CN103539760B - 苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式（I）所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，还提供了上述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法及其在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。

Description

苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂，还涉及其制备方法及应用。
背景技术
心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大、心力衰竭(心衰)、脑卒中或致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。
内皮素(endothclin,ET)是由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病过程中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET-1，ET-2和E-3，ET经内皮素转换酶(ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用；其中ET1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。
由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。
已发现的内皮素受体拮抗剂具有以下几方面的临床应用价值：
肺动脉高血压(PAH)：肺动脉高压是一种严重的肺血管疾患，当静息状态下肺动脉收缩压>25mmHg，或运动时肺动脉压力>30mmHg，即可诊断肺动脉高压。肺动脉高压主要表现为肺血管床的阻力增加，常导致右心衰竭和死亡，这些都使得肺血管形成微血栓的风险大为增加。近期研究发现肺动脉高压患者的ET明显增高。目前第一个用于治疗肺动脉高血压的第一个ETA、ETB非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)已经上市。ETA选择性内皮素拮抗剂sitaxsentan[9]和ambisentan[10]也已经进入Ⅱ期临床研究。
充血性心衰(CHF)：CHF的动物模型和患者的血清ET水平升高，ET可以引起活体动物或离体心脏、心肌的血液动力学变化和循环阻力增加，对CHF的进程有直接促进作用，动物模型使用内皮素拮抗剂能降低循环动力，改善血液动力学，减缓左室重构，减慢CHF进程。内皮素非选择性拮抗剂tezosentan能提高CHF患者的心脏指数。在灌注后6小时，tezosentan能达到稳态浓度，具有较小的体积分布(17L)，95％的药物经胆汁以原型排除体外。
高血压：研究发现外源性给予ET-1虽然开始作用于ETB受体，释放PGI2和NO，使血管扩张，血压下降，但其后作用与血管平滑肌上ETA受体，引起持久的血管收缩。ET对血液动力学的影响取决于ETA介导的缩血管作用和ETB介导的扩血管作用的平衡。所以选择性ETA受体拮抗剂对高血压患者有更好的疗效。Duarsentan是治疗高血压的选择性ETA受体拮抗剂，它能有效的降低心脏的舒张压和收缩压，主要的副作用是头疼和外周水肿。
癌症：最新研究表明，内皮素系统与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。
目前，已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。因此，许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦药物，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得一定的治疗效果。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂，该类化合物口服生物利用度高、生物活性好。
本发明的第二目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供上述化合物的应用。
技术方案：本发明提供了式(1)所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1为
R2为
R3为-COOH或-COOC2H5。
上述苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，优选选自2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)-乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸和2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸。
其结构式如(I)所示，取代基、熔点、分子式见表1。
表1结构式如(I)所示的化合物熔点、分子式
本发明还提供了上述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物反应，得取代基R3为-COOC2H5的式(I)所示的化合物；
(2)取代基R3为-COOC2H5的式(1)所示的化合物在碱性条件下水解，即得取代基R3为-COOH的式(1)所示的化合物。
反应式如下：
其中，R1为
其中，X为卤素；
其中R为取代基R2苯环上的相应取代基。
其中，步骤(1)中，式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物的摩尔比为1：(2-3)，反应温度为50℃-70℃，反应时间为10-15h。
其中，步骤(2)中，水解温度为40-60℃，水解时间为2-3h，pH为10-14。
本发明还提供了上述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。
所述应用，所述药物剂型为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
本发明还提供了一种药物组合物，包括权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐。
作为优选，还包括药学上可接受的载体。
其中，式(2)所示的化合物可采用文献方法，或采用以下方法制得：
(1)中间体4-(2,1,3-苯并噻二唑-5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮的制备方法：苯胺与氯化亚砜在甲苯溶液中回流反应制得亚硫酰苯胺，产物与3,4-二氨基甲苯在甲苯溶液中继续回流反应制得5-甲基-2,1,3-苯并噻二唑，产物经NBS溴代、再经2,4-二羟基苯乙酮选择性成醚，即得。
反应式如下：
(2)中间体4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮的制备方法：胡椒醛经硼氢化钠还原，产物经二氯亚砜卤代，得5-氯甲基-1,3-苯并二氧噁烷；产物经2,4-二羟基苯乙酮选择性成醚，即得。
反应式如下：
其中，式(3)所示的化合物(α-卤代苯乙酸乙酯衍生物)可采用文献方法，或采用以下方法制得：苯乙酸衍生物与乙醇反应制得苯乙酸乙酯衍生物，产物与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳中回流反应即得，回流反应中可加入适量自由基引发剂以加快反应速度。
反应式如下：
有益效果：本发明提供的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐具有很强的内皮素受体拮抗活性，可用于治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘、甲状腺亢进等疾病。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未经校正；NMR用Bruker-300HMz核磁仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标，质谱用Aglient1100LC-MS质谱仪测定；红外光谱用NicoletImpact410型，KBr压片；元素分析ElementarVarioELⅢ型元素分析仪测定；薄层层析从烟台汇友硅胶开发有限公司购得，GF254。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)；试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例1α-溴代萘乙酸乙酯(3a)的合成
在250mL茄形瓶中投入3.7g(0.02mol)萘乙酸，溶于50mL无水乙醇中，加入2mL浓硫酸，加热回流2小时后，冷却。然后蒸去2/3的过量乙醇，加入100mL水，用NaHCO3将PH调至7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。滤去无水硫酸镁，浓缩得淡黄色油状物，溶于100mLCCl4中，加入3.9gNBS和少量过氧苯甲酰(BPO)，加热回流4小时，冷却，过滤，浓缩，得黄色油状物，4.6g，两步收率80％。
实施例24-甲氧基苯基α-氯乙酸乙酯(3d)的制备
(1)4-甲氧基苯基α-羟基乙酸的制备
将6ml(0.05mol)大茴香醛溶于16ml氯仿，加入1gTABA，搅拌加热回流。在56℃时，开始滴加50％的NaOH溶液，有土黄色固体生成。反应过程温度控制在60～65℃。待反应完成后，加蒸馏水溶解，稀HCl酸化。用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥。过滤，蒸干，用甲苯重结晶，得4-甲氧基苯基α-羟基乙酸6.4g，收率70.3％。
(2)4-甲氧基苯基α-羟基乙酸乙酯的制备
将4.1g(0.023mol)4-甲氧基苯基α-羟基乙酸、50ml乙醇、加2ml浓硫酸，加热回流，蒸去过量乙醇，加入100mL水，用NAHCO3将PH调至中性，然后乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤，浓缩得黄色固体4-甲氧基苯基α-羟基乙酸乙酯3.8g，收率78.6％。
(3)4-甲氧基苯基α-氯乙酸乙酯的制备
将4-甲氧基苯基α-羟基乙酸乙酯3.8g溶于氯仿中，慢慢滴加SOCl2，室温搅拌1小时，导入100mL冰水中，用NAHCO3将PH调至中性，然后乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得黄色油状物4-甲氧基苯基α-氯乙酸乙酯3.0g收率75％。
实施例32-羟基-4-(2，1，3-苯并噻二唑5-甲氧基)苯乙酮(2a)的合成
(1)5-甲基-2,1,3-苯并噻二唑的合成
在500ml的三口烧瓶中加入46.5g(0.5mol)新蒸馏的苯胺和250ml的甲苯，冰冷和搅拌下，缓慢滴加39.5ml(0.55mol)SOCl2和50ml甲苯的混合物，加毕，回流1小时，此时反应液变为澄清的透明溶液。冷却至室温，加入30.5g(0.25mol)的3，4-二氨基甲苯，搅拌下回流6小时，冷却至室温，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得浅黄色油状液体，冰箱中放置数小时，析出白色针状晶体，趁冷滤去黄色残液，真空干燥即得纯品Mp.33-34℃1H-NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s,-CH3),7.28-7.31(1H,dd,J＝1.64,8.99HZ),7.62-7.64(1H,m),7.75-7.78(1H,d,J＝8.97HZ)。
(2)5-溴甲基-2，1，3-苯并噻二唑的合成
称取15g(0.1mol)的5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑，17.8g(0.1mol)N-溴代丁二酰亚胺，加入到500ml的三口烧瓶中，再加入催化量的过氧化苯甲酰及250ml的四氯化碳，搅拌下回流17小时，冰冷，过滤，用100ml四氯化碳洗涤滤饼，合并有机层，减压蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶，得浅黄色晶体17.2g(75％)。Mp.88-89℃(文献[47],89-90℃)，1H-NMR(CDCl3),δ:4.66(s,2H,-CH2Br),8.00-8.03(d,2H,J＝8.85HZ),7.64-7.67(dd,1H,J＝1.21HZ,8.99HZ)。
(3)4-(2，1，3-苯并噻二唑-5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮的合成
在500mL的三颈瓶中，将3.0g(0.02mol)2，4-二羟基苯乙酮溶于150mL丙酮中，加入0.8gKI，2.0gK2CO3，少量TBAB，搅拌加热至回流，慢慢滴加含有4.8g(0.02mol)5-溴甲基-2，1，3-苯并噻二唑(5)的丙酮溶液150mL。滴完后，回流1小时，冷却，滤去固体，浓缩，得到黄色固体，用乙醇重结晶，得到黄色固体，3.1g，熔点167-168℃，收率50％。
实施例44-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮(2b)的合成
(1)5-羟甲基-1，3-苯并二氧噁烷的合成
在100mL两颈瓶中，投入5.3g(0.035mol)胡椒醛和25mL二氯甲烷，在加入12.5mL甲醇，在室温下分批加入1.15g硼氢化钠，加完后，继续搅拌0.5小时，加入适量水，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，供下步反应使用。
(2)5-氯甲基-1，3-苯并二氧噁烷7的合成
在室温搅拌下，向上步产物的二氯甲烷溶液中滴加5mL氯化亚砜，滴完后，继续搅拌0.5小时，然后到入100mL冰水中，用NaHCO3将PH调至中性，分出水层，有机层用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩的黄色油状物4.5g，两步收率75.5％。
(3)4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮的合成
在500mL的三颈瓶中，将3.0g(0.02mol)2，4-二羟基苯乙酮溶于150mL丙酮中，加入0.8gKI，2.0gK2CO3，少量TBAB，搅拌加热至回流，慢慢滴加含有3.14g(0.02mol)5-氯甲基-1，3-苯并二氧噁烷的丙酮溶液150mL。滴完后，回流1小时，冷却，滤去固体，浓缩，得到淡黄色固体，用乙醇重结晶，得到白色针状晶体，4.0g，mp.113-114℃收率70％。
1H-NMR(CDCl3,500Hz)δ:2.55(s,3H,COCH 3),4.97(s,2H,OCH 2Ar),5.97(s,2H,OCH2O),6.50-6.47(m,2H,A-H4,H6),6.82-6.80(d,1H,B-H6,J＝7.8),6.90-6.87(m,2H,B-H4,H7),7.64-7.63(d,1H,A-H3,J＝8.5)。
实施例52-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸乙酯(1a)的合成
在250mL茄形瓶中，将1.5g(0.005mol)4-(2，1，3-苯并噻二唑-5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮(2a)和2.92g(0.01mol)α-溴代-α-萘乙酸乙酯(3a)溶于100mL丙酮中，加入0.8gK2CO3，1.0gKI和少量TBAB，搅拌下60℃加热回流12小时，冷却，过滤，浓缩的棕色油状物，柱层析(石油醚:乙酸乙脂＝4:1)得白色固体1.0g，收率20％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.56(t,3H,CH2CH 3,J＝7.5Hz),2.68(s,3H,COCH 3),4.27-4.15(m,2H,CH 2CH3),5.11-4.99(q,2H,OCH 2,J＝15Hz),6.41-6.37(m,2H,OCHCOOC2H5,A-H6),6.64-6.61(d,1H,A-H4,J＝6.5Hz),7.49-7.43(m,2H,C-H),7.64-7.53(m,2H,C-H),7.73-7.71(d,1H,B-H6,J＝7.1Hz),7.91-7.82(m,4H,C-H,B-H4),7.98-7.94(d,1H,A-H3,J＝9Hz),8.30-8.27(d,1H,B-H7,J＝8.3Hz)。
实施例62-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸的合成(1h)
将1.0g2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸乙酯(1a)溶于50mL甲醇中，加入10％的氢氧化钠水溶液调pH至12，50℃回流2小时，冷却，减压蒸去过量甲醇，加入适量水，用稀盐酸将pH调至3，有白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到白色固体，熔点116-119℃。
MS:[M+H]+485.1[M+Na]+507.1[M+K]+523.0。Elementalanalysis:Calcd％:C66.93,H4.16,N5.78。Found％C66.47,H4.16,N5.87。IR(KBr)cm-1:3446(OH),1731(C＝OCH3),1631(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H,COCH 3),5.08-4.96(q,2H,OCH 2),6.15(s,1H,OCHCOOH),6.407-6.400(d,1H,A-H6,J＝2.2Hz),6.70-6.66(dd,1H,A-H4,J1＝2.2Hz,J2＝8.8Hz),7.46-7.34(m,2H,C-H,),7.63-7.50(m,3H,B-H6,C-H),7.94-7.79(m,5H,A-H3,B-H4C-H,),8.21-8.18(d,1H,B-H7,J＝8.1Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.61,69.37,79.13,102.37,108.56,119.12,120.85,121.87,123.46,125.18,126.22,126.35,127.17,128.26,129.01,130.15,130.57,131.16,133.65,134.08,137.42,154.58,158.92.163.19,170.33,198.58。
实施例72-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯的合成(1b)
在250mL茄形瓶中，将0.005mol4-(2，1，3-苯并噻二唑-5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮(2a)和0.015molα-溴代苯基乙酸乙酯(3b)溶于100mL丙酮中，加入0.8gK2CO3，1.0gKI和少量TBAB，搅拌下50℃加热回流15小时，冷却，过滤，浓缩的棕色油状物，柱层析(石油醚:乙酸乙脂＝4:1)得2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯。
熔点130-133℃。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.17(t,3H,CH2CH 3,J＝7.5Hz),2.76(s,3H,COCH 3),4.25-4.18(m,2H,CH 2CH3),5.26-5.18(m,2H,OCH 2Ar),5.70(s,1H,OCHCO2C2H5),6.47-6.46(d,2H,A-H6,J＝3Hz),6.69-6.66(m,1H,A-H4),7.41-7.39(m,3H,C-H),7.59-7.55(m,3H,B-H6,C-H),7.88-7.85(m,1H,A-H3),8.05-8.02(m,2H,B-H4,7)。
实施例82-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸的合成(1i)
将2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯(1c)溶于50mL甲醇中，加入10％的氢氧化钠水溶液调pH至10，60℃回流2小时，冷却，减压蒸去过量甲醇，加入适量水，用稀盐酸将pH调至3，有白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸。
MS:[M-H]-433.1。Elementalanalysis:Calcd％:C63.58,H4.18,N6.54。Found％C63.27,H4.27,N6.38。IR(KBr)cm-1:3446(OH),1731(C＝OCH3),1635(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.66(s,3H,COCH 3),5.19(s,2H,OCH 2Ar),5.59(s,1H,OCHCO2H),6.46-6.45(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.73-6.70(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),7.42-7.35(m,3H,C-H3,4,5),7.56-7.49(m,3H,C-H2,6,B-H6),7.85-7.82(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),7.94(s,1H,B-H4),8.02-7.99(d,1H,Ar-H,J＝9.0Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.08,69.61,80.64,102.97,108.3,119.4,120.66,122.02,126.70(2C),128.38,128.94(2C),129.17,133.80,134.68,137.36,154.50,154.64,158.54,163.32,170.06,198.57。
实施例92-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯的合成(1c)
在250mL茄形瓶中，将0.005mol4-(2，1，3-苯并噻二唑-5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮(2a)和0.01molα-溴代(2-氯苯基)乙酸乙酯(3c)溶于100mL丙酮中，加入0.8gK2CO3，1.0gKI和少量TBAB，搅拌下40℃加热回流10小时，冷却，过滤，浓缩的棕色油状物，柱层析(石油醚:乙酸乙脂＝4:1)得2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28-1.23(t,3H,CH2CH 3,J＝7.1Hz),2.74(s,3H,COCH 3),4.32-4.18(m,2H,CH 2CH3),5.25-5.24(t,2H,OCH 2Ar,J＝14.8Hz),6.23(s,1H,OCHCO2H),6.45-6.44(d,1H,A-H6,J＝2.1Hz),6.70-6.66(dd,1H,A-H3,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),7.34-7.24(m,2H,C-H),7.43-7.38(m,1H,B-H6),7.88-7.85(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),8.05-7.99(m,2H,B-H4,7)。
实施例102-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸的合成(1j)
将2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯(1e)溶于50mL甲醇中，加入10％的氢氧化钠水溶液调pH至14，90℃回流3小时，冷却，减压蒸去过量甲醇，加入适量水，用稀盐酸将pH调至3，有白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸。
MS:[M+H]+469.0,[M+Na]+491.0。Elementalanalysis:Calcd％:C58.91,H3.65,N5.97。Found％C58.90,H3.65,N5.94。IR(KBr)cm-1:3137(OH),1754(C＝OCH3),1637(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H,COCH 3),5.28-5.16(t,2HOCH 2Ar,J＝14.8),6.10(s,1H,OCHCO2H),6.49-6.48(d,1H,A-H6,J＝2.3),6.75-6.71(dd,1H,A-H4,J1＝2.3,J2＝8.8),7.27-7.24(m,2H,C-H),7.48-7.40(m,2H,C-H),7.56-7.52(d,1H,B-H6,J＝9Hz),7.82-7.89(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),8.01-7.92(m,2H,B-H4,7)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.20,69.56,77.39,102.33,109.16,119.20,120.57,121.97,127.69,128.34,128.62,130.00,130.55,133.29,133.49,133.69,137.41,154.49,154.65,158.49,163.41,169.39,198.65。
实施例112-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成(1d)
参照1a的合成方法，将4-甲氧基苯基α-氯乙酸乙酯与2-羟基-4-(2，1，3-苯并噻二唑5-甲氧基)苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31-1.21(m,3H,CH2CH 3),2.74(s,3H,COCH 3),3.84(s,3H,OCH 3),4.27-4.13(m,2H,CH 2CH3),5.24(s,2H,OCH 2Ar),5.65(s,1H,OCHCO2C2H5),6.49-6.48(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.69-6.65(dd,1H,A-H3,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),6.96-6.92(m,2H,C-H3,5),7.50-7.47(m,2H,C-H2,6),7.64-7.60(m,1H,B-H6),7.88-7.85(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),8.08-8.04(m,2H,B-H4,7)。
实施例122-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸的合成(1k)
参照1b的合成方法，将2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯水解得到2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸。
MS:[M-H]-463.1。Elementalanalysis:Calcd％:C62.06,H4.34,N6.03。Found％C61.86,H4.21,N5.97。IR(KBr)cm-1:3436(OH),1724(C＝OCH3),1629(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H,COCH 3),3.81(s,3H,OCH 3),5.20(s,2H,OCH 2Ar),5.55(s,1H,OCHCO2H),6.49-6.48(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.72-6.68(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),6.93-6.88(m,2H,C-H3,H5),7.43-7.40(m,2H,C-H2,H6),7.57-7.55(dd,1H,B-H6,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),7.84-7.81(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),7.95(s,B-H4,Ar-H),8.03-8.00(d,B-H7,J＝8.8Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.12,55.29,69.61,80.33,102.96,108.19,114.48(2C),119.42,120.72,122.00,126.73,128.16,128.43(2C),133.75,137.41,154.65,154.70,158.58,160.31,163.29,170.4,198.54。
实施例132-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯的合成(1e)
参照1a的合成方法，将α-溴代(2-氟苯基)乙酸乙酯与2-羟基-4-(2，1，3-苯并噻二唑5-甲氧基)苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28-1.23(t,3H,CH2CH 3,J＝7.1Hz),2.73(s,3H,COCH 3),4.32-4.20(m,2H,CH 2CH3),5.26(s,2H,OCH 2Ar),6.08(s,1H,OCHCO2C2H5),6.52-6.51(d,1H,A-H6,J＝2.1Hz),6.70-6.66(dd,1H,A-H4,J1＝2.1Hz,J2＝8.7Hz),7.23-7.10(m,2H,C-H),7.41-7.34(m,1H,C-H),7.65-7.55(m,2H,B-H6,C-H),7.88-7.85(d,1H,A-H3,J＝8.7Hz),8.06-8.03(m,2H,B-H4,H7)。
实施例142-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸的合成(1l)
参照1b的合成方法，将2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯水解得到2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸。
MS:[M+H]+453.1,[M+Na]+475.1,[M+K]+491.0。Elementalanalysis:Calcd％:C61.05,H3.79,N6.19。Found％C60.85,H3.88,N6.00。IR(KBr)cm-1:3446(OH),1758(C＝OCH3),1660(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H,COCH 3),5.24(s,2H,OCH 2Ar),5.96(s,1H,OCHCO2H),6.57-6.56(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.74-6.70(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),7.19-7.09(m,2H,C-H),7.39-7.31(m,1H,C-H),7.48-7.42(m,1H,C-H),7.59-7.55(dd,1H,B-H6,J1＝1.6Hz,J2＝9Hz),7.82-7.79(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),7.97(s,1H,B-H4),8.03-8.00(d,1H,B-H7,J＝9Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:28.98,69.67,74.90,102.75,108.96,116.22-115.94,119.44,120.63,122.12,123.05-122.87,125.02-124.98,128.45,128.75-128.72,131.34-131.45,133.86,137.72,154.60,154.74,158.63,158.71,162.00,163.53,169.64。
实施例152-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯的合成(1f)
参照1a的合成方法，将α-溴代(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯与2-羟基-4-(2，1，3-苯并噻二唑5-甲氧基)苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29-1.24(t,3H,CH2CH 3,J＝7.1Hz),2.72(s,3H,COCH 3),4.32-4.20(m,2H,CH 2CH3),5.26(s,2H,OCH 2Ar),6.16(s,1H,OCHCO2C2H5),6.42-6.17(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.70-6.67(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.7Hz),7.32-7.29(dd,1H,C-H5,J1＝2.1Hz,J2＝8.4Hz),7.46-7.45(d,1H,C-H3,J＝2.1Hz),7.57-7.54(d,1H,C-H6,J＝8.4Hz),7.63-7.60(dd,1H,B-H6,J1＝1.6Hz,J2＝9.0Hz),7.88-7.85(d,1H,A-H3,J＝8.7Hz),8.06-8.02(m,2H,B-H4,H7)。
实施例162-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸的合成(1m)
参照1b的合成方法，将2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯水解得到2-(2-乙酰基-5-[(2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸。
MS:[M+H]+503.0,[M+Na]+525.0,[M+K]+541.0。Elementalanalysis:Calcd％:C54.88,H3.20,N5.57。Found％C54.81,H3.25,N5.39。IR(KBr)cm-1:3434(OH),1753(C＝OCH3),1664(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H,COCH 3),5.25-5.24(m,2H,OCH 2Ar),6.04(s,1H,OCHCO2C2H5),6.44-6.43(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.70-6.67(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.7Hz),7.28-7.24(dd,1H,C-H5,J1＝2.1Hz,J2＝8.4Hz),7.46-7.7.41(m,2H,C-H3,H6),7.57-7.54(dd,1H,B-H6,J1＝1.6Hz,J2＝9.0Hz),7.88-7.85(d,1H,A-H3,J＝8.7Hz),7.95(s,1H,B-H4),8.04-8.01(d,1H,B-H7,J＝9.0Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.01,69.62,77.12,102.62,109.12,119.28,120.56,122.05,128.13,128.27,129.43,129.89,132.07,133.80,134.22,136.08,137.27,154.48,154.64,158.37,163.46,168.91,198.68。
实施例172-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)-乙酸的合成(1o)
参照1a的合成方法，将α-溴代-α-萘乙酸乙酯与4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)-乙酸乙酯，参照2a的方法水解得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)-乙酸。
MS:[M+H]+471.1,[M+Na]+493.1,[M+K]+509.0。Elementalanalysis:Calcd％:C71.48,H4.71Found％C71.07,H4.80。IR(KBr)cm-1:3434(OH),1737(C＝OCH3),1639(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H,COCH 3),4.80-4.71(q,2H,OCH 2Ar,J＝16),5.94(s,2H,OCH 2O),6.12(s,1H,OCHCO2C2H5),6.38-6.37(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.59-6.56(d,1H,B-H6,J＝7.9Hz),6.64-6.60(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),6.70-6.68(m,2H,B-H4,B-H7),7.53-7.46(m,1H,C-H),7.62-7.55(m,2H,C-H),7.66-7.64(m,1H,C-H),7.79-7.63(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz),7.91-7.88(m,2H,C-H),8.22-8.20(d,1H,C-H,J＝8.4Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.14,70.18,79.71,101.18,102.74,107.98,108.26,108.76,120.13,121.10,123.66,125.21,126.24,126.46,127.11,128.97,129.17,130.12,130.63,131.38,133.69,134.17,147.68,147.98,159.03,163.80,170.47,198.76。
实施例182-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸的合成(1p)
参照1a的合成方法，将α-溴代-2-苯基乙酯与4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯，参照2a的方法水解得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸。
MS:[M-H]-419.2。Elementalanalysis:Calcd％:C68.57,H4.80Found％C68.29,H5.07。IR(KBr)cm-1:3434(OH),1731(C＝OCH3),1631(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H,COCH 3),4.89(s,2H,OCH 2Ar),5.56(s,1H,OCHCO2C2H5),5.97(s,2H,OCH 2O),6.40-6.39(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.67-6.64(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),6.79-6.72(m,3H,B-H4,6,7),7.45-7.37(m,3H,C-H),7.53-7.50(m,2H,C-H),7.82-7.79(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.43,70.35,80.47,101.19,102.61,108.15,108.28,108.331,120.40,121.31,126.83(2C),128.92(2C)129.15,129.26,133.60,134.84,147.75,148.02,158.55,163.77,170.65,198.71。
实施例192-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸的合成(1q)
参照1a的合成方法，将α-溴代-(2-氯苯基)乙酸乙酯与4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯，参照2a的方法水解得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸。
MS:[M-H]-453.1。Elementalanalysis:Calcd％:C63.37,H4.21Found％C63.01,H4.26。IR(KBr)cm-1:3128(OH),1756(C＝OCH3),1639(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H,COCH 3),4.97-4.88(t,2H,OCH 2Ar,J＝16),5.97(s,2H,OCH 2O),6.10(s,1H,OCHCO2C2H5),6.45-6.44(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.68-6.65(dd,1H,A-H4,J1＝2.3,J2＝8.8Hz),6.81-6.77(m,3H,B-H4,6,7),7.37-7.26(m,2H,C-H),7.51-7.47(m,2H,C-H),7.80-7.77(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.16,70.31,76.99,101.19,102.41,108.03,108.32,109.16,120.12,121.22,127.68,128.70,129.18,130.07,130.60,133.45,133.59(2C),147.73,147.73,148.02,158.54,163.92,169.70,198.78。
实施例202-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸12e的合成(1r)
参照1a的合成方法，将α-溴代-(2-氟苯基)乙酯与4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯，参照2a的方法水解得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸。
[M-H]-437.2。Elementalanalysis:Calcd％:C65.75,H4.37Found％C65.59,H4.40。IR(KBr)cm-1:3110(OH),1758(C＝OCH3),1646(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H,COCH 3),4.93(s,2H,OCH 2Ar),5.92(s,1H,OCHCO2C2H5),5.97(s,2H,OCH 2O),6.51-6.50(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.68-6.65(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),6.83-6.80(m,3H,B-H4,6,7),7.21-7.14(m,2H,C-H),7.49-7.43(m,2H,C-H),7.80-7.77(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:28.81,70.46,75.20,101.30,102.90,108.18,108.44,109.10,115.99-116.27,120.07,121.36,123.08-123.27,124.96-125.00,128.75,129.18,131.30-131.41,133.75,147.88,148.15,158.68,158.75,162.04,164.06,169.67。
实施例212-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2，4-二氯苯基)乙酸12f的合成(1s)
参照1a的合成方法，将α-溴代-(2，4-二氯苯基)乙酸乙酯与4-(1，3-苯并二氧噁烷5-甲氧基)-2-羟基苯乙酮反应得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2，4-二氯苯基)乙酸乙酯，参照2a的方法水解得到2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2，4-二氯苯基)乙酸。
MS:[M+H]+489.1.1,[M+Na]+511.0,[M+K]+527.0。Elementalanalysis:Calcd％:C58.91,H3.71Found％C58.36,H4.22。IR(KBr)cm-1:3427(OH),1751(C＝OCH3),1641(C＝OOH)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H,COCH 3),5.00-4.90(t,2H,OCH 2Ar,J＝15Hz),6.01-5.97(m,3H,OCH 2O,OCHCO2C2H5),6.37-6.36(d,1H,A-H6,J＝2.3Hz),6.70-6.67(dd,1H,A-H4,J1＝2.3Hz,J2＝8.8Hz),6.81-6.77(m,3H,B-H4,6,7),7.31-7.28(dd,1H,C-H5,J1＝2.1Hz,J2＝8.5Hz),7.44-7.41(d,1H,C-H6,J＝8.5Hz),7.512-7.505(d,1H,C-H3,J＝2.1Hz),7.80-7.77(d,1H,A-H3,J＝8.8Hz)。13C-NMR(CDCl3)δ:29.55,70.34,76.71,101.21,102.16,108.02,108.33,120.36,121.15,128.06,129.20,129.52,129.87,132.13,133.56,134.29,135.95,147.73,148.02,158.34,163.85,169.27,198.77。
实施例生物活性研究
本实验采用放射受体分析法，利用125I-ET1与大鼠左心室膜受体的结合，对本发明所述化合物进行了筛选，从中寻找新内皮素受体拮抗活性物质。
材料：125I-ET1由北京北方生物技术研究所标记，放射比活度为1750Ci/mmol；Tris-Hcl缓冲液(50mM，PH7.4)，自行配制；BSA：购自建成生物技术公司；ET-1购自sigma公司；49#玻璃纤维滤膜购自上海虹光公司。
动物：雄性SD大鼠，230～250g。
方法：大鼠脱颈椎处死，迅速取心脏，分离左心，加入Tris缓冲液制成10％匀浆，经3次不同转速离心，提取膜受体蛋白。以测得的总结和值cpm折算配体受体结合量B％。同时测定本发明化合物的IC50值。
结果：见表2和表3。
表2本发明化合物配体受体结合量
化合物编号 B％(n) 化合物编号 B％(n)
1h 39.7±4.4(2) 1e 43.2±4.2(2)
1a 38.8±3.7(2) 1m 46.8±3.6(2)
1i 42.0±4.2(2) 1f 38.0±5.2(2)
1b 58.8±4.7(2) 1o 56.8±6.8(2)
1j 36.0±5.8(2) 1p 38.4±5.6(2)
1c 26.5±21.5(2) 1q 21.8±3.9(5)
1k 29.1±2.8(2) 1r 49.2±8.4(2)
1d 37.6±5.2(2) 1s 32.1±3.2(2)
1l 51.5±1.8(2) Darusentan 31.5±7.7(2)
表3本发明化合物的IC50值
结果发现化合物3c的活性最好，对ETA受体的IC50为18.8nM，对ETB受体的IC50为124nM。

Claims (9)

1.式(1)所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1为
R2为
R3为-COOH或-COOC2H5。
2.如权利要求1所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，选自2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)-乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸和2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸。
3.一种权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物反应，得化合物
(2)化合物在碱性条件下水解，即得化合物
反应式如下：
其中，R1为
其中，X为卤素；
其中，即为权利要求1中的R2。
4.根据权利要求3所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物的摩尔比为1：(2-3)，反应温度为50℃-70℃，反应时间为10-15h。
5.根据权利要求3所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，水解温度为40-60℃，水解时间为2-3h，pH为10-14。
6.权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，所述药物剂型为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体。
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