PL210773B1 - Inhibitory metaloproteinaz macierzy, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne i ich zastosowanie - Google Patents

Inhibitory metaloproteinaz macierzy, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL210773B1
PL210773B1 PL372268A PL37226803A PL210773B1 PL 210773 B1 PL210773 B1 PL 210773B1 PL 372268 A PL372268 A PL 372268A PL 37226803 A PL37226803 A PL 37226803A PL 210773 B1 PL210773 B1 PL 210773B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxadiazol
dimethyl
acid
phenyl
propylcarbamoyl
Prior art date
Application number
PL372268A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372268A1 (pl
Inventor
Andrew Paul Ayscough
Stephen John Davies
Gilles Pain
Jean-Yves Gillon
Original Assignee
Serono Lab
Vernalis Oxford Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab, Vernalis Oxford Ltd filed Critical Serono Lab
Publication of PL372268A1 publication Critical patent/PL372268A1/pl
Publication of PL210773B1 publication Critical patent/PL210773B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy terapeutycznie aktywnych pochodnych kwasu hydroksamowego i karboksylowego - inhibitorów metaloproteinaz macierzy, kompozycji farmaceutycznych i weterynaryjnych je zawierających oraz zastosowania tych związków w medycynie.
Tło wynalazku
Metaloproteinazy macierzy (MMP - matrix metalloproteinases) są rodziną endopeptydaz zawierających cynk, które mogą rozszczepiać wielkie biocząsteczki, takie jak kolageny, proteoglikany i żelatyna. Zaburzenie równowagi pomiędzy aktywnymi MMP i inhibitorami endogennymi prowadzi do nadmiernego rozkładu tkanki. Trzy główne grupy MMP stanowią kolagenazy, żelatynazy oraz stromelizyny. Kolagenazy obejmują kolagenazę fibroblastu (MMP-1), kolagenazę neurofilów (MMP-8) oraz kolagenazę 3 (MMP-13). Żelatynazy obejmują żelatynazę 72 kDa (żelatynaza A; MMP-2) oraz żelatynazę 92 kDa (żelatynaza B; MMP-9). Stromelizyny obejmują stromelizynę 1 (MMP-3), stromelizynę 2 (MMP-10) oraz matrylizynę (MMP-7). Jednakże istnieją MMP, które nie pozwalają na jednoznaczne zakwalifikowanie do powyższych grup, na przykład metaloelastaza (MMP-12), MMP typu błonowego (MT-MMP lub MMP-14) oraz stromelizyna 3 (MMP-11).
Nadekspresję i aktywację MMP łączy się z szerokim zakresem chorób, takich jak rak; reumatoidalne zapalenie stawów; zapalenie kości i stawów; przewlekłe choroby zapalne, takie jak astma, zapalenie oskrzeli i rozedma płuc; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak miażdżyca tętnic; owrzodzenie rogówki; choroby zębów, takie jak zapalenie dziąseł i choroba ozębnej; choroby neurologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane i nawrót zwężenia. Na przykład, MMP-12 jest wymagana do rozwoju rozedmy płuc wywołanej u myszy dymem papierosowym, Science, 277, 2002 (1997). Hamowanie MMP jest zatem sposobem leczenia tych stanów chorobowych. Jednakże, istnieje dowód na to, że nie-selektywne hamowanie aktywności metaloproteinazy macierzy może wpływać na normalny proces fizjologiczny prowadząc do skutków ubocznych, co ogranicza dawkę. Twierdzi się zatem, że selektywne hamowanie MMP-12 i/lub MMP-9 jest szczególnie odpowiednim sposobem interwencji w stanach zapalnych.
MMP mogą hydrolizować związany z błoną prekursor prozapalnej cytokiny, czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). W wyniku tego rozszczepienia otrzymuje się dojrzały rozpuszczalny TNF-α, a inhibitory MMP mogą blokować wytwarzanie TNF-α zarówno in vitro, jak i in vivo. To działanie farmakologiczne prawdopodobnie przyczynia się do przeciwzapalnego działania związków tej klasy.
Najnowsze doniesienia na temat hamowania MMP w literaturze patentowej znaleźć można w publikacji: Doherty i wsp. Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza klasy związków, które są inhibitorami MMP. Klasa ta obejmuje związki, które są selektywnymi inhibitorami MMP-12, spokrewnionej z kolagenazami i stromelizynami. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku mogą wykazywać selektywną aktywność względem MMP-9. Związki według wynalazku są zatem wskazane do leczenia chorób zasadniczo związanych z MMP-9 i/lub MMP-12, zwłaszcza chorób zapalnych, takich jak stwardnienie rozsiane i zwłóknienie.
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza inhibitorów metaloproteinaz macierzy o wzorze (IA) lub (IB)
w których:
W oznacza HO(C=O)-, HONH(C=O)- lub H(C=O)N(OH)-; X oznacza -O- lub -S-;
PL 210 773 B1
R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, metoksyl, cyklopentyl, n-propyl lub allil;
R2 oznacza C1-C14 alkil; fenylo-(C1-C6 alkil)- lub fenyloallil, w których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksyl, chlor lub trifluorometyl; albo C3-C6 cykloalkilo-(C1-C6 alkil)-;
R3 oznacza C1-C6 alkil, benzyl, fenyl, cykloheksylometyl, pirydyn-3-ylometyl, tert-butoksymetyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-benzylotio-1-metyloetyl, 1-metylotio-1-metyloetyl lub 1-merkapto-1-metyloetyl,
R4 oznacza C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, albo grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, tienyl, tienylometyl, furanyl, furanylometyl, pirolil i pirolilometyl, z których każda ewentualnie jest podstawiona w pierścieniu arylowym lub heteroarylowym przez C1-C6 alkil lub halogen, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Stosowany tutaj termin (C1-C6) alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający 1 do 6 atomów węgla, obejmujący metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl oraz n-heksyl.
Stosowany tutaj termin cykloalkil oznacza grupę alicykliczną mającą 3-6 atomów węgla, obejmującą cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl.
Termin aryl, w znaczeniu stosowanym dla podstawnika R4, oznacza fenyl.
Termin heteroaryl, w znaczeniu stosowanym dla podstawnika R4, oznacza pirolil, furyl albo tienyl.
Termin zabezpieczony stosowany w związku z podstawnikiem funkcyjnym oznacza pochodną tego podstawnika, która jest zasadniczo niefunkcyjna. Temat ten został omówiony w szeroko stosowanym poradniku T. W. Greene i P. G. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis Second Edition, Wiley, New York, 1991. Na przykład, grupy karboksylowe można estryfikować (na przykład jako ester C1-C6 alkilowy), grupy aminowe można przeprowadzić w amidy (na przykład NHCOC1-C6alkil) lub karbaminiany (na przykład NHC(=O)OC1-C6alkil lub HC(=O)OCH2Ph), grupy hydroksylowe można przeprowadzić w etery (na przykład w eter OC1-C6 alkilowy lub w eter O(C1-C6 alkilowo)fenylowy) lub w estry (na przykład ester OC(=O)C1-C6 alkilowy), a grupy tiolowe można przeprowadzić w tioetery (na przykład w tioeter tert-butylowy lub tioeter benzylowy) lub w tioestry (na przykład tioester SC(=O)C1-C6 alkilowy).
W związkach według wynalazku istnieją co najmniej dwa rzeczywiste lub potencjalne centra chiralne z powodu obecności asymetrycznych atomów węgla. Obecność kilku asymetrycznych atomów węgla powoduje obecność pewnej ilości diastereoizomerów w konfiguracji R lub S w każdym centrum chiralnym. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie te diastereoizomery i ich mieszaniny. Korzystną konfiguracją przestrzenną atomu węgla z przyłączoną grupą R2 jest konfiguracja R; atomu węgla z przyłączoną grupą R1 (gdy występuje asymetria) jest konfiguracja R; a atomu w ęgla z przyłączoną grupą R3 (gdy występuje asymetria) jest konfiguracja S.
Grupa Ri
R może oznaczać atom wodoru, hydroksyl, metyl, metoksyl, n-propyl lub allil.
Korzystnie, R1 oznacza hydroksyl.
Grupa R2
R2 może oznaczać C1-C12 alkil lub fenylo(CrC6 alkil)-, w którym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksyl lub trifluorometyl; albo (C3-C6)cykloalkilo-(C1-C6)alkil.
Korzystnie R2 oznacza izobutyl lub cyklopentylometyl.
Bardziej korzystny z wymienionych jest izobutyl.
Grupa R3
R3 może oznaczać CrC6 alkil, benzyl, fenyl, cykloheksylometyl, pirydyn-3-ylometyl, tert-butoksymetyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-benzylotio-1-metyloetyl, 1-metylotio-1-metyloetyl lub 1-merkapto-1-metyloetyl.
Korzystnie R3 oznacza tert-butyl oraz benzyl, a zwłaszcza tert-butyl.
Grupa R4
R4 może oznaczać CrC6 alkil, C3-C6 cykloalkil, albo grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, tienyl, tienylometyl, furanyl, furanylometyl, pirolil i pirolilometyl, z których każda ewentualnie jest podstawiona w pierścieniu arylowym lub heteroarylowym przez C1-C6 alkil lub halogen.
Korzystnie, R4 oznacza 2-tienyl, 2-furanyl lub 2-pirolil.
Korzystnie, X oznacza -O-.
PL 210 773 B1
Korzystnie, W oznacza HONH(C=O)-.
Korzystny jest związek o wzorze (IA) w którym znaczenia podstawników określono powyżej, a zwł aszcza zwią zek o wzorze (lA), w którym X oznacza -O-, W oznacza HONH(C=O)-, R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza izobutyl, R3 oznacza tert-butyl, a R4 2-tienyl.
W szczególności zakresem wynalazku są objęte związki wybrane z grupy obejmującej:
kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2R-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy,
2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopentylometylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tiofen-2-ylometylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-etylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopentylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-benzylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-izobutylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tert-butylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tiophen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[1S-(5-tiophen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-(2,2-dimetylo-propylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-p-tolilo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-metylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-Hydroksy-3R-[1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy,
2S,N1-dihydroksy-3R-izobutylo-N4-[2-metylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]-sukcynoamid, kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]-heksanohydroksamowy, kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]-heksanohydroksamowy, kwas 2S-allilo-3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-metylo-[1,2,4]-oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy,
PL 210 773 B1 kwas 2S-metoksy-5-metylo-3R-[1S-{3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-heksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]heptadekanowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]nonadekanowy, kwas 6-(4-chloro-fenylo)-3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]heksanowy,
6-(4-chloro-fenylo)-3R-[2,2-dimetylo-1R-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-heksanowy,
3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanowy,
3R-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanowy,
2R-cyklopentylometylo-3S,N4-dihydroksy-N1-[1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]sukcynoamid,
2R-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)propylo]-N1-[2,2-dimetylo-1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid,
2R-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid,
2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ylo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid,
3-cyklopentylo-N-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ylo)propylo]-2R-[(formylo-hydroksy-amino)metylo]propionoamid,
3-cyklopentylo-N-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo]-2R-[(formylo-hydroksy-amino)metylo]propionoamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto, przedmiotem wynalazku objęta jest kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna zawierająca składnik aktywny oraz nośnik, która jako składnik aktywny zawiera dowolny związek określony powyżej.
Jak wspomniano uprzednio, niniejsze związki są użyteczne w medycynie człowieka lub medycynie weterynaryjnej, ponieważ są aktywne jako inhibitory MMP. W związku z powyższym, innymi słowy, wynalazek dotyczy:
(i) sposobu postępowania (przez co rozumie się leczenie lub profilaktykę) w przypadku chorób lub stanów, w których pośredniczy MMP u ssaków, w szczególności u ludzi, który to sposób obejmuje podawanie ssakowi skutecznej ilości związku należącego do grupy zdefiniowanej uprzednio lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz (ii) związku należącego do grupy zdefiniowanej uprzednio, do zastosowania w medycynie człowieka lub medycynie weterynaryjnej, w szczególności w postępowaniu (przez co rozumie się leczenie lub profilaktykę) w przypadku chorób w przypadku chorób lub stanów, w których pośredniczy MMP; oraz (iii) zastosowania związku należącego do grupy zdefiniowanej uprzednio do wytwarzania środka przeznaczonego do zastosowania w postępowaniu (przez co rozumie się leczenie lub profilaktykę) w przypadku chorób w przypadku chorób lub stanów, w których poś redniczy MMP.
Choroby, w których pośredniczą MMP, obejmują choroby związane z rozkładem tkanki, takie jak resorpcja kości, choroby zakaźne, choroby dermatologiczne i rozwój nowotworu lub występowanie przerzutów; w szczególności reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówki, zapalne choroby neurologiczne obejmujące te związane z rozpadem mieliny, na przykład stwardnienie rozsiane; nawrót zwężenia, rozedma płuc, zapalenie oskrzeli i astma.
Kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna według wynalazku zawiera związek, który należy do grupy zdefiniowanej uprzednio, z farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalną substancją pomocniczą lub nośnikiem.
Należy rozumieć, że konkretny poziom dawki dla określonego pacjenta zależy od wielu czynników obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, sposób podawania, szybkość wydalania, kombinację leku i stopień zaawansowania leczonej choroby. Optymalny poziom dawki i częstotliwość podawania zostaną określone w badaniu klinicznym.
PL 210 773 B1
Związki, których dotyczy niniejszy wynalazek można wytworzyć w celu podawania dowolnym sposobem odpowiednim dla ich właściwości farmakokinetycznych. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, preparatów ciekłych lub żelowych, takich jak roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, miejscowego lub sterylne do podawania pozajelitowego. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą być w postaci dawki jednostkowej i mogą zawierać konwencjonalne substancje pomocnicze, takie jak substancje wiążące, na przykład syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, gumę tragakantową lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia, sorbitol lub glicynę; środek poślizgowy do tabletkowania, na przykład stearynian magnezu, talk, poli(glikol etylenowy) lub krzemionkę; środki ułatwiające rozpad na przykład skrobię ziemniaczaną lub dopuszczalne środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w zwykłej praktyce farmaceutycznej. Ciekłe preparaty doustne mogą mieć postać, na przykład wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub mogą mięć postać suchego produktu do rekonstytuowania przed użyciem przy zastosowaniu wody lub innego odpowiedniego nośnika. Te ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki służące do wytworzenia zawiesiny, na przykład, sorbitol, syrop, metylocelulozę, syrop glukozowy, żelatynę, uwodornione jadalne tłuszcze; emulgatory, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitanu lub gumę arabską; nośniki niewodne, (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, takie jak gliceryna, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; konserwanty, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbinowy, a w razie potrzeby konwencjonalne środki smakowo-zapachowe lub środki barwiące.
Lek można wytworzyć w postaci kremu, płynu kosmetycznego lub maści do nanoszenia na skórę. Krem i maść, które można zastosować jako lek, są konwencjonalnymi formulacjami dobrze znanymi w technice, opisanymi na przykład w standardowych podręcznikach do farmacji, takich jak British Pharmacopoeia.
Lek można wytworzyć w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednim sterylnym wodnym lub niewodnym nośniku do podawania miejscowego do oczu. Może on zawierać również dodatki, na przykład bufory, takie jak pirosiarczyn sodu lub sól disodowa kwasu etylenodiaminoczterooctowego; konserwanty obejmujące środki bakteriobójcze i grzybobójcze, takie jak octan lub azotan fenylortęci, chlorek benzalkonium lub chlorheksydyna oraz środki zagęszczające, takie jak hipromeloza.
Środek aktywny może być również podawany pozajelitowo w sterylnym środku. W zależności od zastosowanego nośnika i stężenia, lek może być zarówno zawieszony, jak i rozpuszczony w nośniku. Korzystnie, do nośnika można dodawać środki dodatkowe, takie jak środek miejscowo znieczulający, konserwant i środki buforujące są rozpuszczone w nośniku.
Związki według niniejszego wynalazku, w których W oznacza grupę kwasu hydroksamowego HONH(C=O)-, można wytworzyć z odpowiednich związków według wynalazku, w których W oznacza grupę karboksylową -COOH, lub z odpowiednich zabezpieczonych pochodnych kwasu hydroksamowego. Proces ten obejmuje poddanie reakcji kwasu o wzorze ogólnym (IIA) lub (IIB),
lub jego aktywowanej pochodnej, z hydroksyloaminą, O-zabezpieczoną hydroksyloaminą lub N,O-dizabezpieczoną hydroksyloaminą lub ich solą, przy czym X, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie jak we wzorze ogólnym (lA) lub (IB), poza tym, że każdy z podstawników R1, R2, R3 oraz R4, które są potencjalnie reaktywne wobec hydroksyloaminy, O-zabezpieczonej hydroksyloaminy, N,O-dizabezpieczonej hydroksyloaminy lub ich soli, może sam być zabezpieczony przed taką reakcją, następnie usunięcie wszystkich grup zabezpieczających z powstałej reszty kwasu hydroksamowego i ze wszystkich zabezpieczonych podstawników R1, R2, R3 oraz R4.
PL 210 773 B1
Konwersję związku o wzorze (IIA) lub (IIB) do aktywowanej pochodnej, takiej jak ester pentafluorofenylowy, hydroksysukcynilowy lub hydroksybenzotriazolilowy, można przeprowadzić przez reakcję z odpowiednim alkoholem w obecnoś ci ś rodka odwadniającego, takiego jak dikarbodiimid dicykloheksylu (DCC), karbodiimid N,N-dimetyloaminopropylo-N-etylu (EDC) lub 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina (EEDQ).
Grupy zabezpieczające wskazane powyżej są dobrze znane per se, na przykład z technik chemii peptydów. Grupy aminowe często mogą być zabezpieczone benzyloksykarbonylem, t-butoksykarbonylem lub acetylem lub w postaci grupy ftalimidowej. Grupy hydroksylowe często mogą być zabezpieczone jako łatwo rozszczepialne etery, takie jak eter t-butylowy lub eter benzylowy lub jako łatwo rozszczepialne estry, takie jak octan. Grupy karboksylowe często mogą być zabezpieczone jako łatwo rozszczepialne estry, takie jak ester t-butylowy lub ester benzylowy.
Przykłady O-zabezpieczonych hydroksyloamin do zastosowania w powyższym sposobie (a) obejmują O-benzylohydroksyloaminę, O-4-metoksybenzylohydroksyloaminę, O-trimetylosililohydroksyloaminę oraz O-tert-butoksykarbonylohydroksyloaminę.
Przykłady O,N-dizabezpieczonych hydroksyloamin do zastosowania w powyższym sposobie (a) obejmują N,O-bis(benzylo)hydroksyloaminę, N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę, N-tert-butoksykarbonylo-O-tert-butylodimetylosililohydroksyloaminę, N-tert-butoksykarbonylo-O-tetrahydropiranylohydroksyloaminę oraz N,O-bis(tert-butoksykarbonylo)hydroksyloaminę.
Związki według niniejszego wynalazku, w których W oznacza grupę N-formylohydroksyloaminową H(C=O)NH(OH)- można wytworzyć przez N-formylowanie odpowiedniego O-zabezpieczonego związku, w którym W oznacza -NH(OH), następnie usunięcie grupy O-zabezpieczającej.
Związki według niniejszego wynalazku, w których W oznacza grupę kwasu karboksylowego -COOH, tj. powyższe związki o wzorze (IIA) lub (IIB), można wytworzyć sposobem obejmującym: sprzęganie kwasu o wzorze (III) lub jego aktywowanej pochodnej
z aminą o wzorze (IVA) lub (IVB)
w którym X, R1, R2, R3 oraz R4 zdefiniowano jak we wzorze (lA) oraz (IB) poza tym, że każ dy z podstawników w R1, R2, R3 oraz R4, które są potencjalnie reaktywne w reakcji sprzęgania, może być sam zabezpieczony przed taką reakcję, a R11 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, i następnie usunięcie grupy zabezpieczającej z R11 i wszystkich grup zabezpieczających z R1, R2, R3 oraz R4.
Aktywne pochodne kwasów (III) obejmują aktywowane estry, takie jak ester pentafluorofenylowy, bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe, na przykład chlorki. Odpowiednie grupy zabezpieczające hydroksyl mogą być wybrane spośród znanych w technice.
Związki o wzorze (IVA) oraz (IVB) można wytworzyć sposobami analogicznymi do ogólnych sposobów wytwarzania pierścienia oksadiazolowego przedstawionymi na Schemacie 1 i 2 w poniższych Przykładach 1 i 2.
Poniższe Przykłady opisują wytwarzanie użytecznych związków według wynalazku.
W przykł adach zastosowano nastę pują ce skróty:
DCM - dichlorometan
DMF - N,N-dimetyloformamid
HOBT - 1-hydroksybenzotriazol
Pfp - pentafluorofenol
PL 210 773 B1
WSCDI - chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu HCl - kwas chlorowodorowy THF - tetrahydrofuran
TFA - kwas trifluorooctowy P(O-Tol)3 - tri-O-tolilofosfina AcOEt - octan etylu
CH3CN - acetonitryl
P r z y k ł a d 1 kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy
Schemat 1
PL 210 773 B1
Odczynniki i warunki. Etap A. HOBT, WSC, NH3, DMF. Etap B. POCI3, pirydyna. Etap C. Wod. NH2OH, etanol, temperatura 70°C. Etap D. RCOCl, DMAP, pirydyna, DMF, temperatura 100°C. Etap E. HBr/kwas octowy. Etap F. chiralny bursztynian, DMF. Etap G. Wod. NH2OH, metanol. Etap H. Pfp, WSC, DMF. Etap I 1 M HCl, THF.
Związek z Przykładu 1 wytworzono jak przedstawiono na Schemacie 1, stosując procedury opisane poniżej.
Etap A. ester benzylowy kwasu (1S-karbamoilo-2,2-dimetylo-propylo)karbamowego
N-benzyloksykarbonylo-L-tert-butyloglicynę (50 g, 189 mmol) rozpuszczono w DMF (500 mL) i schłodzono w łaźni lodowo-wodnej, po czym dodano HOBT (28,05 g, 208 mmol) oraz WSCDI (39,8 g, 208 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę po czym dodano 0,880 roztworu amoniaku (21 ml, 377 mmol). Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 18 godzin. Usunięto DMF pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1M HCl. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ester benzylowy kwasu (1S-karbamoilo-2,2-dimetylo-propylo)-karbamowego w postaci białego ciała stałego (44,1 g, 89%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,32 (5H, m), 6,05 (1H, bs), 5,71 (1H, bs), 5,60 (1H, d, J = 6,5Hz), 5,08 (2H, s), 4,01 (1H, d, J = 6,5Hz) i 1,00 (9H, s).
LRMS; +ve jon 265 (M+H), 287 (M+Na).
Etap B. ester benzylowy kwasu (1S-cyjano-2,2-dimetylo-propylo)karbamowego
Ester benzylowy kwasu (1S-karbamoilo-2,2-dimetylo-propylo)karbamowego (44,1 g, 167 mmol) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (203 ml, 2,5 mmol) w atmosferze obojętnej i schłodzono w łaźni lodowo-wodnej. W ciągu 15 minut dodano powoli chlorek fosforylu (21,8 ml, 234 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni lodowo-wodnej przez 2 godziny, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano mieszaniną wody z lodem (400 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octan etylu/heksan jako eluentu, wyizolowano żądany produkt w postaci pomarańczowego oleju (36,72 g, 89%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,42 (5H, m), 5,28 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 6,5Hz) i 1,11 (9H, s).
LRMS; +ve jon 269 (M+Na), 247,2 (M+H).
Etap C. ester benzylowy kwasu [1S-(N-hydroksykarbamimidoilo)-2,2-dimetylo-propylo)karbamowego
Ester benzylowy kwasu (1S-cyjano-2,2-dimetylo-propylo)karbamowego (37,60 g, 153 mmol) rozpuszczono w etanolu (300 ml) i wkroplono do niego 50% wodną hydroksyloaminę (51 ml, 764 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany produkt w postaci białej pianki/gumy (41,5 g, 97%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,32 (5H, m), 6,21 (1H, bs), 5,95 (1H, bs), 5,81 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,08 (2H, m), 4,79 (1H, bs), 4,05 (1H, d, J = 6,5Hz) i 0,95 (9H, s).
LRMS; +ve jon 279,8 (M+H).
Etap D. ester benzylowy kwasu [2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo]karbamowego
Ester benzylowy kwasu [1S-(N-hydroksykarbamimidoilo)-2,2-dimetylo-propylo]karbamowego (0,21 g, 0,75 mmol) rozpuszczono w DMF (5 mL) i traktowano pirydyną (0,1 ml, 1,28 mmol), chlorkiem benzoilu (0,13 ml, 1,1 mmol) oraz DMAP (okołoilościowo). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym ogrzano do temperatury 100°C i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono ponownie do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Żądany produkt wyizolowano w postaci pomarańczowego oleju (0,22 g, 78%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 8,12 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,32 (5H, m), 5,55 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,12 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 6, 5Hz) i 1,10 (9H, s).
LRMS; +ve jon 366,2 (M+H), 388,2 (M+Na).
PL 210 773 B1
Etap E. 2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propyloamina
Ester benzylowy kwasu [2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)propylo]karbamowego (0,2 g, 0,5 mmol) traktowano 48% roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1M Na2CO3. Warstwę organiczną ponownie przemyto 1M Na2CO3 i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano w postaci żółtego oleju (0,13 g, 98%).
LRMS; +ve jon 232 (M+H).
Etap F. [2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-propylo]-amid kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylo-pentanowego
2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo-aminę (0,13 g, 0,6 mmol) rozpuszczono w DMF (5 ml) i schłodzono w łaźni lodowo-wodnej przed dodaniem estru pentafluorofenylowego kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5S-okso-[1,3]dioksolan-4-ylo)-4-metylo-pentanowego (0,22 g, 0,6 mmol). Poczekano, aż mieszanina reakcyjna ogrzeje się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 15 godzin. Usunięto DMF pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octan etylu i heksanu (w stosunku 1:1) jako eluentu, wyizolowano żądany produkt w postaci białego ciała stałego (0,16 g, 64%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 8,12 (2H, m), 7,55 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,5Hz), 4,55 (1H, d, J = 5,9Hz), 2,75 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,04 (9H, s) i 0,88 (6H, m).
LRMS; +ve jon 444 (M+H).
Etap G. kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanohydroksampwy
[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-propylo]-amid kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4-ylo)-4-metylo-pentanowego (0,05 g, 0,11 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) i traktowano 50% wodną hydroksyloaminą (0,04 ml, 0,5 mmol). Mieszaninę reakcyją mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt reakcji wyodrębniono metodą chromatografii preparatywnej w odwróconym układzie faz, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego (0,02 g, 44%).
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,13 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,58 (2H, m), 5,14 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 7,1Hz), 2,94 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,5Hz) i 0,86 (3H, d, J = 6,6Hz).
13C-NMR; δ (CH3OD), 177,1, 176,3, 172,0, 171,6, 134,6, 130,8, 129,4, 125,7, 73,7, 55,8, 49,6, 39,7, 36,2, 27,4, 27,2, 24,2 i 22,5.
LRMS; +ve jon 419 (M+H); -ve jon 417 (M-H).
Etap H. ester pentafluorofenylowy kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylo-pentanowego
Kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylo-pentanowy (wytworzony według WO 94/02447) (30 g, 130 mmol) rozpuszczono w octanie etylu (300 ml) i traktowano pentafluorofenolem (28,8 g, 156 mmol) i WSCDI (30 g, 156 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1M Na2CO3 i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymując żądany produkt w postaci pojedynczego diastereomeru (21,2 g, 42%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 4,55 (1H, d, J = 6,7Hz), 3,31 (1H, m), 1,85 (3H, bm), 1,65 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,05 (3H, d, J = 6,5Hz) i 0,99 (3H, d, J = 6,5Hz).
Również wytworzony, diastereomer kwasu 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-propylokarbamoilo]-2R-hydroksy-5-metylo-heksanohydroksamowego.
PL 210 773 B1
M+H = 420,0, M+Na = 441,5, M-H = 417,5.
Odpowiedni kwas karboksylowy wytworzono jak przedstawiono na Schemacie 1 sposobem przedstawionym poniżej.
Etap I. kwas 3R-[1S-(5-Furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanowy
[2,2-dimetylo-1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-propylo]amid kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5S-okso-[1,3]dioksolan-4-ylo)-4-metylo-pentanowego (0,05 g, 0,12 mmol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i schłodzono do temperatury 4°C podczas dodawania 1M kwasu chlorowodorowego (5 ml). Pozostawiono roztwór do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 18 godzin. Dużą ilość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem przed wysuszeniem w wysokiej próżni do białej pianki (0,045 g, okołoilościowo).
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,74 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4Hz), 2,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4Hz) i 0,82 (3H, d, J = 6,5Hz).
LRMS; -ve jon 392,2 (M-H).
P r z y k ł a d 2
Kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanohydroksamowy
PL 210 773 B1
Schemat 2
Odczynniki i warunki. Etap A. HOBT, WSCDl, DMF. Etap B. Toluen, temperatura 100°C, Etap C. Wod. NH2OH, etanol, temperatura 70°C. Etap D. TFA, DCM. Etap E. HOBT, WSCDl, DMF. Etap F. Wod. NH2OH, metanol.
Związek z Przykładu 2 wytworzono jak przedstawiono na Schemacie 2, stosując sposoby przedstawione poniżej.
Etap A. ester benzotriazol-1-ilowy kwasu 2S-tert-butoksy-karbonyloamino-3,3-dimetylo-butanowego
Roztwór N-fe/f-butoksykarbonylo-L-fe/Y-butylo glicyny (5 g, 21,6 mmol) w octanie etylu (80 mL) schłodzono w łaźni lodowo-wodnej. Dodano HOBT (3,22 g, 23,8 mmol) i WSCDI (4,56 g, 23,8 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1M Na2CO3 i solanką przed suszeniem nad siarczanem magnezu, przesączeniem i zatężeniem do białej pianki (5,74 g, 76%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 8,05 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,41 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 6,7Hz), 4,45 (1H, d, J = 6,5Hz), 1,55 (9H, s) i 1,21 (9H, s).
LRMS; +ve jon 349 (M+H).
PL 210 773 B1
Etap B. ester tert-butylowy kwasu I2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-I1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]karbamowego
Ester benzotriazol-1-ilowy kwasu 2S-tert-butoksykarbonyloamino-3,3-dimetylo-butanowego (3,71 g,
10,7 mmo\) rozpuszczono w to\uenie (80 mL) i traktowano N-hydroksybenzamidyną (2,9 g, 21,3 mmo\). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 18 godzin. Roztwory zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzie\ono pomiędzy octan ety\u i 1M Na2CO3. Warstwę organiczną ponownie przemyto 1M Na2CO3 i so\anką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii ko\umnowej na że\u krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octanu ety\u i heksanu (w stosunku 1:4), wyizo\owano żądany produkt (2,58 g, 73%).
1H-NMR; δ (CDC\3), 8,10 (2H, m), 7,50 (3H, m), 5,30 (1H, bd), 4,95 (1H, d, J = 6,5Hz), 1,44 (9H, s) i 1,03 (9H, s).
LRMS; +ve jon 354,2 (M+Na).
Etap C. N-hydroksy-benzamidyna
Benzonitry\ (5 g, 48 mmo\) rozpuszczono w etano\u (100 m\) i traktowano 50% wodnym roztworem hydroksy\oaminy (16 m\, 242 mmo\). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny przed zatężaniem pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bezbarwną piankę (4,5 g, 68%).
LRMS; +ve jon 137 (M+H).
Etap_D._2J^:dimetylo1S-(3-fen^O-I1^J^^SsadiazpJ-5-j^)propyloamjn^
Tert-buty\o ester kwasu [2,2-dimety\o-1S-(3-feny\o-[1,2,4]oksadiazo\-5-i\o)propy\o]karbamowego (1 g, 3,0 mmol) rozpuszczono w DCM (5 ml) i traktowano TFA (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1M Na2CO3. Następnie warstwę organiczną przemyto 1M Na2CO3 i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany produkt (0,65 g, 93%).
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,10 (2H, m), 7,55 (3H, m), 4,81 (1H, s) i 1,19 (9H, s).
LRMS; +ve jon 232 (M+H).
Etap E. [2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]amid kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylo-pentanowego
Kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-I1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylo-pentanowy (0,27 g, 1,17 mmol) rozpuszczono w DMF (5 ml) i schłodzono w łaźni lodowo-wodnej przed dodaniem HOBT (0,17 g, 1,29 mmol) oraz WSCDI (0,25 g, 1,29 mmol). Mieszaninę reakcyją mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę przed dodaniem 2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-I1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-propyloaminy (0,3 g, 1,29 mmol). Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 18 godzin. Usunięto DMF pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1M HCl. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu, po czym przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heksanu (w stosunku 1:4), wyizolowano żądany produkt (0,26 g, 46%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 8,10 (2H, m), 7,50 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,24 (1H, d, J = 9,3Hz), 4,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 2,81 (1H, m), 1,63 (3H, s), 1,55 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,1Hz) i 0,89 (3H, d, J = 6,2Hz).
LRMS; +ve jon 444 (M+H).
Etap F. kwas 3R-I2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-I1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy
I2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-I1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-propylo]-amid kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-I1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylo-pentanowego (0,26 g, 0,6 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i traktowano 50% wodnym roztworem hydroksyloaminy (0,2 ml, 2,95 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymując żądany produkt (0,11 g, 41%).
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,06 (2H, m), 7,53 (3H, m), 5,21 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 7,5Hz), 2,99 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,15 (1H, m), 1,10 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6Hz) i 0,81 (3H, d, J = 6,5Hz).
PL 210 773 B1 13C-NMR; δ (CH3OD), 180,3, 176,7, 172,0, 169,7, 132,9, 130,5, 128,8, 128,4, 73,7, 57,1, 49,5, 39,5, 36,5, 27,3, 24,3 oraz 22,5.
LRMS; +ve jon 419 (M+H); -ve jon 417 (M-1).
P r z y k ł a d 3
2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid
Odczynniki i warunki. Etap A: LiHMDS, AllBr, THF, temperatura w zakresie od -78°C do temperatury pokojowej; Etap B: 4-Oet-fenyloBr, P(O-Tol)3, Pd(OAc)2, Net3, CH3CN; Etap C: 10%Pd/C, H2, MeOH; Etap D: LiOH, MeOH, H2O; Etap E: CuCl2, dimetoksyaceton, aceton; Etap F: pentafluorofenol, WSC, HOAt, CH2CI2; Etap G: Amina (jak wyszczególniono w Etapie E, Schemat 1), DMF; Etap H: wod. NH2OH, iPrOH.
Związek z Przykładu 3 wytworzono jak przedstawiono na Schemacie 3 stosując sposoby przedstawione poniżej.
Etap A: ester diizopropylowy kwasu 2R-allilo-3S-hydroksy-bursztynowego
PL 210 773 B1
Do zimnego (temperatura -78°C) roztworu esteru diizopropylowego kwasu 2S-hydroksy-bursztynowego (19,70 ml, 95 mmol) w THF (35 ml) wkroplono LiHMDS (200 ml, 0,2 mol, 2,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze -30°C przez 30 min. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -78°C i wkroplono bromek allilu (12,36 ml, 0,14 mol, 1,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do ogrzania do temperatury pokojowej. Wlano ją do nasyconego roztworu NH4Cl/lód (200 ml). W wyniku ekstrahowania AcOEt (3 x 200 ml), a następnie przemycia wodą (50 ml) i solanką (50 ml) uzyskano żółty olej, po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej, otrzymano ester diizopropylowy kwasu 2R-allilo-3S-hydroksy-bursztynowego w postaci bezbarwnego oleju (7,76 g, de = 80%, wydajność 40%).
1H-NMR; δ (CDCI3), 5,77-5,88 (1H, m), 4,98-5,21 (4H, m), 4,22 (1H, brs), 3,18 (1H, bs), 2,87-2,94 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,3 Hz) i 1,22 (6H, d, J = 6,3 Hz).
LRMS: +ve jon 281 (M+Na).
Etap B: ester diizopropylowy kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)allilo]-3S-hydroksy-bursztynowego
Do roztworu esteru diizopropylowego kwasu 2R-allilo-3S-hydroksy-bursztynowego (4,79 g, 18,5 mmol), 4-bromo fenetolu (3,19 ml, 22,2 mmol, 1,2 równoważnika) oraz NEt3 (6,22 ml, 44,6 mmol, 2,4 równoważnika) w CH3CN (40 ml), dodano poddawaną sonikacji (przez 2 minuty) zawiesinę P(O-Tol)3 (0,57 g, 2,22 mmol, 0,1 równoważnika) i roztwór Pd(OAc)2 (209 mg, 5%) w CH3CN (5 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. CH3CN usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy ekstrahowano AcOEt (3 x 200 ml), przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml). W wyniku chromatografii szybkiej otrzymano żądany ester diizopropylowy kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-allilo]-3S-hydroksy-bursztynowego (5,92 g, wydajność 84%).
1H-NMR; δ (CDCI3), 7,28 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,7Hz), 6,02-6,12 (1H, m), 4,98-5,13 (2H, m), 4,26 (1H, dd, J = 7,1, 3,0Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,23 (1H, d, J = 7,1Hz), 2,92-2,97 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 2,49-2,62 (1H, m), 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz) i 1,19-1,30 (12H, m).
LRMS: +ve jon 400 (M+Na).
Etap C: ester diizopropylowy kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-3S-hydroksy-bursztynowego
Do roztworu esteru diizopropylowego kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)allilo]-3S-hydroksy-bursztynowego (129 mg, 0,34 mmol) w MeOH (10 ml) w atmosferze obojętnej, dodano 10% Pd/C (13 mg). Przez powstałą zawiesinę przez 30 minut barbotowano H2. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery H2 przez 16 godzin. Pd/C odfiltrowano i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ester diizopropylowy kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-propylo]-3S-hydroksy-bursztynowego (115 mg, wydajność 88%).
1H-NMR; δ (CDCI3), 7,08 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,97-5,14 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 7,3, 3,5Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 2,77-2,83 (1H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,45-1,94 (4H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz) i 1,12-1,30 (12H, m).
LRMS: +ve jon 402,0 (M+Na).
Etap D: kwas 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-3S-hydroksy-bursztynowy
Do roztworu esteru diizopropylowego kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-3S-hydroksy-bursztynowego (4,78 g, 12,6 mmol) w mieszaninie THF/woda (3:1, 120 ml) dodano NaOH (1,66 g, 41,5 mmol, 5,5 równoważnika). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono do pH = 3 przez dodanie HCl 1N. Hydroksykwas dikarboksylowy ekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany kwas 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-propylo]-3S-hydroksy-bursztynowy (3,66 g, wydajność 85%).
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,07 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,23 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,0Hz), 2,76-2,81 (1H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 1,55-1,72 (4H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz).
LRMS: +ve jon 319 (M+Na); -ve jon 295 (M-H).
Etap E: kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-5-(4-etoksy-fenylo)pentanowy
Do roztworu kwasu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-3S-hydroksy-bursztynowego (3,66 g, 12,3 mmol) w acetonie (50 ml) w atmosferze obojętnej dodano dimetoksypropan (2,58 ml, 21 mmol, 1,7 równoważnika) i chlorek miedzi (165 mg, 1,2 mmol, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszo16
PL 210 773 B1 nym ciśnieniem otrzymując kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-5-(4-etoksy-fenylo)-pentanowy (4,03 g, wydajność 97%).
1H-NMR; δ (CDCI3), 7,08 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,5Hz), 4,48 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0Hz), 2,91-2,98 (1H, m), 2,54-2,64 (3H, m), 1,23-2,20 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,53 (3H, s) i 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz).
LRMS: +ve jon 359 (M+Na); -ve jon 335 (M-H).
Etap F. ester pentafluorofenylowy kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-5-(4-etoksy-fenylo)pentanowego
Do zimnego (temperatura 0°C) roztworu kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-5-(4-etoksy-fenylo)-pentanowego (4,03 g, 12 mmol) i pentafluorofenolu (2,43 g, 13,2 mmol, 1,1 równoważnika) w CH2CI2 (50 ml) dodano WSC (2,54 g, 13,2 mmol, 1,1 równoważnika). Mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania do temperatury pokojowej. CH2CI2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą surową mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w AcOEt (200 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml), nasyconym NaHCO3 (20 ml) i na końcu solanką (20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii szybkiej, uzyskując oczekiwany ester pentafluorofenylowy kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-5-(4-etoksy-fenylo)pentanowego (3,94 g, wydajność 65%).
1H-NMR; δ (CDCI3), 7,09 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,0Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,20-3,28 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 1,70-1,86 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,57 (3H, s) i 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz).
Etap G. 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-[1,3]dioksolan-4S-on
Do roztworu esteru pentafluorofenylowego kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-5-(4-etoksy-fenylo)pentanowego (150 mg, 0,30 mmol) w CH2CI2 (10 ml) dodano 2,2-dimetylo-1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-propyloaminę (100 mg, 0,42 mmol, 1,4 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w AcOEt (70 ml) i przemyto wodą (10 ml), następnie Na2CO3 (10 ml) i na końcu solanką (10 ml). Rozpuszczalnik wysuszono nad MgSO4 i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-[1,3]dioksolan-4S-on (82 mg, 33% surowy).
1H-NMR; δ (CDCI3), 7,88 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,20 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,19 (1H, d, J = 9,7Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,4Hz), 3,95 (2H, q, J = 7,0Hz), 2,64 (3H, bm), 1,84 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6, 9Hz) i 1,02 (9H, s).
LRMS: +ve jon 556,0 (M+H).
Etap H. 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid
Do roztworu 2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-[1,3]dioksolan-4S-onu (82 mg, 0,15 mmol) w i-PrOH (5 ml), dodano wodny roztwór hydroksyloaminy (50%, 48 μ!, 0,7 mmol, 5 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii preparatywnej w odwróconym układzie faz, otrzymując żądany produkt (25,3 mg, 32%).
1H-NMR; δ (CH3OD), 1H-NMR; δ (CH3OD), 7,86 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 3,8Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6Hz), 5,14 (1H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,6Hz), 3,87 (2H, q, J = 6, 96), 2,88 (1H, m), 2,45 (2H, bm), 1,53 (4H, bm), 1,33 (3H, t, J = 7,0Hz) i 1,06 (9H, s).
LRMS: +ve jon 553,2 (M+Na); -ve jon 529,2 (M-H).
Związki z Przykładów 4-17 wytworzono sposobem z Przykładu 1 przez syntezę równoległą, stosując odpowiedni chlorek kwasowy w Etapie D. Produkty oczyszczono metodą preparatywnej HPLC:
P r z y k ł a d 4
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
PL 210 773 B1
LRMS; +ve jon 407 (M+Na); -ve jon 383 (M-H).
P r z y k ł a d 5
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 431 (M+Na), -ve jon 407 (M-H).
P r z y k ł a d 6
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopentylometylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 425 (M+H), -ve jon 423 (M-H).
P r z y k ł a d 7
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tiofen-2-ylometylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 461 (M+Na), -ve jon 437 (M-H).
PL 210 773 B1
P r z y k ł a d 8
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-etylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 393 (M+Na), -ve jon 369 (M-H).
P r z y k ł a d 9
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopentylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 411 (M+H), -ve jon 409 (M-H).
P r z y k ł a d 10
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-benzylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 433 (M+H), -ve jon 431 (M-H).
P r z y k ł a d 11
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-izobutylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
PL 210 773 B1
LRMS; +ve jon 421 (M+Na), -ve jon 397 (M-H).
P r z y k ł a d 12
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tert-butylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 421 (M+Na), -ve jon 397 (M-H).
P r z y k ł a d 13
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 425 (M+H), -ve jon 423 (M-H).
Również wytworzony, diastereomer kwasu 2R-hydroksy-3R-[1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowego.
M+H = 425,1, M+Na = 447,1, M-H = 423,0.
PL 210 773 B1
P r z y k ł a d 14
Kwas 2S-hydroksy-3R-I1S-(5-(2,2-dimetylo-propylo)-I1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 435 (M+Na), -ve jon 411 (M-H).
P r z y k ł a d 15
Kwas 2S-hydroksy-3R-I1S-(5-p-tolilo-I1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 433 (M+H), -ve jon 431 (M-H).
P r z y k ł a d 16
Kwas 2S-hydroksy-3R-I1S-(5-cyklopropylo-I1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 405 (M+Na), -ve jon 381 (M-H).
P r z y k ł a d 17
Kwas 2S-hydroksy-3R-I1S-(5-metylo-I1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
PL 210 773 B1 1H-NMR; δ (CH3OD), 8,26 (1H, d, J = 9,4Hz), 5,02 (1H, d, J = 9,5Hz), 4,02 (1H, d, J = 6,4Hz), 2,89 (1H, m), 2,57 (3H, s), 1,61 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,00 (9H, s) 13C-NMR; δ (CH3OD), 178,6, 176,1, 171,9, 170,7, 73,5, 55,6, 49,5, 39,9, 36,2, 27,6, 26,6, 24,2, 22, 7 i 12,4.
LRMS; +ve jon 379 (M+Na), -ve jon 355 (M-H).
Związki z Przykładów 18-19 wytworzono sposobem z Przykładu 2, przez zastosowanie odpowiedniego nitrylu w Etapie C i/lub odpowiedniej reszty aminokwasu w Etapie A:
P r z y k ł a d 18
Kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 5,12 (1H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,5Hz), 3,06 (1H, m), 2,92 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,31 (6H, d, J = 6,9Hz), 1,14 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,7Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,8Hz).
13C-NMR; δ (CH3OD), 179,7, 176,6, 176,5, 172,0, 73,7, 56,9, 49,2, 39,5, 36,5, 28,3, 27,3, 24,5, 22,3, 21,2 i 21,1.
LRMS; +ve jon 385 (M+H), -ve jon 383 (M-H).
P r z y k ł a d 19
2S,N1-dihydroksy-3R-izobutylo-N4-[2-metylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]sukcynoamid
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,05 (2H, m), 7,52 (3H, m), 5,14 (1H, d, J = 7,2Hz), 4,00 (1H, d, J = 7,7Hz), 2,91 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,3Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,3Hz).
13C-NMR; δ (CH3OD), 181,0, 176,8, 172,0, 169,9, 132,9, 130,5, 128,7, 128,4, 73,7, 54,3, 49,6, 39,5, 33,3, 27,2, 24,4, 22,5, 19,8 i 19,4.
LRMS; +ve jon 427 (M+Na), -ve jon 403 (M-H).
Związki z Przykładów 20-23 wytworzono sposobem z Przykładu 2, przez zastosowanie odpowiedniego nitrylu w Etapie C i/lub odpowiedniej reszty aminokwasu w Etapie A. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 94/21625.
P r z y k ł a d 20
Kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]heksanohydroksamowy
PL 210 773 B1
1H-NMR; δ (CH3OD), 9,13 (1H, d, J = 8,26Hz), 8,05 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,25 (5H, m), 5,66 (1H, m), 5,45 (1H, m), 4,90 (2H, m), 4,50 (1H, s) 3,51 (1H, dd, J = 13,92, 4,84Hz), 3,17 (1H, dd, J = 13,92, 10,90Hz), 2,50 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,50 (3H, m), 1,0 (3H, d, J = 6,5Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6Hz).
13C-NMR; δ (CH3OD), 181,0, 177,0, 172,7, 138,0, 136,5, 133, 130,8, 130,6, 130,5, 130,1, 128,7, 128,7, 117,7, 48,4, 48,3, 42,1, 39,5, 36,2, 27,1, 24,9 i 22,0.
P r z y k ł a d 21
Kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]heksanohydroksamowy
1H-NMR; δ (DMSO), 10,28 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 6,2Hz), 8,64 (1H, br s), 7,25 (5H, m), 5,45 (2H, m), 4,51 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,20 (1H, dt, J = 10,6, 3,12Hz), 1,70 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,91Hz), 0,70 (1H, m), 0,52 (3H, d, J = 6,4Hz), 0,48 (3H, d, J = 6,4Hz).
13C-NMR; δ (MEOD), 179,0, 175,6, 175,5, 171,3, 136,6, 135,0, 129,2, 128,6, 127,3, 116,4, 48,7, 46,9, 40,6, 38,1, 34,8, 26,9, 25,6, 23,5, 20,7 i 19,9.
P r z y k ł a d 22
Kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]heksanohydroksamowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,98 (1H, d, J = 8,41Hz), 7,27 (5H, m), 5,51 (2H, m), 4,85 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J = 14,0, 5,0Hz), 3,14 (1H, dd, J = 14,0, 10,97Hz), 2,47 (1H, dt, J = 11,0, 3,25Hz), 2,16 (3H, s), 2,00 (1H, dt, J = 11,40, 3,30Hz), 1,80 (1H, m), 1,15 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6Hz).
13C-NMR; δ (CH3OD), 172,62, 168,27, 133,59, 132,07, 126,34, 125,66, 124,28, 113,36, 45,19, 44,04, 43,95, 37,61, 35,15, 31,75, 22,72, 20,44, 17,59 i 7,36.
PL 210 773 B1
P r z y k ł a d 23
Kwas 2S-allilo-3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,81 (1H, d, J = 8,59Hz), 7,65 (1H, m), 5,70 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 8,62Hz), 4,95 (2H, m), 2,60 (1H, dt, J = 11,10, 3,16Hz), 2,39 (3H, s), 1,38 (1H, dt, J = 13,10, 3,33Hz), 1,31 (1H, m), 0,98 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,6Hz).
Związek z Przykładu 24 wytworzono sposobem z Przykładu 2. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 95/19956.
P r z y k ł a d 24
Kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy
LRMS; +ve jon 403,5 (M+H), -ve jon 401,3 (M-H).
Związek z Przykładu 25 wytworzono sposobem z Przykładu 2, stosując odpowiedni nitryl w Etapie C i/lub odpowiednią resztę aminokwasu w Etapie A. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 97/02239.
P r z y k ł a d 25
Kwas 2S-metoksy-5-metylo-3R-[1S-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]heksanohydroksamowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,14 (5H, m), 5,34 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 9,68Hz), 3,20 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,35 (2H, m), 0,90 (1H, m), 0,73 (3H, d, J = 6,55Hz), i 0,70 (3H, d, J = 6,57Hz).
PL 210 773 B1
Związki z Przykładu 26 i 27 wytworzono sposobem z Przykładu 2. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 92/13831, przy zastosowaniu sposobów analogicznych do opisanych w WO 95/32944.
P r z y k ł a d 26
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,05 (2H, m), 7,49 (3H, m), 5,22 (1H, s), 2,93 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J = 9,8,16,7Hz), 2,38 (1H, dd, J = 4,6, 16,6Hz), 1,52 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (24H, m), 1,10 (9H, s) i 0,89 (3H, m).
LRMS; +ve jon 528,4 (M+H).
P r z y k ł a d 27
LRMS; +ve jon 556,2 (M+H).
Związek z Przykładu 28 wytworzono sposobem z Przykładu 1. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie H jest przedstawiona szczegółowo w WO 92/13831, przy czym zastosowano sposoby analogiczne do opisanych w WO 95/32944.
P r z y k ł a d 28
Kwas 6-(4-chloro-fenylo)-3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]heksanowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,07 (2H, m), 7,61 (3H, m), 6,93 (4H, m), 5,15 (1H, s), 2,94 (1H, m), 2,5 (4H, m), 1,5 (4H, m) i 1,07 (9H, s).
13C-NMR; δ (CH3OD), 178,0, 177,1, 142,6, 134,6, 132,7, 131,0, 130,8, 129,5, 129,4, 125,7, 55,7, 43,8, 39,0, 36,3, 36,1, 34,1, 30,3 i 27,4.
LRMS; +ve jon 506,2 (M+Na), -ve jon 482,4 (M-H).
Również wytworzony, diastereomer kwasu 6-(4-chloro-fenylo)-3R-[2,2-dimetylo-1R-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]heksanowego
PL 210 773 B1
M+H = 485, M+Na = 507,2, M-H = 482,6.
Związki z Przykładów 29 i 30 wytworzono sposobem z Przykładu 1.
P r z y k ł a d 29
Kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,95 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,28 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4Hz), 2,94 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4Hz) i 0,82 (3H, d, J = 6,5Hz),
LRMS; -ve jon 408,2 (M-H).
P r z y k ł a d 30
Kwas 3R-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanowy
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,74 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4Hz), 2,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4Hz) i 0,82 (3H, d, J = 6,5Hz).
LRMS; -ve jon 392,2 (M-H).
Związki z Przykładu 31 i 32 wytworzono sposobem z Przykładu 2. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 94/02446, przy czym zamiast jodku metyloallilu stosuje się odpowiedni bromek cynamylu lub jodek cyklopentylometylu.
P r z y k ł a d 31
N4-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]-2S,N1-dihydroksy-3R-(3-fenylo-allilo)sukcynoamid
PL 210 773 B1
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,95 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,53 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,91 (3H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,04 (1H, m), 5,26 (1H, s), 4,14 (1H, d, J = 7,6Hz), 3,02 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,37 (1H, m) i 1,07 (9H, s).
13C-NMR; δ (CH3OD), 179,8, 175,9, 172,0, 169,6, 138,8, 134,0, 132,8, 130,4, 129,7, 128,9, 128,4, 128,4, 127,3, 73,2, 56,5, 51,3, 36,8 i 34,0.
LRMS; +ve jen 501,2 (M+Na), -ve jen 477,4 (M-H).
P r z y k ł a d 32
2R-cyklopentylometylo-3S,N4-dihydroksy-N1-[1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2,2-dime-
1H-NMR; δ (CH3OD), 5,13 (1H, s), 3,99 (1H, d, J = 7,7Hz), 3,06 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,63-1,39 (6H, bm), 1,31 (6H, d, J = 6,9Hz), 1,27 (1H, m), 1,03 (9H, s) i 1,02 (2H, m).
13C-NMR; δ (CH3OD), 179,6, 176,6, 176,5, 172,0, 73,6, 56,8, 50,8, 39,6, 36,7, 36,5, 34,7, 33,6, 28,3, 27,2, 26, 5 i 21,2.
LRMS; +ve jon 411,2 (M+H), -ve jon 409,6 (M-H).
Związki z Przykładów 33 - 35 wytworzono sposobem z Przykładu 3 stosując odpowiedni bromek arylu w Etapie B.
P r z y k ł a d 33
2R-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)propylo]-N1-[2,2-dimetylo-1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,38 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (3H, bs), 7,4 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,7 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,4Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,0Hz), 2,8 (3H, bm), 1,8 (4H, bm) i 1,0 (9H, s).
LRMS; +ve jon 623,2 (M+H), -ve jon 621,0 (M-H).
PL 210 773 B1
P r z y k ł a d 34
2R-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,38 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (3H, bs), 7,4 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,7 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,4Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,0Hz), 2,8 (3H, bm), 1,8 (4H, bm) 11,0 (9H, s).
LRMS; +ve jon 629,4 (M+Na), -ve jon 605,4 (M-H).
P r z y k ł a d 35
2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid
1H-NMR; δ (CH3OD), 7,86 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 3,8Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6Hz), 5,14 (1H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,6Hz), 3,87 (2H, q, J = 6,96,14,0Hz), 2,88 (1H, m), 2,45 (2H, bm), 1,53 (4H, bm), 1,33 (3H, t, J = 7,0Hz) 1,06 (9H, s).
LRMS; +ve jon 515,2 (M+H), -ve jon 513,2 (M-H).
Związek z Przykładu 36 wytworzono sposobem z Przykładu 2. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 01/10834.
P r z y k ł a d 36
3-cyklopentylo-N-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]-2R-[(formylo-hydroksy-amino)metylo]propionoamid
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,26 (03H, s), 8,05 (2H, d, J = 6,9Hz), 7,84 (0,7H, s), 7,52 (3H, m), 5,20 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,63 (0,3H, dd, J = 13,9, 5,5Hz), 3,43 (0,7H, dd, J = 14,2, 4,6Hz), 3,18 (0,7H, m), 3,00 (0,3H, m), 1,92 (1H, m), 1,47 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,08 (6H, s) i 0,98 (2H, m).
13C-NMR; δ (CH3OD), 179,9, 176,9, 176,6, 169,3, 163,8, 159,2, 132,5, 130,0, 129,6, 128,9, 128,3, 127,9, 56,8, 56,7, 53,9, 50,3, 44,8, 44,6, 39,1, 38,9, 37,9, 37,7, 35,9, 35,8, 34,1, 33,4, 33,3, 26,9, 26,1 i 25,9.
LRMS; +ve jon 451 (M+Na), -ve jon 427 (M-H).
PL 210 773 B1
Związek z Przykładu 37 wytworzono sposobem z Przykładu 1. Synteza odpowiedniego chiralnego bursztynianu w Etapie E jest przedstawiona szczegółowo w WO 01/10834.
P r z y k ł a d 37
3-cyklopentylo-N-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo]-2R-[(formylo-hydroksy-amino)metylo]propionoamid
1H-NMR; δ (CH3OD), 8,49 (0,6H, d, J = 8,7Hz), 8,37 (0,4H, d, J = 8,1Hz), 8,28 (0,4H, s), 8,14 (2H, m), 7,85 (0,6H, s), 7,65 (1H, m), 7,59 (2H, m), 4,81 (1H, s), 3,79 (1H, m), 3,63 (0,4H, m), 3,43 (0,6H, m), 3,13 (0,6H, m), 2,97 (0,4H, m), 1,55 (9H, m), 1,08 (3H, s), 1,07 (6H, s) i 1,04 (2H, m).
13C-NMR; δ (CH3OD), 176,6, 171,6, 164,2, 159,7, 134,6, 132,8, 130,8, 130,3, 129,4, 125,7, 69,5, 56,0, 54,3, 50,8, 45,4, 45,3, 40,6, 39,5, 38,3, 38,2, 35,9, 34,5, 33,8, 33,7, 32,0, 27,5, 26,4 i 26,3.
LRMS; +ve jon 429 (M+H).
Wyniki badań biologicznych
A. Testy hamowania enzymów
Badano aktywność związków jako inhibitorów MMP9 oraz MMP12.
Protokół badania MMP9
Badano aktywność hamującą związków pod względem działania hamującego w stosunku do żelatynazy 92kDa (MMP9) w teście wykorzystującym znaczony kumaryną substrat peptydowy, (7-metoksykumaryn-4-ylo)acetylo-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenylo]-L-2,3-diaminopropionylo)-Ala-Arg-NH2 (Mca-PLGLDpaAR) (Knight i wsp., FEBS Lett. 1992; 263-266).
Roztwory podstawowe miały następujący skład:
Bufor testowy: 100 mM Tris-HCl o pH 7,6, zawierający 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 oraz 0,05%
Brij 35
Substrat: 0,4 mM roztwór podstawowy McaPLGLDpaAR (od Bachem) (0,437 mg/ml) w 100% DMSO (przechowywany w temperaturze -20°C). Rozcieńczyć do 8 μM w buforze testowym. Enzym: rekombinant ludzkiej żelatynazy 92 kDa (MMP-9; APMA (octan 4-aminofenylortęci) - w razie potrzeby aktywowany) odpowiednio rozcieńczony w buforze testowym.
Testowane związki wytworzono początkowo jako 10 mM roztwór związku w 100% DMSO, rozcieńczony do 1 mM w 100% DMSO, następnie seryjnie rozcieńczony 3-krotnie w 100% DMSO w kolumnach 1-10 96-studzienkowej płytki mikromiareczkowej. Zakres stężeń w teście: 100 μM (kolumna 1) do 5,1 nM (kolumna 10).
Test przeprowadzono przy całkowitej objętości 100 μl na studzienkę w 96-studzienkowych płytkach mikromiareczkowych. Do studzienek dodano aktywowany enzym (20 μ!), następnie 20 μl buforu reakcyjnego. Wówczas dodano testowane związki w odpowiednich stężeniach rozpuszczone w 10 μΐ DMSO, następnie dodano 50 μl McaPLGLDpaAR (8 μΜ, wytworzony przez rozpuszczenie roztworu podstawowego DMSO w buforze reakcyjnym). Każdy testowany związek badano w dziesięciu stężeniach, każde badanie wykonano w dwóch powtórzeniach. Studzienki kontrolne nie zawierały albo enzymu, albo testowanego związku. Mieszaniny reakcyjne inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Fluorescencję przy 405 nm zmierzono natychmiast przy pomocy fluorymetru SLT Fluostar (SLT Labinstruments GmbH, Grodig, Austria) stosując wzbudzenie 320 nm, bez przerywania reakcji.
Działanie testowanego związku określono z krzywej dawka-odpowiedź otrzymanej dla 10 badanych stężeń inhibitora, każde w dwóch powtórzeniach. IC50 (stężenie związku powodujące zmniejszenie aktywności enzymu o 50%) obliczono podstawiając dane do równania Y = a + ((b - a)/(1 + (c/X)d)). (Y = hamowanie uzyskane dla konkretnej dawki; X = dawka w nM; a = minimum y lub zero % hamowania; b = maksimum y lub 100% hamowania; c = IC50; d = nachylenie). Wynik zaokrąglono do jednej cyfry znaczącej.
PL 210 773 B1
Protokół badania MMP12
Badano aktywność hamującą związków w stosunku do metaloelastazy (MMP12) w teście wykorzystującym znaczony kumaryną substrat peptydowy, (7-metoksykumaryn-4-ylo)acetylo-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-I2,4-dinitrofenylo]-L-2,3-diaminopropionylo)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight i wsp., FEBS Lett. 1992; 263-266). Protokół tego badania jest taki sam jak przedstawiony dla badania MMP9 powyżej.
Protokół badania MMP1
Badano aktywność hamującą związków w stosunku do kolagenazy (MMP1) w teście wykorzystującym znaczony kumaryną substrat peptydowy, (7-metoksykumaryn-4-ylo)acetylo-Pro-Leu-Gly -Leu-(3-I2,4-dinitrofenylo]-L-2,3-diaminopropionylo)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight i wsp., FEBS Lett. 1992; 263-266). Protokół tego badania jest taki sam jak przedstawiony dla badania MMP9 powyżej.
Wyniki:
Klucz do danych biologicznych
Zakres A < 100 nM
B 100 - 1000 nM
C 1000 - 10000 nM
D >10000 nM
Numer MMP9 MMP12 MMP1
przykładu IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM
1 B A B
2 B A B
3 A A D
4 B A B
5 B A B
6 C A B
7 C B C
8 B A B
9 C A B
10 C A C
11 C A C
12 B A B
13 B A B
14 C A C
15 B A B
16 B A B
17 C A B
18 B A B
19 B A B
20 A A B
21 A A B
22 Nie badano Nie badano A
23 A A B
24 C A C
25 B A B
PL 210 773 B1
cd. tabeli
26 D D Nie badano
27 D D Nie badano
28 Nie badano D Nie badano
29 C B C
30 D C D
31 D B D
32 A A A
33 D B D
34 D D D
35 A A D
Te wyniki wskazują, że, ogólnie, badane związki były aktywne jako inhibitory MMP12, przy czym pewne związki wykazują selektywne działanie hamujące zarówno w stosunku do MMP-9, jak i 12 w stosunku do MMP-1.
B. Model zwłóknienia wątroby wywołanego CCI4
Tetrachlorek węgla (CCI4) powoduje zwłóknienie wątroby, gdy jest podawany dootrzewnowo (Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21 (5) :475-88). Związki według wynalazku można ocenić pod względem ich możliwości zapobiegania wywołanemu przez CCI4 tworzeniu się zwłóknionej tkanki.
Zwierzęta
Samce szczurów rasy Sprague-Dawley, 7 tygodniowe, ciężar ciała około 300 g, od Charles River/Iffa-Credo, St-Germain/l'Arbresle, Francja.
Szczury aklimatyzowano przez 5 dni przed rozpoczęciem eksperymentów, w klimatyzowanych pomieszczeniach, 2 zwierzęta na klatkę, temperatura: 22°C ± 2, wilgotność względna: 55% ± 10 oświetlenie: 12 godzinny cykl (7 rano - 7 wieczorem), klatka: klatka z materiału Makrolon® 42,5x26,6x15, na każdej zainstalowana przykrywka-karmnik ze stali nierdzewnej.
W celu przeprowadzenia badania zwierzęta podzielono na grupy po 8 osobników, jak wskazano poniżej.
Grupa 1: Zwierzęta z grupy kontrolnej („Sham) otrzymały nośnik CCI4 (i.p.) i, raz dziennie, nośnik badanej substancji (s.c.)
Grupa 2: Grupa kontroli dodatniej otrzymała CCI4 (i.p.) i, raz dziennie, nośnik badanej substancji (s.c.)
Grupa 3: Grupa doświadczalna otrzymała CCI4 (i.p.) i, raz dziennie, 2 mg/kg s.c. związku z Przykładu 13.
Grupa 4: Grupa doświadczalna otrzymała CCI4 (i.p.) i, raz dziennie, 10 mg/kg s.c. związku z Przykładu 13.
Grupa 5: Grupa doświadczalna otrzymała CCI4 (i.p.) i, raz dziennie, 20 mg/kg s.c. związku z Przykładu 13.
Szczury oznaczono na ogonach. Znaki sprawdzono i, w razie konieczności, odnowiono po każdym wstrzyknięciu CCI4.
Procedura
CCI4 (Prolabo) w oliwie z oliwek podawano co 3 dni przez trzy tygodnie przez wstrzyknięcie dootrzewnowe (0,25 ml CCl4/kg masy ciała, rozcieńczonego w oliwie w stosunku 1:1 obj.:obj. do całkowitej objętości 0,5 ml/kg). Zwierzęta ważono codziennie. Jeżeli masa ciała zmniejszyła się o więcej niż 10% masy początkowej, zwierzęta wyłączano z badania.
Zastosowano następujące nośniki i związki:
• CCI4 podawano w oliwie z oliwek (Prolabo) w stosunku 1:1;
• Związek z Przykładu 13 był zawieszony w 0,25% Tween-80 i 0,25% karboksymetylocelulozie w sterylnym 0,9% NaCl.
Roztwór utrzymywano w temperaturze 4°C przez cały eksperyment i stosowano każdego dnia do wytwarzania zawiesin.
PL 210 773 B1
Związek z Przykładu 13 podawano codziennie przez wstrzyknięcie podskórne (s.c.) objętości 5 ml/kg. Zwierzętom z Grupy 1 i 2 podawano podskórnie 5 ml/kg nośnika. Każdego dnia eksperymentu stosowano świeżo przygotowane roztwory i podawano je każdego dnia o tej samej godzinie.
Traktowanie grup zwierząt uczestniczących w tym badaniu stosowanymi środkami rozpoczynało się w przypadku każdego zwierzęcia z chwilą pierwszego podania CCI4 i było kontynuowane przez 21 kolejnych dni. Badane substancje lub nośnik podano po raz ostatni na 1 dzień przed uśmierceniem zwierząt.
Wyniki
Odnotowano śmierć 16 zwierząt. Dane i przypuszczalną przyczynę przedstawiono w Tabeli 1.
Poziom enzymów w surowicy
Zwierzęta uśmiercono 21 dni po pierwszym podaniu CCI4 przez inhalację izofuranu. Krew usunięto indywidualnie w momencie uśmiercenia, tj. jeden dzień po ostatnim podaniu badanej substancji lub nośnika. Krew odwirowano w temperaturze 4°C. Osocze ostrożnie zebrano i podzielono na 3 równe części. Zmierzono poziom aminotransferazy asparaginianowej (ASAT) i aminotransferazy alaninowej (ALAT) w osoczu, żeby ocenić martwicę wątroby. Podwyższony poziom ASAT i ALAT w osoczu związany jest z uszkodzeniem wątroby. Przeciętny poziom ASAT i ALAT u zwierząt z grupy kontrolnej i tych traktowanych związkiem z Przykładu 13 przy trzech różnych dawkach przedstawiony jest na Figurze 1 (na osi Y podano jednostki aktywności enzymu na litr krwi lU/L). Podskórne traktowanie związkiem z Przykładu 13 wyraźnie zmniejsza poziom ASAT i ALAT w porównaniu do zwierząt traktowanych nośnikiem. To wskazuje, że związek z Przykładu 13 ma działanie ochronne względem wątroby.
Histologiczna ocena zwłóknienia wątroby
Zwłóknienie wątroby oceniono przez pomiar obszaru zwłóknienia w wątrobie metodą mikrochotomii. Wyniki przedstawiono jako wartość procentową zwłóknionego obszaru.
Wątrobę usunięto, wycięto trzy płaty, usunięto próbki i umieszczono w 10% roztworze formaldehydu lub zamrożono w temperaturze -80°C.
Skrawki histologiczne wątroby zatopiono w blokach parafinowych. Cięcie na skrawki i wybarwianie prowadzono barwnikiem Sirius red. Przeprowadzono analizę ilościową zwłóknienia w wątrobie, stosując co najmniej 3 skrawki histologiczne pobrane z różnych miejsc wątroby. Analizę ilościową przeprowadzono stosując analizator obrazu (Imstar) i oprogramowanie Morphostar.
Obliczono przeciętną zawartość procentową obszaru zwłóknienia w wątrobie u zwierząt w różnych grupach, a wyniki przedstawiono na Figurze 2.
B. Rekrutacja limfocytów w otrzewnej wywołana przez IL2
Podawanie IL2 dootrzewnowo powoduje migrację limfocytów do jamy otrzewnowej. Jest to model migracji komórek, która występuje podczas zapalenia.
Związki według wynalazku hamują rekrutację limfocytów spowodowaną przez IL2.
Protokół
Myszom C3H/HEN (Elevage Janvier, France) wstrzyknięto dootrzewnowo IL2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 pg/kg, w solance).
Związki według wynalazku zawieszono w mieszaninie 0,5% karboksymetyleceluleza (CMC)/0,25% tween-20 i podawano podskórnie lub doustnie (10 ml/kg) 15 min przed podaniem IL2.
Dwadzieścia cztery godziny po podaniu IL2 zebrano otrzewnowe białe krwinki przez 3 kolejne płukania jamy otrzewnowej 5 ml buforowanego roztworu soli fizjologicznej (PBS)-1 mM EDTA (temperatura +4°C). Zawiesinę odwirowano (1700 g x 10 minut w temperaturze +4°C). Otrzymany osad zawieszono w 1 ml PBS-1 mM EDTA.
Limfocyty zidentyfikowano i zliczono stosując licznik Beckman/Coulter.
Plan doświadczenia
Zwierzęta podzielono na 5 grup (6 myszy w każdej grupie):
Grupa 1: (poziom odniesienia) otrzymała 0,5% CMC/0,25% tween-20 (nośnik związku według wynalazku) i solankę (nośnik IL2);
Grupa 2: (kontrolna z IL2) otrzymała 0,5% CMC/0,25% tween-20 oraz wstrzyknięcie IL2;
Grupa 3: Grupa doświadczalna (Dawka 1 Związku według wynalazku) otrzymała związek według wynalazku wstrzyknięcie IL2;
Grupa 4: Grupa doświadczalna (Dawka 2 Związku według wynalazku) otrzymała związek według wynalazku wstrzyknięcie IL2;
Grupa 5: Grupa doświadczalna (Dawka 3 Związku według wynalazku) otrzymała związek według wynalazku wstrzyknięcie IL2;
PL 210 773 B1
Grupa 6: Grupa porównawcza otrzymała związek porównawczy - deksametazon oraz wstrzyknięcie IL2.
Obliczenia
Hamowanie rekrutacji limfocytów obliczono w następujący sposób:
% hamowania =
-(LiX - Lii) (Li2 - Lii) x100% gdzie Li1 = liczba limfocytów w grupie 1 (E3/n_l), Li2 = liczba limfocytów w grupie 2 (E3/^l), LiX= liczba limfocytów w grupie X (3-5) (E3/uJ)
Dawkę związku według wynalazku, wymaganą do zahamowania rekrutacji limfocytów o 50% (ID50), obliczono metodą dopasowywania krzywych.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1: Wartości ID50 dla hamowania przez związki według wynalazku wywołanej IL2 rekrutacji limfocytów w otrzewnej
Przykład Dawka w zakresie lub dawki (mg/kg) Sposób podawania ID50 (mg/kg)
deksametazon 0,1-1 Podskórnie 0,05
Przykład 13 0,03, 0,3, 3, 30 Podskórnie 0,1
Przykład 13 0,3, 3, 30 Doustnie 1
Przykład 5 0,3, 1, 3, 10, 30 Podskórnie 1
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Inhibitory metaloproteinaz; macierzy o wzorze (lA) lub (IB), w którym
    W oznacza HO(C=O)-, HONH(C=O)- lub H(C=O)N(OH)-;
    X oznacza -O- lub -S-;
    R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, metoksyl, cyklopentyl, n-propyl lub allil;
    R2 oznacza C1-C14 alkil; fenylo-(C1-C6 alkil)- lub fenyloallil, w których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksyl, chlor lub trifluorometyl; albo C3-C6 cykloalkilo-(C1-C6 alkil)-;
    R3 oznacza C1-C6 alkil, benzyl, fenyl, cykloheksylometyl, pirydyn-3-ylometyl, tert-butoksymetyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-benzylotio-1-metyloetyl, 1-metylotio-1-metyloetyl lub 1-merkapto-1-metyloetyl,
    R4 oznacza C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil, albo grupę wybraną z grupy obejmującej fenyl, tienyl, tienylometyl, furanyl, furanylometyl, pirolil i pirolilometyl, z których każda ewentualnie jest podstawiona w pierścieniu arylowym lub heteroarylowym przez C1-C6 alkil lub halogen, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który ma wzór (lA).
    PL 210 773 B1
  3. 3. Zwią zek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza -O-.
  4. 4. Zwią zek wedł ug dowolnego z poprzednich zastrz., w którym W oznacza HONH(C=O)-.
  5. 5. Zwią zek wedł ug dowolnego z poprzednich zastrz., w którym R1 oznacza hydroksyl.
  6. 6. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 5, w którym R2 oznacza izobutyl lub cyklopentylometyl.
  7. 7. Zwią zek według dowolnego z poprzednich zastrz., w którym R3 oznacza tert-butyl.
  8. 8. Zwią zek wedł ug dowolnego z poprzednich zastrz., w którym R4 oznacza 2-tienyl, 2-furanyl lub 2-pirolil.
  9. 9. Związek o wzorze (lA) według zastrz. 1, w którym X oznacza -O-, W oznacza HONH(C=O)-, R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza izobutyl, R3 oznacza tert-butyl, a R4 2-tienyl.
  10. 10. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2R-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy,
    2R-[3-(4-etoksy-fenylo)-propylo]-N1-[1S-(5-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopentylometylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tiofen-2-ylometylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-etylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopentylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-benzylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-izobutylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tert-butylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-tiophen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[1S-(5-tiophen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-(2,2-dimetylo-propylo)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-p-tolilo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-[1S-(5-metylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-Hydroksy-3R-[1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy,
    2S,N1-dihydroksy-3R-izobutylo-N4-[2-metylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylo]sukcynoamid, kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]heksanohydroksamowy, kwas 2S-allilo-5-metylo-3R-[2-fenylo-1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)etylokarbamoilo]heksanohydroksamowy,
    PL 210 773 B1 kwas 2S-allilo-3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]-5-metylo-heksanohydroksamowy, kwas 2S-metoksy-5-metylo-3R-[1S-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-heksanohydroksamowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]heptadekanowy, kwas 3R-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)propylokarbamoilo]nonadekanowy, kwas 6-(4-chloro-fenylo)-3R-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]heksanowy,
    6-(4-chloro-fenylo)-3R-[2,2-dimetylo-1R-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-heksanowy,
    3R-[2,2-dimetylo-1 S-(5-tiofen-2-ylo-[1 ,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanowy,
    3R-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylokarbamoilo]-2S-hydroksy-5-metylo-heksanowy,
    2R-cyklopentylometylo-3S,N4-dihydroksy-N1-[1S-(3-izopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]sukcynoamid,
    2R-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-propylo]-N1-[2,2-dimetylo-1S-(5-tiofen-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid,
    2R-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-propylo]-N1-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid,
    2R-[3-(4-etoksy-fenylo)propylo]-N1-[1S-(5-furan-2-ylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ylo)-2,2-dimetylo-propylo]-3S,N4-dihydroksy-sukcynoamid,
    3-cyklopentylo-N-[2,2-dimetylo-1S-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ylo)propylo]-2R-[(formylo-hydroksy-amino)metylo]propionoamid,
    3-cyklopentylo-N-[2,2-dimetylo-1S-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)propylo]-2R-[(formylo-hydroksy-amino)metylo]propionoamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna zawierająca składnik aktywny oraz nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w dowolnym z poprzednich zastrz.
  12. 12. Związek określony w dowolnym z zastrz. 1 to 10 do stosowania jako lek w medycynie lub weterynarii.
  13. 13. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. 1 to 10 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób związanych z metaloproteinazami macierzy.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobą jest resorpcja kości, rozwój nowotworu lub występowanie przerzutów; reumatoidalne zapalenie stawów, septyczne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówki, neurologiczne choroby zapalne, na przykład stwardnienie rozsiane; nawrót zwężenia; rozedma płuc; zwłóknienie, na przykład zwłóknienie wątroby i mukowiscydoza; przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapalenie oskrzeli; astma; choroba autoimmunizacyjna; odrzucenie przeszczepu (na przykład choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi); mukowiscydoza; łuszczyca; łuszczycowe zapalenie stawów; zwyrodnieniowa utrata chrząstki; choroby zapalne przewodu pokarmowego, na przykład choroba Crohn'a, choroba zapalna jelit oraz wrzodziejące zapalenie okrężnicy; zapalenie skóry atopowe, pęcherzowe oddzielanie się naskórka; owrzodzenie naskórka; neuropatia lub nefropatia na przykład zapalenie nerek śródmiąższowe, zapalenie kłębuszków nerkowych oraz niewydolność nerek; zapalenie oczu; marskość wątroby, zespół Sjoegren'a; lub choroba zapalna układu nerwowego.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobą jest stwardnienie rozsiane, rozedma płuc, zwłóknienie wątroby, mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroba Crohn'a, choroba zapalna jelit lub stwardnienie wątroby.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobą jest zapalenie wątroby.
PL372268A 2002-02-22 2003-02-20 Inhibitory metaloproteinaz macierzy, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne i ich zastosowanie PL210773B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0204159.8A GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-02-22 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372268A1 PL372268A1 (pl) 2005-07-11
PL210773B1 true PL210773B1 (pl) 2012-02-29

Family

ID=9931543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372268A PL210773B1 (pl) 2002-02-22 2003-02-20 Inhibitory metaloproteinaz macierzy, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne i ich zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7358265B2 (pl)
EP (1) EP1476438B1 (pl)
JP (1) JP4615864B2 (pl)
KR (1) KR101098614B1 (pl)
CN (1) CN100351245C (pl)
AT (1) ATE360007T1 (pl)
AU (1) AU2003205910B2 (pl)
BR (1) BR0307899A (pl)
CA (1) CA2475867C (pl)
CY (1) CY1106730T1 (pl)
DE (1) DE60313292T2 (pl)
DK (1) DK1476438T3 (pl)
EA (1) EA007609B1 (pl)
ES (1) ES2286404T3 (pl)
GB (1) GB0204159D0 (pl)
HK (1) HK1078583A1 (pl)
HR (1) HRP20040725A2 (pl)
IL (1) IL163413A (pl)
MX (1) MXPA04008132A (pl)
NO (1) NO330772B1 (pl)
PL (1) PL210773B1 (pl)
PT (1) PT1476438E (pl)
RS (1) RS51354B (pl)
SI (1) SI1476438T1 (pl)
UA (1) UA78275C2 (pl)
WO (1) WO2003070711A1 (pl)
ZA (1) ZA200406755B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004101537A1 (en) * 2003-05-17 2004-11-25 British Biotech Pharmaceuticals Ltd Metalloproteinase inhibitors
DE602004032548D1 (de) * 2003-08-23 2011-06-16 Merck Serono Sa Derivate von hydroxamsäure als metalloproteinaseinhibitoren
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
JP5021488B2 (ja) 2004-12-21 2012-09-05 メルク セローノ ソシエテ アノニム スルホニルアミノ環式誘導体及びその使用
DK1844032T3 (da) 2005-01-31 2011-10-24 Merck Serono Sa N-hydroxyamid-derivater og deres anvendelse
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
CA2616479A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
AU2016230759A1 (en) * 2015-03-10 2017-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
CN105384736B (zh) * 2015-10-28 2018-11-02 南昌大学 一种ⅳ型胶原酶抑制剂及合成方法
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
KR20200068659A (ko) 2017-10-11 2020-06-15 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸의 결정질 형태
JP7378394B2 (ja) 2017-11-03 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
CN108530378B (zh) * 2018-05-29 2021-09-14 济南大学 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US5665753A (en) * 1994-03-03 1997-09-09 Smithkline Beecham Corporation Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
PT946166E (pt) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas
CA2319493A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Regine Bohacek Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
JP2001031637A (ja) * 1999-05-17 2001-02-06 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体
GB9930570D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Pfizer Ltd Therapy
US6448278B2 (en) 1999-12-23 2002-09-10 Pfizer Inc. Procollagen C-proteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60313292D1 (de) 2007-05-31
BR0307899A (pt) 2004-12-07
ZA200406755B (en) 2006-07-26
US20110086893A1 (en) 2011-04-14
IL163413A (en) 2010-11-30
CN100351245C (zh) 2007-11-28
WO2003070711A1 (en) 2003-08-28
EP1476438A1 (en) 2004-11-17
US7358265B2 (en) 2008-04-15
AU2003205910B2 (en) 2008-12-04
NO330772B1 (no) 2011-07-11
EA200401095A1 (ru) 2005-02-24
US20050222189A1 (en) 2005-10-06
KR101098614B1 (ko) 2011-12-23
SI1476438T1 (sl) 2007-10-31
CA2475867A1 (en) 2003-08-28
UA78275C2 (en) 2007-03-15
CN1646505A (zh) 2005-07-27
JP2005522455A (ja) 2005-07-28
US20100035943A1 (en) 2010-02-11
RS51354B (sr) 2011-02-28
AU2003205910A1 (en) 2003-09-09
JP4615864B2 (ja) 2011-01-19
DE60313292T2 (de) 2007-12-27
MXPA04008132A (es) 2005-06-17
EA007609B1 (ru) 2006-12-29
GB0204159D0 (en) 2002-04-10
EP1476438B1 (en) 2007-04-18
HK1078583A1 (en) 2006-03-17
NO20043846L (no) 2004-09-14
US20080227833A1 (en) 2008-09-18
CY1106730T1 (el) 2012-10-24
KR20040101232A (ko) 2004-12-02
DK1476438T3 (da) 2007-08-20
ATE360007T1 (de) 2007-05-15
CA2475867C (en) 2011-07-05
PL372268A1 (pl) 2005-07-11
HRP20040725A2 (en) 2005-04-30
ES2286404T3 (es) 2007-12-01
YU71604A (sh) 2006-08-17
PT1476438E (pt) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210773B1 (pl) Inhibitory metaloproteinaz macierzy, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne i ich zastosowanie
CA2462601A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US5985900A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6852752B2 (en) Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
WO1998043963A1 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2007519693A (ja) 縮合ヘテロアリール誘導体およびｐ３８キナーゼインヒビターとしてのそれらの用途
EA025164B1 (ru) Соединение гуанидинобензойной кислоты
EP2272822A1 (en) Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1
JP2012516312A (ja) チアジアゾールおよびオキサジアゾール誘導体、これらの調製ならびにこれらの治療用途
KR20000075681A (ko) 메탈로프로테아제 억제제로서의 후위 히드록사메이트 유도체
US20050014816A1 (en) Thiophene amino acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP5760006B2 (ja) Ｄｐｐ−１の阻害剤として有用な置換ベンゾチアゾール誘導体及び置換ベンゾオキサゾール誘導体
EP1448534A1 (en) 6-membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition ofthe coagulation cascade
JP4313678B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤
US6258851B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO2004101537A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
GB2348198A (en) Formamide derivatives as metalloprotease inhibitors
CA2475036A1 (en) Antimicrobial thiadiazinone derivatives useful in treatment of bacterial infections

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification