JP5760006B2 - Ｄｐｐ−１の阻害剤として有用な置換ベンゾチアゾール誘導体及び置換ベンゾオキサゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新しい置換ベンゾチアゾール誘導体及び置換ベンゾオキサゾール誘導体、これらを含む薬剤組成物、並びにＤＰＰ−１によってモジュレートされる疾患及び病状の治療におけるそれらの使用を目的とする。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は不可逆的な空気流制限の進行性悪化を特徴とする。ＣＯＰＤは、小気道の閉塞を伴う慢性閉塞性気管支炎と、空洞の膨大及び肺実質の破壊、肺弾性の喪失、及び小気道の閉鎖を伴う肺気腫と、からなる。ＣＯＰＤ患者では、気道及び肺実質の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）で、好中球、細胞毒性Ｔリンパ球、及びマクロファージが増加している。これらの炎症性細胞の増加は、気道の閉塞及び肺胞壁破壊の重症度と高い相関関係がある。実験動物において、好中球エラスターゼ、カテプシンＧ及びプロテイナーゼ３が、肺気腫及び粘液分泌過剰を引き起こし得ることが示されている。グランザイムＡ及びＢは、活性細胞毒性Ｔリンパ球の顆粒のみに発現する中性のセリンプロテアーゼである。ＣＯＰＤでは、多形核好中球（ＰＭＮ）由来プロテアーゼ、カテプシン、及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の増加によって、プロテアーゼ−抗プロテアーゼのバランスがタンパク質分解の増加側に傾いていると見られる。よって、上述の関連するプロテアーゼのすべて又はほとんどを阻害する薬剤が、ＣＯＰＤの治療に有効であると見込まれる。

ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−１、カテプシンＣ）は、リソソームパパイン型システインプロテアーゼファミリー（カテプシンＢ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、及びＳをも含む）の１つである。ＤＰＰ−１（分子量２００ｋｄ）は、ジスルフィド結合重鎖及び軽鎖の二量体からなり、これらは両方とも単一のタンパク質前駆体から得られる。ＤＰＰ−１ ｍＲＮＡは、肺、脾臓、腎臓及び肝臓などの組織中、ＰＭＮ、細胞毒性Ｔリンパ球、肺胞マクロファージ、及び肥満細胞などの炎症性細胞中で、高い発現を示す。ＤＰＰ−１の生物学的機能は、Ｎ末端からジペプチドを除去することによって、不活性なプロ酵素を活性酵素に変換することである。ＤＰＰ−１によって活性化されたプロ酵素は、ＰＭＮ由来プロテアーゼ、グランザイムＡ及びＢ、キマーゼ及びトリプターゼである。ＣＯＰＤではこれらの酵素が重要な病理学的役割を果たしているため、小分子によるＤＰＰ−１の阻害は、ＣＯＰＤの合理的な治療介入となり得る。ＤＰＰ−１阻害剤の更なる治療適応は、ぜんそく、鼻炎、及び関節リウマチである。

ＤＰＰ−１介在の疾患及び病状の治療に、ＤＰＰ−１の阻害剤のニーズが依然として存在し、この疾患及び病状には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
ａは、０〜１の整数であり；
Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキル及び−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルであり；
式中、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立に、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され；
並びに、フェニルは、単独であるか又は置換基の一部のいずれかであり、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜4アルキル、フッ素化Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びフッ素化Ｃ_1〜4アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−及び

であり；式中、Ｒ^Cは、水素、メチル及びエチルからなる群から選択され；（Ｌ置換基は、図に示すように式（Ｉ）の化合物内に組み込まれ）；
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−チエニル及び−ＣＨ₂−フリルからなる群から選択される；
化合物、又はその医薬的に許容される塩を目的とする。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。

本発明の実例は、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、医薬的に許容される担体と、を混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、医薬的に許容される担体と、を混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法である。

本発明の代表的な例となるのは、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）が介在する疾患（関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される）の治療を必要とする被験者において疾患を治療する方法であり、これには、上記の化合物又は医薬的に許容される組成物の治療上有効量を被験者に投与する工程が含まれる。

本発明のもう１つの実施例は、（ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする被験者において疾患を治療するため、本明細書に記述される任意の化合物を、薬剤調製物として使用することである。

別の一実施例において、本発明は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする被験者において疾患を治療する方法に使用するための、本発明に記述される化合物を目的とする。

本発明は式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩を調製するプロセスを目的とする。

式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｌ及びＲ²は本明細書で定義される。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）によってモジュレートされる障害、疾患及び病状の治療に有用なＤＰＰ−１の阻害剤である。この障害、疾患及び病状には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の一実施形態において、ａは０である。本発明の別の一実施形態において、ａは１である。

本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_1〜2アルキル、−ＣＨ₂−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキル及び−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルからなる群から選択され；式中、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立に、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され；並びに、フェニルは、単独であるか又は置換基の一部のいずれかであり、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜4アルキル、フッ素化Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びフッ素化Ｃ_1〜2アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。

本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、ハロゲン、−ＣＨ₂−ＯＨ、Ｃ_1〜2アルコキシ、フェニル、６員のヘテロアリール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_5〜6シクロアルキル及び−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_5〜6シクロアルキルからなる群から選択され；式中、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立に、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され；式中、フェニルは、単独であるか又は置換基の一部のいずれかであり、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜2アルキル、ＣＦ₃及びＣ_1〜2アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。

本発明の一実施形態において、ａは１であり、Ｒ¹基は二環骨格の６位に結合している（すなわち、ベンゾチアゾール又はベンゾオキサゾール骨格構造の６位）。

本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、６−（ブロモ）、６−（カルボキシ）、６−（ヒドロキシメチル）、６−（メトキシ）、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（４−メチルフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（３，５−ジクロロフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（クロロペンチル−アミノ−カルボニル）、６−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−ブチル−アミノ−カルボニル）、６−（メトキシ−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル）、６−（ジメチルアミノ−カルボニル）、６−（４−エトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）、６−（クロロヘキシル−アミノ−カルボニル）、６−（３−メトキシ−ベンジル−アミノ−カルボニル）及び６−（クロロペンチル−アミノ−メチル）からなる群から選択される。

本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、６−（ブロモ）、６−（ヒドロキシメチル）、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（４−メチルフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（３，５−ジクロロフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（クロロペンチル−アミノ−カルボニル）、６−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−ブチル−アミノ−カルボニル）、６−（メトキシ−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル）、６−（ジメチルアミノ−カルボニル）、６−（４−エトキシフェニル−アミノ−カルボニル、６−（ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）、６−（クロロヘキシル−アミノ−カルボニル）、６−（３−メトキシ−ベンジル−アミノ−カルボニル）及び６−（クロロペンチル−アミノ−メチル）からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、６−（ヒドロキシメチル）、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（クロロペンチル−アミノ−カルボニル）、６−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−ブチル−アミノ−カルボニル）、及び６−（クロロペンチル−アミノ−メチル）からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）からなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、ＸはＯである。本発明の別の一実施形態において、ＸはＳである。

本発明の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−及び

からなる群から選択され；式中、Ｒ^Cは、水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−及び

からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−及び

からなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｌは

である。本発明の別の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−であり；式中、Ｒ^Cは、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−である。本発明の別の一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−である。

本発明の一実施形態において、Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−チエニル及び−ＣＨ₂−フリルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ²は、Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−チエニル及び−ＣＨ₂−フリルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ²は、エチル、ｎ−プロピン−２−イル、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）、−ＣＨ₂−（チエン−３−イル）及び−ＣＨ₂−（フル−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ²は、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ₂−（フル−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ²は、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とし、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）配置がエナンチオマー過剰率約８０％以上で存在し、より好ましくはエナンチオマー過剰率約９０％以上で存在し、更により好ましくはエナンチオマー過剰率約９５％以上で存在し、更により好ましくはエナンチオマー過剰率約９８％以上で存在し、最も好ましくはエナンチオマー過剰率約９９％以上で存在する。

本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、Ｒ¹、Ｘ、Ｌ、Ｒ²）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立に選択されるものを含む。本発明の別の実施形態は、以下の表１及び２において列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。

本発明の代表的な化合物は以下の表１〜２に列挙される通りである。当業者には、（Ｒ¹）_a置換基が式（Ｉ）の化合物の

骨格に結合する位置の説明において（以下の表１及び２を含む）、（Ｒ¹）_a置換基の位置は、下記の番号付けスキームに従って表記されることが理解されよう。

当業者には更に、以下の表１及び２において、「（Ｒ¹）_a」の見出し列で、番号−（置換基）の表記は、Ｒ¹基が

に結合している位置を表わし、カッコ内に続く数字は置換基の識別であることが理解されよう。例えば、６−（３，４−ジメトキシ−フェニル−アミノ−カルボニル）という表記は、３，４−ジメトキシ−フェニル−アミノ−カルボニル置換基が、カルボニル部分を介して結合しており、

骨格の６位に結合していることを表わす。

別の一実施形態において、本発明は、生物学的実施例１に記載の手順に従って測定したＩＣ₅₀が、約１０μＭ以下、好ましくは約５．０μＭ以下、より好ましくは約３．０μＭ以下、より好ましくは約１．０μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_1〜4アルキル」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、１〜４個の炭素原子を含有する任意の直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えば、アルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。当業者には、用語「−（Ｃ_1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義される任意のＣ_1〜4アルキル炭素鎖を指し、式中、前記Ｃ_1〜4アルキル炭素鎖は二価であり、２つの結合点を介して（好ましくは２つの末端炭素原子を介して）更に結合している。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ_1〜4アルキル」は、本明細書で定義されるように、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ_1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ハロゲン化又はフッ素化アルキルは−ＣＦ₃である。

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_2〜4アルケニル」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、２〜４個の炭素原子の直鎖及び分枝炭素鎖組成物で、更に１つ以上の（好ましくは１つの）不飽和二重結合を含むものとする。例えば、Ｃ_2〜4アルケニルラジカルは、エテニル、ｎ−プロペン−２−イル、ｎ−ブテン−２−イルなどが挙げられる。

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_2〜4アルキニル」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、２〜４個の炭素原子の直鎖及び分枝炭素鎖組成物で、更に１つ以上の（好ましくは１つの）不飽和三重結合を含むものとする。例えば、Ｃ_2〜4アルキニルラジカルは、エチニル、ｎ−プロピン−２−イル、ｎ−ブチン−２−イルなどが挙げられる。

本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、１〜６個の炭素原子の上記のいずれかの直鎖及び分子炭素鎖組成物の、酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、アルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。下付き文字「Ｃ_X〜Y」（Ｘ及びＹは整数）がアルコキシで使用される場合は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子の上記のいずれかの炭素鎖組成物の酸素ラジカルを意味するものとする。例えば、「Ｃ_1〜4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子の任意の直鎖及び分枝炭素鎖組成物の酸素エーテルラジカルを意味するものとする。好適な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ_1〜4アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ_1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このハロゲン化又はフッ素化アルコキシは、−ＯＣＦ₃である。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ_3〜6シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員の単環の飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味するものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「５〜６員のヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の５又は６員の単環の芳香環構造で、所望により、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含むものを意味するものとする。５〜６員のヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基には、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル及びピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の基が「置換された」場合（例えば、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールなど）、その基は、独立に置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有し得る。

置換基に関して、用語「独立に」とは、１つを超えるそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。

本明細書で使用するとき、表記「^*」は、立体中心の存在を示すものとする。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべく鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。

更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。

明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離された形態で調製される。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態で存在する。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」とは、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、被験者又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」には、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重症度の低減、（ｃ）追加の症状の発現の遅延又は回避、及び／又は（ｄ）疾患又は病状の発現の遅延又は回避が含まれるものとする。

本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする被験者（すなわち、予防を必要とする被験者）が、予防されるべき障害、疾患若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの被験者又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験者は加えて、予防されるべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によってみなされている被験者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）でもあり得る。例えば、限定されるものではないが、家族歴、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、被験者の医療履歴の結果として、被験者は障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。

本明細書で使用するとき、用語「被験者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは被験者は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの病状を経験及び／又は示している。

本明細書で使用するとき、用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。

本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。

本明細書で使用するとき、用語「ＤＰＰ−１介在疾患」には、ＤＰＰ−１活性の阻害によって媒介され得る任意の病状、疾患又は障害が含まれ得る。当業者には、ＤＰＰ−１介在疾患には次のものが挙げられ、これらに限定されないことが理解されよう：
（ａ）気道の疾患：気道の閉塞性疾患−喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性（アスピリン誘発性及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）喘息、及びダスト誘発性喘息が挙げられ、断続的なものと持続性のもの両方、すべての重症度のものが含まれる）、及びその他の気道過敏反応の原因；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎（感染性及び好酸球性気管支炎を含む）；気腫；気管支拡張；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍性治療に併発する線維症、並びに慢性感染症（結核、及びアスペルギルス症とその他の真菌感染症を含む）；肺移植の合併症；肺脈管構造の脈管炎及び血栓障害、並びに肺高血圧；気道の炎症性及び分泌性病状に伴う慢性の咳、及び医原性の咳の治療を含む、鎮咳活性；急性鼻炎及び慢性鼻炎（薬物性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含む）；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）を含む）；鼻ポリープ；急性ウイルス感染（感冒を含む）、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、及びアデノウイルスによる感染症；
（ｂ）皮膚の疾患：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びその他の湿疹性皮膚炎（deramtoses）、及び遅延型過敏症反応；植物及び光線過敏症皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎（dermatitis herptiformis）、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚肉腫、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫（angioderma）、血管炎、中毒性（toxid）紅斑、好酸球性皮膚炎（cutaceous eosinopiliass）、円形脱毛症、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバークリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂窩織炎（感染性と非感染性の両方）；脂肪織炎；皮膚リンパ腫（cutaceous lymphomas）、非メラノーマ皮膚癌、及びその他形成異常病変；薬剤誘発性疾患（固定薬疹を含む）；
（ｃ）目の疾患：眼瞼炎、結膜炎（通年性及び春季カタルアレルギー性結膜炎を含む）；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性性又は炎症性疾患；眼炎（交感性眼炎を含む）；サルコイドーシス；感染症（ウイルス、真菌及び細菌を含む）；
（ｄ）泌尿生殖器の疾患：腎炎（間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む）；腎炎症候群；膀胱炎（急性及び慢性（間質性）膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む）；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全；
（ｅ）同種移植拒絶疾患：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植後、又は輸血後の急性及び慢性のもの；あるいは慢性の移植片対宿主病；
（ｆ）自己免疫及びアレルギー性疾患−間接リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群、及びセザリー症候群（Sazary syndrome）；
（ｇ）癌：前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸及び結腸癌、胃がん、皮膚癌、及び脳腫瘍を含む一般的な癌、並びに骨髄（白血病を含む）及びリンパ球増殖系（例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）に影響する悪性疾患の治療を含む；転移及び腫瘍再発、腫瘍随伴症候群の予防と治療を含む；
（ｈ）感染症：ウイルス性疾患−例えば、生殖器のイボ、一般のイボ、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌性疾患−例えば、結核、ハンセン病；その他の感染性疾患、例えば、真菌疾患−クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症。

他の一実施形態において、本発明はＤＰＰ−１介在疾患の治療及び／又は予防のための方法を目的とし、このＤＰＰ−１介在疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性肺外傷、成人呼吸ジストレス症候群、腹部又は胸部の動脈瘤、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、敗血症及びトキソプラズマ症（taxoplasmosis）からなる群から選択される。

他の一実施形態において、本発明はＤＰＰ−１介在疾患の治療及び／又は予防のための方法を目的とし、このＤＰＰ−１介在疾患は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される。

本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態を指す。

当業者は、別途記載のない限り、反応工程が適切な条件下で公知の方法に従って行われて、所望の生成物が得られることを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）がプロセスの複数工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立に選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者であれば、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程がまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。

好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の「特許請求の範囲」に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識するであろう。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の、原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるように、別段の注記がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合することで、窒素原子を反応への参加から保護することができ、反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：カルバメート基−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒで表わされる基で、式中、Ｒは例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂−など；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’で表わされる基で、式中、Ｒ’は例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなど；Ｎ−スルホニル誘導体−式ＳＯ₂−Ｒ”で表わされる基で、式中、Ｒ”は例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど。その他の好適な窒素保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に見出すことができる。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。その他の好適な酸素保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に見出すことができる。

当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。

本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、標準的な技術、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフィー分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。

加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。別の方法としては、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００

本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているものなどの、従来の保護基による手段によって達成することができる。保護基は、後続の都合のよい段階で、当該技術分野にて既知の方法を用いて除去されてよい。

薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の調製に有用となり得る。化合物の適切な医薬的に許容される塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、例示的な薬剤として許容される塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。

医薬的に許容される塩の調製に用いることができる例示的な酸としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸（nicotinc）、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸を包含する酸が挙げられる。

医薬的に許容される塩の調製に用いることができる例示的な塩基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。

本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の疾患の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。

ＸがＳであり、Ｌが−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＲ^C−である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に概説するプロセスに従って調製することができる。

これによると、式（Ｖ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ¹は例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、式（ＩＶ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ⁰は例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、ＨＯＢｔをＥＤＣ及び同様物と組み合わせたものなどの好適に選択されたカップリング反応系の存在下で、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＶＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って選択的に脱保護し、式（ＶＩＩＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ⁰がＣＢｚの場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、１，４−シクロヘキサジエン又は１０％パラジウム炭素と、エタノールなどの溶媒中で反応させることにより、脱保護される。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物（既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物）と、ＤＣＭ、ＴＨＦ、クロロホルムなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（Ｘ）に対応する化合物を得る。

式（Ｘ）の化合物は、既知の化合物であるベンジル−トリメチル−アンモニウムトリブロミドと、例えば、ＤＣＭ、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＩ）の化合物を、既知の方法に従って脱保護し、反応させて、式（Ｉａ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹が−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃である場合、式（ＸＩ）の化合物は、例えば、ＴＨＦ、水などの好適に選択された溶媒中で、例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどの好適に選択された塩基と反応させることにより、脱保護される。

Ｌが−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−である式（Ｉ）の化合物は、別法として下記のスキーム２に概説されるプロセスに従って調製することができる。

これによると、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ¹は例えばブロモ、クロロなどの好適に選択された脱離基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、式（ＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ²は例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約８０℃〜約１２５℃の範囲の高温、例えば約１２０℃で、反応させて、式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＩＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ²がＢｏｃである場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、１，４−ジオキサン、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒中で、例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護される。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ¹は例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、例えば、ＨＯＢｔをＥＤＣｌなどと組み合わせたものなどの好適に選択されたカップリング系の存在下で、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（Ｖ）の好適に置換された化合物と反応させ、式（ＸＶ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＶ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（Ｉｂ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢｏｃである場合、式（ＸＶ）の化合物は、例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＭなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護される。

式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ａが１であり、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルからなる群から選択される）は、下記のスキーム３に記述されるように調製できることが、当業者には理解されよう。

式（ＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ¹は例えば、ブロモ、クロロなどの好適に選択された脱離基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、例えば、オキサリルクロリド、チオニルクロリドなどの好適に選択された塩素源と、ＤＭＦの触媒量の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの好適に選択された溶媒中で、反応させて、式（ＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、好適に置換されたアミンである式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ¹¹は−ＮＲ^AＲ^B、−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル及び−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルであり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、クロロホルムなどの非プロトン性有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＩＩＩａ）に対応する化合物を得る。

Ｌが

である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に概説されたプロセスに従って調製することができる。

これによると、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ¹は例えばブロモ、クロロなどの好適に選択された脱離基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、式（ＸＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ³は例えば、ＢＯＣ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは、約８０℃〜約１２５℃の範囲の高温、例えば約１２０℃で、反応させて、式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＶＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、式（ＸＶＩＩＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢｏｃである場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒中で、例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護される。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ¹は、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、ＨＯＢｔをＥＤＣｌなど組み合わせたものなどの好適に選択されたカップリング反応系の存在下で、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＩＸ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＩＸ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護し、式（Ｉｃ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢｏｃである場合、式（ＸＩＸ）の化合物は、例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＭなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護される。

別法として、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル（所望によりフェニルで置換）、５〜６員のヘテロアリール及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択される）は、下記のスキーム５に記述される反応によって調製できることが、当業者には理解されるであろう。

これによると、式（ＸＩＸａ）の好適に置換された化合物（式中、ａは１であり、Ｒ¹はブロモであり、例えば、上記スキーム４で記述されるように調製される）は、式（ＸＸＸ）の好適に置換されたボロン酸化合物（式中、Ｒ¹²は、Ｃ_1〜4アルキル（所望によりフェニルで置換）、５〜６員のヘテロアリール及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、で、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂などの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃などの好適に選択された無機塩基の存在下で、例えば、１，４−ジオキサン、水、ＴＨＦと水との混合物などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、反応させて、式（ＸＩＸｂ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＩＸｂ）の化合物は、既知の方法により、例えば、スキーム４に記述されているように、脱保護され、式（Ｉｄ）に対応する化合物を得る。

別法として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは

又は−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−、及び式中、Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルからなる群から選択される）は、下記のスキーム６に概説されるプロセスに従って調製することができる。

これによると、式（ＸＸ）の好適に置換された化合物（式中、Ａ¹はＣ_1〜4アルキルで、好ましくはメチル又はエチルであり、式中、ＬＧ²はブロモ、クロロなどの脱離基から好適に選択され、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、ここに記載のように反応させて、式（ＸＸＩ）に対応する化合物（式中、ＰＧ¹は例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基である）を得る。例えば、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＶＩ）の好適に置換された化合物と反応させ、脱保護し、次に上記スキーム２に概説されたプロセスに従って、式（Ｖ）の好適に置換された化合物と反応させることができる。別の方法としては、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の好適に置換された化合物と反応させ、脱保護し、次に上記スキーム４に概説されたプロセスに従って、式（Ｖ）の好適に置換された化合物と反応させることができる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどの好適に選択された塩基と、例えば、メタノール、エタノールなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＸＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の好適に置換された化合物（式中、Ｒ¹¹は−ＮＲ^AＲ^B、−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル及び−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルであり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、目的の、式（ＸＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護し、式（Ｉｅ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢｏｃである場合、式（ＸＩＸ）の化合物は、例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒中で、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護される。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは

及び式中、Ｒ¹は、−ＣＨ₂−ＯＨ又は−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキル）は、下記のスキーム７に概説するプロセスに従って調製することができる。

これによると、式（ＸＸ）の好適に置換された化合物（式中、Ａ¹はＣ_1〜4アルキルで、好ましくはメチル又はエチルであり、式中、ＬＧ²はブロモ、クロロなどの脱離基から好適に選択され、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）は、式（ＸＶＩ）に対応する化合物（式中、ＰＧ³は例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚなどの好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃などの好適に選択された無機塩基の存在下で、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＸＩＶ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ＬｉＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄などの好適に選択された還元剤と、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＸＶ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＶ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護し、上記のスキーム４に記述されているように、式（Ｖ）の好適に置換された化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＶＩ）の化合物は次に、既知の方法に従って脱保護し、式（Ｉｆ）に対応する化合物である式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹はヒドロキシメチル）を得る。

別法として、式（ＸＸＶＩ）は、デス・マーチン試薬、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＤＭＳ／塩化オキサリル混合物などの好適に選択された酸化剤と、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリルなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、Ｑ¹はＣ_3〜6シクロアルキルであり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）と、例えば、Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ、ＮａＣＮＢＨ₃などの好適に選択された還元剤の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、メタノールなどの好適に選択された有機溶媒中で、反応させて、式（ＸＸＩＸ）に対応する化合物を得る。

式（ＸＸＩＸ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護し、式（Ｉｇ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＭなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護される。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−）は、上記スキーム７に概説されたプロセスに従って、式（ＸＶＩ）の化合物のために式（ＶＩ）の好適に置換された化合物を選択及び置換することによって、調製することができる。

本発明は、医薬的に許容できる担体を有する、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を更に含んでなる。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、化合物（１つ又は複数）を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの液体経口剤の場合、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを含む。例えば、粉末、カプセル及び錠剤などの固体経口剤の場合、好適な単体及び添加剤は、デンプン、砂糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを含む。固体経口剤は、吸収の主要部位を調節するために、糖のような物質でコーティングされるか、又は腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤とともに用いて製造してもよい。

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、多種多様な形態をとることができる。組成物を経口剤形に調製する際、任意の通常の製薬媒質を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの液体経口剤の場合、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを含む。例えば、粉末、カプセル、カプレット、ジェルカプセル及び錠剤などの固体経口剤の場合、好適な単体及び添加剤は、デンプン、砂糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを含む。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望により、錠剤には、標準的な技術により糖衣をコーティングするか又は腸溶コーティングすることができる。非経口のための担体は通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入用の縣濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、注射液、茶さじ一杯等当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじ１杯等当たり、約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の量又は範囲を含み、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの範囲の任意の量又は範囲で含まれる。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又はその後の周期的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。

好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に好適な形態で提供され得る。例えば、活性化合物の不溶性塩（デカン酸塩など）を採用して、筋肉注射用のデポ製剤を提供することができる。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその医薬的に許容される塩を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な剤形に容易に再分割することができるように、活性成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．０１〜約１，０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した種類の単位剤形に分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での分解を阻止し、内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させること、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸が挙げられる。

本発明の新規な組成物を経口的若しくは注射による投与用に包含することができる液状形態には、水性液剤、適当に風味を加えたシロップ剤、水性若しくは油懸濁剤及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油若しくはピーナッツ油のような食用油との風味を加えたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬学的賦形剤を含む。水性懸濁剤の好適な分散剤若しくは懸濁化剤には、合成及び天然のゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。

本発明に記載される処置方法はまた、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。この医薬組成物は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、更に、選択された投与方法に好適な任意の形態に含めることができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要及び不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び粉末などの固体形態、並びに溶液、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液、及び縣濁剤などの液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態には、無菌溶液、乳濁液及び懸濁液が挙げられる。

有利なことに、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日あたり２、３又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻内賦形剤の局所的使用を介する、又は経皮的な皮膚パッチを介する経鼻形態で投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬剤として許容される不活性担体と合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。

液体は、合成及び天然のガム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適当に風味を加えた懸濁剤若しくは分散剤として形成する。非経口投与には、滅菌懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適切な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に緊密に混合するが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野で周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。

医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．など、数多くの出版物に記述されている。

本発明の化合物は、ＤＰＰ−１によって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。

生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．１〜約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与では、組成物は好ましくは、処置される患者に対する、症状に応じた投薬量の調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１，０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲であってよい。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲であってよい。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲であってよい。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲であってよい。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲であってよい。化合物は、１日あたり１〜４回のレジメンで投与されてもよい。

投与する最適用量は、当業者により容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び疾患の進行状態によって変化し得る。更に、患者の年齢、体重、食事内容、及び投与時間などの治療される特定の患者に関連した因子によって、用量を調整する必要が生じる。

当業者は、適切な、既知であり一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記疾患を処置又は予防するための試験化合物の能力が予測されることを認識するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｔ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｒｅｑｕｉｒｅｓ ａ Ｈｉｇｈ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｃ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００８），Ｖｏｌ．７３，Ｎｏ．６，ｐｐ １８５７〜１８６５は、カテプシンＣ（ＤＰＰ−１）の阻害をラットにおいて測定するインビボアッセイを開示している。

当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記疾患に罹患している罹病者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従って完了できることを認識するであろう。

以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。

以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残渣として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残渣」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。

実施例１：化合物Ｎｏ．４１
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）ブタンアミド塩酸塩

工程Ａ：Ｎ−２−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−ブタン酸（１．００７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８６ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の氷冷混合物に、Ｎ−カルボベンゾキシ−１，２−ジアミノエタン塩酸塩（１．５０５８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、トリエタノールアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及び１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２６１６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、０℃で２時間（「ｈ」）、次に室温で１８時間攪拌した。結果として得られた混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次に塩化ナトリウム水溶液で洗った（２×２５ｍＬ）。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中７０％酢酸エチルで溶出させて、白色固体として（Ｓ）−ベンジル−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド）エチルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ＋ｓ，６Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．０３（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３４，７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ⁺＝３７６。

工程Ｂ：（Ｓ）−ベンジル−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド）エチルカルバメート（１．１９１３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１．２２３６ｇ）のエタノール（７５ｍＬ）中不均一混合物に、１，４−シクロヘキサジエン（３．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。結果として得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、再びセライト（登録商標）で濾過して、不安定な油として（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミドを得て、これを冷凍庫で保管した。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．８９−２８４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ⁺＝２４２。

工程Ｃ：上記の工程Ｂで調製した化合物（２６３ｍｇ、約１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、フェニルイソチオシアネート（１２０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次にベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３８９．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を一晩攪拌した。この反応に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて止め、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。これを順相カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メタノール：濃縮水酸化アンモニウム９０：１０：１で溶出させて、黄色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３４，７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。

工程Ｄ：上記工程Ｃで調製した化合物（２２０．０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノールの１：４混合物中氷冷溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１日（「ｄ」）後、更に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を４時間攪拌した。結果として得られた混合物をクロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メタノール：濃縮水酸化アンモニウム９０：１０：１混合液で溶出させて、対応する遊離塩基として標題化合物を得た。このクロロホルム中の遊離塩基を、ジエチルエーテル中１Ｎ塩酸で酸性化して、水分感受性の固体として、対応する二塩酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．４１−９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，７，６１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４３（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３４，７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２：化合物Ｎｏ．４３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）ブタンアミド塩酸塩

工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（２７６．６ｍｇ、約１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、４−メトキシフェニルイソチオシアネート（１２０μＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。結果として得られた混合物を濃縮して油にし、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中６％メタノールで溶出させ、固体として（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）チオウレイド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６３−９．４２（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ １Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３４，７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ⁺＝４０７。

工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）チオウレイド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（４１２．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３８９．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、結果として得られた混合物を一晩攪拌した。この反応に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて止め、塩化メチレンで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。これを順相カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中５％メタノールで溶出させて、黄色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ブタンアミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３４，７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ＋＝４０５。

工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（２２９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール１：４混合液中氷冷溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１日後、更に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、混合物を４時間攪拌した。結果として得られた混合物をクロロホルムで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メタノール：濃縮水酸化アンモニウム９０：１０：１混合液で溶出させて、対応する遊離塩基として標題化合物を得た。このクロロホルム中の遊離塩基を、ジエチルエーテル中１Ｎ塩酸で酸性化して、オフホワイトの固体として、対応する二塩酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９７−９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３４，７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ＋＝３０９。

実施例３：化合物Ｎｏ．４６
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド塩酸塩

工程Ａ：２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（５０５．５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３５６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を、予熱しておいた油浴（１２５℃）中で５時間攪拌した。固体をクロロホルム中に溶かし、残った溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗ってから乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出させて、白色の非晶質固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２９４。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチルカルバメート（５９７．７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、次に１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣＬ（６ｍＬ）溶液で処理し、３時間攪拌した。分離した白い固体を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗い、室温の減圧炉で一晩乾燥させて、オフホワイトの非晶質固体としてＮ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの塩酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．８０−９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ）（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ＋）＝１９４。

工程Ｃ：Ｂｏｃ−（β）−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（２１８．５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０９．８ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、及びＮ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（２１２．１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、氷浴で冷却し、次にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及び１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６３．３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、フレーク状の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中８％メタノールで溶出させ、白色の非晶質固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３２−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４７。

工程Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１９５．９ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に懸濁させ、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物が均質になり、更に４時間攪拌を続けるうちに固体が分離した。この固体を濾過で回収し、１，４−ジオキサンで洗い、室温の減圧炉で乾燥させて、白色固体として、標題化合物を対応する塩酸塩として得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４４−９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．２１（ｍ，６Ｈ）。

化合物Ｎｏ．４２（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８９）は、上記の実施例３に記述したプロセスに従って、上記の工程ＣにおいてＢｏｃ−（β）−（２−チエニル）−Ｌ−アラニンの代わりに好適な置換試薬を選択して用いることにより、同様に調製された。

実施例４：化合物Ｎｏ．４４
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イルアミノ）エチル）ペント−４−インアミド塩酸塩

工程Ａ：２−クロロベンゾキサゾール（０．６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３２８ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を予熱した１２５℃の油浴中で５時間攪拌した後、室温で一晩置いた。固化した混合物をクロロホルム（１２５ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗い、次に食塩水で洗った（１×１５０）。有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中６０％酢酸エチルで溶出させて、ベージュ色粉末としてｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イルアミノ）エチルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２７８。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イルアミノ）エチルカルバメート（５１５．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を温ｐ−ジオキサン（６ｍＬ）中に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を３時間攪拌しているうちに、酸性溶液から固体が分離した。次に更に４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を１時間攪拌してから、冷凍庫で一晩保管した。結果として得られた固体を濾過で回収し、１，４−ジオキサンで洗い、室温の減圧炉で一晩乾燥させて、白色粉末としてＮ¹−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの対応する塩酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ＋）＝１７８。

工程Ｃ：Ｂｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン（１２８．２ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８４．５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及びＮ¹−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（１５２．３ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の冷混合物を、氷浴中で冷却し、次にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及び１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１９．６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を室温で４０時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中８％メタノールで溶出させて、固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソペント−４−イン−２−イルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３２−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３７３。

工程Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソペント−４−イン−２−イルカルバメート（９９．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３．５ｍＬ）で処理した。結果として得られた混合物を２．５時間攪拌し、溶液から固体が分離した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）ＨＣｌ溶液を加え、結果として得られた混合物を３時間攪拌した。この固体生成物を濾過で回収し、１，４−ジオキサンで洗い、室温の減圧炉で１日乾燥させて、白色固体として、標題化合物を対応する塩酸塩として得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７５−９．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０−９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１−８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ）。

下記の化合物は、上記の実施例４に記述したプロセスに従って、上記の工程ＣにおいてＢｏｃ−（β）−（２−チエニル）−Ｌ−アラニンの代わりに好適な置換試薬を選択して用いることにより、同様に調製された。

実施例５：化合物Ｎｏ．４８
（Ｓ）−２−（２−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）エチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド

工程Ａ：２−ブロモ−６−ベンゾチアゾールカルボン酸（４９６．０ｍｇ、１９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン中２Ｍ塩化オキサリル溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１滴で処理した。結果として得られた均質の混合物を３時間攪拌し、次に濃縮して固体にした。この固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、結果として得られた溶液を氷浴で冷却し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）及び４−アミノベラトロール（veratole）（３２３．９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗い、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の固体として２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ＋＝３９３。

工程Ｂ：２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド（３９２．４ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３．４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を、予熱した１２０℃の油浴中で４時間攪拌し、次に室温まで冷まし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水で洗い、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン中７０％〜８０％酢酸エチルで溶出させ、ベージュ色粉末として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル（メチル）カルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ＭＨ＋＝４８７。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル（メチル）カルバメート（３２７．１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、次に１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を２時間攪拌し、溶液から固体が分離した。この固体を濾過で回収し、１，４−ジオキサンで洗い、室温の減圧炉で２日間乾燥させて、黄色固体としてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（メタノールｄ₄）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＭＨ＋＝３８７。

工程Ｄ：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド（２７８．３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１６．６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−（β）−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（２０６．５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に入れ、氷浴で冷却し、次にトリエチルアミン（２４５．２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及び１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４５．９ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１８時間後、水を加えると固体が分離し、この固体を濾過で回収した。この固体を更に水で洗い、ホース減圧下で乾燥させた。この結果として得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中４％メタノールで溶出させ、固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ＭＨ＋＝６４０。

工程Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（２８６．６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を２．５時間攪拌し、黄色い固体が溶液から分離した。この固体を濾過で回収し、１，４−ジオキサンで洗った（３×１０ｍＬ）。結果として得られた塩酸塩を、対応する遊離塩基に変換するために、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配抽出を行い、次に分取薄層クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メタノール：濃縮水酸化アンモニウム９０／１０／１で溶出させた。この遊離塩基をクロロホルム（３ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（０．８ｍＬ）中１Ｎ塩酸で処理した。分離した固体をジエチルエーテルで覆い、濾過で回収し、減圧炉で乾燥させて、オフホワイト固体として標題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。

実施例６：化合物Ｎｏ．２
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩

工程Ａ：２−ピペリジノ−１，３−ベンゾオキサゾール（２０３．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３８．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（２７２．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れ、氷浴で冷却し、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及び１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９９．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１８時間後、結果として得られた混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗った。有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中３％メタノールで溶出させ、無色のガラス状物質として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．２５−．００（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ＋）＝４５７。

工程Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（３６７．５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液（５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を室温で３時間攪拌し、追加の１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を１８時間攪拌した。結果として得られた固体をデカンテーションで回収し、１，４−ジオキサンで洗い、イソプロパノール−ジエチルエーテル混合液で再結晶させることにより精製して、オフホワイト固体として標題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４３（ｓ，３Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２），３．７３−３．１１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ＋）＝３５７。

化合物Ｎｏ．１ ＭＳ（ｍ＋Ｈ）３７３は、上記の実施例６に記載されているプロセスに従って、上記工程Ａの２−ピペリジノ−１，３−ベンゾオキサゾールの代わりに、２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾルを用いることによって、同様に調製される。

実施例７：化合物Ｎｏ．４
（Ｓ）−２−（４−（２−アミノブタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド塩酸塩

工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド（６１２．２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（３００．８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５．５ｍＬ）に入れ、１２０℃（油浴）で４時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。結果として得られた混合物を水で希釈すると、固体が溶液から分離した。この固体を濾過で回収し、酢酸エチルに溶かし、水で洗い（２Ｘ）、乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中５％メタノールで溶出させ、茶色のガラス質固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＭＨ＋＝４９９。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０７．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）で処理した。結果として得られた均質の混合物を３０分間攪拌し、次にジエチルエーテルで希釈し、氷浴で冷却した。結果として得られた固体を濾過で回収し、室温の減圧炉で乾燥させ、カーキ色の非晶質固体としてＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＭＨ＋＝３９９。

工程Ｃ：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド（２１１．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７０．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（１０４．８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に入れ、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１８時間後、水を加えると固体が分離し、これを濾過で回収した。この固体を追加の水で洗い、ホース減圧下で乾燥させ、分取ＴＬＣで精製し、クロロホルム中５％メタノールで溶出させて、ベージュ色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ １Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，８Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＭＨ＋＝５８４。

工程Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１４２．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ｐ−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、結果として得られた混合物を室温で５．５時間攪拌した。結果として得られた均質の混合物を、高真空下で濃縮し、次にジエチルエーテルで覆って、更に高真空下に２日間置いて、薄い黄色粉末として標題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＭＨ＋＝４８４。

下記の化合物は、上記の実施例７に記述したプロセスに従って、上記の工程ＣにおいてＢｏｃ−Ｌ−（α）−アミノ酪酸の代わりに好適な置換試薬を選択して用いることにより、同様に調製された。

実施例８：化合物Ｎｏ．３
（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド塩酸塩

工程Ａ：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−２−チエニルアラニン（０．６８ｇ、２．５５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．２４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１ｍＬ）に溶かし、一晩攪拌した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１５４ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×７７ｍＬ）で洗い、食塩水（７７ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ｍｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．１１（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（０．９５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。結果として得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、再び一晩攪拌した。この固体を濾過し、ジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗い、標題化合物を対応する遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出させて、残留物として遊離塩基を得た。この遊離塩基残留物（０．５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ溶液（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理して、結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌した。結果として得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗い（２Ｘ）、乾燥させて、対応する塩酸塩として（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミドを得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３，９３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ⁺）；
Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ₂ ＨＣｌ ０．０３ Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，５．２２０；Ｎ，１１．８０；Ｃｌ，５．９７；Ｈ₂Ｏ，０．９１。測定値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．６７；Ｃｌ，６．１１；Ｈ₂Ｏ，１．１８。

実施例９：化合物Ｎｏ．１９
（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロペンチルベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド

工程Ａ：２−ブロモ−６−ベンゾチアゾールカルボン酸塩（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１２ｍＬ、６：１）中に懸濁させ、氷浴中で０℃に冷却した。次に、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．９１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下で加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、メチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：メチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩（０．５２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．４４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１ｍＬ）中に懸濁させ、一晩還流させた。結果として得られた混合物を室温まで冷まし、減圧下で約２ｍＬまで濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、残留物を得た。これをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６ｍＬ、１：１）で１．５時間処理した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗って、メチル２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，４Ｈ）。

工程Ｃ：メチル２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩（０．３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−２−チエニルアラニン（０．３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．６２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶かし、結果として得られた混合物を一晩攪拌した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（７８ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗い（３×３９ｍＬ）、食塩水で洗い（３９ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出させて、（Ｓ）−メチル２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）ｍ６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｄ：（Ｓ）−メチル２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩（０．６１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を５０℃に加熱して一晩置いた。結果として得られた混合物を室温まで冷まし、１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｅ：（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩（０．０８４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、結果として得られた混合物を一晩攪拌した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（９ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗い（３×５ｍＬ）、食塩水で洗い（５ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９７：２）で溶出させ、残留物を得た。これを１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理して、３日間置いた。結果として得られた固体を濾過し、エーテルで洗い（３Ｘ）、乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロペンチルベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．２６）を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３，８４−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ⁺）。

下記の化合物は、上記の実施例９に記述したプロセスに従って、上記の工程Ｅにおいてシクロペンチルアミンの代わりに好適な置換試薬を選択して用いることにより、同様に調製された。

実施例１０：化合物Ｎｏ．１８
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン

工程Ａ：エチル２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸塩（８．９１ｇ）及びＣｕＢｒ₂（１３．４３ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）内に混合した。結果として得られた濃い緑色の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（７．１４ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を約６５℃で２時間加熱し、それから約５０ｍＬに濃縮した。この濃縮物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。結果として得られた黄色い溶液を濃縮し、エチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ：２８６．０（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｂ：エチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩（１１．１ｇ）、ＢＯＣ−ピペラジン（９．０３ｇ）、炭酸カリウム（１１．７ｇ）及びアセトニトリル（４００ｍＬ）を混合し、一晩加熱還流させた。結果として得られた混合物を室温まで冷まし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を濃縮して黄色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタンで再結晶させて、白色粉末としてエチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩を得、これを濾過により回収した。

１Ｈ ＮＭＲ δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７〜３．６９（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｃ：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−カルボン酸塩（１．１ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素リチウム（６７ｍｇ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に２４時間加熱還流させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。結果として得られた溶液を濃縮し、白色固体（１．０ｇ）としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＭＳ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．０ｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液に溶かし、室温で攪拌した。４時間後、結果として得られた混合物を濃縮して、黄色の油（０．７ｇ）として（２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−イル）メタノールを得た。ＭＳ：２５０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｅ：Ｂｏｃ−３−アラニン−（２−チエニル）−ＯＨ（０．８４ｇ）及びＮ−エチルモルホリン（１．７８ｍＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に混合した。ＰｙＢＯＰ（１．６１ｇ）を加え、結果として得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。（２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−６−イル）メタノール（０．７ｇ）を加え、結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）、白色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．８９〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８０〜４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），２．７〜３．９（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｆ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（８３ｍｇ）を、乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次に濃縮し、白色固体を得た。この固体をクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムが９４．５：５：０．５）、無色の油として標題化合物を得た。これにＨＣｌ／エーテルを加えて、白色沈殿として（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オンを得、これは濾過により回収された。

¹Ｈ ＮＭＲ δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．０〜４．０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１：化合物Ｎｏ．２１
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン

工程Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（０．８５９ｇ）及びデス・マーチン試薬（１．０９ｇ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に混合し、結果として得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。結果として得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗い、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），７．１０〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ），５．５３〜５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４〜４．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．８８（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５０１．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（４５ｍｇ）、シクロペンチルアミン（１２ｍｇ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に混合し、結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に２４時間加熱還流した。結果として得られた混合物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れて反応を止め、ＤＣＭで抽出し、クロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）、無色の油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８２〜６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８１〜４．９２（ｍ，１Ｈ），２．８〜３．９（ｍ，１３Ｈ），１．２６〜１．９６（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（２０ｍｇ）を乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、）．５ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムが９４．５：５：０．５）、無色の油を得た。これをＨＣｌ／ジエチルエーテルにくわえた。結果として得られた白い沈殿を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ７．４８〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８２〜６．９８（ｍ，２Ｈ），３．０〜４．０（ｍ，１４Ｈ），１３．−２．０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２：化合物Ｎｏ．１４
（Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）−１−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン

工程Ａ：２−クロロ−６−ブロモベンゾチアゾール（２．２９ｇ）、ピペラジン（１．５９ｇ）及び重炭酸ナトリウム（３．１０ｇ）をイソプロパノール（７５ｍＬ）に入れ、結果として得られたオレンジ色の溶液を一晩加熱還流し、次に約１５ｍＬに濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この抽出液を濃縮して、オレンジ色の固体を得た。これをクロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）、かすかにピンク色の固体として、６−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾルを得た。ＭＳ：２９７．９（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｂ：Ｂｏｃ−３−アラニン−（２−チエニル）−ＯＨ（１．３２ｇ）及びＮ−エチルモルホリン（１．５４ｍＬ）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、次にＰｙＢＯＰ（２．７８ｇ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次に６−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．４５ｇ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層抽出液を食塩水で２回洗い、濃縮して、茶色の油を得た。この油をクロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）、かすかにオレンジ色の固体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ：５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（８０ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３３ｍｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（８ｍｇ）、及び炭酸カリウム（５４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入れた。結果として得られた混合物を９５℃に一晩加熱し、次に食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（１００％ ＤＣＭ）、無色の油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）−１−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た（９６ｍｇ）。

¹Ｈ ＮＭＲ δ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４２〜７．７４（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．８６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），５．４４〜５．５２（１Ｈ，ｍ），４．８２〜４．９３（ｍ，１Ｈ），３．０〜３．８（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：６１７．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）−１−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（９６ｍｇ）を、乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌してから、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨが９３．５：６：０．５）、透明な油を得た。これを１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテルに加えた。結果として得られた白い沈殿を濾過によって回収し、標題化合物を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５３〜７．７２（ｍ，６Ｈ），７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ），３．０〜４．０（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物Ｎｏ．５ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１は、上記の実施例１２に記述されているように、工程Ｂにおいて調製した化合物の脱保護を行い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを塩酸と反応させることによって、同様に調製された。

下記の化合物は、上記の実施例１２に記述したプロセスに従って、上記の工程Ｃにおいてボロン酸の代わりに好適な置換試薬を選択して用いることにより、同様に調製された。

生物学的実施例１：ＤＰＰ−１阻害アッセイ（インビトロ）
試験化合物は、経口発生ＧＲ−ＡＭＣ（グリシン−アルギニン−アミノ−４メチルクマリン、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ−１２１５）を使用してＤＰＰ−１（カテプシンＣ）阻害活性を評価した。放出されるアミノメチルクマリンの量は、ＤＰＰ−１活性に比例し、この反応を黒色９６−ウェルプレートを用いてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで動的にモニターする。

試験はすべて室温下で実施された。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）、及び０．００２％ ＴＷＥＥＮ ２０からなっていた。緩衝液を毎日新鮮に保つため、ＧＳＨ及びＴＷＥＥＮ ２０を加えた。使用の直前に、組み換え型ヒトＤＰＰ−１（２４０μＭストック液、分子量４９．６ｋＤ）の施設内調製物を、新鮮な２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含むアッセイ緩衝液で６００倍に希釈して酵素を活性化させ、次にアッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）で１３３倍に希釈し、３ｎＭのＤＰＰ−１作用溶液とした。試験化合物をＤＭＳＯで、最終アッセイ濃度の２０倍になるように、希釈した。

９６−ウェル黒色Ｃｏｓｔａｒ ３９１５プレートへの追加は次の通り：１１μＭ ＧＲ−ＡＭＣを９０μＬ、試験化合物５μＬ（この後混合）、及び３ｎＭ ＤＰＰ−１を５μＬ加えて、反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＸＰＳリーダーを用い、３６０ｎｍ励起、４４０ｎｍ発光で蛍光反応を動的にモニターした。このリーダーのＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアにより、選択したデータ（反応の最初の３〜５分）の初期速度と、初期動的データの最良線形回帰が判定された。最後のアッセイ条件は０．１５ｎＭ ＤＰＰ−１、１０μＭ ＧＲ−ＡＭＣ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＧＳＨ、０．００２％ ＴＷＥＥＮ ２０、１μＭ ＤＴＴ、５．０％ ＤＭＳＯであった。初期速度を試験化合物に対してプロットした。これは４パラメータロジスティック式（非線形回帰、Ｓ字状用量−反応（傾き変動））を使用し、固定Ｈｉｌｌ（１．０）で、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用い、ＤＰＰ−１ＩＣ₅₀を判定した。アッセイのラン内変動係数（ＣＶ）は全般に＜１０％；ラン間ＣＶは＜２０％であった。

上記の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表３に記載した。上記手順に従って試験を複数回実施した場合は、その平均の値を下の表３に記載した。

固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例８における通りに調製した１００ｍｇの化合物Ｎｏ．３を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ジェルカプセルに充填した。

前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）の化合物であって、
   

   

   
   式中、
   ａは、０〜１の整数であり；
   Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキル及び−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルであり；
   式中、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立に、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され；
   並びに、前記フェニルは、単独であるか又は置換基の一部のいずれかであり、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜4アルキル、フッ素化Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びフッ素化Ｃ_1〜4アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換され；
   Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−及び
   

   

   
   であり；式中、Ｒ^Cは、水素、メチル及びエチルからなる群から選択され；
   Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−チエニル及
   び−ＣＨ₂−フリルからなる群から選択される；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の化合物であって、式中、
   ａは、０〜１の整数であり；
   Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ_1〜2アルキル、−ＣＨ₂−ＯＨ、Ｃ_1〜4アルコキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキル及び−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_3〜6シクロアルキルであり；
   式中、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立に、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され；
   並びに、前記フェニルは、単独であるか又は置換基の一部のいずれかであり、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜4アルキル、フッ素化Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びフッ素化Ｃ_1〜2アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換され；
   Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−及び
   

   

   
   であり；式中、Ｒ^Cは、水素、メチル及びエチルからなる群から選択され；
   Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−チエニル及び−ＣＨ₂−フリル
   からなる群から選択される；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
3. 請求項２に記載の化合物であって、式中、
   ａは、０〜１の整数であり；
   Ｒ¹は、ハロゲン、−ＣＨ₂−ＯＨ、Ｃ_1〜2アルコキシ、フェニル、６員のヘテロアリール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^AＲ^B、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_5〜6シクロアルキル及び−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_5〜6シクロアルキルであり；
   式中、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立に、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され；
   前記フェニルは、単独であるか又は置換基の一部のいずれかであり、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜2アルキル、ＣＦ₃及びＣ_1〜2アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換され；
   Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^C）−及び
   

   

   
   であり；式中、Ｒ^Cは、水素及びメチルからなる群から選択され；
   Ｒ²は、Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−チエニル及び−ＣＨ₂−フリルからなる群から選択される；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
4. 請求項３に記載の化合物であって、式中、
   ａは、０〜１の整数であり；
   Ｒ¹は、６−（ブロモ）、６−（カルボキシ）、６−（ヒドロキシメチル）、６−（メトキシ）、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（４−メチルフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（３，５−ジクロロフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（クロロペンチル−アミノ−カルボニル）、６−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−ブチル−アミノ−カルボニル）、６−（メトキシ−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル）、６−（ジメチルアミノ−カルボニル）、６−（４−エトキシフェニル−アミノ−カルボニル、６−（ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）、６−（クロロヘキシル−アミノ−カルボニル）、６−（３−メトキシ−ベンジル−アミノ−カルボニル）及び６−（クロロペンチル−アミノ−メチル）からなる群から選択され；
   Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−及び
   

   

   
   からなる群から選択され；
   Ｒ²は、エチル、ｎ−プロピン−２−イル、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）、−ＣＨ₂−（チエン−３−イル）及び−ＣＨ₂−（フル−２−イル）からなる群から選択される；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
5. 請求項４に記載の化合物であって、式中、
   ａは、０〜１の整数であり；
   Ｒ¹は、６−（ブロモ）、６−（ヒドロキシメチル）、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（４−メチルフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（３，５−ジクロロフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（クロロペンチル−アミノ−カルボニル）、６−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−ブチル−アミノ−カルボニル）、６−（メトキシ−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル）、６−（ジメチルアミノ−カルボニル）、６−（４−エトキシフェニル−アミノ−カルボニル、６−（ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）、６−（クロロヘキシル−アミノ−カルボニル）、６−（３−メトキシ−ベンジル−アミノ−カルボニル）及び６−（クロロペンチル−アミノ−メチル）からなる群から選択され；
   Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−及び
   

   

   
   からなる群から選択され；
   Ｒ²は、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ₂−（フル−２−イル）からなる群から選択される；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
6. 請求項５に記載の化合物であって、式中、
   ａは、０〜１の整数であり；
   Ｒ¹は、６−（ヒドロキシメチル）、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（クロロペンチル−アミノ−カルボニル）、６−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、６−（ｎ−ブチル−アミノ−カルボニル）、及び６−（クロロペンチル−アミノ−メチル）からなる群から選択され；
   Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−及び
   

   

   
   からなる群から選択され；
   Ｒ²は、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）である；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
7. 請求項６に記載の化合物であって、式中、
   ａは、１であり；
   Ｒ¹は、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）、６−（ピリド−３−イル）、６−（４−ヒドロキシフェニル）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）からなる群から選択され；
   ＸはＳであり；
   Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−及び
   

   

   
   からなる群から選択され；
   Ｒ²は、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）である；
   化合物、又はその医薬的に許容される塩。
8. 医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
9. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合することにより製造される医薬組成物。
10. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成
    物を製造する方法。
11. ＤＰＰ−１によって媒介される疾患を治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
12. 前記ＤＰＰ−１によって媒介される疾患が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、
    敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、
    請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又
    は腹部大動脈瘤の治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項８の組成を含む、前記医薬組成物。
14. 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及
    び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１の化合物を含む、前記医薬組成物。
15. （ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過
    敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療用薬剤の調製のため
    の、請求項１に記載の化合物の使用。
16. 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患を治療する医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。