KR910002948B1 - 5-리포옥시제나제의 저해제로서 신규한 페놀 티오에테르 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

5-리포옥시제나제의 저해제로서 신규한 페놀 티오에테르
본 발명은 치환된 페놀티오에테르에 관한 것이며, 더 구체적으로는 특이성 5-리포옥시제나제 저해제이고 예를 들어서 소염제 및 항알레르기 약품으로서 유용한 일반식(I)의 신규한 화합물에 관한 것이다.
아라키돈산, 필수 불포화지방산은 프로스타글란딘, 트롬복산, 5-, 11-, 12- 및 15-히드록시에이코사테트라에노익산(HETEs DIHETEs) 그리고 히드로퍼옥시에이코사테트라에노익산(HPETEs)과 류고트리엔, 이들은 모두 효능있는 생리학적 효과를 갖는데 이들을 포함하는 각종 생성물에 효소학적으로 산소화됨이 널리 인정되고 있다. 류코트리엔은 5-리포옥시제나제 경로를 생성되는데, 천식의 증상 초기에 주기여물이며직접적인 과감작 반응, 염증 및 다른 알레르기반응에 대한 조성물이다.
류코트리엔은 염증 삼출물에서 발전되고 염증의 동안에 세포침입 과정에서 수반된다. 용어 "류코트리엔(leukotrienes)"은 천식과 다른 과감작 반응에서 중요한 조정물인 느린 반응물질(SRS)과 같은 물질류를 묘사하는 속명(generic term)으로서 사용된다. 면역학적으로 발생된 SRS는 아나필락시의 느린 반응물질(SRS-A)로서 보통 일컫는다.
SRS-A는 A4, B4, C4, D4및 E4로서 공지된 류코트리엔(LT)으로 구성된다. LTC4는 장기 지속하는 기간지 수축효과를 일으키는 데에 히스타민 보다 적어도 100배 더 효능이 있다. 류코트리엔은 또한 혈관 투과력을 증가시키고 감소된 심장혈액박출량과 손상된 심실 수축을 일으킨다.
LTB4는 예를 들면 염증성 장질병에서 염증의 중요한 조정물이 될 수 있다.
화학주성(chemotaxis)은 세포의 이동방향이 그들의 환경에서 물질에 의해 결정되게 되는 반응이다. 그것은 감염이 병원체, 알레르기공격, 또는 전염증 자극에 의해 일어나는지 혈액으로부터 염증부위로 백혈구를 가져오는 주과정중 하나이다.
LTB4는 호중구(neutrophils) 및 단핵세포에 대해서 화학주성일 뿐만 아니라 호산구(eosinophil) 이동을 자극하는데에도 크게 활성이다. LTB4는 또한 칼슘유입과 다형액 백혈구의 응집을 자극하며, LTB4는 따라서 급성 및 만성염증을 모두 조정하는 데에 중요한 역할을 한다.
유류머티스 척추염은 LTB4의 높은 수준과 관련되는 관절에서 급성 호중구 발적확장(flareup)으로 특정지어진다. LTB4는 또한 통풍 삼출액에도 존재하고 요산염 결정에의 노출은 호중구에 의해 LTB4생성을 자극하는 것이 공지되어 있다. 따라서 관절염 관점에서 호중구 친화성 및 활성화의 저해를 통한 본 발명의 5-리포옥시제나제 저해제는 관절염질병에서 관절파괴에 대한 책임이 있는것으로 믿어지는 프로테아제 및 산화부담을 감소시켜야 한다.
아스피린, 그리고 인도메타신, 이뷰프로펜, 페노프로펜등과 같은 다른 비스테로이드성 소염제는 아라키돈산 대사의 시클로옥시제나제를 거쳐 프로스타클란딘의 합성을 저해한다. 이들 프로스타글란딘 합성효소 저해제는 일반적으로 소염, 해열 및 진통제 활성을 나타내고 관절염의 치료에 널리 사용된다. 비스테로이드성 소염제는 직접적인 과감작 반응에 역할을 하며 또한 현저한 염증효과를 갖는다. NSAIDs단독 투여는 기관지 경련반응 ; 피부피진 ; 복통, 발열, 오한, 오심 및 구토의 증상 ; 그리고 아나필락시를 포함하는 알레르기반응을 감소시킬 수 있다. 이런 이유로 아스피린 및 다른 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)는 천식에 걸린 환자 또는 아스피린 또는 다른 NSAIDs에 알레르기 만감성을 전에 나타낸 적이 있는 환자에 대해서는일반적으로 금기이다. 본 발명의 5-리포옥시제나제 저해제의 시클로옥시제나제 저해제와의 공동 투여는 후자의 성가신 부작용을 경감시킬 수 있고, 이러한 시클로옥시제나제 저해제의 증가된 유리한 사용을 허용한다.
알레르기 반응 및 염증에서의 아라키돈산 대사의 리포옥시제나제 경로의 중요성의 인식에 앞서 효과적인 치료제에 대한 연구가 근본적으로 알레르기 및 염증의 증상을 치료한 이들 약품에 의거하였다. 이들 상태의 조정물의 형성을 선택적으로 차단하는 새로운 약품을 개발하는 노력을 했기 때문에 본 발명은 5-리포옥시제나제 경로의 저해제이고 천식, 유류머티스 관절염, 건선 및 다른 알레르기, 과감작, 및 염증 상태의 치료에 유용한 새로운 화학적 실체를 제공한다.
[Bengt Samuesson, "Leukotrienes : Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and Inflammation", Science, Vol. 220, pp. 568-575(May 1983) ; Michael K. Bach, "Inhibitors of Leukotriene Synthesis and Action", The Leukotrienes, Chemistry and Biology, pp 163-194(Academic Press, Inc., 1984) ; C. W. Lee et al., "Human BioIogy and Immunoreactivity of Leukotrienes", Advances in Inflammation Research, Volume 6, pp 219-225(Raven Press, NewYork 1984) ; Editorial, "Leukotrienes and other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Dematoses", Arch. Dermatol, Vol. 119, pp 541-547(July, 1983) ; Rovert A. Lewis et al., "A Review of Recent Contributions on Biologically active Products of Arachidonate Conversion", Int. J. Immunopharmac., Vol. 4, No. 2, pp 85-90(1982) ; Michael K. Bach, Biochemical Pharmacology, Vol. 23, No. 4, pp 515-521(l984) ; and E. L. Becker, Chemotactic Factors of Inflammation, pp 223-225(Elsevier Science Publishers V.B., Amsterdam, 1983) ; P. Sharon, and W.F. Stenson, Gastroenterology, Vo1. 84, 454(1984) ; and Musch, M. W. et a1., Science, Vol. 2l7, 1255(1982) 참조.]
본 발명은 5-리포옥시제나제 대사경로를 차단하며 따라서 알레르기 및 염증에 책임이 있는 류코트리엔의 형성을 차단하는 화합물을 제공하며 알레르기 및 과감작 반응 및 염증의 치료에 단독으로 유용하거나 또는다른 리포옥시제나제 저해제의 조합하거나 또는 비스테로이드성 소염제와 같은 시클로옥시제나제와 조합하여 이용될 수도 있는 치료제를 기술한다.
각종 티오에테르 화합물을 앞서 기술하였다, 예를 들면, 유럽특허출원 공보 No, 0131221은 다음 일반식 화합물을 명시하고 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 페닐 또는 갖가지 치환체, 예를 들면, 알킬, 알콕시, 히드록시등 가운데 하나 내지 셋으로 치한된 페닐이며 ; Q는 산소, 황 또는 NH기이고, A는 직쇄 또는 분기쇄 임의적으로 치환된 알킬렌이며 ; R은 수소 또는 알콕시, 히드록시, 카르보닐, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분기쇄알킬이고 ; n은 0, 1 또는 2이다. 명시된 화합물은 시험데이타는 제공되지 않으나 미확정 아나필락시 및 유과민성 반응의 저해를 통하여 소염 및 항알레로기 특성을 가짐을 가리킨다. 바람직한 화합물은 R에 대해 많은 가능한 치환체 또는 Ar로서 치환된 페닐 가운데 아무 바람직한 것의 언급이 없이 Q는 산소를 나타내고, n은 0인 화합물들을 들 수 있다.
전술한 공보에 명시된 발명과는 반대로 본 발명 화합물은 거기에 기술된 바와 같이 페놀로 이루어질 수도 있고 않을 수도 있는 상기 공보에서 치환된 Ar기에 해당하는 페놀기상에 치환체로서 디(tert)-알킬 또는디페닐기를 가질 뿐만 아니라 Q에 해당하는 위치에서 모두 황원자를 갖는다. 더우기, 본 발명 화합물든 전술한 공보의 화합물에 기인하지 않는 중요한 독특한 특성인 5-리포옥시제나제의 억제에 대한 특이성을 지님을 발견한 것이 주목된다. 본분야 숙련자들은 그들의 놀라운 특이적인 5-리포옥시제나제 억제특성을 포함하는 본 발명의 일반식의 화합물은 따라서 전술한 EPA 공보 No.0131221에 구체적으로 기술되어 있지 않음을 인정할 것이다.
미국특허 Nos.4029812, 4076841 및 4078084는 2-(3, 5-디 -tert-부틸-4-히드록시페닐)티오 카르복시아미드로 이루어지는 다음 일반식
Figure kpo00002
의 화합물을 명시하고 있다. 화합물은 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 낮추는데에 유용함을 가리킨다.
예를 들어서, 중합체에 대한 다가 황산화제 및 생물학적으로 활성인 물질로서 유용한, 3, 5-디-tert-부틸-4-히드록시티오폐놀을 포함하는 티올과 황화수소를 아크린산염 유도체에 친핵성 첨가시킴으로써 얻은 일련의 티오에테르가 기술되었다(Medvedev et al., Khimiya ; Khimicheskaya Tekhnologiya, Volume, 20, (1977), pp. 568-574 참조).
전술한 방법으로부터 결과된 화합물은 일반식 RS(CH2)nX 및 S(CH2CH2X2)를 갖는데, 여기서 R은 3, 5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐이고 X는 예를 들어서, -C≡, NH2, CH(OH)CH2Cl, OH, COCl및 여러가지 카르복시, 카르복실산염 및 아미드기를 나타낸다. 본 발명에 따르는 일반식의 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물에 대한 5-리포옥시제나제 활성은 명시되어 있지 않다.
미국특허 No.4153803을 다음 일반식
Figure kpo00003
의 콜레스테롤-저급 페녹시알카노익산 에스테르를 명시하고 있다.
상기식에서 Y가 황일때, X는 수소, 벤질, 벤질옥시 또는 벤질티오 또는 그의 치환된 유도체이고 R은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이며, A1및 A2는 수소 또는 알킬이고, Z는 아민 또는 아자시클로 히드로카르보닐옥시이다.
본 발명을 요약하면 다음과 같다.
따라서 신규한 치환된 페놀 티오에테르를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 지정된 투여량을 적당한 비독성 제약상 투여량 형태 또는 조성물로 투여함으로써 필요한 동물에서 항 알레르기 및 소염효과를 촉진시키는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 더 이상의 목적이다.
본 발명의 또다른 목적은 경구 및/또는 비경구투여에 적합하고 5-리포옥시제나제 대사경로에서 형성된 생리학적 활성 약품이 수반되는 알레르기, 염증 및 과감작 반응과 관련된 장해 및 상태의 치료, 처치 및 경감에 유용한 투여량단위 형태를 제공하는 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명은 다음과 같다. 이들 및 다른 유사한 목적, 이점 및 특징은 다음 일반식,
Figure kpo00004
의 화합물로 이루어진 발명의 생성물, 조성물 및 방법, 그리고 제약상 허용되는 그외염에 따라 달성된다. 상기식에서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며 독립적으로 tert-알킬 또는 페닐을 나타내고 ; A는 메틸렌 또는 알킬, 디알킬 또는 히드록시로 치환된 메틸렌을 나타내는데, A가 히드록시메틸렌을 포함할 때는 히드록시메틸렌기는 헤테르원자에 인접되지 않으며 ; B는 황, 술폭시드, 술폰, 산소, -NH- 또는 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 또는 치환된 벤질에 의해 치환된 질소를 나타내고 ; C는 메틸렌 또는 알킬에 의해 치환된 메틸렌을 나타내며 ; R3는 CO2H, CO2-알킬 또는 테트라아졸기를 나타내고 m은 0 또는 1이고, n은 2, 3 또는 4이며 P=l, 2 또는 3이다.
R1과 R2에 관하여 여기에 사용된 바 용어 "tert-알킬"은 R1과 R2에 의해 치환된 페닐고리에 부착된 3차 탄소원자를 갖는 약 4 내지 10탄소원자의 분기쇄알킬, 부분을 말한다. 이러한 기의 예들은 tert-부틸, 즉, 1, 1-디메틸에틸, 1, 1-디메틸프로필, 1-메틸-1-(에틸)펜틸, 1, 1-디에틸프로필, 1-에틸-1-(프로필)부틸등이다.
용어 "알킬"은 예를 들어서 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸등을 포함하는 약 1 내지 6 탄소원자 사이를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 1가 탄화수소기를 정의한다.
여기서 사용된 바와 같이, "치환된 페닐" 및 "치환된 벤질"은 그의 페닐 부분이 같거나 다를 수도 있으며, 할로겐(즉, 염소, 브롬 또는 불소), C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 아세톡시, 카르복실산 및 그의 C1-C6알킬에스테르, 니트로 또는 페닐로부터 독립적으로 선정된 하나 또는 두 치환체에 의해 치환되는 이들 유도체를 정의한다.
위에 제시된 N-치환된 페닐 또는 N-치환된 벤질부분은 미국특허 No.4551279에 명시되어 있고 그의 명세서를 여기에 참고로 병입시킨다. 이러한 부분은 예를 들면, N-페닐글리신 에틸에스테르, N-(4-클로로페닐)글리신 에틸에스테르, N-(4-히드록시페닐)글리신등을 포함한다. 그들의 제조를 위한 방법도 또한 전술한 특허에 상세히 기술되어 있다. 이들 질소치환된 화합물은 반응물질로 이용되어 아래에 제시된 합성과정에 따라 일반식 I의 본 발명 화합물을 제조한다.
본 분야 숙련자라면 일반식 I의 A 또는 C가 치환된 메틸렌을 나타낼때 비대칭중심이 존재하고 따라서, d 및 l 거울상체 또는 입체 이성질체 및 혼합물들이 얻어진다. 본 발명은 분리된 이성질체 뿐만 아니라 이러한 혼합물을 포함한다.
일반식 I의 바람직한 화합물의 대표적인 것은 R1및 R2가 둘다 tert-알킬 또는 페닐이며 ; A는-CH2CH2-또는
Figure kpo00005
-이고 ; B는 황이며 ; C는 -CH2-또는-CH2-CH2-이고 ; R3는 CO2H(또는
Figure kpo00006
양이온)이며 m은 0인 화합물이다.
발명의 치료학적 방법에 사용하기에 특히 바람직한 것은 다음 일반식의 화합물들이다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
"제약상 허용되는 염"이라는 표현은 예를 들면 R3가 카르복실 또는 테트라아졸을 나타낼때, 화학구조 또는 그의 약리학적 특성을 실질적으로 변경시키지 않고 본 발명의 화합물로 형성될 수 있는 이들 염을 포함함을 의도한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 알킬암모늄, 트리에탄올아민, 리신, 히드로클로릭, 히드로브로마이드등과 같은 본 분야 숙련자에게 널리 공지된 무기 또는 유기양이온 또는 산부가염을 포함한다. 전술한 염들은 일반식 I의 화합물의 원하는 염기 또는 산과의 중화에 의해 종래의 방법으로 제조된다.
본 발명 화합물은 정체, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭서, 또는 시럽 뿐만 아니라 흡입용 에어로졸과 같은 경구 복용 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 제약분야의 숙련자에게 공지된 투여형태를 사용하여 맥관내에, 피하에 또는 근육내에 투여를 실행할 수 있다. 일반적으로, 투여의 바람직한 형태는 경구 투여이다. 유효량이나 비독성인 양의 화합물이 치료에 사용된다. 본 화합물을 이용하는 투여량 양생법은 환자의 타입, 연령, 체중, 성별 및 의료상태를 포함하는 다양한 요인들 ; 고쳐질 상태의 심각성 ; 및 투여경로에 따라 선정된다. 통상의 외과의는 상태의 진전을 예방, 치료 또는 저지하는데 요구되는 약품의 유효량을 쉽게 구하고 처방할 수 있다. 본 발명 화합물의 투여량은 알레르기 또는 과감작 반응 또는 염증에 걸린 환자에 투여할 때 일반적으로 약 0.1㎎/㎏/일 내지 약 100㎎/㎏/일 사이에 이르고 바람직하게는 약 0.5㎎/㎏/일 내지 약 50㎎/㎏/일의 범위일 것이다. 화합물은 또한 건선과 같은 증식 피부상태를 치료하는 데에 경피적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 3일 3회나 4회로 등분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 본 발명 유효화합물 또는 제약상 허용되는 그외염중 최소한 한가지를 의도한 투여형태, 즉, 경구정제, 캡슐, 엘릭서, 시럽, 등에 관하여 알맞게 선정되고 종래의 제약상의 실제와 일치하는 적합한 제약상 희석제, 부형제 또는 담체(여기서 "담체"물질로서 집합적으로 일컫는다)와 혼합물로서 전형적으로 투여될 것이다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태의 경구투여에 대하여 유효약품성분을락토오스, 전분, 수크로오스, 셀룰로오스, 스테아린산마그네슘, 인산2칼슘, 황산칼슘, 만니톨등과 같은 어떠한 경구적 비독성의 제약상 허용되는 비활성담체와 조합할 수 있으며 ; 액체 형태의 경구투여에 대해 유효약품성분을 에탄올등과 같은 경구적 비독성의 제약상 허용되는 비활성 담체와 조합할 수 있다. 더우기, 원하거나 필요할때, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 또한 혼합물에 함입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 옥수수감미제, 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스와 같은 천연 및 합성고무를 포함한다, 붕해제는 제한없이 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 구아고무등을 포함한다.
본 발명 화합물은 다음의 교대 과정중 어떤 것에 의해 종래의 방법으로 쉽게 구입되는 출발물질로부터 용이하게 제조된다. 다음의 반응도는 출발물질, 중간체, 및 반응조건을 포함하는 일반식의 화합물의 제조에 사용된 방법을 묘사한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
위의 일반식에서, R1과 R2는 앞서 정의한 대로이다.
R3는 CO2H 또는 CO2-알킬이다. Alk1은 직쇄 또는 분기형 알킬 또는 히드록시알킬이다. Alk2는 직쇄 또는 분기형 알킬이다. M+는 Li+, Na+, K+, +N(R4)4인데 여기서 R4는 수소 또는 직쇄 또는 분기형알킬이다. 에폭시화알킬은
Figure kpo00015
인데 여기서 R5-R8은 수소, 직쇄 또는 분기형알킬을 나타낸다. X는 앞서 정의한 대로 B를 나타낸다. Y는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 또는 치환된 벤질을 나타낸다.
다음의 무제한 실시예는 또한 본 발명 화합물의 제조에 대해 상세한 것을 예시한다. 본 분야 숙련자는 다음의 제조방법에서 조건 및 과정의 기지의 변수가 이용될 수 있음을 쉽게 이해하고 인정할 것이다. 모든 온도는 달리 주가없으면 섭씨온도이다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점장치에서 구하고 교정하지 않는다.
[실시예 1]
3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐 티오시아네이
Figure kpo00016
기제적교반기, 기체입구, 온도계 및 기체출구가 장치된 3구 둥근바닥 5ℓ 플라스크에 2, 6-디-tert-부틸페놀(474g, 2.30몰), 암모늄 티오시아네이트(76.12g, 4.86몰) 및 메탄올(1200㎖)을 가하였다. 반응혼합물을 교반하고 얼음/염 욕에시 0℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 10℃로 유지시키면서, 염소 기체를 반응혼합물이 불균일한 황색연 약 1시간 동안 혼합물을 통하여 서서하 기포발생시켰다. 그다음 반응혼합물을 0 내지10℃ 사이의 온도로 유지시키면서 약 1과 1/2 시간동안 반응을 통하여 암모니아를 기포발생시켰다. 반응물을 0℃에서 추가 1시간동안 교반하고 냉증류수 2ℓ에 붓고 하룻밤 냉장시켰다. 수층을 따르고 고체를 메탄올에서 합하고 물을 가하여 침전시키고 여과 및 5산화인 상에서 2일간 건조시켰다. 결과된 고무상 황색 고체를 펜탄으로부터 재결정시키고 진공에서 건조시켜 백색분말로서 생성물을 얻었다.
융점 61.5-63℃
C15H21NSO에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 68.40, H ; 8.03, N ; 5.32, S ; 12.17.
실측치 : C ; 68.85, H ; 8.05, N ; 5.29, S ; 12.12.
[실시예 2]
2, 6-비스 (1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀
Figure kpo00017
3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐 티오시아네이트(55g, 0.209몰)을 아르곤 분위기하에 아세톤(200㎖)에 용해시켰다. 물(7.6g,0.42몰)을 가하고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸포스핀(24.7g,0.209몰)을 1시간의 기간에 걸쳐 적가한 다음 반응물을 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 용액을 농축시키고, 용매를 제거하고 결과된 오일을 실리카상에서 크로마토그라피로 정제하였다. 티올을 함유하는 분율들을 합하고 용매를 제거하여 메탄올/물에서 재결정시킨 백색분말을 얻고 건조시켜 원하는 생성물 43.3g을 얻었다. NMR로 생성물의 정체를 확인하였다.
[실시예 3]
[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]아세트산, 일나트륨염.
Figure kpo00018
메르캅토아세트산(1.3g, 0.0l44몰)을 에틸알코올(25㎖) 중의 나트륨(0.66g, 0.0288몰)로부터 제조된 에톡시화나트륨 용액에 가하였다. 1시간동안 교반후, 1-브로모-2-클로로에탄(6㎖, 0.072몰)을 모두 한번에 가하고 용액을 2시간동안 교반하였다.4시간동안 환류후, 과량의 1-브로모-2-클로로에탄올 회전 증발기에 의해 제거하였다. 에틸 알코올(50㎖)를 잔유물에 가하고 나트륨(0.33g, 0.0144몰)로부터 제조된 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀의 나트륨염과 에틸알코올(25㎖)중의 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(3.43g, 0.0144몰)을 캐눌러에 의해 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반후, 혼합물을 1시간동안 환류시키고 실온에서 냉각시키고 빠르게 교반하면서 물(50㎖)을 첨가하였다. 에틸알코올을 회전증발기로 제거하였다. 수성 잔유물을 에틸 아세테이트로 추출(2×100㎖)하고 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔유물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화시켰다. 이 고체를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다.
C18H27O3S2Na(378.54)에 대한 분석계산치.
계산치 : C ; 57.11, H ; 7.19, S ; 16.94.
실측치 : C ; 56.75, H ; 7.24, S ; 16.84.
[실시예 4]
[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]아세트산
Figure kpo00019
실시예 3의 표제화합물(0.90g)을 10% 염산으로 산성화시킨 물(40㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시키며 회전증발기를 사용하여 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산으로부터 재결정시켜 표제화합물을 얻었다.
융점 ca. 86℃
C18H28O3S2(356.54)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 60.64, H ; 7.92, S ; 17.98
실측치 : C ; 60.93, H ; 7.87, S ; 17.81.
[실시예 5]
실시예 4의 표제화합물을 또한 나트륨염의 분리없이 실시예 3의 과정에 의해 제조하였다. 나트륨염을 포함하는 에틸아세테이트용액을 10% 염산으로 처리하고,30분간 교반하고 층을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 회전증발기로 농축시켜 고체를 얻어 헥산으로부터 재결정시켰다.
C18H28O3S2(356.54)애 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 60.64, H ; 7.92, S ; 17.98.
실측치 : C ; 60.73, H ; 7.84, S ; 17.92.
[실시예 6]
[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]아세트산, 2, 2', 2" 니트릴로트리스[에탄올]염
Figure kpo00020
에틸알코올(3㎖)중의 트리에탄올아민(0.60, 0.004몰)용액을 에틸알코올(5㎖)중의 실시예 4의 표제화합물(1.49, 0.004몰)용액에 가하였다. 이 혼합물을 열판상에서 1.5시간동안 가열하였다. 에틸알코올 용액을 5㎖의 부피로 농축시키고 에틸에테르(25㎖)를 가하고 이어서 헥산(5㎖)을 가하였다. 백색고체를 여과하고 에틸에테르-헥산으로 세척하고 공기 건조시켜 표시화합물 1.8g을 얻었다.
융점 ca. 81℃
C24H43NO6S2(505.7)에 대한 분석계산
계산치 : C ; 57.00, H ; 8.57, N ; 2.77, S ; 12.68.
실측치 : C ; 56.94, H ; 8.53, N ; 2.76, S ; 12.60.
[실시예 7]
[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]아세트산, 리신염
Figure kpo00021
실시예 4의 표제화합물(0.71g, 0.002몰) 및 리신(0.29g, 0.002몰)을 메닐알코올(30㎖)에 용해시키고 40℃에서 18시간동안 가열하였다. 용액을 15㎖의 부피로 농축시키고 흐려질때까지 에틸에테르를 가하고 냉장고에서 72시간동안 냉각시켰다. 백색고체를 여과하고 에틸에테르로 잘 세척하고 진공에서 건조시켜 생성물 0.59g을 얻었다·
융점 ca. 130℃
C24H42N2O5S2(502.7)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 57.34, H ; 8.42, N ; 5.57.
실측치 : C ; 57.41, H ; 8.14, N ; 5.69.
[실시예 8]
메틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시메틸]티오]에틸]티오]아세테이트
Figure kpo00022
염화티오닐(3㎖)를 메틸알코올(50㎖)중의 실시예 4의 표제화합물(1.2g, 0.003몰)에 가하고 2시칸 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 염화티오닐을 회전증발기를 사용하여 제거하고 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제하여 오일 0.8g을 얻었다.
C19H30O3S2(370.5)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 61.58, H ; 8.16, S ; 17.30.
실측치 : C ; 61.46, H ; 8.04, S ; 17.31.
[실시예 9]
[(2-클로로에틸)티오]아세트산
Figure kpo00023
메르캅토아세트산(10.6g, 0.11몰)을 나트륨(5.56g, 0.24몰)으로부터 새로 제조된 에톡시화나트륨을 포함하는 에틸 알코올(100㎖)에 가하였다. 2.5시간 동안 교반후,1-브로모-2-클로로에탄(41.3g, 0.288몰)을 3분에 결쳐 적가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 백색고체를 여과하고 물(50㎖)에 용해시키고 10% 염산(50㎖)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50㎖). 추출물을 합하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 오일을 얻어 NMR에 의해 표제화합물로 확인되었다.
[실시예 10]
메틸 [(2-클로로메틸)티오]아세테이트
Figure kpo00024
염화티오닐(10㎖)을 빙욕을 거쳐 5℃로 냉각시킨 메틸 알코올(100㎖)중의 실시예 9의 표제화합물(9.7g, 0.06몰)의 용액에 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 메탈알코올과 과량의 염화티오닐을 회전증발기를 사용하여 제거하여 오일 9.8g을 얻어 NMR에 의해 표제화합물로서 확인되었다.
[실시예 11]
메틸[(2-클로로에틸)술포닐]아세테이트
Figure kpo00025
3-클로로-퍼옥시벤조산(81%, 4.7g, 0.022몰)을 차거운(5℃) 염화메틸렌(75㎖)중의 실시예 10의 표제화합물(3.7g, 0.022몰)에 가하고 30분간 교반하고 냉장고에 48시간동안 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 제거하고 티오황산나트륨의 포화용액을 가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화중탄산나트륨(2×50㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시키며 용매를 제거하였다. 잔유물을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재정시켜 백색고체를 얻어 NMR 및 IR 스펙트럼에 의해 표제화합물로서 확인되었다.
[실시예 12]
에틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]술피닐]아세테이트
Figure kpo00026
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(2.97g, 0.0125몰)을 에틸알코올(75㎖)중의 나트륨(0.29g, 0.125몰)로부터 새로 제조한 에톡시화나트륨에 가하고 1.5시간동안 교반하였다. 에탈알코올(50㎖)중의 실시예 l1의 표제화합물(2.3g, 0.0125몰)의 용액을 1시간전에 걸쳐 적가하고 결과용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 물(100㎖)을 가하고 에틸알코올을 회전증발기를 사용하여 제거하였다.
수성잔유물을 에틸아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 농축시키고 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 황색고체를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 1.1g을 얻었다.
융점 ca. 11℃
C20H32O4S2(400.6)에 대한 분석제산 :
계산치 : C ; 59.97, H ; 8.05, S ; 16.01.
실측치 : C ; 59.96, H ; 7.72, S ; 16.19
[실시예 13]
3-[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]프로파노익산
Figure kpo00027
표제화합물을 실시예 5의 방법에 따라 3-메르캅토 프로피온산(6.1g, 0.057몰) , 나트륨(3.9g, 0.17몰) ; 1-브로모-2-클로로에틴(12.4g, 0.086몰) 및 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(13.7g, 0.057몰)로부터 제조하고 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제하고 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정시켰다.
융점 ca. 57.5℃
C19H30O3S2(370.6)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 61.58, H ; 8.16, S ; 17.30
실측치 : C ; 61.64, H ; 7.89, S ; 17.323
[실시예 14]
4-[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]부타노익산
Figure kpo00028
표제화합물을 4-메르캅토 부티르산으로부터 실시예 13의 방법에 의해 제조하였고 NMR 스텍트럼으로 확인하였다.
[실시예 15]
메틸 4-[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에탈]티오]부타노에이트
Figure kpo00029
표제화합물을 실시예 8의 방법에 따라 실시예 14의 표제화합물(6.5g)과 메틸알코올(75㎖) 중의 염화티오닐(10㎖) 으로부터 제조하였다.
C21H34O3S2(398.6)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 63.28, H ; 8.60, S ; 16.09
실측치 : C ; 63.49, H ; 8.71, S ; 16.14
[실시예 16]
메틸 [(2-클로로에틸)술포닐]아세테이트
Figure kpo00030
표제화합물을 실시예 11의 과정에 따라 3-클로로퍼옥시벤조산과 실시예 11의 표제화합물로부터 제조하고 NMR 및 IR 스펙트럼으로 확인하였다.
[실시예 l7]
에틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]술포닐]아세테이트
Figure kpo00031
표제화합물은 실시예 16의 표제화합물, 에톡시화 나트륨 및 2, 6-비수(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀로부터 실시예 12의 방법에 따라 제조하였다. 융점 ca. 95℃
C20H32O5S2(416.6)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 57.66, H ; 7.74, S ; 15.39
실측치 : C ; 57.67, H ; 7.77, S ; 15.67
[실시예 18]
2, 6-비스(1. 1-디메틸에틸)-4-[[2-히드록시-1-메틸프로필)티오]페놀
Figure kpo00032
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(18.2g, 0.076몰)을 에틸알코올(100㎖) 중의 나트륨(3.5g, 0.15몰)로부터 새로 제조한 에톡시화 나트륨 용액에 가하고 1시간동안 교반하였다. 8.2g, 0.076몰)을 에틸알코올(l00㎖) 중의 나트륨(3.5g, 0.15몰)로부터 새로 제조한 에톡시화 나트륨 용액에 가하고 1시간동안 교반하였다. 10%염산(50㎖)에 부었다.
에틸알코올을 회전증발기를 사용하여 제거하고 수성 잔유물을 에틸아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오렌지오일을 얻었다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제하여 황색고체를 얻고 헥산으로부터 재결정시켜 백색고체를 얻었다, 융점 ca. 73℃
C18H30O2S(310.5)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 69.63, H ; 9.74, S ; 10.33
실측치 : C ; 69.75, H ; 9.60, S ; 10.35
[실시예 19]
메틸[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸프로필]티오]아세테이트
Figure kpo00033
실시예18의 표제화합물(3.5g, 0.0112몰)을 트리플루오로아세트산(4㎖)에 가하고 1시간동안 교반하였다. 메틸티오글리콜레이트(1㎖, 0.0112몰)을 가하고, 반응물을 2.5시간동안 교반한다음 물(100㎖)과 에틸아세테이트(25㎖)에 부었다. 18시간후 층을 분리시키고 유기층을 농축시켜 오일 5 6g을 얻었다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 농축시켰다.
C21H34O3S2(398.1)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 63.28, H ; 8.60, S ; 16.09
실측치 : C ; 63.17, H ; 8.70, S ; 16.15
[실시예 20]
[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-l-메틸프로필]티오]아세트산
Figure kpo00034
수산화리튬 일수화물(0.20g, 0.0035물)을 메틸알코올(35㎖)과 물(10㎖) 중의 실시예 9의 표제화합물(l.16g, 0.0029몰) 용액에 가하였다. 반응물이 맑게 되었을때 물을 더 가하였다. 반응물을 10% 염산으로 산성화시켰다. 메틸알코올을 회전증발기를 사용하여 제거하고 잔유물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다 :
C20H32O3S2(384.6)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 62.46, H ; 8.39, S ; 16.67
실측치 : C : 62.33, H ; 8.22, S ; 16.37
[실시예 21]
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-「(2-히드록시-2-메틸프로필)티오]페놀
Figure kpo00035
표제화합물을 산화 1, 1-디메틸에틸렌로부터 실시예 18의 방법에 따라 제조하였다.
C18H30O2S(310.5)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 69.63, H ; 9.74, S ; 10.33
실측치 : C ; 69.55, H ; 9.92, S ; 10.45
[실시예 22]
메틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-2-메틸프로필]티오]아세테이트
Figure kpo00036
메틸티오글리콜레이트(0.7g, 0.0067몰)을 주사기에 의해 실시예 21의 표제화합물(2.2g, 0.007몰)과 트리플루오로아세트산(3㎖)의 교반된 용액에 가하였다. 이 용액을 세시간후 물(50㎖)에 붓고 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨상에서 건조, 여과 및 농축시켜 오일을 얻었다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
실시예 25의 생성물을 또한 이 반응에서 메틸에스테르로서 얻는다.
C21H34O3S2(398.6)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 63.27, H ; 8.60, S ; 16.09
실측치 : C ; 63.00, H ; 8.61, S ; 16.19
[실시예 23]
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-[(2-히드록시프로필)티오]페놀
Figure kpo00037
표제화합물은 산화 프로필렌으로부터 실시예 18의 방법에 따라 제조되며, 융점은 약 82℃이다.
C17H28O2S(296.5)의 분석계산 :
계산치 : C ; 68.87, H ; 9.52, S ; 10.82
실측치 : C ; 69.10, H ; 9.49, S ; 11.06
[실시예 24]
에틸 [(2-히드록시-2-메틸프로필)티오]아세테이트
Figure kpo00038
표제화합물은 메틸티오글리콜레이트(13.8g, 0.13몰), 나트륨(3.0g, 0.13몰) 및 1, 1-디메틸에틸렌옥시드(9.3g, 0.13몰)로부터 실시예 18의 방법에 따라 제조된다. 이 표제화합물은 NMR 스펙트럼에 의해서 확인된다.
[실시예 25]
에틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1, 1-디메틸에틸]티오]아세테이트
Figure kpo00039
트리플루오로아세트산(10㎖)을 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(2.6g, 0.011몰)과 염화메틸렌(50㎖)내의 실시예 24의 표제화합물(1.9g, 0.01몰)의 용액에 부가시키고 실온에서 20시간 교반한다. 반응물을 물(100㎖)속에 부어서 층을 분리시킨다. 유기층은 물(100㎖)로써 세척하고 황산나트룸상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성물(기름)은 실리카상에서 크로마토그라피법으로 정제하고1H NMR과13CNMR 스펙트럼에 의해 확인한다. 실시예 22의 생성물이 에틸에스테르로써 이 반응에서도 또한 얻어진다.
[실시예 26]
메틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로필]티오]아세테이트 및 메틸[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸-4-히드록시페닐]티오-1-메틸 에틸]티오]아세테이트
Figure kpo00040
Figure kpo00041
메틸티오글리콜레이트(1㎖, 0.0112몰)를 트리플루오로 아세트산(3㎖)내의 실시예 23의 표제화합물(3.5g, 0.0118몰)용액에 부가시킨다. 이 용액을 48시간 교반하고, 물(50㎖)속에 부어서 에틸 아세테이트(50㎖)로써 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×50㎖), 포화나트륨 비카르보네이트(50㎖), 및 물(2×50㎖)로써 세척시키고, 나트륨 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 기름이 되게한다. 생성물(기름)은 실리카상에서 크로마토그라피법에 의해서 정제한다.
C20H32S2O3(384.6)의 분석계산 :
계산치 : C ; 62.46, H ; 8.39, S ; 16.67
실측치 : C ; 62.63, H ; 8.29, S ; 16.80
[실시예 27]
2'-히드록시[1, 1' : 3', 1"-테르페닐 -5'-일 티오시아네이트
Figure kpo00042
2,6-디페닐페놀(100g, 0.406몰) 및 암모니움 티오시아네이트(67.99g, 0.893)를 자기교반기, 온도계 및 기포기가 장치된 3구 둥근 바닥 플라스크내의 메탄올내에 부유시킨다. 반응 혼합물을 아세톤/얼음 욕내에서 -5℃까지 냉각시키고 염소 가스를 3시간동안 용액으로부터 발생시킨다. 온도를 10℃ 이하로 유지하면서, 암모니아 가스를 2시간동안 반응물로부터 발생시킨다.
플라스크의 내용물을 증류빙수(250㎖)속에 부어서 12시간 방치시킨다. 여과후에, 고형분을 45℃ 진공상태에서 12시간 건조시킨다. 표제화합물을 실리카상에서 크로마토그라피법에 의해 정제하고 헥산으로부터 재결정하며 융점은 약 104∼106.5℃가 된다.
C19H13OSN(303.69)의 분석계산 :
계산치 : C ; 75.22, H ; 4.32, N ; 4.62, S ; 10.57
실측치 : C ; 75.12, H ; 4.49, N ; 4.65, S ; 10.41
[실시예 28]
5'-메르캅토-[1, 1' ; 3', 1"-테르페닐]-2'-을
Figure kpo00043
실시예 27의 표제화합물(32.2g, 0.106몰) 및 물(1.9㎖)을 교반하면서 아세톤(150㎖)에 용해시키고 -5℃까지 냉각시킨다. 트리에틸포스핀(15.7㎖, 0.106몰)을 40분 동안에 걸쳐 한방울씩 부가시킨다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고 나서 실온에서 2시간 교반시킨다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피법에 의해서 분리시킨다.
C18H14OS(278.31)의 분석계산 :
계산치 : C ; 77.67, H ; 5.07, S ; 11.52
실측치 : C ; 77.80, H ; 5.19, S ; 11.68
[실시예 29]
[[2-[(2'-히드록시[1, 1' ; 3', 1"-테트페닐]-5'-일)티오]에틸]티오]아세트산
Figure kpo00044
표제화합물은 메르캅토아세트산(2.3g, 0.025몰), 1-브로모-2-클로로에탄(2.1㎖, 0.025몰), 나트륨(1.8g, 0.08몰) 및 5'-메르캅토-[1, 1' ; 3', l"-테르페닐]-2'-올(8.6g, 0.03몰)로부터 실시예 13의 방법에 따라 제조되며 융점은 약 125℃이다.
C22H20O3S2(396.5)의 분석계산 :
계산치 : C ; 66.64, H ; 5.08, S ; 16.l7
실측치 : C ; 67.01, H ; 5.13, S ; 16.10
[실시예 30]
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-[(2-히드록시에틸)티오]페놀
Figure kpo00045
트리에틸아민(0.42g, 0.0042몰), 2-브로모에탄올(0.52g, 0.0044몰) 및 실시예 2의 표제화합물(1.0g, 0.0042몰)을 염화메틸렌(50㎖)내에서 20시간동안 교반시킨다.
반응물을 농축시켜 에틸 아세테이트(25㎖)를 잔유물에 부가시킨다. 백색 고형분을 여과한후 여과물을 농축시키고 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피법에 의해 정제하여 용융점은 약 66℃이다.
C16H26O2S(282.4)의 분석계산 :
계산치 : C ; 68.04, H ; 9.28, S ; 11.35
실측치 : C ; 67.98, H ; 9.20, S ; 11.24
[실시예 31]
[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에톡시]아세트산
Figure kpo00046
클로로아세트산(1.88g)을 tert-부틸 알코올내의 실시예 30의 생성물(5.64g) 용액에 부가시킨다. tert-부톡시화칼륨(8.96g)을 부가시키고 그 혼합물을 22시간 환류시킨다. 반응물은 5%의 중탄산 나트륨으로 염기성으로 만들고 에틸에테르(3×50㎖)로써 추출시킨다.
NaHCO3추출물을 1N HC1로써 약 pH2까지 산성화시키고 에틸 에테르(100㎖)로써 3회 추출시킨다. 결합된 유기 추출물은 물로써 2회, 포화 염수로써 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매는 회전식 증발기를 사용하여 제거하는데 이때 생성된 생성물은 불순물을 함유한다. 생성물은 실리카상에서 크로마토그라피법으로 정제하며, 용융점은 약 86℃이다.
C18H28O4S(340.47)의 분석계산 :
계산치 : C ; 63.50, H ; 8.29, S ; 9.42
실측치 : C ; 63.52, H ; 8.02, S ; 9.46
[실시예 32]
4-히드록시-3-메틸페닐티오시아네이트
Figure kpo00047
나트륨 티오시아네이트(23.5g, 0.29몰)를 메틸알코올(225㎖)내의 오르토-크레졸(31.4g, 0.29몰)용액에 부가시키고 얼음욕내에서 냉각시킨다. 메틸알코올(50㎖)내의 브롬(46.4g, 0.29몰)용액을 45분에 걸쳐 한방울씩 부가시킨다. 반응물을 여과시키고 물(400㎖)속으로 붓는다. 티오황산나트륨을 색상(노랑)을 제거하도록 부가시킨다. 생성물을 에틸에테르(2×200㎖)속으로 추출시킨다. 에틸에테르 추출물을 물(100㎖), 1N 염산(200㎖) 및 포화염화나트륨(50㎖)으로써 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하여 농축시킨다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피법으로 정제한다. 구조는 NMR과 IR 분광법에 의해 확인된다.
[실시예 33]
4-메르캅토-2-메틸페놀
Figure kpo00048
표제화합물은 트리에틸포스틴(10.0g), 물(1.5g) 및 실시예 32(14.0g)로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조된다. 구조는 NMR 및 IR 분광법에 의해 확인된다.
[실시예 34]
[[2-[(4-히드록시-3-메틸페닐)티오]에틸]티오]아세트산
Figure kpo00049
표제화합물은 실시예 33의 화합물로부터 실시예 5의 방법에 따라 제조되며, 융점은 약 86℃이다.
C11H14O3S2(258.3)의 분석계산 :
계산치 : C ; 51.l3, H ; 5.47, S ; 24.82
실측치 : C ; 51.09, H ; 5.50, S ; 24.86
[실시예 35]
4-히드록시페닐 티오시아네이트
Figure kpo00050
표제화합물은 페놀(0.35몰), 브롬(0.35몰) 및 나트륨 티오시아네이트(0.35몰)로부터 실시예 32의 방법에 따라 제조된다.
[실시예 36]
4-[(2-클로로에틸)티오]페놀
Figure kpo00051
2-클로로-에탄올(3.9g, 0.049몰)을 물(0.1몰)과 아세톤(50㎖) 내의 실시예 35의 생성물(7.4g, 0.049몰)용액에 부가시킨다. 얼음욕으로 냉각한 후 트리에틸포스핀(5.6g, 0.047몰)을 25분에 걸쳐 한방울씩 부가시킨다. 에틸에테르(200㎖) 및 물(75㎖)을 부가시키고 층 분리한다. 유기층은 물(4×50㎖)과 포화염화나트륨(2×25㎖)로써 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 농축시키는데 이때 황색의 기름이 생성된다. 구조는 NMR 스펙트럼에 의해 확인된다.
[실시예 37]
[[2-[(4-히드록시페닐)티오]에틸]티오]아세트산
Figure kpo00052
메르캅토아세트산(3.5g, 0.039몰)을 나트륨(1.8g, 0.078몰)을 함유하는 에틸알코올(100㎖)에 부가시킨다. 에틸알코올(200㎖)내의 실시예 36의 화합물(7.3g, 0.039몰)을 한방울씩 부가시키고 혼합물을 1시간 환류시킨다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(250㎖)속에 부어서 2N 염산으로 산성화시킨다. 생성물을 에틸에테르(2×150㎖)속으로 추출시키고, 에틸에테르를1M 중탄산나트륨(3×80㎖)로써 추출시킨다. 결합된 염기성 세척물을 2N 염산으로 산성화하고 에틸에테르(3×150㎖)로써 추출시킨다. 결합된 에틸에테르 추출물은 물(3×75㎖)과 포화염화나트륨(50㎖)으로써 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 농축시키는데 이때 황색의 고형분을 생성시킨다. 에틸에테르/펜탄으로부터의 재결정은 표제화합물을 생성시키며, 융점은 약 105℃이다.
C10H12O3S2(244.3)의 분석계산 :
계산치 : C ; 49.15, H ; 4.96, S ; 26.24
실측치 : C ; 49.02, H ; 5.00, S ; 26.41
[실시예 38]
3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로판알
Figure kpo00053
트리에틸아민(1.1㎖, 0.076몰)을 메틸알코올(200㎖)내의 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(18.2g, 0.076몰)용액에 부가시키고 30분간 교반시킨다. 새로이 증류시킨 아크롤레인(12.8g, 0.23몰)을 부가시키고 그 용액을 실온에서 교반시킨다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그라피법에 의해 정제하고 NMR 및 IR 스펙트럼에 의해 확인하며, 융점은 약 75℃이다.
[실시예 39]
에틸[[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로필]메틸아미노]아세테이트
Figure kpo00054
사르코신 에틸에스테르 히드로클로라이드(2.3g, 0.015몰) 및 실시예 38의 화합물(5.0g, 0.017몰)을 에틸알코올(40㎖)내에서, 2시간 동안 교반시킨다. 나트륨 시아노보로히드라이드(0.93g, 0.015몰)를 부가하고 그 혼합물을 실온에서 18시간 교반시키고, 30분간 환류시키고나서, 1N 염산으로써 약 pH2까지 산성화시킨다. 1시간 교반시킨 후, 반응혼합물을 농축시키고, 물(50㎖)을 부가시켜서 생성물을 에틸아세테이트로써 추줄시킨다. 에틸아세테이트 추출물은 물 및 포화염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성물은 실리카상에서 크로마토그라피법으로 정제시킨다.
C22H37O3NS(395.6)의 분석계산 :
계산치 : C ; 66.79, H ; 9.43, N ; 3.54, S ; 8.10
실측치 : C ; 67.09, H ; 9.40, N ; 3.50, S ; 8.21
[실시예 40]
메틸 [[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로필]메틸 아미노]아세테이트, 모노히드로클로라이드
Figure kpo00055
염화수소기체는 15분간 메틸알코올(20㎖)내의 실시예 39의 화합물(113㎖)용액속에서 기체 발생하고, 반응물을 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 농축시키고 생성물을 NMR 및 IR 스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 40A]
[[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸-4-히드록시페닐]티오]프로필]메틸]아미노]아세트산 모노히드로클로라이드
Figure kpo00056
실시예 39의 생성물을 6N 염산으로 65℃에서 가수분해하여 표제화합물을 생성하며, 융점은 약 168℃이다.
C20H33O3NS·HCl(403.22)의 분석계산 :
계산치 : C ; 59.46, H ; 8.48, N ; 3.47, C1 ; 8.78, S ; 7.94
실측치 : C ; 59.17, H ; 8.40, N ; 3.22, C1 ; 8.86, S ; 8.09
[실시예 41]
[[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-2-히드록시프로필]티오]아세트산
Figure kpo00057
메르캅토아세트산(1.32g, 0.0144몰)을 나트륨(0.66g, 0.029몰)을 함유하는 에틸알코올(100㎖)용액에 부가시킨다. 이 용액을 30분간 교반시키고 에피클로로히드린(1.33g, 0.0144몰)을 주사기로 부가시킨다. 에틸알코올(50㎖)내의 나트륨(0.33g, 0.0144몰)과 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀(3.43g, 0.0144몰)로부터 제조된 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-메르캅토페놀의 나트륨염용액을 한방울씩 부가시키고 반응물을 실온에서 72시간 교반시킨다. 물(50㎖)을 부가시키고 에틸알코올을 회전식 증발기를 사용하여 제거시킨다. 생성물을 에틸아세테이트속으로 추출시키고, 황산나트륨상에서 건조시키며, 여과하여 농축시킨다. 생성물은 실리카상에서 크로마토그라피법에 의해 기름으로서 분리시킨다. 구조는 NMR 및 IR 스펙트럼에 의해 확인된다.
[실시예 42]
메틸 [[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-2-히드록시 프로필]티오아세테이트
Figure kpo00058
염화 옥살릴(3㎖)을 벤젠(50㎖)중의 실시예 41의 화합물(2.3g)의 용액에 가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응체적을 감소시키고 메틸알코올(100㎖)을 가했다. 용제 증발후 생성물(기름)을 실리카상의 크로마토그라피에 의해 정제했다.
C20H32O4S2(400.6)에 대한 분석계산 :
계산치 : C ; 59.97, H ; 8.05, S ; 16.01
실측치 : C ; 59.64, H ; 8.15, S ; 16.08
앞의 합성방법과 적당한 출발물질을 사용하여, 다음 화합물들을 마찬가지로 얻었다.
[실시예 43]
Figure kpo00059
[실시예 44]
Figure kpo00060
[실시예 45]
Figure kpo00061
[실시예 46]
Figure kpo00062
[실시예 47]
Figure kpo00063
[실시예 48]
Figure kpo00064
[실시예 49]
Figure kpo00065
[실시예 50]
Figure kpo00066
[실시예 51]
Figure kpo00067
[실시예 52]
[2S*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1R*-메틸프로폭시]아세트산
Figure kpo00068
실시예 18의 2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-[(2-히드록시-1-메틸프로필)티오]페놀로 츨발하고 실시예 31의 방법을 사용하여 m.p. 약 89-92℃ ; 질량스펙트럼 368(M+)인 표제화합물을 얻었다.
[실시예 53]
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-[[2R*-히드록시-1R*-메틸프로필)티오]페놀
Figure kpo00069
실시예 2의 생성물을 150㎖의 에탄올중의 3.5g의 나트륨금속의 용액에 5℃에서 1시간 동안 교반했다. 에탄올 50㎖중의 산화 시스-2-부텐(l0g)를 적가하고 반응용액을 약 18시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하고 그런뒤 10% 염산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 용제를 제거하고 얻어지는 기름을 실리카상에서 크로마토그라피 처리하여 생성물을 얻었다. 융점 약 53-56℃
[실시예 54]
에틸「2R*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1R*-메틸프로폭시]아세테이트
Figure kpo00070
실시예 53의 생성물(15.4g)을 450㎖의 테트라히드로푸란(THF)에 가하고 용액을 약 -55℃로 냉각했다. 칼륨 헥사메틸디실리산(THF중의 0.95M 액 112㎖)을 가하고 반응혼합물을 약 -10℃까지 가온하고 9.95g의 브로모아세트산에틸을 가했다. 반응혼합물을 약 18시간에 결쳐 실온까지 가온되게한뒤 약 5℃까지 냉각시키고 아세트산 11㎖를 가하고 약 1시간 후 물과 에테르를 가했다. 층들을 분리하고 물층을 에테르로 추출했다. 에테르 추출물들을 합하여 물로 씻고 그런뒤 황산나트륨상에서 건조했다.
용제를 진공하에 제거하고 얻은 기름을 실리카상에서 크로마토그라피 처리하여 기름진 생성물을 얻었다.
연소분석 :
계산치 : C ; 66.63, H ; 9.15, S ; 8.09
실측치 : C ; 66.82, H ; 9.30, S ; 8.26
[실시예 55]
[2R*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1R*-메틸프로폭실아세트산
Figure kpo00071
표제화합물을 실시예 54의 생성물로부터 실시예 20의 방법에 의해 제조했다. 생성물을 기름으로서 얻었다.
연소분석 :
계산치 : C ; 65.18, H ; 8.75
실측치 : C ; 65.25, H ; 8.96
[실시예 56]
에틸 4-[(2-브로모에틸)티오]부타노에이트
에틸 4-[(2-클로로에틸)티오]부타노에이트
Figure kpo00072
4-메로캅토부티르산(10.0g)을 150㎖에탄올중의 3.8g 나트륨의 용액을 적가하고 25㎖ 에탄올중의 2-브로모-1-클로로에탄올 적가했다. 용액을 2.5시간동안 교반하고 톨루엔 그리고 이어서 에탄올 2회 가하고 회전 증발기상에서 제기시켰다. 10% 염산용액을 잔사에 가하고 생성물을 아세트산 에틸로 추출했다.
아세트산 에틸 추출액을 황산 나트륨상에서 건조하고 용제를 제거하여 기름을 얻었으머 이 기름을 실리카상에서 크로마토그라피 처리하여 PMR스펙트럼 브롬분석 및 염소분석으로 확인된 바의 생성물을 얻었다.
[실시예 57]
에틸 4-[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히트록시페닐]티오]에틸]티오]부타노에이트
Figure kpo00073
표제 화합물 기름을 실시예 56과 실시예 2의 생성물을 사용하여 실시예 12의 방법에 의해 제조했다.
연소분석 :
계산치 : C ; 64.04, H ; 8.79, S ; 15.54.
실측치 : C ; 63.85, H ; 8.94, S ; 15.35.
[실시예 58]
에틸 [(2-클로로에틸)티오]아세테이트
Figure kpo00074
표제화합물을 티오글리콜산 메틸과 브로모클로로에탄올 사용하여 실시예 56의 방법에 의해 제조하고, PMR 스펙트럼에 의해 확인했다.
[실시예 59]
에틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]아세테이트
Figure kpo00075
표제 화합물 기름을 실시예 58 및 실시예 2의 생성물을 사용하여 실시예 12의 방법에 의해 제조했다.
연소분석 :
계산치 : C ; 62.46, H ; 8.39, S ; 16.67.
실측치 : C ; 62.55, H ; 8.60, S ; 16.70
[실시예 60]
1, 1-디메틸에틸[[2-[[3, 5-비스-(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오 아세테이트
Figure kpo00076
압력 반응기내에 실시예 4에서 얻은 생성물 1.0g을 염화메틸렌 25.0㎖중에 녹이고 황산 0.04㎖ 및 이소부틸렌 25㎖를 가했다.
용액을 약 72시간동안 교반한뒤 중탄산나트륨 296㎎을 함유하는 물 25㎖에 가했다. 물층을 추가의 염화메틸렌으로 추출하고 유기 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조하고 용제를 제거했다.
잔사를 실리카상에서 크로마토그라피 처리하여 표제화합물 기름을 얻었다.
연소분석 :
계산치 : C ; 64.04, H ; 8.79, S ; 15.54.
실측치 : C ; 64.08, H ; 8.72, S ; 15.64.
[실시예 61]
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-[(2-클로로에틸)티오]-페놀
Figure kpo00077
실시예 1의 생성물을 실시예 36의 방법에 의해 처리하면 표제 화합물이 생성되며, 융점은 약 102-106℃이다.
[실시예 62]
2, 6-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-[(2-클로로에틸)-술피닐]-페놀
Figure kpo00078
표제화합물은 실시예 61의 생성물로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조된다.
연소분석 :
계산치 : C ; 60.64, H ; 7.95, Cl ; 11.19, S ; 10.12.
실측치 : C ; 60.79, H ; 8.03, Cl ; 11.55, S ; 10.32.
[실시예 63]
에틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]술피닐]에틸]티오]아세테이트
Figure kpo00079
표제화합물은 실시예 62의 생성물 및 메르캅토아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 37의 방법에 의해 제조되며, 융점은 약 97-102℃이다.
[실시예 64]
메틸 [[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로필](페닐메틸)아미노]아세테이트
Figure kpo00080
실시예 39의 방법을 사용하여, 실시예 38로부터의 생성물을 메탄올 및 N-벤질글리신 메틸에스테르로써 반응시키면 표제 화합물을 생성시킨다.
연소분석 : C27H39NO3S(457.681)
계산치 : C ; 70.86, H ; 8.59, N ; 3.06, S ; 7.01.
실측치 : C ; 70.94, H ; 8.67, N ; 3.40, S ; 7.21.
[실시예 65]
[[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로필](페닐메틸)아미노」아세트산 히드로클로라이드
Figure kpo00081
실시예 64의 생성물을 실시예 40A의 방법에 의해 처리하면 표제화합물을 생성하며, 융점은 약 190-200℃ 이다.
연소분석 : C26H38ClNO3S(480.115)
계산치 : C ; 65.05, H ; 7.98, N ; 2.92, Cl ; 7.38, S ; 6.68.
실측치 : C ; 64.99, H ; 7.90, N ; 2.94, Cl ; 7.59, S ; 6.82.
[실시예 66]
에틸[2S*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1R*-메틸프로폭시]아세테이트
Figure kpo00082
실시예 31로부터의 생성물을 실시예 54의 방법에 의해 처리하면 표제 화합물을 생성한다.
연소분석 :
계산치 : C ; 66.63, H ; 9.15, S ; 8.09.
실측치 : C ; 66.51, H ; 9.15, S ; 8.10.
[실시예 67]
[[4-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]부틸]티오]아세트 산
Figure kpo00083
표제 화합물은 메르캅토아세트산 및 l-브로모-4-클로로부탄을 사용하여 실시예 5의 방법에 의해 제조되며, 융점은 약 84-86℃이다.
연소분석 : C20H32O3S2(384.604)
계산치 : C ; 62.46, H ; 8.39, S ; 16.67.
실측치 : C ; 62.59, H ; 8.32, S ; 16.78.
[생물학적 평가]
본 발명의 화합물은 하기 분석 절차에 따라 5-리포옥시제나제 제어에 관하여 평가하였다.
(1) 시험관내에서의 5-리포옥시제나제의 제어 : 소염, 항 알레르기 활성.
라토 바소필릭 로이케미아 셀 호모제네이트(Rat Basophilic Leukemia Cell Homogenate ; RBL-1)의 100,000×9의 표면에 뜨는 부분은 5-리포옥시제나제 효소원으로서의 역할을 한다.
효소는 시험 화합물의 존부(存否)하에서 (1-14C)-아라키도닉산 및 Ca++로써 배양시킨다.
5-리포옥시제나제의 생성물인, 5-히드록시에이코사테트라 엔산(5-HETE)은박막 크로마토그래프법에 의해서 분리되는 방사능법에 의해 측정된다. 30% 또는 그 이상에 의해 5-HETE 합성을 억제하는 화합물은 그 농도에서 활성이 있다고 생각된다.
초기의 선별량은 1×10-4M이다. 이 화합물이 10-4M에서 5-HETE 합성의 50% 이상을 억제할때, 그 화합물은 복수의 정량 수준으로 시험하여 IC50의 값(50%를 억제하기 위한 억제농도)를 결정한다.
(2) 생체내에서의 오브알부민-유도의 억제
기관지 수축 - 항알레트기분석 .
오브알부만에 활성적으로 민감한 하아틀리 기니(Hartley guinea) 큰 숫놈돼지고기(300-350g, 단식된것)를 이 분석에 이용한다.
오브알부민(OA)은 활성적으로 민감한 게니아 피그에 투여할때 기관지 수축을 야기시킨다. 관찰된 기관지 수축은 최소한 두개의 독특한 성분으로 구성된다.
a) 트롬브옥산 A2와 가능한한 기타 조성물에 의해서 조정된 기관지 수축을 급히 발생시키는 시클로옥시게나제-종속체, 및 b) LTC4및 LTD4의 다른 발생에 의존하는 5-리폭시게나제 종속체의 완만한 전개성분, 모든 시험 동물은 급히 발생하는 성분(a)의 발생을 방지하기 위하여 아스피린과 피릴아민으로 예비치료하였다. LTC4및 LTD4(5-리포옥시제나제 저해제)의 발생을 방지하거나 LTC4/LTD4(로이코트리엔 저해제)의 활성을 억제하는 화합물은 이 좋은 성질의 극심한 아나필락시(anaphylactic), 감응의 잔류성분을조절한다.
시험 화합물은 정맥내로 50㎎/㎏ 또는 위내로 100㎎/㎏의 선별량으로 복용시킨다. 오브알부민(정맥내로 3㎎/㎖), 아스피린(정맥내로 5㎎/㎏) 및 프로프라놀을(복강내로 6㎎/㎏)의 정맥내의 주사에 의해 야기되는 기관지내의 취입 압력에 있어서의 상단한 감소(t-검정으로 0.05기압)를 야기시킨다면 어떤 화합물은 이 시험에서 활성이 있다고 평가된다. 치료된 동물은 조절 치료되어 수반되는 부형제에 통계적으로 비유된다.
이 시험에 따른 5-리포옥시게나제의 억제중의 LTC4/LTD4알레르기 조성물의 생성을 억제하는데 활성이라고 평가된 화합물은 천식과 같은 알레르기성 폐질환 상태에 중요한 역할을 한다고 생각된다.
본 발명의 바람직한 화합물에 관한 결과가 하기 표 I 과 표 Ⅱ에 설명되었다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00084
[표 Ⅱ]
Figure kpo00085
부형제 1=폴리에틸렌 글리콜내의 20% DMSO
부형제 2=땅콩기름
본 발명의 화합물은 5-리포옥시제나제에 대한 본 화합물의 특이성을 잘 증명하는 5-리포옥시제나제를 억제하는 농도에서 시클로옥시제나제 또는 12- 또는 15-리포옥시제나제의 저해제임이 밝혀지지 않음을 알수 있다. 본 발명은 몇몇의 바람직한 실시예를 참고로하여 설명되고 예시되어 있지만, 이 분야에 숙련된 사람들은 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고 여러가지 변화, 변형 및 치환이 행해질 수 있음을 이해할 수있을 것이다.
예를 들어, 상기 설명한 바람직한 범위보다 다른 효과적인 용량이 일련의 처리 포유동물의 감응의 변화, 가혹한 치료조건, 역효과에 관련된 용량, 및 관찰된 유사한 고찰에 따라 이용가능하게 될 것이다.
또한, 관찰된 특이한 약리학적 감응은 처리형태와 사용되는 주입방식 뿐 아니라 선택된 특별한 활성 화합물에 의하여, 또는 다른 활성 화합물이 조합하여 또는 적절한 조제상의 담체 존재하에 사용되는가에 의존하여 변동될 수 있으며 결과에 있어서의 이러한 예기되는 변동 또는 차이는 본 발명의 목적과 실제에 따라 숙고되어야 한다.
그러므로 본 발명은 하기의 특허청구범위 영역에만 한정된다고 생각된다.

Claims (37)

  1. 다음 일반식의 화합물 및 제약상 허용되는 그이 염.
    Figure kpo00086
    상기 식에서 R1및 R2는 동일하거나 다르고 독립적으로 tert-알킬 또는 페닐을 나타내고, A는 메틸렌 또는 알킬, 디알킬 또는 히드록시에 의해 치환된 메닐렌을 나타내고, 단 A가 히드록시메틸렌을 포함하는 경우에는 그 히드록시메틸렌기는 헤테로 원자에 인접되지 않으며, B는 황, 술폭시드, 술폰, 산소, -NH-, 또는 알킬, 페닐, 벤질, 치환페닐 또는 치환 벤질에 의해 치환된 질소를 나타내고, C는 메틸렌 또는 알킬에 의해 치환된 메틸렌을 나타내고, R3는 CO2H, CO2알킬, 또는 테트라졸기를 의미하고, m은 0또는 1이고, n은 2, 3 또는 4이며, p는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 tert-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 tert-알킬이 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (A)n이 -CH2-CH2또는 -CH2-CH(OH)-CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B가 황, 술폭시드 또는 술폰인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 산소, -NH-, 또는 알킬, 페닐, 벤질, 치환페닐이나 치환벤질에 의해서 치환된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, C가 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3가 -CO2H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure kpo00087
  11. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 염증과 알레르기상태를 치료하기 위한 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 경구투여에 적합한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 에어로졸 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 비경구투여에 적합한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 비경구투여가 정맥내의 투여인 것을 특징으로 하는 조제상 조성물.
  16. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 필요한 포유동물내에 소염 또는 항알레르기 효과를 유발하는 방법.
  17. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투약하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 필요한 포유동물내의 천식을 치료하는 방법.
  18. 치료상 유료량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 필요한 포유동물내의 증식성 피부병을 치료하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 국소(局所) 적으로 투여되는 것을 륵징으로 하는 방법.
  20. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 필요한 포유동물내에서 5-리포옥시제나제를 억제하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸프로필]티오]아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 [2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에톡시]아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이[2S*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오-1R*-메틸프로폭시]아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 [2R*-[[3, 5-비스-(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1R*-메틸프로폭시]아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 치료상 유효량의 제10항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 염증 및 일레르기 상태를 치료하기 위한 의약 조성물.
  26. 치료상 유효량의 제21항에 따를 화합물과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 염증 및 알레르기 상태를 치료하기 위한 의약 조성물.
  27. 치료상 유효량의 제22항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 염증 및 일레르기 상태를 치료하기 위한 의약 조성물.
  28. 치료상 유효량의 재23항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 염증 및 일레르기 상태를 치료하기 위한 의약 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 화합물이 에틸[2R*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1R*-메틸프로폭시] 아세테이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화합물이 에틸 4-[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]에틸]티오]부타노에이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화합물이 에틸 [[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐-티오]에틸]티오]아세테이트인 갓을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 화합물이 1, 1-디메틸에틸-[[2-[[3, 5-비스-(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티어]에틸]티오]아세테이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화합물이 에틸[[2-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]술피닐-에틸]티오]아세테이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 화합물이 메틸 [[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-프로필](페닐메틸)아미노]아세테이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 화합물이 [[3-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]프로필](페닐메틸)아미노] 아세트산 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 화합물이 [2S*-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1R*-메틸프로폭시]아세테이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 화합물이 [[4-[[3, 5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]부틸]티오]아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물.
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