ES2286404T3 - Oxa-y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa. - Google Patents

Oxa-y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa. Download PDF

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Vernalis R&D Ltd
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Laboratoires Serono SA
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Abstract

Un compuesto formula (IA) o (IB) en las que W representa HO(C=O)-, HONH(C=O)- o H(C=O)N(OH)-; X representa -O- o -S-; R1 representa hidrógeno; -OH o -SH; fluoro o cloro; -CF3; alquilo (C1-C6); alcoxi (C1-C6); alquenilo (C2-C6); fenilo o fenilo sustituido; fenilalquilo (C1-C6) o fenilalquilo (C1-C6) sustituido; fenilalquenilo (C2-C6) o fenilalquenilo (C2-C6) sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; heterociclilalquilo (C1-C6) o heterociclilalquilo (C1-C6) sustituido; un grupo BSOnA- en el que n es 0, 1 ó 2 y B es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, acilo (C1-C6), fenacilo o fenacilo sustituido, y A representa alquileno (C1-C6); -NH2, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino; aminoalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-aminoalquilo (C1-C6), dialquil (C1-C6)-aminoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), mercaptoalquilo (C1-C6) o carboxialquilo (C1-C6) donde el grupo amino, hidroxi, mercapto o carboxilo está opcionalmente protegido o el grupo carboxilo amidado; o un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o un anillo heterocíclico no aromático que contiene hasta 3 heteroátomos, pudiendo estar cualquiera de los cuales (i) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halo, ciano (-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR y -NHCO2R donde R es alquilo C1-C6 o bencilo y/o (ii) condensado con un anillo cicloalquilo o heterocíclico; R2 representa un grupo R10-(X)n-(ALK)m- en el que R10 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales no sustituido o sustituido con alquilo (C1-C12), alcoxi (C1-C12), hidroxi, mercapto, alquil (C1-C12)-tio, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB o -CONRARB donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo (C1-C6) y ALK representa un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 divalente, lineal o ramificado, y puede estar interrumpido con uno o más engarces -NH-, -O- o -S- no adyacentes, X representa -NH-, -O-, -S-, -NRC o -NCORC donde RC es un grupo alquilo (C1-C12) y m y n son independientemente 0 ó 1; R3 representa la cadena lateral de un alfa aminoácido natural o no natural; R4 representa opcionalmente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perfluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo C1-C6)-, cicloalquenilo, cicloalquenil(alquilo C1-C6)-, fenilo, fenil(alquilo C1-C6)-, naftilo, heterociclilo no arilo, heterociclil(alquilo C1-C6)- no arilo, heteroarilo; o heteroaril(alquilo C1-C6)- opcionalmente sustituido; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Oxa- y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa.
La presente invención se refiere a derivados de ácido hidroxámico y carboxílico terapéuticamente activos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de dichos compuestos en medicina. En particular, los compuestos son inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de endopeptidasas que contienen zinc que son capaces de escindir biomoléculas grandes tales como colágenos, proteoglicanos y gelatinas. El desequilibrio entre MMP activas e inhibidores endógenos, conduce a una alteración tisular excesiva. Los tres grupos principales de MMP son las colagenasas, las gelatinasas y las estromelisinas. Las colagenasas incluyen colagenasa de fibroblastos (MMP-1), colagenasa de neutrófilos (MMP-8), y colagenasa 3 (MMP-13). Las gelatinasas incluyen gelatinasa de 72 kDa (gelatinasa A; MMP-2) y gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B; MMP-9). Las estromelisinas incluyen estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y matrilisina (MMP-7). Sin embargo, hay MMP que no se ajustan a los grupos anteriores, por ejemplo la metaloelastasa (MMP-12), la MMP tipo membrana (MT-MMP o MMP-14) y estromelisina 3
(MMP-11).
La sobre-expresión y activación de las MMP se ha unido con un amplio intervalo de enfermedades tales como cáncer; artritis reumatoide, osteoartritis; trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma, bronquitis y enfisema; trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis; ulceración de la córnea; enfermedades dentales tales con gingivitis y enfermedad periodontal; trastornos neurológicos, tales como esclerosis múltiple y reestenosis. Por ejemplo, la MMP-12 es necesaria para el desarrollo de enfisema inducido por fumar cigarrillos en ratones, Science, 277, 2002 (1997). La inhibición de las MMP por lo tanto es una estrategia para el tratamiento de dichas patologías. Sin embargo, existen evidencias de que la inhibición no selectiva de la actividad metaloproteinasa de matriz puede afectar al proceso fisiológico normal que conduce a efectos secundarios limitantes de la dosis. La inhibición selectiva de MMP-12 y/o MMP-9 se cree que es una estrategia particularmente relevante para la intervención en afecciones
inflamatorias.
Las MMP pueden hidrolizar el precursor unido a membrana de la citoquina pro-inflamatoria factor de necrosis tumoral a (TNF-\alpha). Esta escisión produce TNF-\alpha soluble maduro y los inhibidores de MMP pueden bloquear la producción de TNF-\alpha tanto in vitro como in vivo. Esta acción farmacológica es un contribuyente probable a la acción anti-inflamatoria de esta clase de compuestos.
Para una revisión reciente de la inhibición de MMP como se refleja en la bibliografía de patentes, véase Doherty y col., Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707.
En particular, el documento WO 95 23790 describe N-hidroxi-N'-(imidazolilmetil)-succinamidas sustituidas útiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP).
Chen y col. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, Nº 13, 9) describe inhibidores de MMP que tienen restos de imidazolilo y benzimidazolilo.
El documento WO 96 33176 describe inhibidores de MMP que tienen una diversidad de restos de azolilo, incluyendo restos de imidazolilo, tiazolilo y oxazolilo.
El documento US 2001/021718 describe inhibidores de MMP que tienen restos de oxazolilo u oxadiazolilo.
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Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona una clase de compuestos que son inhibidores de MMP. Esta clase incluye compuestos que son inhibidores selectivos de MMP-12 con relación a las colagenasas y estromelisinas. Además, los compuestos de la invención pueden mostrar actividad selectiva hacia MMP-9. Los compuestos de la invención por lo tanto están indicados para el tratamiento de enfermedades principalmente mediadas por MMP-9 y/o MMP-12, especialmente afecciones inflamatorias tales como esclerosis múltiple y fibrosis.
\newpage
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (IA o (IB))
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
W
representa HO(C=O)-, HONH(C=O)- o H(C=O)N(OH)-;
X
representa -O- o -S-;
R_{1}
representa hidrógeno; -OH o -SH; fluoro o cloro; -CF_{3};
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6});
\quad
alquenilo (C_{2}-C_{6});
\quad
fenilo o fenilo sustituido;
\quad
fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
\quad
fenilalquenilo (C_{2}-C_{6}) o fenilalquenilo (C_{2}-C_{6}) sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}) o heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
\quad
un grupo BSO_{n}A- en el que n es 0, 1 ó 2 y B es hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, acilo (C_{1}-C_{6}), fenacilo o fenacilo sustituido, y A representa alquileno (C_{1}-C_{6}); -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-amino o dialquil (C_{1}-C_{6})-amino;
\quad
aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), mercaptoalquilo (C_{1}-C_{6}) o carboxialquilo (C_{1}-C_{6}) donde el grupo amino, hidroxi, mercapto o carboxilo está opcionalmente protegido o el grupo carboxilo amidado; o
\quad
un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o un anillo heterocíclico no aromático que contiene hasta 3 heteroátomos, pudiendo estar cualquiera de los cuales (i) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, halo, ciano (-CN), -CO_{2}H, -CO_{2}R,-CONH_{2}, -CONHR, -CON(R)_{2}, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR,-NHCOR y -NHCO_{2}R donde R es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo y/o (ii) condensado con un anillo cicloalquilo o heterocíclico;
R_{2}
representa un grupo R_{10}-(X)_{n}-(ALK)_{m}- en el que
\quad
R_{10} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo o heterociclilo,
\quad
cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{12}), alcoxi (C_{1}-C_{12}), hidroxi, mercapto, alquil (C_{1}-C_{12})-tio, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},-COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A},-NR^{A}R^{B} o -CONR^{A}R^{B} donde R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y ALK representa un radical alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} o alquinileno C_{2}-C_{6} divalente, lineal o ramificado,
\quad
y puede estar interrumpido con uno o más engarces -NH-, -O- o -S- no adyacentes,
\quad
X representa -NH-, -O-, -S-, -NR^{C} o -NCOR^{C} donde R^{C} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) y
\quad
m y n son independientemente 0 ó 1;
R_{3}
representa la cadena lateral de un alfa aminoácido natural o no natural;
R_{4}
representa opcionalmente alquilo C_{1}-C_{6} sustituido,
\quad
alquenilo C_{2}-C_{6},
\quad
alquinilo C_{2}-C_{6},
\quad
perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
\quad
cicloalquilo,
\quad
cicloalquil(alquilo C_{1}-C_{6})-,
\quad
cicloalquenilo,
\quad
cicloalquenil(alquilo C_{1}-C_{6})-,
\quad
fenilo,
\quad
fenil(alquilo C_{1}-C_{6})-,
\quad
naftilo,
\quad
heterociclilo no arilo,
\quad
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6})- no arilo,
\quad
heteroarilo; o
\quad
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo.
En este documento, la expresión "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
En este documento, la expresión "radical alquileno (C_{1}-C_{6}) divalente" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y dos valencias sin usar.
En este documento, la expresión "alquenilo (C_{2}-C_{6})" se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace de estequiometría E o Z, cuando sea aplicable. La expresión incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.
En este documento, la expresión "radical alquenileno (C_{2}-C_{6}) divalente" se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y dos valencias sin usar.
En este documento, la expresión "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificadas que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. Esta expresión incluye, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
En este documento, la expresión "radical alquinileno (C_{2}-C_{6}) divalente" se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y dos valencias sin usar.
En este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un resto alicíclico, saturado, que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En este documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un resto alicíclico, insaturado, que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de anillos cicloalquenilo de 5-8 átomos de carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace.
En este documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático, carbocíclico, mono-, bi- o tri-cíclico, y a grupos constituidos por dos grupos aromáticos, carbocíclicos, monocíclicos, unidos covalentemente. Son ejemplos ilustrativos de tales grupos fenilo, bifenilo y naftilo.
En este documento, el término no clasificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como se define a continuación, y en particular se refiere a un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5-8 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N y O, y opcionalmente condensado con un bencilo o un segundo anillo heterocíclico, y el término incluye, por ejemplo, anillos pirrolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazepinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo y bencimidazolilo.
En este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, y opcionalmente condensado con un anillo bencilo o piridilo; y a grupos constituidos por dos anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros unidos covalentemente, conteniendo cada uno de ellos uno o más heteroátomos; y a grupos constituidos por un grupo aromático, carbocíclico, monocíclico, unido covalentemente a anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos. Son ejemplos ilustrativos de tales grupos tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)fenilo y 5-isoxazol-3-iltienilo.
En este documento, el término no clasificado "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo de 5-8 miembros cuyos átomos en el anillo son todos carbono.
A menos que se especifique otra cosa en el contexto en el que aparece, el término "sustituido" aplicado a cualquier resto en este documento se refiere a sustituido hasta con cuatro sustituyentes, pudiendo ser cada uno de ellos independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, hidroxi, mercapto, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},-COR^{A}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, - NR^{A}R^{B} o -CON-R^{A}R donde R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). En el caso en el que el "sustituido" se refiere a sustituido con bencilo, el anillo fenilo del mismo puede estar sustituido por sí mismo con cualquiera de los anteriores, excepto con fenilo o bencilo.
En este documento, las expresiones "cadena lateral de un alfa-aminoácido natural" y "cadena lateral de un alfa-aminoácido no natural" se refieren al grupo R^{x} respectivamente en un aminoácido natural y no natural de fórmula NH_{2}-CH(R^{x})-COOH.
Los ejemplos de cadenas laterales de alfa aminoácidos naturales incluyen los de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, histidina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido \alpha-aminoadípico, ácido \alpha-amino-n-butírico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homoserina, \alpha-metilserina, ornitina, ácido pipecólico y tiroxina.
En las cadenas laterales de alfa-aminoácidos naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo grupos amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo como en arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptófano, histidina, serina, treonina, tirosina y cisteína, tales sustituyentes funcionales pueden estar opcionalmente protegidos.
Análogamente, en las cadenas laterales de alfa aminoácidos no naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo grupos amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, tales sustituyentes funcionales pueden estar opcionalmente protegidos.
El término "protegido", cuando se usa con respecto a un sustituyente funcional en una cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, se refiere a un derivado de tal sustituyente que es sustancialmente no funcional. Los manuales usados habitualmente por T. W. Greene y P. G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991 revisan este objeto. Por ejemplo, los grupos carboxilo pueden estar esterificados (por ejemplo en forma de éster de alquilo C_{1}-C_{6}), los grupos amino pueden convertirse en amidas (por ejemplo, en forma de una NHCOalquil C_{1}-C_{6}-amida) o carbamatos (por ejemplo, en forma de un NHC(=O)O-alquilo C_{1}-C_{6} o NHC(=O)OCH_{2}Ph carbamato), los grupos hidroxilo pueden convertirse en éteres (por ejemplo, un Oalquil C_{1}-C_{6} o un O(alquil C_{1}-C_{6})fenil éter) o ésteres (por ejemplo, un OC(=O)alquilo C_{1}-C_{6} éster) y los grupos tiol puede convertirse en tioéteres (por ejemplo, un terc-butil o bencil tioéter) o tioésteres (por ejemplo, un SC(=O)alquilo C_{1}-C_{6} tioéster).
Existen al menos dos centros quirales actuales o potenciales en los compuestos de acuerdo con la invención debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos. La presencia de diversos átomos de carbono asimétricos da lugar a varios diaestereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos estos diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Actualmente, la configuración estereo preferida del átomo de carbono que tiene el grupo R_{2} es R; la del átomo de carbono que tiene el grupo R_{1} (cuando es asimétrico) es R; y la del átomo de carbono que tiene el grupo R_{3} (cuando es asimétrico) es S.
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El grupo R_{1}
R_{1}
puede ser, por ejemplo,
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, n-propilo, alil fenilpropilo, ciclopropilmetilo, fenilprop-2-enilo, tienilsulfanilmetilo, tienilsulfinilmetilo o tienilsulfonilmetilo; o
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo, etil n-propilo o n-butilo, sustituido con un grupo ftalimido, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinilo, 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinilo, 2-metil-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-ilo, 3-metil-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2,5-dioxo-1-pirrolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo, 5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinilo, hexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-ilo, o un grupo naftalimido (es decir, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-ilo), 1,3-dihidro-1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2-ilo, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-pirrolo[3,4-b]quinolin-2-ilo o 2,3-dihidro-1,3-di-oxo-1H-benz[d,e]isoquinolin-2-ilo; o
\quad
ciclohexilo, ciclooctilo, cicloheptilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo.
Actualmente, los grupos R_{1} preferidos incluyen hidrógeno, hidroxi, metoxi, ciclopentilo, n-propilo, y alilo. De éstos, actualmente se prefieren más hidrógeno, hidroxi, metoxi y alilo.
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El grupo R_{2}
R_{2}
puede ser, por ejemplo
\quad
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{3}-C_{6} o alquinilo C_{3}-C_{6};
\quad
cicloalquil(alquilo C_{1}-C_{6})-;
\quad
fenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, fenil(alquenilo C_{3}-C_{6})- o fenil(alquinil C_{3}-C_{6})-opcionalmente sustituido en el anillo fenilo;
\quad
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroaril(alquenil C_{3}-C_{6})- o heteroaril(alquinilo C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo;
\quad
4-fenilfenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, 4-fenilfenil(alquenilo C_{3}-C_{6})-, 4-fenilfenil(alquinil C_{3}-C_{6})-, 4-heteroarilfenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, 4-heteroarilfenil(alquenilo C_{3}-C_{6})-, 4-heteroarilfenil(alquinilo C_{3}-C_{6})-, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo o heteroarilo terminal;
\quad
fenoxi(alquilo C_{1}-C_{6})- o heteroariloxi(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el anillo fenilo o heteroarilo;
Los ejemplos específicos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso- o terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, prop-2-in-1-ilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, 3-fenilprop-2-in-1-ilo, 3-(2-clorofenil) prop-2-in-1-ilo, bencilo fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, 4-metoxifenilpropilo, fenoxi-butilo, 3-(4-piridilfenil)propilo-, 3-(4-(4-piridil)fenil)prop-2-in-1-ilo, 3-(4-fenilfenil)propilo-, 3-(4-fenil)fenil) prop-2-in-1-ilo y 3-[(4-clorofenil)fenil]propil-.
Actualmente, los grupos R_{2} preferidos incluyen bencilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, etoxifenilpropilo, preferiblemente 4-etoxifenilpropilo y ciclopentilmetilo. De éstos, actualmente se prefieren más isobutilo y etoxifenilpropilo, particularmente 4-etoxifenilpropilo.
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El grupo R_{3}
R_{3}
puede ser, por ejemplo
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, 2,- 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2,- 3- o 4-hidroxifenilo, 2,- 3- o 4-metoxifenilo, 2,- 3- o 4-piridilmetilo, bencilo, 2,- 3- o 4-hidroxibencilo, 2,- 3- o 4-benciloxibencilo, 2,-3- o 4-alcoxi C_{1}-C_{6}-bencilo, o benciloxi(alquilo C_{1}-C_{6})-; o
\quad
el grupo de caracterización de un \alpha-aminoácido natural, en el que cualquier grupo funcional puede estar protegido, cualquier grupo amino puede estar acilado y cualquier grupo carboxilo presente puede estar amidado; o
\quad
un grupo -[Alk]_{n}R_{6} en el que Alk es un grupo a alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de -O- o -S- o grupos -N(R_{7})- [donde R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})], n es 0 ó 1, y R_{6} es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; o
\quad
un grupo bencilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de fórmula -OCH_{2}COR_{8} en el que R_{8} es hidroxilo, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, fenilalquil (C_{1}-C_{6})-amino, el residuo de un aminoácido o haluro de ácido, derivado de éster o amida del mismo, donde dicho resto está unido mediante un enlace amida, seleccionándose dicho aminoácido entre glicina, \alpha o \beta alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico; o
\newpage
\quad
un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) heterocíclico, sin sustituir o mono- o di-sustituido en el anillo heterocíclico con halo, nitro, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, formilo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, mercapto, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), mercaptoalquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})-fenilmetilo; o
\quad
un grupo -CR_{a}R_{b}R_{c} en el que:
\quad
cada uno de R_{a}, R_{b} y R_{c} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); o
\quad
R_{c} es hidrógeno y R_{a} y R_{b} son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o
\quad
R_{c} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), y R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o
\quad
R_{a}, R_{b} y R_{c} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo); o
\quad
cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), o un grupo como se define para R_{c} a continuación distinto de hidrógeno, o R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y R_{c} es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -CO_{2}H, perfuoroalquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}OH, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -Oalquilo (C_{1}-C_{6}), -Oalquenilo (C_{2}-C_{6}), -Salquilo (C_{1}-C_{6}), -SOalquilo (C_{1}-C_{6}),-SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -Salquenilo (C_{2}-C_{6}), -SOalquenilo (C_{2}-C_{6}), -SO_{2}alquenilo (C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquilalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), cicloalquenilalquilo (C_{4}-C_{8}), heteroarilo o heteroarilalquilo, donde el grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halógeno,-CN, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONHalquilo (C_{1}-C_{6}),-CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{6}), -Salquilo (C_{1}-C_{6}), -SOalquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1}-C_{6}), -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, -NHCO alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), fenilo o bencilo.
Los ejemplos de grupos R_{3} particulares incluyen bencilo, fenilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, terc-butoxi-
metilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-benciltio-1-metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo y 1-mercapto-1-metiletilo.
Actualmente, los grupos R_{3} preferidos incluyen fenilo, bencilo, terc-butoximetilo, iso-propilo, terc-butilo e iso-butilo. De éstos, actualmentese prefieren más particularmente terc-butilo y bencilo.
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El grupo R_{4}
R_{4}
puede ser, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n- o iso-propilo, prop-2-ilo y terc-butilo; cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) tal como ciclopropilo o ciclopentilo; fenilo; fenil(alquilo C_{1}-C_{6})- tal como bencilo; heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})- tal como tienilmetilo; heterociclilo monocíclico tal como morfolino; o heteroarilo monocíclico tal como tienilo o furanilo. Cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con metilo, trifluorometilo, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en medicina humana y veterinaria ya que son activos como inhibidores de MMP. Por consiguiente, en 
\hbox{otro aspecto, esta invención se refiere
a:}
(i)
un compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente, para uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en la gestión (por lo que se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o afecciones mediadas por MMP; y
(ii)
el uso de n compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente en la preparación de un agente para la gestión (por lo que se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o afecciones mediadas por MMP.
Las enfermedades o afecciones mediadas por MMP incluyen las que implican la ruptura de tejido tal como resorción ósea, enfermedades inflamatorias, afecciones dermatológicas y crecimiento tumoral o invasión por metástasis secundaria; en particular artritis reumatoide, osteoartritis, periodontotis, gingivitis, ulceración de la córnea, trastornos neuroinflamatorios, incluyendo los que implican degradación de mielina, por ejemplo esclerosis múltiple, reestonosis, enfisema, bronquitis y asma.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente junto con un excipiente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que está experimentando terapia. Los niveles de dosis óptimos y frecuencia de dosificación se determinarán por ensayo clínico.
Los compuestos a los que se refiere a la invención pueden prepararse para la administración por cualquier vía coherente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones que se pueden administrar por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas, o parenterales estériles. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol y glicina; lubricante para la formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes aromatizantes o colorantes convencionales
Para aplicación tópica a la piel, el fármaco puede prepararse en una crema, loción o pomada. Las formulaciones de crema o pomada que pueden usarse para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en libros de texto convencionales de farmacéutica tales como la Farmacopea
británica.
Para aplicación tópica al ojo, el fármaco puede prepararse en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. También pueden incluirse aditivos, por ejemplo tampones tales como metabisulfito sódico o edetato disódico; conservantes incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato o nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa.
El ingrediente activo también puede administrarse por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y la concentración usada, el fármaco puede suspenderse o disolverse en el vehículo. De forma ventajosa, los adyuvantes tales como un anestésico local, agentes conservantes y tamponantes pueden disolverse en el vehículo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que W es un grupo ácido hidroxámico HONH(C=O)- pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de la invención en los que W es un grupo carboxilo -COOH o a partir de los derivados de ácido hidroxámico protegido correspondientes. Tal procedimiento, que forma otro aspecto de la invención, comprende producir un ácido de fórmula general (IIA) o (IIB)
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2 
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o un derivado activado del mismo para hacerlo reaccionar con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida o una hidroxilamina N,O-diprotegida, o una sal de la misma, siendo X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} como se ha definido en la fórmula general (IA) o (IB) con la excepción de que los sustituyentes de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} que son potencialmente reactivos con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida, la hidroxilamina N,O-diprotegida o sus sales, pueden protegerse de tal reacción por sí mismos, retirando después cualquier grupo protector del resto ácido hidroxámico resultante y de cualquier sustituyente protegido de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4.}
La conversión de (IIA) o (IIB) en un derivado activado tal como el éster de pentafluorofenilo, hidroxisuccinilo o hidroxibenzotriazolilo puede realizarse por reacción con el alcohol apropiado en presencia de un agente deshalogenante tal como diciclohexildicarbodiimida (DCC), N,N-dimetilaminopropil-N-etilcarbodiimida (EDC) o 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ).
Los grupos protectores indicados anteriormente son bien conocidos per se, por ejemplo de las técnicas de química de péptidos. Habitualmente, los grupos amino pueden protegerse con grupos benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o acetilo, o en forma de un grupo ftalimido. Habitualmente, los grupos hidroxi pueden protegerse como éteres fácilmente escindibles tales como el éster t-butílico o bencílico, o como ésteres fácilmente escindibles tales como el acetato. Habitualmente, los grupos carboxi pueden protegerse como ésteres fácilmente escindibles, tales como el éster t-butílico o bencílico.
Los ejemplos de hidroxilaminas O-protegidas para uso en el procedimiento (a) anterior incluyen O-bencilhidroxilamina, O-4-metoxibencilhidroxilamina, O-trimetilsililhidroxilamina y O-terc-butoxicarbonilhidroxilamina.
Los ejemplos de hidroxilaminas O,N-diprotegidas para uso en el procedimiento (a) anterior incluyen N,O-bis(bencil)hidroxilamina, N,O-bis(4-metoxibencil)hidroxilamina, N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butildimetilsililhidroxil-
amina, N-terc-butoxicarbonil-O-tetrahidropiranilhidroxilamina y N,O-bis(terc-butoxicarbonil)hidroxilamina.
Los compuestos de la invención en los que W es un grupo N-formilhidroxilamino H(C=O)NH(OH)- pueden prepararse por N-formilación del compuesto O-protegido correspondiente en el que W es -NH(OH) y después retirada del grupo protector de O.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que W es un grupo ácido carboxílico -COOH, es decir, compuestos de fórmula (IIA) o (IIB) anteriores, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende: acoplar un ácido de fórmula (III) o un derivado activado del mismo
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3 
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con una amina de fórmula (IVA) o (IVB)
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4 
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en las que X, R_{1} R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula general (IA) y (IB) con la excepción de que cualquier sustituyente de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} que es potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento puede protegerse de tal reacción por sí mismo, y R_{11} representa un grupo protector de hidroxi, y posteriormente retirada del grupo protector R_{11} y de cualquier grupo protector de R_{1} R_{2}, R_{3} y R_{4}.
Los derivados activos de los ácidos (III) incluyen ésteres activados tales como el éster de pentafluorofenilo, anhídridos de ácido y haluros de ácido, por ejemplo cloruros. Los grupos protectores de hidroxi adecuados pueden seleccionarse entre los conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IVA) y (IVB) pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los procedimientos generales para la formación de un anillo oxadiazol ilustrada en los Esquemas 1 y 2 en los Ejemplos 1 y 2 que se muestran a continuación.
Los siguientes Ejemplos preparativos describe la preparación de compuestos útiles de acuerdo con la invención.
En los ejemplos se han usado las siguientes abreviaturas
DCM - Diclorometano
DMF - N,N-Dimetilformamida
HOBT - 1-Hidroxibenzotriazol
Pfp - Pentafluorofenol
WSCDI - Hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
HCl - Ácido Clorhídrico
THF - Tetrahidrofurano
TFA - Ácido trifluoroacético
P(O-Tol)_{3} - Tri-O-tolilfosfina
EtOAc - Acetato de etilo
CH_{3}CN - Acetonitrilo
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Ejemplo 1
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanohidróxamico 
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(Esquema pasa a página siguinte)
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Esquema 1
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El Ejemplo 1 se preparó como se ha indicado en el Esquema 1 usando procedimientos que se describen a continuación.
Etapa A
Éster bencílico del ácido (1S-carbamoil-2,2-dimetil-propil)-carbámico
Se disolvió N-benciloxicarbonil-L-terc-butilglicina (50 g, 189 mmol) en DMF (500 ml) y se enfrió en un baño de hielo-agua antes de la adición de HOBT (28,05 g, 208 mmol) y WSCDI (39,8 g, 208 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de una solución de amoniaco 0,880 (21 ml, 377 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo éster bencílico del ácido (1S-carbamoil-2,2-dimetilpropil)-carbámico en forma de un sólido blanco (44,1 g, 89%). ^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}), 7,32 (5H, m), 6,05 (1H, s a), 5,71 (1H, s a), 5,60 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,01 (1H, d, J = 6,5 Hz) y 1,00 (9H, s). EMBR; ion +ve 265 (M+H), 287 (M+Na).
Etapa B
Éster bencílico del ácido (1S-ciano-2,2-dimetil-propil)-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido (1S-carbamoil-2,2-dimetil-propil)-carbámico (44,1 g, 167 mmol) en piridina anhidra (203 ml, 2,5 mol) en una atmósfera inerte y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (21,8 ml, 234 mmol) durante 15 minutos y la reacción se dejó en agitación en el baño de hielo-agua durante 2 horas antes de calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con hielo-agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente conduce al aislamiento del producto deseado en forma de un aceite naranja (36,72 g, 89%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}), 7,42 (5H, m), 5,28 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 6,5 Hz) y 1,11 (9H, s), EMBR; ion +ve 269 (M+Na), 247,2 (M+H).
Etapa C
Éster bencílico del ácido [1S-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,2-dimetil-propil]-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido (1S-ciano-2,2-dimetil-propil)-carbámico (37,60 g, 153 mmol) en etanol (300 ml) y se trató gota a gota con hidroxilamina acuosa al 50% (51 ml, 764 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió y se concentró a presión reducida para producir el producto deseado en forma de una espuma/goma blanca (41,5 g, 97%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}), 7,32 (5H, m), 6,21 (1H, s a), 5,95 (1H, s a), 5,81 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,08 (2H, m), 4,79 (1H, s a), 4,05 (1H, d, J = 6,5 Hz) y 0,95 (9H, s).
EMBR; ion +ve 279,8 (M+H).
Etapa D
Éster bencílico del ácido [2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido [1S-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,2-dimetil-propil]-carbámico (0,21 g, 0,75 mmol) en DMF (5 ml) y se trató con piridina (0,1 ml, 1,28 mmol), cloruro de benzoílo (0,13 ml, 1,1 mmol) y DMAP (cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de calentarse a 100ºC y de agitarse durante 16 horas. La reacción se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto deseado se aisló en forma de un aceite naranja (0,22 g, 78%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 8,12 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,32 (5H, m), 5,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,12 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 6,5 Hz) y 1,10 (9H, s). EMBR; ion +ve 366,2 (M+H), 388,2 (M+Na).
Etapa E
2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilamina
Se trató éster bencílico del ácido [2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-carbámico (0,2 g, 0,5
mmol) con ácido bromhídrico al 48% en ácido acético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y Na_{2}CO_{3} 1 M. La capa orgánica se lavó adicionalmente con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se aisló en forma de un aceite amarillo (0,13 g, 98%).
EMBR; ion +ve 232 (M+H).
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Etapa F
[2,2-Dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-4,-metil-pentanoico
Se disolvió 2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilamina (0,13 g, 0,6 mmol) en DMF (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo-agua antes de la adición de pentafluorofenil éster del ácido 2R-(2,2-dimetil-5S-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-4-metil-pentanoico (0,22 g, 0,6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La DMF se retiró a presión reducida y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:1) condujo al aislamiento del producto deseado en forma de un sólido blanco (0,16 g, 64%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 8,12 (2H, m), 7,55 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,55 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,75 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,04 (9H, s) y 0,88 (6H, m).
EMBR; ion +ve 444 (M+H).
Etapa G
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanohidróxamico
Se disolvió [2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 2R-(2,2-dimetil-5S-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-4-metil-pentanoico (0,05 g, 0,11 mmol) en metanol (2 ml) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0,04 ml, 0,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la evaporación a presión reducida. El producto de reacción se separó por cromatografía preparativa de fase inversa para producir el producto requerido en forma de un sólido blanco (0,02 g, 44%).
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,13 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,58 (2H, m), 5,14 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,94 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz) y 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 177,1, 176,3, 172,0, 171,6, 134,6, 130,8, 129,4, 125,7, 73,7, 55,8, 49,6, 39,7, 36,2, 27,4, 27,2, 24,2 y 22,5.
EMBR; ion +ve 419 (M+H); ion -ve 417 (M-H).
Etapa H
Pentafluorofenil éster del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico
Se disolvió ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico (preparado de acuerdo con el documento WO 94/02447) (30 g, 130 mmol) en acetato de etilo (300 ml) y se trató con pentafluorofenol (28,8 g, 156 mmol) y WSCDI (30 g, 156 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el producto deseado en forma de un único diastereómero (21,2 g, 42%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 4,55 (1H, d, J = 6,7 Hz), 3,31 (1H, m), 1,85 (3H, m a), 1,65 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,05 (3H, d, J = 6,5 Hz) y 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz).
También se preparó el diastereómero ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-2R-hidroxi-5-metil-hexanohidróxamico.
7
M+H = 420,0, M+Na = 441,5, M-H = 417,5.
El ácido carboxílico correspondiente se preparó como se ha indicado en el Esquema 1 y en el procedimiento que se muestra a continuación.
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Etapa I
Ácido 3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanoico
Se disolvió [2,2-dimetil-1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 2R-(2,2-dimetil-5S-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-4-metil-pentanoico (0,05 g, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a 4ºC durante la adición de ácido clorhídrico 1 M (5 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 horas. Toda la masa del disolvente se retiró a presión reducida antes de secarse a alto vacío, dando una espuma blanca (0,045 g, aprox. cuant.).
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,74 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) y 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
EMBR; ion -ve 392,2 (M-H).
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Ejemplo 2
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanohidróxamico 
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8 
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El Ejemplo 2 se preparó como se indica en el esquema 2 usando procedimientos que se describen a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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El Ejemplo 2 se preparó como se ha resumido en el esquema 2 usando procedimientos descritos a continuación.
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Etapa A
Benzotriazol-1-il éster del ácido 2S-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico
Una solución de N-terc-butoxicarbonil-L-terc-butilglicina (5 g, 21,6 mmol) en acetato de etilo (80 ml) se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadieron HOBT (3,22 g, 23,8 mmol) y WSCDI (4,56 g, 23,8 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera, antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, dando una espuma blanca (5,74 g, 76%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 8,05 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,41 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 6,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 6,5 Hz), 1,55 (9H, s) y 1,21 (9H, s).
EMBR; ion +ve 349 (M+H).
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido [2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-carbámico
Se disolvió benzotriazol-1-il éster del ácido 2S-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (3,71 g, 10,7 mmol) en tolueno (80 ml) y se trató con N-hidroxibenzamidina (2,9 g, 21,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y Na_{2}CO_{3} 1 M. La capa orgánica se lavó adicionalmente con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:4) condujo al aislamiento del producto deseado (2,58 g, 73%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 8,10 (2H, m), 7,50 (3H, m), 5,30 (1H, d a), 4,95 (1H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (9H, s) y 1,03 (9H, s). EMBR; ion +ve 354,2 (M+Na).
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Etapa C
N-hidroxi-benzamidina
Se disolvió benzonitrilo (5 g, 48 mmol) en etanol (100 ml) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (16 ml, 242 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas antes de la concentración a presión reducida para dar una espuma transparente (4,5 g, 68%).
EMBR; ion +ve 137 (M+H).
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Etapa D
2,2-Dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilamina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-carbámico (1 g, 3,0 mmol) en DCM (5 ml) y se trató con TFA (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y Na_{2}CO_{3} 1 M. La capa orgánica se lavó adicionalmente con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (0,65 g, 93%).
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,10 (2H, m), 7,55 (3H, m), 4,81 (1H, s) y 1,19 (9H, s).
EMBR; ion +ve 232 (M+H).
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Etapa E
[2,2-Dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amida del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico
Se disolvió ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico (0,27 g, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo-agua antes de la adición de HOBT (0,17 g, 1,29 mmol) y WSCDI (0,25 g, 1,29 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de 2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilamina (0,3 g, 1,29 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La DMF se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:4) condujo al aislamiento del producto deseado (0,26 g, 46%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 8,10 (2H, m), 7,50 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,81 (1H, m), 1,63 (3H, s), 1,55 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,1 Hz) y 0,89 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EMBR; ion +ve 444 (M+H).
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Etapa F
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanohidróxamico
Se disolvió [2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amida del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico (0,26 g, 0,6 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0,2 ml, 2,95 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de la concentración a presión reducida. El producto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el producto deseado (0,11 g, 41%).
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,06 (2H, m), 7,53 (3H, m), 5,21 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,99 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,15 (1H, m), 1,10 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz) y 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 180,3, 176,7, 172,0, 169,7, 132,9, 130,5, 128,8, 128,4, 73,7, 57,1, 49,5, 39,5, 36,5, 27,3, 24,3 y 22,5.
EMBR; ion +ve 419 (M+H); ion -ve 417 (M-1).
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Ejemplo 3
2R-[3-(4-Etoxi-fenil)-propil]-N_{1}-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)2,2-dimetil-propil]-3S,N_{4}-dihidroxi-succi- namida 
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Ejemplo 3
11 
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El Ejemplo 3 se preparó como se ha indicado en el Esquema 3 usando procedimientos que se describen a continuación.
Etapa A
Éster diisopropílico del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico
A una solución enfriada (-78ºC) de éster diisopropílico del ácido 2S-hidroxi-succínico (19,70 ml, 95 mmol) en THF (35 ml) se le añadió gota a gota LiHMDS (200 ml, 0,2 mol, 2,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante dos horas y después a -30ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota bromuro de alilo (12,36 ml, 0,14 mol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante una noche. Se vertió en una solución saturada de NH_{4}Cl/hielo (200 ml). La extracción con EtOAc (3 x 200 ml) seguido de un lavado con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) produjo un aceite amarillo después de la retirada de los disolventes al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio éster diisopropílico del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico en forma de un aceite incoloro (7,76 g, de = 80%, rendimiento del 40%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 5,77-5,88 (1H, m), 4,98-5,21 (4H, m), 4,22 (1H, s a), 3,18 (1H, s a), 2,87-2,94 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,3 Hz) y 1,22 (6H, d, J = 6,3 Hz).
EMBR: ion +ve 281 (M+Na).
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Etapa B
Éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-alil]-3S-hidroxi-succínico
A una solución de éster diisopropílico del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico (4,79 g, 18,5 mmol), 4-bromofenetol (3,19 ml, 22,2 mmol, 1,2 equiv.) y NEt_{3} (6,22 ml, 44,6 mmol, 2,4 equiv.) en CH_{3}CN (40 ml), se añadió a una suspensión sonicada (durante 2 min) de P(O-Tol)_{3} (0,57 g, 2,22 mmol, 0,1 equiv.) y Pd(OAc)_{2} (209 mg, al 5%) en CH_{3}CN (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El CH_{3}CN se retiró al vacío. El material bruto se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml). Una purificación por cromatografía ultrarrápida produjo el éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-alil]-3S-hidroxi-succínico deseado (5,92 g, rendimiento del 84%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,02-6,12 (1H, m), 4,98-5,13 (2H, m), 4,26 (1H, dd, J = 7,1, 3,0 Hz), 4,02 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,92-2,97 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 2,49-2,62 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz) y 1,19-1,30 (12H, m).
EMBR: ion +ve 400 (M+Na).
Etapa C
Éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico.
A una solución de éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-alil]-3S-hidroxi-succínico (129 mg, 0,34 mmol) en MeOH (10 ml) en una atmósfera inerte se le añadió Pd al 10%/C (13 mg). Se burbujeó H_{2} a través de la suspensión resultante durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a 1 atmósfera de H_{2} durante 16 h. El Pd/C se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida para dar éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico (115 mg, rendimiento del 88%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,97-5,14 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 7,3, 3,5 Hz), 4,01 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,77-2,83 (1H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,45-1,94 (4H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz) y 1,12-1,30 (12H, m).
EMBR: ion +ve 402,0 (M+Na).
Etapa D
Ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico
A una solución de éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico (4,78 g, 12,6 mmol) en THF/agua (3:1, 120 ml) se le añadió NaOH (1,66 g, 41,5 mmol, 5,5 equiv.). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La mezcla se concentró a presión reducida y se acidificó a pH = 3 mediante la adición de HCl 1 N. El hidroxi diácido se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico deseado (3,66 g, rendimiento del 85%).
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,23 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,98 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,76-2,81 (1H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 1,55-1,72 (4H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz).
EMBR: ion +ve 319 (M+Na); ion -ve 295 (M-H).
Etapa E
Ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico
A una solución de ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico (3,66 g, 12,3 mmol) en acetona (50 ml) en una atmósfera inerte se le añadieron dimetoxipropano (2,58 ml, 21 mmol, 1,7 equiv.) y cloruro de cobre (165 mg, 1,2 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico (4,03 g, rendimiento del 97%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,01 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,91-2,98 (1H, m), 2,54-2,64 (3H, m), 1,23-2,20 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,53 (3H, s) y 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz).
EMBR: ion +ve 359 (M+Na); ion -ve 335 (M-H).
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Etapa F
Pentafluorofenil éster del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico
A una solución enfriada (0ºC) de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico (4,03 g, 12 mmol) y pentafluorofenol (2,43 g, 13,2 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió WSC (2,54 g, 13,2 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante una noche. El CH_{2}Cl_{2} se retiró al vacío y la mezcla de reacción bruta resultante se disolvió en EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), NaHCO_{3} sat. (20 ml) y finalmente con salmuera (20 ml). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida para formar el pentafluorofenil éster del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico esperado (3,94 g, rendimiento del 65%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,01 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,20-3,28 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 1,70-1,88 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,57 (3H, s) y 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz).
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Etapa G
2R-[3-(4-Etoxi-fenil)-propil]-N,-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-[1,3]dioxolan- 4S-ona
A una solución de pentafluorofenil éster del ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxifenil)-pentanoico (150 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió 2,2-dimetil-1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilamina (100 mg, 0,42 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y el disolvente se retiró al vacío. El material bruto recogió en EtOAc (70 ml) y se lavó con agua (10 ml), después con Na_{2}CO_{3} (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml). El disolvente se secó sobre MgSO_{4} y se retiró a presión reducida para dar la 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-N_{1}-[1 S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-[1,3]dioxolan-4S-ona deseada (82 mg, bruta al 33%).
^{1}H RMN; \delta (CDCl_{3}) 7,88 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,20 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,95 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,64 (3H, m a), 1,84 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz) y 1,02 (9H, s).
EMBR: ion +ve 556,0 (M+H).
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Etapa H
2R-[3-(4-Etoxi-fenil)propil]-N_{1}-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N_{4}-dihidroxi-succinamida
A una solución de 2R-[3-(4-Etoxi-fenil)-propil]-N_{1}-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-[1,3]dioxolan-4S-ona (82 mg, 0,15 mmol) en i-PrOH (5 ml) se le añadió una solución acuosa de hidroxilamina (al 50%, 48 \mul, 0,7 mmol, 5 equiv.). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida para producir un aceite que se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa, dando el producto requerido (25,3 mg, 32%).
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,86 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,14 (1H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,87 (2H, c, J = 6,96), 2,88 (1H, m), 2,45 (2H, m a), 1,53 (4H, m a), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz) y 1,06 (9H, s).
EMBR: ion +ve 553,2 (M+Na); ion -ve 529,2 (M-H)
Los compuestos de los Ejemplos 4-17 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 1 por síntesis paralela, usando el cloruro de ácido apropiado en la Etapa D. Los productos se purificaron por HPLC preparativa:
Ejemplo 4 Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
12
EMBR; ion +ve 407 (M+Na); ion -ve 383 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
13
EMBR; ion +ve 431 (M+Na), ion -ve 407 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-ciclopentilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
14
EMBR; ion +ve 425 (M+H), ion -ve 423 (M-H).
Ejemplo 7 Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-tiofen-2-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
15
EMBR; ion +ve 461 (M+Na), ion -ve 437 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
16
EMBR; ion +ve 393 (M+Na), ion -ve 369 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
17
EMBR; ion +ve 411 (M+H), ion -ve 409 (M-H).
\newpage
Ejemplo 10
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
18
EMBR; ion +ve 433 (M+H), ion -ve 431 (M-H).
Ejemplo 11
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
19
EMBR; ion +ve 421 (M+Na), ion -ve 397 (M-H).
Ejemplo 12
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
20
EMBR; ion +ve 421 (M+Na), ion -ve 397 (M-H).
Ejemplo 13
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidroxámico
21
EMBR; ion +ve 425 (M+H), ion -ve 423 (M-H).
También se preparó el diastereómero ácido 2R-hidroxi-3R-[1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-etilhexanohidróxamico.
22
M+H = 425,1, M+Na = 447,1, M-H = 423,0.
Ejemplo 14
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-(2,2-dimetil-propil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
23
EMBR; ion +ve 435 (M+Na), ion -ve 411 (M-H).
Ejemplo 15
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
24
EMBR; ion +ve 433 (M+H), ion -ve 431 (M-H).
Ejemplo 16 Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróx- amico
25
EMBR; ion +ve 405 (M+Na), ion -ve 381 (M-H).
Ejemplo 17
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
26
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,26 (1H,d, J = 9,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,89 (1H, m), 2,57 (3H, s), 1,61 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,00 (9H, s)
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 178,6, 176,1, 171,9, 170,7, 73,5, 55,6, 49,5, 39,9, 36,2, 27,6, 26,6, 24,2, 22,7 y 12,4.
EMBR; ion +ve 379 (M+Na), ion -ve 355 (M-H).
Los compuestos de los Ejemplos 18-19 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 2, usando el nitrilo apropiado en la Etapa C y/o el resto de aminoácido apropiado en la Etapa A:
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Ejemplo 18
Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico
27
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 5,12 (1H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,06 (1H, m), 2,92 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,14 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 179,7, 176,6, 176,5, 172,0, 73,7, 56,9, 49,2, 39,5, 36,5, 28,3, 27,3, 24,5, 22,3, 21,2 y 21,1.
EMBR; ion +ve 385 (M+H), ion -ve 383 (M-H).
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Ejemplo 19
2S,N_{1}-Dihidroxi-3R-isobutil-N_{4}-[2-metil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-succinamida
28
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,05 (2H, m), 7,52 (3H, m), 5,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 2,91 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,95(3H, d, J = 6,3 Hz), 0,84(3H, d, J = 6,3 Hz).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 181,0, 176,8, 172,0, 169,9, 132,9, 130,5, 128,7, 128,4, 73,7, 54,3, 49,6, 39,5, 33,3, 27,2, 24,4, 22,5, 19,8 y 19,4.
EMBR; ion +ve 427 (M+Na), ion -ve 403 (M-H).
Los compuestos de los Ejemplos 20-23 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 2, usando el nitrilo apropiado en la Etapa C y/o el resto de aminoácido apropiado en la Etapa A. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 94/21625.
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Ejemplo 20
Ácido 2S-alil-5-metil-3R-[2-fenil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilcarbamoil]-hexanohidróxamico
29
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 9,13 (1H, d, J = 8,26 Hz), 8,05 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,25 (5H, m), 5,66 (1H, m), 5,45 (1H, m), 4,90 (2H, m), 4,50 (1H, s) 3,51 (1H, dd, J = 13,92, 4,84 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 13,92, 10,90 Hz), 2,50 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,50 (3H, m), 1,0 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 181,0, 177,0, 172,7, 138,0, 136,5, 133, 130,8, 130,6, 130,5, 130,1, 128,7, 128,7, 117,7, 48,4, 48,3, 42,1, 39,5, 36,2, 27,1, 24,9 y 22,0.
Ejemplo 21 Ácido 2S-alil-5-metil-3R-[2-fenil-1S-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilcarbamoil]-hexanohidróxamico
30
^{1}H RMN; \delta (DMSO) 10,28 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,64 (1H, s a), 7,25 (5H, m), 5,45 (2H, m), 4,51 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,20 (1H, dt, J = 10,6, 3,12 Hz), 1,70 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,91 Hz), 0,70 (1H, m), 0,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,48(3H, d, J = 6,4 Hz).
^{13}C RMN; \delta (MEOD) 179,0, 175,6, 175,5, 171,3, 136,6, 135,0, 129,2, 128,6, 127,3, 116,4, 48,7, 46,9, 40,6, 38,1, 34,8, 26,9, 25,6, 23,5, 20,7 y 19,9.
Ejemplo 22
Ácido 2S-alil-5-metil-3R-[2-fenil-1S-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilcarbamoil]-hexanohidróxamico
31 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,98 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,27 (5H, m), 5,51 (2H, m), 4,85 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J = 14,0, 5,0 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 14,0, 10,97 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 11,0, 3,25 Hz), 2,16 (3H, s), 2,00 (1H, dt, J = 11,40, 3,30 Hz), 1,80 (1H, m), 1,15 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 172,62, 168,27, 133,59, 132,07, 126,34, 125,66, 124,28, 113,36, 45,19, 44,04, 43,95, 37,61, 35,15, 31,75, 22,72, 20,44, 17,59 y 7,36.
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Ejemplo 23
Ácido 2S-alil-3R-[2,2-dimetil-1S-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilcarbamoil]-5-metil-hexanohidróxamico 
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32 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,81 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,65 (1H, m), 5,70 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 8,62 Hz), 4,95 (2H, m), 2,60 (1H, dt, J = 11,10, 3,16 Hz), 2,39 (3H, s), 1,38 (1H, dt, J = 13,10,3,33 Hz), 1,31 (1H, m), 0,98 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,84(3H, d, J = 6,6 Hz).
El compuesto del Ejemplo 24 se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 2. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 95/19956.
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Ejemplo 24
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilcarbamoil]-5-metil-hexanohidróxamico 
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33 
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EMBR; ion +ve 403,5 (M+H), ion -ve 401,3 (M-H).
El compuesto del Ejemplo 25 se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 2, usando el nitrilo apropiado en la Etapa C y/o el resto de aminoácido apropiado en la Etapa A. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 97/02239.
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Ejemplo 25
Ácido 2S-metoxi-5-metil-3R-[1S-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-fenil-etilcarbamoil]-hexanohidróxamico
34
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,14 (5H, m), 5,34 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 9,68 Hz), 3,20 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,35 (2H, m), 0,90 (1H, m), 0,73 (3H, d, J = 6,55 Hz) y 0,70 (3H, d, J = 6,57 Hz).
Los compuestos del Ejemplo 26 y 27 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 2. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 92/13831 usando procedimientos análogos a los descritos en el documento WO 95/32944.
Ejemplo 26
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilcarbamoil]-heptadecanoico
35
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,05 (2H, m), 7,49 (3H, m), 5,22 (1H, s), 2,93 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J = 9,8,16,7 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 4,6,16,6 Hz), 1,52 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (24H, m), 1,10 (9H, s) y 0,89 (3H, m).
EMBR; ion +ve 528,4 (M+H).
Ejemplo 27
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propilcarbamoil]-nonadecanoico
36
EMBR; ion +ve 556,2 (M+H).
El compuesto del Ejemplo 28 se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 1. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa H se detalla dentro del documento WO 92/13831 usando procedimientos análogos a los descritos en el documento WO 95/32944.
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Ejemplo 28
Ácido 6-(4-cloro-fenil)-3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-hexanoico 
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37 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,07 (2H, m), 7,61 (3H, m), 6,93 (4H, m), 5,15 (1H, s), 2,94 (1H, m), 2,5 (4H, m), 1,5 (4H, m) y 1,07 (9H, s).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 178,0, 177,1, 142,6, 134,6, 132,7, 131,0, 130,8, 129,5, 129,4, 125,7, 55,7, 43,8, 39,0, 36,3, 36,1, 34,1, 30,3 y 27,4.
EMBR; ion +ve 506,2 (M+Na), ion -ve 482,4 (M-H).
También se preparó el diastereómero ácido 6-(4-cloro-fenil)-3R-[2,2-dimetil-1R-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-hexanoico
M+H = 485, M+Na = 507,2, M-H = 482,6.
Los compuestos de los Ejemplos 29 y 30 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
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Ejemplo 29
Ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanoico 
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38 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,95 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,28 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,94 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) y 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
EMBR; ion -ve 408,2 (M-H).
Ejemplo 30 Ácido 3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexanoico
39
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,74 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) y 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
EMBR; ion -ve 392,2 (M-H).
Los compuestos del Ejemplo 31 y 32 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 2. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 94/02446 usando el bromuro de cinnamilo o yoduro de ciclopentilmetilo apropiado en lugar del yoduro de metalilo como se detalla en la patente mencionada anteriormente.
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Ejemplo 31
N_{4}-[2,2-Dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-2S,N_{1}-dihidroxi-3R-(3-fenil-alil)-succinamida
40
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,53 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,91 (3H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,04 (1H, m), 5,26 (1H, s), 4,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,02 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,37 (1H, m) y 1,07 (9H, s).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 179,8, 175,9, 172,0, 169,6, 138,8, 134,0, 132,8, 130,4, 129,7, 128,9, 128,4, 128,4, 127,3, 73,2, 56,5, 51,3, 36,8 y 34,0.
EMBR; ion +ve 501,2 (M+Na), ion -ve 477,4 (M-H).
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Ejemplo 32 2R-Ciclopentilmetil-3S,N_{4}-dihidroxi-N_{1}-[1S-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetil-propil]-succinamida
41
^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 5,13 (1H, s), 3,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,06 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,63-1,39 (6H, m a), 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (1H, m), 1,03 (9H, s) y 1,02 (2H, m).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 179,6, 176,6, 176,5, 172,0, 73,6, 56,8, 50,8, 39,6, 36,7, 36,5, 34,7, 33,6, 28,3, 27,2, 26,5 y 21,2.
EMBR; ion +ve 411,2 (M+H), ion -ve 409,6 (M-H).
Los compuestos de los Ejemplos 33 - 35 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 3 usando el bromuro de arilo apropiado en la Etapa B.
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Ejemplo 33
2R-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-propil]-N,-[2,2-dimetil-1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-3S,N_{4}- dihidroxi-succinamida 
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42 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (3H, s a), 7,4 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,7 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,8 (3H, m a), 1,8 (4H, m a) y 1,0 (9H, s).
EMBR; ion +ve 623,2 (M+H), ion -ve 621,0 (M-H).
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Ejemplo 34 2R-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-propil]-N_{1}-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N_{4}- dihidroxi-succinamida 
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43 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (3H, s a), 7,4 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,7 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,8 (3H, m a), 1,8 (4H, m a) y 1,0 (9H, s).
EMBR; ion +ve 629,4 (M+Na), ion -ve 605,4 (M-H).
Ejemplo 35 2R-[3-(4-Etoxi-fenil)-propil]-N_{1}-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N_{4}-dihidroxi-succin- amida 
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44 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 7,86 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,14 (1H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,87 (2H, c, J = 6,96,14,0 Hz), 2,88 (1H, m), 2,45 (2H, m a), 1,53 (4H, m a), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz) y 1,06 (9H, s).
EMBR; ion +ve 515,2 (M+H), ion -ve 513,2 (M-H).
El compuesto de los Ejemplos 36 se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 2. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 01/10834.
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Ejemplo 36 3-Ciclopentil-N-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-2R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-propion- amida 
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45 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,26 (03 H, s), 8,05 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,84 (0,7H, s), 7,52 (3H, m), 5,20 (1H, m), 3,75 (1 H, m), 3,63 (0,3H, dd, J = 13,9, 5,5 Hz), 3,43 (0,7H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,18 (0,7H, m), 3,00 (0,3H, m), 1,92 (1H, m), 1,47 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,08 (6H, s) y 0,98 (2H, m).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD) 179,9, 176,9, 176,6, 169,3, 163,8, 159,2, 132,5, 130,0, 129,6, 128,9, 128,3, 127,9, 56,8, 56,7, 53,9, 50,3, 44,8, 44,6, 39,1, 38,9, 37,9, 37,7, 35,9, 35,8, 34,1, 33,4, 33,3, 26,9, 26,1 y 25,9.
EMBR; ion +ve 451 (M+Na), ion -ve 427 (M-H).
El compuesto del Ejemplo 37 se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 1. La síntesis del succinato quiral apropiado en la Etapa E se detalla dentro del documento WO 01/10834.
Ejemplo 37 3-Ciclopentil-N-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-2R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-propion- amida 
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46 
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^{1}H RMN; \delta (CH_{3}OD) 8,49 (0,6H, d, J = 8,7 Hz), 8,37 (0,4H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (0,4H, s), 8,14 (2H, m), 7,85 (0,6H, s), 7,65 (1H, m), 7,59 (2H, m), 4,81 (1H, s), 3,79 (1H, m), 3,63 (0,4H, m), 3,43 (0,6H, m), 3,13 (0,6H, m), 2,97 (0,4H, m), 1,55 (9H, m), 1,08 (3H, s), 1,07 (6H, s) y 1,04 (2H, m).
^{13}C RMN; \delta (CH_{3}OD), 176,6, 171,6, 164,2, 159,7, 134,6, 132,8, 130,8, 130,3, 129,4, 125,7, 69,5, 56,0, 54,3, 50,8, 45,4, 45,3, 40,6, 39,5, 38,3, 38,2, 35,9, 34,5, 33,8, 33,7, 32,0, 27,5, 26,4 y 26,3.
EMBR; ion +ve 429 (M+H).
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Resultados biológicos A. Ensayos de Inhibición Enzimática
Los compuestos de la invención se ensayaron para evaluar sus actividades como inhibidores de MMP9 y MMP12.
Protocolo de ensayo de MMP9
Los compuestos se ensayaron para la actividad inhibidora contra gelatinasa de 92 kDa (MMP9) en un ensayo usando sustrato peptídico marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2} (McaPLGLDpaAR) (Knight y col., FEBS Lett. 1992; 263-266).
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Las soluciones madre se hicieron del siguiente modo:
Tampón de ensayo:
Tris-HCl 100 mM pH 7,6 que contiene NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y Brij 35 al 0,05%
Sustrato:
McaPLGLDpaAR 0,4 mM (de Bachem) (0,437 mg/ml) solución madre en DMSO al 100% (almacenada a -20ºC). Diluir a 8 \muM en tampón de ensayo.
Enzima:
Gelatinasa de 92 kDa humana recombinante (MMP-9; APMA (activada con acetato 4-aminofenilmercúrico si fuera necesario) apropiadamente diluida en tampón de ensayo.
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Los compuestos de ensayo se prepararon inicialmente como una solución de compuesto 10 mM en DMSO al 100%, diluido a 1 mM en DMSO al 100%, después de diluyó en serie 3 veces en DMSO al 100% en las columnas 1-10 de una placa de microtitulación de 96 pocillos. La concentración de ensayo varía de 100 \muM (columna 1) a 5,1 nM (columna 10).
El ensayo se realizó en un volumen total de 100 \mul por pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos. La enzima activada (20 \mul) se añadió a los pocillos seguida de 20 \mul de tampón de ensayo. Las concentraciones apropiadas de compuestos de ensayo disueltas en 10 \mul DMSO después se añadieron seguidas de 50 \mul de McaPLGLDpaAR (8 \muM, preparado por dilución de solución madre de DMSO en tampón de ensayo). Para cada ensayo se examinaron diez concentraciones de compuesto de ensayo por duplicado. Los pocillos de control carecen de enzima o compuesto de ensayo. Las reacciones se incubaron a 37ºC durante 2 horas. Se midió la fluorescencia a 405 nm inmediatamente con un fluorómetro SLT Fluostar (SLT Labinstruments GmbH, Grödig, Austria) usando excitación a 320 nm, sin detener la reacción.
El efecto del compuesto de ensayo se determinó a partir de la curva de respuesta a dosis generada por las 10 concentraciones duplicadas de inhibidor. La CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria para dar una disminución del 50% en la actividad enzimática) se obtuvo ajustando los datos a la ecuación, Y = a + ((b - a)/(1 + (c/X)^{d})). (Y = inhibición conseguida para una dosis particular; X = la dosis en nM; a = % de inhibición mínima y/o cero; b = inhibición máxima y/o 100%; c = es la IC_{50}; d = es la pendiente). El resultado se redondeó a una cantidad significativa.
Protocolo de ensayo de MMP12
Los compuestos se ensayaron para la actividad inhibidora frente a metaloeslastasa (MMP12) en un ensayo usando un sustrato peptídico marcado con cumarina (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2} (McaPLGLDpaAR) (Knight y col., FEBS Lett. 1992; 263-266). El protocolo para este ensayo fue como el descrito para el ensayo de MMP9 anterior.
Protocolo de ensayo de MMP1
Los compuestos se ensayaron para la actividad inhibidora frente a colagenasa (MMP1) en un ensayo usando un sustrato peptídico marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2} (McaPLGLDpaAR) (Knight y col., FEBS Lett. 1992; 263-266). El protocolo para este ensayo fue como el descrito para el ensayo de MMP9 anterior.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Resultados
Clave para los datos biológicos
Intervalo
A < 100 nM
B 100 - 1000 nM
C 1000 - 10.000 nM
D >10.000 nM
47
Estos resultados muestran que en general, los compuestos ensayados eran activos como inhibidores de MMP12, mostrando ciertos ejemplos una inhibición selectiva tanto de MMP-9 como 12 con relación a MMP-1.
B. Modelo de fibrosis hepática inducida por CCl_{4}
El tetracloruro de carbono (CCl_{4}) induce fibrosis hepática cuando se administra por vía intraperitoneal (Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation Oct 1997; 21 (5):475-88). Los compuestos de la invención pueden evaluarse para su capacidad de prevenir la formación de tejido fibrótico inducida por CCl_{4}.
Animales
Ratas Sprague-Dawley macho, de 7 semanas de edad, de un peso aproximado de 300 g de Charles River/lffa-Crédo, St-Germain/l'Arbresle, Francia.
Las ratas se aclimataron durante 5 días antes de que comenzarán los experimentos, en habitaciones con aire acondicionado, 2 animales por jaula, temperatura: 22ºC \pm 2, humedad relativa: 55% \pm 10, luz: ciclo de 12 horas (7 a.m. - 7 p.m.), jaula: jaula: Makrolon® 42,5 x 26,6 x 15 en estanterías equipadas cada una con un suministro cubierta de acero inoxidable.
El estudio implicaba los siguientes 8 grupos de animales cada uno, como se indica a continuación:
Grupo 1:
Animales "simulados" recibieron vehículo CCl_{4} (i.p.) y una vez al día, el vehículo de la sustancia de ensayo (s.c.)
Grupo 2:
Grupo de control positive recibió CCl_{4} (i.p.), y una vez al día, el vehículo de la sustancia de ensayo (s.c.)
Grupo 3:
Grupo experimental recibió CCl_{4} (i.p.), y una vez al día, 2 mg/kg s.c. de compuesto del Ejemplo 13.
Grupo 4:
Grupo experimental recibió CCl_{4} (i.p.), y una vez al día, 10 mg/kg s.c. del compuesto del Ejemplo 13.
Grupo 5:
Grupo experimental recibió CCl_{4} (i.p.) y una vez al día, 20 mg/kg s.c. del compuesto del Ejemplo 13.
Se marcaron las colas de las ratas. Las marcas se comprobaron y renovaron, en caso necesario, después de cada inyección de CCl_{4}.
Procedimiento
Se administró CCl_{4} (Prolabo) en aceite de oliva cada 3 días durante tres semanas por inyección intraperitoneal (0,25 ml de CCl_{4}/kg de peso corporal, diluido en aceite 1:1 vol:vol para un volumen total de 0,5 ml/kg). Los animales se pesaron diariamente. Si el peso corporal disminuía más de un 10% del peso inicial, los animales se excluían del estudio.
Se usaron los vehículos y compuestos del siguiente modo:
\bullet Se administró CCl_{4} en aceite de oliva (prolabo) a una dilución 1:1;
\bullet El compuesto del Ejemplo 13 se suspendió en Tween-80 al 0,25% y carboximetilcelulosa al 0,25% en NaCl al 0,9% estéril. La solución se mantuvo a 4ºC en todo el experimento y se usó cada día para preparar las suspensiones.
El compuesto del Ejemplo 13 se administró diariamente por inyección subcutánea (s.c.) a un volumen de administración de 5 ml/kg. Los grupos 1 y 2 se dosificaron s.c. con 5 ml/kg de vehículo. Las soluciones recién preparadas se usaron en cada día del experimento. Las administraciones se realizaron en cada día en el mismo momento.
El tratamiento de los grupos de este estudio se comenzó para cada animal en el momento de la primera administración de CCl_{4} y se continuó durante 21 días consecutivos. La última administración de las sustancias de ensayo o vehículo se hizo 1 día antes del sacrificio de los animales.
Resultados
Se informó la muerte de 16 animales. Se presenta la fecha y causa supuesta en la Tabla 1.
Niveles enzimáticos séricos
Los animales se sacrificaron 21 días después de la primera administración de CCl_{4} por inhalación de isofurano. Se extrajo sangre individualmente en el momento del sacrificio, es decir, un día después de la última administración de sustancia de ensayo o vehículo. La sangre se centrifugó a 4ºC. Se recogió cuidadosamente el plasma y se alicuotó en 3 fracciones. Se midieron los niveles de aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina amino transferasa (ALAT) plasmáticas para evaluar la necrosis hepática. Los niveles de ASAT y ALAT aumentados en suero se asociaron con alteración hepática. Los niveles medios de ASAT y ALAT para animales de control y los tratados con el compuesto del Ejemplo 13 a tres diferentes dosificaciones se muestran en la Figura 1 (el eje Y es unidades de actividad enzimática por litro de sangre, IU/l). El tratamiento subcutáneo con el compuesto del Ejemplo 13 disminuye claramente los niveles de ASAT y ALAT de comparación con animales tratados con vehículo. Esto demuestra que el compuesto del Ejemplo 13 tiene un efecto protector sobre el hígado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Evaluación histológica de fibrosis hepática
La fibrosis hepática se evalúo midiendo el área de fibrosis en el hígado usando microcotomía. Los resultados se presentan como porcentaje del área que estaba fibrótica.
El hígado se retiró, se diseccionaron los tres lóbulos y se retiraron las muestras y se fijaron en formaldehído al 10% o se congelaron a -80ºC.
Las secciones hepáticas se sumergieron en bloques de parafina. Se realizó el seccionamiento y tinción con rojo Sirius. La cuantificación de la fibrosis en el hígado se realizó en un mínimo de 3 secciones tomadas de diferentes localizaciones el hígado. El análisis cuantitativo se realizó usando un analizador de imágenes (Imstar) y el software Morphostar.
Se calcularon los porcentajes medios de área de fibrosis en los hígados de los animales en los diferentes grupos, y los resultados se muestran en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Reclutamiento peritoneal de linfocitos inducido por IL2
La administración de IL2 por vía intraperitoneal causa la migración de linfocitos en la cavidad intraperitoneal. Esto es un modelo para la migración celular que sucede durante la inflamación.
Los compuestos de la invención inhiben el reclutamiento de linfocitos inducido por IL2.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo
Se inyectaron por vía intraperitoneal ratones C3H/HEN (Elevage Janvier, Francia) con IL2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 \mug/kg, en solución salina).
Los compuestos de la invención se suspendieron en carboximetilcelulosa al 0,5% (CMC)/Tween-20 al 0,25% y se administraron por vía sc o po (10 ml/kg) 15 minutos antes de la administración de IL2.
Veinticuatro horas después de la administración de IL2, se recogieron glóbulos blancos peritoneales por 3 lavados sucesivos de la cavidad peritoneal con 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS)-EDTA 1 mM (+4ºC). La suspensión se centrifugó (1700 g x 10 min a +4ºC). El sedimento resultante se resuspendió en 1 ml de PBS-EDTA.
1 mM.
Los linfocitos se identificaron y contaron usando un contador Beckman/Coulter.
\vskip1.000000\baselineskip
Diseño experimental
Los animales se dividieron en 5 grupos (6 ratones en cada grupo):
Grupo 1:
(medida inicial) recibieron CCM al 0,5%/Tween-20 al 0,25% (vehículo del compuesto de la invención) y solución salina (vehículo de IL2);
Grupo 2:
(control IL2) recibieron CCM al 0,5% CMC/Tween-20 al 0,25% e inyección de IL2;
Grupo 3:
Grupo experimental (Compuesto de la invención Dosis 1) recibió un compuesto de la invención e inyección de IL2;
Grupo 4:
Grupo experimental (Compuesto de la invención Dosis 2) recibió un compuesto de la invención e inyección de IL2;
Grupo 5:
Grupo experimental (Compuesto de la invención Dosis 3) recibió un compuesto de la invención e inyección de IL2;
Grupo 6:
Grupo de referencia recibió compuesto de referencia dexametasona e inyección de IL2
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Cálculo
La inhibición del reclutamiento de linfocitos se calculó del siguiente modo:
% \ de \ Inhibición = \frac{1 - (LyX - Ly1)}{(Ly2 - Ly1)} \ X \ 100
donde Ly1= cantidad de linfocitos en el grupo 1 (E3/\mul), Ly2= cantidad de linfocitos en el grupo 2 (E3/\mul), Ly X= cantidad de linfocitos en el grupo X (3-5) (E3/\mul).
La dosis del compuesto de la invención necesaria para inhibir el reclutamiento de linfocitos en un 50% (DI50) se calculó usando una rutina de ajuste a curva. Los resultados se enumeran en la Tabla 1.
TABLA 1 DI_{50} para la inhibición del reclutamiento peritoneal de linfocitos inducido por IL2 por compuesto de la invención
49

Claims (38)

1. Un compuesto formula (IA) o (IB)
50
en las que
\quad
W representa HO(C=O)-, HONH(C=O)- o H(C=O)N(OH)-;
\quad
X representa -O- o -S-;
\quad
R_{1} representa
\quad
hidrógeno;
\quad
-OH o -SH;
\quad
fluoro o cloro;
\quad
-CF_{3};
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6});
\quad
alquenilo (C_{2}-C_{6});
\quad
fenilo o fenilo sustituido;
\quad
fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
\quad
fenilalquenilo (C_{2}-C_{6}) o fenilalquenilo (C_{2}-C_{6}) sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido;
\quad
heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}) o heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; un grupo BSO_{n}A- en el que n es 0, 1 ó 2 y B es hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, acilo (C_{1}-C_{6}), fenacilo o fenacilo sustituido, y A representa alquileno (C_{1}-C_{6});
\quad
-NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-amino o dialquil (C_{1}-C_{6})-amino; aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), mercaptoalquilo (C_{1}-C_{6}) o carboxialquilo (C_{1}-C_{6}) donde el grupo amino, hidroxi, mercapto o carboxilo está opcionalmente protegido o el grupo carboxilo amidado; o
\quad
un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o un anillo heterocíclico no aromático que contiene hasta 3 heteroátomos, pudiendo estar cualquiera de los cuales (i) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, halo, ciano (-CN), -CO_{2}H, -CO_{2}R,-CONH_{2}, -CONHR, -CON(R)_{2}, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR,-NHCOR y -NHCO_{2}R donde R es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo y/o (ii) condensado con un anillo cicloalquilo o heterocíclico;
\quad
R_{2} representa un grupo R_{10}-(X)_{n}-(ALK)_{m}- en el que
\quad
R_{10} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{12}), alcoxi (C_{1}-C_{12}), hidroxi, mercapto, alquil (C_{1}-C_{12})-tio, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},-COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A},-NR^{A}R^{B} o -CONR^{A}R^{B} donde R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y
\quad
ALK representa un radical alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} o alquinileno C_{2}-C_{6} divalente, lineal o ramificado, y puede estar interrumpido con uno o más engarces -NH-, -O- o -S- no adyacentes,
\quad
X representa -NH-, -O-, -S-, -NR^{C} o -NCOR^{C} donde R^{C} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) y
\quad
m y n son independientemente 0 ó 1;
\quad
R_{3} representa la cadena lateral de un alfa aminoácido natural o no natural;
\quad
R_{4} representa opcionalmente alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
alquenilo C_{2}-C_{6},
\quad
alquinilo C_{2}-C_{6},
\quad
perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
\quad
cicloalquilo,
\quad
cicloalquil(alquilo C_{1}-C_{6})-,
\quad
cicloalquenilo,
\quad
cicloalquenil(alquilo C_{1}-C_{6})-,
\quad
fenilo,
\quad
fenil(alquilo C_{1}-C_{6})-,
\quad
naftilo,
\quad
heterociclilo no arilo,
\quad
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6})- no arilo,
\quad
heteroarilo; o
\quad
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituido;
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (IA).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (IB).
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W es HONH(C=O)-.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -O-.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es
\quad
hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, n-propilo, alilo, fenilpropilo, ciclopropil-metilo, fenilprop-2-enilo, tienilsulfanilmetilo, tienilsulfinilmetilo o tienilsulfonilmetilo; o alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo, etil n-propilo o n-butilo, sustituido con un grupo ftalimido, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinilo, 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinilo, 2-metil-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-ilo, 3-metil-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2,5-di-oxo-1-pirrolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo, 5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinilo, hexahidro-1,3-dioxopirazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-ilo, o un grupo naftalimido (es decir, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-ilo), 1,3-dihidro-1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2-ilo, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-pirrolo[3,4-b]quinolin-2-ilo, o 2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-benz[d, e]isoquinolin-2-ilo; o ciclohexilo, ciclooctilo, cicloheptilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alquenilo C_{2}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} es hidrógeno, hidroxi, fluoro, metoxi, ciclopentilo, n-propilo o alilo.
\global\parskip0.980000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{3}-C_{8} o alquinilo C_{3}-C_{6}; cicloalquil(alquil C_{1}-C_{6})-; fenil(C_{1}-C_{8} alquilo)-, fenil(alquenilo C_{3}-C_{6})- o fenil(alquinilo C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el anillo fenilo; heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroaril(alquenilo C_{3}-C_{6})- o heteroaril(alquinilo C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo; 4-fenilfenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, 4-fenilfenil(alquenilo C_{3}-C_{6})-, 4-fenilfenil(alquinilo C_{3}-C_{6})-, 4-heteroarilfenilo (alquilo C_{1}-C_{6})-. 4-heteroarilfenil(alquenilo C_{3}-C_{6})-, 4-heteroarilfenil(alquinilo C_{3}-C_{6})-, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo o heteroarilo terminal; o fenoxi(alquilo C_{1}-C_{6})- o heteroariloxi(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el anillo fenilo o heteroarilo;
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{2} es metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso- o terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, prop-2-in-1-ilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, 3-fenilprop-2-in-1-ilo, 3-(2-clorofenil)prop-2-in-1-ilo, bencilo fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, 4-metoxifenilpropilo, fenoxibutilo, 3-(4-piridilfenil)propilo-, 3-(4-(4-piridil)fenil)prop-2-in-1-ilo, 3-(4-fenilfenil)propilo-, 3-(4-fenil)fenil)prop-2-in-1-ilo o 3-[(4-clorofenil)fenil]propilo-.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4} de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, o arilalquilo C_{1}-C_{4}.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{2} es bencilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, ciclopentilmetilo, 4-etoxifenilpropilo o fenilpropilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, 2,- 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2,- 3- o 4-hidroxifenilo, 2,- 3- o 4-metoxifenilo, 2,- 3- o 4-piridilmetilo, bencilo, 2,- 3- o 4-hidroxibencilo, 2,- 3- o 4-benciloxibencilo, 2,- 3- o 4-alcoxi C_{1}-C_{6}-bencilo o benciloxi(alquilo C_{1}-C_{6})-; o
el grupo de caracterización de un \alpha-aminoácido natural, en el que cualquier grupo funcional puede estar protegido, cualquier grupo amino puede estar acilado y cualquier grupo carboxilo presente puede estar amidado; o
un grupo -[Alk]_{n}R_{6} en el que Alk es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de -O- o -S- o grupos -N(R_{7})- [donde R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})], n es 0 ó 1 y R_{6} es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; o
un grupo bencilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de fórmula - OCH_{2}COR_{8} en el que R_{8} es hidroxilo, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, fenilalquil (C_{1}-C_{6})-amino, el residuo de un aminoácido o haluro de ácido, derivado de éster o amida del mismo, estando dicho resto unido mediante un enlace amida, seleccionándose dicho aminoácido entre glicina, \alpha o \beta alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico; o
un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) heterocíclico, que está no sustituido o mono- o di-sustituido en el anillo heterocíclico con halo, nitro, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, formilo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, mercapto, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), mercaptoalquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})-fenilmetilo; o un grupo -CR_{a}R_{b}R_{c} en el que:
\quad
cada uno de R_{a}, R_{b} y R_{c} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); o
\quad
R_{c} es hidrógeno y R_{a} y R_{b} son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o
\quad
R_{c} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), y R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o
\quad
R_{a}, R_{b} y R_{c} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo, adamantilo); o
\quad
cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), o un grupo como se define a continuación para R_{c} distinto de hidrógeno, o R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y R_{c} es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, - CO_{2}H, perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}OH, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -Oalquilo (C_{1}-C_{6}), -Oalquenilo (C_{2}-C_{6}), -Salquilo (C_{1}-C_{6}), -SOalquilo (C_{1}-C_{6}), - SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -Salquenilo (C_{2}-C_{6}), -SOalquenilo (C_{2}-C_{6}), -SO_{2}alquenilo (C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquilalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), cicloalquenilalquilo (C_{4}-C_{8}), heteroarilo o heteroarilalquilo, donde el grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre, hidroxilo, halógeno, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), - CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), - Oalquilo (C_{1}-C_{6}), -Salquilo (C_{1}-C_{6}), -SOalquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}),- NO_{2}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1}-C_{6}), -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, -NHCOalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), fenilo o bencilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{3} es bencilo, fenilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, terc-butoximetilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-benciltio-1-metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo o 1-mercapto-1-metiletilo.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{3} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o arilo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{3} es bencilo, terc-butoximetilo, iso-propilo, terc-butilo o iso-butilo.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); fenilo; heterociclilo monocíclico; o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, arilalquilo -C_{1}-C_{4} o heteroarilalquilo -C_{1}-C_{4}.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{4} es metilo, etilo, n- o iso-propilo, prop-2-ilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo; fenilo; morfolino; tienilo o furanilo opcionalmente sustituido.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es -OH; W es -C(=O)NHOH, X es -O- y R_{3} es terc-butilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es -OH; W es -C(=O)NHOH, X es -O-, R_{3} es terc-butilo, y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{12} o fenil(alquilo C_{1}-C_{12})- o heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})- que están opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo o heteroarilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es -OH; W es -C(=O)NHOH, X es -O-, R_{3} es terc-butilo, y R_{2} es fenilpropilo o etoxifenilpropilo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es -OH; W es -C(=O)NHOH, X es -O-, R_{3} es terc-butilo, y R_{4} es alquilo C_{1}-C_{12} ramificado, cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6})- o heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es -OH; W es -C(=O)NHOH, X es -O-, R_{3} es terc-butilo, R_{2} es etoxifenilpropilo y R_{4} es fenilo o heteroarilo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que W es -C(=O)NHOH y X es -O-.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que W es -C(=O)NHOH, X es -O-, y R_{3} es terc-butilo.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que W es -C(=O)NHOH, X es -O-, y R_{1} es -OH, alcoxi C_{1} -C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}.
28. Ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico; y ácido 2S-hidroxi-3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidróxamico y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para uso en medicina humana y veterinaria.
30. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por MMP.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el medicamento es para uso en mamíferos.
33. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 31 ó 32, en el que la enfermedad es resorción ósea, crecimiento tumoral o invasión por metástasis secundaria; artritis reumatoide, artritis séptica, osteoartritis, peridontitis, gingivitis, ulceración de la córnea, trastornos neuroinflamatorios, por ejemplo esclerosis múltiple; reestenosis; enfisema; enfermedad fibrótica, por ejemplo fibrosis hepática y fibrosis quística; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; bronquitis; asma; enfermedad autoinmune; rechazo de transplantes (por ejemplo, enfermedad de injerto contra huésped); fibrosis quística; psoriasis; artritis psoriásica; pérdida degenerativa de cartílago; afecciones gástricas inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, y colitis ulcerosa; dermatitis atópica, epidermolisis bulosa; ulceración epidérmica; una neuropatía o nefropatía, por ejemplo nefritis intersticial, glomerulonefritis y fallo renal; inflamación ocular; cirrosis hepática, síndrome de Sjoegren; o una afección inflamatoria del sistema nervioso.
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34. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 31 ó 32, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis hepática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis hepática.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la enfermedad es hepatitis.
36. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que W es un grupo ácido hidroxámico HONH (C=O)-, donde dicho procedimiento proporciona un ácido de fórmula general (IIA) o (IIB)
51
o un derivado activado del mismo para reaccionar con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida o una hidroxilamina N,O-diprotegida, o una sal de la misma, siendo X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier sustituyente d R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} que es potencialmente reactivo con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida, la hidroxilamina N,O-diprotegida o sus sales, está opcionalmente protegida de tal reacción retirando, después cualquier grupo protector del resto ácido hidroxámico resultante y de cualquier sustituyente protegido de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}.
37. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un grupo N-formilhidroxilamino H(C=O)NH(OH)-, comprendiendo el procedimiento N-formilación del compuesto correspondiente en el que W es -NH(OP), en el que P es un grupo protector de O, retirando después el grupo protector de O P.
38. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un grupo ácido carboxílico -COOH, comprendiendo el procedimiento:
acoplar un ácido de fórmula (III) o un derivado activado del mismo
52
con una amina de fórmula (IVA) o (IVB)
53
en la que X, R_{1} R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier sustituyente de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} que es potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento puede estar protegido de tal reacción por sí mismo, y R_{11} representa un grupo protector de hidroxi, y posteriormente retirando el grupo protector R_{11} y cualquier grupo protector de R_{1} R_{2}, R_{3} y R_{4}.
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