En particular, la invención se refiere a compuestos de novedad, que inhiben DHODH, a un proceso para su fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso para el tratamiento y prevención de enfermedades, en particular su uso en enfermedades donde hay una ventaja en inhibir DHODH. Los compuestos se pueden utilizar para prevenir y tratar, pero no restringir, la inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria del. intestino, psoriasis, rechazo al trasplante y enfermedad neoplástica maligna. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados adecuados para el tratamiento de la artritis reumatoide y. rechazo al trasplante. La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) en donde X es CH2, NH, O, S, CH=CH, C=C, NHCH2 u OCH2, en donde el átomo de nitrógeno u oxígeno está unido al ani-llo A; CH20 o CH2S, en donde el átomo de oxígeno o azufre está unido al anillo B; Y es hidrógeno, alquilo C?-C4 lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; Ri es etilo o ciclopropilo; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquiltio C?~C4 lineal o ramificado, NHR, NR4R5, trifluorometil, trifluorometoxi, NHCORe, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; en donde el radical fenilo está opcionalmente monosustituido con fluoro; en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C?-C4 lineal o ramificado; o R y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros Q N en donde Z es CH2, 0, NH o NCH3; Rs es alquilo Ci-C3, fenilamino, o fenilo opcionalmente mono-sustituido con alcoxi C?-C2 o fluoro; y con la condición de que R y R3 no sean ambos hidrógeno cuando X es 0CH2; que son inesperadamente efectivos como inhibidores de DHODH y en la proliferación celular del linfocito. Cuando Y es un catión farmacéuticamente aceptable, puede seleccionarse de por ejemplo Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ y Zn2+. En caso de que Y sea un catión bivalente, debe entenderse que la sal puede contener dos radicales del derivado de ácido antranílico para cada catión. En una modalidad preferida de la invención X es CH2, O, S, CH=CH, 0CH2, CH20 o CH2S; Y es hidrógeno, alquilo C?-C4 lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o sustituyentes en las posiciones 2-, 3- o 5-, seleccionados de NHR4, NR4R5, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; en donde el radical fenilo está opcionalmente monosustituido con fluoro; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C?-C4 lineal o ramificado. En una modalidad más preferida de la invención X es O, S, OCH2, CH20 o CH2S; Y es hidrógeno, o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 es un 'sustituyente en la posición 2- o 3- y es NHR4, NR4R5, trifluorometilo, o trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C?-C4 lineal o ramificado. En otra modalidad preferida de la invención X es O, S, OCH2, o CH2S ; Y es hidrógeno, o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 es .jun sustituyente en la posición 2- y es n-propilamino, di- (n-propil) amino, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R3 es hidrógeno. En aún una modalidad más preferida de la invención X es OCH2; Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 es un sustituyente en la posición 2- y es trifluorometilo; y R3 es hidrógeno . En otra modalidad preferida de la invención X es O; Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; y R2 y R3 son sustituyentes en las posiciones 3- y 5-, y son trifluorometilo. Entre los compuestos más preferidos de fórmula (I) están: ácido 5-bencil-2-propionilamino-benzoico; ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzoico; ácido 5-feniletinil-2-propionilamino-benzoico; ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi-fenoximetil) -benzoico; ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzoico; ácido 2-propionílamino-5- (2-trifluorometil-fenilsulfanilmetil) -benzoico; ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-benciloxi) -benzoico; ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-fenoxi) -benzoico; ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-fenilsulfanil) -benzoico; ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (2-trifluorometil-fenil-vinil] -benzoico; ácido 5- (2-fenoxi-fenoxi) -2-propionilamino- benzoico; ácido 5- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2- ciclopropancarbonilamino-benzoico; ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2- propionilamino-benzoico; y ácido 5- (2-dipropilamino-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico . Los compuestos de fórmula (I) exhibieron inesperadamente la inhibición potente de la enzima DHODH.

Los resultados demostraron asombrosamente una relación estructura-actividad inesperada que refleja una interacción específica con la enzima. Los compuestos de fórmula (I) en donde el grupo acilamino adyacente al grupo ácido carboxílico se sustituyó por el grupo hidroxi, no demostraron ninguna inhibición de DHODH. El intercambio en un compuesto en donde el radical acilamino es- acetilamino, el radical acetilamino a propionilamino o ciclopropilcarbonilamino aumentó el efecto inhibitorio hasta diez veces . La adición de volumen adicional, sin embargo, redujo fuertemente la inhibición de DHODH, reflejando una interacción específica con un tamaño dependiente de la cavidad de la enzima. Los compuestos en donde X representa O, S, CH=CH, OCH2, CH20 o CH2S demostraron particularmente alta potencia como inhibidores de DHODH. El tipo y la posición de la sustitución R2/R3 son encontrados cruciales para una inhibición fuerte de DHODH. Los compuestos en donde R2/R3 son sustituyentes lipofílicos con valores-p altos en el intervalo de 0.5 a 2 (Kubinyi, 1993) desplegaron una- inhibición máxima. Por otra parte, la monosustitución, es decir, R3 es hidrógeno, fue superior a la di-sustitución. La posición de la monosustitución fue -importante para el efecto, es decir, la orto-sustitución fue superior a la .meta-sustitución, y lejos de ser superior a la sustitución en la para-posición. El tipo y la posición de la sustitución R2/R3 también afectaron el perfil farmacocinético.

PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los métodos siguientes: Método A Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar or métodos conocidos, por ejemplo, por la sustitución nucleofílica aromática de derivados de fluoro nitro-activados (II) en un solvente conveniente tal como acetonitrilo o solvente apolar aprótico, por ejemplo, DMF. Reactivos convenientes (III) son por ejemplo, ariltioles y fenoles (W = "OH o SH) en presencia de una sal alcalina tal como carbonato de potasio o cesio. La reducción del derivado nitro resultante al derivado amino correspondiente se puede lograr por el uso de boro-hidruro sódico activado de acetato de cobre (II) anhidro en etanol a temperatura ambiente. Este agente de reducción es particularmente útil para la reducción de azufre que contiene derivados nitro de acuerdo a lo descrito por Mathis y colaboradores (2003) . El derivado amino resultante se puede transformar fácilmente al compuesto objetivo (I) por acilación. Los reactivos de acilación convenientes son por ejemplo anhídridos y cloruros de acilo (Método J) . La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método B (TV) (V) (T) Los compuestos de fórmula (I) se pueden también preparar por la N- y O-arilación de anilinas' o fenoles sustituidos (W = NH2 ó OH) con un ácido fenilborónico (V) por ejemplo usando el procedimiento descrito por Chan y colaboradores (1998) . Los rendimientos están generalmente en el intervalo de 5-80%, con rendimientos más bajos para los compuestos .arilo orto-sustituidos. La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del-" éster proporciona la función acida.

La sustitución nucleofílica aromática se puede también aplicar en la preparación de derivados amino 2- sustituidos. Las condiciones de reacción son similares a las condiciones en el método A,, con un buen rendimiento del. derivado nitro intermediario. Éste se puede entonces reducir al derivado amino -correspondiente, que se puede hacer reaccionar con derivados del ácido fenilborónico de acuerdo a lo descrito en el Método B, o alquilar vía la alquilación reductora de acuerdo a lo descrito en el Método D.

El compuesto de fórmula (I) en donde R2 es NH2 se puede transformar adicionalmente mediante la acilación del mismo. Los reactivos acilantes convenientes son por ejemplo anhídridos y cloruros de acilo (Método J) . La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método D v) Los compuestos con X=NHCH2 pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula (IV) (W=NH2) con un aldehido aromático bajo condiciones reductoras. La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método E Los compuestos con X=CH2 (la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo al método descrito por Freitág (1970) . Así, metilantranilato se puede condensar con el alcohol bencilo apropiado bajo calentamiento. Los rendimientos son generalmente bajos. El "éster antranílico 5-sustituido formado entonces puede ser acilado y el éster opcionalmente hidrolizado.

Método F Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula (IV) o ácido correspondiente, en donde es un grupo nucleofílico, con un reactivo bencílico en donde A es un grupo saliente, por ejemplo, bromuro, cloruro, mesiloxi o tosiloxi. La sustitución se puede realizar en un solvente conveniente tal como un solvente aprótico polar, por ejemplo, acetona o DMF, en presencia de un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio. La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método G Los compuestos con X = CH=CH o C=C pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula (IV) (W = Br) con un estireno (reacción de Heck) o un fenilacetileno (acoplamiento Steven-Castro) con catálisis de paladio. La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método H (IV) ® Los compuestos de fórmula (I) pueden también prepararse reaccionando un compuesto de fórmula (IV) (W=CH2BR) con un fenol o tiofenol (A = OH o SH) . La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método I Los compuestos de fórmula (I) se pueden también preparar por la N-alquilación de anilinas con un radical alquilo a,? dif ncionalizado (Z = CH2 cuando n = 1, 2; ó Z = NH, NCH3, O cuando n = 2) en donde A es un grupo saliente, por ejemplo, bromuro, cloruro, mesiloxi o tosiloxi, de acuerdo a lo descrito por Hutchinson y colaboradores, 1996. La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad del éster proporciona la función acida.

Método J <JV) El éster N-acilantranílico (IV) se puede preparar de anhidruros isatoicos disponibles comercialmente o haciendo reaccionar ácidos antranílicos 5-sustituidos disponibles comercialmente con fosgeno para proporcionar anhídridos isatoicos. La reacción de un anhídrido isatoico con alcoholes anhidros, en presencia de cantidades pequeñas de metóxido de sodio, proporciona el éster antranílico correspondiente con buen rendimiento (Staiger y Miller, 1959) . Los reactivos de acilación convenientes para transformar el éster antranílico a la amida (IV) son por ejemplo anhídridos ácidos y cloruros de acilo (A es un grupo "saliente) .

Método K (IV) Los compuestos de fórmula (IV) también se pueden preparar a partir de los ácidos antranílicos 5-sustituidos comercialmente disponibles. La reacción de tal ácido con alcoholes anhidros en presencia del cloruro de tionilo proporciona el éster antranílico que entonces puede dar las amidas IV de acuerdo al método J.

Método L (IV) Los compuestos de fórmula (IV) (W = CH3)~ se pueden transformar al bromuro de 5-bencilo correspondiente con 1,3-dibromo-5, 5-dimetil hidantoína (Patil y colaboradores 1989). Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la invención. En los ejemplos siguientes, AutoNom Standar fue utilizado para generar los nombres de los compuestos. En general, los datos de la resonancia magnética nuclear fueron registrados a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker ARX 400. Los espectros fueron obtenidos en CDC13, CD3OD y DMSO-d6 y la escala de cambios fue referenciada a TMS, definida como 0.00 ppm. Las abreviaturas usadas en la descripción de espectros de RMN fueron: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, b = amplio, bs = singlete amplio, dd = doblete doble y dt = triplete doble.

. EJEMPLO 1 Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometilo-fenilsulfanil) - benzoico Una mezcla de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (1.9 g, 10 mmol), 2- (trifluorometil) tiofenol t2.0 g, 11 mmol), yoduro potásico (0.8 g, 5 mmol) y carbonato de cesio (6.5 g, 20 mmol) , se calentó a reflujo en acetonitrilo (60 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción luego fue enfriada y el precipitado recolectado por filtración. Este material - fue trabajado con HCl 1M (20 ml) y CH2C12 (50 ml) , la capa orgánica fue lavada con solución de salmuera (20 ml) , secada sobre MgS04 y evaporada hasta sequedad, dejando un sólido de color amarillo (3.0 g, 8.7 mmol) de ácido 2-nitro-5- (2- trifluorometil) -fenilsulfanil-benzoico. Este producto crudo fue disuelto junto con acetato de cobre (II) anhidro (1.7 g, 8.7 mmol) en etanol (50 ml) . El borohidruro de sodio (3.4 g, 87 mmol) entonces fue agregado en porciones durante 10 minutos. Después de 1 h, el solvente fue evaporado, el residuo fue tratado con 0.5 M HCl frío y la mezcla fue extraída con acetato etilo . La fase orgánica de color negro recolectada fue secada, filtrada a través de una columna corta de gel de sílice y el solvente fue evaporado para producir un sólido de color amarillo (2.1 g, 6.8 mmol) de ácido 2-amino-5- (2-trifluorometil) -fenilsulfanil-benzoico. Éste fue tratado con anhídrido propiónico (20 ml) , ligeramente calentado y después de 1 h, tratado con agua caliente (100 ml) bajo agitación mantenida. Bajo enfriamiento, el compuesto de título precipitado dio como resultado 2.5 g de cristales grisáceos (rendimiento total 67%) . XH-RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H) , 2.53 (c, 2H) , 7.13 (d, ÍH) , 7.29 (t, 1H) , 7.36 (t, ÍH) , 7.64 (d, ÍH) , 7.70 (d, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.80 (d, ÍH) , 11.9 (s amplio, ÍH) . -. Esencialmente, de la misma manera los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- (3-trifluorometílo-fenilsulfanil) -benzoico. ^-RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H) , 2.53 (c, 2H) , 7.43 (m, 4H) , 7.66 (d, 1H) , 8.27 (s, ÍH) , 8.82 (d, ÍH) . Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (3-trifluorometilo-fenilsulfanil) -benzoico. XH RMN (CD30D) d 0.99 (m, 4H) , 1.75 (m, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.41 (t, ÍH) , 7.49 (t, ÍH) , 7.61 (dd, 1H) , 7.77 (d, ÍH) , 8.16 (d, ÍH) , 8.66 (d, ÍH) . Ácido 5- (2-isopropil-fenilsulfanil) -2-propionilamino-benzoico . XH RMN (CDCI3) d 1.24 (d, 6H) , 1.28 (t, 3H) , 2.50 (c, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 7.13 (t, ÍH) , 7.22 (d, 1H) , 7.30 (m, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH) , 10.87 (s amplio, ÍH) . Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2-isopropil- fenilsulfanil) -benzoico. XH RMN (CDC13) d 0.87 (m, 2H) , 1.08 (m, 2H) , 1.22 (d, 6H) , 1.62 (m, ÍH) , 3.51 (m, ÍH) , 7.09 (t, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 7.25 (m, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 7.41 (dd, 1H) , 8.06 (d, ÍH) , 8.64 (d, ÍH) , 11.42 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi- fenilsulfanil) -benzoico. XH RMN (CDCI3) d 1.30 (t, 3H) , 2.54 (c, 2H) , 7.04 (d, ÍH) , 7.16 (t, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.67 (dd, ÍH) , 8.29 (d, ÍH) , 8.82 (d, ÍH) , 11.01 (s amplio, ÍH) .

EJEMPLO 2 Ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-fenoxi) -benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 5-hidroxi-2-propionilamino-benzoico (1.0 g, 4.5 mmol) y carbonato potásico (0.62 g, 4.5 mmol), se agitó en DMF (5 ml) durante 10 minutos. 2-Fluoronitrobenceno (0.63- g, 4.5 mmol) luego fue agregado y la agitación fue continuada a temperatura ambiente durante la noche. Fue agregada agua (10 ml) y el precipitado resultante fue recolectado por filtración, lavado con agua y secado bajo vacío para dar metiléster 2-propionilamino-5- (2-nitro-fenoxi) -benzoico puro (1.16 g, 3.4 mmol) .

-XH RMN (CDCI3) d 1.30 (t, 3H) , 2.50 (c, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 6.97 (dd, 1H) , 7.22 (dt, ÍH) , 7.28, (dd, 1H) , 7.52 (dt, 1H) , 7.75 (d, ÍH) , 7.97 (dd, 1H) , 8.80- (d, 1H) , 10.99 (s amplio, ÍH) . Este material fue disuelto en metanol (50 ml) y se agregó 10% de Pd/C (116 mg) . El matraz después fue enjuagado con H2 y agitado a temperatura ambiente y a 1 atmósfera. Después de 5 h de reducción, el catalizador fue eliminado por filtración a través de Celite. El catalizador fue lavado cuidadosamente y el líquido filtrado combinado fue evaporado hasta sequedad para dar el compuesto de metiléster del ácido 2-propionilamino-5- (2-amino-fenoxi) -benzoico puro como un sólido de color gris (0.97 g, 3.1 mmol) . XH RMN (CDCI3) d 1.29 (t, 3H) , 2.48 (c, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 6.72 (dt, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.84 (dd, ÍH) , 6.99 (dt, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 8.71 (d, 1H) , 10.91 (s amplio, 1H) . Éste último (200 mg, 0.636 mmol), propionaldehído (33.3 mg, 0.572 mmol) y ácido acético (1 ml) fueron agitados junto con metanol (20 ml) durante 0.5 h. Después, cianoborohidruro de sodio (94.3 mg, 0.954 mmol) se agregaron y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El bicarbonato de sodio saturado acuoso (2 ml) fue agregado a la mezcla de reacción y el metanol fue evaporado. La fase acuosa fue extraída con éter, y la fase de éter fue lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso, secada sobre sulfato sódico, filtrada y evaporada hasta sequedad. La cromatografía utilizó gel de sílice 60 y heptano/ acetato de etilo (3:1) como eluyente, produciendo el producto de éster puro (110 mg) . Éste fue hidrolizado en metanol (3 ml) y NaOH 1M (1.5 ml) durante la noche, acidificado con HCl 0.5 M y el producto fue recolectado por "filtración (90 mg, rendimiento total 54%) . XH RMN (CDC13) d 0.98 (t, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 1.66 (m, 2H) , 2.48 (c, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 6.67 (t, 1H) , 6.79 (m, 2H) , 7.07 (t, ÍH) , 7.26 (m, ÍH) , 7.67 (d, ÍH) , 10.78 (amplio, 1H) . Los siguientes compuestos fueron obtenidos haciendo reaccionar el intermediario de metiléster del ácido 2-propionilamino-5- (2-amino-fenoxi) -benzoico o metiléster del ácido 5- (2-amino-fenilsulfanil) -2-propionilamino-benzoico (EJEMPLO 17) con ácidos borónicos de acuerdo al EJEMPLO 6 o con aldehidos como se describen anteriormente . Ácido 5- (2-fenilamino-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico 2H RMN (CDCI3) d 1.28 (t, 3H) , 2.49 (c, 2H) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 6.99 (t, ÍH) , 7.06 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.26-7.33 (m, 3H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.75 (d, ÍH) , 8.75 (d, ÍH) , 10.77 (amplio, ÍH) . Ácido 5- [2- (4-fluoro-fenilamino) -fenoxi] -2-propionilamino-benzoico XH RMN (CD3OD) d 1.24 (t, 3H) , 2.45 (c, 2H) , 6.87 (m, 1H) , 6.92-6.99 (m, 3H) , 7.02-7.09 (m, 3H) , 7.14 (dd, ÍH) , 7.22 (dd, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 848 (d, 1H) . Ácido 5- (2 -etilamino-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico XH RMN (CD3OD) d 1.23 (m, 6H) , 2.43 (c, 2H) , 3.19 (c, 2H) , 6.61 (dt, ÍH) , 6.78 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 7.65 (d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH) . Ácido 5- (2-dipropilamino-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico XH RMN (CDCI3) d 0.81 (t, 6H) , 1.27 (t, 3H) , 1.46 (c, 4H) ,. 2.48 (c, 2H) , 3.18 (t, 4H) , 6.91 (d, 1H) , 7.03 (t, ÍH) , 7.11 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 7.80 (d, ÍH) , 8.68 (d, ÍH) , 11.29 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (2 -propilamino-fenilsulfanil) -benzoico aH RMN (DMSO-d6) d 0.78 (t, 3H) , 1.10 (t, 3H) , 1.46 (m, 2H) , 2.36 (c, 2H) , 3.06 (bt, 2H) , 5.33 (s amplio, ÍH) , 6.62 (t, ÍH) , 7.71 (d, ÍH) , 7.29 (dt, ÍH) , 7.35 (dd, ÍH) , 7.40 (dd, 1H) , 7.65 (d, ÍH) , 8.38 (d, ÍH) , 11.01 (s amplio, ÍH) .

EJEMPLO 3 Ácido 5- (2-butirilamino- fenoxi) -2- (ciclopropancarbonil- amino) -benzoico A una mezcla de metiléster del ácido 5- (2-amino- fenoxi) -2- (ciclopropancarbonil-amino) -benzoico (50.0 mg, 0.153 mmol, preparado de acuerdo al EJEMPLO 2) y cloruro de butirilo (23.3 mg, 0.184 mmol) en CH2C12 (1.5 ml) se calentó en un horno de microondas a 110°C durante 10 mínimos. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y el solvente fue eliminado por evaporación. El producto de éster crudo fue hidrolizado en metanol (2 ml) y NaOH 1M (1 ml) durante la noche, se acidificó con HCl _1M y el producto fue aislado por filtración (18 mg, rendimiento total: 31%) . XH RMN (CDC13) d 0.91 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) , 1.12 (m, 2H) , 1.64 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 2.38 (t, 2H) , 6.79 (d, ÍH) , 7.01 (t, ÍH) , 7.13 (t, ÍH) , 7.29 (dd, ÍH) , 7.70 (d, ÍH) , 7.73 (s amplio, ÍH) , 8.42 (d, ÍH) , 8.76 (d, ÍH) , 11.09 (s amplio, ÍH) . Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- (2-propionilamino-fenoxi) -benzoico XH RMN (CDCI3) d 1.26 (m, 6H) , 2.47 (m, 4H) , 6.79 (d, ÍH) , 7.02 (t, ÍH) , 7.14), 7.31 (dd, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 8.45 (d, ÍH) , 8.80 (d, 1H) , 10.86 (s amplio, ÍH) . Ácido 5- (2-benzoilamino-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico 2H RMN (CDCI3) d 1.28 (t, 3H) , 2.50 (c, 2H) , 6.84 (d, ÍH) , 7.07 (t, 1H) , 7.20 (t, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.49 (t, 2H) , 7.56 (t, ÍH) , 7.-77 (d, ÍH) , 7.86 (d, ÍH) , 8.51 (s amplio, ÍH) , 8.62 (d, ÍH) , 8.82 (d, ÍH) , 10.84 (s amplio, 1H) . Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- [2- (4-metoxi-benzoilamino) -fenoxi] -benzoico XH RMN (CDC13) d 0.86 (m, 2H) , 1.05 (m, 2H) , 1.60 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 6.85 (dd, ÍH) , 6.98 (dd, ÍH) , 7.01 (dt, ÍH) , 7.11 (dt, 1HJ", 7.15 (dt, 1H) , 7.27 (dd, 1H) , 7.46 (dt, ÍH) , 7.71 (d, ÍH) , 8.24 (dd, ÍH) , 8.66 (dd, ÍH) , 8.68 (d, 1H) , 10.70 (s amplio, ÍH) , 11.43 (s amplio, ÍH) . Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- [2- (3-metoxi-benzoilamino) -fenoxi] -benzoico XH RMN (CDC13) d 0.91 (m, 2H) , 1.12 (m, 2H) , 1.63 (m, ÍH) , 3.86 (s, 3H) , 6.84 (dd, ÍH) , 7.07 ( , 2H) , 7.19 (dt, ÍH) , 7.38 (m, 3H) , 7.44 (s amplio, 1H) , 7.76 (d, ÍH) , 8.49 (s amplio, ÍH) , 8.59 (dd, ÍH) , 8.78 (d, ÍH) , 11.05 (s amplio, 1H) . Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2-fenilacetilamino-fenoxi) -benzoico XH RMN (CDC13) d 0.87 (m, 2H) , 1.11 (m, 2H) , 1.62 (m, ÍH) , 3.70 (s, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 7.40 (d, ÍH) , 7.66 (s amplio, ÍH) , 8.27 (d, ÍH) , 8.67 (d, 1H) , 11.33 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 4 Ácido 5- [2- (3-fenil-ureido) -fenoxi] -2-propionilamino-benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 2-propionilamino- 5- (2-amino-fenoxi) -benzoico (50.0 mg, 0.153 mmol, preparado como se describe en el EJEMPLO 2) e isocianato de fenilo (21.0 mg, 0.175 mmol) en CH2C12 (10 ml) , se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente fue eliminado por evaporación y el producto de éster crudo fue hidrolizado en metanol (1 ml) y NaOH 1M (1 ml) durante noche. La mezcla de reacción fue acidificada con HCl 1M y el producto fue recolectado por filtración (54 mg, rendimiento total 80%) . ^-RMN (CDC13) d 1.40 (t/ 3H) ,' 2.66 (c, 2H) , 6.67 (d, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 7.05 (t, 1H) , 7.17 (t, ÍH) , 7.29 (t, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.68 (s amplio, ÍH) , 7.95 (s amplio, ÍH) , 8.42 (bd, ÍH) , 8.52 (d, ÍH) , 10.94 (s amplio, ÍH) .

EJEMPLO 5 Ácido 5- (2-piperidin-1-il-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico Este compuesto fue preparado esencialmente como se describe por Hutchinson y colaboradores 1996. Una mezcla de metiléster del ácido 5- (2-amino-fenoxi) -2 -propionil-benzoico (1.26 g, 5.00 mmol) 1, 5-dibromo-pentano (1.38 g, 6.00 mmol) y etil-diisopropil-amina (2.60 ml, 6.00 mmol) en DMF (30 ml) fue agitada a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica fue lavada con NaHC03 saturado acuoso y salmuera y después se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó hasta sequedad. La cromatografía que utilizó gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo (4:1 -> 1:1) como eluyente, produjo un producto crudo que fue sometido de nuevo a cromatografía usando él heptano/acetato de etilo (19: 1 -> 4:1) como eluyente, rindiendo el producto éster puro (304 mg) . Éste fue hidrolizado en etanol (2 ml) y NaOH 1M (2 ml) durante la noche, se acidificó con HCl 1M y el producto fue aislado' por filtración (132 mg, rendimiento total: 7%) . aH RMN (CDC13) d 1.29, (t, ÍH) , 1.53 (bd, ÍH) , 1.94 (bd, 2H) , 2.01 (bd, ÍH) , 2.50 (c, 2H) , 2.79 (bd, 2H) , 3.83 (s amplio, 2H) , 3.88 (bd, 2H) , .6.83 (d, ÍH) , 7.16 (t, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 7.82 (d, ÍH) , 8.55 (d, 1H) , 8.86 (d, ÍH) , 11.08 (s, 1H) , 12.99 (s amplio, 1H) . Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 5- (2-piperidin-l-il-benciloxi) -2-propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-piperidin-l-il-fenoximetil) -2-propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-piperidin-l-il-fenilsulfanilmetil) - 2 -propionilamino-benzoico Ácido 5- [ (E) -2- (2-piperidin-l-il-fenil) -vinil] -2- propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-piperidin-l-il-fenilsulfanil) -2- propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-morfolin-4-il-benciloxi) -2- propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-morfolin-4-il-fenoximetil) -2- propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-morfolin-4-il-fenilsulfanilmetil) -2- propionilamino-benzoico Ácido 5- (2-morfolin-4-il-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico XH RMN (CDC13) d 1.29 (t, 3H) , 2.49 (c, 2H) , 3.17 (s amplio, 4H) , 3.88 (s amplio, 4H) , 6.94 (d, ÍH) , 7.06 (t, 1H) , 7.11 (d, ÍH) , 7.18 (m, 2H) , 7.67 (d, ÍH) , 8.71 (d, 1H) , 10.08 (s amplio, ÍH) . Ácido 5- (2-morfolin-4-il-fenilsulfanil) -2-propionilamino-benzoico, Ácido 5- [(E)-2- (2-morfolin-4-il-fenil) -vinil] - 2-propionilamino-benzoico Ácido 5-{ (E) -2- [2- (4-piperazin-l-il) -fenil] -vinil} -2-propionilamino-benzoico, Ácido 5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -benciloxi] -2-propionilamino-benzoico, Ácido 5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenoxi etil] -2- propionilamino-benzoico, Ácido 5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilsulfanilmetil] -2-propionilamino-benzoico Ácido 5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenoxi] -2- propionilamino-benzoico, Ácido 5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilsulfanil] - 2-propionilamino-benzoico, EJEMPLO 6' Ácido 5- (2-fenoxi-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico ""- Una mezcla de metiléster del ácido 5-hidroxi-2-propionilamino-benzoico (2.2 g, 10 mmol), ácido (2-fenoxi) fenilborónico (4.3 g, 20 mmol), acetato de cobre (II) anhidro (1.8 g, 10 mmol) y piridina (4.0 g, 50 mmol) en CH2C12 (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h en presencia de tamices moleculares de 5 Á de pulverizado. La mezcla de reacción después fue filtrada a través de Celite y cromatografiada en gel de sílice (Rf = 0.11 CH2C12) para dar el metiléster intermediario. Éste fue disuelto en una mezcla de metanol (5 ml) y NaOH 1M (5 ml) , se calentó a 60°C durante 1 h, y después se acidificó a pH 3 con HCl 1M. Después de enfriarse, el compuesto de título puro se recolectó por filtración, se secó, y se obtuvo como solido de color gris (0.34 g, rendimiento 9%). aH RMN (CDCI3) d 1.27 (t, 3H) , 2.48 (c, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 7.03-7.10 (m, 3H) , 7.11-7.19 (m, 3H) , 7.28 (t, 2H) , 7.64' (d, ÍH) , 8.69 (d, 1H) , 10.7 (s amplio, ÍH) . Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- (3-trifluorometilo- fenoxi) -benzoico" ^-NMR (CD3OD) d 1.25 (t, 3H) , 2.48 (c, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.30 (dd, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.56 (t, 1H) , 7.72 (d,' ÍH) , 8.63 (d, 1H) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil- fenilamino) -benzoico XH RMN (CDCI3) d 1.29 (t, 3H) , 2.50 (c, 2H) , 6.04 (s amplio, ÍH) , 6.96 (t, ÍH) , 7.19 (d, ÍH) , 7.38 (t, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.58 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 8.74 (d, 1H) , 10.8 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-fenoxi) -benzoico XH RMN (CDCI3) d 1.28 (t, 3H) , 2.50 (c, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 7.19 (t, ÍH) , 7.30 (dd, ÍH) , 7.47 (t, ÍH) , 7.69 (d, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) , 8.78 (d, ÍH) , 10.8 (s amplio, ÍH) . Ácido 5- (bifenil-2-iloxi) -2-propionilamino-benzoico XU RMN (CDCI3) d 1.27 (t, 3H) , 2.48 (c, 2H) , 6.98 (d, ÍH) , 7.18 (dd, ÍH) , 7.22-7.40 (m. 5H) , 7.47 (dd, ÍH) , 7.53 (d, 2H) , 7.66 (d, ÍH) , 8.67 (d, ÍH) , 10.8 (s amplio, ÍH) . Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2- trifluorometil-fenoxi) -benzoico XH RMN (CDC13) d 0.87 (m, 2H) , 1.09 (m, 2H) , 1.62 (m, ÍH) , 6.86 (d, 1H) , 7.15 (t, ÍH) , 7.23 (dd, ÍH)', 7.44 (t, 1H) , 7.67 (d, ÍH) , 7.76 (d, 1H) ¡ 8.70 (d, ÍH) , 11.3 (s amplio, ÍH) . Ácido 5- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2- (ciclopropancarbonil-amino) -benzoico XH RMN (CDCI3) d 0.88 (m, 2H) , 1.08 (m, 2H) , 1.63 (m, ÍH) , " 7.24 (dd, ÍH) , 7.32 (s, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , 8.76 (d, 1H) , 11.4 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi- fenoxi) -benzoico XH RMN (DMSO-d5) d 1.13 (t, 3H) , 2.41 (c, 2H) , 7.14 (d, ÍH) , 7.30 (t, ÍH) , 7.34 (dd, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.48 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 8.50 (d, 1H) , 11.0 (s amplio, 1H) . Ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2- propionilamino-benzoico XH RMN (DMSO-ds) d 1.12 (t, 3H) , 2.41 (c, 2H) , 7.47 (dd, ÍH) , 7.63 (s, 2H) , 7.68 (d, 1H) , 7.85 (s, ÍH) , 8.55 (d, ÍH) , 11.05 (s amplio, 1H) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trirluorometoxi- fenilamino) -benzoico %U RMN (CDCI3) d 1.30 (t, 3H) , 2.50 (s, 2H) , 5.89 (s amplio, ÍH) , 6.86 (m, ÍH) , 7.15 (d, 2H) , 7.25 (d, 1H),.7.38 (dd, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 8.72 (d, lH) , 10.93 (s amplio, ÍH) .

EJEMPLO 7 Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2-trifluorometil- benciloxi) -benzoico. Una mezcla de ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) - 5-hidroxi-benzoico (7.0 g, 32 mmol) y bromuro de 2- (trifluorometil) -bencilo (9.09 g, 38 mmol) en KOH 0.5 M (158 ml, 79 mmol) y acetona (200 ml) , se calentó a reflujo. Después de 4 horas, la acetona fue evaporada y la mezcla resultante fue diluida con más agua y lavada con CH2C12. La fase de agua fue acidificada con HCl 1M y el sólido resultante fue recolectado por filtración. La recristalización en metanol dio el producto como un polvo grisáceo (6.0 g, rendimiento 50%). aH RMN (DMSO-d5) d 0.80-0.87 (m, 4H) , 1.66-1.74 (m, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 7.27 (dd, ÍH) , 7.52 (d, ÍH) , 7.59 (t, ÍH) , 7.73 (t, ÍH) , 7.77 (d, 1H) , 7.81 (d, ÍH) , 8.33 (d, ÍH) , 11.1 (s amplio, ÍH) . 13C RMN (DMSO-de) d 7.4 (2 X CH2) , 15.6 (CH) , 66.5 (CH2), 115.6 (CH) , 118.3 (C) , 120.7 (CH) , 122.2 (CH) , 124.2 (CF3, c, JCF=273.9 Hz) , 126.1 (CH, c, JCF=5.5 Hz) , 126.8 (C, c, JCF=30.4 Hz) , 128.7 (CH) , 130.3 (CH) , 132.8 (CH) , 134.6 (C) , 134 . 7 ( C) , 152 . 7 ( C) , 168 . 9 ( COOH) , 171 . 2 ( C=0) . EM-ESI : m/ z 380 [MH] + .

Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de Anicio correspondientes : Ácido 2- (cilopropancarbonil-amino) -5- (3- trifluorometilo-benciloxi) -benzoico aH RMN (DMSO-de) d 0.84 (m, 4H) , 1.70 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.29 (dd, ÍH), 7.56 (d, ÍH) , 7.65 (t, ÍH) , 7.71 (d, 3H) , 7.78 (d, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 8.31 (d, ÍH) , 10".98 (s amplio, ÍH) , 13.62 (s amplio, 1H) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzoico. XH RMN (DMSO-dg) d'1.08 (t, 3H) , 2.33 (c, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 7.23 (dd, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.53 (t, ÍH) , 7.74 (m, 3H) , 8.35 (d, ÍH) , 10.8 (s amplio, ÍH) , 14.1 (s amplio, ÍH) . Ácido 5- (bifenil-2-ilmetoxi) -2-propionilamino-benzoico aH RMN (DMSO-de) d 1.08 (t, 3H) , 2.20 (c, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.36 (m, 9H) , 7.57 (dd, ÍH) , 8.25 (d, 1H) , 10.76 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi-benciloxi) -benzoico XH RMN (DMSO-de) d 1.12 (t, 3H) , 2.37 (c, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.44 (t, 2H) , 7.52 (dt, 2H) , 7.66 (d, ÍH) , 8.37 (d, ÍH) , 10.79 (s, ÍH) .

EJEMPLO 8 Ácido 2-propionilamino-5- (3-propilamino-benciloxi) -benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 5-(3-ñitro- benciloxi) -2-propionilamino-benzoico (196 mg, 0.54 mmol, preparado de acuerdo al EJEMPLO 7) e hidrato de hidracina (0.81 ml, 1.62 mmol) en 1, 2-dicloroetano (15 ml) , fue enfriada a 5°C. Se agregó níquel Raney (50 mg) cuidadosamente en porciones pequeñas. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se dejó con agitación durante 2 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y la fase orgánica fue lavada con agua, secada sobre NaS04, filtrada y evaporada a sequedad. La amina cruda, borohidruro triacetoxi sódico (241 mg, 1.10 mmol), propionaldehído (0.54 ml de una solución 1M en 1, 2-dicloroetano, 540 mmol) y ácido acético (0.43 ml) , fueron dejados reaccionar en 1, 2-dicloroetano a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada a través de gel' de sílice 60, que después fue lavada con CHC13. Los solventes fueron eliminados por evaporación, que produjo el producto de éster puro. Éste fue hidrolizado en etanol (3 ml) y NaOH 1M (1 ml) durante la noche, acidificado con HCl 1M hasta pH 6 y el producto fue recolectado por filtración (83 mg, rendimiento total 43%) . XH RMN (DMSO-ds) d 0.92 (t, 3H) , 1.11 (t, 3H) , 1.54 (m, 2H) , 2.37 (C, 2H) , 2:95 (t, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 6.50 (dd, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.62 (s, ÍH) , 7.06 (t, ÍH) , 7.25 (dd, ÍH)," 7.51 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 10.83 (s, ÍH) . Esencialmente de la misma manera, el siguiente, compuesto fue " obtenido de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-benciloxi) - benzoico XH RMN (DMSO-de) d 0.94 (t, 3H) , 1.12 (t, 3H) ,. 1.56 (m, 2H) , 2.37 (c, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 5.08 (s amplio, ÍH) , 6.58 (t, ÍH) , 6.62 (t, 1H) , 7.15- "(dt, ÍH) , 7.22 (dd, 1H) , 7.29 (dd, ÍH) , 7.56 (d, 1H) , 8.36- (d, 1H) , 10.82 (s. ÍH) , 13.61 (s amplio, ÍH) .

EJEMPLO 9 Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometilo-bencilamino) - benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 5-amino-2-propionilamino-benzoico (100 mg, 1.12 mmol), 2-trifluorometilo benzaldehído (196 mg, 1.12 mmol), acetato de sodio trihidrato (305 mg, 2.24 mmol) y ácido acético (2.7 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos en una mezcla de metanol (9 ml) y agua (7 ml) . El cianoborohidruro de sodio (98 mg, 1.57 mmol) fue agregado en. pequeñas porciones, a continuación la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml) y la solución acuosa se llevó a un pH básico con NaOH 2M. El enfriamiento de la mezcla en un baño de hielo produjo el producto de éster puro, que fue recolectado por filtración (330 mg) . El éster fue hidrolizado en metanol (19 ml) y NaOH 5M (0.5 ml) durante la noche, se acidificó con HCl 2M y el producto fue recolectado por filtración (265 mg, rendimiento total 64%) . XH RMN (DMSO-d6) d 1.09 (t, 3H) , 2.30 (c, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 6.44 (s amplio, ÍH) , 6.74 (dd, ÍH) , 7.12 (d, ÍH) , 7.37 (t, ÍH) , 7.62 (m, 2H) , 7.77 (d, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 10.54 (s. amplio, 1H) , 13.21 (s amplio, 1H) . Esencialmente de la misma manera, -.- el siguiente compuesto fue obtenido de los materiales de- inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- (3-trifluorometil-bencilamino) -benzoico XH RMN (DMSO-de) d 1.09 (t, 3H) , 2.30 (c, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 6.41 (s amplio, ÍH) , 6.80 (d, 1H),7.17 (s, ÍH) , 7.59 ( , 2H) , 7.66 (d, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 8.09 (d, ÍH) , 10.48 (s amplio, ÍH) , 13.26 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 10 Ácido 2-propionilamino-5- (3-trifluorometil-fenoximetil) - benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 5-bromometil-2- propionilamino-benzoico (250 mg, de 0.83 _mmol) , 3- trifluorometilo fenol (149 mg, 0.92 mmol) y carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol) se calentaron a reflujo en acetona (6 ml) durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después vertida en agua (20 ml) bajo agitación vigorosa. La mezcla acuosa fue extraída con CHC13 (40 ml) y la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada hasta sequedad. La cromatografía utilizó gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo (4:1) como eluyente produciendo el producto de éster puro (239 mg) . Este fue hidrolizado en etanol (10 ml) y NaOH 1M (10 ml) durante la noche, se acidificó con HCl 1M y el producto fue recolectado por filtración (215 mg, rendimiento total 71%) . XH RMN (DMSO-d6) d 1.13 (t, 3H) , 2.42 (c, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.54 (t, ÍH) , 7.68 (d, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 8.53 (d, 1H) , 11.18 (s amplio, ÍH) . Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 5- fenoximetil-2 -propionilamino-benzoico U RMN (DMSO-de) d 1.11 (t, 3H) , 2.42 (c, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 6.94 (t, ÍH) , 7.00 (d, 2H) , 7.29 (1, 2H) , 7.65 (d, ÍH) , 8.05 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 13.63 (s amplio, 1H) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil- fenoximetil) -benzoico XH RMN (DMSO-de) d 1.12 (t, 3H) , 2.42 (c, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 7.10 (t, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 7.62 (m, 3H) , 8.10 (d, ÍH) , 8.51 (d, ÍH) , 11.12 (s, 1H) , 13.64 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi- fenoximetil) -benzoico XH RMN (DMSO-de) d 1.13 (t, 3H) , 2.42 (c, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 7.04 (t, 1H) , 7.31 (d, ÍH) , 7.36 (m, 2H) , 7.63 (4, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH) , 11.22 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- (trifluorometoxi- fenilsulfanilmetil) -benzoico XH RMN (DMSO-de) d 1.12 (t, 3H) , 2.40 (c, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 7.19 (t, ÍH) , 7.30 (t, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 7.45 (d, 1H) , 8.01 (s, ÍH) , 8.44 (d, ÍH) , 11.15 (s amplio, 1H) . Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi- fenilsulf nilmetil) -benzoico Ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-fenoximetil) -benzoico Ácido 5- (2 -dipropilamino-fenoximetil) -2-propionilamino-benzoico Ácido 2-propionilamino-5- (3 -propilamino-fenoximetil) -benzoico Ácido 5- (3-dipropilamino-fenoximetil) -2-propionilamino-benzoico Ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino- fenilsulfanilmetil) -benzoico Ácido 5- (2-dipropilamino-fenilsulfanilmetil) -2- propionilamino-benzoíco Ácido 2-propionilamino-5- (3-propilamino- fenilsulfanilmetil) -benzoico Ácido 5- (3-dipropilamino-fenilsulfaniimetil) -2- propionilamino-béhzoico EJEMPLO 11 Ácido 5- [ (E) -2- (2-fluoro-fenil) -vinil-2-propionilamino- benzoico (no incluido en las reivindicaciones) A una mezcla de metiléster del ácido 5-bromo-2-propionilamino-benzoico (1.0 g, 3.50 mmol), carbonato de potasio (532 mg, 3.85 mmol), tri-n-butilamina (0.917 ml, 3.85 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0.05 mmol) en DMF (20 ml) se agregó 2-fluoro-estireno (0.50 ml, 4.2 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 150°C y dejada a esta temperatura durante 18 horas después de lo cual se dejó alcanzar la temperatura ambiente.- El agua (10 ml) y NaOH 5M (2 ml) se agregaron y la temperatura fue elevada de nuevo a 150°C.

Después de una hora a esta temperatura la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla fue filtrada por succión a través de Celite. El filtrado fue acidificado con HCl 5M, el producto se recolectó por filtración y recristalizado a partir de etanol (511 mg, 47%) . XH RMN (DMSO-de) d 1.13 (t, 3H) , 2.42 (c, 2H) , 7.26 (m, 5H) , 7.79 (t, ÍH) , 7.89 (d, ÍH) , 8.14 (s, 1H)A8.53 (d, ÍH) , 11.18 (s amplio, 1H) . Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- ( (E) -estiril) -benzoico XH RMN (DMSO-de) d 1.12 (t, 3H) , 2.38 (c, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.36 (t, 2H) , 7.59 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 8.14 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH) , 11.13 (s, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (2-trifluorometil-fenil) -vínil] -benzoico aH RMN (DMSO-de) d 1.11 (t, 3H) , 2.43 (c, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.48 (t, 1H) , 7.70 (t, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 7.85 (dd, 1H) , 8.00 (d, ÍH) , 8.18 (d, ÍH) , 8.58 (d, ÍH) , 11.16 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (3-trifluorometil-fenil) -vinil] -benzoico XH RMN (DMSO-ds) d 1.12 (t, 3H) , 2.41 (c, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.87 ( , 2H) , 7.96 (s, 1H) , 8.22 (d, ÍH) , 8.54 (d, ÍH) , 11.21 (s amplio, ÍH) . Ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (2-trifluorometoxi-fenil) -vinil) -benzoico.

Acido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (3-trifluorometoxi- fenil) -vinil] -benzoico. EJEMPLO 12 Ácido 5-feniletinil-2-propionilamino-benzoico A una solución de metil éster del ácido 5-bromo-2- propionilamino-benzoico (2.0 g, 7.0 mmol) en dietilamina (55 ml) fueron agregados Pd2(PPh3)2 (708 mg, 0.49 mmol), fenil acetileno (2.21 ml, 20.1 mmol) e yoduro de cobre (I) (109 mg, 0.27 mmol) . La mezcla de_.reacción fue calentada a 50°C y se dejó con agitación a esta temperatura durante 18 horas.

Después haberla dejado alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04, filtrada y evaporada hasta sequedad. La cromatografía que usa gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo (3:1) como eluyente, produjo un producto crudo de color naranja al cual se agregó etanol (50 ml) . La suspensión fue llevada a ebullición, se filtra en caliente y el filtrado se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente. El material gris precipitado fue recolectado por filtración y se lavó con etanol para producir el producto de éster puro (1.20 g) . Una porción de esto (400 mg) fue hidrolizada en etanol (10 ml) y 1M NaOH (10 ml) durante la noche, acidificada con 1M HCl, y el producto fue recolectado por filtración (362 mg, rendimiento total de 53%) .

XH RMN (DMSO-ds) d 1.12 (t, 3H) , 2.45 (q, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 7.58 (m, 2H) , 7.76 (dd, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.60 (d, ÍH) , 11.24 (s amplia, ÍH) , 13.96 (s amplio, ÍH) . Esencialmente de la misma manera, los siguientes compuestos fueron obtenidos de los materiales de inicio correspondientes : Ácido 2-propionilamino-5- (2 -trifluorometoxi- feniletinil) -benzoico Ácido 2 -propionilamino-5- (3-trifluorometoxi- feniletinil) -benzoico Ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil- feniletinil) -benzoico Ácido 2-propionilamino-5- (3-trifluorometil-feniletinil) -benzoico EJEMPLO 13 Ácido 5 -bencil-2-propionilamino-benzoico Antranilato de metilo (30.9 g; 205 mmoles) y alcohol bencílico (4.43 g; 40.9 mmoles) fueron disueltos en 50 ml de p-xileno. Montmorillonito (1.3 g) , activado con ácido clorhídrico, fue agregado a la mezcla de reacción, que entonces fue calentada hasta ebullición. El agua producida durante la reacción fue recolectada usando un aparato Dean- Starck. Después de tres horas el solvente y el exceso de antranilato de metilo fueron destilados a presión reducida. La cromatografía que usa gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo (19/1 > 9/1) como eluyente, produjo 430 mg (4.4%) de el 5-bencilantranilato de metilo deseado. 5-bencilantranilato de metilo (300 mg; 1.24 mmoles) fue disuelto en 7 ml de cloroformo y cloruro de propionilo (344 mg; 3.72 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. Bicarbonato de sodio saturado acuoso (5 ml) fue agregado a la mezcla de reacción donde después la fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta sequedad. El aceite de color amarillo resultante fue disuelto en 5 ml de metanol y fue agregado hidróxido de sodio acuoso (1M, 5 ml) . La mezcla de reacción entonces fue calentada a 60 °C durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue acidificada con 20 ml de ácido clorhídrico (1M) . El precipitado de color blanco fue filtrado con succión, lavado dos veces con agua y secado bajo vacío, produciendo el compuesto de título cuantitativamente .

XH RMN (DMSO-de) d 1.09 (t, 3H, J=7.4, -CH3), 2.37 (c, 2H, J=7.5, -CH2-CH3), 3.92 (s, 2H, -CH2-Ph) , 7.13-7.45 (m, 5H, -Ph) , 7.44 (d, ÍH, J=8.6, H4) , 7.79 (s, ÍH, H6) , 8.39 (d, ÍH, J=8.5, H3), 11.01 (s, 1H, >NH) , 13.54 (s amplio, 1H,-C00H) . EJEMPLO 14 Metil éster del ácido 5-hidroxi-2-propionilamino-benzoico Anhídrido 5-hidroxi isatoico (17.9 g, 0.1 mol) fue calentado a reflujo" con metóxido de sodio (0.5 g, 0.01 mmol) en metanol (600 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, fue agregado anhídrido propiónico (15.0 g, 0.115 mol) y entonces la mezcla fue calentada a reflujo durante 0.5 h. La mezcla entonces fue concentrada bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad de su volumen original y se dejó durante la noche en un refrigerador. El precipitado resultante fue recolectado, lavado con metanol y secado para dar el compuesto de titulo como cristales blancos puros (15.2 g, 0.068 mol) . aH RMN (DMSO-ds) d 1.08 (t, 3H) , 2.31 (c, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 6.98 (dd, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.93 (d, 1H) , 9.6 (s amplio, 1H) , 10.1 (s amplio, ÍH) .

EJEMPLO 15 Metil éster del ácido 5-amino-2- (ciclopropancarbonil-amino) - benzoico Anhídrido 5-nitroisatoico (20.8 g, 0.1 mol) fue calentado a reflujo con metóxido de sodio (0.5 g, 0.01 mol) en metanol (600 ml) . Después de 1 h, el solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo fue disuelto en 1,2- dicloroetano (400 ml) , lavado con agua fría y secado sobre MgS04. Cloruro de ciclopropancarbonil (20.9 g> 0.2 mol) fue agregado a la solución y entonces fue calentado a 80°C durante 4.5 h. La mezcla se dejó enfriar y fue agregada agua (200 ml) bajo agitación vigorosa. Después de 0.5 h, la agitación fue interrumpida y las fases fueron separadas, la capa de C2H4C12 "fue lavada con solución de bicarbonato de sodio y secada sobre MgS04. La evaporación del solvente produjo metil éster del ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5-nitro-benzoico (21.7 g, 0.082 mmol). Este material fue disuelto en metanol (500 ml) -y 10% de Pd/C (2.2 g) fue agregado. El matraz entonces fue enjuagado con H2 y agitado a temperatura ambiente y a 1 atm. Después de la reducción de 5 h, el catalizador fue eliminado por filtración a través de Celite. El catalizador fue lavado cuidadosamente y el filtrado combinado fue evaporado hasta sequedad para dar el compuesto de título puro como un sólido de color gris (18.0 g, 0.077 mol) . XH RMN (CDCI3+CD3OD) d 0.84 (m, 2H) , 1.06 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 6.89 (dd, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH) , 10.9 (s amplio, 1H) . Esencialmente de l misma manera, el siguiente compuesto fue obtenido a partir de materiales de inicio correspondientes : Metil éster del ácido 5-amino-2-propionilamino- benzoico XH RMN (CDCI3) d 1.27 (t, 3H) , 2.45 (c, 2H) , 3.64 (s amplio, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.34 (d, ÍH) , 8.53 (d, ÍH) , 10.7 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 16 Ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5-hidroxi-benzoico Ácido 2-amino-5-hidroxi-benzoico (15.3 g, 0.1 mol) fue disuelto en NaOH 0.5 M (650 ml, 0.325 mol). Tolueno (300 ml) fue agregado y la mezcla fue enfriada a 4°C. Cloruro de ciclopropancarbonilo (26.1 g, 0.25 mol) fue agregado en porciones bajo agitación vigorosa y la agitación continuó durante aproximadamente 10 minutos. El producto diacilado parcialmente fue precipitado en la adición de HCl 5 M y fue colectado por filtración. La hidrólisis por agitación en NaOH 5 M (150 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente, enfriamiento a 4°C y acidificando con HCl 2.5 M dio después de la filtración y secado, un sólido de color púrpura claro (19 g, rendimiento de 86%) . XH RMN (DMSO-de) d 0.73-0.79 (m, 4H) , 1.59-1.64 (m, 1H) , 6.90 (dd, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 8.12 (d, 1H) , 9.5 (s amplio, 1H) , 10.9 (s amplio, 1H) . EJEMPLO 17 Metil éster del ácido 5- (2-amino-fenilsulfañil) -2- propionilamino-benzoico Una mezcla de metil éster del ácido 5- (2-nitro- fenilsulfanil) -2-propionilamino-benzoico (110 mg, 0.31 mmol, preparado de acuerdo a Sevbo y colaboradores, 1976) y paladio - en carbón (10%, 25 mg) en acetato de etilo (5 ml) fue agitada en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador fue filtrado y el solvente fue eliminado por evaporación para producir el compuesto de' título cuantitativamente . XH RMN (CDC13) d 1.28 (t, 3H) , 2.47 (c, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.28 (s amplio, 2H) , 6.80 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.45 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 9.24 (d, ÍH) , 10.97 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 18 Metil éster del ácido 5-bromometil-2-propionilamino-benzoico Ácido 2-amino-5-metil-benzoico (23.58 g, 156 mmol) fue disuelto en metanol. La solución se llevo a 0°C en un baño de hielo y cloruro de tionilo (46.3 ml, 636 mmol) fue agregado gota a gota durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 horas y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el resto fue dividido entre CH2C12 (500 ml) y NaHC03 acuoso saturado (500 ml) . La capa orgánica fue lavada con 500 ml adicionales de NaHC03 saturado acuoso, secada sobre MgS04 y evaporada hasta sequedad (16.59 g, 64%) .

Metil éster del ácido 2-amino-5-metil-benzoico (8.00 g, 48.4 mmol) fue disuelto en CHC13 (275 ml) y cloruro de propionilo (12.6 ml, 145 mmol) fue agregado gota a gota durante 10 minutos, después de lo cual, la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 72 horas. NaHC03 Acuoso saturado (400 ml) fue agregado cuidadosamente bajo agitación vigorosa y cuando no se generó más gas, la capa orgánica fue separada, secada sobre MgS04, filtrada y evaporada hasta sequedad (10.06 g, 94%).

La brominación radical fue realizada como se describe por Patil y colaboradores, 1989: metil éster del ácido 5-metil-2-propionilamino-benzoico (8.85 g, 40 mmol) y hidantoina de 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilo (DDH) (5.72 g, 20 mmol) en una mezcla de CHC13 (500 ml) y CC14 (500 ml) fueron calentados a reflujo. Cada 60 minutos, son agregados 50 mg de peróxido de dibenzoilo durante seis horas y entonces la mezcla de reacción fue dejada a reflujo durante la noche. Entonces se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y los solventes fueron eliminados por evaporación. La cromatografía que usa gel de sílice 60 y heptano/acetato de etil (18:2 -> 17:3 -> 16:4) como eluyente, produjo el compuesto de título puro (6.40 g, 53%).

XH RMN (CDC13) d 1.26 (t, 3H) , 2.48 (c, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.47 (s, 2H) , 7.55 (dd, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 8.72 (d, ÍH) , 11.06 (s amplio, 1H) . EJEMPLO 19 Metil éster del ácido 5-bromo-2-propionilamino-benzoico Metil éster del ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (6.37 g, 27.7 mmol) fue disuelto en CHC13 (140 ml) y cloruro de propionilo (4.81 ml, 55.4 mmol) fue agregado gota a gota durante 10 minutos y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche . NaHC03 saturado acuoso (150 ml) fue agregado cuidadosamente y la mezcla se dejó agitar vigorosamente durante 2 horas. La capa orgánica fue separada, secada sobre MgS04, filtrada y evaporada hasta sequedad (7.54 g, 95%). XH RMN (CDC13) d 1.26 (t, 3H) , 2.42 (c, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 7.62 (dd, ÍH) , 8.13 (d, ÍH) , 8.67 (d, ÍH) , 11.02 (s amplio, ÍH) .

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Ensayo de Inhibición de la Actividad de DHODH La inhibición de DHODH humano recombinante fue probada por la reducción impulsada de dihidroorotato (DHO) de dicloroindofenol (DCIP) , (Bruneau y colaboradores, 1998) . La mezcla de ensayo estándar contuvo 0.4 µg/ml de proteínas recombinantes, 50 mm de Tris pH8, 100 µM de decilubiquinona, 1 mm de KCN, 200 µM de DCIP y 0.1% de Tritón X-100 Los compuestos inhibidores fueron agregados en 10 diferentes concentraciones y la reacción enzimática fue iniciada por la adición de 500 µM de DHO. La reacción se dejó continuar durante 10 minutos antes de que la reducción de DCIP fuera medida en un lector de placas microtítulo como una disminución de la absorbencia a 650 nm. Los valores CI50 (concentración del inhibidor requerida para el 50% de inhibición) para cada compuesto, fueron calculados de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas.

Inhibición de la Proliferación de Células T La inhibición de la proliferación de células T fue estudiada en un ensayo funcional. Una línea celular T linfoblasto humana (Jurkat) fue cultivada en presencia y ausencia de los compuestos de inhibición de DHODH. Las células Jurkat fueron sembradas en placas microtítulo a una concentración de 5 x 105/ml en un medio de crecimiento RPMI 1640 suplementado con ultraglutamina, 10% de suero de becerro fetal, 1 mm de piruvato de sodio, 10 mm de HEPES y 0.1 mg/ml de gentamicina. Una serie de dilución de diez concentraciones diferentes del inhibidor fue agregada a los posillos y las placas fueron mantenidas en una incubadora de células durante 3 días. Al principio del último período de 4 horas, los cultivos fueron pulsados con 10 µl/posillo 0.1 Ci/mmol 3H-TdR y entonces fueron cosechados en papeles de filtro y contados con un contador ß. Los valores CI50 para cada compuesto fueron calculados de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas. Agregando 50 µM de uridina a los posillos, fue monitoreada la especificidad del mecanismo. Esto invierte el efecto antiproliferativo al derivar la enzima DHODH usando una fuente externa de pirimidina.

Inhibición del Rechazo al Trasplante en la Rata Cepas de rata congénita, ratas macho PVG (RTIC). (100-149) .y DA (RTI l) (180-240 g) " fueron usadas como donantes y receptores, respectivamente. El trasplante cardiaco heterotópico se realizó con una técnica de manguito sin sutura. El corazón del donador fue trasplantado a los vasos derechos del. receptor del cuello, la raíz aórtica es anastomosada a la arteria carótida común y la arteria pulmonar a la vena yugular. Las venas del injerto fueron ligadas. La supervivencia del injerto fue monitoreada dos veces al día y el rechazo fue definido como la suspensión de los latidos del injerto cardiaco evidentes. Subgrupos paralelos de receptores fueron tratados oralmente con un catéter de alimentación gástrica una vez al día durante diez días consecutivos . El primer día de tratamiento fue el día del trasplante y las ratas fueron tratadas algunos minutos antes del trasplante . Determinación de Propiedades Farmacocinéticas en los Ratones Fue dada una sola dosis intravenosa u oral a ratones hembra (SJL/N Tac) , de una mezcla de 4 ó 6 compuestos por modulo (dosis nominal: 1 mg/kg/compuesto) . Los artículos de prueba fueron formulados en solución salina fisiológica/5% Cremophor® a una concentración final de cada 0.1" mg/ml. Las muestras de sangre fueron recolectadas de la vena cava (terminal sanguínea) en tubos con heparina y sodio. -" Las formulaciones de dosis y concentraciones del plasma de cada compuesto fueron determinadas por CL-EM/EM. Los parámetros farmacocinéticos fueron determinados por análisis no compartimental usando WinNonlin Professional (versión 4.0.1) . El documento EP0497740 describe compuestos que indican que son útiles como agentes antihiperproliferativos/antiinflamatorios y anticáncer. El compuesto descrito como el más preferido es metil éster del ácido 5- (2, 5-dimetoxi-benciloxi) -2-hidroxi-benzoico. Los presentes inventores encontraron que el ácido 5- (2, 5-dimetoxi-benciloxi) -2-hidroxi-benzoico es inactivo como inhibidor de DHODH. El documento EP0497740 también describe el compuesto metil éster del ácido 2-acetilamino-5- (2, 5-dimetoxi-benciloxi) -benzoico. El compuesto ácido 2-acetilamino-5- (2, 5-dimetoxi-benciloxi) -benzoico (en adelante llamado compuesto G) se ha probado y encontrado que exhibe solamente un efecto inhibidor débil sobre la proliferación de células T, ver tabla 1. El documento EP0815087 describe . compuestos relacionados estructuralmente a los compuestos de formula (I) que se señalan como útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos y/o inflamatorios y cáncer, por ejemplo, metil éster del ácido 2-acetilamino-5- [2- (2, 5-dimetoxi-fenil) - etil] -benzoico. El ácido 2-acetilamino-5- [2- (2, 5-dimetoxi- fenil) -etil] -benzoico (en adelante llamado compuesto H) ha sido probado y encontrado que exhibe un efecto inhibidor muy débil en la proliferación de células T, ver tabla 1. El compuesto ácido 2- ropionilamino-5- [2 - (2-trifluorometil-fenil) -etil] -benzoico (llamado posteriormente compuesto J) se incluye como un compuesto de referencia. El compuesto J exhibió un efecto antiproliferativo débil, ver tabla 1. Los siguientes compuestos se desean para ilustrar el efecto inhibidor de DHODH de los compuestos de la presente invención: Compuesto K: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-bencilamino) -benzoico Compuesto L: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-fenoxi) -benzoico Compuesto M: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzoico Compuesto N: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-fenoximetil) -benzoico Compuesto O: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil- fenilsulfanil) -benzoico Compuesto P: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil- fenilsulfanilmetil) --benzoico Compuesto Q: ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (2- trifluorometil-fenil-vinil] -benzoico Compuesto R: ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -2- (3- trifluorometil-fenil-vinil] -benzoico Compuesto S: ácido 5- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico Compuesto T: ácido 2-propionilamino-5- (2-prspilamino-fenoxi) -benzoico Compuesto U: ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-benciloxi) -benzoico Compuesto AA: ácido 2-propionilamino-5- (2-propilamino-fenilsulfañil) -benzoico Compuesto AB: ácido 5- (2 -dipropilamino-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico Compuesto AC: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi-benciloxi) -benzoico Compuesto AD: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi-fenoximetil) -benzoico Compuesto AE: ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometoxi-fenilsulfanil) -benzoico La inhibición de la proliferación de las células T fue estudiada en un ensayo funcional. La tabla 1 ejemplifica la invención, sin limitación del alcance de la misma. Una línea celular T linfoblasta humana (Jurkat) fue cultivada en presencia del compuesto que se analizará. El valor de CI50 para cada compuesto fue calculado de la curva de respuesta a la dosis. La adición de uridina fue usada para monitorear la especificidad del mecanismo de DHODH. Tabla 1. Inhibición de la proliferación de células T in vitro.

J3n comparación con la técnica anterior y los compuestos de referencia (en desacuerdo con la invención) , los compuesto de la presente invención poseen propiedades farmacocinéticas positivas y alta biodisponibili'dad oral. El aclaramiento (CL) y la vida media (t?/2) de los compuestos representativos en el ratón que siguen la administración i.v. (intravenosa) se muestran en la tabla 2. La tabla 2 ejemplifica la invención, sin limitación del alcance de la misma. Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas en el ratón. a ácido 2-acetilamino-5-feniletil-benzoico b) ácido 2-propionilamino-5- [ (E) -estiril] -benzoico c) ácido 5-bencil-2-propionilamino-benzoico En un modelo de trasplante de corazón en la rata, los corazones fueron rechazados, ácido en el grupo de control (N=6) el día 6.5 después del trasplante. Siguiendo el tratamiento diario durante 10 días con ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2-trifluorometil-benciloxi) - benzoico (invención) (N=6) "o con el compuesto S (N=6) , los ' injertos fueron aceptados y hubo tolerancia inducida que se midió como una supervivencia de injerto media de más de 100 días . Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar ácido libre con una base en agua o en un solvente orgánico. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418. Cantidades efectivas de compuestos de esta invención son preferiblemente administradas a un paciente en necesidad de tal tratamiento de acuerdo a rutas normales de administración y formuladas en composiciones farmacéuticas normales que comprenden una cantidad efectiva del ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable y adecuado. Tales composiciones pueden tomar una variedad de formas, de por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, cápsulas, y polvos preparados para la administración oral, soluciones estériles para la administración parental, y supositorios para la administración rectal o formulaciones tópicas adecuadas . Procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo en, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Se tiene contemplado que una dosis diaria adecuada para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante de órganos y neoplasia maligna varíe entre 0.005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg en peso corporal, en particular entre.. 0.025 mg/kg a 2 mg/kg. en peso corporal, dependiendo de la condición específica a tratar, edad y peso del paciente específico, y de la respuesta del paciente específico a la medicación. La dosificación individual exacta, así como la dosificación diaria, serán determinadas de acuerdo a los principios médicos estándares bajo la supervisión de un médico. REFERENCIAS Batt, DG, Inhibitors of dihidroorotate dehidrogenase . Exp. Opin. Ter. Patente, 1999, 9 (l):41-54. Breedveld FC,- New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. Suppl., 1998, 53:3-7. Review. Bruneau JM, Yea CM, Spinella-Jaegle S, Fudali C, oodward K, Robson PA, Sautes C, estwood R. , Kuo EA, illiamson RA, Ruuth E, Purification of human dihidro-orotate dehidrogenase and its inhibition by A77 1726, the active metabolite of leflunomide. Biochem. J. , 1998, 336 (Pt 2): 299-303. Chan DM T, Monaco KL. Wang Ru-Ping, Winters MP, "New N- and O-arilation with feníl-boronic acids and cupric acétate, Teirahedron Letters, 1998, 39 (19) : 2933-2936. Cherwinski HM, Cohn RG, Cheung P, Webster DJ, Xu YZ, Caulfield JP, Young JM, Nakano G, Ransom JT, The immunosuppressant leflunomide inhibits lymfocyte proliferation by inhibiting pirimidine biosintesis, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 275 (2) :1 043-9. Freitag, D., DE 2064305 (Al) 1970. Gennari M, Negre M, Ambrosoli R, Andreoni V, Vincenti M, Acquati A, Anaerobic Degradation of Acifluorfen by Different Enrichment Cultures. J. Agricultural and Food Chemistry, 1994, 42 (5) : 1232-6. Hutchinson JH, Cook JJ, Brashear KM, Breslin MJ, Glass JD, Gould RJ, Halczenko W, Holahan MA, Lynch RJ, Sitko GR, Stranieri MT, Hartman GD. Non-Peptide Glicoprotein Ilb/IIIa Antagonists . 11. Design and in Vivo Evaluation of 3,4-Dihidro-l (1H) -isoquinolinone-Based Antagonists and Ethyl Ester Prodrugs. J. Med. Chem., 1996, 39:4583-91. Kubinyi, 11. Chapter 3. Parameters. In Methods and Principies in Medicinal Chemistry Vol. 1, QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches; Mannhold, R., Kroogsgard-Larsen, P., Timmermann, H. , Eds.; VCH: Weinheim, - 1993; pp 21-27. Matis CA, Wang Y, Holt DP, Huang GF, Debnath ML, Klunk WE, Synthesis and evaluation of 11-G-labeled 6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents. J. Med. Chem., 2003, 46(13): 2740-54. Patil SD, Jones C, Nair MG, Galivan J, Maley F, Kisliuk RL, Gaumont Y, Duch D, Ferone R, Folate Analogues. 32. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Desamino-2- metil-N10-propargyl-5, 8-dideazafolic Acid and Related Compounds. J. Med. Chem., 1989, 32:1284-89. Research Disclosure, 1998, 409 (May), P561-P562 (No. 40953) Sevbo DP, Ginzburg OF, 2-Amino-3-phenotiazone derivatives. III. Methyl 2-amino-3-phenotiazone-l- carboxilate. Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1976, 12(8) :1 819-25. Staiger RP and Miller EB, Isatoic anhidride. IV. Reactions with various nucleophiles J. Org. Chem. , 1959,24:1214-1219.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de formula (I) caracterizado porque X es CH2, NH, 0, S, CH=CH, C=C, NHCH2 u 0CH2, en donde el átomo de nitrógeno u oxígeno está unido al anillo A; CH20 o CH2S, en donde el átomo de oxígeno o azufre está unido al anillo B; Y es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; Ri es etilo o ciclopropilo; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquiltio C?-C4 lineal o ramificado, NHR4, NR4R5, trifluorometil, trifluorometoxi, NHCORe, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; en donde el radical fenilo está opcionalmente monosustituido con fluoro; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo
3. C?~C lineal o ramificado; o R4 Y Rs junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros
4. Z es CH2, 0, NH o NCH3; y R6 es alquilo C?-C3, fenilamino, o fenilo opcionalmente mono-sustituido con alcoxi C?~C2 o fluoro; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno cuando X es 0CH2. 2. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH2, 0, S, CH=CH, 0CH2, CH20 o CH2S; Y es hidrógeno, alquilo C?~C4 lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o sustituyentes en las posiciones 2-, 3- o 5-, seleccionados de NHR4, NR4R5, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, feniltio y fenilamino; en donde el radical fenilo está opcionalmente monosustituido con fluoro; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C?-C lineal o ramificado. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O, S, OCH2, CH20 o CH2S; Y es hidrógeno, o un catión inorgánico f rmacéuticamente aceptable; R2 es un sustituyente en la posición 2- o 3- y es
5. NHR4, NR4R5, trifluorometilo, o trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o "alquilo C1-C4 lineal o ramificado. X 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O, S, OCH2, o CH2S; Y es hidrógeno, o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 es un sustituyente en la posición 2- y es n-propilamino, di- (n-propil) amino, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R3 es hidrógeno. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es OCH2; Y es hidrógeno o un • catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R2 es un sustituyente en la posición 2- y es trifluorometilo; y
6. R3 es hidrógeno. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O; Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; y R2 y R3 son sustituyentes en las posiciones 3- y 5-, y son trifluorometilo.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de; ácido 2- (ciclopropancarbonil-amino) -5- (2- trifluorometil-benciloxi) -benzoico; ácido 2-propionilamino-5- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzoico; ácido 5- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2-ciclopropancarbonilamino-benzoico; y ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenoxi) -2-propionilamino-benzoico y sales de los mismos con un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable .
8. 8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 como un ingrediente activo, en asociación con excipientes farmacéuticamente aceptables .
9. 9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el ingrediente activo está presente en una cantidad para dar una dosificación diaria de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg en peso corporal, en particular de 0.025 mg/kg a 2 mg/kg en peso corporal.
10. 10. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-9, caracterizada porque está en forma de una solución, suspensión, emulsión, tableta, cápsula, o polvo para administración oral, una solución estéril para administración parental, supositorio para la administración rectal o una formulación tópica.