DK171379B1 - 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden - Google Patents

1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden Download PDF

Info

Publication number
DK171379B1
DK171379B1 DK694487A DK694487A DK171379B1 DK 171379 B1 DK171379 B1 DK 171379B1 DK 694487 A DK694487 A DK 694487A DK 694487 A DK694487 A DK 694487A DK 171379 B1 DK171379 B1 DK 171379B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
groups
methyl
carbon atoms
dihydro
Prior art date
Application number
DK694487A
Other languages
English (en)
Other versions
DK694487A (da
DK694487D0 (da
Inventor
Ei Mochida
Akio Uemura
Kazuo Kato
Hiroki Tokunaga
Akinori Haga
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Hodogaya Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62092788A external-priority patent/JPS63239270A/ja
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd, Hodogaya Chemical Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of DK694487D0 publication Critical patent/DK694487D0/da
Publication of DK694487A publication Critical patent/DK694487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171379B1 publication Critical patent/DK171379B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 171379 B1
Teknik, hvorpå opfindelsen bygger
Opfindelsen angår nye l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim- 0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, 5 mellemprodukter og sammensætninger indeholdende derivater med potent diuretisk virkning, hvilke sammensætninger kan anvendes til behandling og/eller forebyggelse af hypertension, ødem og/eller til fjernelse af ascites.
10 Til behandling af hypertension har benzothiazidderivater eller såkaldte "slynge"-diuretika været meget anvendt til at sænke blodtrykket. Disse midler virker hovedsagelig på den distale del af tubulus renales eller den Henle'ske slynge og øger renalekskression af elektrolytter og vand. Mange af disse diuretika er imidlertid 15 kendt for at være fælles om at udvise flere uheldige reaktioner, f.eks. hypokaliæmi, hyperurikæmi, nedsættelse af sukkertolerance og forstyrrelser i li dpidmetabolismen.
Diuretiske midler er også blevet anvendt til behandling af ødem, der 20 skyldes tilbageholdelse af vand og elektrolytter på grund af hjerteeller renal insufficiens eller stofskifteforstyrrelser, men disse traditionelt anvendte diuretika udviser kun marginal virkning over for tilbageholdelse af ascites, som ofte observeres i patienter med abdominal tumor eller levercirrose.
25
Disse benzothiaziddiuretika og "slynge"diuretika er kendt for at have fælles kemiske strukturer.
Ud fra ovennævnte baggrund har det været ønsket at udvikle nye 30 diuretika, der er anvendelige ved behandling af hypertension, ødem og fjernelse af ascites, og som ikke forårsager ovennævnte uheldige reaktioner, ved at syntetisere forbindelser, hvis kemiske strukturer er nye og forskellige fra de af kendte diuretika. 1
Fra beskrivelsen til FR patent nr. 2.487.346 kendes 1,2,3,4-tetrahy-droquinolin-4-oximderivater med formlen 2 DK 171379 B1
. x £0H
χό i 3 o y
Fra beskrivelsen til GB nr. 2.081.091A kendes en farmaceutisk sammensætning besiddende diuretisk, hypotensiv og antiødemisk 10 virkning og indeholdende en 6-halo-l,2,3,4-tetrahydroquinolΐη-4-ox-imderivat. med formlen
NOH
χγ)Λ 15 20 c </\
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra 20 ovennævnte kendte forbindelser ved at omfatte en sulfonsyregruppe. Endvidere har det ved forsøg vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse besidder bedre diuretisk virkning end de kendte forbindelser. Disse forsøg er beskrevet i den efterfølgende beskrivelse.
25
Sammendrag af opfindelsen
Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe nye 1-acyl-2,3-dihydro-4(IH)-quinol inon-4*oxim-0-sulfonsyrederi vater og 30 salte heraf, sol vater af derivaterne og sol vater af saltene.
Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe fremgangsmåder til fremstilling af nye 1-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-qui-nol inon-4-oxim-O-sulfonsyrederivater.
35
Et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe kompositioner til behandling af hypertension, ødem og ascites, hvilke kompositioner omfatter nye 1-acyl-2,3-di hydro-4( quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater som aktive komponenter.
3 DK 171379 B1
Det er desuden et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe mellemproduktforbindelser, nye l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinonderivater, til syntense af l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-qui- nolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater.
5
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som indeholder disse substituenter, har potent hypotensiv, antiødematøs og di-uretisk virkning såvel som en aktivitet over for fjernelse af ascites, og er meget anvendelig til behandling af ovennævnte syg-domme og lidelser.
Detaljeret beskrivelse af opfindelsen
Som resultat af omfattende undersøgelser vedrørende udvikling af nye 15 dihydroquinolinonoximderivater med en tilfredsstillende diuretisk aktivitet har opfinderne af den foreliggende opfindelse opdaget, at l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfat, udviser en potent diuretisk aktivitet, som kan anvendes til behandling og/eller forebyggelse af hypertension, ødem og/eller til fjernelse af asci-20 tes, og de har således opfyldt disse krav og fuldendt nærværende opfindelse.
Den foreliggende opfindelse er rettet mod l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater med den generelle formel 25 (I):
0-SO,H
S
rs N
nrV
R6 CO
R1 35 hvor R1 betegner en al kylgruppe med en lineær eller forgrenet kæde med fra 1 til 8 carbonatomer, en halogeneret alkylgruppe med en lige eller forgrenet kæde med fra 1 til 4 carbonatomer, en cycloalkyl-gruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, en lavere alkyloxygruppe, en 4 DK 171379 B1 methoxymethylgruppe, en methoxycarbonyl ethyl gruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naphthyl gruppe, en pyridylgruppe, en thienyl- gruppe, en pyrazinylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som kan være ens 5 eller forskellige, og som udvælges fra en gruppe bestående af en alkylgruppe med en lige eller forgrenet kæde med fra 1 til 4 carbon- atomer, en hydroxylgruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloxygruppe, 2 3 en trifluormethylgruppe og et halogenatom, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer eller c c 10 methylgrupper, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxylgrupper, methylth i ogrupper, methyl sulfi nylgrupper, methansulfonylgrupper, Ν,Ν-dimethylaminogrupper, nitrogrupper, acetyl grupper, methylgrup-per, trifluormethylgrupper, methoxycarbonylgrupper eller methoxy-15 grupper, og den binding, som er vist med en bølget linie, repræsenterer en binding af anti-form eller syn-form, eller et salt heraf, såvel som et solvat af derivatet og et solvat af saltet.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til frem-20 stilling af ovennævnte l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim- O-sulfonsyrederivater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinonderivat, som er repræsenteret ved den generelle formel (II): 25
Rs 0
VyV1 (II) 30 RS co
Rl hvor R^ repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret 35 alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cycl oal kyl gruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, en lavere alkyloxygruppe, en methoxymethyl gruppe, en methoxycarbonylethyl gruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naphthylgruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er 5 DK 171379 B1 substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller forskellige og udvælges fra en gruppe, som omfatter uforgrenede og forgrenede al kyl grupper med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxyl -grupper, nitrogrupper, lavere alkyloxygrupper, trifluormethylgrupper 5 og hal ogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer eller methylgrupper, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxylgrupper, methyl thi ogrupper, methyl sulfiny1- grupper, methansulfonylgrupper, N,N-dimethylaminogrupper, nitro-10 grupper, acetylgrupper, methylgrupper, trifluormethylgrupper, methoxycarbonylgrupper eller methoxygrupper, omsættes med en hy-droxylamin til opnåelse af et tilsvarende l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oximderivat, og at dette derivat derpå omsættes med et kompleks af svovltrioxid, halogenerede phosphorsyreestere, haloge-I5 nerede eddikesyrer, halogenerede eddikesyreestere eller med methansulfonyl halogenid, og at det således opnåede produkt om nødvendigt og ønsket hydrolyseres.
Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af de 20 ovennævnte derivater med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske kompositioner til behandling af hypertension, ødem og fjernelse af ascites, hvilke 25 kompositioner indeholder disse l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon- 4-oxim-O-sulfonsyrederivater som aktive komponenter.
Den foreliggende opfindelse angår også mellemproduktforbindelser, nye l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinonderivater, fra syntesen af 30 l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, hvilke mel lemprodukt forbi ndel ser er ejendommelige ved, at de er repræsenteret ved den generelle formel (IV):
05 O
35 ^VV3 .jOCX.
R6 I
CO
Rl DK 171379 Bl 6 hvor R* repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 3 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret alkylgruppe med fra 2 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, en methoxymethylgruppe, en methoxycarbo- 5 nylethylgruppe, en benzyl gruppe, en styrylgruppe, en naphthylgruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en phenyl - gruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller forskellige og udvælges fra en gruppe, der omfatter uforgrenede og forgrenede alkylgrupper med fra 10 1 til 4 carbonatomer, hydroxyl grupper, nitrogrupper, lavere alky- 2 3 loxygrupper, trifluormethylgrupper og halogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer eller methylgrupper, R^ betegner et hydrogenatom, halogenatom, hydroxyl gruppe, methylthiogruppe, methyl sulfinylgruppe, methansul-15 fonylgruppe, Ν,Ν-dimethylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, methylgruppe, trifluormethylgruppe, methoxycarbonylgruppe eller methoxygruppe, og R® betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, methylthiogruppe, methyl sulfinylgruppe, methansulfonylgruppe, Ν,Ν-dimethylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, methylgruppe, 20 trifluormethylgruppe, methoxycarbonylgruppe eller en methoxygruppe.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som er repræsenteret ved den generelle formel (I), er kemisk ukendte og kan generelt fremstilles ved nedennævnte fremgangsmåder.
25 F.eks. omsættes kendte 2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon eller derivater heraf, såsom 5-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon og 7-chlor-2,3-di-hydro-4(lH)-quinolinon (FR patent nr. 1.514.280), 6-chlor-2,3-dihy-dro-4(lH)-quinolinon (The Journal of American Chemical Society, 30 Volume 71, side 1901-1904 (1949) og US patent nr. 2.558.211) og 8-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (FR patent nr. 1.514.280) eller nye mono- eller di-substituerede 2,3-dihydro-4(lH)-quinolinoner, som generelt kan fremstilles ved at omsætte kendt mono- eller di-substitueret anilin med γ-butyrolacetone eller med acrylsyre, og udsætte 35 den resulterende N-carboxyethylerede anilin med mono- eller di-substitution (substitioner) for cyclokondensation ved Friedel-Crafts-reaktion (beskrevet i trin 1 i eksempel 8, produkterne herfra er anført i tabel 8), såsom 6-chlor-7-fluor-2,3-dihydro-4(lH)-quino-linon, 7-chlor-6-fluor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon og 6,7-difluor- 7 DK 171379 B1 2,3-dihydro-4(lH)-quinol inon, med reaktive derivater af carboxylsyre, som skal introduceres som acyldelen, fortrinsvis syrehalogenid-er, i organiske opløsningsmidler og om nødvendigt og ønsket i narværelse af deacidificerende midler til opnåelse af 1-acyl-2,3-di-5 hydro-4(lH)-quinolinonderivater som mel!emproduktforbindel ser.
Chloroform, dichlormethan, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller ethylacetat kan anvendes som organisk opløsningsmiddel. Organiske baser, såsom pyridin, triethylamin eller N,N-dimethyl-10 anilin, eller uorganiske baser, såsom kaliumcarbonat, natrium-carbonat eller natriumbicarbonat, kan anvendes som deacidificende middel. Syrehalogenider, som svarer til i den generelle formel (I), såsom 2-methylbenzoylchlorid, 2,4-dichlorbenzoylchlorid, 2-brombenzoylchlorid, 4-chlorbenzoylchlor1d, 2,2-dimethylpropionyl-15 chlorid eller -propionylbromid kan anvendes som syrehalogenider.
De således opnåede mellemproduktforbindelser, 1-acyl-2,3-dihydro-4 (IH)-quinolinonderivater, omsættes med hydroxylamin i organiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran eller 20 dimethyl formamid til opnåelse af tilsvarende l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oximer, som derpå omsættes med svovlholdige midler, såsom svovltrioxid-pyridinkompleks eller svovltrioxid-di-methylformamidkompleks, eller med halogenerede phosphorsyreestere, såsom methyldichlorphosphat, i nærværelse af baser, såsom n-butyl-25 lithium, natriumhydrid eller phenyllithium, eller med halogeneret eddikesyre eller estere heraf, såsom bromeddikesyre eller methyl -bromacetat, i nærværelse af baser, såsom kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, eller med methansulfonylhalogenider, såsom methan-sulfonylchlorid, i nærværelse af baser, såsom triethylamin eller 30 diethyl anal in, fulgt af, om nødvendigt og ønsket, hydrolyse ved en traditionel fremgangsmåde til opnåelse af korresponderende produkter, nemlig 1-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre-derivater, monomethylesterderivater af l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-phosphat, 1-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-35 4-oxim-0-eddiksyrederivater henholdsvis 1-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-methansulfonylderivater.
Ovennævnte mel 1 emproduktforbi ndel ser l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quino-1 inonderi vater kan også omsættes med hydroxylamin-O-sulfonsyre i DK 171379 B1 8 organiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran eller dimethyl formamid, i nærværelse af pyridin, M,N-dimethylanilin, kaliumacetat, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat til opnåelse af l-acyl-2,3-di hydro-4-(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater.
5
For at vise anvendeligheden af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er resultater vedrørende diuretiske-, antihyperten-sive- og antiødematøse virkninger såvel som virkning ved fjernelse af ascites vist nedenfor for repræsentative forbindelser.
10
Tabel 1 15 Forbindelse λ 2 3 4 5 _ nr._________________________________________________ R1 t-butyl ethyl ethyl t-butyl t-butyl
R2 Η Η Η Η H
20 —--------------------------------------------------
R3 H HH HH
R*4 so3h so3h so3h so3h so3h
R5 5-C1 6-C1 Η Η H
R6 Η H 7-C1 7-C1 8-Cl 25 _____________________________________________________ 30 35 DK 171379 Bl 9 5
Tabel 1 (fortsat)
Forbindelse nr. 6 7 8 9 10 2- 2,4-di- 2,4-di- 4- 4- 10 R1 methyl chlor - chlor- chlor- chlor- phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl
R2 Η Η H HH
R3 Η Η CH3 Η Η R*4 so3h so3h so3h so3h so3h 1 o _____________________________________________________
Rs Η H 6-Cl 6-C1 H
R6 7-C1 7-F Η H 7-C1 20 Tabel 1 (fortsat)
Forbindelse 11 12 13 14 15 2,4-di- 2-chlor- 2- R1 chlor- 4-nitro- brom- ethyl ethyl 25 phenyl phenyl phenyl
R2 Η Η Η Η H
R3 Η Η Η Η H
R^ S03H so3h S03H CH2COOH PO(OH)OCH3 30 r5 η Η H 6-Cl 6-Cl
R6 7-C1 7-C1 7-C1 Η H
35 DK 171379 Bl 10 5
Tabel 1 (fortsat)
Forbindelse ~ 16 17 18 19 20 2,4-di- 2- 2- R1 t-butyl chlor- methyl- phenyl methyl- phenyl phenyl phenyl
R2 CH3 Η Η Η H
R3 Η Η Η Η H
15 Ru S03H so3h so3h so3h so3h R5 6-C1 6-C1 6-F 6-F 6-CH3 R6 H 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1
Tabel 1 (fortsat) "ForBIndelse nr* 21 22 23 24 2-methyl- 2,6-di- 2,3-di- 2- R1 4-chlor- fluor- methoxy- ethyl-25 phenyl phenyl phenyl phenyl
R2 Η Η Η H
R3 Η Η Η H
R4 S03H S03H S03H S03H
30 """7--------------------------------------------
R5 Η Η Η H
R6 7-C1 7-C1 7-C1 7-Cl 35 DK 171379 B1 11
Med hensyn til R* er de frie syreformer anført i tabellen ovenfor, men disse forbindelser kan også isoleres som salte af de tilsvarende syrer.
5 Forsøaseksempel 1
Diuretisk virkning i hunde
Bastardhunde med en vægt på fra 7 til 15 kg blev fastet natten over.
10 Dyrene blev fastholdt i rygleje under pentobarbitalbedøvelse (30 mg/kg legemsvægt, i.v.) og en fysiologisk saltvandsopløsning blev kontinuert tilført femoral venen gennem et kateter med en hastighed på 0,15 ml/kg/min. Dyrens bughule blev derpå åbnet, og venstre urinrør blev forsynet med en kanyle til opsamling af urin i 10 min 15 perioder. De forbindelser, som skulle afprøves, blev indgivet intravenøst, og ændringen i urinudskillelse blev noteret. Procent øgning af urinudskillelse blev udregnet med nedennævnte formel: Øgning af urinudskillelse = (Urinudskillelse i en 20 periode på 90 min efter indgivelse af forbindelsen) - [(urinudskillelse i en 30 min periode før indgivelse) x 3] 25
Procent øgning af urinudskillelse - (Øgning af urinudskillelse med den afprøvede forbindelse) + (øgning af urinudskillelse med furomsemid) x 30 100
Resultaterne er anført nedenfor: 35 DK 171379 Bl 12
Tabel 2
Dosis Procent øgning
Forbindelse (uq/kal af urinudskillelse 5 Furosemid 100 100 2 100 31 3 100 45 4 100 84 6 100 355 10 7 100 326 9 100 58 10 100 249 11 100 518 13 100 400 15 18 100 331 19 100 414 21 100 389 23 100 374 24 100 210 20
Alle afprøvede forbindelser udviste en signifikant diuretisk virkning.
Forsøaseksempel 2 25
Suppresiv virkning på carragenininduceret ooteødem hos rotter
Den forbindelse, der skulle afprøves, eller phenylbutazon blev indgivet oralt til to grupper Wistar-rotter (vægt ca. 120 g), hvor 30 hver gruppe omfattede fra 3 til 5 dyr. 1 Time efter indgivelsen blev 0,1 ml fysiologisk saltvandsopløsning indeholdende 1% carragenan injiceret subkutant i venstre bagpote. Voluminet af hver bagpote blev målt før og 3 timer efter injektionen af carragenan, og volumenændringen blev divideret med voluminet før injektion for at 35 udregne ødemindeks. Den dosis, hvorved ødem undertrykkes med 30%, ED30, blev udregnet for hver forbindelse.
Resultaterne er vist nedenfor.
Tabel 3 DK 171379 B1 13 E°30
Forbindelse fmq/kq) 5 Phenylbutazon 68 2 105 3 110 4 67 7 11 10 10 16
Alle de afprøvede forbindelser udviste en signifikant antiødematøs effekt.
15 Forsøqseksempel 3
Hvpotensiv virkning i spontant hypertensive rotter
Forbindelsen, der skulle afprøves, blev givet oralt til grupper af 20 spontant hypertensive hanrotter (SHR'er med en vægt på fra 250 til 300 g), hvor hver gruppe omfattende fra 3 til 5 dyr, 1 gang daglig i 7 på hinanden følgende dage. Gennemsnitlig blodtryk af SHR-rotterne varierede fra 170 til 190 mmHg. Blodtryk blev målt med en plethysmo-graf før og efter indgivelsen.
25
Resultaterne er vist nedenfor.
Tabel 4 30 Dosis Blodtryk
Forbindelse (mq/kol før efter
Kontrol - 184 182 2 100 180 168 4 100 183 164 35 g 100 183 161 10 30 178 156 12 100 181 158
Signifikant hypotensiv virkning blev observeret for alle afprøvede DK 171379 Bl 14 forbindelser.
Forsøaseksempel 4 5 Fjernelse af ascites fra tumorbarende mus
To dage efter intraperitoneal transplantation af 106 celler/dyr af P388 musel eukæmi cel ler til 6-7 uger gamle BDFj-mus, blev de forbindelser, der skulle afprøves, indgivet intravenøst til grupper af 10 de tumorbærende mus, hvor hver gruppe omfattede 6 dyr. Fem timer efter indgivelsen blev ascitesvoluminet målt. Fjernelsesomfanget blev beregnet for hver forbindelse på basis af det relative ascites-volurnen.
15 Resultaterne er anført nedenfor.
Tabel 5
Dosis Fjernelsesomfang 20 Forbindelse (ma/ka) for ascites (%1
Kontrol - 0
Furosemid 100 19 2 100 24 3 10 32 25 10 10 35 11 0,1 23 11 1 37
Alle afprøvede forbindelser udviste signifikant virkning, som var 30 mere potent end furosemid, til fjernelse af ascites i tumorbsrende mus.
Forsøaseksempel 5 35 Akut toksicitet
De forbindelser, der skulle afprøves, blev indgivet intraperitonealt til grupper af ICR-mus, som vejede ca. 20 g. Hver gruppe bestod af 5 dyr. Syv dage efter indgivelsen blev dødeligheden bestemt.
Tabel 6 15 DK 171379 B1
Resultaterne er vist nedenfor.
5 Dosis
Forbindelse fma/kal Pedeliahed 1 500 0/5 2 500 0/5 3 500 0/5 10 4 500 0/5 5 500 0/5 6 200 0/5 7 200 0/5 8 500 0/5 15 9 500 0/5 10 200 0/5 11 200 0/5 12 500 0/5 13 200 0/5 20
Doserne i ovennævnte forsøg er betragtelig højere end de, der er nødvendige for at opnå farmakologisk aktivitet. Derfor blev disse forbindelser anset for at have brede risikomargener.
25 Som vist med ovennævnte forsøgseksempler udviser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en potent diuretisk virkning, der kan anvendes til behandling og/eller forebyggelse af hypertension, ødem og/eller til fjernelse af ascites, og de har også en bred risikomargen inden for de dosisområder, hvor disse farmakologiske 30 aktiviteter udvises. Forbindelserne er derfor af stor anvendelighed til behandling af ødem, som forårsages af funktionel insufficiens af hjerte, nyre eller lever, hypertension og akkumulering af cancrøs ascites.
35 l-Acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oximderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse, og som er repræsenteret ved den generelle formel (I), kan danne farmaceutisk acceptable salte med organiske eller uorganiske baser. Typiske eksempler på sådanne salte af forbindelserne, som er repræsenteret ved den generelle formel (I), DK 171379 Bl 16 omfatter farmakologisk acceptable salte, såsom alkalimetalsalte, f.eks. natriumsalte, kaliumsalte osv., alkaliske jordartsmetalsalte, såsom calciumsalte osv., salte af organiske baser, såsom ammoniumsalte, benzylaminsalte, diethylaminsalte osv., salte af aminosyrer, 5 såsom argininsalte, lysinsalte osv.
De l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oximderivater, der tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse, kan benyttes som farmaceutiske kompositioner, i form af f.eks. farmaceutiske kompo-10 sitioner indeholdende l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim- derivaterne sammen med passende, farmaceutisk acceptable bærere. Den farmaceutiske komposition kan have fast-form, f.eks. tabletter, granula, pulvere og kapsler, eller flydende form, f.eks. vandige opløsninger til injektion eller suspensioner til injektion, der er 15 fremstillet med suspenderende excipienser, såsom Tween 80 eller arabisk gummi. Kompositionerne kan indgives oralt eller intravenøst, men kan også indgives subkutant, intradermalt eller intramuskulært. Kompositionen kan ydermere formuleres til indgivelse ved inhalation, f.eks. som aerosol, til topikal anvendelse som salve, eller som 20 suppositorier. Medens dosis varierer afhængig af patientens alder og tilstand, sygdommens tilstand og art osv., kan fra ca. 1 til ca.
5.000 mg, fortrinsvis fra ca. 10 til ca. 1.000 mg anvendes som en daglig dosis til et voksent menneske.
25 I det følgende vil opfindelsen blive beskrevet under henvisning til nedenstående eksempler.
Eksempel 1 30 Fremstilling af 7-ch1or-2.3-dihvdro-l-(2-methv1benzovl)-4nH)-auino-linon
Til en blanding af 7-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (20,0 g), pyridin (26 g) dichlormethan (200 ml) blev der dråbevis sat 2-35 methyl benzoylchlorid (26 g) ved stuetemperatur under omrøring. Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 500 ml vand, derpå rystet med yderligere dichlormethan (1000 ml). Det organiske lag blev vasket en gang med 1 N HC1 (100 ml), to gange med vand (hver 200 ml) og en gang med 17 DK 171379 B1 mættet, vandig NaCl-opløsning og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmiddel blev fjernet in vacuo, og resten blev rekrystalliseret til opnåelse af 7-chlor-2,3-dihydro-l-(2-methyl-benzoyl)-4(lH)-quinolinon (udbytte 28 g) som hvide krystaller.
5
Smeltepunkt: 106,5 - 108,1°C
IR (KBr, cm"1): 1695, 1655, 1405, 1380 NMR (CDC13, ppm): 2,34 (3H, s), 2,80 (2H,t), 4,16 (2H,t), 7,00 - 8,00 (7H, m, aromatisk) 10
Eksempel 2
Fremstilling af 6-ch1or-l-(2.4-dichlorbenzovl)-2.3-dihvdro-4fIH)-ouinolinon 15
Til en blanding af 6-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (20 g), pyridin (26 g) og dioxan (200 ml) blev der dråbevist sat 2,4-di-chlorbenzoylchlorid (30 g) under afkøling ved fra 0 til 5°C under omrøring. Blandingen fik lov til at omsættes ved stuetemperatur i 20 yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 500 ml vand, derpå rystet med dichlormethan (1000 ml). Det organiske lag blev vasket en gang med 1 N HC1 (100 ml), to gange med vand (hver 200 ml), derpå en gang med mættet, vandig NaCl-opløsning (200 ml) og tørret over vandigt natriumsulfat. Dichlormethan blev fjernet ijj 25 vacuo, og resten blev rekrystalli seret med dichlormethan og n-hexan til opnåelse af 6-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (udbytte 35 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 176,8 - 177,8°C 30 IR (KBr, cm"1): 1700, 1670, 1480, 1390 NMR (CDC13, ppm): 2,87 (2H,t), 4,22 (2H,t), 7,07 - 8,04 (6H, m, aromatisk)
Eksempel 3 35
Fremstilling af 8-chlor-l-(2.4-dichlorbenzovl)-2.3-dihvdro-4nH)-ouinolinon
Til en blanding af 8-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (30 g), 18 DK 171379 B1 pyridin (52 g) og dioxan (400 ml) blev der dråbevis ved stuetemperatur sat 2,4-dichlorbenzoylchlorid (100 g) under omrøring. Blandingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen udsat for samme procedure, som 5 beskrevet i eksempel 2, og der blev opnået 61 g 8-chlor-l-(2,4-di-chlorbenzoyl)-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)oxy]-l,2-dihydroquinolin. Hele produktet blev derpå opløst i ethanol (400 ml) og 4,5 g NaOH blev langsomt under omrøring sat til opløsningen i løbet af 30 min, hvor temperaturen blev opretholdt på fra 0 til 5°C. Omrøringen blev 10 fortsat ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 1000 ml vand, derpå rystet med 2000 ml dichlormethan. Det organiske lag blev vasket to gange med vand (hver 300 ml), derpå en gang med mættet, vandig NaCl-opløsning (300 ml) og tørret over vandfrit natriumsulfat. Dichlormethan blev fjernet in vacuo, og 15 resten blev rekrystall i seret med dichlormethan og n-hexan til opnåelse af 8-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quino-linon (udbytte 32 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 157,0 - 159,4°C 20 IR (KBr, cm"1): 1700, 1680, 1440, 1280 NMR (CDC13, ppm): 2,73 (2H,t), 3,97 (2H,t), 6,73 - 7,84 (6H, m) fksempel 4 25
Fremstilling af 6-chlor-l-(2.4-dichlorbenzovl)-2,3-dihvdro-3-methvl-4nHl-auinolinon
Til en afkølet (fra -20 til -15°C) opløsning af diisopropylamin (4,7 30 g) i vandfrit tetrahydrofuran (100 ml) blev der dråbevis sat en n-hexanopløsning (29 ml) af 1,6 N butyllithium i løbet af 30 min i en nitrogenatmosfære, og omrøringen blev fortsat i 30 min efter at den blandede opløsning var returneret til 0°C. Derpå blev opløsningen afkølet til -75°C med acetonetøris, og 15 g 6-chlor-l-(2,4-di-35 chlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon, som var opløst i 150 ml vandfri tetrahydrofuran, blev dråbevis tilsat i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 1 time ved -75°C og methyl i odid (18 g) blev dråbevis tilsat under omrøring i løbet af 30 min. Reaktionsblandingen blev derpå lagsomt opvarmet til 0°C i løbet 19 DK 171379 B1 af 2 timer og acidificeret under afkøling med 2 N saltsyre til svag surhed. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 300 ml vand, og derpå rystet med ethylacetat (500 ml). Det organiske lag blev vasket en gang med mættet, vandig NaCl-opløsning (200 ml) og tørret over 5 vandfri natriumsulfat. Ethylacetat blev fjernet in vacuo» og resten blev udsat for sil i cage!søjlekromatografi under anvendelse af en hexan-ethylacetatbi ånding (4:1) til opnåelse af 6- chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-3-methyl-4(lH)-quinolinon (udbytte 7,8 g) som hvidt krystal.
10
Smeltepunkt: 156,7 - 159,4°C
IR (KBr, cm"1): 1690, 1650, 1470, 1385 NMR (CDC13, ppm): 1,35 (3H,d), 3,61 (lH,m), 4,38 (2H, d), 6,89 - 7,95 (6H, m) 15
Eksempel 5
Fremstilling af 7-chlor-l-f2.4-dichlorbenzovll-2.3-dihvdro-4flHl-ouinolinon 20
Til en blanding af 7-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (25 g), pyridin (32 g) og dioxan (200 ml) blev der dråbevis sat 2,4-dichlor-benzoylchlorid (37 g) under afkøling ved fra 0 til 5°C og under omrøring. Blandingen fik lov til at omsættes ved stuetemperatur i 25 yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen blev udsat for den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 2, og der blev opnået 43 g 7- chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon som hvidt krystal. 1 35
Smeltepunkt: 159,0 - 162,9°C
IR (KBr, cm"1): 1695, 1660, 1395, 1195 NMR (CDC13, ppm): 2,78 (2H, t), 4,08 (2H, t), 7.03 - 7,95 (6H, m, aromatisk) 5 20 DK 171379 B1
Eksempel 6
Fremstilling af kaliumsaltet af 7-chlor-2.3-dihvdro-I-(2-methyl-benzovl)-4(lH)-Quinolinon-4-oxim-)-0-sulfonsvre (forbindelse 6)
Til en blanding af 7-chlor-2,3-dihydro-l-(2-methylbenzoyl)-4(lH)-quinolinon (10,0 g), som var opnået ifølge eksempel 1, methanol (150 ml) og dichlormethan (100 ml) blev der ved stuetemperatur under omrøring sat hydroxylamin-O-sul fonsyre (11 g). Blandingen blev 10 omrørt ved stuetemperatur i 30 min, og en vandig opløsning af kaliumcarbonat (14 g i 20 ml vand) blev tilsat på én gang. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet in vacuo. Resten blev udsat for silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af en dichlormethan-methanol-15 blanding (5:1) og rekrystalliseret med et blandet opløsningsmiddel af methanol-carbon- tetrachlorid til opnåelse af kaliumsaltet af 7-chlor-2,3-dihydro-l-(2-methylbenzoyl)-4(IH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre (udbytte 12,0 g) som hvidt krystal.
20 Smeltepunkt: 189,0 (sønderdeling) IR (KBr, cm’1): 1660, 1380, 1240 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,73 (2H, t), 6,90 - 7,95 (7H, m, aromatisk) 25
Eksempel 7
Fremstilling af kaliumsaltet af 7-chlor-2.3-dihvdro-l-(2-methvl-benzovl l-4nHl-ouino1inon-4-oxim-0-sulfonsvre (forbindelse 61 30 (Trin 1)
Til en blanding af 7-chlor-2,3-dihydro-l-(2-methy1benzoyl)-4(lH)-quinolinon (14,9 g), som var opnået ifølge eksempel 1, og ethanol 35 (250 ml) blev der sat hydroxylaminhydrochlorid (7 g) og pyridin (8,5 g), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud i 1000 1 vand, og præcipiterede krystaller blev fraskilt ved filtrering, vasket, tørret og rekrystalliseret med ethanol til opnåelse af 7-chlor-2,3- 21 DK 171379 B1 dihydro-l-(2-methylbenzoyl)-4(lH)-quinolinon-4-oxira (udbytte 13,6 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 166,0 - 168,4°C 5 IR (KBr, cm"1): 3330, 1635, 1400 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,20 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,05 - 7,98 (7H, m, aromatisk) 10 (Trin 21
Produktet fra trin 1 (13,6 g) blev opløst i dichlormethan (250 ml), og der blev tilsat svovltrioxid-pyridinkompleks (7 g). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer, og ca. 150 ml 15 opløsningsmiddel blev fjernet in vacuo. Til resten blev der sat methanol (200 ml), og derpå vandig kaliumcarbonatopløsning (6 g i 10 ml vand) på én gang, og blandingen blev udsat for den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 6, og der blev opnået 13 g kaliumsalt af 7-chlor-2,3-dihydro-l-(2-methylbenzoyl )-4(IH)-quinolinon-4-oxim-O-20 sul fonsyre som hvidt krystal, hvis IR- og NMR-spektra og smeltepunkt var fuldstændig i overensstemmelse med produktet ifølge eksempel 6.
Eksempel 8 25 Fremstil!ino af kaliumsaltet af 7-chlor-6-fluor-2.3-dihvdro-l-(2-methvlbenzovll-4(lHl-ouinolinon-4-oxim-O-sulfonsvre (forbindelse 181
ilrin-U
30 Fremstil!ino af 7-chlor-6-fluor-2.3-dihvdro-4(lHl-auinolinon
En blanding af polyphosphonsyre (600 g) og 3-(3-chlor-4-fluorphenyl-amino)propionsyre (38 g), som var syntetiseret ud fra 3-chlor-4-fluoranilin og acrylsyre eller methylacrylat ved fremgangsmåden 35 ifølge W. S. Johnson et al., (The Journal of American Chemical Society, bind 71, side 1901, (1949)), blev omrørt ved 110°C i 70 min. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 1500 ml vand, derpå rystet med dichlormethan (1500 ml). Det organiske lag blev vasket to gange med mættet vandig NaCl-opløsning (200 ml hver) og tørret over DK 171379 Bl 22 vandfrit natriumsulfat. Dichlormethan blev fjernet in vacuo, og resten blev udsat for silicagelsøjlekromatografi under anvendelse af et blandet opløsningsmiddel (n-hexan:ether - 4:1) til opnåelse af 7-chlor-6-fluor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (udbytte 20 g) som 5 svagt gult krystal.
Smeltepunkt: 192,0 - 194,0°C
IR (KBr, cm"1): 3350, 1645, 1250, 1160 NMR (DMSO-dg + CDC13, ppm): 2,61 (2H, t), 3,52 (2H, t), 10 6,83 (IH, d), 7,43 (IH, d) (Trin 21
Fremstilling af 7-chlor-6-fluor-l-(2-methvlbenzovll-2.3-dihvdro-15 4(lH)-Quinolinon
Produktet fra trin 1 (15 g), 2-methyl benzoylchlorid (17 g), pyridin (12 g) og dichlormethan (200 ml) blev udsat for den reaktion og oprensningsprocedure, som er beskrevet i eksempel 1, og der blev 20 opnået 7-chlor-6-f1uor-2,3-di hydro-1-(2-methyl benzoyl)-4(1H)-quino-linon (21 g).
Smeltepunkt: 84,9 - 88,7°C IR (KBr, cm'1): 1700, 1665, 1480, 1370 25 NMR (CDCI3, ppm): 2,38 (3H, s), 2,81 (2H, t), 4,16 (2H, t), 7,16 - 7,78 (6H, m) (Trin 31 30 Fremstilling af kaliumsaltet af l-(2-methvlbenzovll-7-ch1or-6-fluor- 2.3-dihvdro-4(lHl-ouinolinon-4-oxim-Q-sulfonsvre
Produktet fra trin 2 (10 g), hydroxyl amin-O-svovl syre (3,6 g), kaliumcarbonat (4,4 g) og methanol (100 ml) blev udsat for den 35 reaktions- og oprensningsprocess, som er beskrevet i eksempel 6, og kaliumsaltet af l-(2-methylbenzoyl )-7-chlor-6-fluor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-svovlsyre (4 g) blev opnået som hvidt krystal.
23 DK 171379 B1
Smeltepunkt: 204,1°C (sønderdeling) IR (KBr, cm'1): 1650, 1375, 1210 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,23 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,75 (2H, t), 7,16 - 7,79 5 (6H, m, aromatisk)
Eksempel 9
Fremstilling af kaliumsaltet af 7-chlor-l-(2.4-dlchlorbenzovl 1-10 2.3-dihvdro-4nHl-ouinol inon-4-oxim-O-sul fonsvre (forbinde! se 111
Til en blanding af 7-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (14,5 g), der var opnået ifølge eksempel 5, methanol (200 ml) og dichlormethan (200 ml) blev der sat 4,6 g hydroxylamin-0-15 sul fonsyre under omrøring ved stuetemperatur. Efter omrøring i 30 min ved stuetemperatur, blev en vandig opløsning af kaliumcarbonat (5,6 g) i 10 ml vand) sat til blandingen på én gang, og omrøringen blev fortsat i yderligere 2 timer. Præcipiterede krystaller blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet in vacuo.
20 Resten blev udsat for silicagelsøjlekromatografi under anvendelse af en dichlormethan-methanolblanding (10:1), derpå rekrystalliseret med methanol og carbontetrachlorid til opnåelse af kaliumsaltet af 7-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-- O-sulfonsyre (udbytte 10,0 g) som hvidt krystal.
25
Smeltepunkt: 217,5°C (sønderdeling) IR (KBr, cm-1): 1660, 1395, 1240 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,80 (2H, t), 3,59 (2H, t), 7,12 - 7,93 (6H, m, aromatisk) 30
Eksempel 10
Fremstilling af natriumsaltet af 7-chlor-l-(2.4-dichlorbenzovl1-2.3-dihvdro-4nHl-ouinolinon-4-oxim-0-sulfonsvre fforbindelse 111 35
Til en blanding af 7-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon (14,5 g), som var opnået ifølge eksempel 5, methanol (200 ml) og dichlormethan (200 ml) blev det sat 4,6 g hydroxylamin-O-sul-fonsyre under omrøring ved stuetemperatur. Efter omrøring i 30 min 24 DK 171379 B1 ved stuetemperatur, blev en vandig opløsning af natriumcarbonat (4,3 gi 10 ml vand) sat til blandingen på én gang, og omrøringen blev fortsat i yderligere 2 timer. Præcipiterede krystaller blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet in vacuo. Resten 5 blev udsat for sil icagelsøjlekromatografi under anvendelse af en dichlormethan-methanolblanding (10:1), derpå rekrystalli seret med methanol og carbontetrachlorid til opnåelse af natriumsaltet af 7-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl )-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-- 0- sulfonsyre (udbytte 8,0 g) som hvidt krystal.
10
Smeltepunkt: 176,5°C (sønderdeling) IR (KBr, cm'1): 1670, 1395, 1235 NMR (DMSO-dg, ppm): 3,05 (2H, t), 3,90 (2H, t), 7,25 - 8,15 (6H, m, aromatisk) 15
Eksempel 11
Fremstilling af kaliumsaltet af 7-ch1or-l-(2.4-dichlorbenzovl1-2.3-20 dihvdro-4f lH)-QuinoHnon-4-oxim-0-sulfonsvre fforbindelse 111 (Trin 11
Til en blanding af 7-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-25 quinolinon (17,5 g), som var opnået ifølge eksempel 5, og ethanol (250 ml) blev der sat hydroxylaminhydrochlorid (7 g) og pyridin (8,5 g) og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud i 1000 ml vand, og præcipiterede krystaller blev fraskilt ved filtrering, vasket og 30 tørret og rekrystal1 i seret med ethanol til opnåelse af 7-chlor- 1- (2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim (udbytte 16 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 230,7 - 232,3°C 35 IR (KBr, cm'1): 3250, 1635, 1420, 945 NMR (DMS0-d6, ppm): 2,72 (2H, t), 3,57 (2H, t), 7,05 - 7,94 (6H, m, aromatisk) 25 DK 171379 B1
Ildn.?)
Produktet fra trin 1 (16 g) blev opløst i dichlormethan (250 ml), og svovltrioxid-pyridinkompleks (7 g) blev tilsat. Reaktionsblandingen 5 blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet in vacuo. Til resten blev der sat methanol (200 ml) og derpå vandig kaliumcarbonatopløsning (6 g i 10 ml vand) på én gang, og blandingen blev udsat for den procedure, som er beskrevet i eksempel 9, og der blev opnået 13 g kaliumsalt af 7-chlor-l-(2,4-dichlorben-10 zoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre som hvidt krystal, hvis IR- og NMR-spektra og smeltepunkt var fuldstændig i overensstemmelse med produktet ifølge eksempel 9.
Eksempel 12 15
Fremstilling af 6-ch1or-2.3-dihvdro-l-(l-oxopropvl l-4nH)-ouinol i-non-4-oxim-0-eddikesvre (forbindelse 141
Til en blanding af bromeddikesyre (7,7 g), kaliumhydroxid (6,5 g) og 20 vand (60 ml) blev der sat 6-chlor-2,3-dihydro-l-(l-oxopropyl)-4(lH)-quinolinon-4-oxim (12,7 g) langsomt under afkøling i isbad. Blandingen blev omrørt i 24 timer ved stuetemperatur og derpå under afkøling på is acidificeret med 2 N HC1 til pH 3,0.
25 Den acidificerede blanding blev hældt ud i 150 ml vand, og derpå rystet med ethyl acetat (500 ml). Det organiske lag blev vasket 1 gang med mættet, vandig NaCl-opløsning (500 ml) og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet in vacuo, og resten blev udsat for silicagelsøjlekromatografi under anvendelse af 30 en dichlormethan-methanolblanding (9:1) til opnåelse af 6-chlor- 2,3-dihydro-l-(l-oxopropyl)-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-eddikesyre (udbytte 10,5 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 142,8 - 144,0*C
35 IR (KBr, cm'1): 3300 - 2800, 1740, 1650, 1480, 1390.
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,03 (3H, t), 2,52 (2H, q), 2,84 (2H, t), 3,79 (2H, t), 4,69 (2H, s), 7,26 - 7,75 (3H, m, aromatisk).
26 DK 171379 B1
Eksempel 13
Fremstilling af 6-ch1or-2.3-dihydro-l-(l-oxopropvl)-4nHl-quino1i-non-4-oxim-0-Dhosphorsvremonomethvlester (forbindelse 151 5
Til en kold (-75eC) opløsning af 6-chlor-2,3-dihydro-l-(l-oxopro-pyl)-4(lH)-quinolinon-4-oxim (7,5 g) i vandfrit tetrahydrofuran (150 ml) blev der dråbevis sat en n-hexanopløsning (21 ml) af 1,5 N butyllithium i løbet af 30 min i nitrogenatmosfære, og omrøringen 10 blev fortsat i 30 min ved -75eC. Til blandingen blev der dråbevis sat methyldichlorphosphat (4,9 g) i løbet af 30 min ved -75*C, og omrøringen blev fortsat i 30 min ved fra -70 til -60*C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev langsomt opvarmet til 0*C og acidificeret med 1 N HC1 til pH 2,0. Den acidificerede blanding blev omrørt i 5 15 timer ved stuetemperatur, derpå hældt ud i 200 ml vand og rystet med ethyl acetat (500 ml). Det organiske lag blev vasket en gang med mættet, vandig NaCl-opløsning (200 ml) og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethyl acetat blev fjernet in vacuo og resten blev udsat for silicagelsøjlekromatografi under anvendelse af en dichlor-20 methan-methanolbl ånding (19:1) til opnåelse af 6-chlor-2,3-dihydro- 1-(1-oxopropyl)-4(IH)-quinolinon-4-oxim-0-phosphorsyremonomethyl-ester (udbytte 7,2 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 71,0 - 75,0'C
25 IR (KBr, cm'1): 3420, 2950, 1680, 1395, 1195 NMR (DHSO-dg, ppm): 1,01 (3H, t), 2,50 (2H, q), 2,88 (2H, t), 3,62 (3H, d), 3,78 (2H, t), 7,22 - 7,85 (3H, m, aromatisk) 30 Eksempel 14
Fremstilling af 6-ch1or-l-(2.4-dichlorbenzovl l-2.3-dihvdro-4nHI-ouinolinon-4-oximmesvlat 1
Til en blanding af 6-chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-l-quinolinon-4-oxim (10,0 g), triethylamin (4,1 g) og di-chlormethan (150 ml) blev der dråbevis sat methansulfonylchlorid (3,5 g) ved -20*C under omrøring. Blandingen blev omrørt ved -20*C i 30 min, og dichlormethan (300 ml) blev tilsat. Reaktionsblandingen 27 DK 171379 B1 blev sekvensvis vasket med 1 N HC1, mættet, vandig natriumbicarbo-natopløsning, derpå med mættet, vandig NaCl-opløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet in vacuo, og resten blev rekrystalli seret med ether og n-hexan til opnåelse af 6-5 chlor-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-mesylat (udbytte 11 g) som hvidt krystal.
Smeltepunkt: 197,4 - 198,1*C
IR (KBr, cm'1): 1660, 1365, 1180 10 NMR (DMSO-dg, ppm): 3,03 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,72 (2H, t), 7,12 - 7,92 (6H, m, aromatisk)
Forbindelserne ifølge eksemplerne 15 til 266 er anført 1 efterfølgende tabeller 8 til 18 sammen med korresponderende IR- og NMR-15 spektra (NMR-data blev generelt målt ved 90 MHz med undtagelse af nogle data, som blev målt ved 60 MHz og er mærket med stjerner (*)) samt smelte- eller sønderdelingspunkter.
De fremgangsmåder, hvorved disse forbindelser syntetiseres, kan 20 inddeles i tre grupper, som anført nedenfor.
Tabel 7 ^ Gruppe Syntesefremgangstvåde Trepræsen- Eksenpelnurmner i ta- tativt eksempel rammer) bel lerne 8 til 18 A 1 27 - 59, 64 - 144 B 3 60-63 30 c 6 145 - 208, 210 - 215, 218, 220 - 266 D 7 209, 216, 217, 219 E 8 (trin 1) 15 - 26 35 ----------------------------------------------------- 28 DK 171379 B1
Tabel 8
R H
Eks.l V TF IR(KBr, HHRCCDCU. Ismp.
rc·____cn-1)__ppm) CC) 15 H -SCH3 3350,1640, 2.42(3H.s).2.62 133.9- 1240.1160 (2H,t),3.51 (2H, 137.3 dt),4.53(lH,m).
6.35-6.58(2H.a), ____ 7.60-7.73(IH,m)__ 16 H -K02 3350,1670, [DHS0-ds+CDCl3] 229.0- 1355,1190 2.61(2H,t),3.53, 232.7 T2H,dt),7.00(1H, «),7.07-7.79 _____(3H,a)__ 17 H Br 3370,1660, 2.64(2H.t),3.53 139.6- 1240.1180 (2H.dt),4.42(1H, 141.1 o).6.67-6.82(2H.
n),7.51-7.65(1H, _____m)__ 18 H F 3300,1620, 2.62(2H,t),3.53 101.6- 1255,1195 (2H,dt),4.51 (IH, 102.5 a),6.19-6.50(2H, _____a),7.73-7.97(1H,b)_ 19 Η I 3360.1650. 2.63(2H.t).3.52 142.4- 1240.1180 (2H,dt),4.32(1H, 148.0 n) ,6.90-7.04(2H, _____b),7.36-7.47(lH,w)_ 20 H -CF3 3370.1660, 2.71(2H,t),3.60 163.8- 1240.1160 (2H.dt).4.58(lH. 165.0 o) .6.75-6.95(2H.
_____b),7.78-7.96(lH,n)_ 21 H -COCHo 3370,1700, 2.58 (3H.s),2.74 162.2- 1230.1180 (2H.t).3.63(2H. 167.2 dt).4.64(lH.n).
7.21-7.30(2H.n), 7.82-7.98(IH.m) 19 DK 171379 B1
Tabel 8 (fortsat)
Eksj R5 Γ1* IRCKBr. HHRCCDCla, ΠΖ £___c.-») ppb) SS‘ 22 H -COOCHa 3350.1725, 2.82(2H.t),3.63 142.1- 1240.1170 (2H,dt),3.91(3H. 146.8 s). 4.56 (IH,·).
____ 7.23-7.98(3H,a)__ 23 F F 3360.1640. 2.75(2H.t).3.53 155.4- 1260.1160 (2H.dt),4.29 (IH, 156.6 n).6.20-6.41(1H.
_____b),7.36-7.53(IH.m)_ 24 Cl F 3350.1660. 2.77(2H.t).3.71 171.3- 1240.1160 (2H.dt),4.71 (IH. 176.3 ).6.50-6.67(lH.
____d),7.96-8.ll(lH.d)_ 25 Br Cl 3350.1660. [DHSO-ds] 175.7- 1230,1155 2.53(2H,t),3.47 180.9 (2H. 0.7.04 (IH.
____s),7.82 (IH, s)__ 25 " -0CH3 -0CH3 3350,1660, £.64(2H.t).3.55 105.1- 1265.1170 »(2H.dt),3.82(3H, 108.9 s).3.86(3H,s), 4.30(lH.a).6.12 _ (IH.s),7.29(IH,s) _ 30 DK 171379 B1 'fabel 9 “Ό0 I , COR1
Eks. R* I IR(KBr.cn-1) KKR(CDC13. ρρπ) Π3 2£·______rc) 27 -OCHs 1730.1695. 2.77(2H.O,3.88(3H.s). 106.7- 1490.1225 4.20(2H,t), 107.1 ___ 7.39-8.00 (3H,n)__ 28 -CH3 1700,1670. 2.33(3H.s).2.79 (2H.t). 149.2- 1480.1200 4.20(2H,t), 150.2 ___ 7.47-7.98(3H,n)__ 29 -CH2CH3 1700,1670, 1.23(3H.t).2.58(2H,q), 105.5- 1480.1185 2.76(2H,t),4.18(2H,t), 106.4 ___ 7.45-7.98 (3H.n)__ 30 ~(CH 2)3CH3 1680,1470. 0.91(3H,t).1.13-1.85 71.3- 1380,1180 (4H,n),2.54(2H,t),2.75 74.2 (2H,t),4.14(2H,t), ___7.38-7.91 (3H,a)__ 31 -(CH2)7CH3 1690,1670. 0.87(3H,t),1.07-2.24 (Oil) 1460.1170 (12H,n),2.57(2H.t).
2.78(2H,t) .4.20 (2H.t).
___ 7.48-8.00(3H.a)__ 32 -CH2CH(CH3)2 1700.1655. 0.98(6H,d),2.18(lH,n). 65.3- 1485.1185 2.46(2H.d),2.78(2H,t), 74.5 4.21(2H,t),7.44-8.02 ___ (3H,n)__ 33 -C(CH 3)3 1695,1650. 1.41(9H.s),2.73(2H.t), 163.1- 1470.1160 4.15(2H,t), 164.3 ___7.16-7.88(3H.n)__ 34 -CH2CH2CI 1700.1670. 2.80(2H,t),3.04(2H.t), 107.0- 1390.1190 3.88(2H.t),4.23(2H,t), 117.1 ___ 7.42-7.99(3H.n)__ 35 -C(CH3)2CH2C1 1700.1660. 1.49(6H.s),2.78(2H.t). 148.0- 1475.1150 3.71(2H,s),4.15(2H,t), 150.9 ___ 7.37-7.92 (3H,ni)__ 36 -CH2CH2CO2CH3 1740.1655. 2.72(2H.t),2.75(2H.t). 107.8- 1480.1170 2.79(2H.t),3.66(3H,s). 108.4 4.19(2H.0.7.18-7.93 __ (3H,n)__ 31 DK 171379 B1 'fabel 9 (fortsat) iTI R1 IR(KBr,ca-‘) HHJUCDCb. ppb) [5^ tt._____(°C) 37 -CHjOCHs 1690,1475, 2.81(2H.t),3.47(3H,s). 96.5- 1305,1200 4.18(2H,t),4.27(2H,s), 97.5 ___7.41-8.02(3H.n)__ 38 1700.1660 . 0.78-1.33(4H.m).1.80- 146.7- _/| 1490.1180 2.11(lH.a),2.77 (2H,t), 148.9 "^1 4.24(2H,t) ,7.17-7.95 ____(3H.a)__ 39 1700.1680. 1.00-1.96(1 IH.a).2.73 I 92.7- -Q 1470.1190 (2H,t).4.15(2H,t), 94.0 ___ 7.38-7,96(3H.m)__ 40 1700,1680 . 2.53(2H,t).3.90 (2H.s). 102,7- -ch2-Q 1480,1195 4.08(2H.t). 104.9 __7.10-7.83 (8H,n)__ 41 1690.1655. 2.79(2H.t),4.30(2H.t). 163.1- y=\ 1470.1180 6.73(lH.d).7.11-7.88 164.4 -CH=CH\J (8H,a) ,7.71 (IH, d) ~42 - 1695,1665 , 2.82(2H.t),4.25(2H.t). 135.9- 1375.1190 6.81-7.95 (8H.a) 137.2 ~43 ~ 1700.1655, 2.88(2H.t),4.29(2H.t). 161.8- S 1485.1370 6.78-7.37 (3H.a) ,7.67- 162.6 _____ 8.66(4H.n)__ 44 1695.1665, 2.82(2H,t).4.29(2H.t). 147.7- 1365,1240 6.82-7.91 (6H,n) 148.7 _ _ 1680.1660. [DHSO-de] 2.78(2H,t), 138.1- 1460.1255 3.49(3H,s) ,4.11 (2H.t), 139.1 h3CO___6.85-7,78 (7H.a) _ 45 _ 1700.1680. 2.81(2H.t),3.80(3H,s). 152.5- -O-ocHj 1365.1260 4.23(2H,t). 156.4 _____6.71-7.97 (7H,m)__ 47 ~ 1695,1660. 2.82(2H,t), 122.2- -Q 1475.1380 4.16(2H.t), 123.4 clW__7.02-7.93 (7H.a)__ 48 “ 1690,1665, 2.82(2H,t). 170.8- ci 1360.1190 4.23(2H.t). 171.9 ____ 6.72-7.89(7H.a) .
49 «v 1695.1650. 2.32(3H.s) .2.81 (2H,t). 89.1- 1480.1385 4.19 (2H. t). 92.6
HaC__1 7.01-8.00 (7H.m)__ 32 DK 171379 B1
Tabel 10 "'θά COR1
Elks. R1 R5 IRQCBr.cm-1) NHR(CDCl3, ppo) Snp.
nr.______(°C) 50 -CH2CH3 -Br 1695,1645. 1.21(3H.t),2.57(2Η.ς). 103.6- 1460,1180 2.73(2H,t),4.15(2H,t), 107.8 __[______ 7.17-8.10 (3H, al__ 51 -F 1690.1645, 2.82(2H,t). 159.0- _/=\ 1490,1390 4.l2(2H,t), 159.5 6.81-7.69(6H,a)
Cl 12 -CH2CH3 =0άΠ 1695.1650, 1.21 (3H.t) ,2.55(2H.q), 105.2- 1500.4180 2.74(2H.t),3.82(3H,s), 107.3 4.18(2H.t),6.98-7.47 ____(3H,a)__ 53 -CH2CH3 H 1700,1655, 1.26(3H,t) ,2.57(2H,q), 50.0- 1490,1210 2.74(2H,t),4.20(2H.t), 55.0 ___7.09-8.04 (4H,b)__ 54 H 1690,1640, 2.84(2H,t). 135.2- _/=\ 1480,1385 4.20 (2H,t), 137.7 ~%?C1 7.04-8.02(7H,b) cl "55 ΪΓ 1680,1635, 2.33 (3H,s),2.83(2H,t), 149.0- 1480,1375 4.23(2H.t), 150.7 6.99-8.10(8H,b) h3c 33 DK 171379 B1
Tabel 11
Cl O
to COR1
Eks.| R1 IR(KBr.cn-1) NHR(CDC13, ppn) Taip~ —-----(°C) 56 -CH2CH3 1700.1660. 1.18(3H.t).2.49(2Η.ς). 95.8- 1460.1190 2.78(2H,t),4.10(2H.t), 98.0 ____7.13-7.31 (3H,n)__ 57 -C(CH3)3 1690.1655. 1.36(9H,s).2.81 (2H,t), 101.7- 1450.1360 4.15(2H,t), 103.6 _____7.18-7.38 (3H,n)_ 58 1700.1665 . 2.91(2H,t). U3.6- /=Y 1460.1375 4.24(2H,t), 145.2 6.57-7.53 (7H,m) 59 ~ 1680.1640. 2.31(3H,s),2.87(2H.t), 171.7- 1445.1360 4.16 (2H. t), 173.4
HjC>-V 6.91-7.48(7H.n) 34 DK 171379 B1
Tabel 12 ςό
Cl COR1
Eks. R1 IR(KBr.cn-1) KHR(CDCL3, ppn) g— nr.____rC) 60 -CH2CH3 1700,1670. 1.13(3H.t),2.55(2H.q), 73.4- 1445.1180 2.76(2H,t),3.64(2H,t), 74.8 _ 7.12-7.91 (3H.rn)__ 61 -C(CH3)3 1700.1660. 1.43(9H.s),2.76(2H,t). 131.3- 1440.1275 4.18(2H,t), 132.0 ____7.08-7.96(3H,n)__ 62 _ 1700.1675 2.82(2H.t), 131.1- -O-ci 1450.1365 4.20(2H.t). 134.1 ____7.22-8.03(7H,b)__ 63 ~~ 1700.1660. 2.51 (3H.s) ,2.74(2H.t). 117.4- -Q 1440.1360 4.01 (2H.t), 120.6 »3C__7,08-8.02 (7H.n)__ DK 171379 B1 35
Tabel 13 jo6 l .
COR1
Eks R‘ IR(KBr,ca-1) HHR(CDC13, ppn) Sw> nr.____v C) 64 -CHiCH3 1700,1670. 1.23(3H,t) ,2.59(2Η,ς). 104.3- 1395.1205 2.72(2H,t),4.13(2H,t), 109.8 ___ 7.03-7.88(3H,n)__ 65 -C (CH 3)c 1710.1660. 1.41(9H,s).2.76(2H.t). 124.3- 1360.1160 4.16 (2H,t), 128.1 ____7.01-7.88(3H,a)__ 66 -C(CH3)2CH2C1 1700,1665, 1.49(6H.s) ,2.76(2H,t). 108.8- 1360,1200 3.72(2H,s),4.14(2H,t), 110.8 __,__ 7.07-7.9K3H.B)__ 67 1715.1680, 2.83(2H,t), 86.0- _/=\ 1390.1230 4.08(2H,t), 91.0 7.03- 7.92(7H.n) "68 1695,1660, 2.82 (2H,t), 103.7- j=\ 1380,1220 4.22 (2H, t), 108.4 7.03- 7.96 (7H. o)
Cl _ 1700.1645 . 2.82 (2H,t), 138.2- 1480,1360 4.23 (2H.t), 142.0 6.96-7.96(7H,a) _ 1695.1640. 2.78(2H,t),3.49(3H.s). 102.3- _/=\ 1460,1360 4.31 (2H,t), 107.3 6.63-7.91 (7H.m)
HjCO
_ 1690.1640, 2.80 (2H,t), 121.8- _/=\ 1480,1370 4.20(2H, t), 122.5 6.83-7.94(7H,a)
F
Tabel 13 (fortsat) 36 DK 171379 B1
Eks R1 IRtKBr.ca-1) NHR(CDCla, ppm) Sttp nr.____CC) "72 1700.1665 . 2.87(2H.t). 114.1- -O 1380.1190 4.14(2H. t), 120.3 __Br__ 7.04-7.96(7H.a)__ 73 1700.1660. [DHS0-d6] 176.2- -\J 1570.1385 2.88(2H,t) ,3.99(2H.t). 176.5
QiN__7.17-8.22(7H,m)__ 74 ~ 1690.1655 . 2.80(2H.t). 179.6- \J-"° 2 1395.134 5 4.07(2H,t). 181.3 __cl___7.07-8.33(6H,n)__ 75 _ 1695.1645. 1.31(9H.s).2.81(2H.t). 124.5- -Qc(ch3) 3 1455.1345 4.21 (2H. t) .6.99-7.95 127.6 _____(7H,m)__ 76 ~ 1690.1650, 2.31(2H.s).2.78(2H.t). 156.1- 1370.900 4.09(2H.t) .7.02-7.93 160.2 ch3__(6H,a)__ 77 1690.1635. 2.84(2H.t). 141.7- 1475.1370 4.25 (2H. t), 143.6 ______7.04-7.96(8H,b)__ • 78 1690.1660. 2.36(3H,s),2.81(2H.t). 157.8- 3 1465.1370 4.09 (2H.t). 158.3 _cl__ 7.02-7.89 (6Ή ,a)__ 79 1695.1660. 2.71(2H.t). 43.2- fSpi 1460,1360 4.00GH.O. 47.5 __ 7.01-7.91 (lOH.a)_ ~80 1680.1640, 2.85(2H,t). 134.0- 1460,1360 4.28 (2H.t), 136.5 __7.00-8.01 (lOH.n)__ "8Ϊ1 ΊΓ 1690,1650 , 2.70(2H,t). 129.4- -Cj 1460.1370 3.96 (2H, t), 131.8 I__6.95-7.91 (7H,a)__ ~82l _/=n 1690.1640 . 2.82(2H.t) ,3.81(3H.s). 138.6- \-4 1460.1355 4.27 (2H.t). 140.0 __^___6.95-8.02 (7H,a)__ 83 1690,1635. [DHS0-de*CDCl3] r=.* 1470.1360 2.90(2H,t) ,4.21(2H,t), 175.8- 7.26-7.58(3H.m),7.90-8.09 177.8 _ (2H,n),8.70-8.86 (2H.n)__ ~84 1680.1650. [DHS0-d6] ^ 148.0- 1465.1380 2.86(2H.t).4.20(2H . t), 149.8 7.23-7.62 (3H,n) ,7.72-8.12 ___ (3H,a).8.55-8.60 (lH.a) [_ 37 DK 171379 B1
Tabel 13 (fortsat)
Ek3 R1 |IR(KBr.ca-M| HHR(CDC13. ppb) ΓΤΓ nr.____CC) 85 1685.1640. [DHSO-de] 171.7- /=\ 1490.1400 2.93(2H.t),4.10(2H.t). 179.2 7.35-8.01 (2H.m) ,8.07-8.25(2H,n).8.60-8.82 ____(IH. a). 8.94-9.02 (2H. )__ 86 1690.1640. 2.92(2H.t),4.35(2H.t), 149.8- N 1480.1375 7.15-7.36(2H,m),8.01 151.0 -Q> (IH,d) .8.47-8.54(lH.m), 8.77 (IH.d).
___9.08-9.12(lH,m)__ IT] 1690,1635. 2.87(2H.t). 94.1- 1415,1365 4.36(2H. t). 96.1 __*___6.98-8.03(6H.n)__ 88 ~~ 1660.1640. 2.86(2H,t), 165.ΙΟ 1475.1345 4.32(2H.t). 166.9 S__7.11-8.02 (6H,w)__
Tabel 13 (fortsat) 38 DK 171379 B1
Eksj R1 I IR (nujol. cm-1) Smp. CO
nr.
89 O- 1690.1650 104 - 109 90 -o 1680.1660 144 - 149 no2 91 -O 1700.1665 107 - 109.5 f3c 92 “Q 1685.1650 118 - 120.3 . "· CH 3 93 -o 1690.1650 176.5 - 178.3
Cl Cl 94 “O"0*3 1690.1665 93 - 96 h3c —— 95 -tø 1695,1660 188 - 193 __Cl___
F
96 -tø 1700.1640 111 - 113.8 __F__ 97 Ό 1690,1655 (Oil) _HsCj_[____ 98 O 1690.1655 131 - 133 hsc2o____ 99 “O"00*3 1685.1655 136.5 - 140 h3co och3 L00 -Q 1690.1660 136 - 138.2 h3co. och3 101 O 1690.1665 143 - 146.5 h3c ch3 102 O 1690.1640 135 - 136 3
F
Tabel 14 39 DK 171379 B1 ,ρά R 1 1 COR1 h3 R1 R6 llRdCBr.ca-1)! KHR(CDC13. ppo) Π3 nr._____CC) 103 Br 1690.1650. 2.80(2H.t). 181.7- /=v 1480.1380 4.16(2H.t). 184.5 7.18-7.89 (6H,m)
Cl _ _ 1695il660f 2.80(2H.t), 120.1- /=y 1390.1230 4.15 (2H, t), 122.9 6.75-8.09(6H,n) __Cl_____ 105 -CH2CH3 -OCHa 1690.1665, 1 1.21 (3H, t) .2.59(2H.q). ( Oil ) 1385.1245 2.67(2H.t),3.84(3H.s), 4.13(2H.t), ____6.61-7.95 (3H.m)__ 106 -CH3 1680.1650. 2.22(3H,s),2.82(2H.t), 141.4- J=\ 1465.1380 4.18(2H.s). 145.0 6.91-7.89(6H.m) C1____ 107Ϊ 1690.1645. 2.82(2H.t). 186.3- /=\cl 1475.1380 4.12(2H. t), 187.9 7.20-7.70(6H,a)
Cl — -CF3 1790.1640. 2.90(2H.t), 136.2- _/=V 1335.1175 4.20(2H,t), 140.2 "V/* 7.18-8.11(6H.n)
Cl Ϊ09 -COCH3 1695.1640. 2.45(3H,s). 135.9- _/=\ cl 1420.1370 2.90(2H,t), 139.9 4.25(2H.t).
C1___7.19-8.11(6H.m)__ 110 I -0CH3 1680.1650. I 2.83(2H.tK 99.6- /=\cl 1460.1380 3.65 (3H. s). 101.3 y-v 4.21 (2H.t).
C1___ 6.61-7.98(6H,m)__
Tabel 14 (fortsat) 40 DK 171379 B1
Eksl R1 R6 JlR(KBr,ca-,)| HHRCCDCU. ρρβ) nr.,_____CC) 111 _ -H(CH3)2 1670.1640 . 2.80 (2H.t). 177.7- -Q-d 1460.1365 2.87(6H.s). 179.7 C1W 4.24 (2H,t), _ __6.38-7.92 (6H,tn)__ 112 “ FcOOCHT 1720.1615. 2.80(2H,t). 174.9- -Qci 1480,1390 3.75(3H,s). 177.0 C1W 4.22(2H,t), ____7.16-7.98(6H,m)__ 113 F 1695,1645. 2.82(2H,t), 106.8- _/=\ 1480.1360 4.25(2H,t), 109.0 6.67-8.09 (8H.m) _ -SCHa" 1680.1640. 2.23 OH,s). 113.2- 1470.1385 2.82(2H,t), 117.2 4.14(2H.t), ___6.91-7.91 (6H,m)__ ΪΪΓ -S02CH2-1660,1380. [DHS0-d6*CDCl3] 191.6- J~\cl 1220.1155 2.96 (2H.t) ,3.02 (3H.s). 195.6 4.19(2H.t), ____7.36-8.16(6H.a)_ ΠΓ1 -SOCH3 1660.1385. 2.55 (3H. s). 183.3- ^Γ\€1 1240,1055 2.91 (2H.t), 186.8 4.01(2H.t), __^___ 7.33-8.16(6H.a)_ 117 F 1660.1595. 2.34 (3H.s). 93.5- /=\ 1480.1360 2.77 (2H. t). 96.3 4.12(2H,t).
_____6.73~8.04(7H,a)__ 118 -H02 1700,1660. 2.77(2H.t), 180.9- /=). C1 1475,1340 4.02(2H,t). 183.1 7.04-7.79 (6H.rn)
Cl 1Ϊ9 -OCH3 I 1680.1635. 2.27(3H,s),2.76(2H,t). 112.2- J=\ 1485.1370 3.54 (3H.s),4.25(2H,t), 116.0 6.60-8.01(7H.a) _ __ 1680 1640( 2.8I (2H.t), 167.2- J=\ 1440,1365 3.50 (3H,s) ,4.32(2H.t), 168.4 6.33-8.02(8H.a) DK 171379 Bl
Tabel 14 (fortsat) 41 R* R6 tlR(KBr,ca-,)| KHRiCDCla. ppb) nr,_____Π3) 121 Br 1690,1640. 2.84(2H.t). 153.0- _/=\ 1470,1370 4.28 (2H.t). 156.7 7.21-7.89(8H.m) Ϊ22 Br 1695.1640, 2.33(3H,s). 111.7- _/=λ 1445.1370 2.78 (2H.t). 116.2 4.13(2H, t), __*2__ 6.98-7.92(7H,m)__ 123 I 1695.1645, 2.32(3H.s). 145.4- _/=\ 1405,1375 2.79 (2H.t). 147.8 4.17(2H, t), __[___7.19~7.78(7H.m)__ 124 I 1685.1640. 2.83(2H.t). 161.8- _/=\ 1460.1360 4.26(2H.t), 163.0 7.18-7.75(8H,o) 42 DK 171379 B1
Tabel 15
“rrY
COR1
R1 R2 R3 R6 IROCBr. NHR(CDC13. TSnpT
—1_______c nr1)_ppm) <°C) 125 -C(CH3)3 Η H Cl Cl 1705. 1.42(9H.s). 141.9 1655, 2.77(2H.t), 1460. 4.17(2H,t). 146.1 1160 7.82(lH,s).
___I___7.98(lH,s) 126 Η H Cl Cl 1700, 2.78 (2H,t), 153.7 1660, 4.16(2H,t), 1450 . 7.20-8.02 (5H, o) 160.6 cl 1390 127 H F Cl 1700. 2.91 (2H.t), ΐδϊΤ 1650, 4.10(2H,t), -O ci 1480. 7.21-7.79 165.5 C1W 1385 (5H,b) 128 Η H F ~C1 1695, 2.84(2H.t). 152.7 1640. 4.25(2H,t), 1470. 7.29-7.81 154.8 1360 (7H.m) 1 2 3 4 5 ' hTh Cl Cl 1695; [DKS0-d6] Ϊ35Τ 2 — 1660, 2.33(3H,s),2.82 3 1450. (2H,t),3.97(2H,t), 139.1 4 h3c 1380 7.22-7.86 5 --111 _ (6H, b)__
Tabel 15 (fortsat) 43 DK 171379 B1 i3 R1 IR2 IR31 R5 R® IR(KJBr, KHR(CDCb. r^J7 Hl-----c«-1)_ppn) (°C) 130 Η H Cl Cl 1660 . 2.73(2H.t). Ϊ62Τ /=v 1630. 4.07 (2H.t).
1440 . 7.21-7.75 163.9 1330 (7H.n) 131 Η H ~F F 1700! 2.70(2H,t), Ϊ30Τ 1660. 4.02(2H. t).
1440. 6.71-7.78 131.7 1380 (7H.n)
132 H”H F F lm 2.69(2H,t), MlX
_/=\ 1660, 3.82(2H.t), "W 1500 . 6.79-7.40 145.0 C1 1395 (5H,a) 133 Η H ~1 F 1700! 2.20(3H.s). Ϊ00Τ 1650. 2.67(2H.t).
-\J 1495, 3.83(2H,t). 102.1 HJC 1385 6.87-7.69 __I_____(6H,m)___ 134 Η H Br Cl 1695. 2.33(3H.s), 161.7 1660. 2.78(2H,t).
\J 1450, 4.12(2H, t), 165.4 h3c 1370 7.16-8.26 _____(6H,n)_ 135 Η H Br Cl ITOO, 2.85(2H,t), 191.8 1660. 4.11 (2H, t), 1450, 7.19-8.22 194.7 C1 1390 (5H,n) 1 2 ΊΓΊΓ^οΠ Cl Ϊ69θ! 2.32(3H.s). iuTo* 1655. 2.35(3H,s), 1470 . 2.78(2H,t), 119.7 h3c 1365 4.13(2H.t), 7.18-7.88 ___r-J-———_ (6H,a)_L__ 2 Η H -CH3 Cl 1695; 2.35(3H.s). 123.5 _/=\ 1660. 2.82(2H,t).
\-fC1 1470. 4.13(2H,t), 127.5 C1 1390 7.20-7.86 _L_111 _ (5H,m)__ 'Tabel 15 (fortsat) 44 DK 171379 B1
Eks R1 R2 R3 R5 R6 IR(KBr, KHR(CDC13.
------cr^_PPn) 138 Η H Br Ci 1700, 2.82(2H.t). ΙΫΙΤ >r=v 1660. 4.24(2H,t), 1455, 7.24-8.21 180.2 1370 (7H.·) H I H I -CH3 Cl 1695^ 2.32(3H.s). Ϊ53Χ /»v 1650. 2.80(2H,t), 1480. 4.24(2H.t), 158.3 1365 7.05-7.82 ___LL_J___(7H,b?__ 140 Η H Cl F 1695. 2.36(3H.s). 83.8 _/=\ 1660. 2.78 (2H, t), 1480 , 4.12(2H.t). 87.9 3 1360 7.00-8.10 _____L__(6H.ni) 141 Η H Cl F 1695, 2.82(2H.t). 116.9 /=\ 1660. 4.08(2H,t), \^cl 1480. 7.10-8.12 118.9 C1 1380 (5H,n) 142 Η H HDCH3 j-OCH3 1675. 2.25(3H.s). Ϊ79ΤΓ 1640, 2.78 (2H,t), /=x 1405, 3.52 (3H,s), 181.3 1335 3.87 (3H,s), h3C 1.24(2H.t).
7.02-7.40 ______(6H, m)__ 143 -C(CH3)3 hCH3 H Cl H 1700, 1.27 (3H.d). 103.1 1660. 1.40 (9H,s), 1480. 2.86 (2H,d), 105.7 1180 1.91 (lH.m), -----_[7.36-7.89(3H. m) 144 Kh3 h Cl H 1700, K. 31 (3H,d), 131.3 1650, 3.00 (2H.d).
1480, 5.37 (IH.m). 132.7 1340 5.60-7.91 (7H.n)
Tabel 16 45 DK 171379 B1
D S NOSOjK
00 COR1
Sks Forb. R1 R5 IRiKBr.ca-1) KHRCDMSO-de. ppta) Sønderd nr. nr. (°0 145 ~ΞΓ ΓΠ 1650.1240. 2.83(2H.t).3.75(2H.t), 154.0 — 900 7.13-7.91 (6H.a) ___cl_____ wT] -0CH3 6-Cl 1710.1400, 2.78 (2H.t),3.70(3H.s). 185.0 — 1250 3.78 (2H, 0,7.31-7.55 ______(3H, a)__ 147 -CH3 6-Cl 1660,1400, 2.21 (3H.s),2.79(2H.t). 152.8 — 1240 3.80C2H, 0,7.40-7.85 _Γ——Τ_(3H,a)__ 148 -CH2CH3 6-C1 I 1660.1395, 0.97(3Η,Ο,2.49(2Η,ς),Ϊ204.7 2 1285 2.70(2H,t),3.74(2H,t), ____7.25-7.81 (3H,n)_ 149 -(CH2)3CH3 6-Cl 1660,1270, 0.85(3H,O,1.27(29.a), 137.8 _ 1245 1.42(2H.m) ,2.49(2H,0, 2.76(2H,t),3.79(2H.t), _7.31-7.86 (3H.a)_ 150 -(CH2)7CH3 6-Cl 1670,1395, 0.87(3H,O.1.00-1.82 123.0 __ 1260 (12H.m) ,2.56 (2H, t), 2.73 (2H.t),3.77(2H,t), _7.26-7.85(3H,n)_ 151 -CH2CH(CH3)2 6-Cl 1655.1390, 0.88C6H.d),2.39(2H.d). 139.3 _ 1250 2.72(2H,0,3.23(lH,a), 3.77 (2H.t),7.26-7.79 __J___ (3H,n)_ 152 -C(CH 3)3 6-Cl 1640.1405. 1.29(9H.s),2.73(2H,t). 170.5 — 1240 3.83 (2H, 0,7.25-7.75 ____(3H,m)_ 153 -CH2CH2CI 6-C1 1655,1400, 2.76(2H.t),3.04(2H.t). 192.9 — 1245 3.06 (2H,t),3.80(2H,t), __7.32-7.86(3H,m)__ 154 -C (CH3)2- 6-Cl 1650,1400, 1.37(69.s),2.76(2H.t). 187.8 — -CHzCl 1260 3.78(2H,s),3.84(2H.t), __ 7.26-7.75(3H,a)_ 'fabel 16 (fortsat) 46 DK 171379 B1
Bcs ForST " -R i R5 (iRCKBr.ca-1 )| KHR(DHS0-d6. PPn) bønderd nr. nr.
Ϊ55 -CH 2CH2- (ΗΊ 1740.1630. 2.76(2H.t).3.29(4H.s). 140.7 — -C02CH3 1285 3.53 (3H,s),3.89(2H,t).
______7.32-7.90(3H.m)__ 156 -CH2OCH3 6-Cl 1660.1410." 2.80(2H.t) ,3.29(3H.s). 210.7 — 1230 3.73(2H.t).4.26(2H.s).
__7,34-7.89(3H,a)_ 157 6-C 1 1660.1420 . 0.89(49.a).1.98(lH.a). 221.7 — —<J 1260 2.72(2H,t) ,3.86(2H.t).
__7.42-7.82(3H,a)_ 153 (Tel 1650,1400. 1.09-1.87(11H.m).2.70 167.9 — -Q 1260 (2H.t).3.79(2H..t).
__7.41-7.83(3H.·)__ 159 _ 5-Cl 1660.1390. 2.66(2H.t),3.79(2H.t). 155.7 — -chhG> 1240 3.83(2H.s) ,7.05-7.79 __(8H. a)_ 160 _ 6-Cl 1650.1380. 2.7S(2H.t),3.90(2H.t). 169.5 — -ch=ch/~) 1215 6.98(IH.d) ,7.60(lH.d).
__7.30-7.87(8H,a)_ 161 _/=\ 6-Cl 1645.1380. 2.31 (2H.0,3.82(2H.t). 185.7 ___1250 6.81-7.8K8H.B)_ 162 _ 6-Cl 1660.1385. 2.86(2H.t).3.83(2H.t). 231.8 ___1280_6-89-8.52(7H.m)__ 163 6-Cl 1640,1420. 2.S3(2H.t),3.93(2H.t). 199.4 — 1280 6.90-7.30(4H,m) ,7.66- __7,35 (2H.n)__ 164 — 6-Cl 1640.1480. 2.82(2H.t),3.46(3H.s). 107.2 — 1280 3.63 (29. t).6.80-7.85 __ (7H.a)__ 165 6-Cl 1640.1380. 2.81(2H.t),3.70{3H.s). 130.1 — -~Xjf0C*'3 1250 3.83(29.0.6.70-7.76 __ (7H, a)__ 166 6-Cl 1655.1480. 2.82(2H.t).3.62(29.t). 151.8 — -O 1240 7.15-7.90(7H.b)
Cl 167 ~ 6-Cl 1655.1380. 2.83(2H.t),3.82(2H.t). 207.3 9 \_>C1 1280 6.73-7.80(7H.a) 1 -CHsCHs 61^ 1660.1400. 1.02(39.0.2.47(2H.qf. 206.8 — 1260 2.73(29.0.3.76(29.t).
___7.45-7,92 (3H.å)__ 169 _/=='\ 6'F 1655.1495. 2.81 (2H.t) .3.53(29.t). 159.0 — i_Tc: 1280 7.2S-7.67 (69.a) cl
Tabel 16 (fortsat) 47 DK 171379 B1
Eksj Forb. · ri rs IRtKBr.ca-1) HHR(DHS0-d6. ppd) Sønderc nr> 1___(°C) 170 -CH2CH3 B-OCH3 1640.1400. 1.01(3H.t),2.47(2H.q). 159.6 _ 1245 2.71(2H.t).3.7212H.t).
3.76 (3H.s).6.83-7.45 ______(3H,a)__ 171 -CH;CH2 6-H 1660.1400. 0.99C2K.t),2.43l2H.q). 90.5 — 1250 2.72 (2H,t).3.73(2K.t).
___7.12-7.8944rt.al_ 172 5-Cl 1650,1450, 2.93(2H.z),3.80(2H.t), 229.0 — 1250 6.60-7.45(7H.a) Ϊ73 -C:-i:CH3 ^Cl 1655.1395, 1.00 (3H. O ,2.44(2H.q). 126.2 — 1250 2.33 l2H.t).3.69(2H.t).
__j___7,32 (3H,a)__ 174 -C(CH3)3 j 5-C1 1650,1400. 1.23(9H.s).2.83(2H.t), 178.0 1 i 1270 3.77(2H,t),7.25(3H.c) 175 /=\ 5-Cl 1650.1280. 2.24(3H.s).2.97(2H,t), 14-5.2 — 1240 3. SO (2H, t).
_____6.86-7. 44 (7H.a)__ 176 i 6-C1 1640.1370 2.23(3H.s).2.84(2H.t). 174.7 — i 1235 3.82 (2H. t).
__«sf_I_6.97-7.96 (7H.a)_
Tabel 17 DK 171379 Bl 48
N0S03X
ςύ R6 * l COR1
Eks Forb. . Rl R6 IRiKBr.cn-1) HHR(DHSO-de. ppm) !3ønderd nr. nr. | (°C) 177 7^ ϊ<\ 1665.1395 . 2.82(2H.t) .3.55(2H.t). 207.0 — 1250 7.05-7.95(6H.m) ___Cl_____ 178 -CH2CH3 8-Cl I 1660.1380. |0.99(3H.t).2.47(2H.q). 150.0 — 1240 2.74<2H.t).3.48(2H.t).
_7.10-7.85(3H.a)_ 179 -C (CH3) 3 8^1 1660.1280. 1.32 (9H.s) ,2.77(2H.t). 187.6 5 1250 3.80(2H.0.7.05-7.82 _(3H,m)_ 180 _ 8-C1 1650.1450. 2. SO(2H.t),3.27(2H.t). 170.6 — -Q>-ci 1280 7.12-7.90<7H.a) 1 2 3 4 5 6 -CH1CH3 Tci 1660.1395. 1.02(3H.t) ,2.48(2H.q). 152.1 3 1245 2.77(2H.t),3.76(2H,t), 2 _7.15-7.96(3H,a)_ 152 -C(CH3)3 7-Cl 1650.1395. 1.30(9H.s),2.76(2H.t). 247.3 4 1240 3.87 (2H. 0.7.10-7.90 _(3H.b)_ 3 -:02)2- 7-C1 1660.1415. i.38 (6H.s) .2.77(2H.t). 170.6 — -CH2CI 1255 3.83(2H,s),3.88(2H.t).
_7.10-7.88(3H,b)_ 4 _ 7-Cl 1660.1385. 3.84(2H.t),3.68(2H.t). 154.9 — -O 1240 7.12-8.00(7H.a) 7— _Cl___________ 5 _ 7-Cl 1660.1380. 2.87 (2H.t),3.79(2H.t). 171.2 — -Q 1280 7.05-7.95(7H.m) _ ci__ 6 7-C1 1660.1495. 2.S3(2H.t).3.81(2H.t). 111.3 1° _^-Ci 12S0 5.95-7.91 (7H.a) __ _i
Tabel 17 (fortsat) 49 DK 171379 B1
Eks Forb. R-* R® ilRCKBr.ca-1) KHR(DHS0-d*. ppm) Isønderc ^_ ro 1871 7-Cl 11650.1390. 2.80(2H,t).3.46(3H.s). 173.0 — 1250 4.09(2H,t).5.79-7.89 _H*co__(7H.m) __ 188 >=v 7-Cl 1655.1385. 2.80C2H.t),3.80(2H.t). 167.5 — 1245 6.90-7.92(7H.m)
F
189 ~ 7Ti 1670.1395. 2.84 (2H.t) .3.57 C2H. t). 205.5 13 \J 1245 6.95-7.95(7H.m)
Br 190 _/=x Tel 1670.1520. 2.81 (2H. t) .3.70(2H.t). 248.1 — 1235 7.10-3.30(7H.n) o2h 191 ΤΞΓ Tel 1660.1530. 2.79 (2H. t) .3.47(2H.t). 190.5 12 Λ1240 7.09-8.40(6H.a)
Cl 192 /=v TBt 1670,1400. 2.86(2H.t),3.54(2K.t). 2C5.2 _ %J~C1 1250 7.24-7.86 (6H. m) ___Cl____ 193 _/=\ T-F 1660,1395. 2.80(2H, t) ,3.59(2H.t). 159.5 7 ~\J * 1240 6.80-8.00(6H,m) cl 194 -CHzCHs 7-OCH3' 1660.1390. 1.02 (3H. t) ,2.52(2H.q), 149.5 _ 1240 2.71 (2H.t),3.72(2H.t).
3.77 (3H.s).6.69-7.85 _(3H.n)_ 195 7-Cl 1645.1370 1.29(SH.s).2.81(2K.t).1 193.5 — -C^ctcs,), 1245 3.82 (2H.t).
___5.95-7.92(7H.m)_ 196 7-Cl 1670,1290 2.2H3H.s) .2.80(2H.t). 134.7 21 3225 3.69 (2H.t), __^_7.09-7,91 (6H.n)_ 197 _ 7-Cl 1670.1375 2.85(2H.t), 166.7 — -Q 1255 3.87 (2H.t).
__6.99-7.98(8H.m)_ 198 /=\ 7-Cl 1660.1390 2.30(3H.s), 195.2 _ -\w>c:i2 1240 2. 80 (2H. t), 3.70 (2H. t), _f:_7,11-7.90(6H,·)_ 199 , 7-Cl 1650.1370 2.7Λ (2H.t). 169.7 — 1240 3.66 (2H. t).
______ 7. 02-7.87(10H.b) | 200 7-C! 1650.1380 i 2.87 (2H.0. 188.2 — ΌΟ 1255 J 3.36(211.0.
_______1 7. 01-7.96(101·.m)_
Tabel 17 (fortsat) DK 171379 Bl 50
Ekd Forb. R1 R* IlRCKBr.ca-1 )j HHR(DHSO-de. ppb) Isønderd nr. nr. (°C) 20ΪΊ “ 7-Cl 1660.1385. 2.89(2H.t). 170.0 _ -O 1240 3.60 (2H. t) .7.06-7.98 ___i _ (7H.n)__ 202 /=y I7-CH3 1655.1395. 2.15 (3H.s) ,2.82(2H.t). 158.6 — 1240 3.70 (2H.0.
_ci_6.85-7.83(6H.a)_ 203 7-1 1650.1400. 2.87(2H.t),3.79(2H.t). 190.4 — V/ C1 1240 7.30-7.38(6H.a) ___Cl_____ 204 — 7-CF3 1640.1380. 2.89(2H.t).3.70(2H.t). 179.7 — 1210 7.29-8.17(6H.a)
Cl 205 . (7-C0CHJ 1655.1395. 1.99 (3H,s) .2.88 (2H. t). 160.4 — V>cl 1220 4.07 (2H. t).
_ci_7.30-7.91 (6H.a)_ 206 /=. 7-0CH3! 1650.1400. 2.84 (2H.t) ,3.50(3H.s). 149.8 — 1250 3.75 (2H. t), _Cl_6.60-7.81 (6H. a)__ 207 — p- 1640.1395. 2.72(6H.s),2.80(2H.t). 188.6 — p (CH3) 3 1215 3.89 (2H. t).
_cl_1_6.47-7.79(6H,a)_ 208 _ p-C02- 1725.1655. 2.83(2H.t).3.72(2H.t). 182.2 — CHj 1395.1260 3.78(3H.s).
_ cl_I_7.38-8.06 (6H, o)_ 2C9 ” ΓθΗ 1640.1405". 2.76(2H.t), 209.6 — ci l240 3.72(2H,t).
_cl_6.45-7.69(6H,a)_ 21C _ 7-F 1660.1285. 2.80(2H.t).3.78(2H.t). 148.9 — 1250 6.57-7.89 (SH.c) 2Ϊ1 ~ 7-SCHa 1650,1390. 2-21 (3H.s).2.90 (2H.t). 177.7 — -y_/cl 1240 3.70 (2H.t).
_cl_7.00-7.90(6H,a)_ 212 p-S02- 1655.1405. 2.97(2H.t),3.06(3H.s). 191.5 — \-fcl CK3 1235 3.73 (2H. t).
__Cl_7.45-3.17 (6H,a)_ 213 — p-S0- 1650.1390. 2.61(3H.s).3.11(2H.t). 172.3 — ^_^ci CH3 1240 3.92 (2H. t).
_ ci _7.45-8.16(6H.a)_ 214 /=-, 7-F 1660.1380. 2.22(311.s) .2.83(211.t). 179/3 — 1250 3.79(2H,t), _Kic _6.95-8.07 (7H.a)_
Tabel 17 (fortsat) 51 DK 171379 B1
Eks Forb. R1 R6 IR(KBr.cn-1) KKR(DHS0-d6. ΡΡ») Jønderd nr. nr._____(°C) 215 _/=\ 7-N02 1640,1405. 2.95C2H. t). 226.6 _ ~\jrcl 1260 2.78 (2H. 0.7.50-8.32 ___^2____(6H, m)__ 2Ϊ6] “ΊΞΓ 7-OH 1610.1390. 2.23(3H.s).2.79(2H.t). 196.7 — ~\J 1240 3.76(2H.t), __h3C__6.56-7.82(7H.n)_ 217 _ 7-OH 1610.1395. 2.S2(2H.t) .3.85(211, t). 182.7 — -{~J> 1245 6.29-7.80(8H.a).
______9.68(lH.s)__ 218 7-Cl 1645.1480 , 2.87(211.0 , 3.77(311.s), 189.4 — -%_£ 1260 3.87 (2H.0.
____ 6.94-8.02(7H.a)_ 219 ~ 7-C1 1635.1390. 2.88(2H.O, 205.2 — ~\J 1240 3.88(2H. t), ___™_6.81-7.98 (7H, s)_ 220 7-Br 1645.1380. 2.88(2H.t), 163.4 — 1245 3.83 (2H,t), ___7.22-7.95(8H,a) 221 7-8r 1655.1380. 2.22(3H,s),2.83(2H.t). 197.9 — 1225 3.78 (2H.0.
____7.24-7.92(7H.a)_ 222 ' 7-Cl I 1655.1395. 2.93(2H.O,3.90(2H.t). 208.9 _ _/^N' 1215 7.20-7.62(3'rt.s).7.95- 8.06(2H,a) ,8.70-3.77 ___(2H.n)__ 223 7-Cl 1650.1335. 2.89(2H.t),3.90(2H.t), ISO.2 _ ?=\ 1250 7.11-7.58(3H.b).7.74- 3.08(3H.n) ,8.53-8.62 ! I_(LU,,O_j 224 7-Cl 1640.1405, 2.91 (2H.l) .3.80C2H.O. 242.0 _ _/=\ 1225 7.24-7.53(2H,a) ,7.90- ^ 8.09(3H.a).3.88-3.98 __(2.Η.»)______ 225 ~ 7-1 1650.1375 . 2.22(3H.s),2.82(2H.t). 174.2 — 1240 3.76 (2H.t).
____7.17-7,79(7H.b)_ 226 1 7-1 1640.1360. 2.87 (2H.t). 194.1 — -(_} 1240 3.87 (2H, t), 1 _7. 19-7.77(£H.b)_ 227 /=. 8-Cl 1650.1270. 2.42(3H.s) .3.84(211.0. 179.2 — 1245 3.55(2H.O.
___7.12-7.98 (7H.b)_S
Tabel 17 (fortsat) 52 DK 171379 B1
Eksj Forb. * R1 pR* URCKBr.cm-‘)j HKR(DHS0-de> ppm) sønderc nr. nr. |___(°C) 228 7-Cl 1660,1380, 2.90(29.t),3.93(2H.t), 174.6 N 1250 7.22-7.33(2H.a).7.95( _ IH.d).8.59-8.63(lH.a).
8.75(lH.d).8.97-9.04( __11U>)_ 229 7-C1 1640,1405. 2.89(2H.t).4.00(2H.t).1 160.7 — XP) 1240 7.05-8.03(6H.a).
230 τΤϊ 1640,1405. 2.87 C2H. t). 155.3 — ΊΓΊ) 1240 3.93(2H.t).
_*_7,09-3.02(6H.a) _ 231 7-C1 1665.1400, 2.85(2H.t).2.34(2H.s). 192.0 — -\/-ch3 1365.1255 3.86(2H.t).
__ 7.08-8.02 (7H,n) s_ 232 7-Cl 1660,1350, 2.90(2H.t). 163.0 — ~\J 1250 3.87 (2H.t).
__K°3_7.19-8.36 (7H,a) S_ 233 7-C1 1655.1410. 2.89(2H,t),3.69(2H,t), 222.0 — ~\J 1220 7.23-8.28(7H,m) .
f3c 234 7-Cl 1670,1365 , 2.85(2H.t) ,2.32(3H.s). 134.0 — ~\_4 1255 3.86(2H.t).
__fHj_7,14-8.26 (7H.a) _ 235 7-Cl 1670,1415. 2.85(2H.t). 203.0 — 1390.1255 3.63(2H,t), __C1 C1_7.22-3.27 (6H ,a) S_ 236 /=\_ .. 7-Cl 1660,1375. 2.20(3H.s) ,2.30(3H.s), 133.0 _ 1245 2.82(2H.t) .3.75(2H.t), __^_7.09-8.03 (6H. π) s_ 227 Ci 7-Cl 1660,1405. 2.84(2H.t). 177.3 — -Q 1230 3.56 C2H. t), ___ci____7.17-3.13(69.a)_s__ 233 r 7-Cl 1660.1380. 2.33(2H.t), 135.0 22 -Q 1270 3.56(2H.t), __r__7.03-8.02(6H,a) S_ 239 7-Cl 11660,1375. 1.14(3H.t).2.59(2H,q). 175.9 24 1240 2. SO (2H. t) .3.73 C2H. t).
__|^C2_6.91-8.02(7H.n) _ 240 7-C1 1650.1335, 1.25(3H.t) .2.90(211.t). 133.0 — “Vi 1245 2.76(2H.q) .3.76(29.t), _ H^c^°_6.87-7.99(79. m) :?_ NMR-spektraldata, som er opnået ved 60 MHz, er mærket med en stjerne (*) 53 DK 171379 B1
Tabel 17 (fortsat)
Elks1 Forb. i R1 R6 IROCBr.ca-1) HHR(DMS0-d6. ppm) Sønderd nr. J nr. (°C) 24ΓΙ 3Γ 7<ί 1650.1415. 2.83 (2H,t) ,3.65(6H.s). 129.0 — ~^_/)-och3 1380.1280 3.83 (3H.s), __h3co och3__ 6.77-7.99(5H.a) 3_ 242 7-Cl 1660.1385. 2.81(2H.t),3.64(3H.s). 127.0 23 1270 3.80 (3H.s).
_H jc0 0CH^_6.84-8.01 (6H.b) s_ 243 ~ 7-Cl 1660.1380. 2.14(3H.s),2.25(3H.s). 151.0 — 1250 2.80 (2H. t) .3.71 (2H.t).
_k3c ch 3_7.16-8.03(6H.a) *_ 244 7-Cl 1655.1380. 2.87(2H.t). ’ 116.0 — -\J 1255 3.35 (2H. t), _r_7.16-8.04(7H.a) *_ NMR-spektraldata, som er opnået ved 60 MHz, er market med en stjerne (*) DK 171379 Bl 54
Tabel 18
N0S03K
ύΛ*3 COR1
Eksl Foril ^ R2 R3 RMRs Irør. | NHR(DMS0-d6. I ^ > nr~_n^___ca-1) PP0) ψ$Β:f 245 H HOC) 1660. 2.79 (2H, t). 137.5 17 O cl 1395· 3.53(2H,t).
C1W 1245 7.29-7.93.
—----- (5H. o) 246 [-CH3 H Cl H 1620. 0.99(3H.d). 163?Γ 1430. 2.81(2H.d).
— -O-ci 1260 4.82(IH,c).
W 7.05-7.82 _____________(7H.m)_ 247 -C(CH3)3 -CH3 H Cl H 1650, 1.01(3H,d). 159.6 1410. 1.30 (9H.s).
15 1280 2.74 C2H.d).
4.82(lH.a).
7.28-7.80 ___________(3H. a)_ 248 H 1-CH2 Cl Η 1550. 1.10(3H.d). 1S6.7 „ 1395. 3.48(2H.d), 8 1230 3.60(IH,a).
cl 7.15-7.85 -----(6H.m)_ 249 Η H F Cl 1665. 2.83(2H,t). 221.7 3395. 3.55 (2H,t).
— C1 1240 7.34-7.73 ci (5H.n) 1 ~H Η Η H 1650. 2.88(2H.t). 191.8 j=\ i 1400. 3.79 (2H. t).
— 1240 7.01-7.93 C1 ,(7H. n)
Isabel 18 (fortsat) 55 DK 171379 B1
Ses Forb. K1 R1 V R5 R6 IR(KBr. NHR(DHS0-d6. sønderk nr. nr.____cm-1) _ ρρπ)|(ο0 251 Η H F Cl 1665. 2.85 (2H.t), 212.3 «V 1400. 3.84 (2H. t).
19 1235 7.22-7.76 (7H.æ) 252 H H~ Cl Cl 1660. 2.29(3H.s). 200jf _/=\ 1380. 2.81 (2H.t).
— 1225 3.78 (2H. t), 3 7.05-3.98 _____(6H.a)_ 252 H Cl Cl I 1660 , 2.77(2H.t). 2Ϊ77δ” 1380, 3.72(28. t).
— \J 1225 7.19-7.80 (7H.a) 254 Η H F F Ϊ66<Γ 2.85(2H.t). Ϊ8ΪΤ /=n 1400. 3.85(2H,t), — 1240 7.02-7.90 (7H,m) 255 Η H F F 1660^ 2.85 (2H.t). Ϊ60Τ _/=\ , 1405. 3.55(2H. t), — "V/"0- 1255 7.49-7.91 C1 (5H.a) 255 ~Η H F Γ" 1660. 2.26 (3H.s). 162.1 J=\ 1390. 2.82 (2K.t).
— Sy* 1250 3.73(2H.t).
h 3C
7.06-7.96 ______________(6H,n)___ 257 Η Η Br C) 1655. 2.28(3H.s). 162.5 /=\ 1380. 2.90 (2H.t).
— H ΊΜ' 1240 3.81 (2H.t).
7.26-3.27 ___________(6H. m)_
Tabe^L 18 (fortsat) 56 DK 171379 B1
Eks Forb. V |~R2 I R3 I R5 R6 IR(KBr. HHR(DHS0-d6. SønderA
y· ___ ca-1)_ppa)|(0C) 253 H I H Br Cl I 1650. 2.86(2H.t). Ϊ64ΤΓ _/=\ 1385. 3.69(2H.t).
— “Vy C1 1230 7.47-8.15 ci (5H.a) 259 Η H LCH3 Cl 1645. 2.20(3H.s). ϊδΓΓ 1380. 2.30 (3H,s).
-Q 1240 2.81 (2H. t).
* H3CW 3.76(2H. t).
7.04- 7.86 ____(6H.a)_ 260 Η H *-CH3 Cl 1670. 2.33(3H.s). 213.5 _/=\ 1395. 2.86 (2H, t), — ~S-JTC1 1240 3.61 (2H, t).
C1 7.38-7.87 ____ (5H, a)_ 26'ι Η H Br Cl j 1660. 2.87(2H,t). 211.5 i 1380. 3.87 (2H,t).
— 1245 7.30-8.20 (7H.ra) 262 Η H j-CHs Cl I 1655, 2.32(3H.s). 202.8 ! 1370, 2.86(2H.t).
— -ζΓ) 1255 3.86 (2H.t).
7.05- 7.89 _________(7H, a)_ 253 Η H Cl F 11665. 2.24(3H.s). 179.3 /=- ! 1380. 2.83 (2H. t).
— 1240 3.73 (2H. t).
HjC 7.05-8.06 _________________(6H. a)__ 254 Η H Cl F 1655. 2.84 (2K.t). 185.5 j=\ 1390. 3.69 (2H. t), — “V^cl 1240 7.42-8.09
Cl (5H. m) 1 ~~ Η H j-0- f-0- 1620. 2.15(3H.s). ϊόϊΤΓ CH3i CHo! 1400. 2.84 (2H.O.
J=\ 1250 3.25 (2H.s).
3.76 (3H.s).
3.9K2H.O.
7.12-7.34 _-___________(6H. o)_ 57 DK 171379 B1
Tabel 18 (fortsat)
Eks] Forb. V I R2 I R3 I R5 I R6 IR(KBr. HHR(DHSQ-de. .sønderk _ca^_pPm)f(°C) 266 Η Η Η H 1625. 2.21 (3H. s). 126.9 y=v 1375. 2.85(2H,t).
— 1040 3.82(2H.t).
»3C 6.99-7.99 _(8H.b)_ 58 DK 171379 B1 I det følgende vil typiske eksempler på formulation af forbindelsen ifølge opfindelsen blive beskrevet.
Formulation A (kapslerl 5 40 g Af forbindelsen 6, 645 g lactose og 15 g magnesiumstearat blev afvejet og blandet indtil blandingen var homogen. Blandingen blev derpå fyldt i nr. 1 hårde gelatinekapsler med 350 mg i hver til opnåelse af et kapsel præparat.
10
Formulation B ftab!etter) 50 g Af forbindelsen 6, 800 g lactose, 120 g kartoffelstivelse, 15 g polyvinyl al kohol og 15 g magnesiumstearat blev afvejet. Den afvejede 15 mængde af forbindelse 6, lactose og kartoffelstivelse, blev blandet indtil homogenitet var opnået. Derpå blev en vandig opløsning af polyvinyl al kohol sat til blandingen og granuleret ved en våd fremgangsmåde. Granulatet blev derpå tørret, blandet med magnesiumstearat og presset til tabletter med en vægt på 200 mg.
20
Formulation C fpulverl 100 g Af forbindelse 11, 890 g lactose og 10 g magnesiumstearat blev afvejet og blandet indtil blandingen var homogen til opnåelse af et 25 10% pulverpræparat.
Formulation D (rectale suppositorier! 100 g Af forbindelsen 4, 180 g polyethylenglycol 1500, 720 g 30 polyethylenglycol 4000 blev malet grundigt i en morter og formuleret til suppositorier ved at smelte og støbe i en passende støbeform.
Formulation E (in.iektionl 35 1 g Forbindelsen 11 blev afvejet og opløst i 200 ml destilleret injektionsvand. Opløsningen blev filtreret og steriliseret. 2 ml Af den steriliserede opløsning blev hældt i 5 ml ampuller og forseglet til opnåelse af et præparat til injektion.
59 DK 171379 B1
Forsøgseksempel 6
Diuretisk aktivitet i rotter af forbindelse 6 ifølge opfindelsen, forbindelse II (GB nr. 2.081.091A1 og furosemid 5
NOSO-7 K NOH
· ηΛ eirVS
I I
CO CO
aCH3 CH2CH3
Forbindelse 6 Forbindelse II
(ifølge opfindelsen) (GB nr. 2.081.091A) 20
Hanrotter fastede natten over. 1 eller 2 ml/kg af forbindelse 6 eller forbindelse II blev indgivet intravenøst. Umiddelbart herefter blev der oralt indgivet en fysiologisk saltopløsning (25 ml/kg). Dyrernes urinudskillelse blev bestemt i indtil fem timer efter 25 indgivelsen. Den diuretiske aktivitet udtrykkes i procent, hvor urinudskillelsen fra de dyr, som kun var blevet indgivet fysiologisk saltopløsning, sættes til at være 100%. Resultatet er vist i nedenstående tabel 19.
30 Tabel 19 (Diuretisk aktivitet i rotter)
Dosis (mg/kg) og Diuretisk aktivt -
Forbindelse indgive!sesve.l tet i rotte i%\ 35 Kontrol 100
Forbindelse 6 0,3 (i.v.) 296
Forbindelse II 3 (i.v.) 157
Furosemid 3 (i.v.) 190 60 DK 171379 B1
Som det fremgår af ovenstående tabel 19 blev der opnået en di uretisk aktivitet på 157% i forhold til kontrolgruppen, når der blev indgået 3 mg/kg af forbindelsen II (se ovenfor), hvilken forbindelse besidder den kraftigste aktivitet blandt de forbindelser, som er 5 beskrevet i GB nr. 2.081.091A, og som besidder en kemisk struktur, der er meget lig med de foreliggende forbindelser. Furosemid, som har haft stor anvendelse, udviste en diuretisk aktivitet på 190% i forhold til kontrollen ved intravenøs indgivelse af 3 mg/kg. I modsætning hertil udviste de foreliggende forbindelser (forbindelse 10 6, se ovenfor) bemærkelsesværdig diuretisk aktivitet på 295% ved indgivelse af 0,3 mg/kg, hvilket er 1/10 af mængden for de to kendte forbi ndel ser.
Forsøaseksempel 7 15
Diuretisk aktivitet af forbindelse 6 oa forbindelse II (GB nr. 2.081.091A1 i hunde
Bastardhunde (hanner og hunner) fastede natten over. Dyrene blev 20 bedøvet under anvendelse af natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) og oralt blev der indsat et tracheakateter og de blev respireret kunstigt under anvendelse af en respirator ved 20 ml/kg»slag og 18 slag/min. Dyrenes femoralvener blev blotlagt og der blev indsat et rør af polyethylen til infusion af fysiologisk saltopløsning.
25 Dyrernes bughule blev dernæst åbnet i venstre side, og venstre urinrør blev forsynet med et kanylerør fremstillet af polyethylen til opsamling af urin. Dyrernes venstre nyrearterie eksfolierede, og et kateter med et rør forsynet med en L-formet injektionsnål blev indstukket med henblik på indgivelse af medicin. Efter operationen 30 blev 3 ml/kg fusiologisk saltopløsning infuceret via femoralvenen og dernæst påbegyndtes en kontinuerlig infusion af fysiologisk saltopløsning med en hastighed på 0,1 m1/kg*min. under anvendelse af en transfusionspumpe, og på samme tid blev 10/ig/kg furosemid indgivet gennem nyrearterien. Derpå blev dyret efterladt i hvile i 35 ca. en time. Efter at urinudskillelsen under en 20 minutters periode var bestemt, blev 10/zg/kg furosemid indgivet via nyrearterien, og dernæst blev ændringen i urinudskillelsen efter en 20 minutters periode bestemt. På det tidspunkt, hvor urinmængden under den 20 minutters periode var blevet stabil, blev 10/xg/kg af de respektive forbindelser indgivet via nyrearterien, og ændringen i 61 DK 171379 B1 urinudskillelse under den 20 minutters periode blev målt.
Evalueringen af styrken af den diuretiske aktivitet blev beregnet ved nedenstående formel: 5 AUV - (urinudskillelse i løbet af 20 minutters perioden efter indgivelse af forbindelsen) - (urinudskillelsen i en 20 minutters periode før indgivelsen) 10 Evalueringsværdi = AUV af forbindelsen /AUV af furosemid (sammenlignet i samme hund)
Resultaterne er vist nedenfor i tabel 20.
15 Tabel 20 (Diuretisk aktivitet i hunde)
Dosis (/jg/kg) og Diuretisk aktivi-
Forbindelse indgive!sesve i tet i hund 1% 1 20 Forbindelse 6 10 (i.a.) 423
Forbindelse II 30 (i.a.) 8
Furosemid 10 (i.a.) 100 Når diuretiske aktiviteter i hunde af forbindelsen II og forbinde!-25 sen 6 ifølge opfindelsen blev sammenlignet under anvendelse af furosemid som kontrol, blev der ikke fundet nogen diuretisk aktivitet af forbindelse II. Der blev til gengæld fundet en betydelig diuretisk aktivitet, nemlig 423% af furosemid, for forbindelse 6 ved indgivelse af samme mængde furosemid via nyrearterien.
30
Sammenligning af diuretisk aktivitet ved indgivelse via femoralvenen mellem furosemid og forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er vist i tabel 2 i forsøgseksempel 1.
35 I nedenstående tabel 21 er der vist den diuretiske aktivitet i hunde for yderligere forbindelser ifølge opfindelsen.
62 DK 171379 B1
Tabel 21. Diuretisk aktivitet i hunde Eksempel nr. Formel Diuretisk aktivitet (%)
NOSO,K
... ^
CO
i ^ch3),
CHjCI
N0S03K
19 0 1 3 8 7 co
Axno’ u
NOSOjK
199 I 255
NOSOjK
J00 2 0 9 I 251
CO
φτ
Cl 63 DK 171379 B1
Tabel 21. Diuretisk aktivitet i hunde Eksempel nr. Formel Diuretisk aktivitet (%)
NOSO.K
... X0 i ό
NOSO.K
χφ 2 4 8 I 7 6 co φ"
Cl
NOSOjK
... :χφ co
CJ
Furosemid 10 0

Claims (11)

  1. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af et l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivat, som er repræsenteret ved den 15 generelle formel (I): O—SO H S 3 RS N rrV' 20 RS CO Rl hvor R* repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med 25 fra 1 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, en lavere alkyloxygruppe, en methoxy-methylgruppe, en methoxycarbonylethyl gruppe, en benzyl gruppe, en styrylgruppe, en naphthyl gruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, 30 en pyrazinylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller forskellige og udvælges fra en gruppe, der omfatter uforgrenede og forgrenede al kyl grupper med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxyl-grupper, nitrogrupper, lavere alkyloxygrupper, trifluormethylgrupper 35 og halogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer eller methyl grupper, R® og R® betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxyl grupper, methylthiogrupper, methyl sulfinylgrup-per, methansulfonylgrupper, Ν,Ν-dimethylaminogrupper, nitrogrupper, DK 171379 B1 acetylgrupper, methyl grupper, tri fluormethylgrupper, methoxycarbo-nylgrupper eller methoxygrupper, og den binding, som er vist med en bølget linie, repræsenterer en binding i anti-form eller syn-form, og et salt heraf såvel som et solvat af derivatet og et solvat af 5 saltet, kendetegnet ved, at et l-acyl-2,3-dihydro-4(lH}-quinol i nonderi vat, som er repræsenteret ved den generelle formel (II): R5 O 10 UsA RS JL co i
  2. 15 Rl hvor repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 20 fra 3 til 6 carbonatomer, en lavere alkyloxygruppe, en methoxy- methylgruppe, en methoxycarbonylethylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naphthylgruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en phenyl gruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller for- 25 skellige og udvælges fra en gruppe, som omfatter uforgrenede og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxyl - grupper, nitrogrupper, lavere alkyloxygrupper, trifluormethylgrupper 2 3 og halogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og 5 6 repræsenterer hydrogenatomer eller methylgrupper, R og R betegner 30 det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxylgrupper, methyl thiogrupper, methyl sul f i nyl- grupper, methansulfonylgrupper, Ν,Ν-dimethylaminogrupper, nitrogrupper, acetyl grupper, methylgrupper, trifluormethylgrupper, methoxycarbonylgrupper eller methoxygrupper, omsættes med en hy-35 droxylamin til opnåelse af et tilsvarende l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oximderivat, og at dette derivat derpå omsættes med et kompleks af svovltrioxid, halogenerede phosphorsyreestere, halogenerede eddikesyrer, halogenerede eddikesyreestere eller med methansulfonylhalogenid, og at det således opnåede produkt om DK 171379 B1 nødvendigt og ønsket hydrolyseres.
  3. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af et l-acyl-2,3-dihydro-4 (lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivat, der er repræsenteret ved 5 den generelle formel (I): O-SO^H RS N 0(Y R6 i K CO
  4. 15 Rl hvor repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 20 fra 3 til 6 carbonatomer, en lavere alkyloxygruppe, en methoxyme-thylgruppe, en methoxycarbonylethyl gruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naphthyl gruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller for- 25 skellige og udvælges fra en gruppe, der omfatter uforgrenede og forgrenede al kyl grupper med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxyl-grupper, nitrogrupper, lavere alkyloxygrupper, trifluormethylgrupper og hal ogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer eller methylgrupper, R5 og R6 betegner 30 det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxylgrupper, methyl thiogrupper, methyl sulfinylgrup-per, methansulfonylgrupper, Ν,Ν-dimethylaminogrupper, nitrogrupper, acetyl grupper, methylgrupper, trifluormethylgrupper, methoxycarbonyl grupper eller methoxygrupper, og den binding, som er vist med en 35 bølget linie, repræsenterer en binding i anti-form eller syn-form, og et salt heraf såvel som et solvat af derivatet og et solvat af saltet, kendetegnet ved, at et l-acyl-2,3-dihydro-4-quinolinonderivat, der er repræsenteret ved den generelle formel (II): DK 171379 Bl Rs O ^VV
  5. 5 UVv RS έθ Ri 10 1 2 3 5 5 hvori R , R , R , R og R betegner det samme, som anført ovenfor, omsættes med hydroxylamin-0-sulfonsyre i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin eller kaliumacetat, eller en uorganisk base, såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat. 15
  6. 6. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at det omfatter mindst et l-acyl-2,3-dihydro-4-(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivat, som er repræsenteret ved den generelle formel (I): 20
  7. 0. SO-H S R5 N hrV ίο Rl 1 2 3 4 5 6 hvor R1 repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med 2 fra 1 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret 3 alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cycloal kyl gruppe med 4 fra 3 til 6 carbonatomer, en lavere alkyloxygruppe, en methoxyme- 5 thylgruppe, en methoxycarbonylethylgruppe, en benzylgruppe, en 6 styrylgruppe, en naphthylgruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller forskellige og udvælges fra en gruppe, der omfatter uforgrenede og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, DK 171379 Bl hydroxylgrupper, nitrogrupper, lavere alkyloxygrupper, 2 3 trifluormethylgrupper og halogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer eller methyl grupper, R5 og R6 betegner det samme eller forskelligt og 5 repræsenterer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxylgrupper, methylthiogrupper, methyl sulfinylgrupper, methansulfonylgrupper, Ν,Ν-dimethylaminogrupper, nitrogrupper, acetyl grupper, methylgrupper, trifluormethylgrupper, methoxycarbonylgrupper eller methoxygrupper, og den binding, som er vist med en bølget linie, 10 repræsenterer en binding af anti-form eller syn-form, og et salt heraf såvel som et sol vat af derivatet og et sol vat af saltet.
  8. 7. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 6, kendetegnet 5 6 ved, at mindst én blandt R og R repræsenterer et halogenatom i 7. 15 position.
  9. 8. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R1 repræsenterer en phenylgruppe, en 2-halogenphenylgruppe, en 2-methyl phenyl gruppe, en 2-ethyl phenylgruppe, en 2-trifluorme- 20 thyl phenylgruppe, en 2-methoxyphenylgruppe, en 2-nitrophenylgruppe, en 4-chlorphenylgruppe, en 2,4-dichlorphenylgruppe, en 2,4-dimethyl-phenylgruppe, en 2,6-difluorphenylgruppe, en 2,3-dimethoxyphenyl-gruppe, en 4-chlor-2-methylphenylgruppe, en 1,1-dimethyl ethylgruppe eller en 2-chlor-1,1-dimethylethylgruppe. 25
  10. 9. Mellemproduktforbindelse under syntensen af l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivat, kendetegnet ved, at det er et l-acyl-2,3-dihydro-4(lH)-quinolinonderivat, som er repræsenteret ved den generelle formel (IV): 30 Vvv- (IV) 35 £ R ‘ CO Rl DK 171379 B1 hvor R* repræsenterer en uforgrenet eller forgrenet al kylgruppe med fra 3 til 8 carbonatomer, en uforgrenet eller forgrenet halogeneret alkylgruppe med fra 2 til 4 carbonatomer, en cycl oal kyl gruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, en methoxymethylgruppe, en methoxycarbo- 5 nylethyl gruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naphthylgruppe, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en phenyl- gruppe eller en phenyl gruppe, der er substitueret med fra 1 til 5 substituenter, som er ens eller forskellige og udvælges fra en gruppe, der omfatter uforgrenede og forgrenede al kyl grupper med fra 10. til 4 carbonatomer, hydroxyl grupper, nitrogrupper, lavere alky- 2 3 loxygrupper, trifluormethylgrupper og halogenatomer, R og R betegner det samme eller forskelligt og repræsenterer hydrogenatomer c eller methyl grupper, R betegner et hydrogenatom, halogenatom, hydroxyl gruppe, methylthiogruppe, methyl sulfinylgruppe, methansul-15 fonylgruppe, Ν,Ν-dimethylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, methyl gruppe, trifluormethylgruppe, methoxycarbonylgruppe eller methoxygruppe, og R® betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, methylthiogruppe, methyl sulfinylgruppe, methansulfonylgruppe, Ν,Ν-dimethylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, methylgruppe, 20 trifluormethylgruppe, methoxycarbonylgruppe eller en methoxygruppe.
  11. 10. Mellemproduktforbindelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at R® betegner et halogenatom, og at R^ repræsenterer en phenylgruppe, en 2-halogenphenylgruppe, en 2-methyl phenylgruppe, en 25 2-ethyl phenylgruppe, en 2-trifluormethylphenylgruppe, en 2-methoxy- phenylgruppe, en 2-nitrophenylgruppe, en 4-chlorphenylgruppe, en 2,4-dichlorphenylgruppe, en 2,4-dimethylphenylgruppe, en 2,6-di-fluorphenylgruppe, en 2,3-dimethoxyphenylgruppe, en 4-chlor-2-me-thylphenylgruppe, en 1,1-dimethyl ethylgruppe eller en 2-chlor-l,l-30 dimethyl ethylgruppe. 35
DK694487A 1986-05-02 1987-12-30 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden DK171379B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10284786 1986-05-02
JP10284786 1986-05-02
JP62092788A JPS63239270A (ja) 1986-05-02 1987-04-15 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法、およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤
JP9278887 1987-04-15
JP8700276 1987-05-01
PCT/JP1987/000276 WO1987006580A1 (en) 1986-05-02 1987-05-01 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK694487D0 DK694487D0 (da) 1987-12-30
DK694487A DK694487A (da) 1988-03-02
DK171379B1 true DK171379B1 (da) 1996-10-07

Family

ID=26434165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK694487A DK171379B1 (da) 1986-05-02 1987-12-30 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4839368A (da)
EP (1) EP0243982B1 (da)
AU (2) AU596657B2 (da)
CA (1) CA1314888C (da)
DE (1) DE3769358D1 (da)
DK (1) DK171379B1 (da)
ES (1) ES2036542T3 (da)
FI (1) FI90071C (da)
GR (1) GR3001800T3 (da)
HU (1) HU199803B (da)
IE (1) IE60105B1 (da)
IL (1) IL82399A0 (da)
NO (1) NO174465C (da)
NZ (1) NZ220168A (da)
RU (1) RU1779246C (da)
SU (1) SU1722227A3 (da)
WO (1) WO1987006580A1 (da)
ZW (1) ZW7887A1 (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives
JP2602037B2 (ja) * 1987-10-31 1997-04-23 持田製薬株式会社 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
TW234124B (da) * 1992-07-15 1994-11-11 Sumitomo Chemical Co
DE69530690T2 (de) 1994-06-15 2004-03-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013662A (en) * 1974-12-19 1977-03-22 Pfizer Inc. Alkyl and benzyl 6,7-dialkoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylates
US3976650A (en) * 1975-11-04 1976-08-24 Pfizer Inc. Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
GB2092130B (en) * 1980-07-28 1984-05-10 Hodogaya Chemical Co Ltd 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
GB2081091B (en) * 1980-07-28 1984-03-07 Mochida Pharm Co Ltd Hypotensive diuretic pharmaceutical compositions containing tetrahydroquinoline derivatives
US4421919A (en) * 1980-07-28 1983-12-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd. 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
CA1189078A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Process for producing 4-oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives and said derivatives produced thereby
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
DE3660255D1 (en) * 1985-04-12 1988-07-07 Ciba Geigy Ag Oxime sulphonates containing reactive groups
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI90071C (fi) 1993-12-27
IE60105B1 (en) 1994-06-01
IE871154L (en) 1987-11-02
AU7244187A (en) 1987-11-05
EP0243982A1 (en) 1987-11-04
GR3001800T3 (en) 1992-11-23
ZW7887A1 (en) 1987-09-09
NO875495D0 (no) 1987-12-30
AU5861890A (en) 1990-11-15
US5077410A (en) 1991-12-31
NZ220168A (en) 1990-02-26
NO174465B (no) 1994-01-31
WO1987006580A1 (en) 1987-11-05
EP0243982B1 (en) 1991-04-17
NO875495L (no) 1988-03-01
AU630716B2 (en) 1992-11-05
US4839368A (en) 1989-06-13
IL82399A0 (en) 1987-11-30
DE3769358D1 (de) 1991-05-23
DK694487A (da) 1988-03-02
DK694487D0 (da) 1987-12-30
FI90071B (fi) 1993-09-15
HUT47912A (en) 1989-04-28
CA1314888C (en) 1993-03-23
RU1779246C (ru) 1992-11-30
SU1722227A3 (ru) 1992-03-23
FI875771A0 (fi) 1987-12-30
AU596657B2 (en) 1990-05-10
FI875771A (fi) 1987-12-30
HU199803B (en) 1990-03-28
ES2036542T3 (es) 1993-06-01
NO174465C (no) 1994-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4705756B2 (ja) 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物
RU2059627C1 (ru) Бициклическое гетероциклическое соединение и фармацевтическая композиция
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
PT98292A (pt) Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem
EA011719B1 (ru) Ингибитор высвобождения воспалительного цитокина
US5726325A (en) Tricyclic compounds
NO323892B1 (no) Tienotriazolodiazepinforbindelser og medikamenter omfattende disse
JPH05506455A (ja) ロイコトリエンｄ↓４拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
KR20100075949A (ko) Ｎｐｙ ｙ５ 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 및 그의 용도
NO168303B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater
JPH0730054B2 (ja) 新規カルコン化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
JPH01110682A (ja) 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
RU2052458C1 (ru) Способ получения производных тетразолуксусной кислоты
JPS63225373A (ja) 新規チアゾリジン−４−オン誘導体およびその酸付加塩
JPH0692360B2 (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
US4968680A (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof
JPH0647575B2 (ja) Ｎ―アクリロイルピペラジン誘導体
CA1333286C (en) Methods for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)- quinolinone-4-oxime derivatives
JP2003267870A (ja) 肺高血圧症の予防又は治療剤
CN103539760B (zh) 苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用
US5194442A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
JP2535528B2 (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体