CN100351245C - 二唑和噻二唑及其作为金属蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式(IA)或(IB)的化合物，其中，W代表HO(C＝O)、-HONH(C＝O)或H(C＝O)N(OH)-；X代表-O-或-S-；R1、R2和R3如说明书和权利要求书中所定义，该化合物是基质金属蛋白酶尤其是MMP9和/或MMP12的抑制剂。

Description

_二唑和噻二唑及其作为金属蛋白酶抑制剂的用途
本发明涉及有治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及其制备方法，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及这种化合物在药物中的应用。特别是，该化合物是基质金属蛋白酶抑制剂。
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)是一类含锌内肽酶，它能够剪断大的生物分子如胶原、蛋白多糖和明胶。活性MMP和内源抑制剂之间的不平衡导致过度的组织破坏。三大类的MMP是胶原酶、明胶酶和溶基质素。胶原酶包括成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)和胶原酶3(MMP-13)。明胶酶包括72kDa明胶酶(明胶酶A；MMP-2)和92kDa明胶酶(明胶酶B；MMP-9)。溶基质素包括溶基质素1(MMP-3)、溶基质素2(MMP-10)和基质溶素(matrilysin)(MMP-7)。然而，还有一些MMP不完全适合归入以上类别，例如金属弹性蛋白酶(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMP或MMP-14)和溶基质素3(MMP-11)。
MMP的过量表达和活化和许多疾病有关，如癌症；类风湿性关节炎；骨关节炎；慢性炎性疾病，如哮喘，支气管炎和肺气肿；心血管疾病，如动脉粥样硬化；角膜溃疡形成；牙病，如齿龈炎和牙周病；神经疾病，如多发性硬化和再狭窄。例如，因香烟的烟导致的小鼠肺气肿的发展需要MMP-12，Science，277，2002(1997)。因此，对MMP的抑制是治疗这种疾病状况的一种对策。然而，证据显示，非选择性抑制基质金属蛋白酶活性会影响正常的生理过程，从而导致剂量限制性副作用。选择性抑制MMP-12和/或MMP-9被认为是一种介入炎性症状的特别合适的对策。
MMP可水解促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)的膜结合前体。这种分解产生成熟的可溶性TNF-α，且MMP的抑制剂可在体外和体内阻断TNF-α的产生。这种药理作用可能对这类化合物的抗炎性作用有贡献。
欲了解专利文献中关于MMP抑制作用的最新评述，可参见Doherty等，Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition；ExpertOpinions on Therapeutic Patents，2002，12，665-707。
发明简述
本发明提供了一类化合物，它们是MMP的抑制剂。这类化合物包括与胶原酶和溶基质素有关的MMP-12的选择性抑制剂。此外，本发明的化合物对MMP-9具有选择活性。因此，本发明的化合物可治疗主要由MMP-9和/或MMP-12介导的疾病，尤其是炎性症状，如多发性硬化和纤维化。
发明详述
根据本发明，提供了式(IA)或(IB)的化合物和其药物上可接受的盐，水合物和溶剂化物，
Figure C0380891200161
式中，
W代表HO(C＝O)-、HONH(C＝O)-或H(C＝O)N(OH)-；
X代表-O-或-S-；
R1代表
氢；
-OH或-SH；
氟或氯；
-CF3；
(C1-C6)烷基；
(C1-C6)烷氧基；
(C2-C6)烯基；
苯基或取代的苯基；
苯基(C1-C6)烷基或取代的苯基(C1-C6)烷基；
苯基(C2-C6)烯基或取代的苯基(C2-C6)烯基
杂环基或取代的杂环基；
杂环(C1-C6)烷基或取代的杂环(C1-C6)烷基；
BSOnA-基，其中n是0、1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、杂环基取代的杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代的苯甲酰甲基、且A代表(C1-C6)亚烷基；
-NH2，(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基；
氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基、其中，氨基-、羟基-、巯基-或羧基任选被保护或羧基酰胺化；或
环烷基、环烯基或最多含有3个杂原子的非芳族杂环环，其中任何一个可以(i)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R的取代基取代，其中，R是(C1-C6)烷基或苄基、和/或(ii)稠合到环烷基或杂环环上；
R2代表R10-(X)n-(Alk)m-基，其中，
R10代表氢或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、芳基或杂环基，其中任何一个可未被取代或被(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、羟基、巯基、(C1-C12)烷硫基，氨基、卤素(包括氟，氯，溴和碘)、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARB，OR-CONRARB取代，其中RA和RB各自为(C1-C12)烷基，和
Alk代表直链或支链二价C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基(alkynylene)，且可被一个或多个不相邻的-NH-、-O-或-S-键打断，X代表-NH-、-O-或-S-、-NRC或-NCORC，其中RC是(C1-C12)烷基，且m和n各自为0或1；
R3代表天然或非天然α氨基酸的侧链；
R4代表任选取代的
C1-C6烷基；
C2-C6烯基；
C2-C6炔基；
C1-C3全氟烷基；
环烷基；
环烷基(C1-C6烷基)-；
环烯基；
环烯基(C1-C6烷基)-；
苯基；
苯基(C1-C6烷基)-；
萘基
非芳基杂环基；
非芳基杂环(C1-C6烷基)-；
杂芳基；或
杂芳基(C1-C6烷基)-。
当用在这里时，术语″(C1-C6)烷基″表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
当用在这里时，术语″二价(C1-C6)亚烷基″表示含有1-6个碳原子和两个不饱和化学价的饱和烃链。
当用在这里时，术语″(C2-C6)烯基″表示含有2-6个碳原子的直链或支链烯基部分，它含有至少一个可用的E或Z立体化学的双键。该术语包括例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
当用在这里时，术语″二价(C2-C6)亚烯基″表示含有2-6个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。
当用在这里时，术语″C2-C6炔基″是指含有2-6个碳原子、此外还含有一个三键的直链或支链烃基。该术语包括，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
当用在这里时，术语″二价(C2-C6)亚炔基″表示含有2-6个碳原子、至少一个三键和两个不饱和化学价的烃链。
当用在这里时，术语″环烷基″表示含有3-8个碳原子的饱和脂环族部分，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
当用在这里时，术语″环烯基″是指含有3-8个碳原子的不饱和脂环族部分，包括例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。如果是含有5-8个碳原子的环烯基环，环可含有一个以上的双键。
当用在这里时，术语″芳基″是指单环、二环或三环碳环芳基以及由两个共价连接的单环碳环芳基构成的基团。这种基团的例子有苯基、联苯基和萘基。
当用在这里时，非限制性术语″杂环基″或″杂环的″包括下面定义的″杂芳基″，特别表示5-8元芳族或非芳族杂环环，其中含有一个或多个选自S、N和O的杂原子并任选与苄基或第二个杂环环稠合，且该术语包括，例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、thiazepinyl，吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基和苯并咪唑基环。
当用在这里时，术语″杂芳基″是指含有一个或多个杂原子并任选稠合到苄基或吡啶基环的5或6元芳环；还指由两个各含有一个或多个杂原子的共价连接的5-或6-元芳环构成的基团；还指由一个共价连接到含有一个或多个杂原子的5-或6-元芳环的单环碳环芳基构成的基团。这种基团的例子有噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、_二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、4-([1，2，3]-噻二唑-4-基)苯基和5-异_唑-3-基噻吩基。
当用在这里时，非限制性术语″碳环″或″碳环的″是指其环原子都是碳的5-8元环。
除非在文中另有说明，术语″取代的″用于这里的任何部分时是指被最多4个取代基取代，每个取代基可各自为(C1-C6)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、羟基、巯基、(C1-C6)烷硫基，氨基、卤素(包括氟，氯，溴和碘)，三氟甲基、氰基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-CORA、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARB或-CONRARB，其中，RA和RB各自为(C1-C6)烷基。如果″取代的″是指被苄基取代，则其苯环自身可被上述任何基团取代，但苯基或苄基除外。
当用在这里时，术语″天然α-氨基酸的侧链″和″非天然α-氨基酸的侧链″分别是指结构式为NH2-CH(RX)-COOH的天然和非天然氨基酸中的RX基团。
天然α氨基酸的侧链的例子包括丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，谷氨酸，组氨酸，5-羟赖氨酸，4-羟脯氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，α-氨基己二酸，α-氨基-正丁酸，3，4-二羟基苯丙氨酸，高丝氨酸，α-甲基丝氨酸，鸟氨酸，六氢吡啶羧酸和甲状腺素的侧链。
在包含官能取代基的天然α-氨基酸侧链中，例如精氨酸，赖氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，色氨酸，组氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸和半胱氨酸中的氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪唑基或吲哚基，这种官能取代基可任选被保护。
同样，在包含官能取代基的非天然α氨基酸中，例如，氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪唑基或吲哚基，这种官能取代基可任选被保护。
术语″保护的″当用于天然或非天然α-氨基酸侧链中的官能取代基时，是指实质上被非官能化的这种取代基的衍生物。T.W.Greene和P.G.Wuts编写的被广泛采用的手册-″Protective Groups in Organic Synthesis″第二版，Wiley，New York，1991，评述了这一内容。例如，羧基可酯化(例如C1-C6烷基酯)，氨基可转化成酰胺(例如NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸酯(例如NHC(＝O)OC1-C6烷基或NHC(＝O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，羟基可转化成醚(例如OC1-C6烷基或O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(例如OC(＝O)C1-C6烷基酯)，且硫醇基可转化成硫醚(例如叔丁基或苄基硫醚)或硫酯(例如SC(＝O)C1-C6烷基硫酯)。
由于不对称碳原子的存在，在本发明的化合物中至少有两个实际存在的或潜在的手性中心。几个不对称碳原子的存在导致在每个手性中心出现一些具有R或S立体化学的非对映异构体。本发明包括所有这些非对映异构体和及其混合物。通常，带有R2基团的碳原子的优选的立体构型是R；带有R1基团(当不对称时)的碳原子的优选的立体构型是R；带有R3基团(当不对称时)的碳原子的优选的立体构型是S。
R1基
R1可以是，例如，
氢、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、正丙基、烯丙基、苯基丙基、环丙基甲基、苯基丙-2-烯基，噻吩基硫烷基甲基、噻吩基亚磺酰甲基或噻吩基磺酰甲基；或
C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，可被以下基团取代：苯二酰亚氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-_二唑-4-基、3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基、5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-_唑烷基、六氢-1，3-二氧代吡唑并[1，2，a][1，2，4]-三唑-2-基或naphththallimido(即1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-苯并[f]异氮茚-2-基)，1，3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异氮茚-2-基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基或2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基；或
环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。
目前优选的R1基包括氢、羟基、甲氧基、环戊基、正丙基和烯丙基。其中，氢、羟基、甲氧基和烯丙基是目前更加优选的。
R2基
R2可以是，例如
C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；
环烷基(C1-C6烷基)-；
在苯环上任选取代的苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-；
在杂芳环上任选取代的杂芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基(C3-C6烯基)-或杂芳基(C3-C6炔基)-；
在末端苯环或杂芳环上任选取代的4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-杂芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6烯基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6炔基)-；或
在苯环或杂芳环上任选取代的苯氧基(C1-C6烷基)-或杂芳氧基(C1-C6烷基)-；
这种基团的具体例子包括甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基、丙-2-炔-1-基、环己基乙基、环戊基甲基、3-苯基丙-2-炔-1-基、3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基、苄基苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、苯氧基丁基、3-(4-吡啶基苯基)丙基-、3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基、3-(4-苯基苯基)丙基-、3-(4-苯基)苯基)丙-2-炔-1-基和3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
目前优选的R2基包括苄基、正丁基、异丁基、正己基、乙氧基苯基丙基、优选4-乙氧基苯基丙基和环戊基甲基。其中，异丁基和乙氧基苯基丙基、尤其是4-乙氧基苯基丙基目前是更加优选的。
R3基
R3可以是，例如，C1-C6烷基、苯基、2、-3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2、-3-或4-羟苯基、2、-3-或4-甲氧基苯基、2、-3-或4-吡啶基甲基、苄基、2、-3-或4-羟苄基、2、-3-或4-苄氧基苄基、2、-3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-；或
天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化且任何存在的羧基可以酰胺化；或
-[Alk]nR6基，其中，Alk是任选被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]打断的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，n是0或1，且R6是任选取代的环烷基或环烯基；或
在苯环上被式-OCH2COR8的基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或其酰基卤，酯或酰胺衍生物的残基，所述残基通过酰胺键连接，所述氨基酸选自甘氨酸、α或β丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，赖氨酸，组氨酸，精氨酸，谷氨酸和天冬氨酸；或
杂环(C1-C6)烷基，未被取代或在杂环中被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基单取代或二取代；或
-CRaRbRc基团，其中，
Ra、Rb和Rc分别各自为氢，(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或
Rc是氢，且Ra和Rb各自为苯基或杂芳基，如吡啶基；或
Rc是氢，(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，且Ra和Rb和它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环环；或
Ra、Rb和Rc和它们所连接的碳原子一起形成三环环(例如金刚烷基)；或
Ra和Rb分别各自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、或如下对Rc定义的基团，但氢除外，或Ra和Rb和它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环环，且Rc是氢、-OH、-SH，卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-SO(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)烯基或-Q-W基，其中，Q代表一个键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，该基团W可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH，(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基取代。
R3基的具体例子包括苄基、苯基、环己基甲基、吡啶-3-基甲基、叔丁氧基甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基和1-巯基-1-甲基乙基。
目前优选的R3基包括苯基、苄基、叔丁氧基甲基、异丙基、叔丁基和异丁基。其中，叔丁基和苄基是目前更优选的。
R4基
R4可以是，例如，(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基和叔丁基；(C3-C8)环烷基，如环丙基或环戊基；苯基；苯基(C1-C6烷基)-，如苄基；杂芳基(C1-C6烷基)-，如噻吩基甲基；单环杂环基，如吗啉代；或单环杂芳基，如噻吩基或呋喃基。上述任一基团可任选被例如甲基、三氟甲基、羟基、巯基、氨基或羧基取代。
如上所述，由于所述化合物作为MMP抑制剂是有效的，故可用于人药或兽药。因此另一方面，本发明涉及：
(i)在哺乳动物尤其是人类中控制(指治疗或预防)MMP介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的上述化合物，或其药物上可接受的盐；和
(ii)上述化合物在人药或兽药中的应用，尤其是用于控制(指治疗或预防)MMP介导的疾病或症状；和
(iii)上述化合物在制备用于控制(指治疗或预防)MMP介导的疾病或症状的制剂中的应用。
MMP介导的疾病或症状包括组织破坏(tissue breakdown)，如骨吸收，炎性疾病、皮肤病和继发性移植造成的肿瘤生长或侵袭；尤其是类风湿性关节炎，骨关节炎，齿根骨膜炎，齿龈炎，角膜溃疡形成，神经炎性疾病，包括与髓鞘恶化有关疾病，例如多发性硬化；再狭窄；肺气肿，支气管炎(brochitis)和哮喘。
在本发明的另一方面，提供了一种含有上述化合物以及药物上或兽药上可接受的赋形剂或载体的医药或兽药组合物。
可以理解，对于特定患者，特定剂量水平取决于各种因素，其中包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、用药时间、用药途径、排泄速率、药物组合和治疗的具体疾病的严重程度。最佳剂量水平和用药频率将由临场试验确定。
本发明所述的化合物可用与其药物动力学特性相符的任何途径施用。可口服组合物可以呈片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制品，如口服、局部或无菌不经肠的溶液或悬浮液的形式。供口服的片剂和胶凝剂可以是单位剂量形式，并可含有常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆剂、阿卡胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充剂例如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；片剂润滑剂，例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉或可接受的湿润剂，如月桂基硫酸钠。根据常规制药实践中熟知的方法，片剂可被包衣。口服液体制剂的形式可以是，例如，含水或含油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是在使用前要用水或其它合适载体重建的干产品。这种液体制品可以含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆剂、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂，山梨糖醇酐单油酸酯或阿卡胶；非含水载体(可包括食用油)，例如杏仁油，分馏的椰子油，油脂，如甘油，丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸盐或山梨酸，如果需要的话，还可以含有常规的调味剂或着色剂。
为局部用于皮肤，所述药物可被制成乳膏、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏或软膏剂配方是此领域熟知的常规配方，如英国药典(British Pharmacopoeia)之类的标准制药手册中所描述的。
为局部用于眼睛，所述药物可制成合适的无菌含水或非含水载体中的溶液或悬浮液。还可含有添加剂，例如缓冲剂，如焦亚硫酸氢钠或优地酸二钠(DETA-2Na)；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂，如苯基乙酸汞或苯基硝酸汞，苯札氯铵或洗必太，以及增稠剂，如羟丙基甲基纤维素。
活性成分可以用无菌介质肠道外施用。根据所用载体和浓度，药物可以悬浮或溶解在所述载体中。较好的是，载体中可溶解有局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等佐剂。
本发明的化合物(其中W是异羟肟酸基HONH(C＝O)-)可从相应的本发明的化合物(其中W是羧基-COOH)或从相应的被保护的异羟肟酸衍生物制备。该方法构成了本发明的另一方面，包括使通式(IIA)或(IIB)的酸
Figure C0380891200241
或其活性衍生物与羟胺，O-保护的羟胺，或N，O-双保护的羟胺，或其盐反应，X、R1、R2、R3和R4如通式(IA)或(IB)中的定义，但R1、R2、R3和R4中可能与羟胺、O-保护的羟胺、N，O-双保护的羟胺或其盐反应的取代基本身被保护以避免此类反应，然后从所得异羟肟酸部分和R1、R2、R3和R4中任何被保护的取代基上除去保护基。
在脱水剂如二环己基二碳二亚胺(DCC)、N，N-二甲基氨基丙基-N-乙基碳二亚胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)存在下，与合适的醇的反应可将(IIA)或(IIB)转化成活性衍生物，如五氟苯基、羟基琥珀酰基或羟基苯并三唑的酯。
上述保护基本身在例如肽化学技术中是熟知的。氨基通常可被苄氧基羰基、叔丁氧羰基或乙酰基保护，或为苯二甲酰亚氨基的形式。羟基通常可被保护成容易分开的醚，如叔丁醚或苄醚，或是容易分开的酯，如乙酸酯。羧基通常可被保护成容易分开的酯，如叔丁酯或苄酯。
用于上述方法(a)的O-保护的羟胺的例子包括O-苄基羟胺、O-4-甲氧苄基羟胺、O-三甲基甲硅烷基羟胺和O-叔丁氧羰基羟胺。
用于上述方法(a)的O，N-双保护的羟胺的例子包括N，O-二(苄基)羟胺、N，O-二(4-甲氧苄基)羟胺、N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺、N-叔丁氧羰基-O-四氢吡喃基羟胺和N，O-二(叔丁氧羰基)羟胺。
本发明的化合物(其中W是N-甲酰羟基氨基H(C＝O)NH(OH)-)可通过将相应的O-保护的化合物(其中W-是NH(OH))N-甲酰化，然后除去O-保护基来制备。
本发明的化合物，其中W是羧酸基-COOH，即上述式(IIa)或(IIB)的化合物，可用以下方法制备，所述方法包括：将式(III)的酸或其活性衍生物
Figure C0380891200251
与式(IVA)或(IVB)的胺
Figure C0380891200252
偶合，式中X、R1、R2、R3和R4如通式(IA)和(IB)中的定义，但R1、R2、R3和R4中任何可能参与偶合反应的取代基本身被保护以避免此类反应，且R11代表羟基保护基，随后除去保护基R11和来自R1、R2、R3和R4的任何保护基。
酸(III)的活性衍生物包括活性酯，如五氟苯酯，酸酐和酰基卤，如酰氯。合适的羟基保护基可选自此领域已知的那些。
式(IVA)和(IVB)的化合物可用与下面实施例1和2的流程1和2中所述的形成_二唑环的常规方法类似的方法制备。
以下制备实施例描述了对本发明有用的化合物的制备。
在实施例中采用了下列缩写；
DCM-二氯甲烷
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
HOBT-1-羟基苯并三唑
Pfp-五氟苯酚
WSCDI-盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
HCl-盐酸
THF-四氢呋喃
TFA-三氟乙酸
P(O-Tol)3-三-O-甲苯基膦
AcOEt-乙酸乙酯
CH3CN-乙腈。
实施例1
3R-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸。
Figure C0380891200261
流程1。
Figure C0380891200271
试剂和条件.A.HOBT，WSC，NH3，DMF。B.POCl3，吡啶。C.Aq.NH2OH，乙醇，70℃。
D.RCOCl，DMAP，吡啶，DMF，100℃。E.HBr/乙酸。F.手性琥珀酸酯，DMF。
G.Aq.NH2OH，甲醇。H.Pfp，WSC，DMF。I.1M HCl，THF。
实施例1是用下述方法按流程1制备。
步骤A.(1S-氨基甲酰-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸苄酯
N-苄氧基羰基-L-叔-丁基甘氨酸(50g，189mmol)溶于DMF(500mL)并在冰水浴中冷却，然后加入HOBT(28.05g，208mmol)和WSCDI(39.8g，208mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，然后加入0.880氨溶液(21ml，377mmol)。将反应物升温至室温并搅拌18小时。减压除去DMF并使残余物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。分离有机层并用1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体(1S-氨基甲酰-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸苄酯(44.1g，89％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.32(5H，m)，6.05(1H，bs)，5.71(1H，bs)，5.60(1H，d，J＝6.5Hz)，5.08(2H，s)，4.01(1H，d，J＝6.5Hz)和1.00(9H，s)。
LRMS；+ve离子265(M+H)，287(M+Na)。
步骤B.(1S-氰基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸苄酯
在惰性气氛下将(1S-氨基甲酰-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸苄酯(44.1g，167mmol)溶于无水吡啶(203ml，2.5mol)并在冰水浴中冷却。在15分钟内缓慢加入三氯氧化磷(21.8ml，234mmol)并将反应混合物在冰水浴中搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌12小时。反应混合物用冰水处理(400ml)并用乙酸乙酯提取(2×300ml)。分离有机层并用1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行柱层析导致分离橙色油状的所需产物(36.72g，89％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(5H，m)，5.28(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.5Hz)和1.11(9H，s)，
LRMS；+ve离子269(M+Na)，247.2(M+H)，
步骤C.[1S-(N-羟基氨基甲亚胺基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸苄酯([1S-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2，2-dimethyl-propyl]-carbamic acid benzyl ester))
将(1S-氰基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸苄酯(37.60g，153mmol)溶于乙醇(300ml)并滴加50％含水羟胺(51ml，764mmol)处理。将反应物加热回流并搅拌3小时。然后冷却反应物并减压浓缩得到白色泡沫/胶状的所需产物(41.5g，97％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.32(5H，m)，6.21(1H，bs)，5.95(1H，bs)，5.81(1H，d，J＝6.4Hz)，5.08(2H，m)，4.79(1H，bs)，4.05(1H，d，J＝6.5Hz)和0.95(9H，s)。
LRMS；+ve离子279.8(M+H)。
步骤D.[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯
将[1S-(N-羟基氨基甲亚胺基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸苄酯(0.21g，0.75mmol)溶于DMF(5mL)并用吡啶(0.1ml，1.28mmol)、苯甲酰氯(0.13ml，1.1mmol)和DMAP(催化)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加热至100℃并搅拌16小时。将反应物冷却回室温并减压浓缩。反应物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。分离橙色油状的所需产物(0.22g，78％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，8.12(2H，m)，7.55(3H，m)，7.32(5H，m)，5.55(1H，d，J＝6.4Hz)，5.12(2H，m)，4.95(1H，d，J＝6.5Hz)和1.10(9H，s)。
LRMS；+ve离子366.2(M+H)，388.2(M+Na)。
步骤E.2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙胺
[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯(0.2g，0.5mmol)用溶于乙酸的48％的氢溴酸(10ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物减压浓缩并在乙酸乙酯和1M Na2CO3之间分配。有机层再用1M Na2CO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。分离出黄色油状的产物(0.13g，98％)。
LRMS；+ve离子232(M+H)。
步骤F.2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-酰胺
将2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙胺(0.13g，0.6mmol)溶于DMF(5ml)和在冰水浴中冷却，然后加入2R-(2，2-二甲基-5S-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-甲基-戊酸五氟苯酯(0.22g，0.6mmol)。使反应物升温至室温并搅拌15小时。减压除去DMF，用乙酸乙酯稀释反应物并用1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯和己烷(1∶1)进行柱层析导致分离白色固体的所需产物(0.16g，64％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，8.12(2H，m)，7.55(3H，m)，6.65(1H，d，J＝6.4Hz)，5.25(1H，d，J＝6.5Hz)，4.55(1H，d，J＝5.9Hz)，2.75(1H，m)，1.64(3H，s)，1.55(3H，s)，1.04(9H，s)和0.88(6H，m)。
LRMS；+ve离子444(M+H)。
步骤G.3R-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸
将2R-(2，2-二甲基-5S-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-甲基-戊酸[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-酰胺(0.05g，0.11mmol)溶于甲醇(2ml)并用50％含水羟胺(0.04ml，0.5mmol)处理。将反应物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发。用制备型反相色谱分离反应产物得到白色固体的所需产物(0.02g，44％)。
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.13(2H，m)，7.65(1H，m)，7.58(2H，m)，5.14(1H，s)，4.01(1H，d，J＝7.1Hz)，2.94(1H，m)，1.60(1H，m)，1.45(1H，m)，1.16(1H，m)，1.07(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)和0.86(3H，d，J＝6.6Hz)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，177.1，176.3，172.0，171.6，134.6，130.8，129.4，125.7，73.7，55.8，49.6，39.7，36.2，27.4，27.2，24.2和22.5。
LRMS；+ve离子419(M+H)；-ve离子417(M-H)。
步骤H.2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯酯
将2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸(按WO94/02447所述方法制造)(30g，130mmol)溶于乙酸乙酯(300ml)并用五氟苯酚(28.8g，156mmol)和WSCDI(30g，156mmol)处理。将反应物加热回流2小时，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物用1M Na2CO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物从乙酸乙酯/己烷重结晶以得到单一非对映体的所需产物(21.2g，42％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，4.55(1H，d，J＝6.7Hz)，3.31(1H，m)，1.85(3H，bm)，1.65(3H，s)，1.58(3H，s)，1.05(3H，d，J＝6.5Hz)和0.99(3H，d，J＝6.5Hz)。
还制得了非对映体3R-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-2R-羟基-5-甲基-己异羟肟酸。
M+H＝420.0，M+Na＝441.5，M-H＝417.5。
相应的羧酸按照流程1和以下步骤制备。
步骤I.3R-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己酸
将2R-(2，2-二甲基-5S-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-甲基-戊酸[2，2-二甲基-1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-酰胺(0.05g，0.12mmol)溶于四氢呋喃(5ml)并冷却至4℃，其间加入1M盐酸(5ml)。使该溶液升温至室温然后搅拌18小时。减压除去大部分溶剂然后在高真空下干燥成白色泡沫(0.045g，大致定量)。
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.88(1H，s)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，m)，5.15(1H，s)，4.18(2H，d，J＝6.4Hz)，2.91(1H，m)，1.65(1H，m)，1.50(1H，m)，1.31(1H，m)，1.06(9H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)和0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。
LRMS；-ve离子392.2(M-H)。
实施例2
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸
Figure C0380891200311
流程2.
试剂和条件：A.HOBT，WSCDI，DMF。B.甲苯，100℃。C.Aq.NH2OH，乙醇，70℃。
D.TFA，DCM。E.HOBT，WSCDI，DMF。F.Aq.NH2OH，甲醇。
实施例2是用下述步骤按流程2制备的。。
步骤A.2S-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸苯并三唑-1-基酯
将N-叔丁氧羰基-L-叔丁基甘氨酸(5g，21.6mmol)的乙酸乙酯溶液(80mL)在冰水浴中冷却。加入HOBT(3.22g，23.8mmol)和WSCDI(4.56g，23.8mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。反应混合物用1M Na2CO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成白色泡沫(5.74g，76％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，8.05(1H，m)，7.65(2H，m)，7.41(1H，m)，5.10(1H，d，J＝6.7Hz)，4.45(1H，d，J＝6.5Hz)，1.55(9H，s)和1.21(9H，s)。
LRMS；+ve离子349(M+H)。
步骤B.[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将2S-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸苯并三唑-1-基酯(3.71g，10.7mmol)溶于甲苯(80mL)并用N-羟基-苄脒(2.9g，21.3mmol)处理。将反应混合物在110℃搅拌18小时。将溶液减压浓缩并在乙酸乙酯和1M Na2CO3之间分配。有机层再用1M Na2CO3和盐水洗涤然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯和己烷(1∶4)进行柱层析导致分离所需产物(2.58g，73％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，8.10(2H，m)，7.50(3H，m)，5.30(1H，bd)，4.95(1H，d，J＝6.5Hz)，1.44(9H，s)和1.03(9H，s)。
LRMS；+ve离子354.2(M+Na)。
步骤C.N-羟基-苄脒
将苄腈(5g，48mmol)溶于乙醇(100ml)并用50％含水羟胺(16ml，242mmol)处理。将反应物加热回流3小时，然后减压浓缩以得到澄清的泡沫(4.5g，68％)。
LRMS；+ve离子137(M+H)。
步骤D.2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙胺
将[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1g，3.0mmol)溶于DCM(5ml)并用TFA(5ml)处理。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物减压浓缩并在乙酸乙酯和1M Na2CO3之间分配。有机层再用1M Na2CO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到所需产物(0.65g，93％)。
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.10(2H，m)，7.55(3H，m)，4.81(1H，s)和1.19(9H，s)。
LRMS；+ve离子232(M+H)。
步骤E.2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-酰胺
将2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸(0.27g，1.17mmol)溶于DMF(5ml)并在冰水浴中冷却然后加入HOBT(0.17g，1.29mmol)和WSCDI(0.25g，1.29mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，然后加入2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙胺(0.3g，1.29mmol)。使反应物升温至室温并搅拌18小时。减压除去DMF，残余物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。分离有机层并用1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯和己烷(1∶4)进行柱层析导致分离所需产物(0.26g，46％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，8.10(2H，m)，7.50(3H，m)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，5.24(1H，d，J＝9.3Hz)，4.55(1H，d，J＝5.1Hz)，2.81(1H，m)，1.63(3H，s)，1.55(3H，s)，0.92(3H，d，J＝6.1Hz)和0.89(3H，d，J＝6.2Hz)。
LRMS；+ve离子444(M+H)。
步骤F.3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸
将2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-酰胺(0.26g，0.6mmol)溶于甲醇(5ml)并用50％含水羟胺(0.2ml，2.95mmol)处理。将反应物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。从乙酸乙酯/己烷重结晶产物以得到所需产物(0.11g，41％)。
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.06(2H，m)，7.53(3H，m)，5.21(1H，s)，4.01(1H，d，J＝7.5Hz)，2.99(1H，m)，1.60(1H，m)，1.50(1H，m)，1.15(1H，m)，1.10(9H，s)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)和0.81(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，180.3，176.7，172.0，169.7，132.9，130.5，128.8，128.4，73.7，57.1，49.5，39.5，36.5，27.3，24.3和22.5。
LRMS；+ve离子419(M+H)；-ve离子417(M-1)。
实施例3：
2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺
试剂和条件：A：LiHMDS，AllBr，THF，-78℃至室温；B：4-OEt-苯基溴，P(o-Tol)3，Pd(OAc)2，NEt3，
CH3CN；C：10％Pd/C，H2，MeOH；D：LiOH，MeOH，H2O；E：CuCl2，二甲氧基丙酮，丙酮；F：五氟苯酚，
WSC，HOAt，CH2Cl2；G：胺(如流程1步骤E所述)T，DMF；H：aq.NH2OH，iPrOH。
实施例3是用下述步骤按流程3制备的。
步骤A：2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯
在溶于THF(35ml)的冷的(-78℃)2S-羟基-琥珀酸二异丙酯(19.70ml，95mmol)溶液中滴加LiHMDS(200ml，0.2mol，2.1当量)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后在-30℃搅拌30分钟。反应混合物然后冷却至-78℃并滴加烯丙基溴(12.36ml，0.14mol，1.5当量)。使反应混合物升温至室温过夜。将其倒入饱和的NH4Cl/冰溶液(200ml)。用AcOEt提取(3×200ml)然后用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤以在真空下除去溶剂后得到黄色油状物。通过急骤层析纯化得到无色油状的2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(7.76g，de＝80％，产率40％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，5.77-5.88(1H，m)，4.98-5.21(4H，m)，4.22(1H，brs)，3.18(1H，bs)，2.87-2.94(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，1.29(6H，d，J＝6.3Hz)和1.22(6H，d，J＝6.3Hz)。
LRMS：+ve离子281(M+Na)。
步骤B：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯
在2R-烯丙基-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(4.79g，18.5mmol)、4-溴苯乙醚(3.19ml，22.2mmol，1.2当量)和NEt3(6.22ml，44.6mmol，2.4当量)的CH3CN(40ml)溶液中加入经过超声处理的(2分钟)在CH3CN(5ml)中的P(O-Tol)3(0.57g，2.22mmol，0.1当量)和Pd(OAc)2(209mg，5％)悬浮液。将反应混合物加热回流2小时。在真空下除去CH3CN。粗制品用AcOEt提取(3×200ml)，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。通过急骤层析纯化得到所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(5.92g，产率84％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.46(1H，d，J＝15.7Hz)，6.02-6.12(1H，m)，4.98-5.13(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝7.1，3.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)，3.23(1H，d，J＝7.1Hz)，2.92-2.97(1H，m)，2.68-2.79(1H，m)，2.49-2.62(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)和1.19-1.30(12H，m)。
LRMS：+ve离子400(M+Na)。
步骤C：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯
惰性气氛下，在2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-烯丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(129mg，0.34mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入10％Pd/C(13mg)。在所得悬浮液中鼓入H230分钟。反应混合物然后在1个大气压的氢气下搅拌16小时。滤去Pd/C并减压除去溶剂以得到2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(115mg，产率88％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，4.97-5.14(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝7.3，3.5Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.18(1H，d，J＝7.3Hz)，2.77-2.83(1H，m)，2.55-2.62(2H，m)，1.45-1.94(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)和1.12-1.30(12H，m)。
LRMS：+ve离子402.0(M+Na)。
步骤D：2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸
在2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸二异丙酯(4.78g，12.6mmol)的THF/水(3∶1，120ml)溶液中加入NaOH(1.66g，41.5mmol，5.5当量)。反应混合物然后在室温下搅拌16小时。混合物减压浓缩并通过加入1N HCl酸化至pH＝3。羟基二酸用AcOEt提取。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂得到所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸(3.66g，产率85％)。
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，4.23(1H，d，J＝5.8Hz)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，2.76-2.81(1H，m)，2.53-2.59(2H，m)，1.55-1.72(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子319(M+Na)；-ve离子295(M-H)。
步骤E：2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸
惰性气氛下，在2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-3S-羟基-琥珀酸(3.66g，12.3mmol)的丙酮溶液(50ml)中加入二甲氧基丙烷(2.58ml，21mmol，1.7当量)和氯化铜(165mg，1.2mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后真空下除去溶剂得到2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(4.03g，产率97％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，2.91-2.98(1H，m)，2.54-2.64(3H，m)，1.23-2.20(4H，m)，1.58(3H，s)，1.53(3H，s)和1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。
LRMS：+ve离子359(M+Na)；-ve离子335(M-H)。
步骤F.2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯酯
在冷的(0℃)2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸(4.03g，12mmol)和五氟苯酚(2.43g，13.2mmol，1.1当量)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入WSC(2.54g，13.2mmol，1.1当量)。将反应混合物升温至室温过夜。
真空下除去CH2Cl2并将所得粗制反应混合物溶于AcOEt(200ml)。有机层用水(50ml)、NaHCO3饱和(20ml)洗涤，最后用盐水(20ml)洗涤。减压除去溶剂得到油状物，该油状物通过急骤层析纯化得到所需的2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-45-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯酯(3.94g，产率65％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，4.56(1H，d，J＝6.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.20-3.28(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，1.98-2.08(2H，m)，1.70-1.86(2H，m)，1.62(3H，s)，1.57(3H，s)和1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤G.2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-[1，3]二氧戊环-4S-酮
在2R-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4S-基)-5-(4-乙氧基-苯基)-戊酸五氟苯酯(150mg，0.30mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入2，2-二甲基-1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙胺(100mg，0.42mmol，1.4当量)。将反应混合物搅拌16小时并减压除去溶剂。用AcOEt(70ml)提取粗制品并用水(10ml)洗涤，然后用Na2CO3(10ml)洗涤，最后用盐水(10ml)洗涤。溶剂用MgSO4干燥并减压除去以得到所需的2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-[1，3]二氧戊环-4S-酮(82mg，33％，粗制品)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.88(1H，m)，7.62(1H，m)，7.20(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，6.71(2H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝9.7Hz)，5.19(1H，d，J＝9.7Hz)，4.56(1H，d，J＝6.4Hz)，3.95(2H，q，J＝7.0Hz)，2.64(3H，bm)，1.84(2H，m)，1.70(2H，m)，1.62(3H，s)，1.54(3H，s)，1.38(3H，t，J＝6.9Hz)和1.02(9H，s)。
LRMS：+ve离子556.0(M+H)。
步骤H.2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺
在2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-[1，3]二氧戊环-4S-酮(82mg，0.15mmol)的i-异丙醇(5ml)溶液中加入羟胺水溶液(50％，48μl，0.7mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂以得到油状物，该油状物通过制备型反相色谱纯化得到所需产物(25.3mg，32％)。
1H-NMR；δ(CH3OD)，1H-NMR；δ(CH3OD)，7.86(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝3.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.54(2H，d，J＝8.6Hz)，5.14(1H，s)，4.03(1H，d，J＝7.6Hz)，3.87(2H，q，J＝6.96)，2.88(1H，m)，2.45(2H，bm)，1.53(4H，bm)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)和1.06(9H，s)。
LRMS：+ve离子553.2(M+Na)；-ve离子529.2(M-H)
实施例4-17的化合物是用实施例1的方法，通过平行合成，在步骤D中用合适的酰氯制备的。产物用制备型HPLC纯化：
                                实施例4
2S-羟基-3R-[1S-(5-异丙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200391
LRMS；+ve离子407(M+Na)；-ve离子383(M-H)
                                实施例5
2S-羟基-3R-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200392
LRMS；+ve离子431(M+Na)，-ve离子407(M-H)。
                                实施例6
2S-羟基-3R-[1S-(5-环戊基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200401
LRMS；+ve离子425(M+H)，-ve离子423(M-H)。
                              实施例7
2S-羟基-3R-[1S-(5-噻吩-2-基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸(2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-thiopen-2-ylmethyl-[1，2，4]oxadiazol-3-yl)-2，2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methylhexanohydroxamic acid)
LRMS；+ve离子461(M+Na)，-ve离子437(M-H)。
                                实施例8
2S-羟基-3R-[1S-(5-乙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
LRMS；+ve离子393(M+Na)，-ve离子369(M-H)。
                                 实施例9
2S-羟基-3R-[1S-(5-环戊基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200411
LRMS；+ve离子411(M+H)，-ve离子409(M-H)。
                               实施例10
2S-羟基-3R-[1S-(5-苄基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200412
LRMS；+ve离子433(M+H)，-ve离子431(M-H)。
                                 实施例11
2S-羟基-3R-[1S-(5-异丁基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
LRMS；+ve离子421(M+Na)，-ve离子397(M-H)。
                                实施例12
2S-羟基-3R-[1S-(5-叔丁基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200421
LRMS；+ve离子421(M+Na)，-ve离子397(M-H)。
                                实施例13
2S-羟基-3R-[1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
LRMS；+ve离子425(M+H)，-ve离子423(M-H)。
还制备了非对映体2R-羟基-3R-[1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200423
M+H＝425.1，M+Na＝447.1，M-H＝423.0。
                               实施例14
2S-羟基-3R-[1S-(5-(2，2-二甲基-丙基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200431
LRMS；+ve离子435(M+Na)，-ve离子411(M-H)。
                                实施例15
2S-羟基-3R-[1S-(5-对甲苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200432
LRMS；+ve离子433(M+H)，-ve离子431(M-H)。
                                实施例16
2S-羟基-3R-[1S-(5-环丙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200433
LRMS；+ve离子405(M+Na)，-ve离子381(M-H)。
                                实施例17
2S-羟基-3R-[1S-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200441
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.26(1H，d，J＝9.4Hz)，5.02(1H，d，J＝9.5Hz)，4.02(1H，d，J＝6.4Hz)，2.89(1H，m)，2.57(3H，s)，1.61(1H，m)，1.44(1H，m)，1.22(1H，m)，1.00(9H，s)
13C-NMR；δ(CH3OD)，178.6，176.1，171.9，170.7，73.5，55.6，49.5，39.9，36.2，27.6，26.6，24.2，22.7和12.4。
LRMS；+ve离子379(M+Na)，-ve离子355(M-H)。
实施例18-19的化合物是用实施例2的方法，在步骤C中用合适的腈和/或在步骤A中用合适的氨基酸残基制备的：
                                 实施例18
2S-羟基-3R-[1S-(3-异丙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸
Figure C0380891200442
1H-NMR；δ(CH3OD)，5.12(1H，s)，3.98(1H，d，J＝7.5Hz)，3.06(1H，m)，2.92(1H，m)，1.61(1H，m)，1.43(1H，m)，1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.14(1H，m)，1.03(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，179.7，176.6，176.5，172.0，73.7，56.9，49.2，39.5，36.5，28.3，27.3，24.5，22.3，21.2和21.1。
LRMS；+ve离子385(M+H)，-ve离子383(M-H)。
                           实施例19
2S，N1-二羟基-3R-异丁基-N4-[2-甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-琥珀酰胺
Figure C0380891200451
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.05(2H，m)，7.52(3H，m)，5.14(1H，d，J＝7.2Hz)，4.00(1H，d，J＝7.7Hz)，2.91(1H，m)，2.36(1H，m)，1.63(1H，m)，1.54(1H，m)，1.16(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，181.0，176.8，172.0，169.9，132.9，130.5，128.7，128.4，73.7，54.3，49.6，39.5，33.3，27.2，24.4，22.5，19.8和19.4。
LRMS；+ve离子427(M+Na)，-ve离子403(M-H)。
实施例20-23的化合物是用实施例2的方法，在步骤C中用合适的腈和/或在步骤A中用合适的氨基酸残基制备的。步骤E中合成合适的手性琥珀酸酯的方法详细描述在WO 94/21625。
                             实施例20
2S-烯丙基-5-甲基-3R-[2-苯基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸
Figure C0380891200452
1H-NMR；δ(CH3OD)，9.13(1H，d，J＝8.26Hz)，8.05(2H，m)，7.55(3H，m)，7.25(5H，m)，5.66(1H，m)，5.45(1H，m)，4.90(2H，m)，4.50(1H，s)3.51(1H，dd，J＝13.92，4.84Hz)，3.17(1H，dd，J＝13.92，10.90Hz)，2.50(1H，m)，2.0(2H，m)，1.50(3H，m)，1.0(3H，d，J＝6.5Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，181.0，177.0，172.7，138.0，136.5，133.，130.8，130.6，130.5，130.1，128.7，128.7，117.7，48.4，48.3，42.1，39.5，36.2，27.1，24.9和22.0。
                              实施例21
2S-烯丙基-5-甲基-3R-[2-苯基-1S-(3-异丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸
Figure C0380891200461
1H-NMR；δ(DMSO)，10.28(1H，s)，8.64(1H，d，J＝6.2Hz)，8.64(1H，br s)，7.25(5H，m)，5.45(2H，m)，4.51(1H，m)，4.30(2H，m)，3.15(1H，m)，2.85(2H，m)，2.20(1H，dt，J＝10.6，3.12Hz)，1.70(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.91Hz)，0.70(1H，m)，0.52(3H，d，J＝6.4Hz)，0.48(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR；δ(MEOD)，179.0，175.6，175.5，171.3，136.6，135.0，129.2，128.6，127.3，116.4，48.7，46.9，40.6，38.1，34.8，26.9，25.6，23.5，20.7和19.9。
                              实施例22
2S-烯丙基-5-甲基-3R-[2-苯基-1S-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸
Figure C0380891200462
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.98(1H，d，J＝8.41Hz)，7.27(5H，m)，5.51(2H，m)，4.85(2H，m)，3.41(1H，dd，J＝14.0，5.0Hz)，3.14(1H，dd，J＝14.0，10.97Hz)，2.47(1H，dt，J＝11.0，3.25Hz)，2.16(3H，s)，2.00(1H，dt，J＝11.40，3.30Hz)，1.80(1H，m)，1.15(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，172.62，168.27，133.59，132.07，126.34，125.66，124.28，113.36，45.19，44.04，43.95，37.61，35.15，31.75，22.72，20.44，17.59和7.36。
                               实施例23
2S-烯丙基-3R-[2，2-二甲基-1S-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-5-甲基-己异羟肟酸
Figure C0380891200471
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.81(1H，d，J＝8.59Hz)，7.65(1H，m)，5.70(1H，m)，5.15(1H，d，J＝8.62Hz)，4.95(2H，m)，2.60(1H，dt，J＝11.10，3.16Hz)，2.39(3H，s)，1.38(1H，dt，J＝13.10，3.33Hz)，1.31(1H，m)，0.98(1H，m)，0.98(9H，s)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例24的化合物是用实施例2的方法合成的。步骤E中合成合适的手性琥珀酸酯的方法详细描述在WO 95/19956。
                                 实施例24
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-5-甲基-己异羟肟酸
Figure C0380891200472
LRMS；+ve离子403.5(M+H)，-ve离子401.3(M-H)。
实施例25的化合物是用实施例2的方法，在步骤C中用合适的腈和/或在步骤A中用合适的氨基酸残基制备的。步骤E中合成合适的手性琥珀酸酯的方法详细描述在WO 97/02239。
                               实施例25
2S-甲氧基-5-甲基-3R-[1S-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸
Figure C0380891200481
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.14(5H，m)，5.34(1H，m)，3.38(1H，d，J＝9.68Hz)，3.20(2H，m)，3.02(3H，s)，2.65(1H，m)，2.22(3H，s)，1.35(2H，m)，0.90(1H，m)，0.73(3H，d，J＝6.55Hz)和0.70(3H，d，J＝6.57Hz)。
实施例26和27的化合物是用实施例2的方法制备的。步骤E中合成合适的手性琥珀酸酯的方法详细描述在WO 92/13831，采用与WO 95/32944中所述类似的方法。
                                 实施例26
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-十七烷酸
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.05(2H，m)，7.49(3H，m)，5.22(1H，s)，2.93(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝9.8，16.7Hz)，2.38(1H，dd，J＝4.6，16.6Hz)，1.52(1H，m)，1.43(1H，m)，1.26(24H，m)，1.10(9H，s)和0.89(3H，m)。
LRMS；+ve离子528.4(M+H)。
                                  实施例27
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-十九烷酸
Figure C0380891200491
LRMS；+ve离子556.2(M+H)。
实施例28的化合物是用实施例1是方法制备的。步骤H中合成合适的手性琥珀酸酯的方法详细描述在WO 92/13831，采用与WO 95/32944中所述类似的方法。
                               实施例28
6-(4-氯-苯基)-3R-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-己酸
Figure C0380891200492
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.07(2H，m)，7.61(3H，m)，6.93(4H，m)，5.15(1H，s)，2.94(1H，m)，2.5(4H，m)，1.5(4H，m)和1.07(9H，s)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，178.0，177.1，142.6，134.6，132.7，131.0，130.8，129.5，129.4，125.7，55.7，43.8，39.0，36.3，36.1，34.1，30.3和27.4。
LRMS；+ve离子506.2(M+Na)，-ve离子482.4(M-H)。
还制备了非对映体6-(4-氯-苯基)-3R-[2，2-二甲基-1R-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-己酸
Figure C0380891200493
M+H＝485，M+Na＝507.2，M-H＝482.6。
实施例29和30的化合物是用实施例1的方法制备的。
                                实施例29
3R-[2，2-二甲基-1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己酸
Figure C0380891200501
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.95(1H，m)，7.87(1H，d，J＝5.0Hz)，7.28(1H，m)，5.15(1H，s)，4.18(2H，d，J＝6.4Hz)，2.94(1H，m)，1.68(1H，m)，1.48(1H，m)，1.31(1H，m)，1.06(9H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)和0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。
LRMS；-ve离子408.2(M-H)。
                               实施例30
3R-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己酸
Figure C0380891200502
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.88(1H，s)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，m)，5.15(1H，s)，4.18(2H，d，J＝6.4Hz)，2.91(1H，m)，1.65(1H，m)，1.50(1H，m)，1.31(1H，m)，1.06(9H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)和0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。
LRMS；-ve离子392.2(M-H)。
实施例31和32的化合物是用实施例2的方法合成的。步骤E中合适的手性琥珀酸酯的合成详细描述在WO 94/02446，采用合适的肉桂基溴或环戊基甲基碘而不是上述专利中所述的甲代烯丙基碘。
                                  实施例31
N4-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-2S，N1-二羟基-3R-(3-苯基-烯丙基)-琥珀酰胺
Figure C0380891200511
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.95(2H，d，J＝7.2Hz)，7.53(1H，m)，7.48(2H，m)，7.09(2H，d，J＝6.4Hz)，6.91(3H，m)，6.31(1H，d，J＝15.8Hz)，6.04(1H，m)，5.26(1H，s)，4.14(1H，d，J＝7.6Hz)，3.02(1H，m)，2.46(1H，m)，2.37(1H，m)和1.07(9H，s)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，179.8，175.9，172.0，169.6，138.8，134.0，132.8，130.4，129.7，128.9，128.4，128.4，127.3，73.2，56.5，51.3，36.8和34.0.
LRMS；+ve离子501.2(M+Na)，-ve离子477.4(M-H)。
                                 实施例32
2R-环戊基甲基-3S，N4-二羟基-N1-[1S-(3-异丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-2，2-二甲基-丙基]-琥珀酰胺
1H-NMR；δ(CH3OD)，5.13(1H，s)，3.99(1H，d，J＝7.7Hz)，3.06(1H，m)，2.87(1H，m)，1.83(1H，m)，1.72(1H，m)，1.63-1.39(6H，bm)，1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(1H，m)，1.03(9H，s)和1.02(2H，m)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，179.6，176.6，176.5，172.0，73.6，56.8，50.8，39.6，36.7，36.5，34.7，33.6，28.3，27.2，26.5和21.2。
LRMS；+ve离子411.2(M+H)，-ve离子409.6(M-H)。
实施例33-35的化合物是用实施例3的方法，在步骤B中用合适的芳基溴制备的。
                              实施例33
2R-[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丙基]-N1-[2，2-二甲基-1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺
Figure C0380891200521
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.38(1H，d，J＝9.4Hz)，7.86(1H，s)，7.75(3H，bs)，7.4(1H，d，J＝3.5Hz)，6.7(1H，m)，5.12(1H，d，J＝9.4Hz)，4.26(1H，d，J＝4.0Hz)，2.8(3H，bm)，1.8(4H，bm)和1.0(9H，s)。
LRMS；+ve离子623.2(M+H)，-ve离子621.0(M-H)。
                               实施例34
2R-[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.38(1H，d，J＝9.4Hz)，7.86(1H，s)，7.75(3H，bs)，7.4(1H，d，J＝3.5Hz)，6.7(1H，m)，5.12(1H，d，J＝9.4Hz)，4.26(1H，d，J＝4.0Hz)，2.8(3H，bm)，1.8(4H，bm)和1.0(9H，s)。
LRMS；+ve离子629.4(M+Na)，-ve离子605.4(M-H)。
                               实施例35
2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺
Figure C0380891200531
1H-NMR；δ(CH3OD)，7.86(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝3.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.54(2H，d，J＝8.6Hz)，5.14(1H，s)，4.03(1H，d，J＝7.6Hz)，3.87(2H，q，J＝6.96，14.0Hz)，2.88(1H，m)，2.45(2H，bm)，1.53(4H，bm)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)和1.06(9H，s)。
LRMS；+ve离子515.2(M+H)，-ve离子513.2(M-H)。
实施例36的化合物是用实施例2的方法制备的。步骤E中合适的手性琥珀酸酯的合成详细描述在WO 01/10834。
                                实施例36
3-环戊基-N-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-2R-[(甲酰-羟基-氨基)-甲基]-丙酰胺
Figure C0380891200532
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.26(03H，s)，8.05(2H，d，J＝6.9Hz)，7.84(0.7H，s)，7.52(3H，m)，5.20(1H，m)，3.75(1H，m)，3.63(0.3H，dd，J＝13.9，5.5Hz)，3.43(0.7H，dd，J＝14.2，4.6Hz)，3.18(0.7H，m)，3.00(0.3H，m)，1.92(1H，m)，1.47(8H，m)，1.10(3H，s)，1.08(6H，s)和0.98(2H，m)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，179.9，176.9，176.6，169.3，163.8，159.2，132.5，130.0，129.6，128.9，128.3，127.9，56.8，56.7，53.9，50.3，44.8，44.6，39.1，38.9，37.9，37.7，35.9，35.8，34.1，33.4，33.3，26.9，26.1和25.9。
LRMS；+ve离子451(M+Na)，-ve离子427(M-H)。
实施例37的化合物是用实施例1的方法制备的。步骤E中合适的手性琥珀酸酯的合成详细描述在WO 01/10834。
                                实施例37
3-环戊基-N-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-2R-[(甲酰-羟基-氨基)-甲基]-丙酰胺
1H-NMR；δ(CH3OD)，8.49(0.6H，d，J＝8.7Hz)，8.37(0.4H，d，J＝8.1Hz)，8.28(0.4H，s)，8.14(2H，m)，7.85(0.6H，s)，7.65(1H，m)，7.59(2H，m)，4.81(1H，s)，3.79(1H，m)，3.63(0.4H，m)，3.43(0.6H，m)，3.13(0.6H，m)，2.97(0.4H，m)，1.55(9H，m)，1.08(3H，s)，1.07(6H，s)和1.04(2H，m)。
13C-NMR；δ(CH3OD)，176.6，171.6，164.2，159.7，134.6，132.8，130.8，130.3，129.4，125.7，69.5，56.0，54.3，50.8，45.4，45.3，40.6，39.5，38.3，38.2，35.9，34.5，33.8，33.7，32.0，27.5，26.4和26.3。
LRMS；+ve离子429(M+H)。
生物结果
A.酶抑制作用测定
测试本发明的化合物以评价它们作为MMP9和MMP12抑制剂的活性。
MMP9测定方案
在测定中，用香豆素标记的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)测定化合物对92kDa的明胶酶(MMP9)的抑制活性(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。
贮液的组成如下：
测定缓冲液：100mM Tris-HCl pH7.6，含100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％Brij35
底物：0.4mM McaPLGLDpaAR(来自Bachem)(0.437mg/ml)贮液，溶于100％DMSO(储藏于-20℃)。在测定缓冲液中稀释至8μM。
酶：重组人类92kDa明胶酶(MMP-9；APMA(4-氨基苯基乙酸汞)-如果有必要可以活化)适当稀释于测定缓冲液。
测试化合物最初制成溶于100％DMSO的10mM的化合物溶液，用100％DMSO稀释至1mM，然后在96孔微量滴定板的列1-10中用100％DMSO依次稀释3倍。测定浓度范围为100μM(列1)至5.1nM(列10)
测定在96孔微量滴定板的总体积为100μl的每个孔中进行。在每个孔中加入活性酶(20μl)，然后加入20μl测定缓冲液。然后加入溶于10μl DMSO的适当浓度的化合物，再加入50μl McaPLGLDpaAR(8μM，用测定缓冲液稀释DMSO贮液制得)。每次测定检测10个浓度的测试化合物，重复进行。对照孔没有酶或测试化合物。反应物在37℃培养2小时。无需停止反应，用SLT Fluostar荧光计(SLT Labinstruments GmbH，Gr_dig，奥地利)，在320nm激发，立即测量405nm处的荧光。
用10个浓度的抑制剂产生的剂量反应曲线确定测试化合物的作用。通过将数据拟合公式Y＝a+((b-a)/(1+(c/X)d))得到IC50(使酶活性降低50％所需的化合物浓度)(Y＝特定剂量得到的抑制；X＝用nM表示的剂量；a＝最小的y或0％抑制；b＝最大的y或100％抑制；c＝IC50；d＝斜率)。结果四舍五入到一位有效数字。
MMP12测定方案
在测定中，用香豆素标记的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)测定化合物对金属弹性蛋白酶(MMP12)的抑制活性(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。该测定的方案按以上对MMP9测定的描述。
MMP1测定方案
在测定中，用香豆素标记的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)测定化合物对胶原酶(MMP1)的抑制活性(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。该测定的方法按以上对MMP9测定的描述。
结果：
生物数据索引
范围      A      ＜100nM
          B      100-1000nM
          C      1000-10,000nM
          D      ＞10,000nM
  实施例编号   MMP9IC50(nM)   MMP12IC50(nM)   MMP1IC50(nM)
  1234567891011121314151617181920212223   BBABBCCBCCCBBCBBCBBAA未测A   AAAAAABAAAAAAAAAAAAAA未测A   BBDBBBCBBCCBBCBBBBBBBAB
  242526272829303132333435   CBDD未测CDDADDA   AADDDBCBABDA   CB未测未测未测CDDADDD
这些结果显示，通常，所测化合物作为MMP12抑制剂是有活性的，某些实施例显示了相对于MMP-1对MMP-9和12的选择性抑制。
B.CCl4-诱导的肝纤维化模型
当腹膜内施用时四氯化碳(CCl4)诱导肝纤维化(Bulbena O，Culat J，Bravo ML.，Inflammation 1997Oct；21(5)：475-88)。可评价本发明的化合物预防CCl4-诱导的形成纤维化组织的能力。
动物
雄性Sprague-Dawley大鼠，7周龄，约重300g，来自Charles River/Iffa-Crédo，St-Germain/l’Arbresle，法国。
在试验开始前使大鼠在空调房间内适应5天，每个笼子2只动物。温度：22℃±2，相对湿度：55％±10光照：12小时循环(上午7时-下午7时)，笼子：Makrolon_笼子42.5×26.6×15，每只都装有不锈钢盖—公司料架。
研究涉及以下8组动物。
组1：“Sham”动物接受CCl4载体(腹膜内)和每日一次测试物质载体(皮下)
组2：阳性对照组接受CCl4(腹膜内)和每日一次测试物质载体(皮下)
组3：实验组接受CCl4(腹膜内)和每日一次2mg/kg实施例13的化合物(皮下)。
组4：实验组接受CCl4(腹膜内)和每日一次10mg/kg实施例13的化合物(皮下)。
组5：实验组接受CCl4(腹膜内)和每日一次20mg/kg实施例13的化合物(皮下)。
大鼠在其尾巴做标记。如果需要，在每次注射CCl4后可检查或更新标记。
过程
每3天通过腹膜内注射施用混在橄榄油中的CCl4(Prolabo)(每千克体重0.25mlCCl4，按1∶1的体积比稀释在油中，总体积为0.5ml/kg)，时间为3周。动物每天称重。如果体重减轻超过最初体重的10％，则将该动物排除研究。
所用载体和化合物如下：
·CCl4与橄榄油(prolabo)按1∶1稀释施用；
·实施例13的化合物悬浮于在无菌0.9％NaCl中的0.25％Tween-80和0.25％羧甲基纤维素。在试验中溶液保持在4℃并每天用来制备悬浮液。
实施例13的化合物通过皮下(皮下)注射每天施用，施用体积为5ml/kg。组1和2的剂量为皮下5ml/kg载体。在试验的每一天施用刚制备的溶液。施用在每天的相同时间进行。
对该研究组的处理从给每个动物第一次施用CCl4开始并持续21天。最后一次施用试验物质或载体在杀死动物一天前进行。
结果
据报道有16只动物死亡。数据和推测的原因列在表1后面的表1不是说明“纤维化”的。
血清酶水平
第一次施用CCl4后21天通过吸入异呋喃(isofurane)杀死动物。在屠杀时，即最后一次施用试验物质或载体一天后，分别抽出血液。血液在4℃离心。小心收集血浆并均分成3份。测量血浆天冬氨酸转氨酶(ASAT)和丙氨酸转氨酶(ALAT)水平以评价肝坏死状况。血清中ASAT和ALAT水平升高与肝损伤有关。对照动物和用实施例13的化合物以三种不同剂量处理的那些动物的平均ASAT和ALAT水平示于图1(Y轴是每升血液的酶活性单位，IU/L)。与用载体处理的动物相比，用实施例13的化合物皮下处理明显降低了ASAT和ALAT水平。这证明实施例13的化合物对肝有保护作用。
肝纤维化的组织评价
肝纤维化是用microchotomy测量肝脏中纤维化的面积来评价的。结果以纤维化的面积百分比表示。
取出肝脏，将三个叶分开并将样品取出和/或装在10％的甲醛中或在-80℃冷冻。
将肝脏切片包埋在石蜡块中。切片并用Sirius红染色。至少在3个取自肝脏不同部位的切片上对肝纤维化进行量化。用图象分析仪(Imstar)和Morphostar软件进行定量分析。
计算不同组动物肝纤维化的平均面积百分比，结果示于图2。
B.IL2-诱导的淋巴细胞的腹膜募集
腹膜内施用IL2造成淋巴细胞迁移入腹膜内腔。这是在炎症中发生的细胞迁移模型。
本发明的化合物抑制IL2-诱导的淋巴细胞的募集。
方案
用IL2(Serono Pharmaceutical Research Institute，20μg/kg，溶于盐水)腹膜内注射C3H/HEN小鼠(Elevage Janvier，法国)。
将本发明的化合物悬浮于0.5％羧甲基纤维素(CMC)/0.25％吐温-20并通过皮下或口服途径(10ml/kg)在施用IL2前15分钟施用。
施用IL224小时后，通过用5ml磷酸缓冲盐水(PBS)-1mM EDTA(+4℃)对腹膜腔进行3次连续的灌洗来收集腹膜白细胞。将悬浮液离心(1700g×10分钟，+4℃)。将所得颗粒悬浮于1ml PBS-1mM EDTA。
用Beckman/Coulter计数器鉴定并计数淋巴细胞。
试验设计
将动物分成5组(每组6只小鼠)：
组1：(基线)接受0.5％CMC/0.25％tween-20(本发明化合物的载体)和盐水(IL2的载体)；
组2：(对照IL2)接受0.5％CMC/0.25％tween-20并注射IL2；
组3：实验组(本发明的化合物，剂量1)接受本发明的化合物并注射IL2；
组4：实验组(本发明的化合物，剂量2)接受本发明的化合物并注射IL2；
组5：实验组(本发明的化合物，剂量3)接受本发明的化合物并注射IL2；
组6：参照组接受参照化合物地塞米松并注射IL2
计算
用以下公式计算对淋巴细胞募集的抑制：
Figure C0380891200601
式中，Ly1＝组1中淋巴细胞的数目(E3/μl)，Ly2＝组2中淋巴细胞的数目(E3/μl)，LyX＝组X中淋巴细胞的数目(3-5)(E3/μl)
用适合曲线拟合的常规方法计算对淋巴细胞募集造成50％抑制(ID50)所需的本发明化合物的剂量。结果列在表1。
表1：本发明的化合物抑制IL2-诱导的淋巴细胞的腹膜募集的ID50
  实施例   剂量范围或剂量(mg/kg)   途径   ID50(mg/kg)
  地塞米松   0.1-1   皮下   0.05
  实施例13   0.03，0.3，3，30   皮下   0.1
  实施例13   0.3，3，30   口服   1
  实施例5   0.3，1，3，10，30   皮下   1

Claims (129)

1.式(IA)或(IB)的化合物，或其药物上可接受的盐，
Figure C038089120002C1
式中，
W代表HO(C＝O)-、HONH(C＝O)-或H(C＝O)N(OH)-；
X代表-O-或-S-；
R1代表
氢；
-OH；
氟；
C1-C6烷基；
C1-C6烷氧基；
C2-C6烯基；
R2代表R10-(O)n-(Alk)m-基，其中，
R10代表氢或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或者苯基，其中任何一个可未被取代或被C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素或三氟甲基取代和
Alk代表直链或支链二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，且可被一个或多个不相邻的-O-键打断，
m和n各自为0或1；
R3代表苄基、苯基、环己基甲基、吡啶-3基甲基、叔丁氧基甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基、或1-巯基-1-甲基乙基；
R4代表任选取代的
C1-C6烷基；
C3-C8环烷基；
C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-；
苯基；
苯基(C1-C6烷基)-；
5或6元杂芳基；或
5或6元杂芳基(C1-C6烷基)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有结构式(IA)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有结构式(IB)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，W是HONH(C＝O)-。
5.如权利要求2所述的化合物，其中，W是HONH(C＝O)-。
6.如权利要求3所述的化合物，其中，W是HONH(C＝O)-。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，X是-O-。
8.如权利要求2所述的化合物，其中，X是-O-。
9.如权利要求3所述的化合物，其中，X是-O-。
10.如权利要求4所述的化合物，其中，X是-O-。
11.如权利要求5所述的化合物，其中，X是-O-。
12.如权利要求6所述的化合物，其中，X是-O-。
13.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
14.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
15.如权利要求3所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
16.如权利要求4所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
17.如权利要求5所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
18.如权利要求6所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
19.如权利要求7所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
20.如权利要求8所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基乙基、正丙基、烯丙基。
21.如权利要求9所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
22.如权利要求10所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
23.如权利要求11所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
24.如权利要求12所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、烯丙基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
26.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
27.如权利要求3所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
28.如权利要求4所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
29.如权利要求5所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
30.如权利要求6所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
31.如权利要求7所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
32.如权利要求8所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
33.如权利要求9所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
34.如权利要求10所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
35.如权利要求11所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
36.如权利要求12所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、C2-C4烯基或C1-C4烷氧基。
37.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
38.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
39.如权利要求3所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
40.如权利要求4所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
41.如权利要求5所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
42.如权利要求6所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
43.如权利要求7所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
44.如权利要求8所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
45.如权利要求9所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
46.如权利要求10所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
47.如权利要求11所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
48.如权利要求12所述的化合物，其中，R1是氢、羟基、氟、甲氧基、正丙基或烯丙基。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R2是
C1-C12烷基或C3-C6烯基；
C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-；
在苯环上被C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯基(C1-C6烷基)-或苯基(C3-C6烯基)-；
在末端苯环上被C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素或三氟甲基取代的4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6烯基)-；或
在苯环上被C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯氧基(C1-C6烷基)-。
50.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基、环己基乙基、环戊基甲基、苄基苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、苯氧基丁基、3-(4-吡啶基苯基)丙基-、3-(4-苯基苯基)丙基-或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
51.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R2是C1-C4烷基、3-8元环烷基-C1-C4烷基-或苯基-C1-C4烷基。
52.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R2是苄基、正丁基、异丁基、正己基、环戊基甲基、4-乙氧基苯基丙基或苯基丙基。
53.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R3是苯基、苄基。
54.如权利要求49所述的化合物，其中，R3是苯基、苄基。
55.如权利要求50所述的化合物，其中，R3是苯基、苄基。
56.如权利要求51所述的化合物，其中，R3是苯基、苄基。
57.如权利要求52所述的化合物，其中，R3是苯基、苄基。
58.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R3是苄基、叔丁氧基甲基、异丙基、叔丁基或异丁基。
59.如权利要求49所述的化合物，其中，R3是苄基、叔丁氧基甲基、异丙基、叔丁基或异丁基。
60.如权利要求50所述的化合物，其中，R3是苄基、叔丁氧基甲基、异丙基、叔丁基或异丁基。
61.如权利要求51所述的化合物，其中，R3是苄基、叔丁氧基甲基、异丙基、叔丁基或异丁基。
62.如权利要求52所述的化合物，其中，R3是苄基、叔丁氧基甲基、异丙基、叔丁基或异丁基。
63.如权利要求1所述的化合物，其中R4为被最多4个取代基取代的基团，每个取代基可各自为C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基、巯基、C1-C6烷硫基，氨基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-CORA、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARB或-CONRARB，其中，RA和RB各自为C1-C6烷基。
64.如权利要求1所述的化合物，其中R4代表任选被甲基、三氟甲基、羟基、巯基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-；苯基；苯基(C1-C6烷基)-；5或6元杂芳基；或5或6元杂芳基(C1-C6烷基)-。
65.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
66.如权利要求49所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
67.如权利要求50所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
68.如权利要求51所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
69.如权利要求52所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
70.如权利要求53所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
71.如权利要求54所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
72.如权利要求55所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
73.如权利要求56所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
74.如权利要求57所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
75.如权利要求58所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
76.如权利要求59所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
77.如权利要求60所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
78.如权利要求61所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
79.如权利要求62所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
80.如权利要求63或64所述的化合物，其中，R4是任选取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；苯基；单环的5或6元杂芳基。
81.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
82.如权利要求49所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
83.如权利要求50所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
84.如权利要求51所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
85.如权利要求52所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
86.如权利要求53所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
87.如权利要求54所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
88.如权利要求55所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
89.如权利要求56所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
90.如权利要求57所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
91.如权利要求58所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
92.如权利要求59所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
93.如权利要求60所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
94.如权利要求61所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
95.如权利要求62所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
96.如权利要求63所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
97.如权利要求64所述的化合物，其中，R4是C1-C4烷基、5或6元杂芳基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基。
98.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
99.如权利要求49所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
100.如权利要求50所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
101.如权利要求51所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
102.如权利要求52所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
103.如权利要求53所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
104.如权利要求54所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
105.如权利要求55所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
106.如权利要求56所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
107.如权利要求57所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
108.如权利要求58所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
109.如权利要求59所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
110.如权利要求60所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
111.如权利要求61所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
112.如权利要求62所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
113.如权利要求63所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
114.如权利要求64所述的化合物，其中，R4是任选取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环戊基；苯基；吗啉基；噻吩基或呋喃基。
115.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是-OH；W是-C(＝O)NHOH，X是-O-且R3是叔丁基。
116.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是-OH；W是-C(＝O)NHOH，X是-O-、R3是叔丁基，且R2是C1-C12烷基或苯基(C1-C12烷基)-，它们在苯环中可被C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素或三氟甲基取代。
117.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是-OH；W是-C(＝O)NHOH，X是-O-、R3是叔丁基，且R2是苯基丙基-或乙氧基苯基丙基。
118.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是-OH；W是-C(＝O)NHOH，X是-O-、R3是叔丁基，且R4是支链C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、5或6元杂芳基、苯基(C1-C6烷基)-、5或6元杂芳基(C6-C6烷基)-。
119.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是-OH；W是-C(＝O)NHOH，X是-O-、R3是叔丁基、R2是乙氧基苯基丙基，且R4是苯基或5或6元杂芳基。
120如权利要求3所述的化合物，其中，W是-C(＝O)NHOH和X是-O-。
121.如权利要求3所述的化合物，其中，W是-C(＝O)NHOH，X是-O-，且R3是叔丁基。
122.如权利要求3所述的化合物，其中，W是-C(＝O)NHOH，X是-O-，且R1是-OH、C1-C6烷氧基或C2-C6烯基。
123.如权利要求3所述的化合物，其中，W是-C(＝O)NHOH，X是-O-，R1是-OH、C1-C6烷氧基或C2-C6烯基，R3是叔丁基或苄基和R4是异丙基。
124.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自下组：
3R-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸；
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸；
2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-噻吩-2-基)-[1，2，4]_二唑-3-基]-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺；
2S-羟基-3R-[1S-(5-异丙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-环戊基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-噻吩-2-基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-乙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-环戊基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-苄基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-异丁基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-叔丁基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-(2，2-二甲基-丙基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-对甲苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-环丙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S-羟基-3R-[1S-(3-异丙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸；
2S，N1-二羟基-3R-异丁基-N4-[2-甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-琥珀酰胺；
2S-烯丙基-5-甲基-3R-[2-苯基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸；
2S-烯丙基-5-甲基-3R-[2-苯基-1S-(3-异丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸；
2S-烯丙基-5-甲基-3R-[2-苯基-1S-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸；
2S-烯丙基-3R-[2，2-二甲基-1S-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-5-甲基-己异羟肟酸；
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-5-甲基-己异羟肟酸；
2S-甲氧基-5-甲基-3R-[1S-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰]-己异羟肟酸；
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-十七烷酸；
3R-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基氨基甲酰]-十九烷酸；
6-(4-氯-苯基)-3R-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-己酸；
3R-[2，2-二甲基-1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己酸；
3R-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-2S-羟基-5-甲基-己酸；
N4-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-2S，N1-二羟基-3R-(3-苯基-烯丙基)-琥珀酰胺；
2R-环戊基甲基-3S，N4-二羟基-N1-[1S-(3-异丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-2，2-二甲基-丙基]-琥珀酰胺；
2R-[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丙基]-N1-[2，2-二甲基-1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺；
2R-[3-(3，5二-三氟甲基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺；
2R-[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-N1-[1S-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-3S，N4-二羟基-琥珀酰胺；
3-环戊基-N-[2，2-二甲基-1S-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)-丙基]-2R-[(甲酰-羟基-氨基)-甲基]-丙酰胺；或
3-环戊基-N-[2，2-二甲基-1S-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-丙基]-2R-[(甲酰-羟基-氨基)-甲基]-丙酰胺。
125.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是2S-羟基-3R-[1S-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰]-5-甲基己异羟肟酸。
126.含有权利要求1-125中任一项所述的化合物的药物组合物或兽药组合物。
127.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其中，W是HONH(C＝O)-，所述方法将通式(IIA)或(IIB)的酸
Figure C038089120013C1
或其活性衍生物与羟胺、O-保护的羟胺、或N，O-双保护的羟胺、或其盐反应，X、R1、R2、R3和R4如权利要求1中的定义，但R1、R2、R3和R4中可能与羟胺、O-保护的羟胺、N，O-双保护的羟胺或其盐反应的取代基本身被任选保护以避免此类反应，然后从所得异羟肟酸部分和R1、R2、R3和R4中任何被保护的取代基上除去保护基。
128.一种制备其中W是H(C＝O)N(OH)-的如权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括N-甲酰化其中W是-NH(OP)的相应化合物，其中P是O-保护基，然后除去O-保护基P。
129.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其中，W是-COOH，所述方法包括：将式(III)的酸或其活性衍生物
Figure C038089120014C1
与式(IVA)或(IVB)的胺
Figure C038089120014C2
Figure C038089120014C3
偶合，其中X、R1、R2、R3和R4如权利要求1中的定义，但R1、R2、R3和R4中任何可能参与偶合反应的取代基本身被保护以避免此类反应，且R11代表-O-羟基保护基，随后除去保护基R11和来自R1、R2、R3和R4的任何保护基。
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