ES2310333T3 - Derivados del acido antranilico, metodos para su preparacion y uso como inhibidores de dhodh. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que X es CH2, NH, O, S, CH=CH, C C, NHCH2 u OCH2 donde el átomo de nitrógeno u oxígeno está unido al anillo A; CH2O o CH2S donde el átomo de oxígeno o azufre está unido al anillo B; Y es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R1 es etilo o ciclopropilo; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquiltio C1-C4 lineal o ramificado, NHR4, NR4R5, trifluorometilo, trifluorometoxi, NHCOR6, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; donde el resto fenilo está opcionalmente monosustituido con flúor; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros (Ver fórmula) Z es CH2, O, NH o NCH3; y R6 es alquilo C1-C3, fenilamino o fenilo opcionalmente monosustituido con alcoxi C1-C2 o flúor; con la condición de que R2 y R3 no sean los dos hidrógeno cuando X es OCH2.
Description
Derivados del ácido antranílico, métodos para su
preparación y uso como inhibidores de DHODH.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del ácido antranílico que son potentes inhibidores de la
dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), para usarse en el tratamiento
clínico de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias,
rechazo de trasplantes de órganos y neoplasia maligna. Estos
compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son
particularmente útiles para prevenir y tratar la inflamación aguda
y crónica, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la
diabetes de tipo 1, la enfermedad inflamatoria del intestino, la
psoriasis, el rechazo de trasplantes y la enfermedad neoplásica
maligna. Más particularmente, la presente invención se refiere a
nuevos derivados adecuados para el tratamiento de la artritis
reumatoide y el rechazo de trasplantes.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
articular inflamatoria crónica y destructiva que afecta a
0,5-1,0% de la población en el mundo
industrializado. La AR es una poliartritis y en la enfermedad
podrían estar afectadas prácticamente todas las articulaciones
periféricas. Además, otro rasgo característico de la AR es la
implicación extraarticular y esta implicación varía desde nódulos
reumatoides a vasculitis, que puede poner en peligro la vida.
Aunque sigue sin conocerse la causa de la AR, la autoinmunidad juega
un papel central en su cronicidad y progresión (Breedveld, 1998).
Se han reconocido muchas rutas implicadas en la generación de la
enfermedad y algunas de éstas se han identificado inequívocamente
como importantes por estudios de prueba de principio
terapéuticos.
El tratamiento de la AR es un problema
importante ya que no hay cura para esta enfermedad. La terapia con
fármacos para la AR se basa en dos estrategias principales: el
tratamiento sintomático con antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).
Los AINE sólo interfieren con un pequeño segmento de la cascada
inflamatoria (generación de prostaglandinas), pero no interfieren
con los acontecimientos inmuno-inflamatorios
subyacentes. Por el contrario, los FARME modifican el proceso de la
enfermedad en todos los sentidos. Los FARME pueden dividirse en
moléculas pequeñas y agentes biológicos.
Recientemente se han aprobado varios agentes
biológicos para el tratamiento clínico de la AR. Estos fármacos
(proteínas, por ejemplo, anticuerpos monoclonales), en general,
previenen la interacción de citoquinas proinflamatorias, en
particular TNF-\alpha y DL-1, con
sus receptores.
Actualmente se usan varios FARME de molécula
pequeña en la terapia de la AR. De hecho, el metotrexato sigue
siendo el FARME usado con más frecuencia y la sulfasalazina fue el
segundo FARME usado con más frecuencia en Europa durante la década
de los 90. Por lo tanto, se han creado varios fármacos y se han
usado en la terapia de la AR, dirigiéndose cada uno a una ruta
específica importante para la generación de la enfermedad.
La última adición al grupo de FARME químicos
pequeños es la leflunomida (Merck Index 13^{th} ed. No. 5451).
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La leflunomida se metaboliza rápidamente in
vivo para dar el metabolito activo A771726, que inhibe la
dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH), una enzima
que está implicada de manera fundamental en la síntesis de
pirimidinas de novo. La inhibición de esta enzima inhibe el
crecimiento de células de proliferación rápida (patológicamente).
Los tipos celulares más importantes para la respuesta inmune, los
linfocitos, usan exclusivamente la síntesis de pirimidinas para su
crecimiento y reaccionan particularmente a la inhibición de la
DHODH (Batt, 1999; Cherwinski et al., 1995). Las sustancias
que inhiben el crecimiento de los linfocitos son medicamentos
importantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes
incluyendo la AR. La leflunomida inhibidora de DHODH es la primera
medicación de esta clase de compuestos para el tratamiento de la AR.
La eficacia de la leflunomida en el tratamiento de la RA se ha
investigado en numerosos estudios clínicos de Fase II y III. La
leflunomida ha proporcionado la prueba de concepto clínica para el
mecanismo, pero debido a sus efectos secundarios, por ejemplo, las
anomalías hepáticas y la influencia sobre la fertilidad, está lejos
de ser óptima para el tratamiento de la AR.
\newpage
El documento EP 0497740 describe derivados de
benciloxifenilo de fórmula general (A)
\vskip1.000000\baselineskip
Dicha patente se refiere a compuestos que poseen
actividad antihiperproliferativa/antiinflamatoria y anticancerosa.
En un grupo preferido de compuestos, R_{1} y R_{3} son metoxi, y
el resto benciloxi está en posición meta con respecto a
R_{6}. R_{6} es carboxi o un grupo éster, R_{5} es hidroxi o
acetilamino, especialmente hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento EP 0815087 describe derivados de
fenilo trisustituidos de fórmula general (B)
\vskip1.000000\baselineskip
Dicha patente se refiere a compuestos para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y proliferativas de la
piel y cáncer.
Los compuestos son para administración por vía
tópica o en dosis divididas hasta cuatro veces al día. En los
compuestos más preferidos, R_{1} y R_{2} son metoxi, W es
CH_{2}CH_{2}, y R_{3} y R_{4} junto con el anillo fenilo
forman un sistema de anillos condensados.
\vskip1.000000\baselineskip
Research Disclosure, 1998, 409 (Mayo),
P561-P562 (Nº 40953) describe análogos sintéticos
del producto natural lavendustina A, de fórmula general (C)
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen compuestos en los que R_{1} y
R_{2} son iguales o diferentes y representan alcoxi, alquilo o
alqueniloxi, R_{3} es, entre otros, alcoxi y R_{4} es, entre
otros, acilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Gennari et al., (1994) informa sobre una
degradación anaerobia en sustrato de 2-nitrofenoxi
ácidos usados como herbicidas, por ejemplo, acifluorfen, (Merck
Index 13ª ed. Nº 111) que da el compuesto D.
\newpage
No hay enseñanzas en la bibliografía que
describan el uso del compuesto D como un agente farmacéutico. Se ha
informado en la bibliografía sobre ácidos antranílicos simétricos de
fórmula general (E)
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para usarse, por ejemplo, como
poliheterociclos resistentes a altas temperaturas. Se ha informado
sobre la síntesis del ácido antranílico de fórmula
(F)
\vskip1.000000\baselineskip
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por Sevbo et al. (1976). El
compuesto F se usa como un intermedio sintético en la preparación de
derivados de
2-amino-3-fenotiazona.
No hay enseñanzas en la bibliografía que describan el uso de dicho
intermedio como un agente
farmacéutico.
Albert et al., en Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, vol. 8, Nº 16, (1998) páginas
2203-2208, evaluó derivados de isoxazoliltioamida de
la fórmula general
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para determinar su actividad inhibidora en seres
humanos, de DHODH recombinante. Se descubrió que los compuestos que
tienen restos R1 voluminosos eran inactivos. Sólo los derivados con
R1 = Et, c-Pr y R2 = OCF_{3} eran inhibidores
enzimáticos submicromolares.
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Un objetivo principal de la presente invención
es proporcionar derivados de ácido antranílico estructuralmente
nuevos, que en virtud de su perfil farmacológico, con alta potencia
en modelos experimentales y bajo nivel de efectos secundarios, se
consideran de valor en el tratamiento de enfermedades autoinmunes,
enfermedades inflamatorias, rechazo de trasplante de órganos y
neoplasia maligna. En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que inhiben DHODH, a un proceso para su fabricación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el
tratamiento y prevención de enfermedades, en particular a su uso en
enfermedades en las que es una ventaja la inhibición de DHODH. Los
compuestos pueden usarse para prevenir y tratar, pero sin
restricción, inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria del
intestino, psoriasis, rechazo de trasplantes y enfermedad neoplásica
maligna. Más particularmente, la presente invención se refiere a
nuevos derivados adecuados para el tratamiento de artritis
reumatoide y rechazo de trasplantes.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
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en la
que
- \quad
- X es CH_{2}, NH, O, S, CH=CH, C\equivC, NHCH_{2} u OCH_{2}, donde el átomo de nitrógeno u oxígeno está unido al anillo A; CH_{2}O o CH_{2}S, donde el átomo de oxígeno o azufre está unido al anillo B;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{1} es etilo o ciclopropilo;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, NHR_{4}, NR_{4}R_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NHCOR_{6}, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; donde el resto fenilo está opcionalmente monosustituido con flúor; donde R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o
- \quad
- R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros
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donde
- \quad
- Z es CH_{2}, O, NH o NCH_{3};
- \quad
- R_{6} es alquilo C_{1}-C_{3}, fenilamino o fenilo opcionalmente monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{2} o flúor;
- \quad
- y con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean los dos hidrógeno cuando X es OCH_{2};
- \quad
- que son inesperadamente eficaces como inhibidores de DHODH y de la proliferación de células linfocíticas.
Cuando Y es un catión farmacéuticamente
aceptable, puede seleccionarse, por ejemplo, entre Li^{+},
Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} y Zn^{2+}. En caso de que
Y sea un catión divalente, se entiende que la sal puede contener dos
restos derivados de ácido antranílico para cada catión.
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En una realización preferida de la invención
- \quad
- X es CH_{2}, O, S, CH=CH, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}S;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o sustituyentes en las posiciones 2, 3 ó 5, seleccionados entre NHR_{4}, NR_{4}R_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; donde el resto fenilo está opcionalmente monosustituido con flúor; y
- \quad
- R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
\newpage
En una realización más preferida de la
invención
- \quad
- X es O, S, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}S;
- \quad
- Y es hidrógeno, o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{2} es un sustituyente en la posición 2 ó 3 y es NHR_{4}, NR_{4}R_{5}, trifluorometilo, o trifluorometoxi;
- \quad
- R_{3} es hidrógeno; y
- \quad
- R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
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En otra realización más preferida de la
invención
- \quad
- X es O, S, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}S;
- \quad
- Y es hidrógeno, o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{2} es un sustituyente en la posición 2 y es n-propilamino, di-(n-propil)amino, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R_{3} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización aún más preferida de la
invención
- \quad
- X es OCH_{2};
- \quad
- Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; R_{2} es un sustituyente en la posición 2 y es trifluorometilo; y R_{3} es hidrógeno.
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En una realización preferida adicional de la
invención
- \quad
- X es O;
- \quad
- Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; y
- \quad
- R_{2} y R_{3} son sustituyentes en las posiciones 3 y 5, y son trifluorometilo.
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Entre los compuestos más preferidos de fórmula
(I) están:
ácido
5-bencil-2-propionilamino-benzoico;
ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico;
ácido
5-feniletinil-2-propionilamino-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenoximetil)-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-benciloxi)-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenoxi)-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenilsulfanil)-benzoico;
ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(2-trifluorometil-fenil-vinil]-benzoico;
ácido
5-(2-fenoxi-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico;
ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2-ciclopropanocarbonilamino-benzoico;
ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico;
y
ácido
5-(2-dipropilamino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico.
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Los compuestos de fórmula (I) mostraron
inesperadamente una potente inhibición de la enzima DHODH. Los
resultados demostraron sorprendentemente una relación
estructura-actividad inesperada que refleja una
interacción específica con la enzima. Los compuestos de fórmula (I)
en la que el grupo acilamino adyacente al grupo ácido carboxílico
se reemplazó por un grupo hidroxi no demostraron inhibición de
DHODH. El intercambio en un compuesto en el que el resto acilamino
es acetilamino, propionilamino o ciclopropilcarbonilamino por el
resto acetilamino aumentó el efecto inhibidor hasta en 10 veces.
Sin embargo, la adición adicional de un grupo voluminoso redujo
fuertemente la inhibición de DHODH, reflejando una interacción
específica con una cavidad enzimática dependiente del tamaño. Los
compuestos en los que X representa O, S, CH=CH, OCH_{2}, CH_{2}O
o CH_{2}S demostraron una potencia particularmente alta como
inhibidores de DHODH. Se descubrió que el tipo y posición de la
sustitución de R_{2}/R_{3} eran cruciales para una inhibición
fuerte de DHODH. Los compuestos en los que R_{2}/R_{3} son
sustituyentes lipófilos con altos valores de \pi en el intervalo
de 0,5 a 2 (Kubinyi, 1993) mostraron una inhibición máxima. Además,
la monosustitución, es decir, R_{3} es hidrógeno, era superior a
la disustitución. La posición de la monosustitución era importante
para el efecto, es decir, la sustitución orto era superiora
la sustitución meta, e incluso superior a la sustitución en
la posición para. Además, el tipo y posición de la
sustitución de R_{2}/R_{3} también afectó al perfil
farmacocinético.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
mediante los siguientes métodos:
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Método
A
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por métodos conocidos, por ejemplo, por sustitución nucleófila
aromática de derivados de flúor activados con nitro (II) en un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo o un disolvente aprótico
polar, por ejemplo, DMF. Son reactivos adecuados (III), por ejemplo,
aril tioles y fenoles (W = OH o SH) en presencia de una sal
alcalina, tal como carbonato potásico o de cesio. La reducción del
derivado de nitro resultante para dar el derivado de amino
correspondiente puede realizarse mediante el uso de borohidruro
sódico activado con acetato de cobre (II) anhidro en etanol a
temperatura ambiente. Este agente de reducción es particularmente
útil para la reducción de los derivados de nitro que contienen
azufre como se describe por Mathis et al. (2003). El
derivado de amino resultante puede transformarse fácilmente en el
compuesto diana (I) por acilación. Son reactivos de acilación
adecuados, por ejemplo, anhídridos y cloruros de acilo (Método J).
La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad de éster
proporciona la función ácida.
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Método
B
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse por N- y O-arilación de anilinas o
fenoles sustituidos (W = NH_{2} u OH) con un ácido fenilborónico
(V), por ejemplo, usando el procedimiento descrito por Chan et
al. (1998). Los rendimientos están en general en el intervalo de
5-80%, con rendimientos inferiores para compuestos
de arilo orto-sustituidos. La hidrólisis alcalina
simple de la funcionalidad de éster proporciona la función
ácida.
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Método
C
La sustitución nucleófila aromática también
puede aplicarse en la preparación de derivados de amino
2-sustituidos. Las condiciones de reacción son
similares a las condiciones del método A, con un buen rendimiento
del derivado de nitro intermedio. Éste puede reducirse después para
dar el derivado de amino correspondiente, que puede hacerse
reaccionar con derivados de ácido fenilborónico como se ha descrito
en el Método B, oalquilarse por alquilación reductora como se
describe en el Método D.
El compuesto de fórmula (I) en la que R_{2} es
NH_{2} puede transformarse adicionalmente por acilación del mismo.
Son reactivos de acilación adecuados, por ejemplo, anhídridos y
cloruros de acilo (Método J). La hidrólisis alcalina simple de la
funcionalidad de éster proporciona la función ácida.
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Método
D
Los compuestos con X = NHCH_{2} pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (W =
NH_{2}) con un aldehído aromático en condiciones reductoras. La
hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad de éster proporciona
la función ácida.
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Método
E
Los compuestos con X = CH_{2} (fórmula (I))
pueden prepararse de acuerdo con el método descrito por Freitag
(1970). Por lo tanto, puede condensarse antranilato de metilo con el
alcohol bencílico apropiado con calentamiento. Los rendimientos son
generalmente bajos. El éster antranílico
5-sustituido formado puede acilarse después y el
éster hidrolizarse opcionalmente.
\newpage
Método
F
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o ácido
correspondiente, en el que W es un grupo nucleófilo, con un reactivo
bencílico en el que A es un grupo saliente, por ejemplo, bromuro,
cloruro, mesiloxi o tosiloxi. La sustitución puede realizarse en un
disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico polar, por
ejemplo acetona o DMF, en presencia de un carbonato de metal
alcalino, por ejemplo, carbonato potásico. La hidrólisis alcalina
simple de la funcionalidad de éster proporciona la función
ácida.
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Método
G
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con X = CH=CH o C\equivC pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (W = Br)
con un estireno (reacción de Heck) o un fenilacetileno (acoplamiento
de Steven-Castro) con catalizadores de paladio. La
hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad de éster proporciona
la función ácida.
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Método
H
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (W =
CH_{2}Br) con un fenol o tiofenol (A = OH o SH). La hidrólisis
alcalina simple de la funcionalidad de éster proporciona la función
ácida.
\newpage
Método
I
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse por N-alquilación de anilinas con un
resto alquilo \alpha,\omega-difuncionalizado (Z
= CH_{2} cuando n = 1, 2; o Z = NH, NCH_{3}, O cuando n = 2) en
el que A es un grupo saliente, por ejemplo, bromuro, cloruro,
mesiloxi o tosiloxi, como se describe por Hutchinson et al.
1996. La hidrólisis alcalina simple de la funcionalidad de éster
proporciona la función ácida.
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Método
J
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El éster N-acilantranílico (IV)
puede prepararse a partir de anhídridos isatoicos disponibles en el
mercado o haciendo reaccionar ácidos antranílicos
5-sustituidos disponibles en el mercado con fosgeno
para proporcionar anhídridos isatoicos. La reacción de un anhídrido
isatoico con alcoholes anhidros en presencia de pequeñas cantidades
de metóxido sódico proporciona el éster antranílico correspondiente
con un buen rendimiento (Staiger and Miller, 1959). Son reactivos
de acilación adecuados para transformar el éster antranílico en la
amida (IV), por ejemplo, anhídridos ácidos y cloruros de acilo (A es
un grupo saliente).
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Método
K
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Los compuestos de fórmula (IV) también pueden
prepararse a partir de ácidos antranílicos
5-sustituidos disponibles en el mercado. La
reacción de dicho ácido con alcoholes anhidros en presencia de
cloruro de tionilo proporciona el éster antranílico que después
puede dar las amidas IV de acuerdo con el método J.
\newpage
Método
L
Los compuestos de fórmula (IV) (W = CH_{3})
pueden transformarse en el bromuro de 5-bencilo
correspondiente con
1,3-dibromo-5,5-dimetil
hidantoína (Patil et al. 1989).
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención, pero no deben interpretarse como limitación del alcance
de la invención.
En los ejemplos que se muestran a continuación,
se usó AutoNom Standard para generar los nombres de los
compuestos.
En general, los datos de resonancia magnética
nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker ARX
400.
Los espectros se obtuvieron en CDCl_{3},
CD_{3}OD y DMSO-d_{6} y la escala de
desplazamientos se referenció con respecto a TMS, definido como
0,00 ppm. Las abreviaturas usadas en la descripción de los espectros
de RMN fueron: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c =
cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, sa = singlete ancho, dd =
doblete doble y dt = triplete doble.
Una mezcla de ácido
5-fluoro-2-nitrobenzoico
(1,9 g, 10 mmol), 2-(trifluorometil)tiofenol (2,0, 11 mmol),
yoduro potásico (0,8 g, 5 mmol) y carbonato de cesio (6,5 g, 20
mmol) se calentó a reflujo en acetonitrilo (60 ml) durante 10
minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió y el precipitado
se recogió por filtración. Este material se trató con HCl 1 M (20
ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la capa orgánica se lavó con una
solución de salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
a sequedad, dejando un sólido de color amarillo (3,0 g, 8,7 mmol)
de ácido
2-nitro-5-(2-trifluorometil)-fenilsulfanil-benzoico.
Este producto en bruto se disolvió junto con acetato de cobre (II)
anhidro (1,7 g, 8,7 mmol) en etanol (50 ml). Después, se añadió en
porciones borohidruro sódico (3,4 g, 87 mmol) durante 10 min.
Después de 1 h, el disolvente se evaporó, el residuo se trató con
HCl 0,5 M frío y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica de color negro recogida se secó, se filtró a través de una
columna corta de gel de sílice y el disolvente se evaporó para
producir un sólido de color amarillo (2,1 g, 6,8 mmol) de ácido
2-amino-5-(2-trifluorometil)-fenilsulfanil-benzoico.
Éste se trató con anhídrido propiónico (20 ml), se calentó
suavemente y después de 1 h se trató con agua caliente (100 ml)
manteniendo la agitación. Después de la refrigeración, el compuesto
del título precipitó en forma de cristales de color grisáceo, 2,5 g
(rendimiento total de 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30
(t, 3H), 2,53 (c, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,29 (t, 1 H), 7,36 (t, 1H),
7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 11,9 (s a,
1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-(3-trifluorometil-fenilsulfanil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (t, 3H), 2,53 (c, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(3-trifluorometil-fenilsulfanil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,99 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(2-isopropil-fenilsulfanil)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, 6H), 1,28 (t, 3H), 2,50 (c, 2H), 3,53 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,87 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(2-isopropil-fenilsulfanil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,64 (d, 1 H), 11,42 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenilsulfanil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (t, 3H), 2,54 (c, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 11,01 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-hidroxi-2-propionilamino-benzoico
(1,0 g, 4,5 mmol) y carbonato potásico (0,62 g, 4,5 mmol) se agitó
en DMF (5 ml) durante 10 minutos. Después, se añadió
2-fluoronitrobenceno (0,63 g, 4,5 mmol) y la
agitación se continuó a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió agua (10 ml) y el precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar éster
metílico del ácido
2-propionilamino-5-(2-nitro-fenoxi)-benzoico
puro (1,16 g, 3,4 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (t,
3H), 2,50 (c, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,22 (dt, 1H), 7,28,
(dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H),
10,99 (s a, 1H).
Este material se disolvió en metanol (50 ml) y
se añadió Pd al 10%/C (116 mg). Después, el matraz se lavó
abundantemente con H_{2} y se agitó a temperatura ambiente y a 1
atm. Después de 5 h de reducción, el catalizador se retiró por
filtración a través de Celite. El catalizador se lavó cuidadosamente
y el filtrado combinado se evaporó a sequedad para dar el compuesto
éster metílico del ácido
2-propionilamino-5-(2-amino-fenoxi)-benzoico
puro en forma de un sólido de color gris (0,97 g, 3,1 mmol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H), 2,48 (c, 2H), 3,89
(s, 3H), 6,72 (dt, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,99 (dt, 1H),
7,21 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 10,91 (s a, 1H).
Éste (200 mg, 0,636 mmol), propionaldehído (33,3
mg, 0,572 mmol) y ácido acético (1 ml) se agitaron junto con
metanol (20 ml) durante 0,5 h. Después, se añadió cianoborohidruro
sódico (94,3 mg, 0,954 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche
a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió
bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y el metanol se evaporó.
La fase acuosa se extrajo con éter y la fase de éter se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía usando gel de
sílice 60 y heptano/acetato de etilo (3:1) como eluyente produjo el
producto de éster puro (110 mg). Éste se hidrolizó en metanol (3
ml) y NaOH 1 M (1,5 ml) durante una noche, se acidificó con HCl 0,5
M y el producto se recogió por filtración (90 mg, rendimiento total
54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, 3H), 1,28 (t, 3H),
1,66 (m, 2H), 2,48 (c, 2H), 3,14 (t, 2H), 6,67 (t, 1H), 6,79 (m,
2H), 7,07 (t, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 10,78 (s a, 1H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron haciendo
reaccionar el intermedio éster metílico del ácido
2-propionilamino-5-(2-amino-fenoxi)-benzoico
o éster metílico del ácido
5-(2-amino-fenilsulfanil)-2-propionilamino-benzoico
(Ejemplo 17)con ácidosborónicos de acuerdo con el Ejemplo 6 o
con aldehídos, como se ha descrito anteriormente.
Ácido
5-(2-fenilamino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H), 2,49 (c, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,99 (t,1H), 7,06 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,77 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-[2-(4-fluoro-fenilamino)-fenoxi]-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,24 (t, 3H), 2,45 (c, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(2-etilamino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,23 (m, 6H), 2,43 (c, 2H), 3,19 (c, 2H), 6:61 (dt, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(2-dipropilamino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,81 (t, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,46 (c, 4H), 2,48 (c, 2H), 3,18 (t, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,29 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenilsulfanil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,78 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,36 (c, 2H), 3,06 (t a, 2H), 5,33 (s a, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 11,01 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-(2-amino-fenoxi)-2-(ciclopropanocarbonil-amino)-benzoico
(50,0 mg, 0,153 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2) y
cloruro de butirilo (23,3 mg, 0,184 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5
ml) se calentó en un horno microondas a 110ºC durante 10 minutos. Se
dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y
el disolvente se retiró por evaporación. El producto de éster en
bruto se hidrolizó en metanol (2 ml) y NaOH 1 M (1 ml) durante una
noche, se acidificó con HCl 1 M y el producto se aisló por
filtración (18 mg, rendimiento total: 31%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,91 (m, 2H), 0,99 (t, 3H), 1,12 (m, 2H), 1,64 (m, 1H),
1,75 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,13 (t,
1H), 7,29 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (s a, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,76
(d, 1H), 11,09 (s a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-(2-propionilamino-fenoxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,86 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(2-benzoilamino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H), 2,50 (c, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 10,84 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-fenoxi]-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,01 (dt, 1H), 7,11 (dt, 1H), 7,15 (dt, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H), 10,70 (s a, 1H), 11,43 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-[2-(3-metoxi-benzoilamino)-fenoxi]-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,91 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,84 (dd, I H), 7,07 (m, 2H), 7,19 (dt, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,44 (s a, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 11,05 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(2-fenilacetilamino-fenoxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (s a, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 11,33 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-propionilamino-5-(2-amino-fenoxi)-benzoico
(50,0 mg, 0,153 mmol, preparado como se ha descrito en el Ejemplo
2) e isocianato de fenilo (21,0 mg, 0,175 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se retiró por evaporación y el producto de éster en
bruto se hidrolizó en metanol (1 ml) y NaOH 1 M (1 ml) durante una
noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y el producto
se recogió por filtración (54 mg, rendimiento total de 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H),
2,66 (c, 2H), 6,67 (d, 1H),6,94 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,17 (t, 1H),
7,29 (t, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,68 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 8,42 (d
a, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,94 (s a, 1H).
Este compuesto se preparó esencialmente como se
describe por Hutchinson et al. 1996. Una mezcla de
éster metílico del ácido
5-(2-amino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
(1,26 g, 5,00 mmol),
1,5-dibromo-pentano (1,38 g, 6,00
mmol) y etil-diisopropil-amina (2,60
ml, 6,00 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 100ºC durante 16 horas. Se
dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y
se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía
usando gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo (4:1
\rightarrow 1:1) como eluyente produjo un producto en bruto que
se sometió de nuevo a cromatografía usando heptano/acetato de etilo
(19:1 \rightarrow 4: 1) como eluyente, produciendo el producto de
éster puro (304 mg). Éste se hidrolizó en etanol (2 ml) y NaOH 1 M
(2 ml) durante una noche, se acidificó con HCl 1 M y el producto se
aisló por filtración (132 mg, rendimiento total: 7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H),
1,53 (d a, 1H), 1,94 (d a, 2H), 2,01 (d a, 1H), 2,50 (c, 2H), 2,79
(d a, 2H), 3,83 (s a, 2H), 3,88 (d a, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,16 (t,
1H), 7,33 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 11,08
(s, 1H), 12,99 (s a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
5-(2-piperidin-1-il-benciloxi)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-piperidin-1-il-fenoximetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-piperidin-1-il-fenilsulfanilmetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[(E)-2-(2-piperidin-1-il-fenil)-vinil]-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-piperidin-1-il-fenilsulfanil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-morfolin-4-il-benciloxi)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-morfolin-4-il-fenoximetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-morfolin-4-il-fenilsulfanilmetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-(2-morfolin-4-il-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H), 2,49 (c, 2H), 3,17 (s a, 4H), 3,88 (s a, 4H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 10,08 (s a, 1H).
Ácido
5-(2-morfolin-4-il-fenilsulfanil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[(E)-2-(2-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-{(E)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-vinil}-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benciloxi]-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoximetil]-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilsulfanilmetil]-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-2-propionilamino-benzoico
Ácido
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilsulfanil]-2-propionilamino-benzoico.
\newpage
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-hidroxi-2-propionilamino-benzoico
(2,2 g, 10 mmol), ácido
(2-fenoxi)fenilborónico (4,3 g, 20 mmol),
acetato de cobre (II) anhidro (1,8 g, 10 mmol) y piridina (4,0 g, 50
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 72 h en presencia de tamices moleculares en polvo de 5
\ring{A}. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de
Celite y se cromatografió sobre gel de sílice (R_{f} = 0,11,
CH_{2}Cl_{2}) para dar el éter metílico intermedio. Éste se
disolvió en una mezcla de metanol (5 ml) y NaOH 1 M (5 ml), se
calentó a 60ºC durante 1 h y después se acidificó a un valor de pH
de 3 con HCl 1 M. Después de un periodo de refrigeración, el
compuesto del título puro se recogió por filtración, se secó y se
obtuvo en forma de un sólido de color gris (0,34 g, rendimiento de
9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H),
2,48 (c, 2H), 6,90 (d, 2 H), 7,03-7,10 (m, 3H),
7,11-7,19 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,64 (d, 1H) 8,69
(d, 1H), 10,7 (s a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,25 (t, 3H), 2,48 (c, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenilamino)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H), 2,50 (c, 2H). 6,04 (s a, 1H), 6,96 (1, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,8 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenoxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H), 2,50 (c, 2H), 6,89 (d, 1 H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,8 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(bifenil-2-iloxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H), 2,48 (c, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,22-7,40 (m, 5H), 7,47 (dd, 1H), 7,53(d, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,8 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(2-trifluorometil-fenoxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 6,86 (d, 1 H), 7,15 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,3 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2-(ciclopropanocarbonil-amino)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 7,24 (dd, 1 H), 7,32 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 11,4 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-Propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (t, 3H), 2,41 (c, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2
propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H), 2,41 (c, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 11,05 (s a, 1H).
\newpage
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (t, 3H), 2,50 (c, 2H), 5,89 (s a, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,93 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-hidroxi-benzoico
(7,0 g, 32 mmol) y bromuro de
2-(trifluorometil)-bencilo (9,09 g, 38 mmol) en KOH
0,5 M (158 ml, 79 mmol) y acetona (200 ml) se calentó a reflujo.
Después de 4 horas, la acetona se evaporó y la mezcla resultante se
diluyó con más cantidad de agua y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La
fase de agua se acidificó con HCl 1 M y el sólido resultante se
recogió por filtración. La recristalización en metanol dio el
producto en forma de un polvo blanquecino (6,0 g, rendimiento de
50%).
H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
0,80-0,87 (m, 4H), 1,66-1,74 (m,
1H), 5,30 (s, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,73
(t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 11,1 (s a, 1H).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,4 (2 x
CH_{2}), 15,6 (CH), 66,5 (CH_{2}), 115,6 (CH), 118,3 (C), 120,7
(CH), 122,2 (CH), 124,2 (CF_{3}, c, J_{CF} = 273,9 Hz), 126,1
(CH, c, J_{CF} = 5,5 Hz), 126,8 (C, c, J_{CF} = 30,4 Hz), 128,7
(CH), 130,3 (CH), 132,8 (CH), 134,6 (C), 134,7 (C), 152,7 (C), 168,9
(COOH), 171,2 (C=O). MS-ESI: m/z 380 [MH]+.
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(3-trifluorometil-benciloxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,84 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,98 (s a, 1H), 13,62 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,08 (t, 3H), 2,33 (c, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 10,8 (s a, 1H), 14,1 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-(bifenil-2-ilmetoxi)-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,08 (t, 3H), 2,20 (c, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,36 (m, 9H), 7,57 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,76 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-benciloxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H), 2,37 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,52 (dt, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-(3-nitro-benciloxi)-2-propionilamino-benzoico
(196 mg, 0,54 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 7)e
hidrazina hidrato (0,81 ml, 1,62 mmol) en
1,2-dicloroetano (15 ml) se enfrió a 5ºC. Se añadió
cuidadosamente en pequeñas porciones níquel Raney (50 mg). Después
de la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 horas. El
catalizador se retiró por filtración y la fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a
sequedad. La amina en bruto, triacetoxiborohidruro sódico (241 mg,
1,10 mmol), propionaldehído (0,54 ml de una solución 1 M en
1,2-dicloroetano, 540 mmol) y ácido acético (0,43
ml) se dejaron reaccionar en 1,2-dicloroetano a
temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
filtró a través de gel de sílice 60, que después se lavó con
CHCl_{3}. Los disolventes se retiraron por evaporación, lo que
produjo el producto de éster puro. Éste se hidrolizó en etanol (3
ml) y NaOH 1 M (1 ml) durante una noche, se acidificó con HCl 1 M
hasta alcanzar un valor de pH de 6 y el producto se recogió por
filtración (83 mg, rendimiento total 43%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,92 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,37 (c, 2H),
2,95 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,62 (s,
1H), 7,06 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,83
(s, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvo el
siguiente compuesto a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-benciloxi)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,37 (c, 2H), 3,07 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,08 (s a, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,15 (dt, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,82 (s, 1H), 13,61 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-amino-2-propionilamino-benzoico
(100 mg, 1,12 mmol), 2-trifluorometil benzaldehído
(196 mg, 1,12 mmol), acetato sódico trihidrato (305 mg, 2,24 mmol) y
ácido acético (2,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos en una mezcla de metanol (9 ml) y agua (7 ml). Se añadió en
pequeñas porciones cianoborohidruro sódico (98 mg, 1,57 mmol),
después de lo cual la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua
(50 ml) y la solución acuosa se llevó a un valor de pH básico con
NaOH 2 M. La refrigeración de la mezcla en un baño de hielo produjo
el producto de éster puro, que se recogió por filtración (330 mg).
El éster se hidrolizó en metanol (19 ml) y NaOH 5 M (0,5 ml)
durante una noche, se acidificó con HCl 2 M y el producto se recogió
por filtración (265 mg, rendimiento total 64%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,09 (t, 3H), 2,30 (c, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,44 (s a, 1H),
6,74 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H). 7,37 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,77 (d,
1H), 8,11 (d, 1H), 10,54 (s a, 1H), 13,21 (s a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvo el
siguiente compuesto a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-(3-trifluorometil-bencilamino)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,09 (t, 3H), 2,30 (c, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,41 (s a, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,48 (s a, 1H), 13,26 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-bromometil-2-propionilamino-benzoico
(250 mg, 0,83 mmol), 3-trifluorometil fenol (149
mg, 0,92 mmol) y carbonato potásico (173 mg, 1,25 mmol) se calentó a
reflujo en acetona (6 ml) durante 18 horas. Se dejó que la mezcla
de reacción alcanzara la temperatura ambiente y después se vertió
en agua (20 ml) con agitación vigorosa. La mezcla acuosa se extrajo
con CHCl_{3} (40 ml) y la capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. La
cromatografía usando gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo
(4:1) como eluyente produjo el producto de éster puro (239 mg). Éste
se hidrolizó en etanol (10 ml) y NaOH 1 M (10 ml) durante una
noche, se acidificó con HCl 1 M y el producto se recogió por
filtración (215 mg, rendimiento total 71%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,13 (t, 3H), 2,42 (c, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,32 (m, 3H),
7,54 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 11,18 (s a,
1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
5-fenoximetil-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,11 (t, 3H), 2,42 (c, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,10 (s, 1H), 13,63 (s a, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenoximetil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H), 2,42 (c, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 11,12 (s, 1H), 13,64 (s a, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenoximetil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (t, 3H), 2,42 (c, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,22 (s a, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H), 2,40 (c, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 11,15 (s a, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenilsulfanilmetil)-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenoximetil)-benzoico
Ácido
5-(2-dipropilamino-fenoximetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(3-propilamino-fenoximetil)-benzoico
Ácido
5-(3-dipropilamino-fenoximetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenilsulfanilmetil)-benzoico
Ácido
5-(2-dipropilamino-fenilsulfanilmetil)-2-propionilamino-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(3-propilamino-fenilsulfanilmetil)-benzoico
Ácido
5-(3-dipropilamino-fenilsulfanilmetil)-2-propionilamino-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de éster metílico del ácido
5-bromo-2-propionilamino-benzoico
(1,0 g, 3,50 mmol), carbonato potásico (532 mg, 3,85 mmol),
tri-n-butil amina (0,917 ml, 3,85
mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (35 mg, 0,05 mmol)
en DMF (20 ml) se le añadió
2-fluoro-estireno (0,50 ml, 4,2
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC y se dejó a esta
temperatura durante 18 horas, después de lo cual se dejó que
alcanzara la temperatura ambiente. Se añadieron agua (10 ml) y NaOH
5 M (2 ml) y la temperatura se aclaró una vez más a 150ºC. Después
de una hora a esta temperatura, se dejó que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la
mezcla se filtró por succión a través de Celite. El filtrado se
acidificó con HCl 5 M y el producto se recogió por filtración y se
recristalizó en etanol (511 mg, 47%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (t, 3H), 2,42 (c, 2H),
7,26 (m, 5H), 7,79 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d,
1H), 11,18 (s a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-((E)-estiril)-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H), 2,38 (c, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,36 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,13 (s, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,11 (t, 3H), 2,43 (c, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 11,16 (s a, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,12 (t, 3H), 2,41 (c, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 11,21 (s a, 1H).
Ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-vinil)-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-benzoico
\newpage
A una solución de éster metílico del ácido
5-bromo-2-propionilamino-benzoico
(2,0 g, 7,0 mmol) en dietil amina (55 ml) se le añadieron
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (708 mg, 0,49 mmol),
fenilo acetileno (2,21 ml, 20,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (109
mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se dejó en
agitación a esta temperatura durante 18 horas. Después de dejar que
alcanzara la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a
sequedad. La cromatografía usando gel de sílice 60 y heptano/acetato
de etilo (3:1) como eluyente produjo un producto en bruto de color
naranja al que se le añadió etanol (50 ml). La suspensión se llevó
al punto de ebullición, se filtró en caliente y se dejó que el
filtrado alcanzara lentamente la temperatura ambiente. El material
precipitado de color gris se recogió por filtración y se lavó con
etanol para producir el producto de éster puro (1,20 g). Una
porción de éste (400 mg) se hidrolizó en etanol (10 ml) y NaOH 1 M
(10 ml) durante una noche, se acidificó con HCl 1 M y el producto se
recogió por filtración (362 mg, rendimiento total de 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,12 (t, 3H), 2,45 (c, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,58 (m, 2H),
7,76 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 11,24 (s a, 1H), 13,96 (s
a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-feniletinil)-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(3-trifluorometoxi-feniletinil)-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-feniletinil)-benzoico
Ácido
2-propionilamino-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-benzoico.
Se disolvieron antranilato de metilo (30,9 g;
205 mmol) y alcohol bencílico (4,43 g; 40,9 mmol) en 50 ml de
p-xileno. A la mezcla de reacción se le añadió
Montmorillonite (1,3 g), activado con ácido clorhídrico y después
se calentó al punto de ebullición. El agua producida durante la
reacción se recogió usando un aparato Dean-Starck.
Después de tres horas, el disolvente y el exceso de antranilato de
metilo se retiraron por destilación a presión reducida. La
cromatografía usando gel de sílice 60 y heptano/acetato de etilo
(19/1 \rightarrow 9/1) como eluyente, produjo 430 mg (4,4%) del
5-bencilantranilato de metilo deseado.
Se disolvió 5-bencilantranilato
de metilo (300 mg; 1,24 mmol) en 7 ml de cloroformo, se añadió
cloruro de propionilo (344 mg; 3,72 mmol) y la mezcla de reacción
se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml),
después de lo cual la fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El aceite de
color amarillo resultante se disolvió en 5 ml de metanol y se
añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 5 ml). Después, la mezcla de
reacción se calentó a 60ºC durante dos horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con 20 ml
de ácido clorhídrico (1 M). El precipitado de color blanco se filtró
con succión, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío,
produciendo el compuesto del título cuantitativamente. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,09 (t, 3H, J = 7,4,
-CH3), 2,37 (c, 2H, J = 7,5, -CH2-CH3), 3,92
(s, 2H, -CH2-Ph), 7,13-7,45 (m, 5H,
-Ph), 7,44 (d, 1H, J = 8,6, H4), 7,79 (s, 1H;
H6), 8,39 (d, 1H, J = 8,5, H3), 11,01 (s, 1H,
>NH), 13,54 (s a, 1H, -COOH) .
Se calentó a reflujo anhídrido
5-hidroxi isatoico (17,9 g, 0,1 mol) con metóxido
sódico (0,5 g, 0,01 mol) en metanol (600 ml) durante 1 h. La mezcla
de reacción se enfrió en un baño de hielo, se añadió propiónico
anhídrido (15,0 g, 0,115 mol) y después la mezcla se calentó a
reflujo durante 0,5 h. Después, la mezcla se concentró a presión
reducida hasta alcanzar aprox. la mitad de su volumen original y se
dejó durante una noche en un frigorífico. El precipitado resultante
se recogió, se lavó con metanol y se secó para dar el compuesto del
título en forma de cristales puros de color blanco (15,2 g, 0,068
mol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,08 (t, 3H), 2,31 (c, 2H), 3,80 (s, 3 H), 6,98 (dd, 1H),
7,25 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 9,6 (s a, 1H), 10,1 (s a, 1H).
Se calentó a reflujo anhídrido
5-nitroisatoico (20,8 g, 0,1 mol)) con metóxido
sódico (0,5 g, 0,01 mol) en metanol (600 ml). Después de 1 h, el
disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en
1,2-dicloroetano (400 ml), se lavó con agua fría y
se secó sobre MgSO_{4}. A la solución se le añadió cloruro de
ciclopropanocarbonilo (20,9 g, 0,2 mol) y después se calentó a 80ºC
durante 4,5 h. La mezcla se dejó enfriar y se añadió agua (200 ml)
con agitación vigorosa. Después de 0,5 h, la agitación se
interrumpió, las fases se separaron y la capa de
C_{2}H_{4}Cl_{2} se lavó con una solución de bicarbonato
sódico y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente
produjo éster metílico del ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-nitro-benzoico
(21,7 g, 0,082 mmol). Este material se disolvió en metanol (500 ml)
y se añadió Pd al 10%/C (2,2 g). Después, el matraz se lavó
abundantemente con H_{2} y se agitó a temperatura ambiente y a 1
atm. Después de 5 h de reducción, el catalizador se retiró por
filtración a través de Celite. El catalizador se lavó cuidadosamente
y el filtrado combinado se evaporó a sequedad para dar el compuesto
del título puro en forma de un sólido de color gris (18,0 g, 0,077
mol).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta
0,84 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,89 (dd,
1H), 7,33 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 10,9 (s a, 1H).
Esencialmente de la misma manera, se obtuvo el
siguiente compuesto a partir de los materiales de partida
correspondientes:
Éster metílico del ácido
5-amino-2-propionilamino-benzoico
- \quad
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H), 2,45 (c, 2H), 3,64 (s a, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,92 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,7 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2-amino-5-hidroxi-benzoico
(15,3 g, 0,1 mol) en NaOH 0,5 M (650 ml, 0,325 mol). Se añadió
tolueno (300 ml) y la mezcla se enfrió a 4ºC. Se añadió en porciones
cloruro de ciclopropanocarbonilo (26,1 g, 0,25 mol) con agitación
vigorosa y la agitación se continuó durante aproximadamente 10
minutos. El producto parcialmente diacilado precipitó tras la
adición de HCl 5 M y se recogió por filtración. La hidrólisis por
agitación en NaOH 5 M (150 ml) durante 1 hora a temperatura
ambiente, la refrigeración a 4ºC y la acidificación con HCl 2,5 M
dieron, después de la filtración y el secado, un sólido de color
púrpura claro (19 g, rendimiento de 86%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,73-0,79 (m, 4H),
1,59-1,64 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,12
(d, 1H), 9,5 (s a, 1H), 10,9 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-(2-nitro-fenilsulfanil)-2-propionilamino-benzoico
(110 mg, 0,31 mmol, preparado de acuerdo con Sevbo et al.
1976) y paladio-sobre-carbón (al
10%, 25 mg) en acetato de etilo (5 ml) se agitó en una atmósfera de
hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. El
catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró por
evaporación para producir el compuesto del título
cuantitativamente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H),
2,47 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,28 (s a, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,25 (m,
2H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,24 (d, 1H), 10,97 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2-amino-5-metil-benzoico
(23,58 g, 156 mmol) en metanol. La solución se llevó a 0ºC en un
baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (46,3 ml,
636 mmol) durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se dejó que
alcanzara la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el
resto se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y NaHCO_{3}
acuoso saturado (500 ml). La capa orgánica se lavó con 500 ml más de
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
sequedad (16,59 g, 64%).
El éster metílico del ácido
2-amino-5-metil-benzoico
(8,00 g, 48,4 mmol) se disolvió en CHCl_{3} (275 ml) y se añadió
gota a gota cloruro de propionilo (12,6 ml, 145 mmol) durante 10
minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 72 horas.
Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} acuoso
saturado (400 ml) con agitación vigorosa y, cuando no se desprendió
más cantidad de gas, la capa orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad (10,06 g, 94%).
La bromación radical se realizó como se describe
por Patil et al. 1989: Se calentaron a reflujo éster
metílico del ácido
5-metil-2-propionilamino-benzoico
(8,85 g, 40 mmol) y
1,3-dibromo-5,5-dimetil
hidantoína (DDH) (5,72 g, 20 mmol) en una mezcla de CHCl_{3} (500
ml) y CCU (500 ml). Cada 60 minutos, se añadieron 50 mg de peróxido
de dibenzoílo durante seis horas y después la mezcla de reacción se
dejó a la temperatura de reflujo durante una noche. Después, se
dejó que alcanzara la temperatura ambiente y los disolventes se
retiraron por evaporación. La cromatografía usando gel de sílice 60
y heptano/acetato de etilo (18:2 \rightarrow 17:3 \rightarrow
16:4) como eluyente produjo el compuesto del título puro (6,40 g,
53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, 3H),
2,48 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 7,55 (dd, 1H), 8,04 (d,
1H), 8,72 (d, 1H), 11,06 (s a, 1H).
Se disolvió éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-benzoico
(6,37 g, 27,7 mmol) en CHCl_{3} (140 ml), se añadió gota a gota
cloruro de propionilo (4,81 ml, 55,4 mmol) durante 10 minutos y la
mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante una
noche. Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} acuoso saturado (150
ml) y la mezcla se dejó en agitación vigorosa durante 2 horas. La
capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a sequedad (7,54 g, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,26 (t, 3H), 2,42 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H), 8,13 (d,
1H), 8,67 (d, 1H), 11,02 (s a, 1H).
Se ensayó la inhibición de la DHODH humana
recombinante por medio de la reducción dirigida por dihidroorotato
(DHO) de dicloroindofenol (DCIP), (Bruneau et al., 1998). La
mezcla de ensayo estándar contenía 0,4 \mug/ml de proteína
recombinante, Tris pHB 50 mM, decilubiquinona 1001 \muM, KCN 1 mM,
DCIP 200 \muM y Triton X-100 al 0,1%. Se
añadieron compuestos inhibidores a 10 concentraciones diferentes y
la reacción enzimática se inició mediante la adición de DHO 500
\muM. Se dejó que la reacción continuara durante 10 minutos antes
de medir la reducción de DCIP en un lector de placas de
microtitulación como reducción de la absorbancia a 650 nm. Los
valores de CI_{50} (concentración de inhibidor necesaria para una
inhibición de 50%) para cada compuesto se calcularon a partir de las
curvas de dosis-respuesta obtenidas.
La inhibición de la proliferación de células T
se estudió en un ensayo funcional. Se cultivó una línea celular de
linfoblastos T humanos (Jurkat) en presencia y ausencia de
compuestos inhibidores de DHODH. Se sembraron células Jurkat en
placas de microtitulación a una concentración de 5 x 10^{5}/ml en
medio de crecimiento RPMI 1640 suplementado con ultraglutamina,
suero bovino fetal al 10%, piruvato sódico 1 mM, HEPES 10 mM y
gentamicina a 0,1 mg/ml. Se añadió una serie de dilución de diez
concentraciones diferentes de inhibidor a los pocillos y las placas
se mantuvieron en un incubador de células durante 3 días. Al
principio del último periodo de 4 horas, los cultivos se sometieron
a pulsos con 10 pl/pocillo 0,1 Ci/mmol de
^{3}H-TdR y después se recogieron en papeles de
filtro y se contaron con un contador \beta. Los valores de
CI_{50} para cada compuesto se calcularon a partir de las curvas
de dosis-respuesta obtenidas. La adición de uridina
50 \muM a los pocillos controló la especificidad del mecanismo.
Esto invierte el efecto antiproliferativo evitando la enzima DHODH
usando una fuente externa de pirimidina.
Como donantes y receptores se usaron,
respectivamente, variedades de ratas endogámicas PVG (RT1^{c})
(100-149 g) y DA (RT1^{av1})
(180-240 g) macho. Se realizó un trasplante cardiaco
heterotópico con una técnica de manguito sin sutura. El corazón del
donante se trasplantó en los vasos del lado derecho del cuello del
receptor, anastomosando la raíz aórtica con la arteria carótida
común y la arteria pulmonar con la vena yugular. Las venas del
injerto se ligaron. La supervivencia del injerto se controló dos
veces al día y el rechazo se definió como el cese de latidos
perceptibles del injerto cardiaco. Se trataron subgrupos paralelos
de receptores por vía oral con un catéter de alimentación gástrica
una vez al día durante diez días consecutivos. El primer día del
tratamiento fue el día del trasplante y las ratas se trataron unos
minutos antes del trasplante.
A ratones hembra (SJL/N Tac) se les administró
una sola dosis intravenosa u oral de una mezcla de 4 ó 6 compuestos
por casete (dosis nominal: 1 mg/kg/compuesto). Los artículos de
ensayo se formularon en solución fisiológica salina/Cremophor® al5%
a una concentración final de cada uno de 0,1 mg/ml. Se recogieron
muestras de sangre de la vena cava (extracción de sangre terminal)
en tubos con heparina sódica. Las formulaciones de las dosis y las
concentraciones plasmáticas de cada compuesto se determinaron por
LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se
determinaron por medio de un análisis no compartimental usando
WinNonlin Professional (versión 4.0.1).
El documento EP0497740 describe compuestos que,
según se afirma, son útiles como agentes
antihiperproliferativos/antiinflamatorios y anticancerosos. El
compuesto descrito como más preferido es el éster metílico del ácido
5-(2,5-dimetoxi-benciloxi)-2-hidroxi-benzoico.
Los presentes inventores descubrieron que el ácido
5-(2,5-dimetoxi-benciloxi)-2-hidroxi
benzoico es inactivo como inhibidor de DHODH.
El documento EP0497740 también describe el
compuesto éster metílico del ácido
2-acetilamino-5-(2,5-dimetoxi-benciloxi)-benzoico.
El compuesto ácido
2-acetilamino-5-(2,5-dimetoxi-benciloxi)-benzoico
(denominado en lo sucesivo compuesto G) se ha ensayado y se ha
descubierto que presenta únicamente un efecto inhibidor débil sobre
la proliferación de las células T, véase la Tabla 1.
El documento EP0815087 describe compuestos
relacionados estructuralmente con compuestos de fórmula (I) que,
según se afirma, son útiles para el tratamiento de trastornos
proliferativos y/o inflamatorios y cánceres, por ejemplo, el éster
metílico del ácido
2-acetilamino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-benzoico.
Se ha ensayado el ácido
2-acetilamino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-benzoico
(denominado en lo sucesivo compuesto H) y se ha descubierto que
presenta un efecto inhibidor muy débil sobre la proliferación de
células T, véase la Tabla 1. Como compuesto de referencia se
incluye el compuesto ácido
2-propionilamino-5-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-benzoico
(denominado en lo sucesivo compuesto J). El compuesto J presentó un
efecto antiproliferativo débil, véase la Tabla 1.
Con los siguientes compuestos se pretende
ilustrar el efecto inhibidor de DHODH de los compuestos de la
presente invención:
compuesto K ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-bencilamino)-benzoico
compuesto L ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenoxi)-benzoico
compuesto M ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico
compuesto N ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenoximetil)-benzoico
compuesto O ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenilsulfanil)-benzoico
compuesto P ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-benzoico
compuesto Q ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(2-trifluorometil-fenil-vinil]-benzoico
compuesto R ácido
2-propionilamino-5-[(E)-2-(3-trifluorometil-fenil-vinil]-benzoico
compuesto S ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
compuesto T ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenoxi)-benzoico
compuesto U ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-benciloxi)-benzoico
compuesto AA ácido
2-propionilamino-5-(2-propilamino-fenilsulfanil)-benzoico
compuesto AB ácido
5-(2-dipropilamino-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
compuesto AC ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-benciloxi)-benzoico
compuesto AD ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenoximetil)-benzoico
compuesto AE ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometoxi-fenilsulfanil)-benzoico.
La inhibición de la proliferación de las células
T se estudió en un ensayo funcional. La Tabla 1 ejemplifica la
invención sin limitar su alcance. Se cultivó una línea celular de
linfoblastos T humanos (Jurkat) en presencia del compuesto a
seleccionar. El valor de CI_{50} para cada compuesto se calculó a
partir de la curva de dosis-respuesta. Se usó
adición de uridina para controlar la especificidad del mecanismo de
la DHODH.
En comparación con los compuestos de la técnica
anterior y de referencia (que no están de acuerdo con la invención),
los compuestos de la presente invención poseen propiedades
farmacocinéticas ventajosas y alta biodisponibilidad oral. En la
Tabla 2 se muestran el aclaramiento (CL) y la vida media (t_{1/2})
de compuestos representativos en el ratón después de la
administración i.v. La Tabla 2 ejemplifica la invención, sin limitar
su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un modelo de trasplante cardiaco en la rata,
en el grupo de control (N = 6) los corazones se rechazaron el día
6,5 después del trasplante. Después del tratamiento diario durante
10 días con ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico
(invención) (N=6) o compuesto S (N=6), los injertos se aceptaron y
se indujo tolerancia medida como supervivencia media del injerto de
más de 100 días.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar el
ácido libre con una base en agua o en un disolvente orgánico. Se
encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.
1418. Preferiblemente se administran cantidades eficaces de los
compuestos de esta invención a un paciente que necesita dicho
tratamiento de acuerdo con las vías de administración habituales y
se formulan en composiciones farmacéuticas habituales que
comprenden una cantidad eficaz del ingrediente activo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable adecuado. Estas composiciones pueden
tomar una diversidad de formas, por ejemplo, soluciones,
suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas y polvos preparados
para administración oral, soluciones estériles para administración
parenteral y supositorios para administración rectal o formulaciones
tópicas adecuadas. Se describen procedimientos convencionales para
la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas,
por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form
Design", M.B. Aulton, Churchill Living-stone,
1988,
Se contempla que una dosis diaria adecuada para
uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo de
trasplantes de órganos y neoplasia maligna varía entre 0,005 mg/kg
y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, y en particular entre
0,025 mg/kg y 2 mg/kg de peso corporal, dependiendo de la afección
específica a tratar, la edad y el peso del paciente específico y la
respuesta del paciente específico a la medicación. La dosificación
individual exacta, así como la dosificación diaria, se determinarán
de acuerdo con principios médicos convencionales bajo las
instrucciones de un médico.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
- \quad
- X es CH_{2}, NH, O, S, CH=CH, C\equivC, NHCH_{2} u OCH_{2} donde el átomo de nitrógeno u oxígeno está unido al anillo A;
- \quad
- CH_{2}O o CH_{2}S donde el átomo de oxígeno o azufre está unido al anillo B;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{1} es etilo o ciclopropilo;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, NHR_{4}, NR_{4}R_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NHCOR_{6}, fenilo, fenoxi, feniltio o fenilamino; donde el resto fenilo está opcionalmente monosustituido con flúor; R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o
- \quad
- R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros
- \quad
- Z es CH_{2}, O, NH o NCH_{3}; y
- \quad
- R_{6} es alquilo C_{1}-C_{3}, fenilamino o fenilo opcionalmente monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{2} o flúor;
- \quad
- con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean los dos hidrógeno cuando X es OCH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
- \quad
- X es CH_{2}, O, S, CH=CH, OCE_{2}, CH_{2}O o CH_{2}S;
- \quad
- Y es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o sustituyentes en las posiciones 2, 3 ó 5, seleccionados entre NHR_{4}, NR_{4}R_{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, feniltio y fenilamino; donde el resto fenilo está opcionalmente monosustituido con flúor; y R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
- \quad
- X es O, S, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}S;
- \quad
- Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{2} es un sustituyente en la posición 2 ó 3 y es NFIR4, NR_{4}R_{5}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
- \quad
- R_{3} es hidrógeno; y
- \quad
- R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
- \quad
- X es O S, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}S;
- \quad
- Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{2} es un sustituyente en la posición 2 y es n-propilamino, di-(n-propil)amino, trifluorometilo o trifluorometoxi; y
- \quad
- R_{3} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
- \quad
- X es OCH_{2};
- \quad
- Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- R_{1} es un sustituyente en la posición 2 y es trifluorometilo; y
- \quad
- R_{3} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
- \quad
- X es O;
- \quad
- Y es hidrógeno o un catión inorgánico farmacéuticamente aceptable; y
- \quad
- R_{2} y R_{3} son sustituyentes en las posiciones 3 y 5, y son trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre
Ácido
2-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico;
Ácido
2-propionilamino-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-benzoico;
Ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2-ciclopropanocarbonilamino-benzoico;
y
Ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-2-propionilamino-benzoico
y sales de los mismos con un catión farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-7 como un ingrediente activo, junto con
excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8 en la que el ingrediente activo está presente en
una cantidad adecuada para dar una dosificación diaria de 0,005
mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, en particular de 0,025 mg/kg a 2
mg/kg de peso corporal.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 8-9 en forma de
una solución, suspensión, emulsión, comprimido, cápsula o polvo para
administración oral, una solución estéril para administración
parenteral, un supositorio para administración rectal o una
formulación tópica.
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