FI76555B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76555B FI76555B FI821736A FI821736A FI76555B FI 76555 B FI76555 B FI 76555B FI 821736 A FI821736 A FI 821736A FI 821736 A FI821736 A FI 821736A FI 76555 B FI76555 B FI 76555B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- benzyl
- mercaptopropionylamino
- product
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 2-BENZYL-3-MERCAPTOPROPIONYLAMINO Chemical class 0.000 title claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- CURWPRGFVYOHFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]pentanethioic s-acid Chemical class CCCC(C(S)=O)NC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 CURWPRGFVYOHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 5
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 4
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZQGFTCFUENBUAC-UHFFFAOYSA-N 2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(O)=O)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 ZQGFTCFUENBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRLUXBJJZXPKJG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SRLUXBJJZXPKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKHBXMIJHLYBTG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(=C)C(O)=O)C=C1 PKHBXMIJHLYBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- MIQJGZAEWQQAPN-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound CSCC[C@H](N)CO MIQJGZAEWQQAPN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYZVHXWVUZYEB-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound CCCC(O)SC YQYZVHXWVUZYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSSEXRNQLGNPM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C(=O)O)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 YNSSEXRNQLGNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLYJRLSZIYXFG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 CZLYJRLSZIYXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJHTWZIQXAROPT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-benzyl-3-methylsulfanylpropanoyl)amino]pentanethioic S-acid Chemical class C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)NC(C(=S)O)CCC)CSC RJHTWZIQXAROPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKQHFKAQYMUDE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C(=O)O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 UTKQHFKAQYMUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZGBKFZLKIUPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 QNZGBKFZLKIUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXHQRJWUMDWGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYXHQRJWUMDWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGFSQJQIHRAAE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.OCC(N)(CO)CO CWGFSQJQIHRAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 108010083141 dipeptidyl carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MEBOQHVMVIQHKU-UHFFFAOYSA-N disodium ethanolate methanolate Chemical compound [Na+].[Na+].C[O-].CC[O-] MEBOQHVMVIQHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- KPHUVDBSDXOGOU-UHFFFAOYSA-N sodium methanolate urea Chemical compound C[O-].[Na+].NC(=O)N KPHUVDBSDXOGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 76555
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(2-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-1-alkanoli- ja 2-(2-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyylitio-voihap-pojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien 2-(2-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-1-alkanoli- ja 2-(2-bentsyyli-3-metyylimerkaptopropionyyliamino)-4-metyylitio-voihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaavat ovat 10 C , 15 HSsv0Y%^ICH2)n"s"Rl 1 0 ch2oh 20
X
I h R ,
HV^^k^(CH2,n-s-R II
25 T f» 0 ch2oh HSvv/y^y^<CH2) 2SC"3 111
° COOH
35 2 76555 ja
IV
H O COOH
10 jossa X on vety, (C^-Cg)alkoksi tai kloori, R on vety tai (C1-C3)alkyyli, n on 1-4 ja R1 on (C1-C3)alkyyli.
Näillä yhdisteillä on edullinen vaikutus keskushermosto järjestelmään (CNS) ja ne ovat käyttökelpoisia anal-15 geettisina tai kouristusta estävinä aineina tai sellaisten sairauksien hoidossa, joissa endogeeniset enkefalii-nipitoisuudet ovat normaaleja pienemmät. Aktiviteetin oletetaan johtuvan näiden yhdisteiden kyvystä inhiboida en-kefalinaasia, dipeptidyyli-karboksipeptidaasia, joka spe-20 sifisesti lohkaisee enkefaliinin Gly^-Phe^-sidoksen. En-kefaliinit määritellään yhdisteiksi, jotka välittävät signaaleja keskushermostojärjestelmässä. Enkefaliinien inhibiittoreilla on käyttökelpoinen CNS-aktiviteetti.
Julkaisusta Nature 288, pp. 286-288 (1980) on tun-25 nettua, että N-(2-bentsyyli-3-merkaptopropionyyli)glysii-ni ("thiorphan") on spesifinen enkefalinaasin inhibiittori. Tällä yhdisteellä on ilmoitettu olevan analgeettinen (antinosiseptinen) aktiviteetti hiireen nk. kuumalevy-hyp-pykokeessa mutta ei nk. häntä-vetokokeessa.
30 US-patenttijulkaisussa 4 046 889 kuvataan laajaa yh disteryhmää, jonka kaava on
Rd f f I-fCH) q 35 Ra-S-(CH>p-C„-CO-N-1^ 3 76555 jossa
Ra on H tai R^CO;
Rb ja Rc ovat H, alkyyli tai fenyylialkyyli?
Rd on H, OH tai alkyyli; 5 Re on OH, alkoksi tai NH2;
Rf on alkyyli, fenyyli tai fenyylialkyyli; p on 0, 1 tai 2; ja q on 1-3, Näiden yhdisteiden on ilmoitettu olevan käyttökel-10 poisia angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibiittoreina, joita voidaan käyttää hypotensiivisinä aineina. Mainitussa julkaisussa edulliset yhdisteet on määritelty laajasti, so. yhdisteet, joissa Rb ja Rc tarkoittavat muuta kuin fenyyli-alkyyliä, ja erikoisen edullisia yhdisteitä ovat proliini-15 johdannaiset (so. q = 2, R^ = H). Eräästä tähän ryhmään kuuluvasta yhdisteestä, jonka kaava on n 20 HSCHj/g^ N/
COOH
käytetään nimitystä kaptoprili ("captopril").
25 Nyt on havaittu, että kaavojen I, II, III ja IV mu kaiset ovat enkefalinaasi-entsyymin inhibiittoreita ja siten käyttökelpoisia analgeettisina ja kouristusta estävinä aineina.
Kaavojen III ja IV mukaiset yhdisteryhmät käsittävät 30 myös ko. yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät katio-nisuolat. Sellaisia suoloja ovat alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, aluminiumsuolat, ammoniumsuo-lat, ja suolat orgaanisten emäksien, esim. amiinien kanssa, 35 kuten bentsatiinin (N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini), ko-liinin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, meglumiinin 4 76555 (N-metyyliglukamiini), benetamiinin (N-bentsyylifenetyyli-amiini), dietyyliamiinin, piperatsiinin ja trometamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) kanssa. Muita suoloja, esim. disykloheksyyliamiini-suolaa, joita ei 5 yleensä pidetä farmaseuttisesti hyväksyttävinä, voidaan myös käyttää eristämistä, puhdistamista tai testausta varten.
Kaavojen I, II, III ja IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 10 (a) yhdiste, jonka kaava on
QL
(XIII)
H O
20 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja P on rikin suoja-ryhmä, liitetään yhdisteeseen, jonka kaava on
R
HÄ^iCH^n-S-R1 (XIV)
25 I
ch2oh jossa R, n ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai yhdisteeseen, jonka kaava on 30 h2Nsv.(ch2)2sch3 7"Ή , , (XV) COOR2 35 5 76555 jossa R on karboksyylin suojaryhmä, ja saadut diastereo-isomeerit erotetaan ja hydrolysoidaan tai saadut diastereo-isomeerit hydrolysoidaan ja erotetaan, tai (b) yhdiste, jonka kaava on „ '4r" joissa kaavoissa P ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään kaavan (XIV) tai (XV) mukaiseen yhdisteeseen ja 15 saatu yhdiste hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu kaavan (III) tai (IV) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuo-laksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) sopiva rikin suojaryhmä 20 on esim. bentsoyyli tai asetyyli, joka poistetaan selektiivisesti myöhemmällä solvolyysivaiheella.
Kaavan XIII mukaisen hapon liittäminen kaavan XIV mukaiseen amiiniin suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä olennaisesti ekvimolaarisia määriä happoa ja 25 amiinia saannon maksimoimiseksi ja alkoholin mahdollisen asyloitumisen minimoimiseksi. Esillä olevassa tapauksessa erikoisen sopiva liittämistapa on yksinkertaisesti muuttaa happo happokloridiksi ylimäärällä happokloridia muodostavaa reagenssia (esim. oksalyylikloridia, sulfonyyliklori-30 dia) inertissä, alhaalla kiehuvassa liuottimessa kuten me-tyleenikloridissa. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta lämpötila 20-50°C on edullinen (kohtuullista painetta vaaditaan alueen ylärajalla käytettäessä metyleenikloridia liuottimena). Happokloridi eristetään vapaaksi liuottimes-35 ta ja ylimäärästä reagenssia haihduttamalla tyhjössä, liuotetaan uudelleen inerttiin liuottimeen ja lisätään hitaas- 6 76555 ti aminoalkoholin liuokseen, jossa on ainakin yksi mooli-ekvivalentti tertiääristä amiinia kuten trietyyliamiinia tai N-metyylimorfoliinia. Lämpötila ei ole kriittinen; esim. 0-50°C on sopiva. Lämpötila alueen alapäässä on edul-5 linen. Jos synteesissä käytetty happo on raseeminen, on yleensä mahdollista erottaa saadut diastereoisomeerit (epi-meerit) fraktioivalla kiteytyksellä tai kromatografisilla standardimenetelmillä. Vaihtoehtoisesti diaesteroisomeerit voidaan erottaa mainitulla tavalla sen jälkeen kun suoja-10 ryhmä on poistettu. Kun halutaan ainoastaan toinen diaste-reoisomeeri on edullista käyttää tarkoitukseen sopivaa kiraalista happoa lähtöaineena (menetelmävaihtoehto b). Kaikissa tapauksissa suojaryhmä P poistetaan selektiivisesti tunnetuilla solvolyysi-menetelmillä, joissa yleensä käy-15 tetään voimakasta emästä vedessä ja/tai alkoholissa, mahdollisesti inertin, sekoittuvan orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Edullinen suoritusmuodon mukaan asyylitioyhdis-teen annetaan reagoida ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa natriummetoksidia vedettömässä metanolissa. Yleensä 20 ei käytetä enempää kuin 20 %:n mooliylimäärä metoksidia.
Lämpötila ei ole kriittinen (esim. 0-50°C on hyvin sopiva); sopivasti käytetään ympäristön lämpötilaa.
Lähtöaineina käytettävät raseemiset hapot saadaan helposti kondensoimalla tiokarboksyylihappo sopivan 3-fenyy-25 li-2-metyleenipropionihapon kanssa: & & 30 — A^oh 'MV"1
• HO
35 Näiden happojen kiraaliset muodot saadaan haluttaes sa muodostamalla suoloja kiraalisen amiinin (esim. d-(2+)- 7 76555 ol-metyylibentsyyliamiini) kanssa, minkä jälkeen fraktioiva kiteytys sinänsä tunnetulla tavalla diastereoisomeeristen suolojen erottamiseksi.
Esillä olevassa synteesissä tarvittavat chiraliamino-5 alkoholit (XIV) ovat useissa tapauksissa kaupallisesti saatavissa. Vaihtoehtoisesti ne saadaan kiraalisten happojen esteröinnillä ja hydridi-pelkistyksellä tai kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä seuraavasti:
R R
10 HN___ ^(CH,) -S-R1 ™v*<^*CH2,i>"s-r1 HN\,ujr<CH2,n"s"Rl 2 " -»>H -» f* COOH COOR ch20h 15 jolloin R, n ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä. Vaihtoehtoisesti kiraalinen aminoalkoholi saadaan tavanomaisella optisten isomeerien jakamismenetelmällä käyttäen ki-raalista amiinia happo-vaiheessa tai kiraalista happoa happo-, esteri- tai alkoholi-vaiheessa.
20 Kaavojen (III) ja (IV) mukaiset karboksyylihapot valmistetaan samalla tavoin liittämällä suojattu merkapto-happo (XIII) L-metioniini-esterin XV kanssa.
Kaavassa XV R on karboksylin suojaryhmä, joka poistetaan hydrolyysillä. Tähän tarkoitukseen sopii hyvin yk-25 sinkertaisin mahdollisin esteri, so. R = metyyli. Liittäminen suoritetaan edellä kaavojen XIII ja XIV mukaisten yhdisteiden yhteydessä kuvatulla tavalla. Kuitenkin tässä tapauksessa voidaan haluttaessa käyttää ylimäärää happoklo-ridia (tai hapon muuta sopivaa aktivoitua muotoa), koska 30 alkoholiryhmä ei ole läsnä aminoesterissä. Edellä esitetyt huomautukset, jotka koskevat diastereoisomeerien erottamista tai kiraalisten happojen käyttämistä lähtöaineina päte-vät hyvin myös tässä tapauksessa. Suojaryhmät P ja R poistetaan samoin solvolyysillä, yleensä samanaikaisesti käyt-35 täen ainakin kahta ekvivalenttia voimakasta emästä. Erikoisen sopivaa on suorittaa hydrolyysi käyttäen pientä yli- 8 76555 määrää vesipitoista natriumhydroksidia veteen sekoittuvassa inertissä liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa tai 1,2-dimetoksietaanissa.
Kaavojen (III) ja (IV) mukaisten yhdisteiden farma-5 seuttisesti hyväksyttävät kationisuolat valmistetaan helposti antamalla happomuotojen reagoida sopiva emäksen, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa yhteisliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriummetoksi-j di, natriumetoksidi, natriumhydridi, kaliummetoksidi, 10 magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piperatsiini ja trometamiini. Suola eristetään väkevöimällä kuiviin tai lisäämällä ei-liuotinta. Eräissä tapauksissa suolat voi-15 daan valmistaa sekoittamalla hapon liuos muun kationisuo-lan (esim. natrium-etyyliheksanoaatin, magnesiumoleaatin) liuoksen kanssa, käyttämällä liuotinta, jossa haluttu ka-tionisuola saostuu, tai voidaan muulla tavalla eristää väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuotinta. Kun suolaa, 20 jota ei yleensä pidetä farmaseuttisesti hyväksyttävänä, käytetään eristämistä tai puhdistamista varten, se voidaan helposti muuttaa vapaaksi happomuodoksi tekemällä suolan vesiliete tai -liuos happameksi, uuttamalla veteen sekoittamattomaan orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla.
25 Kaavojen I, II, III ja IV mukaisia yhdisteitä on tutkittu in vitro enkefalinaasi-entsyymia inhiboivan vaikutuksen määräämiseksi. Entsyymin valmistamiseksi pikkuaivot (minus cerebellum) poistettiin Sprague-Dawley CD urosrotista (Charles River Breeding Laboratories, Inc., 30 Wilmington, MA; 200-250 g) kaulan katkaisun jälkeen. Kudos homogenisoitiin (Polytron, Brinkmann Instruments, Inc., Westbury, NY) 30 tilavuudessa (paino/til.) jääkylmää 50 mM Tris-HCl tris(hydroksimetyyli)metyyliamiinihydrokloridia, Fisher Scientific Co., Fair Lawn, NJ) pH 7,7 puskuria.
35 Homogenisaatti sentrifugoitiin käyttäen 50 000 x g 15 minuuttia. Saatu pelletti suspendoitiin uudelleen ja sentri- 9 76555 fugoitiin kolme lisäkertaa edellä kuvatulla tavalla. Mem-brani-pelletti dispergoitiin 15 tilavuuteen 50 mM Tris-HCl pH 7,7 puskuria, joka sisältää 1 % Triton X-100 (Rohm ja Haas, Philadelphia, PA) ja viljeltiin 37°C:ssa 45 minuut-5 tia. Kun oli sentrifugoitu käyttäen 100 000 x g 60 minuuttia liuenneet entsyymit pakastettiin 2 ml:n erissä (tätä valmistetta voidaan säilyttää 3 kuukautta).
Inhibiittoreiden tutkimiseksi enkefalinaasin inhi-boinnin suhteen kolminkertaisia seoksia, jotka sisältävät 10 90 mikrolla 50 mM Tris-HCl pH 7,7 puskuria, joka sisälsi puromysiinidihydrokloridia (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 3,2 mM; 200 mikrolla liukoiseksi tekevää puskuria (entsyymivalmistuksen viimeisestä vaiheesta); 5 mikrolia inhibiittoria (eri väkevyyksiä liuotettuna veteen); 200 15 mikrolia entsyymiä; ja 5 mikrolia 3H-leusiini-enkefaliinia (26,8 Ci/mmoolia, New England Nuclear, Boston, MA), 144 mM, inkuboitiin 1 tunti 37°C:ssa 1,8 ml:n polyetyleeniput-kissa (Beckman Microfuge tubes, Beckman Instrumens, Inc., Palo Alto, CA). Yksi sarja kontrolliputkia sisälsi keitet-20 tyä entsyymiä (kuumennettu 100°C:ssa 10 minuuttia) sokea-koetta varten. Reaktio keskeytettiin keittämällä putkia 10 minuuttia ja sen jälkeen sentrifugoitiin 1 minuutti Beckman Microfuge sentrifugissa. Käytettiin 10 mikrolin määrä kutakin supernataattia täplätutkimusta varten ohutkerros-kro-25 matografia-levyllä (TLC) (silikageeli, 60, 20 x 20 cm, E. Merck, Darmstadt, Saksa) käyttäen 1-8 näytettä levyä kohti. 10 mikrolia standardiseosta, joka sisälsi 0,4 mg/ml tyro-siinia (tyr, Mann Research Laboratories, Inc., New York, NY), 1 mg/ml. L-tyrosyyliglysiiniä (tyr-gly Sigma), 1 mg/ml. 30 L-tyrosyyliglysiiniä (tyr-gly-gly, Sigma) ja 1 mg/ml. leu-siinienkefaliinia (leu-E, Calbiochem-Behring Corp., La jolla, CA) käytettiin täplätutkimusta varten kunkin inku-bointiseos-täplän huipulla samoin kuin erikseen kullakin levyllä vyöhyke-identifioimisen selvittämiseksi.
10 76555
Levyt kuivattiin ja pantiin peitettyihin lasisäiliöi-hin tasapainoitettuna 100 ml:11a isopropanoli:etyyliasetaatti: 5 % etikkahappoa (2:2:1). TLC-levyjen kehittämisen jälkeen erotetut tuotteet tehtiin näkyviksi suihkuttamalla 5 ninhydriini:asetoni-liuoksella (0,5 %, paino/til.) ja kuumentamalla 10 minuuttia 100°C:ssa tyhjöuunissa. Standardi-markkerien Rf-arvot olivat: tyr, 0,33; tyr-gly, 0,20; tyr-gly-gly, 0,13; leu-E, 0,47. Radioaktiiviset täplät identifioitiin lisätyillä markkereina ja kaavittiin nes-10 tetuikepulloihin, joihin lisättiin 1 ml etanolia ja sen jälkeen 10 ml Aquasol-2 (New England Nuclear). Pulloja säilytettiin yli yön ja radioaktiivisuus laskettiin nes-tetuikelaskimessa. Tyr-tyr-gly-muodostus perustuu erotukseen, joka saadaan kun kokonaismäärästä minuuttia kohti 15 tässä TLC-vyöhykkeessä vähennetään vastaava arvo, joka saadaan käyttämällä keitettyä entsyymiä (sokeakoe). Aktiviteetti ilmoitetaan inhiboivana molaarisena väkevyytenä (IC5Q, M), joka inhiboi entsyymin aktiviteettia 50 % normaalista arvosta. Eri yhdisteellä saadut tyypilliset tu-20 lokset on esitetty taulukossa I verrattuna samassa kokeessa käytettyyn tiorfaniin.
Taulukko I Enkefalinaasin esto 25 Yhdiste
I/II/III/IV X R n R1 IC5g, M
I H H 2 CH3 4f8 χ 10-7 II H H 2 CH3 9,6 x 10"6 III - - - - 9,1 x 10~9 IV - - - - 7 x 10"8 -"Triorfaani"- 1,5 x 10“8 11 76555
Kaavojen I, II, III ja IV mukaisten yhdisteiden anal-geettisen aktiviteetin määräämiskokeessa käytettiin kemiallista nosiseptiivistä ärsykettä, eli tutkittiin esto-vaikutus vatsan venytyskokeessa fenyylibentsokinonin (PBQ) 5 annostamisen jälkeen. Käytettiin Carworth CF-1 hiirikantaa sen perusteella että tämä kanta reagoi erittäin selvästi venytykseen. Käytettävien eläinten annettiin paastota 15-16 tuntia ennen kokeen aloittamista. Annospitoisuutta kohti käytettiin 15 hiirtä (5 ryhmissä), jotka painavat 10 11-15 g. Yhdisteitä annosteltiin suun kautta tai ihonalai sesti. Lääkkeen esikäsittelyäjät olivat 1 tunti (suun kautta) ja 20 minuuttia (s.c.). Hiiripariin injektioitiin 2 mg/kg PBQ:ta i.p. ja ne pantiin laatikoihin (28 x 18 x 24 cm), joita pidettiin 40°C:ssa termostaattisesti sääde-15 tyn vesihauteen avulla. 5 minuutin kuluttua eläimiä tarkkailtiin 5 minuutin ajan ja merkittiin muistiin reaktioiden lukumäärä eläintä kohti vatsavenytyksessä. Venytyksen katsottiin edustavan vatsan jaksottaista kutistumista, ta-karaajan ojennusta, lantion kiertymistä tai selkälihas-20 kouristusta (hiiren vatsa koskettaa häkin pohjaa ja laahaa pitkin häkin pituutta). Analgeettisen vaikutuksen aste laskettiin vääntelehtimisten vähenemisenä verrattuna kontrollieläimiin, joille suoritettiin koe samana päivänä (MPE-%). Kaavojen I, II, III ja IV mukaisilla yhdisteillä 25 saadut tyypilliset tulokset on esitetty taulukossa II.
Tämä koe osoittaa yhdisteiden kliinistä käyttökelpoisuutta analgeettisinä aineina.
12 76555
Taulukko II
Esto-% (% MPE) vatsavenytyksessä fenyylibentsoki-nonin antamisen jälkeen 5 Yhdiste Annos (s.c., I/II/III/IV X R n r£ %MPE mq/kq)_ I H H 2 CH3 100 320 69 233 | 23 170 ! 10 I 4-OCH3 H 2 CH3 62 320 I 4-C1 H 2 CH3 86 320 II H H 2 CH3 (a) 320 II 4-OCH3 H 2 CH3 46 320 II 4-C1 H 2 CH3 75 320 15 III - - 57 160 IV - - - - 48 160 (a) Mitään merkittävää aktiviteettia ei todettu tällä an- i nospitoisuudella.
20 Uusien yhdisteiden kouristusta estävä aktiviteetti määritettiin tutkimalla Charles Rivers, Swiss CD kanta, urospuolisia hiiriä, joiden oli annettu paastota 18 tuntia ennen koetta. Hiiriryhmiä käsiteltiin koeyhdisteiden an-nospitoisuuksien alueella ja 1 tuntia myöhemmin annettiin 25 maksimaalinen sähkökouristusisku (ECS) 0,2 sekunnin ajan määrässä 50 mA, 60 Hz sarveiskalvon läpi menevillä elektrodeilla. Sähköärsykkeen antamisen jälkeen kutakin hiirtä tarkkailtiin 10 sekuntia takaraajan mahdollisen jänteyttä-vän kouristuksen toteamiseksi. Kaikilla kontrollihiirillä 30 oli sellaisia kouristuksia. Tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa III. Maksimaalisen ECS:n salpaus on tavanomainen laboratoriokoe kouristusta estävän aineen kliinisen käyttökelpoisuuden toteamiseksi ja tunnetut kouristusta estävät lääkkeet osoittavat aktiviteettia tässä ko-35 keessa. Edelleen on todettava että tiorfaani oli inaktiivinen vieläpä paljon suuremmalla annoksella.
13 76555
Taulukko III
Enkefalinaasi-inhibiittoreiden kouristusta estävä vaikutus annettaessa maksimaalinen sähkökouristus-isku (ECS) hiirelle 5
Yhdiste ED50 I/II/III/IV X R n R1 (s.c., roq/kq) I H H 2 CH3 178 III - - - - 74,1 10 IV - - - 140,8 tiorfaani >320
Enkefalinaasi-estovaikutuksensa ja analgeettisten ominaisuuksiensa perusteella hydroksi-johdannaiset (kaavat 15 I ja II) ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, so. käytettäväksi kivun lieventämiseksi, kun taas happojohdannaiset enkefalinaasia ja kouristusta estävien ominaisuuksiensa perusteella ovat kliinisesti käyttökelpoisia kouristusten estämiseksi.
20 Kaavojen I, II, III ja IV mukaiset yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät ko. yhdistettä yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisen kantajan, kuten inertin kiinteän laimennus-aineen, vesipitoisen liuoksen tai erilaisten ei-myrkyllis-25 ten orgaanisen liuottimien kanssa, tai annosmuodoiksi kuten gelatiinikapseleiksi, tableteiksi, jauheiksi, pastilleiksi, siirapeiksi, injektoitaviksi liuoksiksi ja senkaltaisiksi. Sellaisiin kantajiin kuuluvat vesi, etanoli, gelatiinit, latkoosi, tärkkelykset, kasvisöljyt, vaseliini, 30 gumit, glykolit, talkki, bentsoyylialkoholit ja muut tunnetut lääkeaineiden kantajat. Haluttaessa nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäaineita, kuten säilön- 14 76555 täaineita, kostutusaineita, stabiloimisaineita, voiteluaineita, absorptioaineita, puskuriaineita ja isotoonisia aineita.
Kaavojen I, II, III ja IV mukaisia yhdisteitä voi-5 daan antaa esim. suun kautta, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Metyyli-2S-(3-asetyylitio-2R-bentsyylipropionyyli-10 amino)-4-metyylitiobutyraatti ja metyyli-2S-(3-asetyylitio-2S-bentsyylipropionyyli-amino)-4-metyylitiobutyraatti
Tiolietikkahappoa (10,65 g, 140,0 millimoolia) lisättiin 2-bentsyyliakryylihappoon (10,0 g, 62,0 millimoo-15 lia) ja saatua liuosta kuumennettiin 90°C:ssa typpiatmos-fäärissä 1 tunti, jolloin silikageeli-TLC (eetteri eluant-tina) osoitti että reaktio oli olennaisesti päättynyt (Rf = 0,3 - tuote; Rf = 0,6 - lähtöaine). Reaktioseos jäähdytettiin ja ylimäärä tiolietikkahappoa poistettiin 20 tyhjössä. Jäännös atseotropoitiin kerran bentseenin kanssa, trituroitiin kolmesti heksaanin kanssa ja dekantoi-tiin tiolietikkahapon viimeisten jälkien poistamiseksi. Jäljelle jäänyt punainen öljy liuotettiin heti metyleeni-kloridiin (25,0 ml) ja käsiteltiin oksalyylikloridilla (21,8 25 g, 170,0 millimoolia). Liuosta kuumennettin 40°C:ssa typpi-atmosfäärissä 1 tunti, jolloin kaasun kehittyminen oli päättynyt. Reaktioseos jäähdytettiin, haihdutettiin tyhjössä ja atseotropoitiin kerran bentseenin kanssa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (25,0 ml) ja lisättiin pi-30 saroittain 0,5 tunnin aikana kylmään (0°C) sekoitettuun seokseen, jossa oli L-metioniini-metyyliesteri-hydroklori-dia (75,0 ml) ja trietyyliamiinia (14,51 g, 140,0 millimoolia) . Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, jolloin 35 TLC (eetteri) osoitti reaktion päättyneen (Rf = 0,48, 0,51 - tuotteet, Rf = 0,3 lähtöaine). Reaktioseos pestiin is 76555 2N kloorivetyhapolla (2 x 25,0 ml), vedellä (1 x 25,0 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (1 x 25,0 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saa-5 tiin 25,0 g otsikoitujen tuotteiden seosta öljynä. Tuote-seos erotettiin kahdeksi isomeeriksi paine-nestekromato-grafian avulla käyttäen 7,5 g näyteseosta ja eluoimalla y paineessa 2,5 kg/cm 25 mm x 1000 mm kolonnissa 20 prosenttisella eetteri/heksaanilla, 25 prosenttisella eetteri/ 10 heksaanilla ja 30 prosenttisella eetteri/heksaanilla. Tämä prosessi toistettiin kunnes koko seos oli erotettu. Tällöin saatiin metyyli 2S-(3-asetyylitio-2S-bentsyyli propionyy-liamino)-4-metyylitiobutyraatti; 4,1 g (17,3 % saanto) värittömiä kiteitä, sp. 68-70°C eetteri/heksaanista (1:1); 15 Analyysi laskettu yhdisteelle C18H2504NS2: C 56,37; H 6,57 %; N 3,65. Löydetty: C 56,19; H 6,26 %; N 3,64. ja metyyli-2S-(3-asetyylitio-2R-bentsyylipropionyylianu.no)- 4-metyylitiobutyraatti: 5,4 g (22,8 % saanto) värittömiä 20 kiteitä; sp. 65-67°C eetteri/heksaanista (1:1).
Analyysi laskettu yhdisteelle C18H2504NS2: C 56,37; H 6,57; N 3,65 Löydetty: C 56,48; H 6,35; N 3,68.
Esimerkki 2 25 2S-(2R-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4- metyylitiovoihappo ja 2S-(2S-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyylitiovoihappo
Edellisessä esimerkissä saatujen esterien tuote-30 seosta (18,82 g, 49,0 millimoolia) 1,2-dimetoksietaanissa (72,0 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfää-rissä. Lisättiin 2N natriumhydroksidia (55,0 ml, 110 millimoolia) ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti, jolloin silikageeli-TLC (9:1 kloroformi/etanoli) osoitti reaktion 35 päättyneen (Rf 0,2 - tuote; Rf 0,75 - lähtöaine). 1,2-di-metoksietaani poistettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin hap- 16 76555 pameksi 2N kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivattu liuos väkevöitiin, jolloin saatiin 16,4 g raakaa öljyä 5 tuotteena, öljy kromatografoitiin käyttäen 350 g silika-geeliä (230-400 meshia) ja eluoiden kloroformilla ja sitten 1 prosenttisella etanoli/kloroformilla ja lopuksi 2 prosenttisella etanoli/kloroformilla. Tuote eristettiin kahden otsikoidun isomeerin seoksena: 3,4 g (21 % saanto) 10 kiteistä tuotetta, sp. 130-2°C. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 2,3 g puhdasta tuotetta,
Analyysi laskettu yhdisteelle ci5H21°3NS2: C 55,02; H 6,46; N 4,28 Löydetty: C 54,66; H 6,18; N 4,25.
15 Esimerkki 3
Disykloheksyyliammonium-2S-(2R-bentsyyli-3-merkapto-propionyyliamino)-4-metyylitiobutyraatti Metyyli-2S-(3-asetyylitio-2R-bentsyylipropionyyli-amino)-4-metyylitiobutyraatin (0,5 g, 1,3 millimoolia) 20 liuosta 1,2-dimetoksietaanissa (1,9 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Lisättiin 2N natriumhydrok-sidia (1,3 ml, 2,6 millimoolia) ja saatua liuosta sekoitettiin 1 tunti ja seurattiin TLC:llä kuten edellisessä esimerkissä. 1,2-dimetoksietaani poistettiin tyhjössä ja 25 jäännös tehtiin happameksi 2N kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Hapan liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivattu liuos väkevöitiin, jolloin saatiin 484 mg raakatuotetta öljynä, öljytuote muutettiin disykloheksyyli-30 amiinisuolaksi eetterissä, jolloin saatiin 479 mg (72 % saanto) tuotetta, sp. 152-5°C. Kiteyttämällä uudelleen iso-propanolista saatiin 171 mg puhdasta tuotetta, sp. 164-7°C. Analyysi laskettu yhdisteelle C15H2i03NS2 Löydetty: C 63,51; H 8,35; N 5,30.
17 76555
Esimerkki 4 2S-(2S-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino-4-metyylitiovoihappo ja disykloheksyyliamiini-suola 5 Edellisen esimerkin mukaisella menetelmällä metyyli- 2S-(3-asetyylitio-2S-bentsyylipropionyyliamino)-4-metyyli-tiobutyraatti (1 g) muutettiin 939 mgsksi otsikoitua tuotetta öljynä, öljy kromatografoitiin 20 g: 11a silikageeliä (230-400 meshia) eluoiden eetterillä, jolloin saatiin 716 10 mg (84 % saanto) puhdasta otsikoitua tuotetta kirkkaana öljynä. 565 mg öljyn näytettä muutettiin disykloheksyyli-amiini-suolaksi eetterissä, jolloin saatiin 565 mg tuotetta, sp. 136-141°C. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saatiin 428 mg tuotetta, 140-3°C.
15 Analyysi laskettu yhdisteelle Ci5H2l°3NS2*ci2H23N: C 63,74; H 8,72 N 5,51 Löydetty: C 63,96; H 8,58 N 5,29.
Esimerkki 5 2S(3-bentsoyylitio-2R-bentsyylipropionyyliamino)-4-20 metyylitio-l-butanoli ja 2S-(3-bentsoyylitio-2S-bentsyylitiopropionyyliamino)- 4-metyylitio-l-butanoli 2-bentsyyli-3-bentsoyylitiopropionihapon (4,44 g, 14,8 millimoolia) liuosta metyleenikloridissa (25,0 ml) 25 sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmos f äärissä. Lisättiin oksalyylikloridia (9,3 g, 73 millimoolia) ja saatua liuosta kuumennettiin 40°C:ssa 1 tunti, jolloin kaasun kehittyminen päättyi. Reaktio jäähdytettiin, haihdutettiin tyhjössä ja atseotropoitiin kerran bentseenin kanssa happokloridin 30 saamiseksi. Se liuotettiin metyleenikloridin (25,0 ml) ja lisättiin pisaroittain 0,5 tunnissa kylmään (0°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2S-amino-4-metyylitio-l-buta-nolia (2,0 g, 14,8 millimoolia) metyleenikloridissa (50,0 ml) ja trietyyliamiinissa (1,65 g, 16,0 millimoolia). Li-35 säyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktiota seurattiin 18 76555 TLC:llä (silikageelii) käyttäen 9:1 kloroformisetanolia ja tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt (Rf 0,55 - tuotteet; Rf 0,40 - lähtöaine). Reaktioseos pestiin 2N kloori-vetyhapolla (2 x 25 ml), vedellä (1 x 25,0 ml) ja kylläs-5 tetyllä natriumbikarbonaatilla (1 x 25,0 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,4 g (87 % saanto) tuotetta, sp. 95-97°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin analyyttinen näyte otsikoituja sekatuot-10 teitä, sp. 104-107°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle C22H27®3^®2: C 63,28; H 6,52; N 3,35 Löydetty: C 63,24; H 6,32; N 3,25.
Esimerkki 6 15 2S-(2R-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4- metyylitio-l-butanoli ja 2S-(2S-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyylitio-l-butanoli
Edellisen esimerkin otsikoitujen sekatuotteiden (4,5 20 g, 10,8 millimoolia) liuosta vedettömässä metanolissa (50,0 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Lisättiin annoksittain kiinteätä natriurametoksidia (0,7 g, 12,96 millimoolia) 10 minuutin aikana. Saatua liuosta sekoitettiin ja reaktiota seurattiin TLC:n (sili-25 kageeli) avulla käyttäen 9:1 kloroformi:etanolia; tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt (Rf 0,35, 0,30 - tuotteet,
Rf 0,40 - lähtöaine). Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin happameksi 2N kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25,0 ml). Yh-30 distetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,98 g raakaa tuoteseosta öljynä. Tuoteseos kromatografoitiin 150 g:11a silikageeliä (230-400 meshia) käyttäen kloroformia eluanttina, jolloin saatiin kaksi isomeeriä: 2S-(2R-bents-35 yyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyylitio-l-butanoli, 0,564 g (16 % saanto) värittöminä kiteinä, sp. 118-120°C eetteri/petr. eetteristä; 19 76555
Analyysi laskettu yhdisteelle C15H23O2NS2:
Laskettu: C 57,47? H 7,40; N 4,47 Löydetty: C 57,48? H 7,42? N 4,52. ja 2S-(2S-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyyli-5 tio-l-butanoli, 0,6 g (17 % saanto) värittöminä kiteinä sp. 67-9°C eetteri/heksaanista.
Analyysi laskettu yhdisteelle c15h23°2ns2: C 57,47? H 7,40; N 4,47 Löydetty: C 57,43? H 7,20; N 4,42.
10 Esimerkki 7 2S-/3-bentsoyylitio-2R-(p-klooribentsyyli)propio-nyyliamino/-4-raetyylitio-l-butanoli ja 2S-/3-bentsoyylitio-2S-(p-klooribentsyyli)propio-nyyliamino/-4-metyylitio-l-butanoli 15 3-bentsoyyli-2-(p-klooribentsyyli)propionihappoa (6,34 g, 18,9 millimoolia) ja oksalyylikloridia (6,5 g, 4,5 ml, 51,6 millimoolia) 40 ml:ssa metyleenikloridia kuumennettiin 40°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin ja atseotropoitiin bentseenin kans-20 sa vastaavan happokloridin saamiseksi. 2S-amino-4-merkapto-1-butanoli (2,56 g, 18,9 millimoolia) ja trietyyliamiini (2,76 ml, 19,8 millimoolia) yhdistettiin 50 ml:ssa metyleenikloridia ja jäähdytettiin 0°C:seen. Saatu happokloridi liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin pisa-25 roittain jäähdytettyyn liuokseen. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilassa, sekoitettiin 16 tuntia, sitten pestiin peräkkäin kahdella 25 ml:n erällä 2N kloorivetyhappoa, 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 30 suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 6,69 g otsikoituja isomeerejä seoksena; sp. 116-121°C? ir (KBr) 1645, 1659 cm-*. Haihduttamalla emäliuos saatiin lisää 1,6 g vähemmän puhdasta tuotetta.
20 76555
Esimerkki 8 2S-/2R-(p-klooribentsyyli)-3-merkaptopropioninyyli-amino/-4-metyylitio-l-butanoli ja 2S-/2S-(p-klooribentsyyli)-3-merkaptopropionyyliami-5 no/-4-metyylitio-l-butanoli
Edellisen esimerkin otsikoidut sekayhdisteet (6,67 g, 14,76 millimoolia) solvolysoitiin esimerkin 6 mukaisesti, jolloin saatiin 6,27 g otsikoitujen isomeeristen yhdisteiden seosta. Ensiksi mainittu otsikoitu isomeeri (2,0 g) 10 kiteytyi suoraan kun seos otettiin eetteriin, sp. 152-154°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 1,2 g (sp. 154-155°C) ja toinen saanto 0,37 g.
Analyysi laskettu yhdisteelle C22H26®3^^NS2: C 51,78; H 6,37; N 4,03 15 Löydetty: C 52,34; H 6,13; N 4,01.
Ensimmäisen isomeerin kiteyttämisestä saatu eetteri-emä-liuos haihdutettiin kuiviin (4,2 g) ja kromatografoitiin n MPLCillä paineessa 4,9 kg/cm Brinkmann 25 x 1000 mm:n kolonnissa kloroformin ollessa eluanttina. Toisen isomeeri-20 sen tuotteen fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 0,5 g toiseksi mainittua isomeeriä, sp. 89-91°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista saatiin 354 mg ensimmäisenä saantona (sp. 90-92°C) ja 145 mg toisena saantona.
25 Analyysi laskettu yhdisteelle C22H26°3C^NS2: C 51,78; H 6,37; N 4,03 Löydetty: C 52,06; H 6,25; N 4,05.
Esimerkki 9 2S-/3-bentsoyylitio-2R-(p-metoksibentsyyli)propio-30 nyyliamino/-4-metyylitio-l-butanoli ja 2S-/3-bentsoyylitio-2S-(p-metoksibentsyyli)propio-nyyliamino/-4-metyylitio-l-butanoli 3-bentsoyylitio-2-(p-metoksibentsyyli)propionihappo (6,6 g, 0,02 moolia) liuotettiin 20 ml:aan metyleeniklori-35 dia. Lisättiin oksalyylikloridia (4,8 ml, 0,055 moolia) ja seosta kuumennettiin 40°C:ssa 1 tunti. Saatu happokloridi 2i 76555 eristettiin haihduttamalla öljyksi ja atseotropoimalla kerran bentseenin kanssa. Happokloridi liuotettiin uudelleen 10 mlraan metyleenikloridia ja lisättiin pisaroittain kylmään (0°C) liuokseen, jossa oli 2S-amino-4-metyylitio-l-5 butanolia (2,7 g, 0,02 moolia) ja trietyyliamiinia (3,0 ml, 0,0215 moolia) 30 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 16 tuntia huoneen lämpötilassa pestiin reaktioseos perättäin 25 ml:n erillä IN kloorivetyhappoa, vettä ja kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kuivattiin 10 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,1 g raakatuotetta. Se kromato-garfoitiin MPLC:llä (silikageeli, 25 x 1000 mm:n kolonni, 4,2 kg/cm2) käyttäen 10 prosenttista etanolia kloroformissa eluanttina, jolloin saatiin otsikoitujen tuotteiden seos 15 /4,3 g; Rf 0,16 (eetteri); sp. 88-92°C/. Reaktiomenetelmä toistettiin lukuunottamatta sitä että raakatuote tritu-roitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin pienempi saanto (1,88 g, sp. 84-87°C).
Esimerkki 10 20 2S-/3-merkapto-2S-(p-metoksibentsyyli)propionyyli- amino/-4-metyylitio-l-butanoli ja 2S-/3-merkapto-2R-(p-metoksibentsyyli)propionyyli-amino/-4-metyylitio-l-butanoli
Edellisen esimerkin otsikoidut sekaisomeerit (5,69 g, 25 12,7 millimoolia) solvolysoitiin esimekrin 6 mukaisesti, jolloin saatiin 5,9 g raakatuotetta haihduttamisen jälkeen. MPLC Brinkmann silikageelillä (230-400 meshia) kloroformin ollessa eluanttina antoi erotetut otsikoidut isomeerit. Saatiin vähemmän polaarisen, ensinnä otsikoidun isomeerin 30 puhtaat fraktiot /1,2 g; vahaa; m/e 342; Rf 0,42 (19:1 kloroformi:etanoli)/, seka-fraktiot (0,4 g) ja polaarisem-pi, toiseksi otsikoitu isomeeri /1,2 g; Rf 0,25 (19:1 kloroformi:etanoli); sp. 130-134°C/.
Toinen isomeeri kiteytettiin etyyliasetaatista (162 mg, 35 sp. 138-140°C).
22 76555
Analyysi laskettu yhdisteelle C16H25N03S2: C 55,95; H 7,34? N 4,08; m/e 343.
Löydetty: C 56,16; H 6,89? N 4,08; m/e 343.
Lähtöaineiden valmistus 5 Esimerkki I
p-kloorifenyylimetyleenimalonihappo
Typpiatmosfäärissä malonihappo (jauhettu, 20 g, 0,192 moolia) sekoitettiin asetyylikloridin (15 g, 0,192 moolia) kanssa ja kuumennettiin 65°C:seen Ö1jyhaluteella.
10 Lisättiin p-klooribentsaldehydiä (21,6 g, 0,163 moolia) ja seos kuumennettiin edelleen 80°C:seen. Saatiin keltainen, hitaasti paluujäähdytettävä liuos, johon saostui runsaasti kiinteätä ainetta. Seos jäähdytettiin ja tuote otettiin talteen suodattamalla, suspensoitiin veteen, sekoitettiin 15 5 minuuttia ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikoitu tuo te (21,1 g, 61 % saanto, sp. 215°C, hajosi).
Esimerkki II
p-metoks i fenyy1imetyleenimalonihappo
Edellisen esimerkin mukaisella menetelmällä p-metok-20 sibentsaldehydi (21 g, 0,154 moolia) muutettiin otsikoiduksi tuotteeksi (10,0 g, 58 % saanto).
Esimerkki III
p-klooribentsyylimalonihappo p-kloorimetyleenimalonihappo (71,1 g) 600 ml:ssa 25 etyyliasetaattia hydrattiin käyttäen (10 % Pd/C (3 g) Paar- n ravistimessa paineessa 3,5 kg/cm siihen saakka kunnes olennaisesti 1 ekvivalentti vetyä oli kulunut. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös trituroitiin heksaanin kanssa, 30 jolloin saatiin 69 g (90 %) otsikoitua tuotetta.
Esimerkki IV
p-metoksibentsyylimalonihappo
Esimerkin II mukainen tuote (15 g) 325 ml:ssa etyyliasetaattia hydrattiin käyttäen 1 g 50 % Pd/C edellisen esi-35 merkin mukaisesti. Saatiin 9,8 g otsikoitua tuotetta.
23 7 6 5 5 5
Esimerkki V
2-(p-klooribentsyyli)akryylihappo Esimerkin III mukainen tuote (35 g, 0,153 moolia) yhdistettiin 20 ml:n kanssa vettä, sekoitettiin 5 jäähauteella ja lisättiin pisaroittain 25 % vesipitoista dimetyyliamiinia pH-arvoon 7,5 saakka. Lisättiin toinen erä malonihappoa (35 g) ja riittävästi vettä liuoksen saamiseksi. Lisättiin vesipitoista formaldehydiä (35 ml, 36 %) ja sekoitetun liuoksen annettiin lämmetä vähitellen 10 huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 17 tuntia. Välituotteena saatu dimetyyliaminometyloitu tuote otettiin talteen suodattamalla ja imukuivattiin osittain (108 g märkänä) . Märkä välituote yhdistettiin 500 ml:n kanssa vettä ja kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia, jona aikana 15 hiilidioksidin kehittyminen oli silmiinpistävä. Reaktio-seos jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 2,0 käyttäen 6N kloorivetyhappoa ja saostunut otsikoitu tuote otettiin talteen suodattamalla (35,3 g, sp. 95-96°C).
Esimerkki VI
20 2-(p-metoksibentsyyli)akryylihappo
Esimerkin IV mukainen yhdiste (25 g, 0,111 moolia) yhdistettiin 25 mlsn kanssa vettä ja pH säädettiin arvoon 7,3 käyttäen 25 % vesipitoista dimetyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin jää-asetoni-hauteella, lisättiin 25 lisää malonihappoa (25 g) ja seosta sekoitettiin liuoksen muodostumiseen saakka. Lisättiin formaldehydiä (35 ml, 36 % vedessä). Seosta sekoitettiin lyhyen ajan jää-aseto-ni-hauteessa ja sitten lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Saostunut otsikoitu tuote otettiin talteen suodattamal-30 la (21 g, 49 % saanto).
24 7 6 5 5 5
Esimerkki VII
3-bentsoyylitio-2-(p-klooribentsyyli)propioni- happo
Liuosta, jossa oli 2-(p-klooribentsyyli)akryyli-5 happoa (3,93 g, 22 millimoolia) ja tiobentsoehappoa (2,6 ml, 20 millimoolia) 40 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja tuote kiteytettiin heksaanis-ta (4,5 g). Lisää tuotetta saatiin haihduttamalla hek-10 saani-emäliuos ja kromatografoimalla jäännös (7,1 g) 200 g:11a silikageeliä (230-400 meshia) käyttäen kloroformia eluanttina: 1,8 g, sp. 111-114°C.
Esimerkki VIII
3-bentsoyylitio-2-(p-metoksibentsyyli)propioni-15 happo
Esimerkissä VII kuvatun menetelmän mukaan annettiin 2-(p-metoksibentsyyli)akryylihapon (3,84 g, 20 millimoolia) reagoida tiobentsoehapon kanssa otsikoidun tuotteen saamiseksi olennaisesti kvantitatiivisena saan-20 tona /6,61 g, 0,48 (eetteri)/.
Esimerkki IX
3-bentsoyylitio-2-bentsyylipropionihapon optinen hajoittaminen
Raseeminen 3-bentsoyylitio-2-bentsyylipropionihap-25 po (10 g) liuotettiin 150 ml:aan eetteriä ja lisättiin hitaasti 4,24 g:aan (35 millimoolia) d-(+)-alfa-metyylibentsyyliamiinia, jolloin saatiin 14 g suolaa ^alfa^gg (C = 1, CHClg) + 3,46^7· Kahdesti uudelleen-kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-heksaanista saa-30 tiin 3 g suolaa, joka sisälsi pääosan 2(S)-isomeeriä ^alfa^gg (C = 1, CHClg) - 21,2^7. Edelleen kiteytettäessä isopropyylialkoholista saatiin 1,56 g 2(S)-isomeerin suolaa ^noin 90 % 2 (S)-isomeeria7, ^alfaj?gg (C=l, CHClg) - 25 °J, sp. 131-133°. Vapaa happo (noin 90 % \ 35 25 7 6 5 5 5 2(S)-isomeeriä/ vapautettiin liuottamalla veteen, lisäämällä 2N HCl:ää ja uuttamalla tuote etyyliasetaattiin, Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja väkevöimällä saatiin vapaa 2(S)-happo värittöminä kiteinä, sp. 64-67°, 5 alfaj?89 <C = 1, CHCI3) - 36,39°.
Kytkemällä L-metioninolin kanssa ja poistamalla suojaus saatiin vallitsevasti esimerkin 6 mukainen 2S-(2S-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyyli-tio-l-butanoli.
10
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(2-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-1-alkanoli- ja 5 2-(2-bentsyyli-3-merkaptopropionyyliamino)-4-metyylitio- voihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaavat ovat 10 ιλ^ι Jch2>„-s-r1 8T X ch2oh (I) 15 X. HS^YY (ii) ch2oh 25
30 UH ? 2SCH3 (III)
0 COOH 35 ja ] X 27 7 6 5 5 5
5 JL Jl Jch2) 2sch3 (iv) COOH 10 joissa X on vety, (¢^-03)alkoksi tai kloori, R on vety tai (Cj-c ) alkyyli, n on 1-4 ja R1 on (^-03) alkyyli, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on " PS OH (XIII) 20 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja P on rikin suoja-ryhmä, liitetään yhdisteeseen, jonka kaava on R 25 (CH2)n-S-R1 (XIV) pH ch2oh jossa R, n ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 30 yhdisteeseen, jonka kaava on h2n (ch2)2sch3 ρΈ cW <XV> 35 28 7 65 5 5 jossa on karboksyylin suojaryhmä, ja saadut diastereoiso-meerit erotetaan ja hydrolysoidaan tai saadut diastereo-isomeerit hydrolysoidaan ja erotetaan, tai (b) yhdiste, jonka kaava on .. "4^" "Λ” joissa kaavoissa P ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään kaavan (XIV) tai (XV) mukaiseen yhdisteeseen ja 15 saatu yhdiste hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu kaavan (III) tai (IV) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai II mukai- 20 nen yhdiste, jossa n on 2, R* on metyyli, R on vety ja X on p-kloori, p-metoksi tai vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan III tai IV mukainen yhdiste, jossa X on vety. 76555
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/264,752 US4329495A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds |
| US26475281 | 1981-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821736A0 FI821736A0 (fi) | 1982-05-17 |
| FI76555B true FI76555B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76555C FI76555C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=23007448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821736A FI76555C (fi) | 1981-05-18 | 1982-05-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329495A (fi) |
| EP (1) | EP0066956B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57193450A (fi) |
| KR (1) | KR860001549B1 (fi) |
| AR (1) | AR231279A1 (fi) |
| AT (1) | ATE8881T1 (fi) |
| AU (1) | AU529511B2 (fi) |
| CA (1) | CA1179368A (fi) |
| DE (1) | DE3260531D1 (fi) |
| DK (1) | DK160711B (fi) |
| ES (2) | ES8306719A1 (fi) |
| FI (1) | FI76555C (fi) |
| GR (1) | GR75496B (fi) |
| HU (1) | HU188058B (fi) |
| IE (1) | IE53226B1 (fi) |
| IL (1) | IL65799A (fi) |
| IN (1) | IN158365B (fi) |
| NO (1) | NO153768C (fi) |
| NZ (1) | NZ200639A (fi) |
| PH (1) | PH18206A (fi) |
| PL (1) | PL138043B1 (fi) |
| PT (1) | PT74913B (fi) |
| YU (1) | YU42468B (fi) |
| ZA (1) | ZA823386B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432972A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4474799A (en) * | 1981-10-09 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4401677A (en) * | 1981-10-09 | 1983-08-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4474795A (en) * | 1981-10-09 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| JPS58140065A (ja) * | 1982-02-10 | 1983-08-19 | Meito Sangyo Kk | メルカプトベンジル脂肪酸誘導体類及びその製法 |
| FR2540498B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2540495B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| FR2556721B1 (fr) * | 1983-12-14 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide d'o amino-acides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2559770B1 (fr) * | 1984-02-20 | 1986-10-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de n-alkyl-o-mercaptopropanamide, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US4929641B1 (en) * | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4801609B1 (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-09 | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| EP0355784A1 (en) * | 1988-08-24 | 1990-02-28 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
| US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| FR2652087B1 (fr) * | 1989-09-15 | 1993-10-15 | Bioprojet Ste Civile | Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
| US5599951A (en) * | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
| AU7168091A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| ES2069893T3 (es) * | 1990-05-17 | 1995-05-16 | Schering Corp | Derivados de disulfuros de mercaptoacilaminoacidos. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| DE3162404D1 (en) * | 1980-04-11 | 1984-04-05 | Wellcome Found | Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,752 patent/US4329495A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-30 IN IN263/DEL/82A patent/IN158365B/en unknown
- 1982-05-11 AT AT82302387T patent/ATE8881T1/de active
- 1982-05-11 DE DE8282302387T patent/DE3260531D1/de not_active Expired
- 1982-05-11 EP EP82302387A patent/EP0066956B1/en not_active Expired
- 1982-05-13 NO NO821595A patent/NO153768C/no unknown
- 1982-05-13 HU HU821506A patent/HU188058B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 GR GR68139A patent/GR75496B/el unknown
- 1982-05-14 AR AR289397A patent/AR231279A1/es active
- 1982-05-14 PL PL1982236425A patent/PL138043B1/pl unknown
- 1982-05-14 CA CA000402956A patent/CA1179368A/en not_active Expired
- 1982-05-14 PH PH27313A patent/PH18206A/en unknown
- 1982-05-17 JP JP57082977A patent/JPS57193450A/ja active Granted
- 1982-05-17 PT PT74913A patent/PT74913B/pt unknown
- 1982-05-17 IL IL65799A patent/IL65799A/xx unknown
- 1982-05-17 IE IE1168/82A patent/IE53226B1/en unknown
- 1982-05-17 YU YU1042/82A patent/YU42468B/xx unknown
- 1982-05-17 ZA ZA823386A patent/ZA823386B/xx unknown
- 1982-05-17 AU AU83759/82A patent/AU529511B2/en not_active Ceased
- 1982-05-17 FI FI821736A patent/FI76555C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 NZ NZ200639A patent/NZ200639A/en unknown
- 1982-05-17 ES ES512278A patent/ES8306719A1/es not_active Expired
- 1982-05-17 KR KR8202139A patent/KR860001549B1/ko not_active Expired
- 1982-05-17 DK DK221182A patent/DK160711B/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-02-09 ES ES519668A patent/ES8403107A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76555B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. | |
| KR910002948B1 (ko) | 5-리포옥시제나제의 저해제로서 신규한 페놀 티오에테르 | |
| US4294832A (en) | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| US5208255A (en) | Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses | |
| EP0214639B1 (en) | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors | |
| EP0082088B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique | |
| EP0095163B1 (en) | 2-oxo-imidazolidine compounds, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| JPS6121226B2 (fi) | ||
| US4320057A (en) | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones | |
| RU2042663C1 (ru) | Производные бензола и их соли | |
| FR2473042A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazinone utiles notamment comme intermediaire de synthese des derives de l'enkephaline, et leur preparation | |
| FR2515182A1 (fr) | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation | |
| JPH04210966A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4500467A (en) | Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| DE69414194T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren | |
| SU1272982A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| JP2005522523A (ja) | ヒドロキシフェニル誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| US4290952A (en) | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives | |
| HAYASHI et al. | Studies on angiotensin-converting enzyme inhibitors. I. Syntheses and angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of 2-(3-mercaptopropionyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4352753A (en) | 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |