HRP20040725A2 - Oxa- and thiadiazoles and their use as metalloproteinase inhibitors - Google Patents
Oxa- and thiadiazoles and their use as metalloproteinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040725A2 HRP20040725A2 HR20040725A HRP20040725A HRP20040725A2 HR P20040725 A2 HRP20040725 A2 HR P20040725A2 HR 20040725 A HR20040725 A HR 20040725A HR P20040725 A HRP20040725 A HR P20040725A HR P20040725 A2 HRP20040725 A2 HR P20040725A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- compound
- indicated
- Prior art date
Links
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- -1 phenacyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 15
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 15
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical group COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 abstract description 7
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 14
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010021749 7-methoxycoumarin-4-yl-acetyl-prolyl-leucyl-glycyl-leucyl-(3-(2,4-dinitrophenyl)-2,3-diaminopropanoyl)-alanyl-argininamide Proteins 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 3
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 125000006554 (C4-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GGKXLIRIVUXUCE-KNQAVFIVSA-N (3r)-6-(4-chlorophenyl)-3-[[(1r)-2,2-dimethyl-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)propyl]carbamoyl]hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(C)(C)C)C=1N=C(ON=1)C=1C=CC=CC=1)CC(O)=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 GGKXLIRIVUXUCE-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(C)=O ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methoxy]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNOCC1=CC=C(OC)C=C1 PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WUUIYHZKEXDJKH-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-phenylmethoxymethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNOCC1=CC=CC=C1 WUUIYHZKEXDJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 102000036436 Metzincins Human genes 0.000 description 1
- 108091007161 Metzincins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserine Natural products OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLBBYLMMDFCTPI-UHFFFAOYSA-N amino tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON NLBBYLMMDFCTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopentane Chemical compound ICC1CCCC1 DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- XHIRWEVPYCTARV-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(=O)NCCCN XHIRWEVPYCTARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- MVSMBIBGGPSEHQ-UHFFFAOYSA-N o-[(4-methoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(CON)C=C1 MVSMBIBGGPSEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYIOBZVTSJFSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[tert-butyl(dimethyl)silyl]-hydroxyamino] carbonate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(O)[Si](C)(C)C(C)(C)C IGYIOBZVTSJFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJARVVOAVSMPIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [hydroxy(oxan-2-yl)amino] carbonate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(O)C1OCCCC1 AJARVVOAVSMPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na terapeutski aktivne hidroksamične i derivate karboksilnih kiselina, na proces njihove priprave, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže, i korištenje takvih spojeva u medicini. Napose, spojevi su inhibitori matričnih metaloproteinaza.
Podloga izuma
Matrične metaloproteinaze (MMP) su porodica endopeptidaza koje sadrže cink i koje su sposobne cijepati velike biomolekule kakve su kolageni, proteoglikani i gelatine. Neravnoteža između aktivnih MMP-a i endogenih inhibitora vodi pretjeranom raskidu tkiva. Tri glavne grupe MMP-a su kolagenaze, gelatinaze, i stromelizini. Kolagenaze uključuju fibroplastnu kolagenazu (MMP-1), neutrofilnu kolagenazu (MMP-8), i kolagenazu 3 (MMP-13). Gelatinaze uključuju 72 kDa gelatinazu (gelatinaza A; MMP-2) i 92 kDa gelatinazu (gelatinaza B; MMP-9). Stromelizini uključuju stromelizin 1 (MMP-3), stromelizin 2 (MMP-10) i matrilizin (MMP-7). U svakom slučaju, postoje MMP-ovi koji se ne uklapaju jasno u gore navedene grupe, na primjer metaloelastaza (MMP-12), membran-tip MMP (MT-MMP ili MMP-14) i stromelizin 3 (MMP-11).
Prekomjerni izražaj i aktivacija MMP-ova povezana je s širokim spektrom bolesti poput raka; reumatoidnog artritisa; osteoartritisa; kroničnih upalnih poremećaja, kao što je astma, bronhitis i emfizem; kardiovaskularnih poremećaja, poput ateroskleroze; bolesti rožnice; zubnih bolesti kao što je gingivitis i periodontalne bolesti; neuroloških poremećaja poput multipla skleroze i restenoze. Na primjer, MMP-12 je potreban za razvoj emfizema uzrokovanog cigaretnim dimom kod miševa, Science, 277, 2002, (1997). Zbog toga je inhibicija MMP-ova strategija za tretiranje takvih stanja bolesti. U svakom slučaju, postoje dokazi da neselektivna inhibicija aktivnosti matrične metaloproteinaze može utjecati na normalni psihološki proces dovodeći do ograničavajućih popratnih pojava. Selektivna inhibicija MMP-12 i/ili MMP-9 smatra se posebno mjerodavnom strategijom intervencije kod upalnih stanja.
MMP-ovi mogu hidrolizirati membranski pekursor pro-upalnog citokinskog tumorskog nekroznog faktora, (TNF-α). Ovo cijepanje daje zreli topljivi TNF-α�a anhibitori MMP-ova mogu blokirati proizvodnju TNF-α in vivo i in vitro. Farmakološka akcija je vjerojatni doprinositelj protuupalnoj aktivnosti ove grupe spojeva.
Za aktualni pregled MMP inhibicija, unutar patentne literature, pogledati Doherty et. Al. Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibitio; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707.
Kratki opis izuma
Izum donosi grupu spojeva koji su inhibitori MMP-ova. Grupa uključuje spojeve koji su selektivni inhibitori MMP-12 u odnosu na kolagenaze i stromelizine. Dodatno, spojevi iz izuma mogu izvesti selektivne aktivnosti naspram MMP-9. Spojevi iz izuma su zato indicirani za tretiranje poremećaja prvenstveno posredovanih preko MMP-9 i/ili MMP-12, napose upalna stanja poput multipla skleroze i fibroze.
Detaljan opis izuma
Prema prisutnom izumu formula spoja je IA ili IB:
[image]
U čemu
W predstavlja HO(C=O)-, HONH(C=O) ili H(C=O)N(OH)-;
X predstavlja -O- ili -S-;
R1 predstavlja
vodik;
-OH ili -SH;
fluor ili klor;
-CF3 ;
(C1-C6)alkil;
(C1-C6)alkoksi;
(C2-C6)alkenil;
fenil ili supstituirani fenil;
fenil (C1-C6)alkil ili supstituirani fenil(C1-C6)alkil;
fenil(C2-C6)alkenil ili supstituirani fenil(C2-C6)alkenil
heterociklil ili supstituirani heterociklil;
heterociklil(C1-C6)alkil ili supstituirani heterociklil(C1-C6)alkil;
grupu BSOnA- u čemu je n 0, 1, 2 a B je vodik ili (C1-C6)alkil, fenil, supstituirani fenil, heterociklil ili supstituirani heterociklil, (C1-C6)acil, fenacil ili supstituirana fenacil grupa, a A predstavlja (C1-C6)alkilen;
-NH2, (C1-C6)alkilamino ili di(C1-C6)alkilamino;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1- C6)alkil,
hidroksi(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil ili karboksi(C1-C6)alkil u čemu je amino-,hidroksi-, ili karboksil- grupa prema izboru zaštićena ili je karboksl- skupina amidirana; ili cikloalkil, cikloalkenil ili nearomatski heterociklički prsten sa do 3 heteroatoma, od kojih svaki može biti (i) supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, halo, cijano (-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -OH, OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR, i -NHCO2R u čemu je R C1-C6 alkil ili benzil i/ili (ii) spojen na cikloalkil ili heterociklički prsten;
R2 Predstavlja grupu R10-(X)n-(ALK)m- u čemu je
R10 vodik, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, cikloalkil, aril, ili heterociklička skupina, od čega svaka može biti nesupstituirana ili supstituirana s grupama: (C1-C12)alkil, (C1-C12)alkoksi, hidroksi, merkapto, (C1-C12)alkiltio, amino, halo ( uključujući fluoro, kloro, bromo i jodo), trifluormetil, cijano, nitro, okso, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, - NRARB, ili -CONRARB u čemu su RA i RB nezavisno (C1-C6)alkil skupina i
ALK predstavlja ravan ili razgranati divalentni C1- C6 alkilen, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen radikal, i može biti prekinut s jednom ili više ne-susjednih -NH-, -O- ili -S- poveznica,
X predstavlja -NH-, -O-, -S-, -NRC ili NCORC u čemu je RC (C1-C12) alkilna skupina i
m i n su nezavisno 0 ili 1;
R3 predstavlja bočni lanac prirodne ili ne-prirodne alfa aminokiseline;
R4 predstavlja prema izboru supstituirane
C1- C6 alkil,
C2- C6 alkenil,
C2- C6 alkinil,
C1- C3 perfluoroalkil,
cikloalkil,
cikloalkil(C1- C6 alkil)-,
cikloalkenil,
cikloalkenil(C1- C6 alkil)-,
fenil,
fenil(C1- C6 alkil)-,
naftil,
ne-aril heterociklil,
ne-aril heterociklil(C1- C6 alkil)-,
heteroaril; ili
heteroaril(C1- C6 alkil)-;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i otopine.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «(C1- C6)alkil» znači ravan ili razgranati lanac alkil polovica s 1-6 ugljikovih atoma, uključujući na primjer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,sec-butil, t-butil, n-pentil i n-heksil.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «divalentni (C1-C6)alkilen radikal» znači zasićeni ugljikovodični lanac sa 1-6 ugljikovih atoma i dvije nezasićene valencije.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «(C2-C6)alkenil» znači ravan ili razgranati lanac alkenil polovica s 2 do 6 ugljikovih atoma koji imaju bar jednu dvostruku vezu E ili Z stereokemije gdje su primjenjene. Pojam uključuje, na primjer, vinil, alil, 1- i 2-butenil, i 2-metil-2-propenil.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «divalentni (C1-C6)alkenilen radikal» znači ugljikovodični lanac s 2 do 6 ugljikovih atoma, bar jednom dvostrukom vezom, i dvije nezasićene valencije.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «(C2-C6)alkinil radikal» odnosi se na ravne ili razgranate ugljikovodične grupe s dva do šest ugljikovih atoma i dodatno jednu trostruku vezu. Ovaj bi pojam uključivao na primjer, etinil, 1-propinil, 1- i 2-butinil, 2-metil-2-propinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil i 5-heksinil.
Kako je ovdje iskorišten, pojam « divalentni (C2-C6)alkinilen radikal» znači ugljikovodični lanac s 2 do 6 ugljikovih atoma, bar jednom trostrukom vezom, i dvije nezasićene valencije.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «cikloalkil» znači zasićeni aliciklički dio s 3-8 ugljikovih atoma i uključuje, na primjer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «cikloalkenil» znači nezasićeni aliciklički dio s 3-8 ugljikovih atoma i uključuje, na primjer, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. U slučaju cikloalkenilnih prstenova s 5-8 ugljikovih atoma, prsten može sadržavati više od jedne dvostruke veze.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «aril» odnosi se na mono-, bi- ili tri-cikličku karbocikičku aromatsku skupinu, i na grupe koje se sastoje od dvije kovalentno vezane monocikličke karbocikličke aromatske skupine. Za ilustraciju takve su skupine fenil, bifenil i naftil.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «heterociklil» ili «heterociklički» uključujući «heteroaril» kako je ispod definirano, posebice znači 5-8 člani aromatski ili ne-aromatski heterociklički prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe S, N, O, i prema izboru je vezan na benzil ili drugi heterociklički prsten, a pojam uključuje, na primjer, piroril, furil, tienil, piperidinil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazepinil, pirazolil, piridinil, pirolidinil, pirimidinil, morfolinil, piperazinil, indolil, i bezolimidazinil prstenove.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «heteroaril» odnosi se na 5-ero ili 6-eročlane aromatske prstenove koji sadrže jedan ili više heteroatoma, i prema izboru su vezani na benzil ili piridil prsten; i na skupine koje se sastoje od dva kovalentno vezana 5-ero ili 6-eročlana aromatska prstena gdje svaki sadrži jedan ili više heteroatoma; i na grupe koje se sastoje od monocikličke karbocikličke aromatske skupine kovalentno vezane na 5-ero ili 6-eročlane aromatske prstenove koji sadrže jedan ili više heteroatoma. Za ilustraciju takve su skupine tienil, furil, pirolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, 4-([1,2,3]-tiadiazoli-4-il)fenil i 5-izoksazol-3-iltienil.
Kako je ovdje iskorišten, nekvalificirani pojam «karbociklil» ili «karbociklički» odnosi se na 5-8 člani prsten čiji su atomi svi ugljikovi.
Ako nije drukčije naznačeno u kontekstu gdje se pojavljuje, pojam «supstituirani» kako je primijenjeno na bilo koji dio ovdje, znači supstituiran s do četiri supstituenta, od kojih svaki nezavisno može biti (C1-C6)alkil, fenil, benzil, (C1-C6)alkoksi, fenoksi, hidroksi, merkapto, (C1-C6)alkiltio, amino, halo (uključujući fluoro, kloro, bromo, i jodo), trifluormetil, cijano, nitro, okso, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, ili -CONRARB pri čemu su RA i RB nezavisno (C1-C6)alkil skupina. U slučaju gdje «supstituiran» znači supstituiran s benzil skupinom, fenil prsten otuda može i sam biti supstituiran s bilo kojom od prethodnih skupina, osim s fenil ili benzil skupinom.
Kako je ovdje iskorišten, pojam «bočni lanac prirodne alfa-aminokiseline» i «bočni lanac ne-prirodne alfa-aminokiseline» označava grupu RX istim redom prirodne i ne-prirodne aminokiseline s formulom NH2-CH(RX)-COOH.
Primjeri bočnih lanaca prirodnih alfa-aminokiselina uključuje one od slijedećih: alanin, arginin, asparagin, aspartanska kiselina, cistein, cistin, glutaminska kiselina, histidin, 5-hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin, α-aminoadipinska kiselina, α-amino-n-butirinska kiselina, 3,4-dihidroksifenilalanin, homoserin, α-metilserin, ornitin, pipekolinska kiselina, i tiroksin.
Kod prirodnih alfa-aminokiselina bočni lanci koji sadrže funkcionalne supstituente, na primjer, amino, karboksil, hidroksi, merkapto, gvanidil, imidazolil, ili indolil grupe kao što imaju arginin, lizin, glutaminska kiselina, aspartanska kiselina, triptofan, histidin, serin, treonin, tirozin i cistein, takvi funkcionalni supstituenti mogu biti prema izboru zaštićeni.
Također, u bočnim lancima ne-prirodnih alfa-aminokiselina koji sadrže funkcionalne supstituente, na primjer, amino, karboksil, hidroksi, merkapto, gvanidil, imidazolil, ili indolil grupe, takvi funkcionalni supstituenti mogu biti prema izboru zaštićeni.
Pojam «zaštićeni» kada se koristi u svezi funkcionalnih supstituenata u bočnom lancu prirodnih ili ne-prirodnih alfa-aminokiselina znači izvedenicu takvog supstituenta koja je u osnovi ne-funkcionalna. Pregled teme daje opsežno korišten priručnik T. V. Green i P. G. Wuts «Protective Groups in Organic Synthesis» second Edition, Wiley, New York, 1991. Na primjer, karboksilne skupine mogu biti esterificirane (na primjer kao C1-C6 alkil ester), amino skupine mogu biti prevedene u amide (na primjer kao NHCOC1-C6 alkil amid) ili karbamate (na primjer kao NHC(=O)OC1-C6 alkil ili NHC(=O)OCH2Ph karbamat), hidroksilne skupine mogu biti prevedene u etere (na primjer OC1-C6 alkil ili O(C1-C6 alkil)fenil eter) ili estere (na primjer OC(=O)OC1-C6 alkil ester) tiolne skupine mogu biti prevedene u tioetere (na primjer terc-butil ili benzil tioeter) ili tioestere (na primjer SC(=O)OC1-C6 alkil tioester).
Postoje bar dva aktualna ili potencijalna kiralna centra u spojevima iz izuma zbog prisutnosti asimetričnih ugljikovih atoma. Prisutnost nekoliko asimetričnih ugljikovih atoma daje porast broja diastereoizomera s R ili S stereokemijom na svakom kiralnom centru. Izum uključuje sve takve diastereoizomere i njihove smjese. Trenutno, poželjna stereo konfiguracija ugljikovog atoma koji nosi R2 skupinu je R; ona od ugljikovog atoma koji nosi R1 skupinu (kad je asimetričan) je R; a ona od ugljikovog atoma koji nosi R3 skupinu (kad je asimetričan) je S.
Grupa R1
R1 može biti, na primjer,
vodik, hidroksi, metil, metoksi, trifluorometil, etil, n-propil, alil fenilpropil, ciklopropilmetil, fenilprop-2-enil, tienilsulfanilmetil, tienilsulfinilmetil, ili tienilsulfonilmetil; ili
C1-C4 alkil, npr. metil, etil n-propil ili n-butil, supstituirani s ftalimido, 1,2-dimetil-3,5-diokso-1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil, 3,3,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil, 2-metil-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-il, 3-metil-2,4,5-triokso-1-1imidazolidinil, 2,5-diokso-3-fenil-1-imidazolidinil, 2-okso-1-pirolidinil, 2,5-diokso-1-pirolidinil ili 2,6-dioksopiperidinil, 5,5-dimetil-2,4-diokso-oksazolidinil, heksahidro-1,3-doksopirazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-il, ili s naftalimido (tj. 1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-benz[f]izoindol-2-il), 1,3-dihidro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-il, 1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-pirolo[3,4-b]kvinolin-2-il, ili 2,3-dihidro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izokvinolin-2-il skupinama; ili
cikloheksil, ciklooktil, cikloheptil, ciklopentil, ciklobutil, ciklopropil, tetrahidropiranil ili morfolinil.
Trenutno poželjne R1 grupe uključuju vodik, hidroksi, metoksi, ciklopentil, n-propil i alil. Od tih su vodik, hidroksi, metoksi i alil trenutno poželjnije.
Grupa R2
R2 može biti, na primjer,
C1-C12alkil, C3-C6 alkenil ili C3-C6 alkinil;
cikloalkil(C1-C6alkil)-;
fenil(C1-C6 alkil)-, fenil(C3-C6 alkenil)- ili fenil(C3-C6 alkinil)- prema izboru supstituirani na fenilnom prstenu;
heteroaril(C1-C6 alkil)-, heteroaril(C3-C6 alkenil)- ili heteroaril(C3-C6 alkinil)- prema izboru supstituirani na heteroarilnom prstenu;
4-fenilfenil(C1-C6 alkil)-, 4-fenilfenil(C3-C6 alkenil)-, 4-fenilfenil(C3-C6 alkinil)-, 4-heteroarilfenil(C3-C6 alkil)-, 4-heteroarilfenil(C3-C6 alkenil)-, 4-heteroarilfenil(C3-C6 alkinil)-, prema izboru supstituirani na krajnjem fenilnom ili heteroarilnom prstenu;
fenoksi(C1-C6 alkil)- ili heteroariloksi(C1-C6 alkil)- prema izboru supstituirani na fenilnom ili heteroarilnom prstenu;
Specifični primjeri takvih grupa uključuju metil, etil, n- ili izo-propil, n-, izo-, ili terc-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-nonil, n-decil, prop-2-in-1-il, cikloheksiletil, ciklopentilmetil, 3-fenilprop-2-in-1-il, 3-(2-klorfenil)prop-2-in-1-il, benzil fenilpropil, 4-klorfenilpropil, 4-metilfenilpropil, 4-metoksifenilpropil, fenoksibutil, 3-(4-piridilfenil)propil-, 3-(4-(4-piridil)fenil)prop-2-in-1-il, 3-(4-fenilfenil)propil-, 3-(4-fenil)fenil)prop-2-in-1-il, i 3-[(4-klorfenil)fenil]propil-.
Trenutno poželjne R2 skupine uključuju benzil, n-butil, izo-butil, n-heksil, etoksifenilpropil, po mogućnosti 4-etoksifenilpropil i ciklopentilmetil. Od tih su trenutno poželjnije etoksifenilpropil, posebice 4-etoksifenilpropil.
Grupa R3
R3 može biti na primjer,
C1-C6 alkil, fenil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 3-, ili 4-hidroksifenil, 2-, 3-, ili 4-metoksifenil, 2-, 3-, ili 4-piridilmetil, benzil, 2-, 3-, ili 4-hidroksibenzil, 2-, 3-, ili 4-benziloksibenzil, 2-, 3-, ili 4-C1-C6 alkoksibenzil, ili benziloksi(C1-C6 alkil)-; ili
karakterizirajuća skupina prirodne α-aminokiseline, kod koje može biti zaštićena bilo koja funkcionalnna grupa, bilo koja amino skupina može biti acilirana i bilo koja prisutna karboksilna skupina može biti amidirana; ili
skupina -[Alk]nR6 gdje je Alk (C1-C6 alkil ili (C2-C6)alkenil skupina prema izboru prekinuta s jednim ili više -O-, ili -S- atoma ili -N(R7)- skupina [gdje je R7 atom vodika ili (C1-C6)alkil skupina], n je 0 ili 1, a R6 je prema izboru supstituirana cikloalkil ili cikloalkenil skupina; ili
benzil skupina supstituirana u fenilnom prstenu sa skupinom s formulom -OCH2COR8 pri čemu je R8 hidroksil, amino, (C1-C6)alkoksi, fenil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino, di((C1-C6)alkil)amino), fenil(C1-C6)alkilamino, ostatak aminokiseline ili kiselinskog halida, ester ili amidni derivat iz toga, pri čemu je navedeni ostatak povezan preko amidne veze a navedena aminokiselina odabrana iz skupine: glicin,� �ili� alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin, glutaminska kiselina i aspartanska kiselina; ili
heterociklička(C1-C6)alkil skupina, bilo da je nesupstituirana ili mono- ili di-supstituirana u heterocikličkom prstenu s halo, nitro, karboksi, (C1-C6)alkoksi, cijano, (C1-C6)alkanoil, trifluorometil (C1-C6)alkil, hidroksi, formil, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C6)alkilamino, merkapto, (C1-C6)alkiltio, hidroksi(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkilfenilmetil; ili
skupina -CRaRbRC u kojoj je:
svaki od Ra, Rb i RC nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, fenil(C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil; ili
RC je vodik a Ra i Rb su nezavisno fenil ili heteroaril kao što je piridil; ili
RC je vodik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, fenil(C1-C6)alkil, ili (C3-C8)cikloalkil, a Ra i Rb zajedno s ugljikovim atomom na koji su spojeni čine 3 do 8 člani cikloalkil, ili 5 do 6 člani heterociklički prsten; ili
Ra, Rb i RC zajedno s ugljikovim atomom na koji su spojeni čine triciklički prsten (na primjer adamantil); ili
Ra i Rb su svaki nezavisno (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, fenil(C1-C6)alkil, ili skupina kako je definirano za RC ispod osim vodika, ili Ra i Rb zajedno s atomom ugljika na koji su spojeni čine cikloalkilni ili heterociklički prsten, a RC je vodik, -OH, -SH, halogen, -CN, -CO2H, (C1-C4)perfluoroalkil, -CH2OH, -CO2(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -O(C2-C6)alkenil, -S(C1-C6)alkil, -SO(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -S(C2-C6)alkenil, -SO(C2-C6)alkenil, -SO2 (C2-C6)alkenil ili skupina -Q-W u kojoj Q predstavlja vezu ili -O-, -S-, -SO- ili -SO2- a W predstavlja fenil, fenilalkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)cikloalkilalkil, (C4-C8)cikloalkenil, (C4-C8)cikloalkenilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil skupina, gdje grupa W može prema želji biti supstituirana s jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz skupine: hidroksil, halogen, -CN, -CO2H, CO2(C1-C6)alkil, -CONH2, -CONH(C1-C6)alkil, -CONH(C1-C6 alkil)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)perfluoroalkil, -O(C1-C6)alkil, -S(C1-C6)alkil, -SO(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N((C1-C6)alkil)2, -NHCO(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C8)cikloalkil, (C4-C8)cikloalkenil, fenil ili benzil.
Primjer tipične R3 skupine uključuje benzil, fenil, cikloheksilmetil, piridin-3-ilmetil, terc-butoksimetil, izo-propil, izo-butil, sec-butil, terc-butil, 1-benziltio-1-metiletil, 1-metiltio-1-metiletil, i 1-merkapto-1-metiletil.
Trenutno poželjne R3 skupine uključuju fenil, benzil, terc-butoksimetil, izo-propil, terc-butil i izo-butil. Od tih su trenutni poželjnije terc-butil i benzil.
Grupa R4
R4 može biti, na primjer, (C1-C6)alkil, kakav je metil, etil, n- ili izo-propil, prop-2-il i terc-butil; (C3-C8)cikloalkil kakav je cikopropil ili ciklopentil; fenil; fenil(C1-C6 alkil)- kakav je benzil; heteroaril(C1-C6 alkil)- kakav je trienilmetil; monociklički heterociklik kakav je morfolino; ili monociklički heteroaril kakav je tienil ili furanil. Bilo što od navedenog može po izboru biti supstituirano s na primjer, metil, trifluorometil, hidroksi, merkapto, amino, ili karboksi skupinom.
Kako je gore spomenuto, navedeni su spojevi korisni u humanoj medicini ili veterini budući da su aktivni kao inhbitori MMP-a. Sukladno tome, ovaj izum uključuje:
(i) metodu upravljanja (pod čim se podrazumijeva tretman ili profilaksa) bolestima ili stanjima posredovanim MMP-om kod sisavaca, posebice kod ljudi, pri čemu metoda uključuje primjenu učinkovite količine spoja koji je član prije definirane grupe, ili farmakološki prihvatljive soli otud; i
(ii) spoj koji je član gore definirane grupe, za korištenje u humanoj medicini ili veterini, posebice kod upravljanja (pod čim se podrazumijeva tretman ili profilaksa) bolestima ili stanjima posredovanih MMP-om; i
(iii) korištenje spoja koji je člam gore definirane grupe, u pripravljanju agensa za upravljanje (pod čim se podrazumijeva tretman ili profilaksa) bolestima ili stanjima posredovanim MMP-om.
Bolesti ili stanja posredovana MMP-om uključuju ona koja uključuju raspad tkiva kakva je koštana resorpcija, upalne bolesti, dermatološka stanja i tumorski rast ili invazija sekundarnih metastaza; posebice reumatoidni artritis, osteoartritis, perodontitis, gingivitis, bolesti rožnice, neuroupalni poremećaji, uključujući one s degradacijom mielina; na primjer multipla skleroza; restenoza, emfizem, bronhitis i astma.
Daljnji aspekt izuma uključuje farmaceutske ili veterinarske smjese koje uključuju spoj koji je član gore definirane grupe zajedno s farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim ekscipientom ili nositeljem.
Bit će uzeto na znanje da će specifična visina doze za svakog pacijenta ponaosob ovisiti o raznim faktorima uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog spoja, starost, tjelesnu težinu, opće zdravlje, spol, prehranu, vrijeme primjene, put primjene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lijekova i težinu primjenjene terapije za specifičnu bolest. Optimalne visine doze i učestalost, bit će određene kliničkim ispitivanjem.
Spojevi kojima se izum bavi mogu biti pripravljeni za primjenu bilo kojim putem u skladu s njihovim farmakokinetičkim svojstvima. Oralno primjenjivi pripravci mogu biti u obliku tableta, kapsula, praškova, granula, hljebova, tekućih ili gel pripravaka, kakvi su oralne, topikalne ili sterilne parenteralne otopine ili suspenzije. Tablete i kapsule za oralnu primjenu mogu biti u obliku jedinične doze, i mogu sadržavati konvencionalne ekscipiente kakvi su vezivni agensi, na primjer sirup, bagrem, želatina, sorbitol, «tragacanth», ili polivinilpirolidon; punila na primjer laktozu, šećer, kukuruzni škrob, kalcijev fosfat, sorbitol ili glicin; tabletirajući lubrikant, na primjer magnezijev stearat, talk, polietilen glikol ili silikagel; dezintegrante, na primjer krumpirov škrob, ili prihvatljive ovlaživače kakav je natrijev lauril sulfat. Tablete mogu biti presvučene prema dobro poznatim metodama u normalnoj farmaceutskoj praksi. Oralni kapljeviti pripravci mogu biti u obliku, na primjer, vodenih ili uljnih suspenzija, otopina, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti u obliku suhog produkta predviđenog za miješanje s vodom ili drugim prikladnim sredstvima prije uporabe. Takvi kapljeviti pripravci mogu sadržavati konvencionalne aditive kakvi su suspenzijski agensi, na primjer sorbitol, metil celulozu, glukozni sirup, želatinozne hidrogenizirane masnoće prikladne za jelo; emulzificirajuće agense, na primjer lecitin, sorbitan monoleat, ili bagrem; ne-vodena sredstva (koja mogu uključivati jestiva ulja), na primjer bademovo ulje, djelomično kokosovo ulje, uljaste estere kakav je glicerol, propilen glikol, ili etilni alkohol; konzervanse, na primjer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu, i prema želji konvencionalne agense za okus ili boju.
Za topikalnu primjenu na koži, lijek može biti ugrađen u kremu, losion ili mast. Krema ili mast koji mogu biti iskorišteni za lijek su konvencionalne formulacije dobro poznate u struci, na primjer, kako je opisano u farmaceutskoj literaturi kakva je «British Pharmacopoeia».
Za topikalnu primjenu na oko, lijek može biti ugrađen u otopinu ili suspenziju u prikladno sterilno vodenasto ili ne-vodenasto sredstvo. Aditivi, na primjer puferi kakav je natrijev metabisulfit ili dinatrijev edeat; konzervansi uključujući baktericidne i fungicidalne agense kakav je fenil živin acetat ili nitrat, benzalkonijev klorid ili klorheksidin, i agensi za zgušnjavanje kakva je hipromelioza, također mogu biti uključeni.
Aktivni sastojak može također biti primjenjen parenteralno u sterilnom mediju. Ovisno o sredstvu i upotrebljenoj koncentraciji, lijek može biti ili otopljen ili suspendiran u sredstvu. Dodatna je prednost što kemijska sredstva kakva su lokalni anestetik, konzervans i puferski agensi mogu biti otopljena u sredstvu.
Spojevi iz izuma u kojima je W grupa hidroksaminske kiseline HON(C=O)- mogu biti pripravljeni iz odgovarajućih spojeva iz izuma u kojima je W karboksilna skupina -COOH ili iz odgovarajućih zaštićenih derivata hidroksaminske kiseline. Taj proces, koji formira sljedeći aspekt izuma, sastoji se od formiranja kiseline generalne formule (IIA) ili (IIB)
[image]
ili aktiviranog derivata otuda za reakciju s hidroksilaminom, O-zaštićenim hidroksilaminom, ili O,N di-zaštićenim hidroksilaminom, ili soli otuda, gdje su X, R1, R2, R3 i R4 kako je definirano u generalnoj formuli (IA) ili (IB) osim što svaki od supstituenata u R1, R2, R3 i R4 koji su potencijalno reaktivni s hidroksilaminom, O-zaštićenim hidroksilaminom, ili O,N di-zaštićenim hidroksilaminom ili njihove soli mogu sami biti zaštićeni od takve reakcije, zatim uklanjanja bilo kakvih zaštitnih skupina iz rezultirajućih dijelova hidroksaminske kiseline i iz bilo kojih zaštićenih supstituenata u R1, R2, R3 i R4.
Konverzija (IIA) ili (IIB) u aktivirane derivate kakav je pentafluorofenil, hidroksisukcinil ili hidroksibenzotriazolil ester, može biti izvedena reakcijom s prikladnim alkoholom u prisutnosti dehidratizirajućeg agensa kakav je dicikloheksil dikarbodiimid (DCC), N,N-dimetilaminopropil-N-etil karbodiimid (EDC), ili 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokvinolin (EEDQ).
Zaštitne skupine kako su gore navedene su dobro poznate, na primjer iz tehnika kemije peptida. Amino skupine se često mogu zaštititi benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil ili acetil skupinama, ili su u obliku ftalimido skupine. Hidroksi skupine se često mogu zaštititi kao lako cjepivi eteri kakav je t-butil ili benzil eter, ili lako cjepivi esteri kakav je acetat. Karboksi skupine se često mogu zaštititi kao lako cjepivi esteri, kakav je t-butil ili benzil ester.
Primjeri O-zaštićenih hidroksilamina za korištenje u metodi (a) iznad uključuju O-benzilhidroksilamin, O-4-metoksibenzilhidroksilamin, O-trimetilsililhidroksilamin, i O-tert-butoksikarbonilhidroksilamin.
Primjeri O,N-dizaštićenih hidroksilamina za korištenje u metodi (a) iznad uključuju N,O-bis(benzil)hidroksilamin, N,O-bis(4-metoksibenzil)hidroksilamin, N-tert-butoksikarbonil-O-tert-butildimetilsililhidroksilamin, N-tert-butoksikarbonil-O-tetrahidropiranilhidroksilamin, i N,O-bis(tert-butoksikarbonil)hidroksilamin.
Spojevi iz izuma u kojima je W N-formilhidroksilamino skupina H(C=O)NH(OH)- mogu biti pripravljeni N-formilacijom odgovarajućeg O-zaštićenog spoja u kojemu je W -NH(OH), zatim uklanjanjem O-zaštitne skupine.
Spojevi iz izuma u kojima je W skupina karboksilne kiseline -COOH, tj. spojevi s formulom (IIA) ili (IIB) iznad, mogu biti pripravljeni procesom koji uključuje: sparivanje kiseline s formulom (III) ili aktiviranog derivata otud
[image]
s aminom s formulom (IVA) ili (IVB)
[image]
u čemu X, R1, R2, R3 i R4 su kako je definirano u općoj formuli (IA) i (IB) osim što bilo koji supstituenti u R1, R2, R3 i R4 koji su potencijalno reaktivni u reakciji sparivanja, mogu sami biti zaštićeni od takve reakcije, a R11 predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, i nakon toga uklanjanjem zaštitne skupine R11 i bilo koje zaštitne skupine iz R1, R2, R3 i R4.
Aktivni derivati kiselina (III) uključuju aktivirane estere kakav je pentafluorofenil ester, anhidride kiselina i kiselinske halide, npr. kloride.
Prikladne hidroksi zaštitne skupine mogu biti odabrane od onih poznatih u struci.
Spojevi s formulom (IVA) i (IVB) mogu biti pripravljeni metodama sličnim općim metodama za formiranje oksadiazolnog prstena ilustriranim u shemama 1 i 2 u primjerima 1 i 2 ispod.
Slijedeći preparativni primjeri opisuju pripravljanje prema izumu korisnih spojeva.
U primjerima su korištene slijedeće kratice:
DCM- diklormetan
DMF- N,N-dimetilformamid
HOBT- 1-hidroksibenzotriazol
Pfp- pentafluorofenol
WSCDI- N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid
HCl- klorovodična kiselina
THF- tetrahidrofuran
TFA- trifluorooctena kiselina
P(O-Tol)3- tri-O-tolilfosfin
AcOEt- etil acetat
CH3CN- acetonitril
Primjer 1
3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-metil-heksanohidroksaminska kiselina.
[image]
Shema 1.
[image]
Reagensi i uvjeti. A. HOBT, WSC, NH3, DMF. B. POCl3, piridin. C. Aq. NH2OH, etanol, 70°C.
D. RCOCl, DMAP, piridin, DMF, 100°C. E. HBr/octena kiselina. F. kiralni sukcinat, DMF.
G. Aq. NH2OH, metanol. H. Pfp, WSC, DMF. I. 1M HCL, THF.
Primjer 1 je pripravljen kako je skicirano u shemi 1 koristeći proceduru opisanu ispod.
Korak A. benzil ester (1S-karbamoil-2,2-dimetil-propil)-karbaminske kiseline
N-benziloksikarbonil-1-tert-butilglicin (50g, 189 mMol) otopljen je u DMF (500mL) i ohlađen u kupki voda-led prije adicije HOBT (28.05g, 208 mMol) i WSCDI (39.8g, 208 mMol). Reakcija je mješana pri 0°C kroz 1 sat prije adicije 0.880 otopine amonijaka (21 ml, 377mmol). Reakciji je dopušteno da se ugrije na sobnu temperaturu te je miješana kroz 18 sati. DMF je uklonjen pod sniženim tlakom a ostatak je razdvojen između etil acetata i 1M HCl. Odvojen je organski sloj i opran s 1M HCl, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, potom je filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom da bi dao benzil ester (1S-karbamoil-2,2-dimetil-propil)-karbaminske kiseline u obliku bijele čvrste tvari (44.1g, 89%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.32 (5H, m), 6.05 (1H, bs), 5.71 (1H, bs), 5.60 (1H, d, J = 6.5Hz), 5.08 (2H, s), 4.01 (1H, d, J = 6.5Hz), i 1.00 (9H, s).
LRMS; +ve ion 265 (M+H), 287 (M+Na).
Korak B. benzil ester (1S-cijano-2,2-dimetil-propil)-karbaminske kiseline
benzil ester (1S-karbamoil-2,2-dimetil-propil)-karbaminske kiseline (44.1g, 167 mmol) je otopljen u bezvodnom piridinu (203 ml, 2.5 mmol) u inertnoj atmosferi i ohlađen u kupki voda-led. Kroz period od 15 minuta polako je dodan fosforni oksiklorid, a zatim je smjesa mješana u kupki voda-led kroz 2 sata prije grijanja na sobnu temperaturu i miješanja daljnjih 12 sati. Reakcijska je smjesa tretirana sa smjesom voda-led (400 ml) i ekstrahirana sa etil acetatom (2x300 ml). Organski je sloj odvojen i ispran s 1M HCl, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, potom je filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Kromatografija na koloni na silikagelu koristeći etil acetat/heksan kao eluent vodi do izolacije željenog produkta u obliku narančastog ulja (36.72g, 89%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.42 (5H, m), 5.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 6.5Hz), i 1.11 (9H, s),
LRMS; +ve ion 269 (M+Na), 247.2 (M+H),
Korak C. benzil ester [1S-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,2-dimetil-propil]-karbaminske kiseline
Benzil ester (1S-cijano-2,2-dimetil-propil)-karbaminske kiseline (37.60g, 153 mmol) otopljen je u etanolu (300 ml) i tretiran kap po kap s 50% vodenom otopinom hidroksilamina (51ml, 764 mmol). Reakcija je grijana na temperaturu povrata i miješana kroz 3 sata. Reakcija je zatim ohlađena i koncentrirana pod sniženim tlakom da bi dala produkt u obliku bijele pjene/gume (41.5g, 97%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.32 (5H, m), 6.21 (1H, bs), 5.95 (1H, bs), 5.81 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.08 (2H, m), 4.79 (1H, bs), 4.05 (1H, d, J = 6.5Hz), i 0.95 (9H, s).
LRMS; +ve ion 279.8 (M+H).
Korak D. Benzil ester [2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-karbaminske kiseline
Benzil ester [1S-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,2-dimetil-propil]-karbaminske kiseline (0.21g, 0.75 mmol) otopljen je u DMF (5ml) i tretiran s piridinom (0.1g, 1.28 mmol), benzoil kloridom (0.13g, 1.1 mmol) i DMAP (katalitički). Reakcijska je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi kroz 4 sata prije grijanja na 100°C i miješanja kroz 16 sati. Reakcija je ohlađena nazad na sobnu temperaturu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Reakcijska je smjesa razrjeđena s etil acetatom i isprana s 1M HCl, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentracije pod sniženim tlakom. Željeni je produkt izoliran u obliku narančastog ulja (0.22g, 78%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 8.12 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.32 (5H, m), 5.55 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.12 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 6.5Hz), i 1.10 (9H, s).
LRMS; +ve ion 232 (M+H).
Korak E. 2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilamin
Benzil ester [2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-karbaminske kiseline (0.2g, 0.5 mmol) tretiran je s 48%-tnom bromovodičnom kiselinom u octenoj kiselini (10ml). Reakcijska smjesa je mješana pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i razdjeljena između etil acetata i 1M Na2CO3. Organski je sloj nadalje ispran s 1M Na2CO3 i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentracije pod sniženim tlakom. Produkt je izoliran kao žuto ulje (0.13 g, 98%).
LRMS; +ve ion 232 (M+H).
Korak F. [2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amid 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4-S-il)-4-metil-pentanske kiseline
2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilamin (0.13g, 0.6mmol) otopljen je u DMF (5 ml) i ohlađen kupkom voda-led prije adicije pentafluorofenil estera 2R-(2,2-dimetil-5S-okso-[1,3]dioksolan-4-S-il)-4-metil-pentanske kiseline (0.22g, 0.6mmol). Reakciji je dopušteno da se ugrije na sobnu temperaturu te je miješana kroz 15 sati. DMF je uklonjen pod sniženim tlakom a reakcijska smjesa razrjeđena s etil acetatom i isprana s 1M HCl, Reakcijska je smjesa razrjeđena s etil acetatom i isprana s 1M HCl, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentracije pod sniženim tlakom. Kromatografija na koloni sa silikagelom uz uporabu etil acetata i heksana (1:1) vodi do izolacije željenog produkta u obliku bijele čvrste tvari (0.16g, 64%).
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.12 (2H, m), 7.55 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.25 (1H, d, J = 6.5Hz), 4.55(1H, d, J = 5.9Hz), 2.75 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.04 (9H, s) i 0.88 (6H, m).
LRMS; +ve ion 444 (M+H).
Korak G. 3R-[2,2-dimetil-S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-metil-heksanohidroksaminska kiselina
[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amid 2R-(2,2-dimetil-5S-okso-[1,3] dioksolan-4-il)-4-metil-pentanske kiseline (0.05g, 0.11mmol) otopljen je u metanolu (2ml) i tretiran s 50%-tnom vodenom otopinom hidroksilamina (0.04g, 0.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata prije evaporacije pod sniženim tlakom. Produkt reakcije je odvojen preparativnom kromatografijom s reverznom fazom da bi dao traženi produkt u obliku bijele čvrste tvari (0.02g, 44%).
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.13 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.58 (2H, m), 5.14 (1H, s), 4.01 (1H, d, J = 7.1Hz), 2.94 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.07 (9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.5Hz) i 0.86 (3H, d, J = 6.6Hz).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 177.1, 176.3, 172.0, 171.6, 134.6, 130.8, 129.4, 125.7, 73.7, 55.8, 49.6, 39.7, 36.2, 27.4, 27.2, 24.2 i 22.5.
LRMS; +ve ion 419 (M+H), -ve ion 417 (M-H).
Korak H. Pentafluorofenil ester 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-4-metil-pentanske kiseline
2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-4-metil-pentanska kiselina (pripravljena prema WO 94/02447) (30g, 130 mmol) otopljena je u etil acetatu (300ml) i tretirana s pentafluorofenolom (28.8g, 156 mmol) i WSCDI (30g, 156 mmol). Reakcijska je smjesa grijana na temperaturi povrata kroz 2 sata a zatim mješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Reakcijska smjesa je isprana s 1M Na2CO3 i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentracije pod sniženim tlakom. Produkt je rekristaliziran iz etil acetata/heksana da bi dao željeni produkt u obliku čistog diastereomera (21.2g, 42%)
1H-NMR; delta (CDCl3), 4.55 (1H, d, J = 6.7Hz), 3.31 (1H, m), 1.85 (3H, bm), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.5Hz), i 0.99 (3H, d, J = 6.5Hz).
Također je pripravljen diastereomer 3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-2R-hidroksi-5-metil-heksanohidroksaminske kiseline.
[image]
M+H = 420.0, M+Na = 441.5, M-H = 417.5.
Odgovarajuća karboksilna kiselina je pripravljena kako je skicirano na shemi 1 i proceduri ispod.
Korak I. 3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-metil-heksanska kiselina.
[2,2-dimetil-1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amid 2R-(2,2-dimetil-5S-okso-[1,3]dioksolan-4-il)-4-metil-pentanske kiseline (0.05g, 0.12 mmol) otopljeno je u tetrahidrofuranu (5ml) i ohlađeno na 4°C tijekom adicije 1M klorovodične kiseline (5ml). Otopini je dopušteno da se zagrije na sobnu temperaturu a zatim je miješana kroz 18 sati. Masa otapala je uklonjena pod sniženim tlakom prije sušenja pod visokim vakuumom do bijele pjene (0.045, ca. kvant.).
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.88 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.47 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) i 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz).
LRMS; -ve ion 392.2 (M-H).
Primjer 2
3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-metil-heksanohidroksaminska kiselina
[image]
Shema 2.
[image]
Reagensi i uvjeti. A. HOBT, WSCDI, DMF. B. Toluen, 100°C. C. Aq. NH2oh, etanol, 70°C. D. TFA, DCM. E. HOBT, WSCDI, DMF. F. Aq.NH2OH, metanol.
Primjer 2 je pripravljen kako je skicirano u shemi 2 koristeći proceduru opisanu ispod.
Korak A. benzotriazol-1-il ester 2S-tert-butoksikarbonilamino-3,3-dimetil-butiratne kiseline
Otopna N-tert-butoksikarbonil-1-tert-butil glicina (5g, 21,6 mmol) u etil acetatu je ohlađena u kupki voda-led. Dodan je HOBT (3.22g, 23.8 mmol) i WSCDI (4.56g, 23.8 mmol) te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Smjesa je isprana s 1M Na2CO3 i otopinom soli, prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentracije do bijele pjene (5.74g, 76%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 8.05 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.41 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 6.7Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.5Hz), 1.55 (9H, s) i 1.21 (9H, s).
LRMS; +ve ion 349 (M+H).
Korak B. tert-butil ester [2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-karbaminske kiseline
Benzotriazol-1-il ester 2S-tert-butoksikarbonilamino-3,3-dimetil-butiratne kiseline (3.71g, 10.7 mmol) otopljen je u toluenu (80ml) i tretiran s N-hidroksi-benzamidinom (2.9g, 21.3 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri 110°C kroz 18 sati. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i radijeljena između etil acetata i 1M Na2CO3. Organski je sloj nadalje ispran s 1M Na2CO3 i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentriranja pod sniženim tlakom. Kromatografija na koloni uz uporabu etil acetata/heksana (1:4) vodi do izolacije željenog produkta (2.58g, 73%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 8.10 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.30 (1H, bd), 4.95 (1H, d, J = 6.5Hz), 1.44 (9H, s) i 1.03 (9H, s).
LRMS; +ve ion 354.2 (M+Na).
Korak C. N-hidroksi-benzamidin
benzonitril (5g, 48 mmol) otopljen je u etanolu (100ml) i tretiran s 50%-tnom vodenom otopinom hidroksilamina (16ml, 242 mmol). Reakcija je grijana do temperature povrata kroz 3 sata prije koncentriranja pod sniženim tlakom da bi dala čistu pjenu (4.5g, 68%).
LRMS; +ve ion 137 (M+H).
Korak D. 2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilamin
Tert-butil ester [2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-karbaminske kiseline (1g, 3.0 mmol) otopljen je u DCM (5ml) i tretiran s TFA (5 ml). Reakcijska je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i razdijeljena između etil acetata i 1M Na2CO3. Organski sloj je nadalje ispran s 1M Na2CO3 i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentriranja pod sniženim tlakom da bi dao željeni produkt (0.65g, 93%).
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.10 (2H, m), 7.55 (3H, m), 4.81 (1H, s) i 1.19 (9H, s).
LRMS; +ve ion 232 (M+H).
Korak E. [2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-amid 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-4-metil-pentanske kiseline
2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-4-metil-pentanska kiselina je otopljena u DMF (5ml) i ohlađena u kupki voda-led prije adicije HOBT (0.17g, 1.29 mmol) i WSCDI (0.25g, 1.29 mmol). Reakcija je miješana pri 0°C kroz 1 sat prije adicije 2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilamina (0.3g, 1.29 mmol). Reakciji je dopušteno da se ugrije do sobne temperature te je miješana kroz 18 sati. DMF je uklonjen pod sniženim tlakom a ostatak je razdijeljen između etil acetata i 1M HCl. Organski sloj je odvojen i ispran s 1M HCl, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli prije sušenja iznad magnezijevog sulfata, filtracije i koncentriranja pod sniženim tlakom. Kromatografija na koloni sa silikagelom uz uporabu etil acetata i heksana (1:4) vodi do izolacije željenog produkta (0.26 g, 46%).
1H-NMR; delta (CDCl3), 8.10 (2H, m), 7.50 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.24 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.55 (1H, d, J = 5.1Hz), 2.81 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.1Hz) i 0.89 (3H, d, J = 6.2Hz).
LRMS; +ve ion 444 (M+H).
Korak F. 3R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-metil-heksanohidroksaminska kiselina
[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-amid 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-4-metil-pentanske kiseline (0.26g, 0.6mmol) otopljen je u metanolu (5ml) i tretiran s 50%-tnom vodenom otopinom hidroksilamina (0.2ml, 2.95 mmol). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata prije koncentriranja pod sniženim tlakom. Produkt je rekristaliziran iz etil acetata/heksana da bi dao željeni produkt (0.11g, 41%).
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.06 (2H, m), 7.53 (3H, m), 5.21 (1H, s), 4.01 (1H, d, J=7.5Hz), 2.99 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.50 (1H,m), 1.15 (1H, m), 1.10 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) i 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 180.3, 176.7, 172.0, 169.7, 132.9, 130.5, 128.8, 128.4, 73.7, 57.1, 49.5, 39.5, 36.5, 27.3, 24.3 i 22.5.
LRMS; +ve ion 419 (M+H), -ve ion 417 (M-1).
Primjer 3:
2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N4-dihidroksi sukcinamid
[image]
[image]
Reagensi i uvjeti. A. LiHMDS, AIIBr,THF, -78 do ST; B: 4-Oet-fenilBr, P(o-Tol)3, Pd(Oac)2, Net3, CH3CN; C: 10%Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H2O; E: CuCl2, dimetoksiaceton, aceton; F:pentafluorofenol, WSC, HOAt, CH2Cl2; G: Amin (kako je detaljno objašnjeno u koraku E, shema 1), DMF; H: aq.NH2
Primjer 3 je pripravljen kako je skicirano na shemi 3 koristeći procedure opisane ispod.
Korak A. diizopropilester 2R-alil-3S-hidroksi-sukcinske kiseline
U hladnu (-78°C) otopinu diizopropilestera 2S-hidroksi-sukcinske kiseline (19.70ml, 95 mmol) u THF (35ml) dodan je LiHMDS (200 ml, 0.2 mmol, 2.1 eq.) kap po kap. Reakcijska je smjesa miješana pri -78°C kroz 2 sata a zatim na 30°C kroz 30 min. Reakcijska je smjesa tada ohlađena na -78°C te je kap po kap dodan alil bromid (12.36 ml, 0.14 mol, 1.5 eq.). Reakcijskoj smjesi je dopušteno da se preko noći ugrije na ST. Izlivena je u zasićenu otopinu NH4Cl/led (200 ml). Ekstrakcija s AcOEt (3x200ml) nakon čega je izvršeno pranje vodom (50ml) i otopinom soli (50 ml) dala je žuto ulje nakon uklanjanja otapala pod vakuumom. Pročišćavanje Flash kromatografijom dalo je diizopropilester 2R-alil-3S-hidroksi-sukcinske kiseline kao bezbojno ulje (7.76g, de=80%, 40% iskorištenje).
1H-NMR; delta (CDCl3), 5.77-5.88 (1H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1H, brs), 3.18 (1H, bs), 2.87-2.94 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz) i 1.22 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LRMS; +ve ion 281 (M+Na).
Korak B: diizopropil ester 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-alil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline
U otopinu diizopropil estera 2R-alil-3-S-hidroksi-sukcinske kiseline (4.79 g, 18.5 mmol), dodani su 4-bromo fenetol (3.19ml, 22.2 mmol, 1.2 eq.) i Net3 (6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4 eq.) u CH3CN (40 ml) a zatim i ultrazvučno pripravljenu (2 min) suspenziju P(o-Tol)3 (0.57g, 2.22 mmol, 0.1 eq.) i Pd(Oac)2 (209 mg, 5%) u CH3CN (5 ml). Reakcijska smjesa je grijana na temperaturi povrata kroz 2 sata. CH3CN je uklonjen pod vakuumom. Sirovina je ekstrahirana s AcOEt (3 x 200 ml), oprana s wodom (50 ml) i otopinom soli (50 ml). Pročišćavanje Flash kromatografijom dalo je željeni diizopropil ester 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-alil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline (5.92g, 84% iskorištenje).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.28 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.46 (1H, d, J = 15.7Hz), 6.02-6.12 (1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J = 7.1, 3.0Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.23 (1H, d, J = 7.1Hz), 2.92-2.97 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz) i 1.19-1.30 (12H, m).
LRMS; +ve ion 400 (M+Na).
Korak C: diizopropil ester 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline
U otopinu diizopropil estera 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-alil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline (129 mg, 0.34 mmol) u MeOH (10 ml) pod inertnom atmosferom, dodan je 10 %Pd/C (13 mg). H2 je propuštan u mjehurićima kroz dobivenu suspenziju tijekom 30 min. Reakcijska je smjesa zatim miješana u 1 atmosferi H2 kroz 16 sati. Pd/C je odfiltriran a otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom da bi dobili diizopropil ester 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline (115mg, 88% iskorištenje).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.97-5.14 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 7.3, 3.5Hz), 4.01(2H, q, J = 7.0Hz), 3.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 2.77-2-83 (1H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m) 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz) i 1.12-1.30 (12H, m).
LRMS; +ve ion 402.0 (M+Na).
Korak D: 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-3S-hidroksi-sukcinska kiselina
U otopinu diizopropil estera 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline (4.78 g, 1.26 mmol) u THF/voda (3:1, 120 ml) dodan je NaOH (1.66g, 41.5 mmol, 5.5 eq.). Reakcijska je smjesa zatim mješana 16 sati pri ST. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i zakiseljena na pH=3 dodavanjem HCl 1N. Hidroksi dikiselina je ekstrahirana s AcOEt. Organski je sloj sušen iznad MgSO4 a otapalo uklonjeno sniženim tlakom da bi se dobila željena 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-3S-hidroksi-sukcinska kiselina (3.66g, 85%-tno iskorištenje).
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 4.23 (1H, d, J = 5.8Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.76-2.81 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz).
LRMS; +ve ion 319 (M+H), -ve ion 295 (M-H).
Korak E: 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-5-(4-etoksi-fenil)-pentanska kiselina.
U otopinu 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-3S-hidroksi-sukcinske kiseline (3.66g, 12.3 mmol) u acetonu (50 ml) pod inertnom atmosferom dodan je dimetoksi propan (2.58ml, 21 mmol, 1.7 eq) i bakrov klorid (165 mg, 1.2mmol, 0.1 eq.). Reakcijska smjesa je miješana pri ST kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom da bi se dobila 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-5-(4-etoksi-fenil)-pentanska kiselina. (4.03 g, 97%-tno iskorištenje).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5Hz), 4.48 (1H, d, J = 4.8Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s) 1.53 (3H, s) i 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz).
LRMS; +ve ion 359 (M+H), -ve ion 335 (M-H).
Korak F: pentafluorofenil ester 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-5-(4-etoksi-fenil)-pentanske kiseline.
U hladnu (0°C) otopinu 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-5-(4-etoksi-fenil)-pentanske kiseline (4.03g, 12 mmol) i pentafluorofenola (2.43g, 13.2 mmol, 1.1 eq.). u CH2Cl2 (50 ml) dodan je WSC (2.54g, 13.2 mmol, 1.1 eq.). Reakcijskoj smjesi je dopušteno da se zagrije do ST preko noći. CH2Cl2 je uklonjen pod vakuumom a dobivena sirova reakcijska smjesa otopljena u AcOEt (200ml). Organski je sloj ispran vodom (50ml), NaHCO3, zas (20ml) i najzad otopinom soli (20 ml). Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da bi dobili ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom da bi se dobio očekivani pentafluorofenil ester 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-5-(4-etoksi-fenil)-pentanske kiseline. (3.94g, 65%-tno iskorištenje).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s) i 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz).
Korak G. 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-[1,3]dioksolan-4S-on
U otopinu pentafluorofenil estera 2R-(2,2-dimetil-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-il)-5-(4-etoksi-fenil)-pentanske kiseline 150mg, 0.30 mmol) u CH2Cl2 (10ml) dodan je 2,2-dimetil-1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilamin (100mg, 0.42 mmol, 1.4 eq.). Reakcijska smjesa je miješana kroz 16 sati a zatim je otapalo uklonjeno vakuumom. Sirovina je unesena u AcOEt (70 ml) i isprana vodom (10ml), zatim s Na2CO3 (10 ml) i najzad s otopinom soli (10 ml). Otapalo je sušeno iznad MgSO4 i uklonjeno pod sniženim tlakom da bi se dobio željeni 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-[1,3]dioksolan-4S-on (82 mg, 33% sirov).
1H-NMR; delta (CDCl3), 7.88 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.19 (1H, d, J = 9.7Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.4Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.64 (3H, bm), 1.84 (2H, m), 1.70 (2H,m), 1.62 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 6.9Hz) i 1.02 (9H, s).
LRMS; +ve ion 556.0 (M+H).
Korak H. 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N4-dihidroksi sukcinamid
U otopinu 2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-[1,3]dioksolan-4S-ona (82mg, 0.15 mmol) u i-PrOH (5ml), dodana je vodena otopina hidroksilamina (50 %, 48 μl, 0.7 mmol, 5 eq.). Reakcijska smjesa je miješana pri ST kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da bi se dobilo ulje koje je pročišćeno preparativnom kromatografijom s reverznom fazom da bi se dobio traženi produkt (25.3 mg, 32%).
1H-NMR; delta (CH3OD), 1H-NMR; delta (CH3OD), 7.86 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=3.8Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 5.14 (1H, s), 4.03 (1H, d, J = 7.6Hz), 3.87 (2H, q, J = 6.96Hz), 2.88 (1H, m), 2.45 (2H, bm), 1.53 (4H, bm), 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz) i 1.06 (9H, s).
LRMS: +ve ion 553.2 (M+Na); -ve ion 529.2 (M-H)
Spojevi iz primjera 4-17 pripravljeni su metodom iz primjera 1 paralelnom sintezom, uz uporabu prikladnog kiselinskog klorida u koraku D. Produkti su pročišćeni preparativnim HPLC-om:
Primjer 4
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 407 (M+Na); -ve ion 383 (M-H)
Primjer 5
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 431 (M+Na), -ve ion 407 (M-H).
Primjer 6
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-ciklopentilmetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 425 (M+H), -ve ion 423 (M-H).
Primjer 7
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-tiofen-2-ilmetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 461 (M+Na), -ve ion 437 (M-H).
Primjer 8
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-etil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 393 (M+Na), -ve ion 369 (M-H).
Primjer 9
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-ciklopentil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 411 (M+H), -ve ion 409 (M-H).
Primjer 10
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-benzil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 433 (M+H), -ve ion 431 (M-H).
Primjer 11
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-izobutil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 421 (M+Na), -ve ion 397 (M-H).
Primjer 12
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-tert-butil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 421 (M+Na), -ve ion 397 (M-H).
Primjer 13
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 425 (M+H), -ve ion 423 (M-H).
Također pripravljen, diastereomer 2R-hidroksi-3R-[1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 425.1, M+Na = 447.1, M-H = 423.0
Primjer 14
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-(2,2-dimetil-propil)-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 435 (M+Na), -ve ion 411 (M-H).
Primjer 15
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-p-tolil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 433 (M+H), -ve ion 431 (M-H).
Primjer 16
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 405 (M+Na), -ve ion 381 (M-H).
Primjer 17
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.26 (1H, d, J=9.4Hz), 5.02 (1H, d, J=9.5Hz), 4.02 (1H, d, J=6.4Hz), 2.89 (1H, m), 2.57 (3H, s). 1.61 (1H, m), 1.44 (1H, m), 1.22 (1H, m), 1.00 (9H, s)
13 C-NMR; delta (CH3OD), 178.6, 176.1, 171.9, 170.7, 73.5, 55.6, 49.5, 39.9, 36.2, 27.6, 26.6, 24.2, 22.7 i 12.4.
LRMS; +ve ion 379 (M+Na), -ve ion 355 (M-H).
Spojevi iz primjera 18-19 su pripravljeni metodom iz primjera 2, koristeći prikladan nitril u koraku C i/ili prikladan ostatak aminokiseline u koraku A:
Primjer 18
2S-hidroksi-3R-[1S-(5-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-5-metil heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 5.12 (1H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.5Hz), 3.06 (1H, m), 2.92 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.31 (6H, d, J=6.9Hz), 1.14 (1H, m), 1.03 (9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.81 (3H, d, J= 6.8Hz).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 179.7, 176.6, 176.5, 172.0, 73.7, 56.9, 49.2, 39.5, 36.5, 28.3, 27.3, 24.5, 22.3, 21.2 i 21.1.
LRMS; +ve ion 385 (M+Na), -ve ion 383 (M-H).
Primjer 19
2S,N1-dihidroksi-3R-izobutil-N4-[2-metil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-sukcinamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.05 (2H, m), 7.52 (3H, m), 5.14 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.00 (1H, d, J = 7.7Hz), 2.91 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.3Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.3Hz).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 181.0, 176.8, 172.0, 169.9, 132.9, 130.5, 128.7, 128.4, 73.7, 54.3, 49.6, 39.5, 33.3, 27.2, 24.4, 22.5, 19.8 i 19.4.
LRMS; +ve ion 427 (M+Na), -ve ion 403 (M-H).
Spojevi iz primjera 20-23 su pripravljeni metodom iz primjera 2, koristeći prikladan nitril u koraku C i/ili prikladan ostatak aminokiseline u koraku A. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E je detaljno pojašnjena u WO 94/21625.
Primjer 20
2S-alil-5-metil-3R-[2-fenil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-etilkarbamoil]- heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 9.13 (1H, d, J = 8.26Hz), 8.05 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.25 (5H, m), 5.66 (1H, m), 5.45 (1H, m), 4.90 (2H, m), 4.50 (1H, s), 3.51 (1H, dd, J = 13.92, 4.84Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.92, 10.90Hz), 2.50 (1H, m), 2.0 (2H, m), 1.50 (3H, m), 1.0 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 181.0, 177.0, 172.7, 138.0, 136.5, 133., 130.8, 130.6, 130.5, 130.1, 128.7, 128.7, 117.7, 48.4, 48.3, 42.1, 39.5, 36.2, 27.1, 24.9 i 22.0.
Primjer 21
2S-alil-5-metil-3R-[2-fenil-1S-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-etilkarbamoil]- heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (DMSO), 10.28 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.2Hz), 8.64 (1H, brs), 7.25 (5H, m), 5.45 (2H, m), 4.51 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.20 (1H, dt, J = 10.6, 3.12Hz), 1.70 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.91Hz), 0.70 (1H, m), 0.52 (3H, d ,J=6.4Hz), 0.48 (3H, d, J=6.4Hz).
13 C-NMR; delta (MEOD), 179.0, 175.6, 175.5, 171.3, 136.6, 135.0, 129.2, 128.6, 127.3, 116.4, 48.7, 46.9, 40.6, 38.1, 34.8, 26.9, 25.6, 23.5, 20.7 i 19.9.
Primjer 22
2S-alil-5-metil-3R-[2-fenil-1S-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-etilkarbamoil]- heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.98 (1H, d, J = 8.41Hz), 7.27 (5H, m), 5.51 (2H, m), 4.85 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 3.41 (1H, dd, J=14.0, 10.97Hz), 2.47 (1H, dt, J=11.0, 3.25Hz), 2.16 (3H, s), 2.00 (1H, dt, J=11.40, 3.30Hz), 1.80 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 172.62, 168.27, 133.59, 132.07, 126.34, 125.66, 124.28, 113.36, 45.19, 44.04, 43.95, 37.61, 35.15, 31.75, 22.72, 20.44, 17.59 i 7.36.
Primjer 23
2S-alil-3R-[2,2-dimetil-1S-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilkarbamoil]-5-metil-heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.81 (1H, d, J = 8.59Hz), 7.65 (1H, m), 5.70 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 8.62Hz), 4.95 (2H, m), 2.60 (1H, dt, J = 11.10, 3.16Hz), 2.39 (3H, s), 1.38 (1H, dt, J = 13.10, 3.33Hz), 1.31 (1H, m), 0.98 (1H, m), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, d, J =6.6Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.6Hz).
Spoj iz primjera 24 je pripravljen metodom iz primjera 2. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E, detaljno je objašnjena u WO 95/19956
Primjer 24
2R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilkarbamoil]-5-metil-heksanohidroksaminska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 403.5 (M+H), -ve ion 401.3 (M-H)
Spoj iz primjera 25 je pripravljen metodom iz primjera 2, koristeći prikladan nitril u koraku C i/ili prikladan ostatak aminokiseline u koraku A. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E, detaljno je objašnjena u WO 97/02239.
Primjer 25
2S-metoksi-5-metil-3R-[1S-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-2-fenil-etilkarbamoil]-heksanohidroksaminska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.14 (5H, m), 5.34 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=9.68), 3.20 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.35 (2H, m), 0.90 (1H, m), 0.73 (3H, d, J =6.55Hz) i 0.70 (3H, d, J =6.57Hz).
Spojevi iz primjera 26 i 27 su pripravljeni metodom iz primjera 2. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E, detaljno je objašnjena u WO 92/13831 korsteći metode slične onima opisanima u WO 95/32944.
Primjer 26
2R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilkarbamoil]-heptadekanska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.05 (2H, m), 7.49 (3H, m), 5.22 (1H, s), 2.93 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=9.8, 16.7Hz), 2.38 (1H, dd, J=4.6, 16.6Hz), 1.52 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.26 (24H, m), 1.10 (9H, s) i 0.98 (3H, m).
LRMS; +ve ion 528.4 (M+H).
Primjer 27
2R-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propilkarbamoil]-nonadekanska kiselina
[image]
LRMS; +ve ion 556.2 (M+H).
Spoj iz primjera 28 je pripravljen metodom iz primjera 1. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku H je detaljno opisana u WO 92/13831 koristeći metode slične onima opisanima u WO 95/32944.
Primjer 28
6-(4-kloro-fenil)-3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-heksanska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.07 (2H, m), 7.61 (3H, m), 6.93 (4H, m), 5.15 (1H, s), 2.94 (1H, m), 2.5 (4H, m), 1.5 (4H, m) i 1.07 (9H, s).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 178.0, 177.1, 142.6, 134.6, 132.7, 131.0, 130.8, 129.5, 129.4, 125.7, 55.7, 43.8, 39.0, 36.3, 36.1, 34.1, 30.3 i 27.4.
LRMS; +ve ion 506.2 (M+Na), -ve ion 482.4 (M-H).
Također je pripravljen dijastereomer 6-(4-kloro-fenil)-3R-[2,2-dimetil-1R-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-heksanska kiselina
[image]
M+H = 485, M+Na = 507.2, M-H = 482.6.
Spojevi iz primjera 29 i 30 su pripravljeni metodom iz primjera 1.
Primjer 29
3R-[2,2-dimetil-1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-5metil-heksanska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.95 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.28 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.94 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) i 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz).
LRMS; -ve ion 408.2 (M-H).
Primjer 30
3R-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilkarbamoil]-2S-hidroksi-5-5metil-heksanska kiselina
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.88 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.74 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) i 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz).
LRMS; -ve ion 392.2 (M-H).
Spojevi iz primjera 31 i 32 su pripravljeni metodom iz primjera 2. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E je detaljno objašnjena unutar WO 94/02446 s uporabom prikladnog cinamil bromida ili ciklopentilmetil jodida umjesto metilalil jodida kako je objašnjeno u navedenom patentu.
Primjer 31
N4-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-2S,N1-dihidroksi-3R-(3-fenil-alil)-sukcinamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.95 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.53 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 6.4Hz), 6.91 (3H, m), 6.31 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.04 (1H, m), 5.26 (1H, s), 4.14 (1H, d, J = 7.6Hz), 3.02 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.37 (1H, m) i 1.07 (9H, s).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 179.8, 175.9, 172.0, 169.6, 138.8, 134.0, 132.8, 130.4, 129.7, 128.9, 128.4, 127.3, 73.2, 56.5, 51.3, 36.8 i 34.
LRMS; +ve ion 501.2 (M+Na), -ve ion 477.4 (M-H).
Primjer 32
2R-ciklopentilmetil-3S,N4-dihidroksi-N1-[3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-2,2-dimetil-propil]-sukcinamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 5.13 (1H, s), 3.99 (1H, d, J=7.7Hz), 3.06 (1H, m), 2.87 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.63-1.39 (6H, bm), 1.31 (6H, d, J=6.9Hz), 1.27 (1H, m), 1.03 (9H, s) i 1.02 (2H, m).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 179.6, 176.6, 176.5, 172.0, 73.6, 56.8, 50.8, 39.6, 36.7, 36.5, 34.7, 33.6, 28.3, 27.2, 26.5 i 21.2.
LRMS; +ve ion 411.2 (M+Na), -ve ion 409.6 (M-H).
Spojevi iz primjera 33-35 su pripravljeni metodom iz primjera 3 uz korištenje prikladnog aril bromida u koraku B.
Primjer 33
2R-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propil]-N1-[2,2]-dimetil-1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-3S,N4-dihidroksi-sukcinamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.38 (1H, d, J=9.4Hz), 7.86 (1H, s), 7.75 (3H, bs), 7.4 (1H, d, J=3.5Hz), 6.7 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=9.4Hz), 4.26 (1H, d, J=4.0Hz), 2.8 (3H, bm), 1.8 (4H, bm) i 1.0 (9H, s).
LRMS; +ve ion 623.2 (M+Na), -ve ion 621.0 (M-H).
Primjer 34
2R-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N4-dihidroksi-sukcinamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.38 (1H, d, J=9.4Hz), 7.86 (1H, s), 7.75 (3H, bs), 7.4 (1H, d, J=3.5Hz), 6.7 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=9.4Hz), 4.26 (1H, d, J=4.0Hz), 2.8 (3H, bm), 1.8 (4H, bm) i 1.0 (9H, s).
LRMS; +ve ion 629.4 (M+Na), -ve ion 605.4 (M-H).
Primjer 35
2R-[3-(4-etoksi-fenil)-propil]-N1-[1S-(5-furan-2-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propil]-3S,N4-dihidroksi-sukcinamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 7.86 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=3.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 5.14 (1H, s), 4.03 (1H, d, J=7.6Hz), 3.87 (2H, q, J=6.96,14.0Hz), 2.88 (1H, m), 2.45 (2H, bm), 1.53 (4H, bm), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) i 1.06 (9H, s).
LRMS; +ve ion 515.2 (M+Na), -ve ion 513.2 (M-H).
Spoj iz primjera 36 je pripravljen metodom iz primjera 2. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E je detaljno objašnjena unutar WO 01/10834.
Primjer 36
3-ciklopentil-N-[2,2-dimetil-1S-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propil]-2R-[(formil-hidroksi-amino)-metil]-propionamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.26 (03H, s), 8.05 (2H, d, J=6.9Hz), 7.84 (0.7H, s), 7.52 (3H, m), 5.20 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (0.3H, dd, J=13.9, 5.5Hz), 3.43 (0.7H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.18 (0.7H, m), 3.00 (0.3H, m), 1.92 (1H, m), 1.47 (8H, m), 1.10 (3H, s), 10.8 (6H, s), 1.08 (6H, s) i 0.98 (2H, m).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 179.9, 176.9, 176.6, 169.3, 163.8, 159.2, 132.5, 130.0, 129.6, 128.9, 128.3, 127.9, 56.8, 56.7, 53.9, 50.3, 44.8, 44.6, 39.1, 38.9, 37.9, 37.7, 35.9, 35.8, 34.1, 33.4, 33.3, 26.9, 26.1 i 25.9.
LRMS; +ve ion 451 (M+Na), -ve ion 427 (M-H).
Spoj iz primjera 37 je pripravljen metodom iz primjera 1. Sinteza do prikladnog kiralnog sukcinata u koraku E je detaljno objašnjena unutar WO 01/10834.
Primjer 37
3-ciklopentil-N-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-2R-[(formil-hidroksi-amino)-metil]-propionamid
[image]
1H-NMR; delta (CH3OD), 8.49 (0.6H, d, J=8.7Hz), 8.37 (0.4H, d, J=8.1Hz), 8.28 (0.4H, s), 8.14 (2H, m), 7.85 (0.6H, s), 7.65 (1H, m), 7.59 (2H, m), 4.81 (1H, s), 3.79 (1H, m), 3.63 (0.4H, m), 3.43 (0.6H, m), 3.13 (0.6H, m), 2.97 (0.4H, m), 1.55 (9H, m), 1.08 (3H, s), 1.07 (6H, s) i 1.04 (2H, m).
13 C-NMR; delta (CH3OD), 176.6, 171.6, 164.2, 159.7, 134.6, 132.8, 130.8, 130.3, 129.4, 125.7, 69.5, 56.0, 54.3, 50.8, 45.4, 45.3, 40.6, 39.5, 38.3, 38.2, 35.9, 34.5, 33.8, 33.7, 32.0, 27.5, 26.4 i 2.63.
LRMS; +ve ion 429 (M+H).
Biološki rezultati
A. Uzorak enzimske inhibicije
Spojevi iz izuma su testirani da bi se procijenila njihova aktvnost kao inhibitora MMP9 i MMP12.
Protokol MMP9 uzorka
Spojevi su testirani na inhibicijsku aktivnost nasuprot 92kDa gelatinaze (MMP9) u uzorku kod kojeg je korišten peptidni supstrat označen kumarinom, (7-metoksikumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-gli-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-1-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266).
Temeljne otopine su pripravljene kako slijedi:
Pufer uzorka: 100 mM Tris-HCl pH 7.6 koji je sadržavao 100mM NaCl, 10 mM CaCl2, i 0.05 % Brij 35
Supstrat: 0.4 mM McaPLGLDpaAR (iz Bachem-a) (0.437 mg/ml) temeljne otopine u 100% DMSO (uskladišten na -20°C). Razrijeđen na 8μM u puferu uzorka.
Enzim: Rekombinantna humana 92kDa gelatinaza (MMP-9; APMA (4-aminofenil živin acetat) -aktivirana prema potrebi) prikladno razrijeđena u puferu uzorka.
Testni spojevi su na početku pripravljeni kao 10mM otopine u 100% DMSO, razrijeđeni na 1mM u 100% DMSO, zatim serijski razrijeđeni 3 puta u 100% DMSO kroz kolone 1-10 ploče s 96 jamica za mikrotitar koncentracijskog opsega uzorka, 100 μM (kolona 1) do 5.1 nM (kolona 10)
Uzorak je izveden u ukupnom volumenu od 100μl po jamici u ploči za mikrotitar s 96 jamica. Aktivirani enzim (20μl) je dodan u jamice a zatim i 20�μl pufera uzorka. Zatim su dodane prikladne koncentracije testnih spojeva otopljenih u 10μl DMSO a potom je dodano 50μl McaPLGLDpaAR (8μM, pripravljeno razrjeđivanjem DMSO temeljne otopine u puferu uzorka). Za svaki uzorak je ispitano deset koncentracija testnog spoja u duplikatu. Kontrolnim jamicama je nedostajao ili enzim ili testni spoj. Reakcije su inkubirane na 37°C kroz 2 sata. neposredno je mjerena fluorescencija na 405 nm sa SLT Fluostar fluorometrom (SLT Labinstruments GmbH, Grodig, Austrija) koristeći 320 nm ekscitaciju, bez zaustavljanja reakcije.
Učinak testnog spoja je određen iz odzivne krivulje doze generirane pomoću 10 duplikata koncentracije inhibitora. IC50 (potrebna koncentracija spoja za 50%-tno smanjenje aktivnosti enzima) je dobivena ugađanjem podataka u jednadžbu, Y = a + ((b-a)/(1+(c/X)d). (Y = inhibicija postignuta određenom dozom; X = doza u nM; a = minimum y ili nulti % inhibicije; b = maksimum y ili 100% inhibicije; c = IC50; d = nagib). Rezultat je zaokružen na jednu značajnu znamenku.
Protokol MMP12 uzorka
Spojevi su testirani na inhibicijsku aktivnost nasuprot metaloelastazi (MMP12) u uzorku peptidnog supstrata obilježenog kumarinom (7-metoksikumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gli-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-1-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). Protokol za ovaj uzorak je kako je opisan za uzorak MMP9 iznad.
Protokol MMP1 uzorka
Spojevi su testirani na inhibicijsku aktivnost nasuprot kolagenazi (MMP1) u uzorku peptidnog supstrata obilježenog kumarinom (7-metoksikumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gli-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-1-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). Protokol za ovaj uzorak je kako je opisan za uzorak MMP9 iznad.
Rezultati:
Ključ za biološke podatke
Opseg A <100nM
B 100-1000nM
C 1000-10000 nM
D >10000 nM
[image]
Ovi rezultati pokazuju da načelno, testirani spojevi su aktivni kao inhibitori MMP12, s određenim primjerima koji pokazuju selektivnu inhibiciju MMP-9 i 12 u odnosu na MMP-1.
B. Model CCl4 inducirane fibroze jetre
Ugljični tetraklorid (CCl4) uzrokuje fibrozu jetre kad se primjeni intraperitonalno (Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflamation 1997 Oct; 21(5):475-88). Spojevi iz izuma mogu biti ocijenjeni preko njihove sposobnosti da spriječe CCl4-uzrokovani nastanak fibroznog tkiva.
Životinje
Muški Sprague-Dawley štakori, 7 tjedana stari, težine oko 300g iz Charles River/iffa-Credo, St-Germain/l'Arbresle, Francuska.
Štakori su aklimatizirani kroz 5 dana prije početka eksperimenata, u klimatiziranim prostorijama, 2 životinje po kavezu, temperatura: 22°C +-2, relativna vlažnost: 55% +-10 svjetlo: 12-o satni ciklus (7 h - 19h), kavez: Makrolon kavez 42.5x26.6x15 s ugrađenim natkrivenim koritom za hranjenje od nehrđajućeg čelika.
Studija je uklučivala sljedeće grupe od po 8 životinja, kako je naznačeno ispod.
Grupa 1: «Sham» životinje koje su primile dozu CCl4 (i.p.) i jednom dnevno dozu testnog spoja (s.c.)
Grupa 2: Pozitivna kontrolna grupa koja je primila dozu CCl4 (i.p.) i jednom dnevno dozu testnog spoja (s.c.)
Grupa 3: Eksperimentalna grupa koja je primila dozu CCl4 (i.p.) i jednom dnevno 2 mg/kg s.c. spoja iz primjera 13.
Grupa 4: Eksperimentalna grupa koja je primila dozu CCl4 (i.p.) i jednom dnevno 10 mg/kg s.c. spoja iz primjera 13.
Grupa 3: Eksperimentalna grupa koja je primila dozu CCl4 (i.p.) i jednom dnevno 20 mg/kg s.c. spoja iz primjera 13.
Štakori su označeni na repovima. Oznake su provjerene i obnovljene prema potrebi, nakon svake injekcije CCl4.
Postupak
CCl4 (Prolabo) u maslinovom ulju je primjenjivan svaka 3 dana kroz tri tjedna intraperitonalnom injekcijom (0,25 ml CCl4/kg tjelesne težine, razrjeđen u ulju 1:1 vol:vol na ukupni volumen od 0,5 ml/kg). Životinje su dnevno vagane. U slučaju da se tjelesna težina smanjila za više od 10% početne težine, životinje su isključene iz studije.
Nositelji i spoj su korišteni kako slijedi:
- CCl4 je primjenjen u maslinovom ulju (prolabo) u 1:1 razrjeđenju;
- Spoj iz primjera 13 je suspendiran u 0.25% Tween-80 i 0.25% karboksimetilceluloze u sterilnom 0.9% NaCl. otopina je čuvana pri 4°C tijekom eksperimenta i korištena svakodnevno za pripravu suspenzija.
Spoj iz primjera 13 je primjenjivan svakodnevno subkutaneusnom (s.c) injekcijom s volumenom od 5ml/kg. Grupe 1 i 2 su dozirane s.c. s 5ml/kg nositelja. Svakim danom eksperimenta korištene su svježe pripravljene otopine. Primjena je izvođena svaki dan u isto vrijeme.
Tretiranje grupa ove studije je započeto za svaku životinju u vrijeme prve primjene CCl4 i nastavljeno kroz 21 sljedeći dan. Posljednja primjena testnog spoja ili nositelja je izvedena 1 dan prije žrtvovanja životinja.
Rezultati
Smrt je ustanovljena kod 16 životinja. Datum i pretpostavljeni uzrok su navedeni u tablici 1.
Serumske razine enzima
Životinje su ubijene 21 dan nakon prve primjene CCl4 preko izofuranske inhalacije. Krv je povučena individualno u vrijeme žrtvovanja, tj. jedan dan nakon zadnje primjene testnog spoja ili nositelja. Krv je centrifugirana pri 4°C. Plazma je pažljivo prikupljena i alikvotirana u 3 frakcije. Mjerene su razine aspartat amino transferaze (ASAT) i alanin amino transferaze (ALAT) u plazmi da bi se procijenila nekroza jetre. Povišene razine ASAT i ALAT u serumu su povezane s oštećenjem jetre. Prosječne razine ASAT i ALAT za kontrolne životinje i one tretirane sa spojem iz primjera 13 pri tri različite doze, pokazane su na slici 1 ( Y-os su jedinice enzimske aktivnosti po litri krvi, IU/L).
Subkutaneusni tretman sa spojem iz primjera 13 razvidno smanjuje razine ASAT i ALAT u usporedbi sa životinjama tretiranima s nositeljem. To pokazuje da spoj iz primjera 13 ima zaštitni učinak na jetru.
Histološka ocjena fibroze jetre
Fibroza jetre je ocijenjena mjerenjem fibroznog područja u jetri koristeći mikrokotomiju. Rezultati su predstavljeni kao udio fibroznog područja.
Jetra je uklonjena, izrezana su tri režnja a uzorci su bilo fiksirani s 10% formaldehida ili smrznuti na -80°C.
Sekcije jetre su ugrađene u parafinske blokove. Izvedeno je izrezivanje i bojenje sa Sirius crvenom. Kvantifikacija fibroze u jetri je izvedena na najmanje 3 sekcije uzete s različitih lokacija u jetri. Provedena je kvantitativna analiza uporabom analizatora slike (lmstar) i softvera Morphostar.
Izračunati su prosječni postotci površine fibroze u jetrima životinja različitih grupa te su rezultati prikazani na slici 2.
B. IL-2 inducirani peritonalni angažman limfocita
Intraperitonalna primjena IL2 uzrokuje migraciju limfocita u intraperitonalnu šupljinu. Ovo je model za staničnu migraciju koja se javlja tijekom upale.
Spojevi iz izuma inhibiraju IL-2 induciran angažman limfocita.
Protokol
C3H/HEN miš (Elevage Janvier, Francuska) je intraperitonalno injiciran s IL2 (Serono Pharmaceutical Research institute, 20μg/kg, na slano).
Spojevi iz izuma su suspendirani u 0.5% karboksimetilcelulozi (CMC)/0.25% tween-20 te su primjenjeni sc ili po putem (10mg/kg) 15 min prije primjene IL2.
Dvadeset i četiri sata nakon primjene IL2, prikupljene su peritonalne bijele krvne stanice pomoću tri uzastopna ispiranja peritonalne šupljine s 5 ml solne otopine (PBS)-1mM EDTA (+4°C) puferirane fosfatom. Suspenzija je centrifugirana (1700g x 10 min pri 4°C. Dobivena tableta je suspendirana u 1 ml PBS-1mM EDTA.
Limfociti su identificirani i pobrojeni uporabom Beckman/Coulter brojača.
Dizajn eksperimenta
Životinje su podjeljene u 5 grupa (6 miševa u svakoj grupi):
Grupa 1: (bazna linija) primila je 0.5%CMC/0.25% tween-20 (nositelj spoja iz izuma) i otopinu soli (nositelj IL2);
Grupa 2: (kontrolni IL2) primila je 0.5%CMC/0.25% tween-20 i injekciju IL2;
Grupa 3: Eksperimentalna grupa (spoj iz izuma s dozom 1) primila je spoj iz izuma i injekciju IL2;
Grupa 4: Eksperimentalna grupa (spoj iz izuma s dozom 2) primila je spoj iz izuma i injekciju IL2;
Grupa 5: Eksperimentalna grupa (spoj iz izuma s dozom 3) primila je spoj iz izuma i injekciju IL2;
Grupa 6: Referentna grupa primila je referentni spoj deksametazon i injekciju IL2
Račun
Inhibicija angažmana limfocita je izračunata kako slijedi:
[image]
Pri čemu je Ly 1 broj limfocita u grupi 1 (E3/μl), Ly 2 = broj limfocita u grupi 2 (E3/μl), Ly X = broj limfocita u grupi X (3-5) (E3/μl)
Doza spoja iz izuma potrebna za 50%-tnu inhibiciju angažmana limfocita (ID50), izračunata je postupkom ugađanja krivulje. Rezultati su prikazani u tablici 1.
Tablica 1: ID50 za inhibiciju IL2-induciranog peritonalnog angažmana limfocita spojeva iz izuma
[image]
Claims (39)
1. Spoj formule (IA) ili (IB)
[image]
naznačen time da
W predstavlja HO(C=O)-, HONH(C=O) ili H(C=O)N(OH)-;
X predstavlja -O- ili -S-;
R1 predstavlja
vodik;
-OH ili -SH;
fluor ili klor;
-CF3 ;
(C1-C6)alkil;
(C1-C6)alkoksi;
(C2-C6)alkenil;
fenil ili supstituirani fenil;
fenil (C1-C6)alkil ili supstituirani fenil(C1-C6)alkil;
fenil(C2-C6)alkenil ili supstituirani fenil(C2-C6)alkenil
heterociklil ili supstituirani heterociklil;
heterociklil(C1-C6)alkil ili supstituirani heterociklil(C1-C6)alkil;
grupu BSOnA- u čemu je n 0, 1, 2 a B je vodik ili (C1-C6)alkil, fenil, supstituirani fenil, heterociklil supstituirani heterociklil, (C1-C6)acil, fenacil ili supstituirana fenacil grupa, a A predstavlja (C1-C6)alkilen;
-NH2, (C1-C6)alkilamino ili di(C1-C6)alkilamino;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil,hidroksi(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil ili karboksi(C1-C6)alkil u
čemu je amino-,hidroksi-, ili karboksil- grupa prema potrebi zaštićena ili je karboksil- skupina amidirana; ili cikloalkil, cikloalkenil ili nearomatski heterociklički prsten sa do 3 heteroatoma, od kojih svaki može biti (i) supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, halo, cijano (-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R2), -OH, OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR, i -NHCO2R u čemu je R C1-C6 alkil ili benzil i/ili (ii) spojen na cikloalkil ili heterociklički prsten;
R2 Predstavlja grupu R10-(X)n-(ALK)m- u čemu je
R10 vodik, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, cikloalkil, aril, ili heterociklička skupina, od čega svaka može biti nesupstituirana ili supstituirana s grupama: (C1-C12)alkil, (C1-C12)alkoksi, hidroksi, merkapto, (C1-C12)alkiltio, amino, halo ( uključujući fluoro, kloro, bromo i jodo), trifluormetil, cijano, nitro, okso, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, - NRARB, ili -CONRARB u čemu su RA i RB nezavisno (C1-C6)alkil skupina i
ALK predstavlja ravan ili razgranati divalentni C1- C6 alkilen, C2- C6 alkenilen ili C2- C6 alkinilen radikal, i može biti prekinut s jednom ili više ne-susjednih -NH-, -O- ili -S- poveznica,
X predstavlja -NH-, -O-, -S-, -NRC ili NCORC u čemu je RC (C1-C12) alkilna skupina i
m i n su nezavisno 0 ili 1;
R3 predstavlja bočni lanac prirodne ili ne-prirodne alfa aminokiseline;
R4 predstavlja prema izboru supstituirane
C1- C6 alkil,
C2- C6 alkenil,
C2- C6 alkinil,
C1- C3 perfluoroalkil,
cikloalkil,
cikloalkil(C1- C6 alkil)-
cikloalkenil,
cikloalkenil(C1- C6 alkil)-,
fenil,
fenil(C1- C6 alkil)-,
naftil,
ne-aril heterociklil,
ne-aril heterociklil(C1- C6 alkil)-,
heteroaril; ili
heteroaril(C1- C6 alkil)-;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i otopine.
2. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 1 naznačen time da ima formulu (IA).
3. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 1 naznačen time da ima formulu (IB).
4. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtijeva naznačen time da je W HONH(C=O)-.
5. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtijeva naznačen time da je X O-.
6. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtijeva naznačen time da je R1
vodik, hidroksi, metil, metoksi, trifluorometil, etil, n-propil, alil fenilpropil, ciklopropilmetil, fenilprop-2-enil, tienilsulfanilmetil, tienilsulfinilmetil, ili tienilsulfonilmetil; ili
C1-C4 alkil, npr. metil, etil n-propil ili n-butil, supstituirani s ftalimido, 1,2-dimetil-3,5-diokso-1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil, 3,3,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil, 2-metil-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-il, 3-metil-2,4,5-triokso-1-1imidazolidinil, 2,5-diokso-3-fenil-1-imidazolidinil, 2-okso-1-pirolidinil, 2,5-diokso-1-pirolidinil ili 2,6-dioksopiperidinil, 5,5-dimetil-2,4-diokso-oksazolidinil, heksahidro-1,3-doksopirazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-il, ili s naftalimido (tj. 1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-benz[f]izoindol-2-il), 1,3-dihidro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-il, 1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-pirolo[3,4-b]kvinolin-2-il, ili 2,3-dihidro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izokvinolin-2-il skupinama; ili
cikloheksil, ciklooktil, cikloheptil, ciklopentil, ciklobutil, ciklopropil, tetrahidropiranil ili morfolinil.
7. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 5 naznačen time da je R1 vodik, hidroksi, C2-C4 alkenil ili C1-C4 alkoksi skupina.
8. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 5 naznačen time da je R1 vodik, hidroksi,fluoro, metoksi, ciklopentil, n-propil, ili alil skupina.
9. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 8 naznačen time da je R2 C1-C12alkil, C3-C6 alkenil ili C3-C6 alkinil skupina;
cikloalkil(C1-C6alkil)-;
fenil(C1-C6 alkil)-, fenil(C3-C6 alkenil)- ili fenil(C3-C6 alkinil)- prema izboru supstituirani na fenilnom prstenu;
heteroaril(C1-C6 alkil)-, heteroaril(C3-C6 alkenil)- ili heteroaril(C3-C6 alkinil)- prema izboru supstituirani na heteroarilnom prstenu;
4-fenilfenil(C1-C6 alkil)-, 4-fenilfenil(C3-C6 alkenil)-, 4-fenilfenil(C3-C6 alkinil)-, 4-heteroarilfenil(C3-C6 alkil)-, 4-heteroarilfenil(C3-C6 alkenil)-, 4-heteroarilfenil(C3-C6 alkinil)-, prema izboru supstituirani na krajnjem fenilnom ili heteroarilnom prstenu;
fenoksi(C1-C6 alkil)- ili heteroariloksi(C1-C6 alkil)- prema izboru supstituirani na fenilnom ili heteroarilnom prstenu;
10. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 8 naznačen time da je R2 metil, etil, n- ili izo-propil, n-, izo-, ili terc-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-nonil, n-decil, prop-2-in-1-il, cikloheksiletil, ciklopentilmetil, 3-fenilprop-2-in-1-il, 3-(2-klorfenil)prop-2-in-1-il, benzil fenilpropil, 4-klorfenilpropil, 4-metilfenilpropil, 4-metoksifenilpropil, fenoksibutil, 3-(4-piridilfenil)propil-, 3-(4-(4-piridil)fenil)prop-2-in-1-il, 3-(4-fenilfenil)propil-, 3-(4-fenil)fenil)prop-2-in-1-il, i 3-[(4-klorfenil)fenil]propil- skupina.
11. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 8 naznačen time da je R2 C1-C4 alkil, 3-8 člani cikloalkil- C1-C4 alkil- skupina koja prema potrebi može sadržavati 1-3 heteroatoma u prstenu odabranih iz N, O i S, ili aril- C1-C4 alkil skupina.
12. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 8 naznačen time da je R2 benzil, n-butil, izo-butil, nm-heksil, ciklopentilmetil, 4-etoksifenilpropil ili fenilpropil skupina.
13. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtijeva naznačen time da je R3 C1-C6 alkil, fenil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 3-, ili 4-hidroksifenil, 2-, 3-, ili 4-metoksifenil, 2-, 3-, ili 4-piridilmetil, benzil, 2-, 3-, ili 4-hidroksibenzil, 2-, 3-, ili 4-benziloksibenzil, 2-, 3-, ili 4-C1-C6 alkoksibenzil, ili benziloksi(C1-C6 alkil)-; ili karakterizirajuća skupina prirodne α-aminokiseline, kod koje može biti zaštićena bilo koja funkcionalnna grupa, bilo koja amino skupina može biti acilirana i bilo koja prisutna karboksilna skupina može biti amidirana; ili
skupina -[Alk]nR6 gdje je Alk (C1-C6 alkil ili (C2-C6)alkenil skupina prema izboru prekinuta s jednim ili više -O-, ili -S- atoma ili -N(R7)- skupina [gdje je R7 atom vodika ili (C1-C6)alkil skupina], n je 0 ili 1, a R6 je prema izboru supstituirana cikloalkil ili cikloalkenil skupina; ili
benzil skupina supstituirana u fenilnom prstenu sa skupinom s formulom -OCH2COR8 pri čemu je R8 hidroksil, amino, (C1-C6)alkoksi, fenil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilamino, di((C1-C6)alkil)amino), fenil(C1-C6)alkilamino, ostatak aminokiseline ili kiselinskog halida, ester ili amidni derivat iz toga, pri čemu je navedeni ostatak povezan preko amidne veze a navedena aminokiselina odabrana iz skupine: glicin,�α�ili�� alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin, glutaminska kiselina i aspartanska kiselina; ili
heterociklička(C1-C6)alkil skupina, bilo da je nesupstituirana ili mono- ili di-supstituirana u heterocikličkom prstenu s halo, nitro, karboksi, (C1-C6)alkoksi, cijano, (C1-C6)alkanoil, trifluorometil (C1-C6)alkil, hidroksi, formil, amino, (C1-C6)alkilamino, di-(C1-C6)alkilamino, merkapto, (C1-C6)alkiltio, hidroksi(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkilfenilmetil; ili
-NO2, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N((C1-C6)alkil)2, -NHCO(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, fenil ili benzil skupina.
14. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 12 naznačen time da je R3 benzil, fenil, cikloheksilmetil, piridin-3-ilmetil, tert-butoksimetil, izo-propil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, 1-benziltio-1-metiletil, 1-metiltio-1-metiletil, ili 1-merkapto-1-metiletil skupina.
15. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 12 naznačen time da je R3 (C1-C4)alkil ili je aril (C1-C4)alkil skupina.
16. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 12 naznačen time da je R3 benzil, tert-butoksimetil, izo-propil, tert-butil, ili izo-butil skupina.
17. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtijeva naznačen time da je R4 prema potrebi supstituiran (C1-C6)alkil; (C3-C8)cikloalkil; fenil; monociklički heterociklik; ili monociklički heteroaril.
18. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do16 naznačen time da je R4 C1-C4 alkil, aril, heteroaril, 3-8 člani cikloalkil koji prema potrebi može sadržavati 1-3 heteroatoma u prstenu odabranih od N, O i S, aril-C1-C4 alkil ili heteroaril-C1-C4 alkil skupina.
19. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do16 naznačen time da je R4 prema potrebi supstituirani metil, etil, n ili izo-propil, prop-2-il, tert-butil, ciklopropil, ciklopentil; fenil; morfolino; tienil ili furanil skupina.
20. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 2 naznačen time da je R1 -OH; W je -C(=O)NHOH, X je -O- i R3 je tert-butil skupina.
21. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 2 naznačen time da je R1 -OH; W je -C(=O)NHOH, X je -O- i R3 je tert-butil i R2 je C1C12 alkil, ili fenil(C1-C12 alkil)- ili heteroaril(C1-C6)alkil)- skupina koja prema potrebi može biti supstituirana na fenilnom ili heteroarilnom prstenu.
22. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 2 naznačen time da je R1 -OH; W je -C(=O)NHOH, X je -O- i R3 je tert-butil i R2 je fenilpropil- ili etoksifenilpropil skupina.
23. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 2 naznačen time da je R1 -OH; W je -C(=O)NHOH, X je -O- i R3 je tert-butil i R4 je razgranati C1-C12 alkil, cikloalkil, fenil, heteroaril, fenil(C1-C6 alkil)- ili heteroaril(C1-C6 alkil)- skupina.
24. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 2 naznačen time da je R1 -OH; W je -C(=O)NHOH, X je -O- , R3 je tert-butil i R2 je etoksifenilpropil skupina, i R4 je fenil ili heteroaril skupina.
25. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 3 naznačen time da je W -C(=O)NHOH, X je -O- skupina.
26. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 3 naznačen time da je W -C(=O)NHOH, X je -O- i R3 je tert-butil skupina.
27. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 3 naznačen time da je W -C(=O)NHOH, X je -O-, i R1 je -OH, C1-C6 alkoksi, ili C2-C6 alkenil skupina.
28. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 3 naznačen time da je W -C(=O)NHOH, X je -O-, i R1 je -OH, C1-C6 alkoksi, ili C2-C6 alkenil R3 je tert-butil ili benzil i R4 je izo-propil skupina.
29. Spoj kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 1 naznačen time da je subjekt bilo kojeg od ovdje navedenih primjera.
30. Farmaceutski ili veterinarski pripravak naznačen time da uključuje spoj kako je naznačeno u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtijeva.
31. Metoda za tretman ili profilaksu bolesti posredovanih MMP-om kod sisavaca naznačena time da uključuje primjenu učinkovite količine spoja, kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 29, kod sisavaca.
32. Spoj kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 29 naznačen time da se koristi u humanoj medicini ili veterini.
33. Uporaba spoja kako je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahtijeva 1 do 29 naznačena time da služi za pripravljanje pripravaka za tretiranje ili profilaksu bolesti posredovanih MMP-om.
34. Metoda kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 31 ili uporaba kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 33 naznačena time da su bolesti koštana resorpcija, rast tumora ili invazija sekundarnih metastaza; reumatoidni artritis, septički artritis, osteoartritis, perodontitis, gingivitis, bolesti rožnice, neuroinflamatorni poremećaji, npr. multipla skleroza; restenoza; emfizem; fibrotične bolesti kao fibroza jetre i cistična fibroza; kronična opstruktivna bolest pluća; bronhitis; astma; autoimune bolesti; odbacivanje transplantata (npr. bolest okretanja transplantata protiv domaćina); cistična fibroza; psorijaza; psoriatični artritis; degenerativni gubitak hrskavice; upalna gastritička stanja npr. Kron-ova bolest, upalna bolest zdjelice i ulcerativni kolitis; atopički dermatitis, epidermolysis bullosa; epidermička ulceracija; neuropatija ili nefropatija npr. intersticijalni nefritis, glomerulonefritis i renalni zastoj; očne upale; ciroza jetre, Sjoegren-ov sindrom; ili upalna stanja neurološkog sustava.
35. Metoda kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 31 ili uporaba kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 33 naznačena time da su bolesti multipla skleroza, emfizem, fibroza jetre, cistična fibroza, kronična opstruktivna bolest pluća, Kron-ova bolest, upalna bolest zdjelice, ili skleroza jetre.
36. Metoda kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 31 ili uporaba kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 33 naznačena time da je bolest hepatitis.
37. Proces za pripravljanje spoja kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 1 kod kojeg je W grupa hidroksaminske kiseline HONH(C=O)-, naznačen time da rezultira kiselinom opće formule (IIA) ili (IIB)
[image]
ili aktiviranog derivata otuda za reakciju s hidroksilaminom, O-zaštićenim hidroksilaminom, ili O,N di-zaštićenim hidroksilaminom, ili soli otuda, gdje su X, R1, R2, R3 i R4 kako je definirano u generalnoj formuli (IA) ili (IB) osim što svaki od supstituenata u R1, R2, R3 i R4 koji su potencijalno reaktivni s hidroksilaminom, O-zaštićenim hidroksilaminom, ili O,N di-zaštićenim hidroksilaminom ili njihove soli mogu sami biti zaštićeni od takve reakcije, zatim uklanjanja bilo kakvih zaštitnih skupina iz rezultirajućih dijelova hidroksaminske kiseline i iz bilo kojih zaštićenih supstituenata u R1, R2, R3 i R4.
38. Proces za pripravljanje spoja kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 1 kod kojeg je W formilhidroksiamino grupa H(C=O)NH(OH)- naznačen time da uključuje N-formilaciju odgovarajućeg spoja u kojem je W -NH(OP) pri čemu je P O-zaštitna skupina, a zatim uklanjanje O-zaštitne skupine P.
39. Proces za pripravljanje spoja kako je naznačeno u patentnom zahtijevu 1 kod kojeg je W skupina karboksilne kiseline -COOH naznačen time da uključuje: sparivanje kiseline s formulom (III) ili aktiviranog derivata otud
[image]
s aminom s formulom (IVA) ili (IVB)
[image]
u čemu X, R1, R2, R3 i R4 su kako je definirano u patentnom zahtijevu 1 osim što bilo koji supstituenti u R1, R2, R3 i R4 koji su potencijalno reaktivni u reakciji sparivanja, mogu sami biti zaštićeni od takve reakcije, a R11 predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, i nakon toga uklanjanje zaštitne skupine R11 i bilo koje zaštitne skupine iz R1, R2, R3 i R4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0204159.8A GB0204159D0 (en) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | Metalloproteinase inhibitors |
| PCT/GB2003/000741 WO2003070711A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-02-20 | Oxa- and thiadiazoles and their use as metalloproteinase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040725A2 true HRP20040725A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=9931543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040725A HRP20040725A2 (en) | 2002-02-22 | 2004-08-10 | Oxa- and thiadiazoles and their use as metalloproteinase inhibitors |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7358265B2 (hr) |
| EP (1) | EP1476438B1 (hr) |
| JP (1) | JP4615864B2 (hr) |
| KR (1) | KR101098614B1 (hr) |
| CN (1) | CN100351245C (hr) |
| AT (1) | ATE360007T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003205910B2 (hr) |
| BR (1) | BR0307899A (hr) |
| CA (1) | CA2475867C (hr) |
| CY (1) | CY1106730T1 (hr) |
| DE (1) | DE60313292T2 (hr) |
| DK (1) | DK1476438T3 (hr) |
| EA (1) | EA007609B1 (hr) |
| ES (1) | ES2286404T3 (hr) |
| GB (1) | GB0204159D0 (hr) |
| HK (1) | HK1078583A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040725A2 (hr) |
| IL (1) | IL163413A (hr) |
| MX (1) | MXPA04008132A (hr) |
| NO (1) | NO330772B1 (hr) |
| PL (1) | PL210773B1 (hr) |
| PT (1) | PT1476438E (hr) |
| RS (1) | RS51354B (hr) |
| SI (1) | SI1476438T1 (hr) |
| UA (1) | UA78275C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003070711A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200406755B (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003227952A1 (en) * | 2003-05-17 | 2004-12-03 | British Biotech Pharmaceuticals Ltd | Metalloproteinase inhibitors |
| ATE508121T1 (de) * | 2003-08-23 | 2011-05-15 | Vernalis R&D Ltd | Derivate von hydroxamsäure als metalloproteinaseinhibitoren |
| US7838522B2 (en) | 2004-11-17 | 2010-11-23 | Ares Trading S.A. | Benzothiazole formulations and use thereof |
| SI1828160T1 (sl) | 2004-12-21 | 2012-01-31 | Merck Serono Sa | Sulfonil amino cikliäśni derivati in njihova uporaba kot mmp-inhibitorji |
| EP1844032B1 (en) | 2005-01-31 | 2011-07-13 | Merck Serono SA | N-hydroxyamide derivatives and use thereof |
| KR20080044836A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. | 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제 |
| BRPI0613042A2 (pt) | 2005-07-15 | 2010-12-14 | Serono Lab | inibidores de jnk para o tratamento de endometriose |
| CA2616479A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Ares Trading S.A. | Treatment of optic neuritis |
| US8153166B2 (en) * | 2006-06-08 | 2012-04-10 | Chih-Hsiung Lin | Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof |
| HUE038169T2 (hu) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok |
| EP4023645A1 (en) | 2015-03-10 | 2022-07-06 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| SG11201706902SA (en) * | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| CN105384736B (zh) * | 2015-10-28 | 2018-11-02 | 南昌大学 | 一种ⅳ型胶原酶抑制剂及合成方法 |
| WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| EA202090536A1 (ru) | 2017-10-11 | 2020-07-22 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Кристаллические формы 3-замещенного 1,2,4-оксадиазола |
| EA202090746A1 (ru) | 2017-11-03 | 2020-08-17 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Двойные ингибиторы путей tim-3 и pd-1 |
| AU2018360389A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-05-07 | Aurigene Oncology Limited | Conjoint therapies for immunomodulation |
| CN108530378B (zh) * | 2018-05-29 | 2021-09-14 | 济南大学 | 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9404046D0 (en) * | 1994-03-03 | 1994-04-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| US5665753A (en) * | 1994-03-03 | 1997-09-09 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives |
| US5703092A (en) * | 1995-04-18 | 1997-12-30 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors |
| JP2001507342A (ja) * | 1996-12-17 | 2001-06-05 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 神経疾患の治療および創傷治癒を促進するためのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の使用 |
| JP2002506873A (ja) * | 1998-03-18 | 2002-03-05 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物 |
| JP2001031637A (ja) * | 1999-05-17 | 2001-02-06 | Fuji Chemical Industries Ltd | 新規なヒドロキサム酸誘導体 |
| GB9930570D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Pfizer Ltd | Therapy |
| US6448278B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Procollagen C-proteinase inhibitors |
-
2002
- 2002-02-22 GB GBGB0204159.8A patent/GB0204159D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-02-20 PL PL372268A patent/PL210773B1/pl unknown
- 2003-02-20 RS YUP-716/04A patent/RS51354B/sr unknown
- 2003-02-20 JP JP2003569618A patent/JP4615864B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-20 DK DK03702791T patent/DK1476438T3/da active
- 2003-02-20 ES ES03702791T patent/ES2286404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 AT AT03702791T patent/ATE360007T1/de active
- 2003-02-20 MX MXPA04008132A patent/MXPA04008132A/es active IP Right Grant
- 2003-02-20 UA UA20040806941A patent/UA78275C2/uk unknown
- 2003-02-20 EA EA200401095A patent/EA007609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 BR BR0307899-0A patent/BR0307899A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 WO PCT/GB2003/000741 patent/WO2003070711A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-20 SI SI200330870T patent/SI1476438T1/sl unknown
- 2003-02-20 EP EP03702791A patent/EP1476438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 DE DE60313292T patent/DE60313292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 CN CNB038089122A patent/CN100351245C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-20 CA CA2475867A patent/CA2475867C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-20 KR KR1020047012821A patent/KR101098614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 PT PT03702791T patent/PT1476438E/pt unknown
- 2003-02-20 AU AU2003205910A patent/AU2003205910B2/en not_active Ceased
- 2003-02-20 US US10/504,317 patent/US7358265B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-09 IL IL163413A patent/IL163413A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-10 HR HR20040725A patent/HRP20040725A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-08-25 ZA ZA200406755A patent/ZA200406755B/en unknown
- 2004-09-14 NO NO20043846A patent/NO330772B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-26 HK HK06101230A patent/HK1078583A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-13 CY CY20071100937T patent/CY1106730T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-08 US US12/028,275 patent/US20080227833A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-10-14 US US12/588,372 patent/US20100035943A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-10-07 US US12/900,262 patent/US20110086893A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110086893A1 (en) | Oxa- and thiadiazoles and their use as metalloproteinase inhibitors | |
| US20070249670A1 (en) | Glycogen Phosphorylase Inhibitor Compounds and Pharmaceutical Compositions Thereof | |
| ES2372707T3 (es) | Inhibidores de la ikk-beta serina-treonina proteína quinasa. | |
| WO1995019956A1 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
| JP2009535387A (ja) | Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのチアゾール誘導体 | |
| AU2012309438A1 (en) | Guanidinobenzoic acid compound | |
| BRPI0619543A2 (pt) | derivados de 1,2,5-tiazolidina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e referidos usos | |
| AU2001246916B2 (en) | Oxadiazole derivatives having anticancer effects | |
| US20060122184A1 (en) | Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors | |
| US6258851B1 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
| WO2004101537A1 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
| US20070208021A1 (en) | Phenoxyacetic Acid Derivatives and Drug Comprising The Same | |
| WO1998023588A1 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
| WO1998023588A9 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
| EP0944587B1 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
| ES2365731T3 (es) | Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de metaloproteinasa. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: VERNALIS (R&D) LTD., GB |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20110204 Year of fee payment: 9 |
|
| OBST | Application withdrawn |