JP2003267870A - 肺高血圧症の予防又は治療剤 - Google Patents
肺高血圧症の予防又は治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】肺高血圧症予防又は治療剤を提供すること。
【解決手段】特定構造のＮ置換ベンゾチオフェンスルホ
ンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成
分とする。
ンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成
分とする。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なキマーゼ阻
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする肺高
血圧症の予防又は治療剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】肺高血圧症（pulmonary hypertension）
とは、肺血管抵抗が上昇することにより安静時の肺動脈
の平均血圧の上昇（２５mmHg以上）をきたし、生命の脅
威となりかねない血液動態（hemodynamic）変化の後遺
症をもたらしうる病理状態のことである。わずかな身体
運動での息切れ、呼吸困難、疲労、めまい発作及び意識
消失などの症状が現れる。特に、原因不明で発生した肺
高血圧症は原発性肺高血圧症（primary pulmonary hype
rtension）と呼ばれ、世界で１００万人中１〜３人の頻
度で発生し、診断からの平均生存は３〜５年と予後が極
めて悪い疾患である。 【０００３】肺高血圧症の治療としては、プロスタサイ
クリン注射製剤の持続静脈内注入療法が導入され、治療
効果を上げている（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３
４，２９６（１９９６））。しかし、この療法では薬液
を持続注入するために、中心静脈カテーテルの留置とポ
ンプの携行が必要であり、患者への負担も大きく、カテ
ーテル刺入部の感染などのトラブルも問題となることが
あった。また、一酸化窒素（ＮＯ）の吸入療法が選択的
な肺血管拡張薬として有効であり、集中治療領域での肺
高血圧症の診療では不可欠な治療法となっているが、大
掛かりな専用装置が必要であるとともに安全管理の面で
も改善すべき点が多い（日本臨床，５９，１１２６（２
００１））。 【０００４】また、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤、トロンボキサン合成阻害剤、ア
ンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤などの薬剤を用いて、
肺高血圧症への適用が検討されているが、効果が不十分
である又は副作用（例えば、これらの多くが全身血圧の
低下をもたらす）があるとの理由等から、臨床使用には
至っていない（日本臨床，５９，１１３９（２００
１））。一方、キマーゼは、肥満細胞顆粒中に存在する
セリンプロテアーゼの一種であるが、肥満細胞の脱顆粒
により分泌され、心臓、血管、皮膚などにおいて長期に
酵素活性を発揮して様々な生体反応に関与していること
が知られている。キマーゼが心臓や血管などで、アンギ
オテンシンＩＩ（以下、ＡｎｇＩＩという）の産生に関
与しているといわれ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，６６，８８
３（１９９０））、さらに心臓や血管で産生されるＡｎ
ｇＩＩ量の７〜８割がキマーゼによるものであること
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１
９９０））が示されたことから、キマーゼ阻害剤は、Ａ
ｎｇＩＩ産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患
の予防・治療剤として期待されている。また、キマーゼ
は、肥満細胞の脱顆粒促進、インターロイキン−１βの
活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの活性化など
の多様な作用を有していることから、様々な炎症性アレ
ルギー疾患においてキマーゼが新たな役割を果たしてい
る可能性が示唆されている。 【０００５】さらに、肺高血圧症の患者の肺組織・肺動
脈にキマーゼ含有肥満細胞が集積しているとの報告があ
り（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍ
ｅｄ．，１６０，１３０３（１９９９）、Ｔｈｏｒａ
ｘ．，５４，８８（１９９９））、肺に集積した肥満細
胞から放出されるキマーゼが血管中膜の肥厚の一因とな
っているとも考えられている。また、キマーゼ阻害剤で
あるアシルスルホンアミド誘導体が肺高血圧症の治療・
予防剤となり得る示唆がある（特開２００１−９７９４
６号）。しかしながら、実際に特定のキマーゼ阻害剤が
肺高血圧症の予防又は治療に有効であったとの報告はな
されていない。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なＮ置
換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体及びその薬学
的に許容し得る塩を有効成分とする肺高血圧症予防又は
治療剤を提供することを課題とする。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規なキマーゼ阻
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体又はその薬学的に許容しうる塩が、肺高血圧症の進行
を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 【０００８】 【化５】 【０００９】［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を、Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ3及び
Ｒ4はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベ
ンゾイル基、炭素数１〜４のアシル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、
ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ6（式中、Ｒ6は水素原子、低級
アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又
は−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は水素原
子又は低級アルキル基を示す）を示す）、 【００１０】 【化６】 【００１１】で表される基（式中、Ｒ7は前記と同義で
ある）、 【化７】 【００１２】で表される基（式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞ
れ異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す）、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基又は 【００１３】 【化８】 【００１４】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基（ただし、環上の水素原子は、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい。）
を示す（ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水素原子ではな
い）。Ｒ5は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アル
キル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェン
スルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有することを特徴とする肺高血圧症の
予防又は治療剤に関するものである。 【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換ベ
ンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的
に許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を
有する新規なキマーゼ阻害剤であり、本発明において新
たに肺高血圧症の予防又は治療剤として有用であること
を見出した。 【００１６】 【発明の実施の形態】Ｒ1のハロゲン原子としては、例
えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が
挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好まし
い。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の低級アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチ
ル基又はエチル基が好ましい。 【００１７】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかで
もメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、
エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロ
パンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンス
ルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基又はｔｅｒｔ
−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスル
ホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。 【００１８】Ｒ3及びＲ4の炭素数１〜４個のアシル基と
しては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかで
もアセチル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の低級アル
コキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基
が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ま
しい。Ｒ3及びＲ4の低級アルコキシカルボニルメチルチ
オアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセ
チル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、
イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブト
キシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニルメチルチオアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメ
トキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。 【００１９】Ｒ3及びＲ4が−ＣＯＮＨＲ6である場合、
Ｒ6の低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポ
キシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル
基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキ
シカルボニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメ
チル基、エトキシカルボニルメチル基又はイソプロポキ
シカルボニルメチル基が好ましい。Ｒ3及びＲ4のヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド
ロキシブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状
のものが挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基又はヒ
ドロキシエチル基が好ましい。Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ニルスルファニル基としては、例えばメチルスルファニ
ル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル
基、ブチルスルファニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状
又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメチルスルファ
ニル基又はエチルスルファニル基が好ましい。Ｒ8及び
Ｒ9の低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメ
タンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパン
スルフィニル基、ブタンスルフィニル基等の炭素数１〜
４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメ
タンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が好まし
い。 【００２０】 【化９】 【００２１】で表される基としては、例えばビニル基、
メチルスルファニルビニル基、メタンスルフィニルビニ
ル基又は２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファ
ニルビニル基が好ましい。 【００２２】 【化１０】 【００２３】の環上の水素原子に置換されていてもよい
低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級
アルコキシカルボニル基の意義は、前記と同様である。
また、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ
ル基とは、前記の低級アルキル基のほかに、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された低
級アルキル基をいい、クロロメチル基、ブロモメチル
基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基などが挙げ
られる。 【００２４】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
は、複素環上にそれぞれ異なってもよく、１又は２個置
換することができる。 【００２５】 【化１１】 【００２６】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基は、例えば、 【００２７】 【化１２】 が挙げられる。 【００２８】環上の水素原子が、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はカルボキシル基で置換されていてもよい、 【００２９】 【化１３】 【００３０】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基の具体例としては、 【００３１】 【化１４】 【００３２】が好ましく、またこれらの置換基はＲ4と
して置換されていることが好ましい。また、このとき、
Ｒ3がメタンスルホニル基であり、Ｒ5が水素原子である
ことが、さらに好ましい。 【００３３】なお、具体的な化合物の例としては、メチ
ル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル
ベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３
−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプ
ロピル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２
−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４
−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、エチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ４−
（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタ
ンスルホニルベンゾエート、メチル４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト、ジメチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）イソフタレ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メト
キシベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−ニトロベンゾエート、エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタン
スルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチ
ル−２−ニトロフェニル）アミド、５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド、５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メ
チル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、メチル ４−（５−メチル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸
（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、メチル ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベン
ゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
メチルエステル、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸メチルエステル、２−［４−（５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−
４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
二ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸二ナトリウム塩、５−フルオロ−Ｎ−（２−メ
タンスルホニル−４−オキサゾール−５−イルフェニ
ル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン
酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メ
チルエステル、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホ
ニル−４−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）
フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスル
ホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニ
ル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニ
ル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル
−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタ
ンスルホニル−４−（４−ヒドロキシメチルオキサゾー
ル−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルオキサゾー
ル−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メ
チルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フ
ルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４、５−
ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５
−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−
メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−
フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）
−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−
ビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミドが挙げられる。 【００３４】次に、本発明のＮ置換ベンゾチオフェンス
ルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製
造法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造
することができる。 【００３５】 【化１５】 【００３６】すなわち、化合物（ＩＩＩ）で示されるア
ミンをジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ
と略す）、アセトン、ジメチルホルムアミド（以下、Ｄ
ＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ
と略す）、クロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合
溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナト
リウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７
−エン（以下、ＤＢＵと略す）等の塩基存在下、スルホ
ニルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより製造する
ことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低
級アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ
4が、 【００３７】 【化１６】 【００３８】である場合（式中、Ａは一般式（Ｉ）と同
義であり、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ異なっていてもよ
く、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す）
には、下記に示す製造法によって製造することもでき
る。この場合、Ｒ11が水素原子以外の置換基を有する化
合物の場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す
反応式で説明される製造法によって製造することもでき
る。 【００３９】 【化１７】【００４０】すなわち、文献既知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，２０１７（１９９７））に従い４−
クロロ安息香酸から合成した化合物（IV）で示されるア
ミン（式中、Ｒ12及びＲ13は低級アルキル基を示す）を
ジオキサン、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ク
ロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合溶媒中、−１
０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミ
ド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等
の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）と反応さ
せ、化合物（V）を得た（工程Ｂ）後、エステル加水分
解により化合物（VI）を得る（工程Ｃ）。次に、化合物
（VI）と一般式（VII）で示されるアミン（Ｒ14は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ15は低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示す）をトリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、Ｎ，
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ
と略す）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す）等の縮合剤
を用いて反応させ化合物（VIII）を得た（工程Ｄ）後、
オキシ塩化リン又は五硫化二リンを用いて化合物（Ｉ
ａ）を得る（工程Ｅ）ことにより製造することができ
る。 【００４１】さらに、Ｒ11が水素原子である化合物の場
合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で
説明される製造法によって製造することもできる。 【００４２】 【化１８】 【００４３】すなわち、化合物（VＩ）とセリンエステ
ル塩酸塩、システインエステル塩酸塩又はＳ−トリチル
システインエステル等をトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、ＥＤＣ等の
縮合剤を用いて反応させて得た化合物（IＸ）（式中、
Ｒ16はトリチル基等の保護基を有してもよいヒドロキシ
メチル基又はメルカプトメチル基等を表し、Ｒ17は低級
アルキル基を示す）を、文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３３，９０７（１９９
２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７
３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４４９４（１９
９３）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，１１６５（２００
０）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４
２，４１７１（２００１））に従って化合物（Ｉｂ）を
得る（工程Ｆ及びＧ）。さらにエステル基の還元により
ヒドロキシメチル基に変換することにより化合物（Ｉ
ｃ）を製造することができる（工程Ｈ）。また、化合物
（Ｉｃ）をハロゲン化することにより化合物（Ｉｄ）
（Ｒ18はハロゲン原子を示す）を製造することができ
（工程Ｉ）、さらに化合物（Ｉｄ）のハロゲン原子の還
元によりメチル基に変換することにより化合物（Ｉｅ）
を製造することができる（工程Ｊ）。なお、化合物（Ｉ
ｂ）をエステル加水分解することにより化合物（Ｉｆ）
を製造することができる（工程Ｋ）。 【００４４】 【化１９】 【００４５】また、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級
アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００４６】 【化２０】 【００４７】である場合（Ｒ19及びＲ20はそれぞれ異な
っていてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ
ル基を示す）には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示
す反応式で説明される製造法によって製造することもで
きる。 【００４８】 【化２１】 【００４９】すなわち、化合物（ＸI）（式中、Ｒ12は
前記と同義である）から、文献既知の方法（特開２００
０−２５６２６２号）に従い化合物（XII）（式中、Ｒ
21はハロゲン原子を示す）を得る（工程Ｌ）。さらにチ
オアセトアミド又はホルムアミドにより閉環させること
により化合物（Ｉｇ）を製造することができる（工程
Ｍ）。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級アルキ
ルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００５０】 【化２２】 【００５１】である場合には、下記に示す反応式で説明
される製造法によって製造することができる。 【００５２】 【化２３】 【００５３】すなわち、化合物（V）（式中、Ｒ12は前
記と同義である）のエステル基の還元、続く酸化により
アルデヒド基に変換することにより化合物（XIV）を得
（工程Ｎ、Ｏ）、文献既知の方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，２０１３（１９７９））
に従い化合物（Ｉｈ）を製造することができる（工程
Ｐ）。 【００５４】このようにして生成された一般式（Ｉ）の
化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用
的手段により単離精製することができる。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、常法により薬剤学的に許容しうる
酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機
酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ト
シル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属との塩に導くことができる。 【００５５】一般式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子
に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明に
は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異
性体の混合物が含まれる。また、一般式（Ｉ）の化合物
には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式（Ｉ）
の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。一般
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に投与することができる。投与のため
の剤形は、薬学的に許容される添加剤としては、賦形
剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散
剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の
方法により製剤化することができる。 【００５６】経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経
口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤
を配合し、公知の方法に従って製造することができる。
このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトー
ル、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤等が用いられる。 【００５７】非経口的には、注射剤、直腸投与製剤等と
して投与することができる。注射剤としては、例えば無
菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は
例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しう
る塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造
される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン
酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝
剤、溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型
（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすることができ、こ
の場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、
通常の方法で製造することができる。 【００５８】直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられ
る。坐剤は例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的
に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶
解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。
また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与
製剤とすることもできる。また、一般式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容しうる塩は鼻腔内又は吸入によっ
て投与することもできる。吸入製剤は化合物を肺領域に
直接送達するので、速効性が得られる利点がある。エア
ゾールとする場合は、エアゾールの粒径は０．５μm〜
５μmとすることが好ましく、適切な推進剤、例えば
１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，
１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二
酸化炭素、空気又は他の適切なガスを使用して定量的に
噴射することができる。また、ポンプ式のスプレー、ネ
ブライザー、アトマイザー等を使用して吸入することも
できる。これらの製剤は、通常の方法により製造される
が、必要に応じて、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、
乳酸塩又はリン酸塩緩衝液など）、安定化剤（例えば、
亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロールなどの抗酸化
剤、エチレンジアミン四酢酸のような金属キレート化剤
など）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラ
オキシ安息香酸エステルなど）などを加えることができ
る。 【００５９】一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容しうる塩の成人１日当たりの投与量は、経口投与の場
合には、約１０μｇから１ｇが適切であり、約１００μ
ｇから１００mgが好ましい。注射剤又は吸入剤として投
与する場合には、経口投与の１０分の１量から２分の１
量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の手術の
状況や体重、年齢等により適宜増減することが可能であ
る。一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる
塩の毒性は低く、６週齢の雄性ラットに対する経口投与
（単回、３００mg／kg）後３日間の観察で、特記すべき
毒性所見はなく、これらの化合物の安全性は高いと判断
される。 【００６０】 【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 【００６１】［参考例１］［４−（５−フルオロ−３−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸 メチル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルベンゾエート２４．８ｇをメタノール５００mLに
溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５０mLを加え
た。加熱還流下３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣に水を加えエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をエーテル洗浄し、無
色粉末として標題化合物１４．３ｇを得た。融点：290
℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.66（3H,s）,3.05（3H,s）,6.76
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
75（1H,dd,J=4.6,9.0Hz）,7.82（1H,d,J=8.8Hz）,8.17
（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.49（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）:3239,2925,1687,1609,1501,1442,142
1,1400,1356,1287,1161 cm-1. 【００６２】［参考例２］（２Ｓ）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ル）スルホニルアミノ−３−メタンスルホニルフェニル
カルボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩３．７８ｇをジクロ
ロメタン１００mLに懸濁し、０℃にてトリエチルアミン
３．８mLを加えた。ここに、［４−（５−フルオロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸１０．０ｇのジ
クロロメタン懸濁液１００mLを加えた。同温にて５分間
撹拌後、ＥＤＣ塩酸塩５．１９ｇを加え、室温にて１９
時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した
後、ジクロロメタン層を分離し、溶媒を減圧留去して得
られた残渣に酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液（１：１）を
加え水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を
メタノールにて洗浄し、無色粉末として標題化合物９．
２２ｇを得た。 融点：162−163℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.49 (3H, d, J=7.3Hz）, 2.69 (3
H, s）, 3.07 (3H, s）,3.79 (3H, s）, 4.74 (1H,dq,J
=7.3,7.3Hz）, 6.96 (1H,d,J=7.3Hz）, 7.28 (1H,ddd,J
=2.4,8.6,8.8Hz）,7.47 (1H,dd,J=2.4, 9.2Hz）, 7.77
(1H,dd,J=4.7,8.8Hz）, 7.81 (1H,d,J=8.7Hz）, 7.89
(1H,dd,J=2.0,8.7Hz）, 8.25 (1H,d,J=2.0Hz）, 9.71
(1H,s）. IR νmax（KBr）:3323,3222,3068,3003,2924,1737,163
6,1607,1496,1306,1165,924 cm-1. 【００６３】［参考例３］５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド メチル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルベンゾエート２．０８ｇをトルエン１２０mLに溶
解し、−３０℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌジイソブ
チルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液２２．５mLを
加えた。同温にて５時間撹拌し、反応溶液に水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナ
トリウムカリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪
拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物１．３８ｇを得た。 融点：120-121 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.96(3H,s), 4.68
(2H,s), 7.26(1H,ddd,J=2.4,8.7,9.0Hz), 7.46（1H,dd,
J=2.4,9.0Hz）, 7.57（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,7.75（1H,
dd,J=4.5,8.7Hz）,7.77（1H,d,J=8.4Hz）, 7.86(1H,d,J
=1.8Hz), 9.48(1H,s). IR νmax（KBr） : 3504,3221,1608,1497,1347,1296,11
50,926 cm-1. 【００６４】［参考例４］４−（５−フルオロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−
３−メタンスルホニルベンズアルデヒド ５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−メタ
ンスルホニルフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド８３０mgを酢酸エチル２５
mLに溶解し、活性二酸化マンガン４．１５ｇを加え、室
温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、
セライト濾過を行い、二酸化マンガンを除去した。溶媒
留去し、無色粉末として標題化合物６９６mgを得た。 融点：167-170℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.70（3H,s）, 3.10（3H, s）,
7.31(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.48（1H, dd, J=
2.4, 9.0Hz）, 7.78（1H, dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.96（1
H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.36
(1H, d, J=2.1Hz),9.90(1H, s), 9.92(1H, s). IR νmax（KBr） : 3260,1694,1602,1496,1308,1164,91
2 cm-1. 【００６５】［参考例５］（２S）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイル
アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル ［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニ
ル］安息香酸１４．３ｇをクロロホルム４５０ｍＬに溶
解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩７．５
４ｇ及びEDC塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃にてト
リエチルアミン６．８０ｍLを加えた。同温にて２時間
撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止
した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物１
２．９ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.71（3H,s）,3.07（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.00（1H,dd,J=4.2,11.4Hz）,4.15（1H,dd,J=
5.4,11.4Hz）,4.85（1H,dd,J=4.2,5.4Hz）,7.33（1H,d
d,J=2.1,8.6Hz）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.79（1
H,dd,J=4.6,8.6Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.00（1H,d
d,J=2.1,8.8Hz）,8.32（1H,d,J=2.1Hz）,9.76（1H,s）. IRνmax（KBr）:3401,1735,1655,1606,1510,1491,1440,
1353,1308,1164,1136 cm -1. 【００６６】［製造例１］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
１）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト９８５ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ３ｍＬの混合
溶媒に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１７０ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０
℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン１．２８ｇを加え、室温にて１
時間撹拌した。さらに室温にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）１５０ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌し
た。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物９１１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.74（1H,d,J=8.
6Hz）,7.89（1H,d,J=2.1Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.84
（1H,s）. IR νmax（KBr）:3217,1720,1608,1504,1442,1392,130
8,1165,1119 cm-1. 【００６７】［製造例２］エチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
２）の合成 製造例１と同様にしてエチル ４−アミノ−３−メタン
スルホニルベンゾエート５５９ｍｇから無色粉末として
標題化合物５２９ｍｇを得た。 融点：167−169℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.36（3H,t,J=7.1Hz）,2.70（3H,
s）,3.06（3H,s）,4.36（2H,q,J=7.1Hz）,7.47（1H,dd,
J=2.0,8.8Hz）,7.74（1H,d,J=8.8Hz）,7.78（1H,d,J=2.
0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8H
z）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3224,2985,1716,1608,1500,1358,130
0,1142 cm-1. 【００６８】［製造例３］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
（化合物３）の合成 製造例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−
３−メタンスルホニルベンゾエート１２８ｍｇから無色
粉末として標題化合物１４８ｍｇを得た。 融点：236-238℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.54（9H,s）,2.52（3H,s）,3.28
（3H,s）,7.55-7.80（4H,m）,8.00（1H,s）,8.25-8.30
（1H,m）. IR νmax（KBr） :3467,2974,2327,1705,1662,1597,147
7,1396,1296,1130,1099cm-1. 【００６９】［製造例４］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート（化合物
４）の合成 製造例１と同様にしてメチル ４−アミノ−３−エタン
スルホニルベンゾエート７６ｍｇから無色粉末として標
題化合物８０ｍｇを得た。 融点：172-173℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.27（3H,t,J=7.3Hz）,2.74（3H,
s）,3.24（2H,q,J=7.3Hz）,3.77（3H,s）,7.20-7.31（2
H,m）,7.43-7.56（3H,m）,8.31（1H,s）. IR νmax（KBr）:3482,3217,2931,1709,1597,1481,143
9,1284,1126 cm-1. 【００７０】［製造例５］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト（化合物５）の合成 メチル ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチ
ルベンゾエート１３５ｍｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍ
ｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−ク
ロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌後、
５時間加熱還流した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）、水素化
ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇ及び５−クロロ−
２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン５０ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。原料消
失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：２）にて精製し、無色粉末として標
題化合物１０２ｍｇを得た。 融点：205−207℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.65（3H,s）,2.71（3H,s）,3.04
（3H,s）,3.87（3H,s）,7.49（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
68（1H,s）,7.77（1H,d,J=8.6Hz）,7.80（1H,d, J=2.0H
z）,8.42（1H,s）,9.73（1H,s）. IR νmax（KBr）:3259,1728,1604,1554,1504,1439,138
5,1354,1300,1257,1157,1092 cm-1. 【００７１】［製造例６］ジメチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）イソフタレート（化合物６）の合成 ジメチル ４−アミノイソフタレート１１５ｍｇをＴＨ
Ｆ８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（油状、６０％）
２２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した後、同温に
て５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて３０分
間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（油状、６０％）
２６ｍｇを加え、６時間加熱還流した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして
標題化合物６２ｍｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.64（3H,s）,3.88（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.44（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,7.71（1H,d,J=8.
8Hz）,7.74（1H,d,J=2.0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
11（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.63（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3440,3140,2954,1724,1693,1608,150
0,1439,1331,1246,1165,1119 cm-1. 【００７２】［製造例７］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾエート（化合物７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート１２０
ｍｇ及び５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン１５０ｍｇをピリジン４ｍＬ
に溶解し、室温で１４時間攪拌した。原料消失を確認
後、０℃にて水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）に
て精製し、無色アモルファスとして標題化合物１１０ｍ
ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.55（3H,s）,3.79（3H,s）,3.86
（3H,s）,7.42（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=
2.0,8.6 Hz）,7.61（1H,d,J=2.0Hz）,7.62（1H,d,J=8.6
Hz）,7.68（1H,d,J=8.6Hz）,7.71（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3248,2951,1716,1601,1512,1439,135
0,1284,1242,1161,1115cm-1. 【００７３】［製造例８］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−ニトロベンゾエート（化合物８）の合成 製造例６と同様にしてメチル ４−アミノ−３−ニトロ
ベンゾエート１２２ｍｇから黄色粉末として標題化合物
１４６ｍｇを得た。 融点：164−165℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2,47（3H,s）,3.84（3H,s）,7.56
（1H,d,J=8.6Hz）,7.57（1H,brd,J=8.6Hz）,8.01（1H,
d,J=1.8Hz）,8.06（1H,d,J=8.6Hz）,8.07（1H,brd,J=8.
6Hz）,8.25（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3442,3237,3060,2949,1732,1621,153
5,1507,1440,1356,1297,1164,1106 cm-1. 【００７４】［製造例９］５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタ
ンスルホニルフェニル）アミド（化合物９）の合成 製造例６と同様にして２，４−ジメタンスルホニルアニ
リン２００ｍｇから無色粉末として標題化合物３６８ｍ
ｇを得た。 融点：176−178℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2,65（3H,s）,3.00（3H,s）,3.
07（3H,s）,7.44（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.71（1H,d,J=
8.6Hz）,7.76（1H,d,J=1.8Hz）,7.92（1H,d,J=8.8Hz）,
8.04（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.34（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3236,3020,1593,1489,1392,1354,130
4,1157 cm-1. 【００７５】［製造例１０］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−ニトロフェニル）アミド（化合物１０）の合成 製造例６と同様にして４−アセチル−２−ニトロアニリ
ン９６ｍｇから無色粉末として標題化合物５９ｍｇを得
た。 融点：130-131℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.58（3H,s）,2.69（3H,s）,7.46
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.73（1H,d,J=8.6Hz）,7.78（1
H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.8Hz）,8.16（1H,dd,J=
1.8,8.8 Hz）,8.74（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3745,3479,3363,3262,3089,2927,285
8,1689,1620,1531,1419,1354,1115,1080 cm-1. 【００７６】［製造例１１］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
１）の合成 ４−アミノ−３−メタンスルホニルアセトフェノン２４
１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ５ｍＬの混合溶媒に
溶解し、−７８℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１３６ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、−
７８℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン３５０ｍｇを加え、徐々に
昇温し、−１０℃にて１時間撹拌した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物
４２７ｍｇを得た。 融点：207-209℃1 H-NMR（CDCl3）: δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.07
（3H,s）,7.46（1H,dd,J=1.9,8.7Hz）,7.72-7.79（2H,
m）,7.86（1H,d,J=8.6Hz）,8.10（1H,d,J=8.6Hz）,8.40
（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）:3456,3236,3086,3005,2924,2854,167
0,1593,1489,1389,1354,1308,1261,1165,1130,1053 cm
-1. 【００７７】［製造例１２］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
２）の合成 製造例１１と同様にして４−アミノ−３−メタンスルホ
ニルベンゾフェノン９４ｍｇから無色粉末として標題化
合物６８ｍｇを得た。 融点：144-146℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.08（3H,s）,7.45-
7.50（3H,m）,7.58-7.62（2H,m）,7.68-7.71（4H,m）,
7.85（1H,d,J=8.6Hz）,7.97（1H,d,J=8.6Hz）,8.31（1
H,brs）. IR νmax（KBr）:3456,3248,3001,2927,2858,2256,170
9,1655,1597,1496,1450,1389,1350,1308,1161,1130,108
4 cm-1. 【００７８】［製造例１３］ ５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロ
キシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
（化合物１３）の合成 製造例１の化合物３０５ｍｇ をトルエン１０ｍＬ溶媒
に溶解し、−７８℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌのジ
イソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液２．２ｍ
Ｌを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃まで徐々に
昇温し１時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで希釈し、さらに酒石酸ナトリウ
ム，カリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物２３０
ｍｇを得た。 融点：183-184℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.83（1H,brs）,2.69（3H,s）,2.9
7（3H,s）,4.69（2H,d,J=5.7Hz）,7.47（1H,dd,J=2.1H
z,8.7Hz）,7.57（1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz）,7.74（1H,d,J
=9.3Hz）,7.78（1H,d,J=9.3Hz）,7.79（1H,d,J=2.1H
z）,7.86（1H,d,J=2.1Hz）,9.49（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3563,3236,1612,1500,1392,1277,1142
cm-1. 【００７９】［製造例１４］エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート（化合物１４）の合成 ４−アミノ安息香酸エチルエステル６０ｍｇをピリジン
３ｍＬに溶解し、０℃にて５−クロロ−２−クロロスル
ホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１２３ｍｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。原料消失を確認後、２
ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）にて精製し、淡桃色粉末として標題化合物８０
ｍｇを得た。 融点：224−226℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.26（3H,t,J=7.1Hz）,2.50（3
H,s）,4.23（2H,q,J=7.1Hz）,7.27（2H,d,J=8.8Hz）,7.
57（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.84（2H,d,J=8.8Hz）,8.01
（1H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.6Hz）． IR νmax（KBr）：3213,1696,1608,1511,1347,1288,115
9 cm-1 . 【００８０】［製造例１５］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ルフェニル）アミド（化合物１５）の合成 製造例１４と同様にして４−ベンゾイルアニリン１２６
ｍｇから無色粉末として標題化合物１８７ｍｇを得た。 融点：198−200℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.56（3H,s）,7.22-7.26（2H,
m）,7.44-7.48（3H,m）,7.55-7.60（1H,m）,7.70-7.76
（6H,m）． IR νmax（KBr）：3213,2927,1724,1639,1589,1508,145
0,1408,1288,1234,1149cm-1 . 【００８１】［製造例１６］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンス
ルホニルフェニル）アミド（化合物１６）の合成 製造例１４と同様にして２−メタンスルホニルアニリン
１００ｍｇから無色粉末として標題化合物５２ｍｇを得
た。 融点：191-193℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.00（3H,s）,7.24-
7.29（1H,m）,7.35（1H,s）,7.74-7.80（2H,m）,7.46
（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.74-7.80（1H,m）,7.85（1H,d
d,J=1.5,7.9Hz）. IR νmax（KBr）:3467,3371,3228,3016,2927,2858,171
2,1624,1566,1485,1408,1288,1134,1026 cm-1. 【００８２】［製造例１７］メチル ４−（５−フルオ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合
物１７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１４．０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）６．１０ｇを加えた。
同温にて４０分間撹拌後、０℃にて５−フルオロ−２−
クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
１６．０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。原料消失
を確認後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチル
にて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に再結晶（酢
酸エチル／エーテル）にて精製し、無色粉末として標題
化合物２４．８ｇを得た。 融点：202−204℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.28（1H,ddd,J=2.6,8.7,8.9Hz）,7.46（1H,d
d,J=2.6,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）,7.87（1
H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,
d,J=2.0Hz）,9.83（1H,s）. IR νmax（KBr）:3182,1724,1604,1504,1442,1396,134
6,1303,1157 cm-1. 【００８３】［製造例１８］メチル ４−（５−メチル
−３−メチルベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物１
８）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１８３ｍｇをＴＨＦ８．０ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）９６ｍｇを加えた。同
温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−メチル−２−クロ
ロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２５
０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。原料消失を確
認後、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝３／１〜１／１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物１８１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）,2.70（3H,s）,3.02
（3H,s）,3.89（3H,s）,7.35（1H,dd,J=2.2,8.8Hz）,7.
60（1H,d,J=2.2Hz）,7.69（1H,d,J=8.8Hz）,7.88（1H,
d,J=8.8Hz）,8.18（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.50（1H,d,J
=1.8Hz）. IR νmax（KBr）:3460, 3178,3016,2927,2861,1724,160
4,1500,1439,1396,1300,1130,1061 cm-1. 【００８４】［製造例１９］５−フルオロ−３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
９）の合成 （４−アミノ−３−メタンスルホニル）アセトフェノン
６．３０ｇをＴＨＦ１６８ｍＬ及びＤＭＦ４２ｍＬの混
合溶媒に溶解し、−４０℃にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）４．７０ｇを加えた。同温にて１０分間撹
拌後、同温にて５−フルオロ−２−クロロスルホニル−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８．６０ｇを加え、
同温にて４時間撹拌した。原料消失を確認後、同温にて
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、濃塩酸に
てｐＨ１とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、残渣をクロロホルムにて希釈し、その溶液を
活性炭処理した後に溶媒留去し、得られた結晶をメタノ
ールで洗浄し、無色粉末として標題化合物１０．９ｇを
得た。 融点：174−175℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.08
（3H,s）,7.29（1H,ddd,J=2.5,8.8,8.8Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.5,8.8Hz）,7.77（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.84（1
H,d,J=8.6Hz）,8.12（1H,dd,J=2.2,8.6Hz）,8.42（1H,
d,J=2.2Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3243,3092,3006,2925,1672,1599,144
3,1392,1262,1130,1056,1029 cm-1. 【００８５】［製造例２０］メチル ４−（３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−
メタンスルホニルベンゾエート（化合物２０）の合成 ５％パラジウム／炭素６４０ｍｇをメタノール３０ｍＬ
及びジオキサン３０ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素雰囲
気下１０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にてメチル
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ[b]チオフェン−
２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾ
エート３３０ｍｇを加え、水素雰囲気下５気圧にて３日
間撹拌した。原料消失を確認後、反応液をろ過し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝２／１）にて精製し、無色粉末として標題化合
物７０ｍｇを得た。 融点：170−172℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.75（3H,s）,3.04（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.49（1H,dd,J=7.1,7.7Hz）,7.51（1H,dd,J=
7.1,7.7Hz）,7.83（2H,d,J=7.7Hz）,7.89（1H,d,J=8.8H
z）,8.20（1H,dd,J=2.0, 8.8Hz）,8.51（1H,d,J=2.0H
z）,9.82（1H,s）. IR νmax（KBr）:3209,1720,1604,1500,1442,1392,135
0,1308,1165,1122 cm-1. 【００８６】［製造例２１］（２S）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル（化合
物２１）の合成 メチル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルベンゾエート２４．８ｇを加水分解して得られた
［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニ
ル］安息香酸１４．３ｇをクロロホルム４５０ｍＬに溶
解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩７．５
４ｇ及びEDC塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃にてト
リエチルアミン６．８０ｍLを加えた。同温にて２時間
撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止
した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物１
２．９ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.71（3H,s）,3.07（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.00（1H,dd,J=4.2,11.4Hz）,4.15（1H,dd,J=
5.4,11.4Hz）,4.85（1H,dd,J=4.2,5.4Hz）,7.33（1H,d
d,J=2.1,8.6Hz）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.79（1
H,dd,J=4.6,8.6Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.00（1H,d
d,J=2.1,8.8Hz）,8.32（1H,d,J=2.1Hz）,9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）:3401,1735,1655,1606,1510,1491,144
0,1353,1308,1164,1136cm -1. 【００８７】［製造例２２］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物２２）の合成 （２S）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ−３
−メタンスルホニル］ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−プロピオン酸メチルエステル１２．９ｇをＴＨＦ１
８０ｍＬに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，３８巻，２６頁，１９７３年，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５８巻，４４９４頁，１９９３年）
６．８０ｇを加え、６０℃にて２時間撹拌した。原料消
失を確認後、溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）にて精
製し、無色アモルファスとして標題化合物９．９２ｇを
得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.02（3H,s）,3.81
（3H,s）, 4.60（1H,dd,J=9.0,10.6Hz）,4.69（1H,dd,J
=7.9,9.0Hz）,4.93（1H,dd,J=7.9,10.6Hz）,7.29（1H,d
dd,J=2.1,8.8,8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,7.7
6（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.15
（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,8.43（1H,d,J=2.1Hz）,9.81（1
H,s）. IR νmax（KBr）:3226,1737,1647,1608,1498,1441,139
5,1355,1308,1248,1211,1164 cm-1. 【００８８】［製造例２３］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２３）の合
成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４
−カルボン酸メチルエステル１．１０ｇをジクロロメタ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、−２０℃にてブロモトリクロ
ロメタン４９８ｍｇを加えた。さらに同温にてＤＢＵ７
００ｍｇを滴下し、同温にて５分間攪拌後、０℃まで昇
温し３．５時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル＝２０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物
５９７ｍｇを得た。 融点：290−292℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.30（1H,ddd,J=2.4,8.7,8.7Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.4,9.0Hz）,7.77（1H,dd,J=4.8,9.0Hz）,7.94（1
H,d,J=9.0Hz）, 8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0H
z）,8.57（1H,d,J=2.1Hz）,9.78（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,1720,1618,1590,1518,1485,144
0,1355,1320,1303,1259,1162,1136 cm-1. 【００８９】［製造例２４］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸（化合物２４）の合成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエ
ステル７．８５ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解し、室
温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍL及び水１
５ｍLを加え、１５分間撹拌した。析出した結晶を水９
０ｍＬを加えることにより溶解し、同温にて１７時間攪
拌した。溶媒留去した後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４５
ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した後、水洗し、得ら
れた粗結晶にＤＭＦ１００ｍＬを加え加熱還流した。熱
時ろ過した後、エタノール７０ｍＬを加え再結晶した。
得られた結晶をろ取し、エタノール、水で交互に数回洗
浄し、減圧下五酸化二リンにて乾燥し、無色粉末として
標題化合物５．７８ｇを得た。 融点：289−291℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.55（3H,s）,3.41（3H,s）,7.
44（1H,ddd,J=1.8,8.7,9.0Hz）,7.64（1H,d,J=8.4Hz）,
7.79（1H,dd,J=1.8,9.9Hz）,8.08（1H,dd,J=4.8,8.7H
z）,8.19（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,8.41（1H,d,J=1.8H
z）,8.84（1H,s）. IR νmax（KBr）：3232,1717,1690,1616,1487,1440,135
5,1313,1161,1140 cm-1. 【００９０】［製造例２５］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２５）の合成 二臭化銅４９５ｍｇをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶
解し、室温にてヘキサメチルテトラミン３１０ｍｇを加
えた。０℃にてDBU３３７ｍｇを滴下し、同温にて５分
間撹拌後、０℃にて２−［４−（５−クロロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−
オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを加え、
室温にて３時間攪拌した。原料消失を確認後、反応液に
酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム
水溶液及び２５％アンモニア水溶液の１：１混合液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１１
０ｍｇを得た。 融点：237-239℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.70（3H,s）,3.05（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.47（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.74（1H,d,J=8.
7 Hz）,7.79（1H,d,J=2.1Hz）,7.93（1H,d,J=9.0Hz）,
8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0Hz）,8.56（1H,d,
J=2.1Hz）, 9.72（1H,brs）. IR νmax（KBr）： 3231,1744,1486,1317,1136 cm-1. 【００９１】［製造例２６］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸（化合物２６）の合成 製造例２４と同様の方法にて２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸メチルエステル７０ｍｇから無色粉末
として標題化合物６８ｍｇを得た。 融点：296-298℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.58（3H,s）,3.37（3H,s）,7.
55（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.62（1H,d,J=8.7Hz）,8.01
（1H,d,J=2.1Hz）,8.09（1H,d,J=8.4Hz）,8.12（1H,dd,
J=2.1,8.4Hz）,8.40（1H,d,J=2.1Hz）,8.83（1H,s）. IR νmax（KBr）：3221,2924,1701,1485,1311,1153 cm
-1. 【００９２】［製造例２７］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸ニナトリウム塩（化合物２７）の合
成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエ
ステル２９０ｍｇをメタノール３０ｍＬに溶解し、ナト
リウムメトキシド７７ｍｇを加えた。室温にて８時間撹
拌後、エーテルを加え析出した結晶をろ取した後、エー
テル洗浄し、無色粉末として標題化合物３００ｍｇを得
た。 融点：341−343℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.49（3H,s）,3.42（3H,s）,7.
26（1H,ddd,J=2.4,8.8,9.0Hz）,7.40（1H,dd,J=9.0,9.0
Hz）,7.56（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）,7.89 (1H,dd,J=2.2,
9.0Hz),7.95（1H,d,J=9.0Hz）,8.19（1H,d,J=2.2Hz）. IR νmax（KBr）：3490,1609,1570,1523,1470,1441,140
0,1302,1280,1119 cm-1. 以下、製造例１と同様にして製造例２８〜４９の化合物
２８〜４９を合成した。 【００９３】 【表１】【００９４】 【表２】【００９５】［製造例５０］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾイルアミノ］酢酸（化合物
５０）の合成 製造例３７の化合物１０４ｍｇをエタノール２５ｍＬに
溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを
加えた後、同温にて１５時間攪拌した。原料消失を確認
後、溶媒留去し、エーテル抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留
去後、得られた粉体をエーテルで洗浄し、淡黄色粉体と
して標題化合物９７ｍｇを得た。 融点：282-285℃1 H-NMR（CDCl3/CD3OD）:δ 2.50（3H,s）,3.82（2H,
s）,3.84（3H,s）,7.10-7.15（2H,m）,7.20-7.35（2H,
m）,7.60-7.70（2H,m）． IR νmax（KBr）:3394,2974,1604,1554,1493,1412,128
4,1230,1130 cm-1 . 【００９６】［製造例５１］メチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウ
ム塩（化合物５１）の合成 製造例１の化合物１１５ｍｇをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１５ｍ
ｇを加えた。同温にて１．５時間撹拌後、溶媒留去し、
得られた粉体をエーテルで洗浄し、無色粉末として標題
化合物６１ｍｇを得た。 融点：>300℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.51（3H,s）,3.37（3H,s）,3.7
2（3H,s）,7.39（1H,d,J=2.1,8.8Hz）,7.40（1H,dd,J=
1.8,8.5Hz）,7.68（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,7.80（1H,d,J
=1.8Hz）,7.93（1H,d,J=8.5Hz）,8.23（1H,d,J=1.8H
z）. IR νmax（KBr）:3448,1705,1597,1481,1442,1292,113
4, 1103 cm-1. 製造例４３、４４及び４６の化合物をエステル加水分解
した後、製造例５１と同様の条件でナトリウム塩とし、
それぞれ製造例５２、５３及び５４の化合物５２、５３
及び５４を合成した。 【００９７】 【表３】【００９８】以下に、各製造例の機器データを示す。 【００９９】 【表４】 【０１００】 【表５】【０１０１】 【表６】【０１０２】 【表７】【０１０３】 【表８】【０１０４】 【表９】 【０１０５】［製造例５５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチ
アゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５５）
の合成 アルゴン雰囲気下、２−メタンスルホニル−４−（５−
メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）アニリン
４１mgを、ＴＨＦ（３mL）−ジメチルアセトアミド（３
mL）の混合溶液に溶解した。これを−２５℃に冷却し、
水素化ナトリウム（油状、６０％）１５mgを加え、同温
にて１０分間攪拌した。さらに、２−クロロスルホニル
−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン４
４mgを加え、同温にて２時間撹拌後、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸
にて反応を停止した。反応液を室温に戻した後、酢酸エ
チル−トルエン（２：１）にて抽出し、有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物５
１mgを得た。 融点：216−217℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.29 (3H,s）, 2.68 （3H,s）, 2.
99 （3H,s）, 3.93 （3H,s）, 7.27 （1H,ddd,J=2.6,8.
6, 8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.6,9.2Hz）,7.75（1H,dd,J
=4.7,8.8Hz）,7.82（1H,d, J=8.7Hz）,7.96 （1H,dd,J=
2.1,8.7Hz）,8.25（1H,d,J=2.1Hz）,9.57（1H,s）. IR νmax（KBr）:3202,2989,2910,1604,1558,1501,144
1,1349,1298,1253,1156,1133,926 cm-1. 【０１０６】［製造例５６］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオ
キサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５６）
の合成 オキシ塩化リン２６mLに、（２Ｓ）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ル）スルホニルアミノ−３−メタンスルホニルフェニル
カルボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル５．２
８ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻
し、氷に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製
し、無色粉末として標題化合物２．０２ｇを得た。 融点：232-233℃1 H-NMR（DMSO-d6）: δ2.02（3H,s）, 2.57（3H,s）,
3.32（3H,s）, 3.96（3H,s）, 7.46（1H, ddd, J=2.5,
9.0,9.0Hz）, 7.54（1H,d,J=8.4Hz）, 7.81（1H,dd,J=
2.5,9.9Hz）, 8.06（1H,dd,J=1.9,8.4Hz）, 8.10（1H,d
d,J=4.9,9.0Hz）, 8.26（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）: 3253,3083,3000,2922,1665,1491,144
2,1393,1354,1308,1169,1131 cm-1. 【０１０７】［製造例５７］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物５７）の合成 ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスルホニル
−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド１５０mgの
１，４−ジオキサン溶液５mLに、五硫化二リン１３５mg
を加え４．５時間加熱還流した。反応液に水を加えて反
応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：
１）にて精製し、アモルファスとして標題化合物１１５
mgを得た。1 H-NMR（CDCl3）: 2.51 (3H,s), 2.69 (3H,s), 3.02 (3
H,s), 7.27 (1H,ddd,J=2.4,8.6,8.9Hz), 7.47 (1H,dd,J
=2.4,9.2Hz), 7.50 (1H,s), 7.76 (1H,dd,J=4.8,8.9H
z), 7.86 (1H,d,J=8.8Hz), 8.05 (1H,dd,J=2.1,8.8Hz),
8.35 (1H,d,J=2.1Hz), 9.64 (1H,s). IR νmax（KBr）: 3240,3010,2926,1607,1499,1353,130
2,1160,994 cm-1. 以下、製造例５６及び製造例５７と同様にして製造例５
８〜６２の化合物を合成した。 【０１０８】 【表１０】【０１０９】［製造例６３］５−フルオロ−Ｎ−［４−
（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−
メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホンアミド（化合物６３）の合成 リチウムアルミニウムヒドリド２９８mgのＴＨＦ懸濁液
２２６mLに、５℃にて２−［４−（５−フルオロ−３−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４
−カルボン酸メチルエステル４．５２gを溶解したＴＨ
Ｆ溶液４５２mLを滴下し、室温にて６時間攪拌した。さ
らにリチウムアルミニウムヒドリド２９８mgを加え、室
温にて１４時間攪拌した。原料消失を確認後、１０℃に
て水１０mLを加えて反応を停止し、３０分間攪拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣にクロロホルムを加
え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ硫酸、水、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製した。得
られた結晶にクロロホルム１４０ｍL、ヘキサン２８ｍL
を加え加熱還流した。熱時ろ過した後、再結晶により得
られた結晶をろ取し、減圧下乾燥し、淡黄色粉末として
標題化合物２．５８ｇを得た。 融点：209-210℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.69（3H,s）,3.04（3H,s）,4.80
（2H,s）,7.22（1H,s）,7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.8H
z）,7.47（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.
8Hz）,7.88（1H,d,J=8.8Hz）,8.09（1H,dd,J=2.2,8.8H
z）,8.42（1H,d,J=2.2Hz）,9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）：3423,3237,3114,3026,2930,1605,150
9,1445,1354,1294,1152,1135 cm-1. 【０１１０】［製造例６４］Ｎ−［４−（４−クロロメ
チルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフ
ェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド（化合物６４）の合成 ５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシメチルチア
ゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンア
ミド１５９mgをクロロホルム２０mLに懸濁した。０℃に
て塩化チオニル４７μＬを加え、室温にて２１時間撹拌
した。さらに塩化チオニル１mLを加え１時間加熱還流し
た。さらにトリエチルアミン２mLを０℃にて加え３時間
撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。酢
酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し、淡褐色粉末として標題化合物１０
４mgを得た。 融点：190−191℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）, 3.04（3H,s）, 4.7
0（2H,s）, 7.28（1H,ddd,J=2.5,8.6,8.8Hz）, 7.34（1
H,s）, 7.47（1H,dd,J=2.5,9.2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.89（1H,d,J=8.8Hz）,8.11 （1H, dd, J=
2.2, 8.8Hz）,8.41（1H,d,J=2.2Hz）,9.66（1H,s）. IR νmax（KBr）:3236,3098,3027,2927,1607,1507,145
7,1354,1306,1156,1137,912 cm-1. 【０１１１】［製造例６５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物６５）の合成 Ｎ−［４−（４−クロロメチルチアゾール−２−イル）
−２−メタンスルホニルフェニル］−５−フルオロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
６４mgをアセトン１０mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム１
８０mgを加え２４時間加熱還流した後、さらにヨウ化ナ
トリウム１８０mgを加えて１９時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し水、５％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨード
メチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニル
フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミドを、トルエン（５mL）−ジメチルスルホ
キシド（０．５mL）の混合溶液に溶解し、水素化トリブ
チルスズ４５μＬ及び１．０６ｍｏｌ／Ｌトリエチルホ
ウ素のヘキサン溶液１３μＬを加え室温にて６時間撹拌
した。さらに水素化トリブチルスズ２４μＬを加えて室
温にて３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、有機
層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末として標題化合
物２９mgを得た。 融点：199−200℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）, 2.69（3H,s）, 3.0
3（3H,s）, 6.91（1H,s）, 7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.
8Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）, 7.75（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.87（1H,d,J=8.7Hz）, 8.09 （1H,dd,J=2.
1,8.7Hz）, 8.40（1H,d,J=2.1Hz）, 9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,3105,3028,2925,1607,1508,144
2,1355,1308,1162,1135,913 cm-1. 以下、製造例６３〜６５と同様にして製造例６６〜６８
の化合物６６〜６８を合成した。 【０１１２】 【表１１】 【０１１３】［製造例６９］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）の合成 （４Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニル］チアゾリン−４−カルボン酸
メチルエステル１１．０６ｇをジクロロメタン２０４mL
に溶解し、０℃にてブロモトリクロロメタン２．４mLを
５分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、
ＤＢＵ７．６mLを１５分間かけて滴下した。室温にて５
時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止し
た。有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し、無色粉末として標題化合物９．１
８ｇを得た。 融点：241−242℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.61 (3H,s）, 3.38（3H,s）,
3.87 （3H,s）,7,47（1H,ddd,J=2.5,9.0,9.0Hz）, 7.60
（1H,d,J=8.6Hz）, 7.83（1H,dd,J=2.5,9.9Hz）,8.11
（1H,dd,J=4.7,9.0Hz）, 8.22（1H,dd,J=2.1, 8.6Hz）,
8.44（1H,d,J=2.1Hz）, 8.63（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3193,3113,3021,3003,2923,1730,160
6,1509,1392,1359,1295,1225,1162,1131,988,918 cm-1. 【０１１４】［製造例７０］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸（化合物７０）の合成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル９５４mgをメタノール４５mLに溶解し、１ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム４．０ｍLを加えた。加熱還流下２
０分間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をエー
テル−水（１：１）にて抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸を加え、析出した結晶をエーテル洗浄し、無色粉末
として標題化合物７４６mgを得た。 融点：257-258℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.59（3H,s）,3.36（3H,s）,
7.45（1H,ddd,J=2.3,8.8,8.8Hz）,7.57（1H,d,J=8.5H
z）,7.81（1H,dd,J=2.3,9.9Hz）,8.09（1H,dd,J=5.0,8.
8Hz）,8.18（1H,dd,J=2.0,8.5Hz）,8.42（1H,d,J=2.0H
z）,8.51（1H,s）. IR νmax（KBr）：3448,3233,3104,3027,2924,1711,160
7,1516,1461,1352,1306,1217,1153,1137 cm-1. 【０１１５】［製造例７１］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物７１）の合成 Ｎ−（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）
−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド２００mgをクロロホルム４．０mLに
溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイ
ド１９４mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に
水を加えて反応を停止した後、一度溶媒留去し、１ｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査
をメタノールで洗浄し、無色固体としてＮ−（４−ブロ
モアセチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フ
ルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド２０１mgを得た。このようにして得られたＮ
−（４−ブロモアセチル−２−メタンスルホニルフェニ
ル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド１５０mgをジオキサン（１．５
mL）−エタノール（１．５mL）の混合溶液に溶解し、炭
酸水素ナトリウム５３mg、チオアセトアミド２６mgを順
次加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応溶液に水を加
えて反応を停止した後、溶媒を減圧留去し、１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色結晶の
標題化合物６１mgを得た。 融点：217-220 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.75（3H, s）,
2.99（3H, s）7.27(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.3
3(1H, s), 7.45（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）, 7.75（1H,
dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.84（1H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1
H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.35(1H, d, J=2.1Hz), 9.55
(1H, s). IR νmax（KBr） : 3237,1604,1514,1352,1296,1163,89
9 cm-1. 【０１１６】［製造例７２］５−フルオロ−Ｎ−[２−
メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィ
ニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル]−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
（化合物７２）の合成 ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベ
ンズアルデヒド１３５mgをアルゴン雰囲気下ＴＨＦ２mL
に溶解し、室温でメチルメチルスルフィニルメチルスル
フィド１９６mg,４０％トライトンＢのメタノール溶液
８６２μＬを順次加え、加熱還流下、１６時間攪拌し
た。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色
アモルファスの標題化合物１０５mgを得た。1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.32（3H,s）, 2.70（3H, s）,
2.76(3H, s), 3.04(3H,s), 7.28(1H, ddd, J=2.4, 9.0,
9.3Hz), 7.48（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）,7.52(1H, s),
7.78（1H, dd J=4.8, 9.0Hz）, 7.83（1H, d, J=8.7H
z）, 8.02(1H, dd,J=2.1, 8.7Hz）, 8.46(1H, d, J=2.1
Hz), 9.65(1H, s）. IR νmax（KBr） : 3446, 3225, 1604, 1492, 1303, 11
63, 1133, 924 cm-1. 以下に、各製造例の機器データを示す。 【０１１７】 【表１２】【０１１８】［製造例７３］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（オキサゾール−２−イル）フ
ェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド（化合物７３）の合成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスル
ホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸９０２
mgを直火にて溶融した。得られたカラメル状物質をシル
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し
た後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することによ
り、淡黄色結晶として標題化合物３０６mgを得た。 融点：207−208℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69(3H,s), 3.03(3H,s), 7.23(1
H,s), 7.27(1H,ddd, J=2.6,8.8,8.8Hz), 7.46(1H,dd,J=
2.6,9.2Hz), 7.71(1H,s), 7.76(1H,d,J=4.8, 8.8Hz),
7.91(1H,d,J=8.7Hz), 8.21(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 8.50
(1H,d,J=2.1Hz), 9.70(1H,s). IR νmax（KBr）:3237,3140,3020,2925,1615,1519,148
1,1354,1303,1163, 1139,912,650 cm-1. 【０１１９】［製造例７４］（４Ｒ）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］
チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７
４）の合成 （２Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ−３
−メタンスルホニルフェニルカルボキシアミド］−３−
トリチルチオプロピオン酸メチルエステル３１．０４ｇ
をジクロロメタン１５００mLに溶解した。これを、０℃
に冷却しヘキサメチルホスホルアミド１９．８mLを加
え、さらに四塩化チタン１２．９mLのジクロロメタン
（４３５mL）溶液を滴下した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４２，４１７１（２００
１））。室温にて２１時間撹拌した後、水を加えて反応
を停止した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、酢酸
エチルに再溶解し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）にて精製し、クロロホルム−ヘキサンから
再結晶することにより、無色粉末として標題化合物１
１．０９ｇを得た。 融点：170−171℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H, s）, 3.03 （3H,s）,
3.66（1H,dd,J=9.1,11.5Hz）, 3.73 （1H,dd,J=9.1, 1
1.5Hz）, 3.82（3H,s）, 5.25（1H,t,J=9.1Hz）, 7.28
（1H,ddd, J=2.5,8.7,8.9Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.5, 9.
2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）, 7.85（1H,d,J=8.6
Hz）, 8.01（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）, 8.31 （1H,d,J=2.0
Hz）, 9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3186,3029,3000,2954,2920,1744,160
6,1498,1357,1293,1225,1163,1131,989,927 cm-1. 【０１２０】［実施例１］サルキマーゼ又はヒトキマー
ゼ阻害活性の測定 サルキマーゼはヒト心臓キマーゼ精製法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１９９０））に
準じてアカゲザルの心臓より精製したものを、ヒトキマ
ーゼはヒトキマーゼをコードする遺伝子（ＦＥＢＳ．Ｌ
ｅｔ．，４１２，８６（１９９７））を組み込んだバキ
ュロウィルスを感染させたカイコから得られたものを用
いた。キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎ら；血
管，２０巻，２０７頁，１９９７年）を参考にした。す
なわち、ＡｎｇＩＩと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌｅｕ
とｏ−フタルアルデヒド（以下、ＯＰＴと略す）を反応
させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定
量することにより測定した。まず各被検化合物３．６μ
ｍｏｌを試験管に秤量し、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解した。
このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及
び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化カリウムを含む２０ｍｍｏｌ／
Ｌトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈
して１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、さらに緩衝液
で順次希釈して、１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌから１．２
×１０-9ｍｏｌ／Ｌまでの被検試料溶液を調製した。各
濃度の被検試料溶液又は緩衝液５００μＬに対し酵素溶
液５０μＬを加え、３７℃で １０分間プレインキュベ
ーションした後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＡｎｇＩ溶液５
０μＬを加えて反応を開始した。ＡｎｇＩはヒトアンギ
オテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。反応に用い
る酵素溶液はこの条件で約６割の基質を加水分解するよ
うに調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲
検とした。３７℃で１２０分間インキュベートした後ト
リクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を停止した。その
後反応液を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
して得た上清１mLに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム２mL
及びメタノール１mLを加えた。ここに１mL中にＮ−アセ
チル−Ｌ−システイン１．２mg及びＯＰＴ１mgを含むメ
タノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反応を開始
し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波長３０４
nm、蛍光波長５０２nmの蛍光強度を測定した。測定は各
試料及び盲検について２回繰返し、その平均値から盲検
の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とした。な
お、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行
ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性の阻害
率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添加時の
活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で除して
阻害率を求めた。また、各阻害率から５０％阻害濃度
（以下、ＩＣ50値という）を算出した。代表的な化合物
のＩＣ50値を表１３に示す。 【０１２１】 【表１３】【０１２２】［実施例２］モノクロタリン誘発肺高血圧
症モデルによる試験 モノクロタリン２００mgを１mol/L塩酸１．２mLに溶解
し蒸留水５mLを加え、０．５Ｍ水酸化ナトリウムで中和
し、さらに蒸留水で１０mLとした（２０mg／mL）。ま
た、モノクロタリンを含まない溶媒のみを溶媒Ａとし
た。被験化合物はオリーブ油に懸濁した（２５mg／m
L）。また、被験化合物を含まない溶媒のみを溶媒Ｂと
した。５週齢のＳＤ系雄性ラット（５匹）に、モノクロ
タリン（６０mg/kg体重）を後頸部皮下に投与した。モ
ノクロタリン投与３日前から投与２０日後まで、被験化
合物を５０mg/kg体重の用量で、１日２回腹腔内に投与
した。被験化合物の最終投与の翌日に、ペントバルビタ
ールNaの腹腔内投与（５０mg/kg）による麻酔下に、ラ
ットを背位に固定し、血圧は左頚動脈より挿入したカニ
ューレより、また、右心室収縮期圧は右頚静脈より挿入
し右心室内まで誘導したカニューレより圧トランスデュ
ーサーを介し、圧歪み計にて測定した。動物を屠殺後に
心臓を摘出し、右心室重量、（左心室＋中隔）重量及び
直径５０〜１５０μｍの範囲内にある肺動脈の直径及び
中膜厚を測定した。また、これらの測定値より右心室／
（左心室＋中隔）重量比及び中膜肥厚率｛（中膜厚／血
管外径）×１００｝を求めた。なお、モノクロタリンを
投与したラットに、溶媒Ｂのみを２mL/kg体重で上記と
同様の投与スケジュールで処置したものを「溶媒投与
群」とした。また、溶媒Ａを３mL/kg体重で投与したラ
ットに、溶媒Ｂを２mL/kg体重で上記と同様に投与して
処置したものを「モノクロタリン非処理群」とした。結
果を表２に示す。 【０１２３】 【表１４】 【０１２４】被験化合物（化合物１７）を投与した群で
は、肺高血圧症の進行の結果として現れる中膜筋層の肥
大（中膜厚率の増加）が抑制された。被験化合物はモノ
クロタリン誘発肺高血圧症モデルにおいて、全身血圧を
低下させることなく、中膜筋層の肥大の抑制及び右心室
重量増加の抑制傾向を示したことから、肺高血圧症の予
防及び治療に有効であることが確認できた。 【０１２５】［製剤例１］錠剤の製造 化合物１７を５ｇ、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプ
ン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇを混合し、ヒドロキ
シプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液と
して加えて混練造粒し、径８mmのスクリーンを通して押
し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネ
シウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に化合物１７
を５mg含有する重量２００mgの錠剤を製造した。 【０１２６】［製剤例２］注射剤又は液剤の製造 化合物２４を５０mg及び塩化ナトリウム９００mgを注射
用水９０mLを用いて溶解した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸
化ナトリウムでｐH７に調製し、さらに注射用水を用い
て全量１００mLとした。この液を無菌ろ過した後、２mL
ずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に化合物２４
を１mg含有する注射剤（液剤）を製造した。 【０１２７】［製剤例３］坐剤の製造 ウイテップゾールH−１５を加熱融解し、これに化合物
１７を１０mg/mLとなるように加えて、均一に混和し
た。これを坐剤用プラスチックコンテナに２mLずつ注入
し、冷却して、１個中に化合物１７を２０mg含有する坐
剤を製造した。 【０１２８】［製剤例４］エアゾール剤の製造 化合物１７を１００mgとり、エタノール１０ｇに懸濁し
た後、この液３ｇを耐圧アルミ製容器に充填し、バルブ
部を固着した。この容器に１，１，１，２−テトラフル
オロエタン４．２ｇを充填してエアゾール剤とした。 【０１２９】 【発明の効果】本発明により、全身血圧の降下作用のな
い有効な肺高血圧症の予防又は治療剤を提供することが
できる。
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする肺高
血圧症の予防又は治療剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】肺高血圧症（pulmonary hypertension）
とは、肺血管抵抗が上昇することにより安静時の肺動脈
の平均血圧の上昇（２５mmHg以上）をきたし、生命の脅
威となりかねない血液動態（hemodynamic）変化の後遺
症をもたらしうる病理状態のことである。わずかな身体
運動での息切れ、呼吸困難、疲労、めまい発作及び意識
消失などの症状が現れる。特に、原因不明で発生した肺
高血圧症は原発性肺高血圧症（primary pulmonary hype
rtension）と呼ばれ、世界で１００万人中１〜３人の頻
度で発生し、診断からの平均生存は３〜５年と予後が極
めて悪い疾患である。 【０００３】肺高血圧症の治療としては、プロスタサイ
クリン注射製剤の持続静脈内注入療法が導入され、治療
効果を上げている（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３
４，２９６（１９９６））。しかし、この療法では薬液
を持続注入するために、中心静脈カテーテルの留置とポ
ンプの携行が必要であり、患者への負担も大きく、カテ
ーテル刺入部の感染などのトラブルも問題となることが
あった。また、一酸化窒素（ＮＯ）の吸入療法が選択的
な肺血管拡張薬として有効であり、集中治療領域での肺
高血圧症の診療では不可欠な治療法となっているが、大
掛かりな専用装置が必要であるとともに安全管理の面で
も改善すべき点が多い（日本臨床，５９，１１２６（２
００１））。 【０００４】また、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤、トロンボキサン合成阻害剤、ア
ンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤などの薬剤を用いて、
肺高血圧症への適用が検討されているが、効果が不十分
である又は副作用（例えば、これらの多くが全身血圧の
低下をもたらす）があるとの理由等から、臨床使用には
至っていない（日本臨床，５９，１１３９（２００
１））。一方、キマーゼは、肥満細胞顆粒中に存在する
セリンプロテアーゼの一種であるが、肥満細胞の脱顆粒
により分泌され、心臓、血管、皮膚などにおいて長期に
酵素活性を発揮して様々な生体反応に関与していること
が知られている。キマーゼが心臓や血管などで、アンギ
オテンシンＩＩ（以下、ＡｎｇＩＩという）の産生に関
与しているといわれ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，６６，８８
３（１９９０））、さらに心臓や血管で産生されるＡｎ
ｇＩＩ量の７〜８割がキマーゼによるものであること
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１
９９０））が示されたことから、キマーゼ阻害剤は、Ａ
ｎｇＩＩ産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患
の予防・治療剤として期待されている。また、キマーゼ
は、肥満細胞の脱顆粒促進、インターロイキン−１βの
活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの活性化など
の多様な作用を有していることから、様々な炎症性アレ
ルギー疾患においてキマーゼが新たな役割を果たしてい
る可能性が示唆されている。 【０００５】さらに、肺高血圧症の患者の肺組織・肺動
脈にキマーゼ含有肥満細胞が集積しているとの報告があ
り（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍ
ｅｄ．，１６０，１３０３（１９９９）、Ｔｈｏｒａ
ｘ．，５４，８８（１９９９））、肺に集積した肥満細
胞から放出されるキマーゼが血管中膜の肥厚の一因とな
っているとも考えられている。また、キマーゼ阻害剤で
あるアシルスルホンアミド誘導体が肺高血圧症の治療・
予防剤となり得る示唆がある（特開２００１−９７９４
６号）。しかしながら、実際に特定のキマーゼ阻害剤が
肺高血圧症の予防又は治療に有効であったとの報告はな
されていない。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なＮ置
換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体及びその薬学
的に許容し得る塩を有効成分とする肺高血圧症予防又は
治療剤を提供することを課題とする。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規なキマーゼ阻
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体又はその薬学的に許容しうる塩が、肺高血圧症の進行
を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 【０００８】 【化５】 【０００９】［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を、Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ3及び
Ｒ4はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベ
ンゾイル基、炭素数１〜４のアシル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、
ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ6（式中、Ｒ6は水素原子、低級
アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又
は−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は水素原
子又は低級アルキル基を示す）を示す）、 【００１０】 【化６】 【００１１】で表される基（式中、Ｒ7は前記と同義で
ある）、 【化７】 【００１２】で表される基（式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞ
れ異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す）、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基又は 【００１３】 【化８】 【００１４】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基（ただし、環上の水素原子は、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい。）
を示す（ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水素原子ではな
い）。Ｒ5は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アル
キル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェン
スルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有することを特徴とする肺高血圧症の
予防又は治療剤に関するものである。 【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換ベ
ンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的
に許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を
有する新規なキマーゼ阻害剤であり、本発明において新
たに肺高血圧症の予防又は治療剤として有用であること
を見出した。 【００１６】 【発明の実施の形態】Ｒ1のハロゲン原子としては、例
えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が
挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好まし
い。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の低級アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチ
ル基又はエチル基が好ましい。 【００１７】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかで
もメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、
エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロ
パンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンス
ルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基又はｔｅｒｔ
−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスル
ホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。 【００１８】Ｒ3及びＲ4の炭素数１〜４個のアシル基と
しては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかで
もアセチル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の低級アル
コキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基
が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ま
しい。Ｒ3及びＲ4の低級アルコキシカルボニルメチルチ
オアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセ
チル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、
イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブト
キシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニルメチルチオアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメ
トキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。 【００１９】Ｒ3及びＲ4が−ＣＯＮＨＲ6である場合、
Ｒ6の低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポ
キシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル
基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキ
シカルボニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメ
チル基、エトキシカルボニルメチル基又はイソプロポキ
シカルボニルメチル基が好ましい。Ｒ3及びＲ4のヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド
ロキシブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状
のものが挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基又はヒ
ドロキシエチル基が好ましい。Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ニルスルファニル基としては、例えばメチルスルファニ
ル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル
基、ブチルスルファニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状
又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメチルスルファ
ニル基又はエチルスルファニル基が好ましい。Ｒ8及び
Ｒ9の低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメ
タンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパン
スルフィニル基、ブタンスルフィニル基等の炭素数１〜
４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメ
タンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が好まし
い。 【００２０】 【化９】 【００２１】で表される基としては、例えばビニル基、
メチルスルファニルビニル基、メタンスルフィニルビニ
ル基又は２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファ
ニルビニル基が好ましい。 【００２２】 【化１０】 【００２３】の環上の水素原子に置換されていてもよい
低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級
アルコキシカルボニル基の意義は、前記と同様である。
また、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ
ル基とは、前記の低級アルキル基のほかに、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された低
級アルキル基をいい、クロロメチル基、ブロモメチル
基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基などが挙げ
られる。 【００２４】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
は、複素環上にそれぞれ異なってもよく、１又は２個置
換することができる。 【００２５】 【化１１】 【００２６】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基は、例えば、 【００２７】 【化１２】 が挙げられる。 【００２８】環上の水素原子が、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はカルボキシル基で置換されていてもよい、 【００２９】 【化１３】 【００３０】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基の具体例としては、 【００３１】 【化１４】 【００３２】が好ましく、またこれらの置換基はＲ4と
して置換されていることが好ましい。また、このとき、
Ｒ3がメタンスルホニル基であり、Ｒ5が水素原子である
ことが、さらに好ましい。 【００３３】なお、具体的な化合物の例としては、メチ
ル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル
ベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３
−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプ
ロピル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２
−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４
−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、エチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ４−
（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタ
ンスルホニルベンゾエート、メチル４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト、ジメチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）イソフタレ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メト
キシベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−ニトロベンゾエート、エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタン
スルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチ
ル−２−ニトロフェニル）アミド、５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド、５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メ
チル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、メチル ４−（５−メチル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸
（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、メチル ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベン
ゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
メチルエステル、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸メチルエステル、２−［４−（５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−
４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
二ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸二ナトリウム塩、５−フルオロ−Ｎ−（２−メ
タンスルホニル−４−オキサゾール−５−イルフェニ
ル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン
酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メ
チルエステル、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホ
ニル−４−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）
フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスル
ホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニ
ル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニ
ル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル
−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタ
ンスルホニル−４−（４−ヒドロキシメチルオキサゾー
ル−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルオキサゾー
ル−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メ
チルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フ
ルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４、５−
ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５
−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−
メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−
フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）
−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−
ビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミドが挙げられる。 【００３４】次に、本発明のＮ置換ベンゾチオフェンス
ルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製
造法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造
することができる。 【００３５】 【化１５】 【００３６】すなわち、化合物（ＩＩＩ）で示されるア
ミンをジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ
と略す）、アセトン、ジメチルホルムアミド（以下、Ｄ
ＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ
と略す）、クロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合
溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナト
リウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７
−エン（以下、ＤＢＵと略す）等の塩基存在下、スルホ
ニルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより製造する
ことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低
級アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ
4が、 【００３７】 【化１６】 【００３８】である場合（式中、Ａは一般式（Ｉ）と同
義であり、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ異なっていてもよ
く、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す）
には、下記に示す製造法によって製造することもでき
る。この場合、Ｒ11が水素原子以外の置換基を有する化
合物の場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す
反応式で説明される製造法によって製造することもでき
る。 【００３９】 【化１７】【００４０】すなわち、文献既知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，２０１７（１９９７））に従い４−
クロロ安息香酸から合成した化合物（IV）で示されるア
ミン（式中、Ｒ12及びＲ13は低級アルキル基を示す）を
ジオキサン、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ク
ロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合溶媒中、−１
０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミ
ド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等
の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）と反応さ
せ、化合物（V）を得た（工程Ｂ）後、エステル加水分
解により化合物（VI）を得る（工程Ｃ）。次に、化合物
（VI）と一般式（VII）で示されるアミン（Ｒ14は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ15は低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示す）をトリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、Ｎ，
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ
と略す）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す）等の縮合剤
を用いて反応させ化合物（VIII）を得た（工程Ｄ）後、
オキシ塩化リン又は五硫化二リンを用いて化合物（Ｉ
ａ）を得る（工程Ｅ）ことにより製造することができ
る。 【００４１】さらに、Ｒ11が水素原子である化合物の場
合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で
説明される製造法によって製造することもできる。 【００４２】 【化１８】 【００４３】すなわち、化合物（VＩ）とセリンエステ
ル塩酸塩、システインエステル塩酸塩又はＳ−トリチル
システインエステル等をトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、ＥＤＣ等の
縮合剤を用いて反応させて得た化合物（IＸ）（式中、
Ｒ16はトリチル基等の保護基を有してもよいヒドロキシ
メチル基又はメルカプトメチル基等を表し、Ｒ17は低級
アルキル基を示す）を、文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３３，９０７（１９９
２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７
３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４４９４（１９
９３）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，１１６５（２００
０）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４
２，４１７１（２００１））に従って化合物（Ｉｂ）を
得る（工程Ｆ及びＧ）。さらにエステル基の還元により
ヒドロキシメチル基に変換することにより化合物（Ｉ
ｃ）を製造することができる（工程Ｈ）。また、化合物
（Ｉｃ）をハロゲン化することにより化合物（Ｉｄ）
（Ｒ18はハロゲン原子を示す）を製造することができ
（工程Ｉ）、さらに化合物（Ｉｄ）のハロゲン原子の還
元によりメチル基に変換することにより化合物（Ｉｅ）
を製造することができる（工程Ｊ）。なお、化合物（Ｉ
ｂ）をエステル加水分解することにより化合物（Ｉｆ）
を製造することができる（工程Ｋ）。 【００４４】 【化１９】 【００４５】また、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級
アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００４６】 【化２０】 【００４７】である場合（Ｒ19及びＲ20はそれぞれ異な
っていてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ
ル基を示す）には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示
す反応式で説明される製造法によって製造することもで
きる。 【００４８】 【化２１】 【００４９】すなわち、化合物（ＸI）（式中、Ｒ12は
前記と同義である）から、文献既知の方法（特開２００
０−２５６２６２号）に従い化合物（XII）（式中、Ｒ
21はハロゲン原子を示す）を得る（工程Ｌ）。さらにチ
オアセトアミド又はホルムアミドにより閉環させること
により化合物（Ｉｇ）を製造することができる（工程
Ｍ）。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級アルキ
ルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００５０】 【化２２】 【００５１】である場合には、下記に示す反応式で説明
される製造法によって製造することができる。 【００５２】 【化２３】 【００５３】すなわち、化合物（V）（式中、Ｒ12は前
記と同義である）のエステル基の還元、続く酸化により
アルデヒド基に変換することにより化合物（XIV）を得
（工程Ｎ、Ｏ）、文献既知の方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，２０１３（１９７９））
に従い化合物（Ｉｈ）を製造することができる（工程
Ｐ）。 【００５４】このようにして生成された一般式（Ｉ）の
化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用
的手段により単離精製することができる。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、常法により薬剤学的に許容しうる
酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機
酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ト
シル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属との塩に導くことができる。 【００５５】一般式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子
に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明に
は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異
性体の混合物が含まれる。また、一般式（Ｉ）の化合物
には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式（Ｉ）
の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。一般
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に投与することができる。投与のため
の剤形は、薬学的に許容される添加剤としては、賦形
剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散
剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の
方法により製剤化することができる。 【００５６】経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経
口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤
を配合し、公知の方法に従って製造することができる。
このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトー
ル、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤等が用いられる。 【００５７】非経口的には、注射剤、直腸投与製剤等と
して投与することができる。注射剤としては、例えば無
菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は
例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しう
る塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造
される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン
酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝
剤、溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型
（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすることができ、こ
の場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、
通常の方法で製造することができる。 【００５８】直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられ
る。坐剤は例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的
に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶
解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。
また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与
製剤とすることもできる。また、一般式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容しうる塩は鼻腔内又は吸入によっ
て投与することもできる。吸入製剤は化合物を肺領域に
直接送達するので、速効性が得られる利点がある。エア
ゾールとする場合は、エアゾールの粒径は０．５μm〜
５μmとすることが好ましく、適切な推進剤、例えば
１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，
１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二
酸化炭素、空気又は他の適切なガスを使用して定量的に
噴射することができる。また、ポンプ式のスプレー、ネ
ブライザー、アトマイザー等を使用して吸入することも
できる。これらの製剤は、通常の方法により製造される
が、必要に応じて、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸塩、
乳酸塩又はリン酸塩緩衝液など）、安定化剤（例えば、
亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロールなどの抗酸化
剤、エチレンジアミン四酢酸のような金属キレート化剤
など）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラ
オキシ安息香酸エステルなど）などを加えることができ
る。 【００５９】一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容しうる塩の成人１日当たりの投与量は、経口投与の場
合には、約１０μｇから１ｇが適切であり、約１００μ
ｇから１００mgが好ましい。注射剤又は吸入剤として投
与する場合には、経口投与の１０分の１量から２分の１
量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の手術の
状況や体重、年齢等により適宜増減することが可能であ
る。一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる
塩の毒性は低く、６週齢の雄性ラットに対する経口投与
（単回、３００mg／kg）後３日間の観察で、特記すべき
毒性所見はなく、これらの化合物の安全性は高いと判断
される。 【００６０】 【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 【００６１】［参考例１］［４−（５−フルオロ−３−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸 メチル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルベンゾエート２４．８ｇをメタノール５００mLに
溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５０mLを加え
た。加熱還流下３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣に水を加えエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をエーテル洗浄し、無
色粉末として標題化合物１４．３ｇを得た。融点：290
℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.66（3H,s）,3.05（3H,s）,6.76
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
75（1H,dd,J=4.6,9.0Hz）,7.82（1H,d,J=8.8Hz）,8.17
（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.49（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）:3239,2925,1687,1609,1501,1442,142
1,1400,1356,1287,1161 cm-1. 【００６２】［参考例２］（２Ｓ）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ル）スルホニルアミノ−３−メタンスルホニルフェニル
カルボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩３．７８ｇをジクロ
ロメタン１００mLに懸濁し、０℃にてトリエチルアミン
３．８mLを加えた。ここに、［４−（５−フルオロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸１０．０ｇのジ
クロロメタン懸濁液１００mLを加えた。同温にて５分間
撹拌後、ＥＤＣ塩酸塩５．１９ｇを加え、室温にて１９
時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した
後、ジクロロメタン層を分離し、溶媒を減圧留去して得
られた残渣に酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液（１：１）を
加え水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を
メタノールにて洗浄し、無色粉末として標題化合物９．
２２ｇを得た。 融点：162−163℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.49 (3H, d, J=7.3Hz）, 2.69 (3
H, s）, 3.07 (3H, s）,3.79 (3H, s）, 4.74 (1H,dq,J
=7.3,7.3Hz）, 6.96 (1H,d,J=7.3Hz）, 7.28 (1H,ddd,J
=2.4,8.6,8.8Hz）,7.47 (1H,dd,J=2.4, 9.2Hz）, 7.77
(1H,dd,J=4.7,8.8Hz）, 7.81 (1H,d,J=8.7Hz）, 7.89
(1H,dd,J=2.0,8.7Hz）, 8.25 (1H,d,J=2.0Hz）, 9.71
(1H,s）. IR νmax（KBr）:3323,3222,3068,3003,2924,1737,163
6,1607,1496,1306,1165,924 cm-1. 【００６３】［参考例３］５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド メチル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルベンゾエート２．０８ｇをトルエン１２０mLに溶
解し、−３０℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌジイソブ
チルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液２２．５mLを
加えた。同温にて５時間撹拌し、反応溶液に水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナ
トリウムカリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪
拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物１．３８ｇを得た。 融点：120-121 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.96(3H,s), 4.68
(2H,s), 7.26(1H,ddd,J=2.4,8.7,9.0Hz), 7.46（1H,dd,
J=2.4,9.0Hz）, 7.57（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,7.75（1H,
dd,J=4.5,8.7Hz）,7.77（1H,d,J=8.4Hz）, 7.86(1H,d,J
=1.8Hz), 9.48(1H,s). IR νmax（KBr） : 3504,3221,1608,1497,1347,1296,11
50,926 cm-1. 【００６４】［参考例４］４−（５−フルオロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−
３−メタンスルホニルベンズアルデヒド ５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−メタ
ンスルホニルフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド８３０mgを酢酸エチル２５
mLに溶解し、活性二酸化マンガン４．１５ｇを加え、室
温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、
セライト濾過を行い、二酸化マンガンを除去した。溶媒
留去し、無色粉末として標題化合物６９６mgを得た。 融点：167-170℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.70（3H,s）, 3.10（3H, s）,
7.31(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.48（1H, dd, J=
2.4, 9.0Hz）, 7.78（1H, dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.96（1
H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.36
(1H, d, J=2.1Hz),9.90(1H, s), 9.92(1H, s). IR νmax（KBr） : 3260,1694,1602,1496,1308,1164,91
2 cm-1. 【００６５】［参考例５］（２S）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイル
アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル ［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニ
ル］安息香酸１４．３ｇをクロロホルム４５０ｍＬに溶
解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩７．５
４ｇ及びEDC塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃にてト
リエチルアミン６．８０ｍLを加えた。同温にて２時間
撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止
した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物１
２．９ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.71（3H,s）,3.07（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.00（1H,dd,J=4.2,11.4Hz）,4.15（1H,dd,J=
5.4,11.4Hz）,4.85（1H,dd,J=4.2,5.4Hz）,7.33（1H,d
d,J=2.1,8.6Hz）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.79（1
H,dd,J=4.6,8.6Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.00（1H,d
d,J=2.1,8.8Hz）,8.32（1H,d,J=2.1Hz）,9.76（1H,s）. IRνmax（KBr）:3401,1735,1655,1606,1510,1491,1440,
1353,1308,1164,1136 cm -1. 【００６６】［製造例１］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
１）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト９８５ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ３ｍＬの混合
溶媒に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１７０ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０
℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン１．２８ｇを加え、室温にて１
時間撹拌した。さらに室温にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）１５０ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌し
た。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物９１１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.74（1H,d,J=8.
6Hz）,7.89（1H,d,J=2.1Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.84
（1H,s）. IR νmax（KBr）:3217,1720,1608,1504,1442,1392,130
8,1165,1119 cm-1. 【００６７】［製造例２］エチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
２）の合成 製造例１と同様にしてエチル ４−アミノ−３−メタン
スルホニルベンゾエート５５９ｍｇから無色粉末として
標題化合物５２９ｍｇを得た。 融点：167−169℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.36（3H,t,J=7.1Hz）,2.70（3H,
s）,3.06（3H,s）,4.36（2H,q,J=7.1Hz）,7.47（1H,dd,
J=2.0,8.8Hz）,7.74（1H,d,J=8.8Hz）,7.78（1H,d,J=2.
0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8H
z）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3224,2985,1716,1608,1500,1358,130
0,1142 cm-1. 【００６８】［製造例３］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
（化合物３）の合成 製造例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−
３−メタンスルホニルベンゾエート１２８ｍｇから無色
粉末として標題化合物１４８ｍｇを得た。 融点：236-238℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.54（9H,s）,2.52（3H,s）,3.28
（3H,s）,7.55-7.80（4H,m）,8.00（1H,s）,8.25-8.30
（1H,m）. IR νmax（KBr） :3467,2974,2327,1705,1662,1597,147
7,1396,1296,1130,1099cm-1. 【００６９】［製造例４］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート（化合物
４）の合成 製造例１と同様にしてメチル ４−アミノ−３−エタン
スルホニルベンゾエート７６ｍｇから無色粉末として標
題化合物８０ｍｇを得た。 融点：172-173℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.27（3H,t,J=7.3Hz）,2.74（3H,
s）,3.24（2H,q,J=7.3Hz）,3.77（3H,s）,7.20-7.31（2
H,m）,7.43-7.56（3H,m）,8.31（1H,s）. IR νmax（KBr）:3482,3217,2931,1709,1597,1481,143
9,1284,1126 cm-1. 【００７０】［製造例５］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト（化合物５）の合成 メチル ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチ
ルベンゾエート１３５ｍｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍ
ｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−ク
ロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌後、
５時間加熱還流した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）、水素化
ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇ及び５−クロロ−
２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン５０ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。原料消
失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：２）にて精製し、無色粉末として標
題化合物１０２ｍｇを得た。 融点：205−207℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.65（3H,s）,2.71（3H,s）,3.04
（3H,s）,3.87（3H,s）,7.49（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
68（1H,s）,7.77（1H,d,J=8.6Hz）,7.80（1H,d, J=2.0H
z）,8.42（1H,s）,9.73（1H,s）. IR νmax（KBr）:3259,1728,1604,1554,1504,1439,138
5,1354,1300,1257,1157,1092 cm-1. 【００７１】［製造例６］ジメチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）イソフタレート（化合物６）の合成 ジメチル ４−アミノイソフタレート１１５ｍｇをＴＨ
Ｆ８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（油状、６０％）
２２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した後、同温に
て５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて３０分
間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（油状、６０％）
２６ｍｇを加え、６時間加熱還流した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして
標題化合物６２ｍｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.64（3H,s）,3.88（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.44（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,7.71（1H,d,J=8.
8Hz）,7.74（1H,d,J=2.0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
11（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.63（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3440,3140,2954,1724,1693,1608,150
0,1439,1331,1246,1165,1119 cm-1. 【００７２】［製造例７］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾエート（化合物７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート１２０
ｍｇ及び５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン１５０ｍｇをピリジン４ｍＬ
に溶解し、室温で１４時間攪拌した。原料消失を確認
後、０℃にて水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）に
て精製し、無色アモルファスとして標題化合物１１０ｍ
ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.55（3H,s）,3.79（3H,s）,3.86
（3H,s）,7.42（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=
2.0,8.6 Hz）,7.61（1H,d,J=2.0Hz）,7.62（1H,d,J=8.6
Hz）,7.68（1H,d,J=8.6Hz）,7.71（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3248,2951,1716,1601,1512,1439,135
0,1284,1242,1161,1115cm-1. 【００７３】［製造例８］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−ニトロベンゾエート（化合物８）の合成 製造例６と同様にしてメチル ４−アミノ−３−ニトロ
ベンゾエート１２２ｍｇから黄色粉末として標題化合物
１４６ｍｇを得た。 融点：164−165℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2,47（3H,s）,3.84（3H,s）,7.56
（1H,d,J=8.6Hz）,7.57（1H,brd,J=8.6Hz）,8.01（1H,
d,J=1.8Hz）,8.06（1H,d,J=8.6Hz）,8.07（1H,brd,J=8.
6Hz）,8.25（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3442,3237,3060,2949,1732,1621,153
5,1507,1440,1356,1297,1164,1106 cm-1. 【００７４】［製造例９］５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタ
ンスルホニルフェニル）アミド（化合物９）の合成 製造例６と同様にして２，４−ジメタンスルホニルアニ
リン２００ｍｇから無色粉末として標題化合物３６８ｍ
ｇを得た。 融点：176−178℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2,65（3H,s）,3.00（3H,s）,3.
07（3H,s）,7.44（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.71（1H,d,J=
8.6Hz）,7.76（1H,d,J=1.8Hz）,7.92（1H,d,J=8.8Hz）,
8.04（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.34（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3236,3020,1593,1489,1392,1354,130
4,1157 cm-1. 【００７５】［製造例１０］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−ニトロフェニル）アミド（化合物１０）の合成 製造例６と同様にして４−アセチル−２−ニトロアニリ
ン９６ｍｇから無色粉末として標題化合物５９ｍｇを得
た。 融点：130-131℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.58（3H,s）,2.69（3H,s）,7.46
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.73（1H,d,J=8.6Hz）,7.78（1
H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.8Hz）,8.16（1H,dd,J=
1.8,8.8 Hz）,8.74（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3745,3479,3363,3262,3089,2927,285
8,1689,1620,1531,1419,1354,1115,1080 cm-1. 【００７６】［製造例１１］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
１）の合成 ４−アミノ−３−メタンスルホニルアセトフェノン２４
１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ５ｍＬの混合溶媒に
溶解し、−７８℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１３６ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、−
７８℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン３５０ｍｇを加え、徐々に
昇温し、−１０℃にて１時間撹拌した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物
４２７ｍｇを得た。 融点：207-209℃1 H-NMR（CDCl3）: δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.07
（3H,s）,7.46（1H,dd,J=1.9,8.7Hz）,7.72-7.79（2H,
m）,7.86（1H,d,J=8.6Hz）,8.10（1H,d,J=8.6Hz）,8.40
（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）:3456,3236,3086,3005,2924,2854,167
0,1593,1489,1389,1354,1308,1261,1165,1130,1053 cm
-1. 【００７７】［製造例１２］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
２）の合成 製造例１１と同様にして４−アミノ−３−メタンスルホ
ニルベンゾフェノン９４ｍｇから無色粉末として標題化
合物６８ｍｇを得た。 融点：144-146℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.08（3H,s）,7.45-
7.50（3H,m）,7.58-7.62（2H,m）,7.68-7.71（4H,m）,
7.85（1H,d,J=8.6Hz）,7.97（1H,d,J=8.6Hz）,8.31（1
H,brs）. IR νmax（KBr）:3456,3248,3001,2927,2858,2256,170
9,1655,1597,1496,1450,1389,1350,1308,1161,1130,108
4 cm-1. 【００７８】［製造例１３］ ５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロ
キシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
（化合物１３）の合成 製造例１の化合物３０５ｍｇ をトルエン１０ｍＬ溶媒
に溶解し、−７８℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌのジ
イソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液２．２ｍ
Ｌを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃まで徐々に
昇温し１時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで希釈し、さらに酒石酸ナトリウ
ム，カリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物２３０
ｍｇを得た。 融点：183-184℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.83（1H,brs）,2.69（3H,s）,2.9
7（3H,s）,4.69（2H,d,J=5.7Hz）,7.47（1H,dd,J=2.1H
z,8.7Hz）,7.57（1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz）,7.74（1H,d,J
=9.3Hz）,7.78（1H,d,J=9.3Hz）,7.79（1H,d,J=2.1H
z）,7.86（1H,d,J=2.1Hz）,9.49（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3563,3236,1612,1500,1392,1277,1142
cm-1. 【００７９】［製造例１４］エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート（化合物１４）の合成 ４−アミノ安息香酸エチルエステル６０ｍｇをピリジン
３ｍＬに溶解し、０℃にて５−クロロ−２−クロロスル
ホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１２３ｍｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。原料消失を確認後、２
ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）にて精製し、淡桃色粉末として標題化合物８０
ｍｇを得た。 融点：224−226℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.26（3H,t,J=7.1Hz）,2.50（3
H,s）,4.23（2H,q,J=7.1Hz）,7.27（2H,d,J=8.8Hz）,7.
57（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.84（2H,d,J=8.8Hz）,8.01
（1H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.6Hz）． IR νmax（KBr）：3213,1696,1608,1511,1347,1288,115
9 cm-1 . 【００８０】［製造例１５］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ルフェニル）アミド（化合物１５）の合成 製造例１４と同様にして４−ベンゾイルアニリン１２６
ｍｇから無色粉末として標題化合物１８７ｍｇを得た。 融点：198−200℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.56（3H,s）,7.22-7.26（2H,
m）,7.44-7.48（3H,m）,7.55-7.60（1H,m）,7.70-7.76
（6H,m）． IR νmax（KBr）：3213,2927,1724,1639,1589,1508,145
0,1408,1288,1234,1149cm-1 . 【００８１】［製造例１６］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンス
ルホニルフェニル）アミド（化合物１６）の合成 製造例１４と同様にして２−メタンスルホニルアニリン
１００ｍｇから無色粉末として標題化合物５２ｍｇを得
た。 融点：191-193℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.00（3H,s）,7.24-
7.29（1H,m）,7.35（1H,s）,7.74-7.80（2H,m）,7.46
（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.74-7.80（1H,m）,7.85（1H,d
d,J=1.5,7.9Hz）. IR νmax（KBr）:3467,3371,3228,3016,2927,2858,171
2,1624,1566,1485,1408,1288,1134,1026 cm-1. 【００８２】［製造例１７］メチル ４−（５−フルオ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合
物１７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１４．０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）６．１０ｇを加えた。
同温にて４０分間撹拌後、０℃にて５−フルオロ−２−
クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
１６．０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。原料消失
を確認後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチル
にて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に再結晶（酢
酸エチル／エーテル）にて精製し、無色粉末として標題
化合物２４．８ｇを得た。 融点：202−204℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.28（1H,ddd,J=2.6,8.7,8.9Hz）,7.46（1H,d
d,J=2.6,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）,7.87（1
H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,
d,J=2.0Hz）,9.83（1H,s）. IR νmax（KBr）:3182,1724,1604,1504,1442,1396,134
6,1303,1157 cm-1. 【００８３】［製造例１８］メチル ４−（５−メチル
−３−メチルベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物１
８）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１８３ｍｇをＴＨＦ８．０ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）９６ｍｇを加えた。同
温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−メチル−２−クロ
ロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２５
０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。原料消失を確
認後、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝３／１〜１／１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物１８１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）,2.70（3H,s）,3.02
（3H,s）,3.89（3H,s）,7.35（1H,dd,J=2.2,8.8Hz）,7.
60（1H,d,J=2.2Hz）,7.69（1H,d,J=8.8Hz）,7.88（1H,
d,J=8.8Hz）,8.18（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.50（1H,d,J
=1.8Hz）. IR νmax（KBr）:3460, 3178,3016,2927,2861,1724,160
4,1500,1439,1396,1300,1130,1061 cm-1. 【００８４】［製造例１９］５−フルオロ−３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
９）の合成 （４−アミノ−３−メタンスルホニル）アセトフェノン
６．３０ｇをＴＨＦ１６８ｍＬ及びＤＭＦ４２ｍＬの混
合溶媒に溶解し、−４０℃にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）４．７０ｇを加えた。同温にて１０分間撹
拌後、同温にて５−フルオロ−２−クロロスルホニル−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８．６０ｇを加え、
同温にて４時間撹拌した。原料消失を確認後、同温にて
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、濃塩酸に
てｐＨ１とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、残渣をクロロホルムにて希釈し、その溶液を
活性炭処理した後に溶媒留去し、得られた結晶をメタノ
ールで洗浄し、無色粉末として標題化合物１０．９ｇを
得た。 融点：174−175℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.08
（3H,s）,7.29（1H,ddd,J=2.5,8.8,8.8Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.5,8.8Hz）,7.77（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.84（1
H,d,J=8.6Hz）,8.12（1H,dd,J=2.2,8.6Hz）,8.42（1H,
d,J=2.2Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3243,3092,3006,2925,1672,1599,144
3,1392,1262,1130,1056,1029 cm-1. 【００８５】［製造例２０］メチル ４−（３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−
メタンスルホニルベンゾエート（化合物２０）の合成 ５％パラジウム／炭素６４０ｍｇをメタノール３０ｍＬ
及びジオキサン３０ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素雰囲
気下１０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にてメチル
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ[b]チオフェン−
２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾ
エート３３０ｍｇを加え、水素雰囲気下５気圧にて３日
間撹拌した。原料消失を確認後、反応液をろ過し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝２／１）にて精製し、無色粉末として標題化合
物７０ｍｇを得た。 融点：170−172℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.75（3H,s）,3.04（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.49（1H,dd,J=7.1,7.7Hz）,7.51（1H,dd,J=
7.1,7.7Hz）,7.83（2H,d,J=7.7Hz）,7.89（1H,d,J=8.8H
z）,8.20（1H,dd,J=2.0, 8.8Hz）,8.51（1H,d,J=2.0H
z）,9.82（1H,s）. IR νmax（KBr）:3209,1720,1604,1500,1442,1392,135
0,1308,1165,1122 cm-1. 【００８６】［製造例２１］（２S）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル（化合
物２１）の合成 メチル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルベンゾエート２４．８ｇを加水分解して得られた
［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニ
ル］安息香酸１４．３ｇをクロロホルム４５０ｍＬに溶
解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩７．５
４ｇ及びEDC塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃にてト
リエチルアミン６．８０ｍLを加えた。同温にて２時間
撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止
した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物１
２．９ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.71（3H,s）,3.07（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.00（1H,dd,J=4.2,11.4Hz）,4.15（1H,dd,J=
5.4,11.4Hz）,4.85（1H,dd,J=4.2,5.4Hz）,7.33（1H,d
d,J=2.1,8.6Hz）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.79（1
H,dd,J=4.6,8.6Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.00（1H,d
d,J=2.1,8.8Hz）,8.32（1H,d,J=2.1Hz）,9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）:3401,1735,1655,1606,1510,1491,144
0,1353,1308,1164,1136cm -1. 【００８７】［製造例２２］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物２２）の合成 （２S）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ−３
−メタンスルホニル］ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキ
シ−プロピオン酸メチルエステル１２．９ｇをＴＨＦ１
８０ｍＬに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，３８巻，２６頁，１９７３年，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５８巻，４４９４頁，１９９３年）
６．８０ｇを加え、６０℃にて２時間撹拌した。原料消
失を確認後、溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）にて精
製し、無色アモルファスとして標題化合物９．９２ｇを
得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.02（3H,s）,3.81
（3H,s）, 4.60（1H,dd,J=9.0,10.6Hz）,4.69（1H,dd,J
=7.9,9.0Hz）,4.93（1H,dd,J=7.9,10.6Hz）,7.29（1H,d
dd,J=2.1,8.8,8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,7.7
6（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.15
（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,8.43（1H,d,J=2.1Hz）,9.81（1
H,s）. IR νmax（KBr）:3226,1737,1647,1608,1498,1441,139
5,1355,1308,1248,1211,1164 cm-1. 【００８８】［製造例２３］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２３）の合
成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４
−カルボン酸メチルエステル１．１０ｇをジクロロメタ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、−２０℃にてブロモトリクロ
ロメタン４９８ｍｇを加えた。さらに同温にてＤＢＵ７
００ｍｇを滴下し、同温にて５分間攪拌後、０℃まで昇
温し３．５時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル＝２０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物
５９７ｍｇを得た。 融点：290−292℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.30（1H,ddd,J=2.4,8.7,8.7Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.4,9.0Hz）,7.77（1H,dd,J=4.8,9.0Hz）,7.94（1
H,d,J=9.0Hz）, 8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0H
z）,8.57（1H,d,J=2.1Hz）,9.78（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,1720,1618,1590,1518,1485,144
0,1355,1320,1303,1259,1162,1136 cm-1. 【００８９】［製造例２４］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸（化合物２４）の合成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエ
ステル７．８５ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解し、室
温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍL及び水１
５ｍLを加え、１５分間撹拌した。析出した結晶を水９
０ｍＬを加えることにより溶解し、同温にて１７時間攪
拌した。溶媒留去した後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４５
ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した後、水洗し、得ら
れた粗結晶にＤＭＦ１００ｍＬを加え加熱還流した。熱
時ろ過した後、エタノール７０ｍＬを加え再結晶した。
得られた結晶をろ取し、エタノール、水で交互に数回洗
浄し、減圧下五酸化二リンにて乾燥し、無色粉末として
標題化合物５．７８ｇを得た。 融点：289−291℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.55（3H,s）,3.41（3H,s）,7.
44（1H,ddd,J=1.8,8.7,9.0Hz）,7.64（1H,d,J=8.4Hz）,
7.79（1H,dd,J=1.8,9.9Hz）,8.08（1H,dd,J=4.8,8.7H
z）,8.19（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,8.41（1H,d,J=1.8H
z）,8.84（1H,s）. IR νmax（KBr）：3232,1717,1690,1616,1487,1440,135
5,1313,1161,1140 cm-1. 【００９０】［製造例２５］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２５）の合成 二臭化銅４９５ｍｇをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶
解し、室温にてヘキサメチルテトラミン３１０ｍｇを加
えた。０℃にてDBU３３７ｍｇを滴下し、同温にて５分
間撹拌後、０℃にて２−［４−（５−クロロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−ジヒドロ−
オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを加え、
室温にて３時間攪拌した。原料消失を確認後、反応液に
酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム
水溶液及び２５％アンモニア水溶液の１：１混合液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１１
０ｍｇを得た。 融点：237-239℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.70（3H,s）,3.05（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.47（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.74（1H,d,J=8.
7 Hz）,7.79（1H,d,J=2.1Hz）,7.93（1H,d,J=9.0Hz）,
8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0Hz）,8.56（1H,d,
J=2.1Hz）, 9.72（1H,brs）. IR νmax（KBr）： 3231,1744,1486,1317,1136 cm-1. 【００９１】［製造例２６］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸（化合物２６）の合成 製造例２４と同様の方法にて２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸メチルエステル７０ｍｇから無色粉末
として標題化合物６８ｍｇを得た。 融点：296-298℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.58（3H,s）,3.37（3H,s）,7.
55（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.62（1H,d,J=8.7Hz）,8.01
（1H,d,J=2.1Hz）,8.09（1H,d,J=8.4Hz）,8.12（1H,dd,
J=2.1,8.4Hz）,8.40（1H,d,J=2.1Hz）,8.83（1H,s）. IR νmax（KBr）：3221,2924,1701,1485,1311,1153 cm
-1. 【００９２】［製造例２７］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸ニナトリウム塩（化合物２７）の合
成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエ
ステル２９０ｍｇをメタノール３０ｍＬに溶解し、ナト
リウムメトキシド７７ｍｇを加えた。室温にて８時間撹
拌後、エーテルを加え析出した結晶をろ取した後、エー
テル洗浄し、無色粉末として標題化合物３００ｍｇを得
た。 融点：341−343℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.49（3H,s）,3.42（3H,s）,7.
26（1H,ddd,J=2.4,8.8,9.0Hz）,7.40（1H,dd,J=9.0,9.0
Hz）,7.56（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）,7.89 (1H,dd,J=2.2,
9.0Hz),7.95（1H,d,J=9.0Hz）,8.19（1H,d,J=2.2Hz）. IR νmax（KBr）：3490,1609,1570,1523,1470,1441,140
0,1302,1280,1119 cm-1. 以下、製造例１と同様にして製造例２８〜４９の化合物
２８〜４９を合成した。 【００９３】 【表１】【００９４】 【表２】【００９５】［製造例５０］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾイルアミノ］酢酸（化合物
５０）の合成 製造例３７の化合物１０４ｍｇをエタノール２５ｍＬに
溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを
加えた後、同温にて１５時間攪拌した。原料消失を確認
後、溶媒留去し、エーテル抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留
去後、得られた粉体をエーテルで洗浄し、淡黄色粉体と
して標題化合物９７ｍｇを得た。 融点：282-285℃1 H-NMR（CDCl3/CD3OD）:δ 2.50（3H,s）,3.82（2H,
s）,3.84（3H,s）,7.10-7.15（2H,m）,7.20-7.35（2H,
m）,7.60-7.70（2H,m）． IR νmax（KBr）:3394,2974,1604,1554,1493,1412,128
4,1230,1130 cm-1 . 【００９６】［製造例５１］メチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウ
ム塩（化合物５１）の合成 製造例１の化合物１１５ｍｇをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１５ｍ
ｇを加えた。同温にて１．５時間撹拌後、溶媒留去し、
得られた粉体をエーテルで洗浄し、無色粉末として標題
化合物６１ｍｇを得た。 融点：>300℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.51（3H,s）,3.37（3H,s）,3.7
2（3H,s）,7.39（1H,d,J=2.1,8.8Hz）,7.40（1H,dd,J=
1.8,8.5Hz）,7.68（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,7.80（1H,d,J
=1.8Hz）,7.93（1H,d,J=8.5Hz）,8.23（1H,d,J=1.8H
z）. IR νmax（KBr）:3448,1705,1597,1481,1442,1292,113
4, 1103 cm-1. 製造例４３、４４及び４６の化合物をエステル加水分解
した後、製造例５１と同様の条件でナトリウム塩とし、
それぞれ製造例５２、５３及び５４の化合物５２、５３
及び５４を合成した。 【００９７】 【表３】【００９８】以下に、各製造例の機器データを示す。 【００９９】 【表４】 【０１００】 【表５】【０１０１】 【表６】【０１０２】 【表７】【０１０３】 【表８】【０１０４】 【表９】 【０１０５】［製造例５５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチ
アゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５５）
の合成 アルゴン雰囲気下、２−メタンスルホニル−４−（５−
メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）アニリン
４１mgを、ＴＨＦ（３mL）−ジメチルアセトアミド（３
mL）の混合溶液に溶解した。これを−２５℃に冷却し、
水素化ナトリウム（油状、６０％）１５mgを加え、同温
にて１０分間攪拌した。さらに、２−クロロスルホニル
−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン４
４mgを加え、同温にて２時間撹拌後、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸
にて反応を停止した。反応液を室温に戻した後、酢酸エ
チル−トルエン（２：１）にて抽出し、有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物５
１mgを得た。 融点：216−217℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.29 (3H,s）, 2.68 （3H,s）, 2.
99 （3H,s）, 3.93 （3H,s）, 7.27 （1H,ddd,J=2.6,8.
6, 8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.6,9.2Hz）,7.75（1H,dd,J
=4.7,8.8Hz）,7.82（1H,d, J=8.7Hz）,7.96 （1H,dd,J=
2.1,8.7Hz）,8.25（1H,d,J=2.1Hz）,9.57（1H,s）. IR νmax（KBr）:3202,2989,2910,1604,1558,1501,144
1,1349,1298,1253,1156,1133,926 cm-1. 【０１０６】［製造例５６］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオ
キサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５６）
の合成 オキシ塩化リン２６mLに、（２Ｓ）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ル）スルホニルアミノ−３−メタンスルホニルフェニル
カルボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル５．２
８ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻
し、氷に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製
し、無色粉末として標題化合物２．０２ｇを得た。 融点：232-233℃1 H-NMR（DMSO-d6）: δ2.02（3H,s）, 2.57（3H,s）,
3.32（3H,s）, 3.96（3H,s）, 7.46（1H, ddd, J=2.5,
9.0,9.0Hz）, 7.54（1H,d,J=8.4Hz）, 7.81（1H,dd,J=
2.5,9.9Hz）, 8.06（1H,dd,J=1.9,8.4Hz）, 8.10（1H,d
d,J=4.9,9.0Hz）, 8.26（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）: 3253,3083,3000,2922,1665,1491,144
2,1393,1354,1308,1169,1131 cm-1. 【０１０７】［製造例５７］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物５７）の合成 ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスルホニル
−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド１５０mgの
１，４−ジオキサン溶液５mLに、五硫化二リン１３５mg
を加え４．５時間加熱還流した。反応液に水を加えて反
応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：
１）にて精製し、アモルファスとして標題化合物１１５
mgを得た。1 H-NMR（CDCl3）: 2.51 (3H,s), 2.69 (3H,s), 3.02 (3
H,s), 7.27 (1H,ddd,J=2.4,8.6,8.9Hz), 7.47 (1H,dd,J
=2.4,9.2Hz), 7.50 (1H,s), 7.76 (1H,dd,J=4.8,8.9H
z), 7.86 (1H,d,J=8.8Hz), 8.05 (1H,dd,J=2.1,8.8Hz),
8.35 (1H,d,J=2.1Hz), 9.64 (1H,s). IR νmax（KBr）: 3240,3010,2926,1607,1499,1353,130
2,1160,994 cm-1. 以下、製造例５６及び製造例５７と同様にして製造例５
８〜６２の化合物を合成した。 【０１０８】 【表１０】【０１０９】［製造例６３］５−フルオロ−Ｎ−［４−
（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−
メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホンアミド（化合物６３）の合成 リチウムアルミニウムヒドリド２９８mgのＴＨＦ懸濁液
２２６mLに、５℃にて２−［４−（５−フルオロ−３−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４
−カルボン酸メチルエステル４．５２gを溶解したＴＨ
Ｆ溶液４５２mLを滴下し、室温にて６時間攪拌した。さ
らにリチウムアルミニウムヒドリド２９８mgを加え、室
温にて１４時間攪拌した。原料消失を確認後、１０℃に
て水１０mLを加えて反応を停止し、３０分間攪拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣にクロロホルムを加
え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ硫酸、水、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製した。得
られた結晶にクロロホルム１４０ｍL、ヘキサン２８ｍL
を加え加熱還流した。熱時ろ過した後、再結晶により得
られた結晶をろ取し、減圧下乾燥し、淡黄色粉末として
標題化合物２．５８ｇを得た。 融点：209-210℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.69（3H,s）,3.04（3H,s）,4.80
（2H,s）,7.22（1H,s）,7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.8H
z）,7.47（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.
8Hz）,7.88（1H,d,J=8.8Hz）,8.09（1H,dd,J=2.2,8.8H
z）,8.42（1H,d,J=2.2Hz）,9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）：3423,3237,3114,3026,2930,1605,150
9,1445,1354,1294,1152,1135 cm-1. 【０１１０】［製造例６４］Ｎ−［４−（４−クロロメ
チルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフ
ェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド（化合物６４）の合成 ５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシメチルチア
ゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンア
ミド１５９mgをクロロホルム２０mLに懸濁した。０℃に
て塩化チオニル４７μＬを加え、室温にて２１時間撹拌
した。さらに塩化チオニル１mLを加え１時間加熱還流し
た。さらにトリエチルアミン２mLを０℃にて加え３時間
撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。酢
酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し、淡褐色粉末として標題化合物１０
４mgを得た。 融点：190−191℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）, 3.04（3H,s）, 4.7
0（2H,s）, 7.28（1H,ddd,J=2.5,8.6,8.8Hz）, 7.34（1
H,s）, 7.47（1H,dd,J=2.5,9.2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.89（1H,d,J=8.8Hz）,8.11 （1H, dd, J=
2.2, 8.8Hz）,8.41（1H,d,J=2.2Hz）,9.66（1H,s）. IR νmax（KBr）:3236,3098,3027,2927,1607,1507,145
7,1354,1306,1156,1137,912 cm-1. 【０１１１】［製造例６５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物６５）の合成 Ｎ−［４−（４−クロロメチルチアゾール−２−イル）
−２−メタンスルホニルフェニル］−５−フルオロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
６４mgをアセトン１０mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム１
８０mgを加え２４時間加熱還流した後、さらにヨウ化ナ
トリウム１８０mgを加えて１９時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し水、５％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨード
メチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニル
フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミドを、トルエン（５mL）−ジメチルスルホ
キシド（０．５mL）の混合溶液に溶解し、水素化トリブ
チルスズ４５μＬ及び１．０６ｍｏｌ／Ｌトリエチルホ
ウ素のヘキサン溶液１３μＬを加え室温にて６時間撹拌
した。さらに水素化トリブチルスズ２４μＬを加えて室
温にて３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、有機
層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末として標題化合
物２９mgを得た。 融点：199−200℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）, 2.69（3H,s）, 3.0
3（3H,s）, 6.91（1H,s）, 7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.
8Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）, 7.75（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.87（1H,d,J=8.7Hz）, 8.09 （1H,dd,J=2.
1,8.7Hz）, 8.40（1H,d,J=2.1Hz）, 9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,3105,3028,2925,1607,1508,144
2,1355,1308,1162,1135,913 cm-1. 以下、製造例６３〜６５と同様にして製造例６６〜６８
の化合物６６〜６８を合成した。 【０１１２】 【表１１】 【０１１３】［製造例６９］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）の合成 （４Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニル］チアゾリン−４−カルボン酸
メチルエステル１１．０６ｇをジクロロメタン２０４mL
に溶解し、０℃にてブロモトリクロロメタン２．４mLを
５分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、
ＤＢＵ７．６mLを１５分間かけて滴下した。室温にて５
時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止し
た。有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し、無色粉末として標題化合物９．１
８ｇを得た。 融点：241−242℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.61 (3H,s）, 3.38（3H,s）,
3.87 （3H,s）,7,47（1H,ddd,J=2.5,9.0,9.0Hz）, 7.60
（1H,d,J=8.6Hz）, 7.83（1H,dd,J=2.5,9.9Hz）,8.11
（1H,dd,J=4.7,9.0Hz）, 8.22（1H,dd,J=2.1, 8.6Hz）,
8.44（1H,d,J=2.1Hz）, 8.63（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3193,3113,3021,3003,2923,1730,160
6,1509,1392,1359,1295,1225,1162,1131,988,918 cm-1. 【０１１４】［製造例７０］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸（化合物７０）の合成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル９５４mgをメタノール４５mLに溶解し、１ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム４．０ｍLを加えた。加熱還流下２
０分間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をエー
テル−水（１：１）にて抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸を加え、析出した結晶をエーテル洗浄し、無色粉末
として標題化合物７４６mgを得た。 融点：257-258℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.59（3H,s）,3.36（3H,s）,
7.45（1H,ddd,J=2.3,8.8,8.8Hz）,7.57（1H,d,J=8.5H
z）,7.81（1H,dd,J=2.3,9.9Hz）,8.09（1H,dd,J=5.0,8.
8Hz）,8.18（1H,dd,J=2.0,8.5Hz）,8.42（1H,d,J=2.0H
z）,8.51（1H,s）. IR νmax（KBr）：3448,3233,3104,3027,2924,1711,160
7,1516,1461,1352,1306,1217,1153,1137 cm-1. 【０１１５】［製造例７１］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物７１）の合成 Ｎ−（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）
−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド２００mgをクロロホルム４．０mLに
溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイ
ド１９４mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に
水を加えて反応を停止した後、一度溶媒留去し、１ｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査
をメタノールで洗浄し、無色固体としてＮ−（４−ブロ
モアセチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フ
ルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド２０１mgを得た。このようにして得られたＮ
−（４−ブロモアセチル−２−メタンスルホニルフェニ
ル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド１５０mgをジオキサン（１．５
mL）−エタノール（１．５mL）の混合溶液に溶解し、炭
酸水素ナトリウム５３mg、チオアセトアミド２６mgを順
次加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応溶液に水を加
えて反応を停止した後、溶媒を減圧留去し、１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色結晶の
標題化合物６１mgを得た。 融点：217-220 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.75（3H, s）,
2.99（3H, s）7.27(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.3
3(1H, s), 7.45（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）, 7.75（1H,
dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.84（1H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1
H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.35(1H, d, J=2.1Hz), 9.55
(1H, s). IR νmax（KBr） : 3237,1604,1514,1352,1296,1163,89
9 cm-1. 【０１１６】［製造例７２］５−フルオロ−Ｎ−[２−
メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィ
ニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル]−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
（化合物７２）の合成 ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベ
ンズアルデヒド１３５mgをアルゴン雰囲気下ＴＨＦ２mL
に溶解し、室温でメチルメチルスルフィニルメチルスル
フィド１９６mg,４０％トライトンＢのメタノール溶液
８６２μＬを順次加え、加熱還流下、１６時間攪拌し
た。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色
アモルファスの標題化合物１０５mgを得た。1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.32（3H,s）, 2.70（3H, s）,
2.76(3H, s), 3.04(3H,s), 7.28(1H, ddd, J=2.4, 9.0,
9.3Hz), 7.48（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）,7.52(1H, s),
7.78（1H, dd J=4.8, 9.0Hz）, 7.83（1H, d, J=8.7H
z）, 8.02(1H, dd,J=2.1, 8.7Hz）, 8.46(1H, d, J=2.1
Hz), 9.65(1H, s）. IR νmax（KBr） : 3446, 3225, 1604, 1492, 1303, 11
63, 1133, 924 cm-1. 以下に、各製造例の機器データを示す。 【０１１７】 【表１２】【０１１８】［製造例７３］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（オキサゾール−２−イル）フ
ェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド（化合物７３）の合成 ２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスル
ホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸９０２
mgを直火にて溶融した。得られたカラメル状物質をシル
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し
た後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することによ
り、淡黄色結晶として標題化合物３０６mgを得た。 融点：207−208℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69(3H,s), 3.03(3H,s), 7.23(1
H,s), 7.27(1H,ddd, J=2.6,8.8,8.8Hz), 7.46(1H,dd,J=
2.6,9.2Hz), 7.71(1H,s), 7.76(1H,d,J=4.8, 8.8Hz),
7.91(1H,d,J=8.7Hz), 8.21(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 8.50
(1H,d,J=2.1Hz), 9.70(1H,s). IR νmax（KBr）:3237,3140,3020,2925,1615,1519,148
1,1354,1303,1163, 1139,912,650 cm-1. 【０１１９】［製造例７４］（４Ｒ）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］
チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７
４）の合成 （２Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニルアミノ−３
−メタンスルホニルフェニルカルボキシアミド］−３−
トリチルチオプロピオン酸メチルエステル３１．０４ｇ
をジクロロメタン１５００mLに溶解した。これを、０℃
に冷却しヘキサメチルホスホルアミド１９．８mLを加
え、さらに四塩化チタン１２．９mLのジクロロメタン
（４３５mL）溶液を滴下した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４２，４１７１（２００
１））。室温にて２１時間撹拌した後、水を加えて反応
を停止した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、酢酸
エチルに再溶解し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）にて精製し、クロロホルム−ヘキサンから
再結晶することにより、無色粉末として標題化合物１
１．０９ｇを得た。 融点：170−171℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H, s）, 3.03 （3H,s）,
3.66（1H,dd,J=9.1,11.5Hz）, 3.73 （1H,dd,J=9.1, 1
1.5Hz）, 3.82（3H,s）, 5.25（1H,t,J=9.1Hz）, 7.28
（1H,ddd, J=2.5,8.7,8.9Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.5, 9.
2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）, 7.85（1H,d,J=8.6
Hz）, 8.01（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）, 8.31 （1H,d,J=2.0
Hz）, 9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3186,3029,3000,2954,2920,1744,160
6,1498,1357,1293,1225,1163,1131,989,927 cm-1. 【０１２０】［実施例１］サルキマーゼ又はヒトキマー
ゼ阻害活性の測定 サルキマーゼはヒト心臓キマーゼ精製法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１９９０））に
準じてアカゲザルの心臓より精製したものを、ヒトキマ
ーゼはヒトキマーゼをコードする遺伝子（ＦＥＢＳ．Ｌ
ｅｔ．，４１２，８６（１９９７））を組み込んだバキ
ュロウィルスを感染させたカイコから得られたものを用
いた。キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎ら；血
管，２０巻，２０７頁，１９９７年）を参考にした。す
なわち、ＡｎｇＩＩと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌｅｕ
とｏ−フタルアルデヒド（以下、ＯＰＴと略す）を反応
させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定
量することにより測定した。まず各被検化合物３．６μ
ｍｏｌを試験管に秤量し、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解した。
このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及
び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化カリウムを含む２０ｍｍｏｌ／
Ｌトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈
して１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、さらに緩衝液
で順次希釈して、１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌから１．２
×１０-9ｍｏｌ／Ｌまでの被検試料溶液を調製した。各
濃度の被検試料溶液又は緩衝液５００μＬに対し酵素溶
液５０μＬを加え、３７℃で １０分間プレインキュベ
ーションした後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＡｎｇＩ溶液５
０μＬを加えて反応を開始した。ＡｎｇＩはヒトアンギ
オテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。反応に用い
る酵素溶液はこの条件で約６割の基質を加水分解するよ
うに調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲
検とした。３７℃で１２０分間インキュベートした後ト
リクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を停止した。その
後反応液を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
して得た上清１mLに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム２mL
及びメタノール１mLを加えた。ここに１mL中にＮ−アセ
チル−Ｌ−システイン１．２mg及びＯＰＴ１mgを含むメ
タノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反応を開始
し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波長３０４
nm、蛍光波長５０２nmの蛍光強度を測定した。測定は各
試料及び盲検について２回繰返し、その平均値から盲検
の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とした。な
お、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行
ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性の阻害
率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添加時の
活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で除して
阻害率を求めた。また、各阻害率から５０％阻害濃度
（以下、ＩＣ50値という）を算出した。代表的な化合物
のＩＣ50値を表１３に示す。 【０１２１】 【表１３】【０１２２】［実施例２］モノクロタリン誘発肺高血圧
症モデルによる試験 モノクロタリン２００mgを１mol/L塩酸１．２mLに溶解
し蒸留水５mLを加え、０．５Ｍ水酸化ナトリウムで中和
し、さらに蒸留水で１０mLとした（２０mg／mL）。ま
た、モノクロタリンを含まない溶媒のみを溶媒Ａとし
た。被験化合物はオリーブ油に懸濁した（２５mg／m
L）。また、被験化合物を含まない溶媒のみを溶媒Ｂと
した。５週齢のＳＤ系雄性ラット（５匹）に、モノクロ
タリン（６０mg/kg体重）を後頸部皮下に投与した。モ
ノクロタリン投与３日前から投与２０日後まで、被験化
合物を５０mg/kg体重の用量で、１日２回腹腔内に投与
した。被験化合物の最終投与の翌日に、ペントバルビタ
ールNaの腹腔内投与（５０mg/kg）による麻酔下に、ラ
ットを背位に固定し、血圧は左頚動脈より挿入したカニ
ューレより、また、右心室収縮期圧は右頚静脈より挿入
し右心室内まで誘導したカニューレより圧トランスデュ
ーサーを介し、圧歪み計にて測定した。動物を屠殺後に
心臓を摘出し、右心室重量、（左心室＋中隔）重量及び
直径５０〜１５０μｍの範囲内にある肺動脈の直径及び
中膜厚を測定した。また、これらの測定値より右心室／
（左心室＋中隔）重量比及び中膜肥厚率｛（中膜厚／血
管外径）×１００｝を求めた。なお、モノクロタリンを
投与したラットに、溶媒Ｂのみを２mL/kg体重で上記と
同様の投与スケジュールで処置したものを「溶媒投与
群」とした。また、溶媒Ａを３mL/kg体重で投与したラ
ットに、溶媒Ｂを２mL/kg体重で上記と同様に投与して
処置したものを「モノクロタリン非処理群」とした。結
果を表２に示す。 【０１２３】 【表１４】 【０１２４】被験化合物（化合物１７）を投与した群で
は、肺高血圧症の進行の結果として現れる中膜筋層の肥
大（中膜厚率の増加）が抑制された。被験化合物はモノ
クロタリン誘発肺高血圧症モデルにおいて、全身血圧を
低下させることなく、中膜筋層の肥大の抑制及び右心室
重量増加の抑制傾向を示したことから、肺高血圧症の予
防及び治療に有効であることが確認できた。 【０１２５】［製剤例１］錠剤の製造 化合物１７を５ｇ、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプ
ン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇを混合し、ヒドロキ
シプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液と
して加えて混練造粒し、径８mmのスクリーンを通して押
し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネ
シウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に化合物１７
を５mg含有する重量２００mgの錠剤を製造した。 【０１２６】［製剤例２］注射剤又は液剤の製造 化合物２４を５０mg及び塩化ナトリウム９００mgを注射
用水９０mLを用いて溶解した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸
化ナトリウムでｐH７に調製し、さらに注射用水を用い
て全量１００mLとした。この液を無菌ろ過した後、２mL
ずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に化合物２４
を１mg含有する注射剤（液剤）を製造した。 【０１２７】［製剤例３］坐剤の製造 ウイテップゾールH−１５を加熱融解し、これに化合物
１７を１０mg/mLとなるように加えて、均一に混和し
た。これを坐剤用プラスチックコンテナに２mLずつ注入
し、冷却して、１個中に化合物１７を２０mg含有する坐
剤を製造した。 【０１２８】［製剤例４］エアゾール剤の製造 化合物１７を１００mgとり、エタノール１０ｇに懸濁し
た後、この液３ｇを耐圧アルミ製容器に充填し、バルブ
部を固着した。この容器に１，１，１，２−テトラフル
オロエタン４．２ｇを充填してエアゾール剤とした。 【０１２９】 【発明の効果】本発明により、全身血圧の降下作用のな
い有効な肺高血圧症の予防又は治療剤を提供することが
できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 333/62 Ｃ０７Ｄ 333/62
// Ｃ０７Ｄ 409/12 409/12
413/12 413/12
417/12 417/12
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC94 DD03 DD52
DD62 EE01
4C086 AA01 AA02 BB03 BC07 BC69
BC82 GA07 GA09 GA10 GA16
MA01 MA04 NA14 ZA42 ZA59
ZC20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ3及びＲ4はそれぞ
れ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、
炭素数１〜４のアシル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−
ＣＯＮＨＲ6（式中、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）を示す）、 【化２】 で表される基（式中、Ｒ7は前記と同義である）、 【化３】 で表される基（式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ異なってい
てもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルス
ルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す）、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基又は 【化４】 （Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、点線部分は単
結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基（た
だし、環上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
ルボキシル基で置換されていてもよい。）を示す（ただ
し、Ｒ3とＲ4は同時に水素原子ではない）。Ｒ5は水素
原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］に
より表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘
導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有することを特徴とする肺高血圧症の予防又は治療剤。
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|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003335670A (ja) * | 2002-03-15 | 2003-11-25 | Toa Eiyo Ltd | 癒着防止剤 |
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| US9670190B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-06-06 | Allergan, Inc. | Pyridinyl and pyrimidinyl sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
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2002
- 2002-03-15 JP JP2002072305A patent/JP2003267870A/ja active Pending
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