CN1845894A - 苯氧乙酸衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一些式(I)的2－取代苯氧基乙酸衍生物，其中各变量如权利要求中定义，可用于治疗对CRTh2受体活性调节是有益的疾病或病症，如哮喘和鼻炎。

Description

苯氧乙酸衍生物

本发明涉及用作治疗呼吸疾病的药用化合物的取代的苯氧乙酸类化合物，含有这些化合物的药物组合物，及其制备方法。EPA 1 170 594公开了对由前列腺素D2(孤儿受体CRTH2的一种配体)介导的疾病状况的治疗有用的化合物的鉴定方法。GB 1356834公开了一系列据称具有抗炎、止痛和解热活性的化合物。已经发现，某些苯氧乙酸类化合物对CRTH2受体有活性的，由此预期它们有用于各种呼吸疾病，包括哮喘和COPD的治疗。

因此，本发明一方面提供了一种其中对CRTh2受体活性调节是有益的人类疾病或病症的治疗方法，其包括向患者给予式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物：

其中：

W是O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、NR¹⁵、CR¹OR²或CR¹R²

X是氢、卤素、氰基、硝基、S(O)_nR⁶、OR¹²或可被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；

Y选自氢、卤素、CN、硝基、SO₂R³、OR⁴、SR⁴、SOR³、SO₂NR⁴R⁵、CONR⁴R⁵、NR⁴R⁵、NR⁶SO₂R³、NR⁶CO₂R⁶、NR⁶COR³、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶其中n是0、1或2；

Z是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO₂R⁶、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NR⁶CO₂R⁶、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹、芳基、杂芳基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶、NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

R¹和R²独立地代表氢原子、卤素、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基基团，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR⁶R⁷、OR⁶、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)；

或者

R¹和R²一起可形成3-8员环，其任选含有一个或多个选自O、S、NR⁶的原子并且其本身任选被一个或多个C₁-C₃烷基或卤素取代；

R³代表C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，它们中的任何一个可以任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

R⁴和R⁵独立地代表氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的两种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起可形成3-8员饱和的杂环，该环任选含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、NR⁸的原子，并且其本身任选被卤素或C_1-3烷基取代；

R⁶和R⁷独立地代表氢原子或C₁-C₆烷基；

R⁸是氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、CO₂C₁-C₄烷基、SO₂R⁶或CONR⁶C₁-C₄烷基；

R⁹代表芳基、杂芳基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的两种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、芳基、杂芳基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

R¹⁰和R¹¹独立地代表芳基或杂芳基、氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的两种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、芳基、杂芳基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

或者

R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮原子一起可形成3-8员饱和的杂环，该环任选含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、NR⁸的原子，并且其本身任选被卤素或C₁-C₃烷基取代，

R¹²代表氢原子或可被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基，和

R¹⁵代表氢原子、C₁-C₆烷基、SO₂R⁶或COR⁶。

芳基的例子包括苯基和萘基。

杂芳基定义为5-7员芳香环或可以是6，6-或6，5-稠合的双环，它们均任选含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、唑、吡唑、咪唑、呋喃、异唑、吡咯、异噻唑和甘菊环、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑(benzthiazole)、苯并唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹啉、1，8-萘啶、蝶啶和喹诺酮。

芳基或杂芳基基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO₂R⁶、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NR⁶CO₂R⁶、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹、芳基、杂芳基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶、NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷。取代基可以存在于芳基或杂芳基环的任何合适位置上，适当时包括氮原子上。

在本说明书中，除非另有指示，烷基或烯基基团或者取代基团中的烷基或烯基部分可以是直链或支链的。

用于定义R⁴、R⁵和R¹⁰和R¹¹的杂环是指饱和的杂环，例子包括吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。

某些式(I)化合物能以立体异构体形式存在。应理解的是，本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体以及它们的混合物，包括消旋体。互变异构体及其混合物也构成本发明的一方面。

优选地，W是O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、CR¹R²或NR¹⁵，其中R¹⁵是氢或甲基。

更优选地，W是O、CH₂或NR¹⁵，其中R¹⁵是氢或甲基。

还更优选地，W是O、CH₂或NH。

最优选地，W是O。

优选地，X是卤素，尤其是氟和氯，或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-2烷基，例如CF₃。

更优选地，X是氟、氯或三氟甲基。

最优选地，X是氟或氯。

优选地，Y是氢、卤素，尤其是氟和氯，或C_1-6烷基，例如甲基。

更优选地，Y是氢或卤素，尤其是氟和氯。

还更优选地，Y是氢。

优选地，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，其任选被如上所取代，更优选Z是任选被如上所定义取代的苯基。

所有Z基团优选的取代基包括本文中所示例的那些取代基，尤其是卤素、CN、任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NHCOR⁹或NR⁹COR⁹。优选地，R⁹是甲基或乙基。

所有Z基团更优选的取代基包括卤素，尤其是氟和氯、任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基、SO₂R⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹或NR⁹SO₂R⁹。

优选地，Z是被一个或两个取代基取代的苯基，优选4-位上的取代基选自SO₂R⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹或NR⁹SO₂R⁹。优选地，R⁹是甲基或乙基。优选地，R¹⁰和R¹¹均为甲基。

优选地，Z是被两个取代基取代的苯基，优选4-位上的取代基选自SO₂R⁹、SO₂NMe₂、NHSO₂R⁹或NR⁹SO₂R⁹，其中R⁹是甲基或乙基，并且2-位或3-位上的取代基选自氟、氯或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基。

优选地，R¹和R²独立地是氢或C_1-3烷基。

更优选地，R¹和R²独立地是氢或甲基。

优选当酸链中R¹是烷基且R²是氢时，S-异构体是优选的。

优选的式(I)化合物包括本文中所示例的那些化合物，它们均呈游离碱的形式以及其可药用盐和溶剂化物。

本发明的另一方面提供了式(I)化合物的亚类，即式(IA)化合物或其可药用盐或溶剂化物：

其中：

W是O、CH₂、S(O)_n(其中n是0、1或2)或NR¹⁵，其中R¹⁵是氢或甲基；

X是卤素或可被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；

Y是氢、卤素或C_1-6烷基；

Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，它们各自任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、CN、任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹；

R¹和R²独立地代表氢或C_1-6烷基；

R⁶和R⁷独立地代表氢原子或C_1-6烷基；

R⁸是氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、CO₂C₁-C₄烷基、SO₂R⁶或CONR⁶C₁-C₄烷基；

R⁹是任选被卤素取代的C_1-6烷基，和

R¹⁰和R¹¹独立地代表氢或C_1-6烷基，

条件是：

·化合物2-[4-甲基-2-(苄基)苯氧基]乙酸、2-[4-氯-2-(苄基)苯氧基]丙酸、2-[4-溴-2-(4-氯苯氧基)苯氧基]丙酸和2-[4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯氧基]丙酸；

·当X是氟且W是S时，则Z不是5-氟-2-羟基苯基除外，

·当X是氯，Y是3-甲基，R¹和R²均是氢且W是CH₂时，则Z不是苯基。

合适地，W是O、CH₂、S(O)_n(其中n是0、1或2)或NR¹⁵，其中R¹⁵是氢或甲基。优选地，W是O、S、CH₂、NH或NMe，更优选W是O、CH₂或NH，还更优选W是O或NH，最优选W是O。

优选地，R¹和R²独立地是氢或甲基。更优选地，R¹和R²均为氢或者一个是氢而另一个是甲基。

优选地，X是卤素，尤其是氟和氯，或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-2烷基，例如CF₃。

更优选地，X是氟、氯或三氟甲基。

最优选地，X是氟或氯。

优选地，Y是氢、卤素，尤其是氟和氯，或C_1-6烷基，例如甲基。

更优选地，Y是氢或卤素，尤其是氟和氯。

还更优选地，Y是氢。

优选地，Z是被两个取代基取代的苯基，优选4-位上的取代基选自SO₂R⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹或NR⁹SO₂R⁹，并且2-位或3-位上的取代基选自氟、氯或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基。优选R⁹是甲基或乙基。优选R¹⁰和R¹¹均为甲基。

式(IA)优选的化合物包括：

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]苯氧基]-乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

{4-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)硫代]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[(2-氯-4-氰基苯基)硫代]苯氧基}乙酸，

(4-氯-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚磺酰基}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}苯氧基)乙酸，

[4-氯-2-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}硫代)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2R)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)-2-甲基丙酸，

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

{4，5-二氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4，5-二氟苯氧基}乙酸，

2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸，

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}硫代)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

2-[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丁酸，

[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸，

{2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸，

2-{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}-2-甲基丙酸，

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸，

2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2-{2-氯-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸，

[4-氯-2-(嘧啶-5-基氧基)苯氧基]乙酸，

[4-氯-2-(喹啉-3-基氧基)苯氧基]乙酸，

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸，

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](甲基)氨基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](乙基)氨基]苯氧基}乙酸，

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

[4-氯-2-(喹啉-8-基硫代)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[4-氯-2-(4-硝基苯氧基)苯氧基]-丙酸，

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸，

2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

[2-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[4-氯-2-(3-氰基苄基)苯氧基]乙酸，

及其可药用盐和溶剂化物。

上述式(I)可被转化为其可药用盐或溶剂化物，优选碱加成盐如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、叔丁基胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、氨基丁三醇或普鲁卡因盐，或酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

本领域普通技术人员应理解的是，在本发明方法中，起始试剂或中间化合物中的某些官能团可能需要由保护基团保护。因此，在适当的阶段，式(I)化合物的制备可能涉及除去一个或多个保护基团。官能团的保护和脱保护在下述文献中有详细的描述：“Protective Groups in Organic Chemistry”，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。

式(I)化合物可由式(II)化合物：

其中W、X、Y和Z如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，与式(III)化合物反应：

L-CR¹R²CO₂R¹³        (III)

其中R¹和R²如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，R¹³是H或C₁-C₁₀烷基和L是离去基团，以及此后任选地以任何顺序进行而制备得到：

●除去任何保护基团

●水解酯基R¹³以形成相应的酸

●氧化硫化物为亚砜或砜

●形成可药用盐。

在使用碱如碳酸钾等的情况下，所述反应可以在合适的溶剂如DMF中进行。合适的R¹³基团包括C_1-6烷基，如甲基、乙基或叔丁基。合适的L是离去基团，例如卤素，尤其是氯或溴。L还可以是羟基，由此使用例如三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯使其与式(II)化合物进行Mitsunobu反应。

使用常规方法可进行酯基R¹³的水解，例如用氢氧化钠水溶液处理甲基和乙基酯，和用酸如三氟乙酸处理叔丁基酯。

优选的式(II)中间体包括：

4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]-苯酚，

4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯酚，

4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯酚，

4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚，

4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯酚，

4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯酚，

2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯酚，

2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯酚。

式(II)化合物可由式(IV)化合物与式(V)化合物反应，随后当R¹⁴不是H时脱去R¹⁴的保护来制备：

Z-L¹

(IV)                     (V)

其中X、Y和Z如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，V是S、NR⁶或O。R¹⁴是H或合适的保护基团，例如苄基，L¹是碘、溴、氯、氟或活化的醇例如三氟甲磺酸酯。

所述反应可以在碱如碳酸钾存在下在合适的溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中进行，优选在高温下进行。所述反应还可以由钯或铜催化剂催化。

优选的式(V)中间体包括：

3-氯-4-氟苯基甲基砜，

3-氯-4-氟苯基乙基砜。

上述步骤的顺序可以改变，例如式(VI)化合物可由式(VII)化合物与式(V)化合物反应而形成。

优选的式(VII)中间体包括：

2-(4-氯-2-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸，

(4-氟-2-羟基苯氧基)乙酸，

2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-羟基苯氧基)丙酸。

如流程I所示，式(I)化合物可由式(VIII)化合物形成有机金属化合物(IX)，然后与亲电试剂如(X)或(XI)反应，接着脱保护R¹⁴而制得。

流程1

其中X、Y如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，W定义为CR¹OR²或CR¹R²，R¹³如式(IV)中定义，E是氢或卤素以及M是金属，如Na或Li。例如当R¹⁴是苄基且E是溴时，丁基锂可用于形成其中M＝Li的中间体(IX)。所述反应于-78℃在THF中进行，然后用亲电试剂如(X)或(XI)中止。当R²＝OH时，这可以通过还原除去，例如用Pd/C氢化。然后可以除去保护基团R¹⁴。

其中V＝S的式(IV)化合物可由式(IX)化合物与元素硫反应而制得。

其中W＝N的式(I)化合物可由式(XII)化合物与式(V)化合物反应而制得：

其中X、Y、R¹和R²如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，所述反应可以在碱如碳酸钾存在下在合适的溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中进行，优选在高温下进行。

其中W＝N的式(II)化合物可由式(XIII)化合物与式(V)化合物反应而制得。

所述反应可以在碱如碳酸钾存在下在合适的溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中进行，优选在高温下进行。

其中W＝C的式(II)化合物可由式(XIV)化合物与式(XV)化合物反应而制得：

其中X、Y、R¹、R²、R¹⁴、Z和L如上所定义或者是其被保护的衍生物。

所述反应可以在碱如碳酸钾和钯催化剂存在下，在合适的溶剂如乙二醇二甲醚中进行，优选在高温下进行。

式(I)化合物和式(II)化合物，其中可由式(XVI)化合物或式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物反应而制得：

其中X、Y、R¹、R²、R¹³、R¹⁴、Z和W如上所定义或者是其被保护的衍生物，G是卤素、三氟甲磺酸酯(triflate)或硼酸。所述反应可以在碱如碳酸钾和金属如铜催化剂存在下，在合适的溶剂如异丙醇中进行，优选在高温下进行。

另一方面，本发明提供了新的式(I)/(IA)化合物、及其可药用盐或溶剂化物用于治疗的用途。

式(I)化合物具有作为药品尤其作为CRTh2受体活性的调节剂的活性，并且其可用于治疗(治疗或预防)人类的或非类人动物的由PGD₂和其代谢物的过多或未受调节的产生而加剧或引起的病症/疾病。这些病症/疾病的例子包括：

(1)(呼吸道)-气道阻塞性急性包括：哮喘、包括支气管性、过敏性、内源性、外源性、运动诱发性、药物诱发性(包括阿斯匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发的哮喘，间歇以及持久性以及所有严重程度的，以及气道高反应性的其他原因诱导的；慢性阻塞性肺疾患(COPD)；支气管炎、包括感染性以及嗜酸支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化病；结节病；农民肺以及相关的疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化、包括隐原性纤维化肺泡炎、自发性间质性肺炎、合并抗肿瘤治疗以及慢性感染的纤维化、包括肺结核以及曲霉病以及其他的真菌感染；肺移植的合并症；肺脉管系统的血管炎和血栓形成疾病，以及肺动脉高压；镇咳药活性包括治疗与炎症有关的慢性咳嗽以及气道的分泌性疾病以及医源性咳嗽；急性以及慢性鼻炎包括药物性鼻炎，以及血管运动性鼻炎；长期过敏性鼻炎、季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染包括普通感冒，以及由于呼吸性合胞体病毒、流行性感冒病毒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒的感染。

(2)(骨和关节)关节炎，与下列疾病有关的或包括骨关节炎/骨关节病，原发和继发于先天性髋关节发育不良；颈背以及腰部脊椎炎，以及腰(背)部以及颈痛；类风湿性关节炎和斯提耳(氏)病；血清反应阴性脊椎关节病包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎以及未分化的脊关节病(spondarthropathy)；脓毒性关节炎以及其他的感染相关的关节病以及骨病如结核病、包括波特病以及蓬塞(氏)综合征；急性以及慢性晶体诱导的(crystal-induced)滑膜炎包括尿酸痛风、焦磷酸钙沉积病，以及磷灰石钙相关的腱、粘液囊以及滑液炎症；贝切特(氏)病；原发和继发性斯耶格伦(氏)综合征；全身性硬化症以及限制性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病，以及未分化结缔组织病；炎性肌病包括皮和多肌炎肌炎；polymalgiarheumatica；幼年型关节炎包括自发性炎性关节炎，无论是关节脱臼(jointdistribution)以及相关的综合征，以及风湿热及其全身性并发症；血管炎包括巨细胞动脉炎、高安(氏)动脉炎、丘-施二氏综合征、结节性多动脉炎、微小多动脉炎以及与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白类，以及副蛋白有关的血管炎；腰(背)痛；家族性地中海热、穆-韦二氏综合征以及家族性肾上腺脑白质营养不良、Kikuchi疾病；药物造成的关节痛、肌腱炎，以及肌病。

(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他的湿疹性皮肤病，以及延迟类型的超敏反应；植物性皮炎以及光照性皮炎；皮溢脂性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型秃、斯威特(氏)综合征、韦伯-克里斯迁综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，感染以及非感染性；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌以及其他的发育异常损害；药物诱导的疾病包括确定的药物出疹。

(4)(眼睛)睑缘炎；结膜炎，包括长期和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前以及后色素层(葡萄膜)炎；脉络膜炎；自体免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎包括交感性眼炎；肉样瘤病；感染性包括病毒、真菌以及细菌。

(5)(胃肠道)舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎、包括反流性；嗜酸粒细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病，Crohn氏疾病、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、过敏性肠综合征，以及肠道作用以外的食物相关性过敏(例如偏头痛、鼻粘膜炎和湿疹)；

(6)(腹部的)肝炎，包括自体免疫性、酒精性以及病毒性；肝脏的纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，急性和慢性的。

(7)(泌尿生殖器的)肾炎包括慢性间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎包括急性和慢性的(慢性间质性)膀胱炎和杭纳(氏)溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅(氏)征；勃起机能障碍(男性和女性)。

(8)(同种异体移植物的排斥)例如急性或慢性肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植或输血后的排斥反应；以及慢性移植物抗宿主疾病；

(9)(CNS)阿兹海默氏疾病以及其他的痴呆性疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化以及其他的脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性以及慢性疼痛(急性、间歇性或持久性，无论是中枢或外周起源的)包括内脏痛、头疼、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨头痛、源自癌症以及肿瘤转移的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后以及HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性肿瘤、感染性或自体免疫过程的中枢以及外周神经系统并发症。

(10)其他的自体免疫性以及过敏性疾病包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯(氏)病、阿狄森(氏)综合征、糖尿病、自发性血小板性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征。

(11)其他具有炎性或免疫性成分的疾病；包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征以及类肿瘤综合征。

(12)(心血管)；动脉粥样硬化、影响冠状以及外周循环的疾病；心包炎；心肌炎、炎性以及自体免疫性心肌疾病包括心肌结节病；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎以及主动脉炎包括感染性(如梅毒的)；血管炎；主静脉以及外周静脉疾病包括静脉炎和血栓症、包括深部静脉血栓形成以及静脉曲张并发症。

(13)(肿瘤)治疗常见的癌症包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤以及影响骨髓的恶性肿瘤(包括白血病)以及淋巴增生性体系，如何杰金(氏)淋巴瘤以及非-何杰金(氏)淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病以及肿瘤复发以及类肿瘤性综合征。

(14)与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病。

因此，本发明提供上文中定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗用途。

本发明的(I)/(IA)化合物优选用于治疗属于CRTh2受体亚家族的趋化因子受体的疾病。

本发明化合物可以治疗的病症尤其为哮喘、鼻炎和其它与PGD₂或其代谢物水平升高有关的疾病。本发明化合物优选用于治疗哮喘或鼻炎。

更进一步的方面，本发明提供了如上定义的式(I)/(IA)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。

本发明还涉及联合治疗，其中式(I)/(IA)化合物或其可药用盐、溶剂化物或其体内可水解的酯，或包含式(I)/(IA)化合物的药物组合物或制剂与其它治疗剂同时或相继或以复合制剂的形式给药，用于治疗一种或多种列出的病症。

特别是，为了治疗炎性疾病类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可与诸如下述的药剂联合：肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和阿达木单抗)以及TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbre)；全身或局部使用的非选择性(COX)-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸酯类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、lumarocoxib、帕瑞考昔和艾托考昔)；糖皮质激素(无论经局部、口服、肌肉内、静脉内或关节内途径给药)；甲氨喋呤、来氟米特(lefunomide)；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂。

本发明还涉及本发明化合物与以下药剂的组合：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃白通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAYx1005。

本发明还涉及本发明化合物与白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-1s如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195的化合物。

本发明还涉及本发明化合物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的组合，所述抑制剂例如甲基黄嘌呤类包括胆茶碱和氨茶碱；和选择性PDE同工酶抑制剂包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5抑制剂。

本发明还涉及本发明化合物与1型组胺受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如口服、局部或肠道外用药的西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克利嗪和咪唑斯汀。

本发明还涉及本发明化合物与胃保护性2型组胺受体拮抗剂的组合。

本发明还涉及本发明化合物与4型组胺受体拮抗剂的组合。

本发明还涉及本发明化合物与α-1/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的组合，所述药剂例如环己丙甲胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药物的组合，所述抗胆碱能药物包括毒蕈碱受体受体(M1、M2和M3)拮抗剂如阿托品、东莨菪碱、溴环扁吡酯(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替伦折平。

本发明还涉及本发明化合物与β-肾上腺素受体激动剂(包括β-受体1-4亚型)的组合，所述β-肾上腺素受体激动剂例如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗和吡布特罗。

本发明还涉及本发明化合物与色原酮(chromone)，包括色甘酸钠和奈多罗米钠的组合。

本发明还进一步涉及本发明的化合物与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的组合。

本发明还涉及本发明化合物与吸入的糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德和糠酸莫米松。

本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的组合，该基质金属蛋白酶是间质溶解素、胶原蛋白酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原蛋白酶-1(MMP-1)、胶原蛋白酶-2(MMP-8)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)、间质溶解素-1(MMP-3)、间质溶解素-2(MMP-10)和间质溶解素-3(MMP-11)和MMP-9及MMP-12。

本发明还涉及本发明化合物与诸如下述的趋化因子受体功能调节剂的组合：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗剂(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂(针对C-X-C家族)和CX₃CR1的拮抗剂(针对C-X₃-C家族)。

本发明进一步涉及本发明化合物与以下药剂的组合：细胞因子或细胞因子功能调节剂，包括α-、β-和γ-干扰素；白介素(IL)包括IL-1至15以及白介素拮抗剂或抑制剂，包括作用于细胞因子信号通路的药剂。

本发明还涉及本发明化合物与免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或调节Ig功能的抗体如抗-IgE(如奥马佐单抗)的组合。

本发明还涉及本发明化合物与其它全身或局部用药的抗炎药物包括沙利度胺及其衍生物、类视黄醇、地蒽酚和卡泊三醇的组合。

本发明还涉及本发明化合物与抗菌剂包括青霉素衍生物、四环素类、大环内酯类、β-内酰胺、氟喹诺酮类和吸入性氨基糖甙类；和抗病毒剂包括阿昔洛维、泛西洛维、缬昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦；金刚烷胺、金刚乙胺；三氮唑核苷；扎那米韦和扎那米韦；蛋白酶抑制剂如印地那韦、那非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷反转录酶抑制剂如地达诺新、拉米夫定、司他夫定、扎西他宾、齐多夫定；非核苷反转录酶抑制剂如奈韦拉平、依法韦仑的组合。

本发明还涉及本发明化合物与心血管药物如钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂药物如他汀类、贝特类；血细胞形态调节剂如己酮可可碱；溶栓剂和抗凝剂包括血小板聚集抑制剂的组合。

本发明还涉及本发明化合物与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如塞利吉林、L-多巴、罗平尼咯、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)和抗阿耳茨海默症药如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯的组合。

本发明还涉及本发明化合物与治疗急慢性疼痛的药物，包括作用于中枢和外周的镇痛药如阿片样类似物及衍生物、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林和其它抗抑郁病药和非甾体抗炎药的组合。

本发明还涉及本发明化合物与肠胃外或局部用药的局部麻醉药如利多卡因的组合。

本发明还涉及本发明化合物与以下药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶(cathepsins)；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗剂；(x)抗痛风药物如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(xii)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素软膏；(xix)速激肽NK₁和NK₃受体拮抗剂如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性酶抑制剂如UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱发性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或(xxiii)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38抑制剂。

本发明化合物还可以与抗骨质疏松药物包括激素药物如雷洛昔芬和双膦酸盐如阿伦膦酸盐组合使用。

本发明的化合物也可与用于治疗骨关节炎的现有的治疗剂联合用药。可以联合用药的合适的药物包括标准的非甾体消炎药(下文中为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔、镇痛药以及关节内治疗药如皮质激素和透明质酸类衍生物；和营养补充剂如葡萄糖胺。

本发明化合物还可以与现有的治疗癌症的药物组合使用。用于组合的合适药物包括：

(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜树碱类)；

(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调药(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那司提；

(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、 N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁)；

(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；

(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加病人对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和

(ix)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加病人肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

另一方面，本发明提供了如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗其中调节CRTh2受体活性是有益的的疾病或病症的药物中的用途。

在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防性″，除非有相反的指出。术语″治疗性″和″治疗地″也应作相应的理解。

本发明还提供了一种治疗由PGD2或其代谢物介导的疾病的方法，其中前列腺素类结合其受体(尤其是CRTh2)受体，所述的方法包括对病人施用治疗有效量的如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物或前药。

本发明还提供了一种治疗病人的炎性疾病，尤其是牛皮癣的方法，所述的病人患所述疾病或处于患所述疾病的危险中，所述的方法包括向病人施用治疗有效量的如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。

为了上述治疗用途，施用的剂量将当然地，随施用的化合物、给药方式以及期望的治疗以及显示的疾病而变。

式(I)的化合物、其前药以及可药用盐和溶剂合物可以其自身使用并且通常以药物组合物的形式进行给药，所述的药物组合物中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，更优选地0.10～70％w，并更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。

本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。

药物组合物可以溶液、悬浮剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式进行全身给药如经口给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药或经皮下给药或以栓剂的形式经直肠给药或透皮给药。优选地本发明的化合物经口服给药。

本发明现在利用下述的非限制性实施例进行说明，其中，除非另有说明：

(i)当给出数据的时候，以δ值的形式给出主要诊断性质子的¹HNMR数据，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)给出；

(ii)质谱(MS)：通常只报告显示分子质量的离子；除非另有说明，提供的质量离子为带正电质量离子-(M+H)⁺；

(iii)实施例和方法中的标题化合物和小标题化合物利用AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD labs/命名程序(6.0版本)进行命名；

(iv)除非另有说明，反相制备性HPLC利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进行；

(v)溶剂利用MgSO₄或Na₂SO₄干燥；

(vi)终产物制备成游离酸或合适的盐如钠盐的形式；

(vii)使用下述简称：

EtOAc         乙酸乙酯

DCM            二氯甲烷

NMP            N-甲基吡咯烷

DMF            N，N-二甲基甲酰胺

THF            四氢呋喃

mcpba          3-氯过氧苯甲酸(Aldrich 77％max)

Pd(dppf)Cl₂  [1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷复合

RT             室温

实施例1

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]苯氧基]-乙酸钠盐

(i)5-氯-2-甲氧基-苯硫酚

在搅拌的5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(3.0g)的THF(30ml)溶液中分次加入三苯膦(11.4g)。加入水(4ml)并在RT下搅拌该混合物2小时，之后用水(25ml)、接着用2M氢氧化钠溶液稀释所述反应，并用乙醚清洗。用2M盐酸酸化水层并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并减压蒸发，得到3.1g。

MS：ESI(-ve)173(M-1)

(ii)4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-1-甲氧基-苯

在搅拌的步骤(i)产物(0.4g)和乙基-(4-溴-苯基)-砜(0.285g)的NMP(10ml)溶液中加入碳酸钾(0.315g)，并且在90℃加热该混合物1小时。将该混合物在水/乙酸乙酯之间分层，分离有机相，干燥，并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱。得到0.4g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.76-6.91(7H，m)；3.81(3H，s)；3.13-3.06(2H，q)；1.30-1.22(3H，t)。

(iii)4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-苯酚

在0℃下，在搅拌的步骤(ii)产物(0.4g)的DCM(20ml)溶液中缓慢加入三溴化硼(1M在DCM中，2.3ml)溶液。0.5小时之后，再加入4ml三溴化硼溶液并搅拌该混合物1小时。用碎冰中止反应并在水和DCM之间分层。分离有机层，干燥，并减压蒸发，得到0.3g。

MS：ESI(-ve)327(M-1)

(iv)[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯

在RT下将步骤(iii)的产物(0.3g)、溴代乙酸叔丁基酯(0.15ml)和碳酸钾(0.13g)在DMF(20ml)中的混合物搅拌过夜。所述混合物在水/乙酸乙酯之间分层，分离有机层，干燥，并减压蒸发。得到0.55g。

MS：ESI(+ve)460(M+NH₄)

(v)[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]苯氧基]-乙酸钠盐

将三氟乙酸(10ml)加入步骤(iv)产物(0.55g)的DCM(10ml)溶液中并在RT下搅拌该混合物1小时。减压蒸发该混合物，残留物经反相HPLC纯化。使用氢氧化钠制得其钠盐，得到0.21g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.74-7.71(2H，m)；7.49-6.90(4H，m)；6.90-6.88(1H，d)；4.16(2H，s)；3.26-3.22(2H，q)；1.11-1.06(3H，t)。

MS：ESI(-ve)385(M-1)

实施例2

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]苯氧基]-乙酸钠盐

(i)1-溴-4-(乙基硫代)-2-甲基-苯

在0℃下，将溴(2.2ml)加入1-(乙基硫代)-3-甲基苯(6.6g)的乙酸(20ml)溶液中。在RT下搅拌该混合物2小时，然后减压除去所述溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用DCM洗脱。得到6.6g。

MS：APCI(+ve)：247/9(M+1)

(ii)1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-甲基-苯

将3-氯过氧苯甲酸(70％纯度，11.8g)加入步骤(i)产物(5g)的DCM(60ml)溶液中并在RT下搅拌4小时。所述混合物在DCM/偏亚硫酸氢钠溶液之间分层，用碳酸氢钠溶液、水洗涤有机相，干燥，并减压蒸发。得到5.73g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.76-7.73(2H，m)；7.58-7.56(1H，m)；3.10(2H，q)；2.49(3H，s)；1.28(3H，t)

(iii)4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]-1-甲氧基-苯

使用步骤(ii)产物，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题混合物。得到0.25g。

¹H NMR CDCl₃δ7.70-6.91(6H，m)；3.82(3H，s)；3.13-3.06(2H，q)；2.48(3H，s)；1.30-1.22(3H，t)。

(iv)4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]-苯酚

使用步骤(iii)产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题混合物。得到0.3g。

MS：ESI(-ve)341(M-1)

(v)[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]苯氧基]乙酸-1，1-二甲基乙基酯

使用步骤(iv)产物，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题混合物。得到0.5g。

MS：ESI(+ve)474(M+NH₄)

(vi)[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]苯氧基]-乙酸钠盐

使用步骤(v)产物，按照实施例1步骤(v)的方法制备标题混合物。得到0.225g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.73-7.72(1H，d)7.55-7.52(1H，dd)；7.41-7.38(1H，dd)；7.27-7.21(2H，m)；6.89-6.87(1H，d)；4.14(2H，s)；3.27-3.22(2H，q)；2.42(3H，s)；1.10-1.07(3H，t)。

MS：ESI(-ve)399(M-1)

实施例3

[2-[[4-(乙基磺酰基)苯基](羟基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

(i)苄基2-溴-4-(三氟甲基)苯基醚

在搅拌的2-溴-4-三氟甲基苯酚(46.4g)和碳酸钾(39g)在DMF(200ml)中的混合物中加入苄基溴(21.4ml)。18小时之后，将该混合物在乙醚和水之间分层，用水、2M氢氧化钠溶液、水洗涤有机层，干燥并减压蒸干溶剂。得到58.7g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.83(1H，s)；7.51-7.32(6H，m)；6.98(1H，d)；5.21(2H，s)

(ii)[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基][4-(乙基硫代)苯基]甲醇

在-78℃，在搅拌的步骤(i)(0.5g)的乙醚(20ml)溶液中加入丁基锂溶液(1.6M在己烷中，1.03ml)。1小时之后，加入4-乙硫基-苯甲醛(0.25g)并再搅拌1小时。用水中止反应，乙醚萃取并干燥有机层，然后减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用50％乙醚/异己烷洗脱。得到0.7g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.36-7.13(12H，m)；6.04-6.03(1H，d)；5.05(2H，s)；2.96-2.89(2H，q)；2.64-2.62(1H，d)；1.33-1.28(3H，t)。

MS：ESI(+ve)401(M-OH)

(iii)[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基][4-(乙基磺酰基)苯基]甲醇

使用步骤(ii)产物，按照实施例2步骤(ii)的方法制备小标题混合物。得到0.45g。

MS：ESI(+ve)468(M+NH₄)

(iv)2-[[4-(乙基磺酰基)苯基](羟基)甲基]-4-(三氟甲基)苯酚

在1巴下，对步骤(iii)产物(0.225g)、10％钯碳(0.05g)在乙醇(20ml)的混合物进行氢化45分钟。滤出溶剂之后减压蒸干。得到0.22g。

MS：ESI(-ve)359(M-H)

(v)[2-[[4-(乙基磺酰基)苯基](羟基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用步骤(iv)产物，按照实施例1步骤(iv)和(v)的方法制备标题混合物。得到0.045g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.80-7.52(6H，m)；7.07-7.04(1H，d)；6.12(1H，s)；4.46(2H，s)；3.41(1H，bm)；3.27-3.20(2H，q)；1.09-1.04(3H，t)。

MS：ESI(+ve)436(M+NH₄)

实施例4

[2-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

(i)2-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)苯酚

在3巴下，对实施例3步骤(iii)的产物(0.225g)、10％钯碳(0.05g)和乙酸(2滴)在乙醇(20ml)中的混合物进行氢化2小时，然后在5巴下氢化5小时。过滤之后减压蒸干溶剂。得到0.16g。

MS：ESI(-ve)343(M-H)

(ii)[2-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用步骤(i)产物，按照实施例1步骤(iv)和(v)的方法制备标题混合物。得到0.11g

¹H NMR DMSO-d6：δ7.75-7.46(6H，m)；6.92-6.89(1H，d)；4.21(2H，s)；4.10(2H，s)；3.31-3.19(2H，q)；1.09-1.04(3H，t)。

MS：ESI(-ve)401(M-H)

实施例5

[4-氯-2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基]-乙酸钠盐

(i)(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-乙酸乙酯

使用溴乙酸乙酯和4-氯-2-甲氧基苯酚，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题混合物。得到2.7g。

¹H NMR CDCl₃：δ6.88-6.74(3H，m)；4.64(2H，s)；4.29-4.21(2H，q)；3.88-3.87(3H，s)；1.30-1.20(3H，t)。

(ii)(4-氯-2-羟基苯氧基)-乙酸

将步骤(i)的产物(2.7g)在48％溴化氢的水溶液(30ml)的混合物回流加热2小时。蒸干溶剂，用水洗涤残留物并干燥，得到1.7g。

¹H NMR DMSO-d6：δ6.89-6.72(3H，m)；4.66(2H，m)；3.79(1H，s)。

(iii)[4-氯-2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基]-乙酸钠盐

在搅拌的步骤(ii)产物(0.3g)、乙基-(4-溴-苯基)-砜(0.37g)和碘化铜(5mol％)在NMP(20ml)的混合物中加入碳酸铯(0.2g)，并在170℃(油浴温度)加热该混合物10小时。用1M氢氧化钠溶液中止该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐酸酸化水层并用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物并减压蒸干。残留物经反相HPLC纯化，使用氢氧化钠形成其钠盐。得到0.068g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.81-6.91(7H，m)；4.06(2H，s)；3.26-3.21(2H，q)；1.11-1.08(3H，t)。

MS：ESI(-ve)369(M-H)

实施例6

[4-氯-2-[[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]苯氧基]-乙酸

(i)(4-氯-2-硝基苯氧基)-乙酸乙酯

使用溴乙酸乙酯和4-氯-2-硝基苯酚，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题混合物。得到1.4g。

(ii)6-氯-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮

将铁粉(1.4g)加入步骤(i)产物(1.4g)的乙酸(30ml)溶液中并在RT下搅拌该混合物1小时。过滤该混合物并减压蒸干滤液。得到0.44g。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.43(1H，m)；6.92-6.81(3H，m)；4.61(2H，s)。

(iii)[4-氯-2-[[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]苯氧基]-乙酸

将碳酸钾(0.265g)加入步骤(ii)产物(0.44g)和4-氟苯基甲基砜(0.331g)的NMP(20ml)溶液中并在120℃加热该混合物16小时。用水稀释该反应并用乙酸乙酯萃取，干燥有机相并减压蒸发。残留物经反相HPLC纯化，得到0.096g。

¹H NMR DMSO-d6：δ11.33(1H，s)；7.72-7.69(2H，d)；7.31-7.30(1H，m)；7.20-7.00(3H，m)；6.92-6.89(1H，d)；4.14(2H，s)；3.11(3H，s)

MS：APCI(+ve)356(M+H)

实施例7

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸

(i)3-氯-4-氟苯基甲硫醚

在搅拌的3-氯-4-氟-苯硫酚(3.0g)、碳酸钾(2.48g)在DMF(20ml)的混合物中加入碘甲烷(1.15ml)并放置过夜。用水稀释该反应并用乙醚萃取，干燥有机相并减压蒸发。得到4.3g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.31-7.14(2H，m)，7.13-7.03(1H，m)，3.23-3.21(3H，s)。

(ii)3-氯-4-氟苯基甲基砜

使用步骤(i)的产物，按照实施例2步骤(ii)的方法制备小标题混合物。得到3.8g。

1H NMR：CDCl₃：δ8.06-8.03(1H，m)，7.89-7.84(1H，m)，7.38-7.32(1H，m)，3.08(3H，s)。

(iii)4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯酚

使用步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(i)-(iii)的方法制备小标题混合物。

MS：ESI(-ve)347(M-1)

(iv)(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸

使用步骤(iii)的产物，按照实施例1步骤(iv)-(v)的方法制备标题混合物。得到0.158g。

1H NMR：DMSO-d6：δ13.12(1H，bs)，7.997-7.99(1H，m)，7.69-7.58(3H，m)，7.18-6.97(2H，d)，4.80(2H，s)，3.24(3H，s)。

MS：ESI(-ve)406(M-1)

实施例8

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸钠盐

(i)3-氯-4-氟苯基乙基砜

使用碘乙烷按照实施例7步骤(i)-(ii)的方法制备小标题混合物。

1H NMR：CDCl₃：δ8.01-7.98(1H，d)，7.84-7.79(1H，m)，7.37-7.31(1H，m)，3.17-3.09(2H，q)，1.33-1.26(3H，t)。

(ii)4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯酚

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(i)-(iii)的方法制备小标题化合物。

MS：ESI(-ve)362(M-1)

(iii)(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸钠盐

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iv)-(v)的方法制备标题化合物，得到0.19g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.90-7.89(1H，d)，7.61-7.58(1H，d)，7.53-7.49(2H，m)，7.29-7.27(1H，d)，6.95-6.92(1H，d)，4.17(2H，s)，3.34-3.30(2H，m)，1.14-1.08(3H，m)。

MS：ESI(-ve)420(M-1)

实施例9

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸

(i)4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯酚

使用甲基-(4-溴-苯基)砜，按照实施例1步骤(i)-(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.98g。

MS：ESI(-ve)313(M-1)

(ii)(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸叔丁酯

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题化合物，得到0.95g。

MS：ESI(+ve)443(M+NH₄)

(iii)(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸

使用步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(v)的方法制备标题化合物，得到0.165g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.80-7.77(2H，m)，7.47-7.41(3H，m)，7..38-7.37(1H，d)，6.93-6.91(1H，d)，4.27(2H，s)，3.19(3H，s)。

MS：ESI(-ve)371(M-1)

实施例10

{4-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)硫代]苯氧基}乙酸

按照实施例1的通用方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.46-8.45(1H，m)，7.76-7.73(1H，d)，7.59-7.58(1H，d)，7.52-7.50(1H，d)，7.10-7.04(2H，m)，4.74(2H，s)。

MS：ESI(-ve)329(M-1)

实施例11

{4-氯-2-[(2-氯-4-氰基苯基)硫代]苯氧基}乙酸

按照实施例1的通用方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.07(1H，d)，7.62-7.57(3H，m)，7.16-7.12(1H，m)，6.90-6.87(1H，d)，4.75(2H，s)。

MS：ESI(-ve)353(M-1)

实施例12

(4-氯-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸

按照实施例1的通用方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ13.05(1H，bs)，7.94-7.92(1H，d)，7.60-7.42(4H，m)，7.42-7.08(2H，m)，4.67(2H，s)，3.44(3H，s)。

MS：ESI(-ve)371(M-1)

实施例13

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚磺酰基}苯氧基)乙酸钠盐

(i)(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚磺酰基}苯氧基)乙酸叔丁酯

将3-氯过氧苯甲酸(70％纯度，0.2g)加入实施例9步骤(ii)的产物(0.35g)的DCM(10ml)溶液中并在0℃下搅拌1小时。该混合物在DCM/偏亚硫酸氢钠溶液之间分层，用碳酸氢钠溶液、水洗涤有机相，干燥，并减压蒸发。得到0.34g。

MS：APCI(-ve)388(M-叔丁基)

(ii)(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚磺酰基}苯氧基)乙酸钠盐

使用步骤(i)的产物，按照实施例步骤(v)的方法制备标题混合物，得到0.071g.

1H NMR：DMSO-d6：δ8.33-8.31(2H，d)，8.01-7.99(2H，d)，7.56-7.55(1H，d)，7.45-7.42(1H，d)，6.95-6.93(1H，d)，4.30-4.22(2H，q)，3.24(3H，s)。

MS：APCI(+ve)389(M+1)

实施例14

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}苯氧基)乙酸

(i)(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}苯氧基)乙酸叔丁酯

将3-氯过氧苯甲酸(70％纯度，0.4g)加入实施例步骤(ii)的产物(0.35g)的DCM(10ml)溶液中并在0℃下搅拌1小时。该混合物在DCM/偏亚硫酸氢钠溶液之间分层，用碳酸氢钠溶液、水洗涤有机相，干燥，并减压蒸发。得到0.36g。

(ii)(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}苯氧基)乙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例步骤(v)的方法制备标题混合物，得到0.108g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.35-8.32(2H，d)，8.10-8.06(2H，d)，7.96-7.95(1H，d)，7.71-7.68(1H，d)，7.08-7.06(1H，d)，4.46(2H，s)，3.27(3H，s)。

MS：ESI(-ve)403(M-1)

实施例15

[4-氯-2-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}硫代)苯氧基]乙酸

(i)4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)硫代]苯甲酸乙酯

在140℃下加热实施例1步骤(i)的产物(0.5g)、乙基-4-氟-苯甲酸酯(0.32ml)、25％wt的负载于氧化铝上的氟化钾(1.25g)和18-冠-6(8mg)在DMSO(20ml)中的混合物4小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释，过滤并用水、盐水洗涤滤液，干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用DCM/异己烷(2∶1)洗脱，得到0.24g。

MS：ESI(+ve)323(M+1)

(ii)4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)硫代]苯甲酸

将步骤(i)的产物(0.24g)、氢氧化锂(0.036g)在甲醇(30ml)和水(5ml)中的混合物在RT下搅拌过夜，然后用2M盐酸酸化。该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥有机相并减压蒸发，得到0.23g。

MS：ESI(-ve)293(M-1)

(iii)4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺

将步骤(ii)的产物(0.23g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g)、1-羟基苯并三唑(0.15g)、N，N-二异丙基乙胺(0.3g)和甲胺(2M在THF中，0.78ml)在DMF(10ml)中的混合物在RT下搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物，干燥有机相并减压蒸发，得到0.24g。

MS：ESI(+ve)308(M+1)

(iv)[4-氯-2-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}硫代)苯氧基]乙酸

使用步骤(iii)的产物，按照实施例1步骤(iii)-(v)的方法制备标题化合物，得到0.119g。

1H NMR：DMSO-d6：δ13.12(1H，bs)，8.47-8.46(1H，m)，7.82-7.80(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.04-7.01(2H，m)，4.78(2H，s)，2.66(3H，s)。

MS：ESI(-ve)350(M-1)

实施例16

(2S)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸

(i)(2S)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸叔丁酯

在搅拌的实施例9步骤(i)的产物(0.3g)、三苯膦(0.25g)、R-叔丁基乳酸酯(0.14g)的THF(10ml)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.19ml)。2小时后，减压蒸干溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用乙醚/异己烷(2∶1)洗脱，得到0.6g。

MS：ESI(+ve)460(M+NH4)

(ii)(2S)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(v)的方法制备标题化合物，得到0.15g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.82-7.80(2H，m)，7.46-7.39(4H，m)，6.95-6.93(1H，d)，4.66-4.64(1H，m)，3.18(3H，s)，1.25-1.23(3H，d)。

MS：ESI(-ve)385(M-1)

实施例17

(2R)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸

(i)(2R)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸甲酯

使用S-甲基乳酸酯，按照实施例16步骤(i)的方法制备小标题化合物，得到0.35g。

MS：ESI(+ve)418(M+NH4)

(ii)(2R)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例15步骤(ii)的方法制备标题化合物，得到0.13g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.82-7.79(2H，m)，7.47-7.40(4H，m)，6.96-6.94(1H，d)，4.70-4.67(1H，q)，3.18(3H，s)，1.26-1.12(3H，d)。

MS：ESI(-ve)385(M-1)

实施例18

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸钠盐

使用实施例7步骤(iii)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物，得到0.2g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.96-7.95(1H，m)，7.67-7.63(1H，m)，7.49-7.45(2H，m)，7.35-7.32(1H，m)，6.93-6.90(1H，d)，4.27-4.20(1H，q)，3.23(3H，s)，1.17-1.06(3H，d)。

MS：ESI(-ve)419/421(M-1)

实施例19

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸钠盐

使用实施例8步骤(ii)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物，得到0.54g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.90-7.89(1H，m)，7.62-7.47(3H，m)，7.30-7.28(1H，d)，6.95-6.92(1H，d)，4.35-4.32(1H，q)，3.39-3.29(2H，q)，1.13-1.05(6H，d+t)。

MS：ESI(-ve)433(M-1)

实施例20

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)-2-甲基丙酸

使用实施例7步骤(iii)的产物和叔丁基-2-溴异丁酸酯，按照实施例步骤(i)的方法制备标题化合物，得到0.028g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.02-8.01(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.56-7.50(2H，m)，7.12-6.95(2H，d)，3.25(3H，s)，1.33(6H，s)。

MS：ESI(-ve)433/435(M-1)

实施例21

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸钠盐

在160℃加热实施例5步骤(ii)的产物(0.3g)、甲基-(4-氟-苯基)砜(0.226g)和碳酸钾(0.18g)在NMP(20ml)中的混合物2小时。将该混合物在乙酸乙酯/2M盐酸之间分层，分离有机相，干燥并减压蒸发。残留物经反相HPLC纯化，由氢氧化钠形成其钠盐。得到0.103g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.85-7.80(1H，d)，7.25-7.14(5H，d)，6.95-6.91(1H，d)，4.10(2H，s)，3.17(3H，s)。

MS：ESI(-ve)355(M-1)

实施例22

{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸钠盐

使用实施例5步骤(ii)的产物和实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例21的方法制备标题化合物，得到0.132g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.05-8.04(1H，m)，7.73-7.71(1H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.18-7.16(1H，m)，6.96-6.94(1H，m)，4.11(2H，s)，3.24(3H，s)。

MS：ESI(-ve)389(M-1)

实施例23

{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸

使用实施例5步骤(ii)的产物和实施例8步骤(i)的产物，按照实施例21的方法制备标题化合物，得到0.296g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.00-7.99(1H，d)，7.72-7.68(1H，m)，7.34-7.32(2H，m)，7.07-7.04(2H，d)，4.41(2H，s)，3.39-3.29(2H，q)，1.15-1.07(3H，t)。

MS：ESI(-ve)403/405(M-1)

实施例24

(2S)-2-{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸钠盐

(i)4-氯-1-甲氧基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯

使用5-氯-2-甲氧基-苯酚按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物，得到0.35g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.88-7.85(2H，d)，7.27-6.95(5H，m)，3.78(3H，s)，3.06-3.05(3H，s)。

(ii)4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.17g。

MS：APCI(-ve)297(M-1)

(iii)(2S)-2-{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸钠盐

使用步骤(ii)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物，得到0.063g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.85-7.80(2H，m)，7.22-7.16(4H，m)，6.93-6.90(1H，d)，4.19-4.12(1H，q)，3.14(3H，s)，1.11-1.06(3H，d)。

MS：ESI(-ve)369(M-1)

实施例25

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸

(i)3-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基砜

使用实施例7步骤(ii)的产物和5-氯-2-甲氧基苯酚，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物。得到4.0g。

MS：ESI(+ve)363(M+NH₄)

(ii)4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物。得到3.0g。

MS：ESI(-ve)331(M-1)

(iii)(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸

使用步骤(ii)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物。得到0.206g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.09-8.08(1H，m)，7.78-7.75(1H，m)，7.39-7.32(2H，m)，7.09-7.07(1H，d)，7.00-6.98(1H，d)，4.87-4.80(1H，q)，3.24(3H，s)，1.25-1.15(3H，d)。

MS：ESI(-ve)403/405(M-1)

实施例26

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸

(i)4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-1-甲氧基苯

使用实施例8步骤(i)的产物和5-氯-2-甲氧基苯酚，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物。得到3.30g。

MS：ESI(+ve)378(M+NH₄)

(ii)4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯酚

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物。得到3.10g。

MS：ESI(-ve)345(M-1)

(iii)(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸甲酯

使用步骤(ii)的产物和R-甲基乳酸酯，按照实施例16步骤(i)的方法制备小标题化合物。得到2.30g。

MS：ESI(+ve)435(M+NH₄)

(iv)(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸

将步骤(iii)的产物(2.3g)和氢氧化锂(0.303g)在水(10ml)和THF(10ml)中的混合物在RT下搅拌1小时。用水稀释该混合物，乙醚萃取，然后用2M盐酸酸化水层并用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯层，减压蒸发并且残留物用RPHPLC纯化。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.99-7.67(2H，m)，7.33-6.95(4H，m)，4.36-4.34(1H，q)，3.35-3.29(2H，q)，1.25-1.15(6H，m)。

MS：ESI(-ve)417/419(M-1)

实施例27

{4，5-二氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸

将氢化钠(60％重量，分散于油中，0.223g)和4，5-二氯儿茶酚(1g)在DMF(10ml)中的混合物于RT下搅拌15分钟。加入叔丁基-溴乙酸酯(0.9ml)，在RT下搅拌2小时，然后加入碳酸钾(0.77g)和实施例7步骤(ii)的产物(0.7g)并在90℃加热该混合物14小时。将该混合物在2M氢氧化钠溶液和乙醚之间分层，用2M盐酸酸化水层并用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯层，减压蒸发，残留物用RPHPLC纯化。得到0.349g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.06-7.71(2H，m)，7.54(1H，s)，7.27-7.13(2H，m)，4.32.(2H，s)，3.24(3H，s)。

MS：ESI(-ve)423/425(M-1)

实施例28

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4，5-二氟苯氧基}乙酸

(i)4，5-二氟-2-甲氧基苯酚

在RT下，将甲硫醇钠(0.4g)加入1，2-二氟-4，5-二甲氧基苯(1.0g)的DMF(10ml)溶液中，然后在100℃加热4小时。再加入0.8g甲硫醇钠，并再加热该混合物2小时。将混合物冷却，在乙酸乙酯/2M盐酸之间分层，干燥有机相并减压蒸发，得到1.05g。

(ii)(4，5-二氟-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题化合物，得到0.75g。

1H NMR：CDCl₃：δ6.76-6.70(2H，m)，4.51(2H，s)，3.84(3H，s)，1.48(9H，s)。

(iii)(4，5-二氟-2-羟基苯氧基)乙酸

将步骤(ii)的产物(0.75g)和氯化锂(0.345g)在DMF(20ml)中的混合物在150℃加热6小时，冷却并在乙酸乙酯/2M盐酸之间分层。干燥有机相并减压蒸发，得到0.7g。

(iv){2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4，5-二氟苯氧基}乙酸

将氢化钠(60％重量，分散于油中，0.275g)和步骤(iii)的产物(0.7g)在DMF(10ml)中的混合物于RT下搅拌15分钟。加入实施例7步骤(ii)的产物(0.715g)并在85℃加热该混合物15小时。将该混合物在2M氢氧化钠溶液和乙醚之间分层，用2M盐酸酸化水层并用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯层，减压蒸发，残留物用RPHPLC纯化。得到0.076g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.07(1H，s)，7.76-7.73(1H，m)，7.59-7.54(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，6.98-6.96(1H，m)，4.69(2H，s)，3.24(3H，s)。

MS：ESI(-ve)391(M-1)

实施例29

2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸

(i)2-(苄氧基)-4-氯苯酚

在0℃下，在搅拌的2-(苄氧基)苯酚(2.0g)的干燥甲苯(20ml)溶液中加入磺酰氯(0.965ml)。将该混合物升温至RT并搅拌过夜，然后冷却的0℃并用冰水中止，之后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压蒸发，残留物经硅胶层析纯化，DCM/异己烷(1∶1)洗脱。得到1.5g。

MS：ESI(-ve)233(M-1)

(ii)2-[2-(苄氧基)-4-氯苯氧基]-2-甲基丙酸

在0℃下，在搅拌的步骤(i)产物(1.5g)和1，1，1-三氯-2-甲基丙醇(3.0g)的丙酮(40ml)混合物中加入粉末状的氢氧化钠(0.253g)。在RT下搅拌1小时后，将该混合物冷却到0℃并再加入氢氧化钠(0.253g)。第三次重复之后，在RT下搅拌该混合物过夜，然后用2M盐酸中止，乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压蒸发，残留物经硅胶层析纯化，乙醚∶异己烷(1∶1)洗脱。得到1.4g。

(iii)2-(4-氯-2-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸

在2巴下，对步骤(ii)的产物(1.4g)和10％Pd/C(0.14g)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物进行氢化3小时，然后通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到0.6g。

MS：ESI(-ve)229(M-1)

(iv)2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸

使用步骤(iii)的产物，按照实施例28步骤(iv)的方法制备标题混合物。得到0.039g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.08-8.07(1H，s)，7.78-7.75(1H，m)，7.39-7.39(1H，m)，7.28-7.25(1H，m)，7.06-6.98(2H，m)，3.24(3H，s)，1.22(6H，s)。

MS：ESI(-ve)417(M-1)

实施例30

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸

在120℃下，将实施例8步骤(i)的产物(0.21g)、6-氯-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(0.15g)和碳酸钾(0.23g)在DMF中的混合物微波(CEM，50W)加热5分钟。再在140℃下将该混合物加热5分钟，冷却并在乙酸乙酯/2M盐酸之间分层。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并减压蒸发。残留物经RPHPLC纯化，得到0.08g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.82(1H，s)，7.78(1H，s)，7.57(1H，d)，7.33(1H，s)，7.17(1H，d)，7.10(1H，d)，7.07(1H，d)，4.51(2H，s)，3.24(2H，q)，1.10(3H，t)

MS：APCI(-ve)402(M-1)

实施例31

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸

使用实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例30的方法制备标题化合物。得到1.54g。

1H NMR：DMSO-d6：δ13.14(1H，s)，7.94(1H，s)，7.87(1H，s)，7.61(1H，d)，7.35(1H，s)，7.22(1H，d)，7.09(1H，d)，6.99(1H，d)，4.77(2H，s)，3.18(3H，s)

MS：APCI(+ve)391(M+1)

实施例32

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

(i)2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯硫酚

在-78℃下，向搅拌的2-(苄氧基)-5-三氟甲基苯硫酚(7.0g)的干燥乙醚(40ml)溶液中滴加丁基锂溶液(1.6M在己烷中，18.5ml)。40分钟之后，加入元素硫(0.68g)，在-78℃搅拌该混合物1小时，用2M NaOH溶液中止并用乙醚萃取。酸化水层，用乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，乙醚∶异己烷1∶6洗脱，得到4.40g。

MS：ESI(-ve)283(M-1)

(ii)4-{[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]硫代}-3-氯苯基甲基砜

使用步骤(i)的产物和实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物，得到0.43g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.89-6.81(11H，m)，5.13(2H，s)，3.00(3H，s)。

(iii)2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯酚

使用步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.22g。

MS：ESI(-ve)381/383(M-1)

(iv)[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用步骤(iii)的产物，按照实施例1步骤(iv-v)的方法制备标题化合物，得到0.054g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.998-7.99(1H，s)，7.90-7.88(2H，m)，7.67-7.65(1H，d)，7.28-7.26(1H，d)，7.03-7.01(1H，d)，4.77(2H，s)，3.23(3H，s)。

MS：ESI(-ve)438(M-1)

实施例33

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸钠盐

使用实施例32步骤(iii)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.97(1H，s)，7.82-7.80(2H，m)，7.66-7.65(1H，m)，7.31-7.28(1H，d)，7.10-7.07(1H，d)，4.54-4.49(1H，q)，2.99(3H，s)，1.20-1.18(3H，d)。

MS：ESI(-ve)453(M-1)

实施例34

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸钠盐

使用实施例8步骤(i)的产物，按照实施例32的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.90-7.81(3H，m)，7.59-7.56(1H，d)，7.30-7.27(1H，d)，7.10-7.08(1H，d)，4.27(2H，s)，3.39-3.29(2H，q)，1.10-1.07(3H，t)。

MS：ESI(-ve)453(M-1)

实施例35

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸钠盐

按照实施例16和实施例32的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.90-7.78(3H，m)，7.60-7.57(1H，m)，7.37-7.35(1H，d)，7.06-7.04(1H，d)，4.37-4.35(1H，q)，3.34-3.29(2H，q)，1.14-1.05(6H，d+t)。

MS：ESI(-ve)467(M-1)

实施例36

[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}硫代)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸钠盐

(i)4-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺

将二甲胺盐酸盐(1.27g)加入4-氟-苯磺酰氯(3.0g)和N，N-二异丙基乙胺(5.37ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在RT下搅拌该混合物1小时，用水稀释，二氯甲烷萃取，干燥并减压蒸发，得到3.0g。

(ii)[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}硫代)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸钠盐

使用步骤(i)的产物，按照实施例32的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.73-7.71(1H，m)，7.62-7.60(3H，m)，7.51-7.49(2H，d)，7.04-7.02(1H，d)，4.25(2H，s)，2.58(6H，s)。

MS：ESI(-ve)434(M-1)

实施例37

[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

(i)苄基2-氟-5-(三氟甲基)苯基醚

在RT下，将5-(三氟甲基)-2-氟苯酚(2.0g)、苄基溴(1.45ml)和碳酸钾(1.65g)在干燥DMF(20ml)中的混合物搅拌过夜。用水中止该混合物，过滤固体并干燥，得到2.20g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.47-7.14(8H，m)，5.16(2H，s)。

(ii)2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯

在100℃下将甲醇钠的甲醇(25％wt，20ml)溶液和步骤(i)的产物(1.20g)加热3小时。用水(100ml)中止该混合物，过滤固体并干燥，得到1.28g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.46-6.91(8H，m)，5.15(2H，s)，3.19(3H，s)。

(iii)2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚

使用步骤(ii)的产物，按照实施例29步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.70g。

MS：ESI(-ve)191(M-1)

(iv)[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用步骤(iii)的产物，按照实施例1步骤(ii-v)的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.08(1H，m)，7.77-7.65(3H，m)，7.33-7.30(1H，d)，6.95-6.92(1H，d)，4.79(2H，s)，3.25(3H，s)。

MS：ESI(-ve)423(M-1)

实施例38

[2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用实施例8步骤(i)的产物，按照实施例37的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.99(1H，s)，7.68-7.54(3H，m)，7.20-7.18(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，4.20(2H，s)，3.35-3.30(2H，q)，1.12-1.08(3H，t)。

MS：ESI(-ve)437(M-1)

实施例39

2-[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丁酸钠盐

使用乙基-2-丁酸酯，按照实施例37的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.05-8.04(1H，s)，7.71-7.68(1H，m)，7.57-7.56(2H，m)，7.17-7.15(1H，d)，7.05-7.03(1H，d)，4.14-4.11(1H，t)，3.20(3H，s)，1.59-1.52(2H，m)，0.52-0.49(3H，t)。

MS：ESI(-ve)451(M-1)

实施例40

[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸钠盐

(i)4-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯氧基]-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用实施例37步骤(iii)的产物和实施例36步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(ii-iii)的方法制备小标题化合物，得到0.95g。

MS：ESI(-ve)360(M-1)。

(ii)[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸钠盐

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iv-v)的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.68-7.66(2H，m)，7.56-7.54(1H，d)，7.50-7.49(1H，m)，7.20-7.07(3H，m)，4.21(2H，s)，2.58(6H，s)。

MS：ESI(-ve)418(M-1)

实施例41

(2S)-2-[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸钠盐

使用实施例40步骤(i)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.68-7.64(2H，m)，7.55-7.51(2H，m)，7.22-7.20(2H，m)，7.07-7.05(1H，d)，4.35-4.30(1H，m)，2.57(6H，s)，1.12-1.09(3H，d)。

MS：ESI(-ve)432(M-1)

实施例42

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸

(i)(4-氟-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯

使用4-氟-2-甲氧基苯酚，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题化合物，得到1.0g。

MS：ESI(-ve)201(M-叔丁基)

(ii)(4-氟-2-羟基苯氧基)乙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例28步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.72g。

MS：ESI(-ve)185(M-1)

(iii){2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸

使用步骤(ii)的产物和实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(ii)的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.08(1H，s)，7.78-7.75(1H，d)，7.25-7.22(1H，m)，7.16-7.15(2H，m)，6.96-6.93(1H，d)，4.69(2H，s)，3.24(3H，s)。

MS：ESI(-ve)373(M-1)

实施例43

{2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸

使用实施例8步骤(i)的产物，按照实施例42的方法制备标题化合物。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.00-7.99(1H，m)，7.72-7.69(1H，d)，7.21-7.02(4H，m)，4.43(2H，s)，3.40-3.30(2H，q)，1.12-1.07(3H，t)。

MS：ESI(-ve)387(M-1)

实施例44

2-{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}-2-甲基丙酸

(i)2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯

将碳酸钾(0.97g)加入2-甲氧基-4-氟苯酚(1.0g)和叔丁基-2-溴异丁酸酯(1.31ml)的乙腈(20ml)溶液中并回流加热26小时。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取，干燥有机相并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用异己烷∶乙醚3∶1洗脱，得到0.83g。

1H NMR：CDCl₃：δ6.94-6.89(1H，m)，6.64-6.59(1H，m)，6.55-6.49(1H，m)，3.79(3H，s)，1.52-1.41(15H，2x s)。

(ii)2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例28步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.7g。

MS：ESI(-ve)213(M-1)

(iii)2-{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}-2-甲基丙酸

使用步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(ii)的方法制备标题化合物，得到0.065g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.08-8.07(1H，s)，7.79-7.75(1H，d)，7.27-7.23(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，6.97-6.95(1H，d)，3.24(3H，s)，1.23(6H，s)。

MS：ESI(-ve)401(M-1)

实施例45

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸

(i)5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯

在0℃，将4-氟苯甲醚(10.0g)小心地加入氯磺酸(45.81g)中。在RT搅拌该混合物2小时，然后用冰水(500ml)中止，过滤固体并干燥，得到16.50g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.72-7.68(1H，m)，7.44-7.38(1H，m)7.12-7.08(1H，m)，4.05(3H，s)。

(ii)5-氟-2-甲氧基苯硫酚

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(i)的方法制备小标题化合物，得到1.7g。

MS：ESI(-ve)157(M-1)

(iii)3-氯-4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)硫代]苯基甲基砜

使用步骤(ii)的产物和实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物，得到0.8g。

1H NMR：CDCl₃：δ7.91-7.90(1H，s)，7.59-7.56(1H，d)7.26-7.17(2H，m)，7.00-6.96(1H，m)，6.82-6.79(1H，d)，3.80(3H，s)，3.03(3H，s)。

(iv)2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯酚

使用步骤(iii)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.6g。

MS：ESI(-ve)331(M-1)

(v)(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸

向步骤(iv)产物(0.20g)的干燥DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(60％的分散油溶液，0.024g)并在RT搅拌30分钟，之后加入溴乙酸甲酯(0.060ml)。在RT搅拌该溶液2小时，用水稀释和乙醚萃取。干燥有机相并减压蒸发，得到油状物。将该油状物溶于THF(20ml)和水(10ml)中，然后加入氢氧化钠(0.037g)并在RT下搅拌过夜。用2M HCl盐酸酸化该混合物，乙酸乙酯萃取，干燥有机相并减压蒸发。残留物用反相HPLC纯化。得到0.045g。

1H NMR：DMSO-d6：δ8.00-7.99(1H，s)，7.70-7.66(1H，d)，7.45-7.37(2H，m)，7.18-7.14(1H，m)，7.02-6.99(1H，m)，4.77(2H，s)，3.24(3H，s)。

MS：ESI(-ve)389(M-1)

实施例46

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸

使用实施例8步骤(i)的产物，按照实施例45的方法制备标题化合物，得到0.029g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.92(1H，s)，7.64-7.61(1H，d)，7.44-7.34(2H，m)，7.10-7.06(2H，m)，4.55(2H，s)，3.41-3.28(2H，q)，1.11-1.06(3H，t)。

MS：ESI(-ve)403(M-1)

实施例47

2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸

使用实施例45步骤(iv)的产物，按照实施例29步骤(ii)的方法制备标题化合物，得到0.05g。

1H NMR：DMSO-d6：δ7.98-7.97(1H，s)，7.70-7.67(1H，d)，7.32-7.20(2H，m)，7.07-7.02(2H，m)，3.24(3H，s)，1.21(6H，s)。

MS：ESI(-ve)417(M-1)

实施例48

[4-氯-2-(3-氰基苄基)苯氧基]乙酸

(i)3-[2-(苄氧基)-5-氯苄基]苯基氰

在80℃加热2-苄氧基-5-氯苯基硼酸(2.1g)、3-氰基苄基溴(1.57g)、碳酸钠(1.7g)和四(三苯膦)钯(0)(0.46g)在乙二醇二甲醚(30ml)中的混合物5小时。冷却该混合物，在水/乙醚之间分层，分离有机相，干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到0.53g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.68-7.24(11H，m)；7.08(1H，d)；5.10(2H，s)；3.97(2H，s)

(ii)[4-氯-2-(3-氰基苄基)苯氧基]乙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iii-v)的方法制备标题化合物，得到0.175g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.81(1H，s)；7.68-7.63(2H，m)；7.47(1H，t)；7.34(1H，d)；7.24(1H，dd)；6.93(1H，d)；4.74(2H，s)；3.99(2H，s)

MS：APCI(-ve)300/302(M-1)

实施例49

(2-{2-氯-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-4-氟苯氧基)乙酸

(i)2-氯-1-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-硝基苯

将氢化钠(60％分散油溶液，0.281g)加入5-氟-2-甲氧基苯酚(1.0g)的DMF(20ml)溶液中并在RT下搅拌30分钟。加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.23g)并在RT下搅拌该混合物16小时，然后用水稀释和乙醚萃取。干燥有机相并减压蒸发，得到1.95g。

MS：ESI(-ve)296(M-1)

(ii)3-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯胺

将铁粉(2.0g)加入步骤(i)产物(1.95g)的乙酸(40ml)溶液中并在RT下搅拌该混合物过夜。过滤该混合物，减压蒸发滤液。残留物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分层，干燥有机相并减压蒸发。

MS：ESI(+ve)268(M+1)

(iii)2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-4-氟苯酚

使用步骤(ii)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到0.75g。

MS：ESI(-ve)252(M-1)

(iv)[2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-4-氟苯氧基]乙酸叔丁酯

使用步骤(iii)的产物，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题化合物，得到0.38g。

¹H NMR CDCl₃：δ6.96-6.33(6H，m)；4.62(2H，s)；3.68(2H，s)；1.47(9H，s)

(v)(2-{2-氯-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-4-氟苯氧基)乙酸

将乙烷磺酰氯(0.05ml)加入步骤(iv)产物(0.19g)的吡啶(10ml)溶液中并在RT下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残留物溶解于DCM(10ml)和三氟乙酸(10ml)中。在RT下搅拌2小时之后，除去溶剂并用RPHPLC纯化残留物，得到0.062g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.36-6.74(6H，m)；4.59(2H，s)；3.16-3.08(2H，q)；1.22-1.18(3H，t)

MS：ESI(-ve)402(M-1)

实施例50

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸

(i)4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯酚

使用实施例8步骤(i)的产物和5-氯-2-苯并唑酮(benzoxazolone)(0.85g)，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物，得到0.55g。

MS：ESI(-ve)345(M-1)

(ii)(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例16的方法制备标题化合物，得到0.04g。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.84(1H，bs)；7.80(1H，s)；7.58(1H，s)；7.34(1H，s)；7.17-7.06(3H，m)；4.60(1H，q)；3.24(2H，q)；1.36(3H，d)；1.09(3H，t)

MS：ESI(-ve)416(M-1)

实施例51

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸

使用实施例50步骤(i)的产物，按照实施例29步骤(ii)的方法制备标题化合物，得到0.16g。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.15(1H，bs)；7.83(1H，s)；7.60(1H，d)；7.36(1H，s)；7.13(1H，d)；7.01-6.94(2H，m)；3.27(2H，q)；1.38(6H，s)；1.08(3H，t)

MS：ESI(-ve)430(M-1)

实施例52

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸

使用实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例50的方法制备标题化合物，得到0.075g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.94(1H，s)；7.88(1H，s)；7.64(1H，d)；7.37-7.32(1H，m)；7.20-7.06(3H，m)；4.89(1H，q)；3.18(3H，s)；1.38(3H，d)

MS：ESI(-ve)402(M-1)

实施例53

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸

按照实施例50步骤(i)和实施例29步骤(ii)的方法制备标题化合物，得到0.05g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.86(1H，s)；7.64(1H，d)；7.28-7.22(1H，m)；7.10-7.06(2H，m)；7.02(1H，d)；3.17(3H，s)；1.39(6H，s)

MS：ESI(-ve)416(M-1)

实施例54

[4-氯-2-(嘧啶-5-基氧基)苯氧基]乙酸

在130℃加热实施例5步骤(ii)的产物(0.2g)、5-溴嘧啶(0.308g)、四甲基庚烷-3，5-二酮(0.046g)、碳酸铯(0.65g)和氯化亚铜(0.045g)在NMP(2m1)中的混合物过夜，然后在150℃下加热。过滤该混合物，滤液用乙醚洗涤，用2M盐酸酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/乙酸洗脱。得到0.007g。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.92(1H，s)；8.52(2H，s)；7.42(1H，s)；7.33(1H，dd)；7.13(1H，d)；4.74(2H，s)

MS：ESI(-ve)279(M-1)

实施例55

[4-氯-2-(喹啉-3-基氧基)苯氧基]乙酸

按照实施例54的方法制备标题化合物，得到0.035g。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.00(1H，d)；7.84(1H，d)；7.67-7.63(2H，m)；7.54(1H，t)；7.38(1H，d)；7.32(1H，dd)；7.17(1H，d)；4.74(2H，s)

MS：ESI(-ve)328(M-1)

实施例56

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸

(i)2-氯-N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

在100℃加热2-溴-4-氟苯甲醚(6.0g)、2-氯-4-甲基磺酰苯胺(9.0g)、碳酸铯(14.7g)、乙酸钯(0.33g)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.54g)在二氧己环(60ml)中的混合物20小时。冷却该混合物，并在乙酸乙酯/水之间分层。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，25％乙酸乙酯/异己烷洗脱。得到3.2g。

MS：ESI(+ve)330(M+1)

(ii)2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯酚

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(iii)的方法制备小标题化合物，得到2.2g。

MS：ESI(+ve)316(M+1)

(iii)(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸

将叔丁醇钠(0.073g)加入步骤(ii)产物(0.2g)的THF(10ml)溶液中并在RT下搅拌5分钟。加入溴乙酸乙酯(0.078ml)，搅拌该混合物1小时，之后加入2M氢氧化钠溶液(2ml)。3小时之后，加入2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发。残留物经RPHPLC纯化，得到0.11g。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64(d，1H)，7.20(d，1H)，7.12(m，2H)，6.98(m，1H)，4.75(s，2H)，3.18(s，3H)

MS：ESI(-ve)372(M-1)

实施例57

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸

在搅拌的实施例56步骤(ii)的产物(0.2g)、三苯膦(0.18g)、R-甲基乳酸酯(0.1g)的THF(10ml)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.14ml)。20小时之后，加入1M氢氧化钠溶液(2ml)并搅拌4小时。用水(30ml)稀释该混合物，然后在乙酸乙酯/2M盐酸之间分层。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并减压蒸发。残留物经RPHPLC纯化，得到0.094g。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.66(d，1H)，7.22(m，2H)，7.12(m，1H)，6.96(m，1H)，4.86(q，1H)，3.18(s，3H)，1.43(d，3H)

MS：ESI(-ve)386(M-1)

实施例58

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](甲基)氨基]苯氧基}乙酸

将氢化钠(60％分散油溶液，0.11g)加入实施例31的产物(0.5g)的DMF(5ml)溶液中，并在RT下搅拌10分钟。加入碘甲烷(1ml)，搅拌5小时，然后加入甲醇(1ml)，接着加入1M氢氧化钠溶液(3ml)。再搅拌20小时之后，用2M盐酸酸化该混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发。残留物经RPHPLC纯化，得到0.21g。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.01(s，1H)，7.82(d，1H)，7.81(s，1H)，7.43(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，6.84(s，1H)，4.69(s，2H)，3.27(s，3H)，3.23(s，3H)

MS：ESI(-ve)402(M-1)

实施例59

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](乙基)氨基]苯氧基}乙酸

使用碘乙烷按照实施例58的方法制备标题化合物，得到0.017g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.79(s，1H)，7.78(d，1H)，7.44(d，1H)，7.13(d，1H)，6.99(d，1H)，6.82(s，1H)，4.63(s，2H)，3.80(q，2H)，3.23(s，3H)，1.13(t，3H)

MS：ESI(-ve)416(M-1)

实施例60

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸

(i)5-氟-1，3-苯并唑-2(3H)-酮

在RT下搅拌2-氨基-4-氟苯酚(4.0g)、羰基二咪唑(1.7g)在DCM(100ml)和乙腈(30ml)中的溶液5小时。减压除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，30％乙酸乙酯/异己烷，得到4.0g。

MS：ESI(+ve)154(M+1)

(ii)2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯酚

在CEM微波(100℃/50瓦)中加热步骤(i)的产物(1.38g)、实施例8步骤(i)的产物(2.0g)和碳酸钾(3.7g)在NMP(20ml)中的混合物15分钟。加入甲醇(30ml)，之后加入1M氢氧化钠溶液并在RT下搅拌该反应物3小时。用2M盐酸酸化该混合物并用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到2.0g。

MS：ESI(+ve)330(M+1)

(iii)(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸

使用步骤(ii)的产物，按照实施例56步骤(iii)的方法制备标题化合物，得到0.35g。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，7.22(d，1H)，7.12(s，1H)，7.11(d，1H)，6.99(m，1H)，4.74(s，2H)，3.25(q，2H)，1.10(t，3H)

MS：ESI(-ve)386(M-1)

实施例61

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸

将氢化钠(60％分散油溶液，0.24g)加入(2-羟基苯氧基)乙酸(0.5g)的DMF(20ml)溶液中并在40℃搅拌30分钟。加入实施例7步骤(ii)的产物(0.62g)，然后在75℃加热该混合物30小时。加入2M氢氧化钠并用乙酸乙酯萃取。水层用2M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压蒸发，残留物经RPHPLC纯化，得到0.21g。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.05-6.93(7H，m)；4.47(2H，s)；3.23(3H，s)

MS：APCI(-ve)355(M-1)

实施例62

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}乙酸

(i)4-溴-2-(三氟甲基)苯基甲基硫醚

在50℃加热甲硫醇钠(0.317g)和5-溴-2-氟三氟甲苯(1.0g)在DMF(4ml)中的混合物1小时，然后倒入水并用异己烷萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发。得到0.762g。

¹H NMR DMSO-d6：δ7.74(1H，d)；7.59(1H，dd)；7.22(1H，d)；2.51(3H，s)

(ii)4-溴-2-(三氟甲基)苯基甲基砜

使用步骤(i)的产物，按照实施例2步骤(ii)的方法制备小标题化合物，得到0.8g。

(iii){4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}乙酸甲酯

在RT搅拌叔丁醇钠(0.96g)、实施例5步骤(ii)的产物(0.4g)在DMSO(10ml)中的混合物1小时，然后加入步骤(ii)的产物(0.66g)。在120℃加热该混合物6小时，冷却并在乙酸乙酯/2M盐酸之间分层。分离有机相，用水洗涤，干燥并减压蒸发。在DCM/甲醇中用三甲基重氮甲烷酯化残留物，得到0.205g。

¹H NMR CDCl₃：δ8.22(1H，d)；7.47(1H，d)；7.27-7.13(3H，m)；6.86(1H，d)；4.61(2H，s)；3.74(3H，s)；3.17(3H，s)；

(iv){4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}乙酸

将1M氢氧化钠溶液(0.5m)加入步骤(iii)的产物(0.197g)在甲醇(1ml)和四氢呋喃(3ml)的溶液中并在RT下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，残留物在DCM/2M盐酸之间分层。干燥有机相，减压蒸发，DCM-异己烷重结晶残留物，得到0.108g。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.10(1H，s)；8.16(1H，d)；7.51(1H，d)；7.46(1H，d)；7.38(1H，dd)；7.33(1H，dd)；7.18(1H，d)；4.75(2H，s)；3.24(3H，s)

MS：APCI(-ve)423(M-1)

实施例63

[4-氯-2-(喹啉-8-基硫代)苯氧基]乙酸

(i)(4-氯-2-碘苯氧基)乙酸叔丁酯

使用4-氯-2-碘-苯酚(4.75g)，按照实施例1步骤(iv)的方法制备小标题化合物，得到6.88g。

¹H NMR CDCl₃：δ7.77(1H，d)；7.24(1H，dd)；6.61(1H，d)；4.55(2H，s)；1.48(9H，s)

(ii)[4-氯-2-(喹啉-8-基硫代)苯氧基]乙酸

在80℃加热步骤(i)的产物(0.262g)、8-喹啉硫醇盐酸盐(0.141g)、碘化铜(I)(7mg)、碳酸钾(0.295g)和乙二醇(0.08ml)在异丙醇(3ml)中的混合物48小时。该混合物在DCM/2M盐酸之间分层，干燥有机相，减压蒸发，残留物经硅胶层析纯化，DCM∶甲醇∶乙酸(90∶9∶1)洗脱。用乙醚/甲醇研制残留物，过滤并干燥，得到0.101g。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.00(1H，bs)；8.95(1H，d)；8.42(1H，d)；7.81(1H，d)；7.63(1H，dd)；7.57-7.37(3H，m)；7.08(2H，d)；4.79(2H，s)

MS：APCI(-ve)344/6(M-1)

实施例64

(2S)-2-[4-氯-2-(4-硝基苯氧基)苯氧基]-丙酸

(i)(2S)-2-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)丙酸甲酯

使用5-氯-2-羟基苯甲醛和(2R)-2-(4-甲苯磺酰基)乳酸甲酯，按照实施例1步骤(ii)的方法制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl₃：δ10.50(1H，s)；7.81(1H，d)；7.44(1H，dd)；6.79(1H，d)；4.87(1H，q)；3.77(3H，s)；1.70(3H，d)

(ii)(2S)-2-(4-氯-2-羟基苯氧基)丙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例1步骤(ii)和实施例26步骤(iv)的方法制备小标题化合物。

MS：APCI(-ve)215/7(M-1)

(iii)(2S)-2-[4-氯-2-(4-硝基苯氧基)苯氧基]-丙酸

向(2S)-2-(4-氯-2-羟基苯氧基)-丙酸(0.216g)和1-氟-4-硝基-苯(0.127g)的NMP(3ml)溶液中加入碳酸钾(0.276g)，并在90℃加热该反应物2小时。冷却到RT之后，加入水和乙醚。分离水层并再次用乙醚萃取。分离水层，酸化至pH2并用乙醚萃取。干燥并减压蒸发后面的萃取物。残留物经硅胶层析纯化，30-50％乙酸乙酯/异己烷+1％AcOH洗脱，得到0.2g。

¹H NMR DMSO-d6：δ.8.22(2H，d)，7.40(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.09(3H，m)，4.85(1H，q)，1.26(3H，d)。

MS：APCI(-ve)336

实施例65

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸

使用实施例60步骤(ii)的产物，按照实施例57的方法制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.22(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，1H)，7.24(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，4.85(q，1H)，3.26(q，2H)，1.42(d，3H)，1.10(t，3H)

MS：APCI(-ve)400

实施例66

2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸钠盐

使用实施例60步骤(ii)的产物，按照实施例29步骤(ii)的方法制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6：δ10.67(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，7.04(m，2H)，6.75(m，1H)，3.24(q，2H)，1.38(s，6H)，1.10(t，3H)

MS：APCI(-ve)414

实施例67

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

(i)2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯酚

使用5-(三氟甲基)-1，3-苯并唑-2(3H)-酮和实施例7步骤(ii)的产物，按照实施例60步骤(ii)的方法制备小标题化合物。

MS：ESI(+ve)366(M+1)

(ii)[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例56步骤(iii)的方法制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6：δ8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59(m，2H)，7.49(d，1H)，7.19(d，1H)，7.02(d，1H)，4.60(s，2H)，3.17(s，3H)

MS：APCI(-ve)422(M-1)

实施例68

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

(i)2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯酚

使用5-(三氟甲基)-1，3-苯并唑-2(3H)-酮和实施例8步骤(i)的产物，按照实施例60步骤(ii)的方法制备小标题化合物。

MS：ESI(+ve)380(M+1)

(ii)[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

使用步骤(i)的产物，按照实施例56步骤(iii)的方法制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6：δ13.18(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55(m，2H)，7.23(d，1H)，6.87(d，1H)，4.85(s，2H)，3.24(q，2H)，1.10(t，3H)

MS：APCI(-ve)436(M-1)

药理数据

配体结合试验

[³H]PGD₂从Perkin Elmer Life Sciences购买得到，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学药品为分析级别。

表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞通常在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必须的氨基酸的DMEM中保持。对于膜的制备，粘附着的转染HEK细胞在两层的组织培养单元(Fisher，目录号TKT-170-070E)生长至汇合。培养的最后18小时加入500mM丁酸钠诱导受体表达至最大水平。粘附着的细胞用磷酸盐缓冲溶液(PBS，每细胞单元50ml)洗涤一次，并每细胞单元加入50ml的冰冷却的膜均匀化缓冲溶液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]进行分离。通过在4℃下在220xg下离心10分钟沉淀细胞，再悬浮在体积为原始一半的新的膜均化缓冲溶液中并用Polytron均浆器进行破坏2x 20秒并一直将试管保持在冰中。完整的细胞通过在4℃下在220xg下离心10分钟除去，而膜片碎片通过在4℃下在90000xg下离心分离30分钟沉淀。将最后的沉淀再悬浮在每细胞单元4ml膜片均匀化缓冲溶液中，并测量蛋白质含量。膜以合适的等分试样的形式在-80℃温度下存储。

所有试验在Corning透明白底96-孔NBS板(Fisher)中进行。在试验前，含有CRTh2的HEK细胞膜包被到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。包被的时候，将膜与珠粒在4℃下代表性地以每毫克珠粒25μg膜蛋白比例持续搅拌过夜进行孵育。(最佳包被浓度根据每批膜来测定)珠粒通过离心(800xg7分钟，在4℃下)来沉淀小球，用分析缓冲液(50mM HEPES pH7.4含有5mM氯化镁)来洗涤一次并最后以10mg/ml的珠粒浓度重新悬浮在分析缓冲液中。

每个试验含有20μl的6.25nM[³H]PGD₂、20μl膜饱和的SPA珠粒，二者均在试验缓冲溶液，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮前列腺素D₂(DK-PGD₂，用于非特异性结合的测定，Cayman化学公司)。化合物和DK-PGD₂溶于DMSO中并用相同的溶剂稀释至100x所需要的最终浓度。加入分析缓冲溶液得到10％DMSO的最终浓度(此时化合物达到10x所需要的最终浓度)，并将此溶液加到试验板中。该试验板在室温下孵育2小时并在Wallac Microbeta液体闪烁计数器(每孔1分钟)上进行计数。

式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC₅₀。

具体地，实施例4的pIC₅₀＝8.0，实施例5的pIC₅₀＝8.0和实施例43的pIC₅₀＝9.0。

Claims (25)

1.一种其中对CRTh2受体活性调节是有益的疾病或病症的治疗方法，其包括向患者给予式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物：

其中：

W是O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、NR¹⁵、CR¹OR²或CR¹R²；

X是氢、卤素、氰基、硝基、S(O)_nR⁶、OR¹²或可被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；

Y是氢、卤素、CN、硝基、SO₂R³、OR⁴、SR⁴、SOR³、SO₂NR⁴R⁵、CONR⁴R⁵、NR⁴R⁵、NR⁶SO₂R³、NR⁶CO₂R⁶、NR⁶COR³、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶，其中n是0、1或2；

Z是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：氢、卤素、CN、OH、SH、硝基、CO₂R⁶、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NR⁶CO₂R⁶、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹、芳基、杂芳基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶、NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

R¹和R²独立地代表氢原子、卤素、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基基团，后述的四种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR⁶R⁷、OR⁶、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)；

或者

R¹和R²一起可形成3-8员环，其任选含有一个或多个选自O、S、NR⁶的原子并且其本身任选被一个或多个C₁-C₃烷基或卤素取代；

R³代表C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，它们中的任何一个可以任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

R⁴和R⁵独立地代表氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的两种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起可形成3-8员饱和的杂环，该环任选含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、NR⁸的原子，并且其本身任选被卤素或C_1-3烷基取代；

R⁶和R⁷独立地代表氢原子或C₁-C₆烷基；

R⁸是氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、CO₂C₁-C₄烷基、SO₂R⁶或CONR⁶C₁-C₄烷基；

R⁹代表芳基、杂芳基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的两种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、芳基、杂芳基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

R¹⁰和R¹¹独立地代表芳基或杂芳基、氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，后述的两种基团任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、C₃-C₇环烷基、芳基、杂芳基、OR⁶和NR⁶R⁷、S(O)_nR⁶(其中n是0、1或2)、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁶R⁷和NR⁶SO₂R⁷；

或者

R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮原子一起可形成3-8员饱和的杂环，该环任选含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、NR⁸的原子，并且其本身任选被卤素或C₁-C₃烷基取代，

R¹²代表氢原子或可被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基，和

R¹⁵代表氢原子、C₁-C₆烷基、SO₂R⁶或COR⁶。

2.根据权利要求1的方法，其中W是O、S(O)_n(其中n是0、1或2)、CR¹R²或NR¹⁵，其中R¹⁵是氢或甲基。

3.根据权利要求1或2的方法，其中R¹和R²独立地是氢或C_1-3烷基。

4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中X是卤素、氰基或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-2烷基。

5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中Y是氢、卤素或C_1-6烷基。

6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，它们各自任选地被卤素、CN、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹取代。

7.根据权利要求1-5任一项的方法，其中Z是苯基，其任选地被卤素、CN、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹取代。

8.根据权利要求1～7任一项的方法，其中式(I)化合物，选自：

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，

[2-[[4-(乙基磺酰基)苯基](羟基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸

[2-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[4-氯-2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]苯氧基]-乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

{4-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)硫代]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[(2-氯-4-氰基苯基)硫代]苯氧基}乙酸，

(4-氯-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚磺酰基}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}苯氧基)乙酸，

[4-氯-2-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}硫代)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2R)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)-2-甲基丙酸，

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

{4，5-二氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4，5-二氟苯氧基}乙酸，

2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸，

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}硫代)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

2-[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丁酸，

[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸，

{2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸，

2-{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}-2-甲基丙酸，

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸，

2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，

[4-氯-2-(3-氰基苄基)苯氧基]乙酸，

(2-{2-氯-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸，

[4-氯-2-(嘧啶-5-基氧基)苯氧基]乙酸，

[4-氯-2-(喹啉-3-基氧基)苯氧基]乙酸，

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸，

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](甲基)氨基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](乙基)氨基]苯氧基}乙酸，

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

[4-氯-2-(喹啉-8-基硫代)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[4-氯-2-(4-硝基苯氧基)苯氧基]-丙酸，

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸，

2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

及其可药用盐和溶剂化物。

9.式(IA)化合物或其可药用盐或溶剂化物：

其中：

W是O、CH₂、S(O)_n(其中n是0、1或2)或NR¹⁵，其中R¹⁵是氢或甲基；

X是卤素或可被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；

Y是氢、卤素或C_1-6烷基；

Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，它们各自任选地被一个或多个独立选自下述的取代基所取代：卤素、CN、任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基、SO₂R⁹、OR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹、NR⁹SO₂R⁹、NHCOR⁹、NR⁹COR⁹；

R¹和R²独立地代表氢或C_1-6烷基；

R⁶和R⁷独立地代表氢原子或C_1-6烷基；

R⁸是氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、CO₂C₁-C₄烷基、SO₂R⁶或CONR⁶C₁-C₄烷基；

R⁹是任选被卤素取代的C_1-6烷基，和

R¹⁰和R¹¹独立地代表氢或C_1-6烷基，

条件是：

·化合物2-[4-甲基-2-(苄基)苯氧基]乙酸、2-[4-氯-2-(苄基)苯氧基]丙酸、2-[4-溴-2-(4-氯苯氧基)苯氧基]丙酸和2-[4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯氧基]丙酸除外；

·当X是氟且W是S时，则Z不是5-氟-2-羟基苯基，

·当X是氯，Y是3-甲基，R¹和R²均是氢且W是CH₂时，则Z不是苯基。

10.根据权利要求9的化合物，其中W是O或NH。

11.根据权利要求9的化合物，其中W是O。

12.根据权利要求9-11任一项的化合物，其中R¹和R²独立地是氢或甲基。

13.根据权利要求9-12任一项的化合物，其中X是氟或氯。

14.根据权利要求9-13任一项的化合物，其中Y是氢。

15.根据权利要求9-14任一项的化合物，其中Z是苯基，其中在4-位上被选自SO₂R⁹、SO₂NR¹⁰R¹¹、NHSO₂R⁹或NR⁹SO₂R⁹的取代基取代，其中R⁹是甲基或乙基，并且在2-位或3-位上被选自氟、氯或自身任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基的取代基取代。

16.根据权利要求9的化合物，选自：

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基]-乙酸，

[4-氯-2-[[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]苯氧基]-乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

{4-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)硫代]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[(2-氯-4-氰基苯基)硫代]苯氧基}乙酸，

(4-氯-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚磺酰基}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}苯氧基)乙酸，

[4-氯-2-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}硫代)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2R)-2-(4-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯氧基)-2-甲基丙酸，

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

(2S)-2-{4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙酸，

{4，5-二氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4，5-二氟苯氧基}乙酸，

2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸，

(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸，

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}硫代)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

2-[2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丁酸，

[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸，

{2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}乙酸，

2-{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯氧基}-2-甲基丙酸，

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)乙酸，

2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2-{2-氯-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙酸，

2-(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酸，

[4-氯-2-(嘧啶-5-基氧基)苯氧基]乙酸，

[4-氯-2-(喹啉-3-基氧基)苯氧基]乙酸，

(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸，

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸，

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](甲基)氨基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基](乙基)氨基]苯氧基}乙酸，

(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)乙酸，

{2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

{4-氯-2-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}乙酸，

[4-氯-2-(喹啉-8-基硫代)苯氧基]乙酸，

(2S)-2-[4-氯-2-(4-硝基苯氧基)苯氧基]-丙酸，

(2S)-2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)丙酸，

2-(2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，

[2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[2-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，

[4-氯-2-(3-氰基苄基)苯氧基]乙酸，

及其可药用盐和溶剂化物。

17.用于治疗的如权利要求8～16任一项所定义的式(IA)化合物。

18.一种药物组合物，其包含如权利要求9～16任一项所定义的式(IA)化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。

19.如权利要求9-16任一项所定义的式(I)/(IA)化合物、或其可药用盐在制备用于治疗其中对CRTh2受体活性调节是有益的疾病的药物中的用途。

20.根据权利要求19的用途，其中所述疾病是哮喘或鼻炎。

21.一种制备式(I)化合物的方法，其包括：

(a)式(II)化合物：

其中W、X、Y和Z如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，与式(III)化合物反应：

                L-CR¹R²CO₂R¹³  (III)

其中R¹和R²如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，R¹³是H或C₁-C₁₀烷基和L是离去基团，或者

(b)式(V)化合物与式(VID化合物反应：

Z-L¹   

(V)               (VII)

其中X、Y和Z如式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，V是S、NR⁶或O，R¹³是H或C_1-10烷基，和L¹是碘、溴、氯、氟或活化的醇，

以及在(a)或(b)之后任选以任何顺序进行：

·除去任何保护基团

·水解酯基R¹³以形成相应的酸

·氧化硫化物为亚砜或砜

·形成可药用盐。

22.如权利要求21中所定义的式(II)化合物。

23.式(II)化合物，选自：

4-氯-2-[[4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基]硫代]-苯酚，

4-氯-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}苯酚，

4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫代}苯酚，

4-氯-2-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚，

4-氯-2-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-(三氟甲基)苯酚，

2-[[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]硫代}-4-氟苯酚，

4-氯-2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯酚，

2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-氟苯酚，

2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯酚，或

2-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯酚。

24.如权利要求21中所定义的式(VII)化合物。

25.式(VII)化合物，选自：

2-(4-氯-2-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸，

(4-氟-2-羟基苯氧基)乙酸，

2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸，

(2S)-2-(4-氯-2-羟基苯氧基)丙酸。