CN1829694A - 喹啉衍生物和它们在治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中n、p、q、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

Description

喹啉衍生物和它们在治疗中的用途
本发明涉及某些杂芳基酰胺衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗中的用途。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，其中主要是那些已知涉及到炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷活化时，会导致释放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和系膜细胞上。
希望制备出可有效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，所述疾病的病因是其中P2X7受体可以起作用。
本发明提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A20048002209800101
其中
p为0、1或2；
每个R1独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
X为C(O)NH或NHC(O)；
n为1、2、3、4或5；
在每个基团CR5R6中，每个R5和R6独立地表示氢、卤素、苯基或C1-C6烷基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R2表示不饱和的4-至10-员环系，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-COOR13、羟基、-NR14R15、-CONR16R17、-SO2NR18R19、-NR20SO2R21、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基(carbonyloxy)、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6羟基烷基和其中m为0、1或2的-S(O)mC1-C6烷基；
R3表示氢或基团-R7、-OR7、-SR7或-NR7R8；
q为0、1或2；
每个R4独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R7和R8每个独立地表示氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3-至10-员杂环系，所述烷基、环烷基和杂环系每个任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷基、-NR9R10、-COOR22、-CONR23R24、-SO2NR25R26、-NR27SO2R28和ZR68，或者
R7和R8可与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环，该杂环任选进一步含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子并且任选进一步包含桥连基团(bridging group)，该杂环任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷基、-NR11R12、-COOR29、-CONR30R31、-SO2NR32R33、-NR34SO2R35、Z’R69、(CH2)1-6NR70R71、SO2R72、NR73CONR74SO2R75或其中M表示化学键、O、S、SO、SO2和基团＞NR77的M(CH2)1-6COOR76；
R9和R10每个独立地表示氢或C1-C6烷基羰基、C2-C7链烯基或C1-C7烷基，每个基团任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、-NR36R37、-COOR38、-CONR39R40、-SO2NR41R42、-NR43SO2R44、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基和可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系本身又任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代(oxo)、羧基、氰基、C1-C6烷基和C1-C6羟基烷基，或者
R9和R10可与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环，该杂环任选进一步含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该杂环任选被至少一个选自下列的取代基所取代：-OR54，-NR55R56，其中t为1、2、3、4、5或6的-(CH2)t-NR57R58，-COOR59，-CONR60R61，-SO2NR62R63，-NR64SO2R65，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基羰基和Z”R80；
R11和R12每个独立地表示氢或C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C7链烯基或C1-C7烷基，每个基团任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、-NR45R46、-COOR47、-CONR48R49、-SO2NR50R51、-NR52SO2R53、-NR66C(O)R67、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氧基羰基；
Z、Z’和Z”独立地表示化学键、O、S、SO、SO2、＞NR78、C1-6亚烷基、或基团-O(CH2)1-6-、-NR79(CH2)1-6-或其中p为0、1或2的-S(O)p(CH2)1-6-；
R68、R69和R80独立地表示四唑基或包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员杂环，该杂环被至少一个选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代，并且该杂环可任选进一步被至少一个选自卤素、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基的取代基所取代，其中C1-6烷基可任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；和
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78和R79每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
条件是：
(a)当X表示NHC(O)，p为0，q为0，n为1且R3、R5和R6每个独立地表示氢时，则R2不是2-羧基-苯基；和
(b)当X表示NHC(O)，p为0，q为0，n为2，R3表示氢且每个R5和R6独立地表示氢时，则R2不是3，4-二氨基-苯基或5-甲基-2-呋喃基；和
(c)当X表示C(O)NH，p为0，q为0，n为2，R3表示氢且每个R5和R6独立地表示氢时，则R2不是未取代的苯基、未取代的1H-吲哚-3-基，或2-甲基-1H-吲哚-3-基。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，烷基或链烯基取代基或取代基中的烷基或链烯基部分可以是直链或支链的。包含多达7个碳原子的烷基/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正庚基。羟基烷基或羟基烷氧基取代基可含有一个或多个羟基但优选含有一个或两个羟基。当R7和R8(或R9和R10)表示4-至7-员饱和的杂环时，应当理解该杂环含有不多于三个环杂原子：与R7和R8(或R9和R10)相连的氮环原子，以及任选的另外一或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。当R7和R8中的任一个表示饱和或不饱和的3-至10-员杂环系时，应当理解该环系可具有脂环族或芳香族性质。此外，该不饱和的环系为部分或全部不饱和的。相同的解释可应用于R9/R10定义中的饱和或不饱和的3-至10-员环系。相似地，R2定义中的不饱和4-至10-员环系可为全部或部分不饱和的。
每个R1独立地表示卤素(如氯、氟、溴或碘)，或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，p为0或p为1，且R1表示卤素特别是氯。
在本发明的一个实施方案中，n为1、2、3或4。在另一个实施方案中，n为1、2或3。在又一实施方案中，n为2。
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢、卤素(如氯、氟、溴或碘)、苯基或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成C3-C8优选C5-C6环烷基环(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在本发明的一个实施方案中，R5和R6每个独立地表示氢、卤素或C1-C6烷基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中，R5和R6每个独立地表示氢或C1-C4烷基特别是甲基。
R2表示不饱和的4-至10-员、优选4-至9-员、更优选4-至6-员环系，该环系可含有至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、-COOR13、羟基、-NR14R15、-CONR16R17、-SO2NR18R19、-NR20SO2R21、C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氧基(如甲基甲酰氧基或乙基甲酰氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和其中m为0、1或2的-S(O)mC1-C6优选C1-C4烷基(如甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基)。
在R2中，该不饱和的4-至10-员环系可为单环或多环的(如二环的)，并且可为部分或全部不饱和的。可用的环系的实例包括环戊烯基、环己烯基、苯基、吡唑基、噻唑烷基、2，3-二氢化茚基(indanyl)、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的一个或多个(以任何组合)。优选的环系包括苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R2表示任选包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和的4-、5-或6-员环，该环任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素、-COOR13、羟基、-NR14R15、-CONR16R17、-SO2NR18R19、-NR20SO2R21、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4羟基烷基和其中m为0、1或2的-S(O)mC1-C4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2表示不饱和的6-员环，该环任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自卤素(特别是氯)和C1-C4烷氧基(特别是甲氧基)的取代基所取代。
每个R4独立地表示卤素(如氯、氟、溴或碘)或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，q为0或q为1且R4表示卤素，特别是氯。
在本发明的一个实施方案中，R3表示基团-R7、-OR7、-SR7或-NR7R8。
在本发明的另一个实施方案中，R3表示氢或基团-R7或-NR7R8。
R7和R8每个独立地表示氢、C1-C10优选C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基)、C3-C8优选C5-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或饱和或不饱和的3-至10-员杂环系，该杂环系包含至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子，所述烷基、环烷基和杂环系每个任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、羟基、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-C6优选C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6优选C1-C4羟基烷氧基(如-O-CH2CH2OH或-O-CH2CH2CH2OH)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C3-C8优选C5-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、-NR9R10、-COOR22、-CONR23R24、-SO2NR25R26、-NR27SO2R28和ZR68。
可为单环或多环的(如二环的)饱和或不饱和的3-至10-员杂环系R7和R8的实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、高哌啶基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基中的一个或多个(以任何组合)。
在本发明的一个实施方案中，R7和R8每个独立地表示氢或C1-C10优选C1-C6烷基，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C5-C6环烷基、-NR9R10、-COOR22、-CONR23R24、-SO2NR25R26和-NR27SO2R28。
在又一个实施方案中，R7和R8每个独立地表示氢或任选被-NR9R10取代的C1-C4烷基。
或者，当R3表示-NR7R8时，R7和R8可与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环，该杂环任选进一步含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子并且任选进一步包含桥连基团(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)，该杂环任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、羟基、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-C6优选C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6优选C1-C4羟基烷氧基(如-O-CH2CH2OH或-O-CH2CH2CH2OH)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C3-C8优选C5-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、-NR11R12、-COOR29、-CONR30R31、-SO2NR32R33、-NR34SO2R35、Z’R69、(CH2)1-6NR70R71、SO2R72、NR73CONR74SO2R75或其中M表示化学键、O、S、SO、SO2和基团＞NR77的M(CH2)1-6COOR76。
在本发明的一个实施方案中，R7和R8与它们相连的氮原子一起形成任选进一步含有一个环氮原子的5-至6-员饱和的杂环，该杂环任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C5-C6环烷基、-NR11R12、-COOR29、-CONR30R31、-SO2NR32R33和-NR34SO2R35。
在另一个实施方案中，R7和R8与它们相连的氮原子一起形成任选进一步含有一个环氮原子的5-至6-员饱和的杂环，该杂环任选被-NR11R12所取代。
R9和R10每个独立地表示氢或C1-C6优选C1-C4烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、C2-C7链烯基(如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、己-1-烯基、庚-1-烯基或2-甲基-戊-2-烯基)或C1-C7优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正庚基)基团，每个基团任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、-NR36R37、-COOR38、-CONR39R40、-SO2NR41R42、-NR43SO2R44、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)和可含有至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系本身又任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、羟基、氧代(oxo)、羧基、氰基、C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)和C1-C6优选C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)。
可为单环或多环的(如二环的)饱和或不饱和的3-至10-员环系R9和R10的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、吡唑基、噻唑烷基、2，3-二氢化茚基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基中的一个或多个(以任何组合)。
或者，R9和R10可与它们相连的氮原子一起形成任选进一步含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至7-员饱和的杂环(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基)，该杂环任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自下列的取代基所取代：-OR54、-NR55R56、其中t为1、2、3、4、5或6的-(CH2)t-NR57R58、-COOR59、-CONR60R61、-SO2NR62R63、-NR64SO2R65、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)和Z”R80。
在本发明的一个实施方案中，R9和R10每个独立地表示氢或C1-C4烷基，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、-NR36R37、-COOR38、-CONR39R40、-SO2NR41R42、-NR43SO2R44、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基和可含有至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员环系，该环系本身又任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R9和R10每个独立地表示氢或任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自羟基的取代基所取代的C1-C4烷基(如甲基、乙基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)。
R11和R12每个独立地表示氢或C1-C6优选C1-C4烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C2-C7链烯基(如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、己-1-烯基、庚-1-烯基或2-甲基-戊-2-烯基)或C1-C7优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正庚基)基团，每个基团任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、-NR45R46、-COOR47、-CONR48R49、-SO2NR50R51、-NR52SO2R53、-NR66C(O)R67、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)和C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)。
在本发明的一个实施方案中，R11和R12每个独立地表示氢或C1-C4烷基，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自羟基、-NR45R46、-COOR47、-CONR48R49、-SO2NR50R51、-NR52SO2R53、-NR66C(O)R67、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧基羰基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R11和R12每个独立地表示氢或任选被至少一个(如独立地为一个或两个取代基)选自羟基的取代基所取代的C1-C4烷基(如甲基、乙基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)。
Z、Z’和Z”独立地表示化学键、O、S、SO、SO2、＞NR78、C1-6亚烷基、或基团-O(CH2)1-6-、-NR79(CH2)1-6-或其中p为0、1或2的-S(O)p(CH2)1-6-。
在本发明的一个实施方案中，Z、Z’和Z”独立地表示化学键、O、＞NR78或基团-O(CH2)1-6-，优选为化学键。
R68、R69和R80独立地表示四唑基或5-至6-员、优选5-员杂环，所述杂环含有1-4个、优选1-3个、并更优选2-3个选自氮、氧和硫的杂原子，该杂环被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代，并且该杂环可进一步任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和C1-6优选C1-4烷基，所述烷基可任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代。
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21每个独立地表示氢或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35每个独立地表示氢或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67每个独立地表示氢或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78和R79每个独立地表示氢或C1-6优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中：
p为0或1；
R1表示卤素；
X为C(O)NH或NHC(O)；
n为1、2、3、4或5；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢或C1-C6烷基；
R2表示可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和的4-至6-员环系，该环系任选被至少一个选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R3表示氢或基团-R7或-NR7R8；
q为0；
R7和R8每个独立地表示氢或任选被-NR9R10所取代的C1-C4烷基，或
R7和R8与它们相连的氮原子一起形成任选进一步含有一个环氮原子的5-至6-员饱和的杂环，该杂环任选被-NR11R12或羧基所取代；
R9和R10每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基的取代基所取代的C1-C4烷基：和
R11和R12每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基的取代基所取代的C1-C4烷基。
在本发明的另一实施方案中：
p为0或1；
R1表示氯；
X为C(O)NH或NHC(O)；
n为2；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢或甲基；
R2表示任选被一个或两个选自氯和甲氧基的取代基所取代的苯基；
R3表示氢或基团-R7或-NR7R8；
q为0；
R7和R8每个独立地表示氢或任选被-NR9R10所取代的C1-C4烷基，或
R7和R8与它们相连的氮原子一起形成任选进一步含有一个环氮原子的5-至6-员饱和的杂环，该杂环任选被-NR11R12或羧基所取代；
R9和R10每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基的取代基所取代的C1-C4烷基；和
R11和R12每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基的取代基所取代的C1-C4烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自：
6-氯-2-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺(carboxamide)，
6-氯-2-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
6-氯-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-喹啉甲酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
3，4-二氯-α-甲基-N-5-喹啉基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
2-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
2，4-二氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
4-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
(βR)-N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-2-甲氧基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(3-羟丙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-2-氯-苯丙酰胺，
2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，
1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，和
1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸和所有它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
适合的式(I)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，若该化合物为足够的酸性，合适的盐包括碱盐如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸的盐。取决于带电荷的官能团的数目以及阳离子或阴离子的化合价，可以存在多于一个阳离子或阴离子。优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的实例，包括：
6-氯-2-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
6-氯-2-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
(βR)-N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺二三氟乙酸盐，
(βR)-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
6-氯-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-喹啉甲酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺二盐酸盐，
(βR)-N-[6-氯-2-[3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
3，4-二氯-α-甲基-N-5-喹啉基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺二盐酸盐，
2-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺二盐酸盐，
2，4-二氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺二盐酸盐，
4-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺二盐酸盐，
(βR)-N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-2-甲氧基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(3-羟丙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-2-氯-苯丙酰胺，
2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，
1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酸盐，
1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，和
1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸。
某些式(I)化合物能够以立体异构体形式存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何和旋光异构体，及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
本发明还包括合适的式(I)化合物的前药，即体内水解形成式(I)化合物的化合物。因此例如若式(I)化合物包括羧基基团，则这些前药可为药学上可接受的酯或酰胺的形式。对于羧基基团，合适的式(I)的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯，例如甲基或乙基酯；C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲基酯；酞基酯(phthalidyl esters)；C3-8环烷氧基甲酰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基甲酰氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；C1-6烷氧基甲酰氧基乙酯，例如1-甲氧基甲酰氧基乙基酯；氨基羰基甲酯和其单-或二-N-(C1-6烷基)变形，例如N，N-二甲基氨基羰基甲酯和N-乙基氨基羰基甲酯；并可形成在本发明化合物中的任何羧基基团上。含有羟基基团的本发明化合物的体内可分解的酯为，例如在人或动物体内可分解产生母体羟基的药学上可接受的酯。对于羟基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中该苯基可被氨基甲基或N-取代的单-或二-C1-6烷基氨基甲基所取代，例如4-氨基甲基苯0甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。同样地，药学上可接受的酰胺是体内可水解的，生成母体酸，并包括C1-6烷基酰胺如乙酰胺。
本发明还提供了制备如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
Figure A20048002209800241
在式(II)中，L1表示离去基团(如羟基或卤素)，并且p、q、R1、R3和R4如式(I)中所定义，
H2N-(CR5R6)n-R2(III)
在式(III)中，n、R2、R5和R6如式(I)中所定义；或
(b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，
Figure A20048002209800242
在式(IV)中，p、q、R1、R3和R4如式(I)中所定义，
L2C(O)-(CR5R6)n-R2(V)
在式(V)中，L2表示离去基团(如羟基或卤素)，并且n、R2、R5和R6如式(I)中所定义；或者
(c)当R3表示基团-NR7R8时，使式(VI)化合物与其中R7和R8如式(I)中所定义的式(VII)化合物H-NR7R8反应，
在式(VI)中，L3为离去基团(如氯、溴、氟、碘、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)，并且n、p、q、X、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)中所定义；或
(d)当R3表示基团R7时，其中R7为任选取代的C3-C10烷基，使(c)中定义的式(VI)化合物与下式(VIII)或(IX)化合物反应，
Figure A20048002209800252
或
Figure A20048002209800253
其中，R7a表示C1-C8烷基，其任选如式(I)中R7所定义的被取代，随后任选进行氢化反应；或
(e)当R3表示基团R7时，其中R7为-(CH2)2NR9R10，使上面(c)中定义的式(VI)化合物与式(X)化合物反应，
在式(X)中，L4为离去基团(如三烷基锡、二烷基硼或锌)，随后与式(XI)化合物HNR9R10反应，其中R9和R10如式(I)中所定义；或
(f)当R3表示基团R7时，其中R7为-CH2NR9R10，使上面(c)中定义的式(VI)化合物与上面(e)中定义的式(X)化合物反应，随后进行氧化反应，并然后在还原胺化的条件下与上面(e)中定义的式(XI)化合物反应；或
(g)当R3表示基团R7ZR68或NR7R8时，其中R7和/或R8被基团Z’R69所取代，或R7和R8与它们相连的氮原子一起形成被基团Z’R69所取代的4-至7-员杂环，并且R68或R69为四唑基，使式(XII)或(XIII)的基团与式GN3的化合物反应，其中G为钠、三烷基甲硅烷基、烷基锡或铵，
得到其中R7、R8、Z、Z’如式(I)中所定义的式(I)基团；或
(h)当R3表示基团R7ZR68或NR7R8时，其中R7和/或R8被基团Z’R69所取代，或R7和R8与它们相连的氮原子一起形成被基团Z’R69所取代的4-至7-员杂环，并且R68或R69为式(XIV)基团，
使其中XII或XIII如上面(g)中所定义的式XII或XIII化合物与羟基胺反应，随后通过用1，1’-硫代羰基二咪唑处理，并随后用二氧化硅处理，得到其中J为S的式(XIV)的基团，可选择地，使其中XIII或XIII如上面(g)中所定义的式XII或XIII化合物与羟基胺反应，随后用合适的氯甲酸酯处理，得到其中J为O的式(XIV)基团；或
(i)当R3表示基团R7ZR68或NR7R8时，其中R7和/或R8被基团Z’R69所取代，或R7和R8与它们相连的氮原子一起形成被基团Z’R69所取代的4-至7-员杂环，并且R68或R69为式(XV)基团，
Figure A20048002209800262
使式XVI或XVII化合物与光气源反应，随后用甲酰肼处理，并其后用碱处理；
和任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)后，进行一个或多个以下步骤：
·将得到的化合物转化为另外的本发明化合物；
·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在方法(a)和(b)中，偶联反应可方便地在有机溶剂如丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。若L1或L2表示羟基基团，可能必须或希望使用偶联剂如溴代-三-吡咯烷并-六氟磷酸磷(bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)(PyBroP)。若L1或L2是氯化物，则可在标准条件下(如亚硫酰二氯在具有另外的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中)，在溶剂如丙酮或二氯甲烷中，通过用合适的碱如碳酸钾或三乙胺处理相应的羧酸衍生物很容易地制备得到该化合物。
在方法(c)中，该反应可以在有机溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，并在合适的碱如氢化钠、三乙胺或碳酸钾存在下进行。
在方法(d)中，若式(VI)化合物与式(VIII)化合物反应，则该反应是在有机溶剂如乙腈中，如在环境温度(20℃)下，在催化的二三苯基膦二氯化钯(O)、碘化铜(I)和碱(如三乙胺)存在下很容易地进行。随后的氢化反应可使用氢气与催化剂如5％铑/碳，在溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中，以及在3bar的压力下。
可选择地，若式(VI)化合物与式(IX)化合物反应，则若式(IX)化合物通过下面的方法预先处理是优选的：通过使式(IX)化合物与硼氢化试剂(如9-硼二环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷)，在有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在温度如0℃-80℃的范围内，特别是在60℃-70℃下反应约2至3小时来进行预先处理。然后将该预处理的化合物与式(VI)化合物，在合适的碱(如氢氧化钠或正磷酸三钾)和钯催化剂(如二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物或四(三苯基膦)钯(O))存在下，典型地在25℃-90℃的温度范围内，特别是在60℃-70℃下反应约2至24小时。
在方法(e)中，与式(X)乙烯基化合物的反应可在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，并在催化的二氯双(三苯基膦)钯存在下，在升高的温度如约70℃下很容易地进行。随后与式(XI)化合物的加成反应可在酸性或碱性条件下例如在乙酸中，在溶剂如甲醇或异丙醇中，在升高的温度如在约100℃下完成。
在方法(f)中，式(X)乙烯基化合物的反应可通过前一段方法(e)中所述的那些相似的方法来完成。随后的氧化反应可在标准条件下进行，例如通过使用臭氧，随后在合适的溶剂如二氯甲烷中用二甲硫或三苯基膦处理，或者通过使用四氧化锇和高碘酸钠在合适的溶剂如1，4-二噁烷和水中。该还原性胺化步骤可在下面的条件下很方便地进行：在还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠存在下，在极性溶剂中如单独的甲醇、乙醇或二氯甲烷或与乙酸结合。
在方法(g)中，在溶剂(如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，任选在催化剂(如氧化二丁锡)存在下，在70℃-120℃的温度下，将式XII或XIII化合物用式GN3化合物处理。
在方法(h)中，将其中XII或XIII如(g)中所定义并且J＝O的式XII或XIII化合物在合适的溶剂(如甲醇或乙醇)中，在20℃-130℃的温度下用羟基胺处理。将生成的中间体在合适的溶剂(如二甲苯)中，用合适的氯甲酸酯(如2-乙基己基氯甲酸酯)处理，并在70℃-150℃的温度下加热得到式(I)的所需的化合物。可选择地，当J＝S时，在合适的溶剂(如四氢呋喃)中将羟基胺加合物用1，1’-硫代羰基二咪唑处理，并加入二氧化硅得到所需的式(I)化合物。
在方法(i)中，将式XVI或XVII化合物在具有合适碱(如三乙胺)的合适溶剂(如二氯甲烷)中，用光气或光气等价物(如三光气)处理。将生成的化合物进一步用甲酰肼处理，并在合适的溶剂(如甲醇)中，在50℃至130℃的温度下，将产物随后用碱(如氢氧化钾)处理，得到所需的式(I)化合物。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)化合物是文献中已知的，可市售购得或可通过已知的技术制备得到。
可使用标准的方法将式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物。例如，其中R1表示卤素原子的式(I)化合物可通过在催化剂如[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)存在下，在溶剂如四氢呋喃中，与烷基格氏试剂(如甲基溴化镁)反应，转化为其中R1表示C1-C6烷基的相应的式(I)化合物。
本领域一般技术人员应当理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团，如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可以包括，在各个阶段，引入或脱除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
上述的式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。其它药学上可接受的盐，以及前药如药学上可接受的酯和药学上可接受的酰胺可使用常规的方法制备得到。
本发明的化合物是有利的，原因是它们具有药理活性。因此，已说明它们能作为药物用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾患(COPD)，气道的高应答性(hyperresponsiveness oftheairway)，感染性休克，肾小球性肾炎，炎症性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，恶性细胞的生长和转移，成肌细胞白血病(myoblasticleukaemia)，糖尿糖，阿尔茨海默病，脑(脊)膜炎，骨质疏松症，烧伤，缺血性心脏病(ischaemic heart disease)，中风，静脉曲张(varicose veins)，结节病，鼻炎，急性和慢性疼痛，多发性硬化，骨髓瘤，与恶性肿瘤和炎症性有关的骨丢失，以及眼睛的神经变性疾病如巩膜炎，巩膜外层炎，眼色素层炎，干燥综合征-角膜结膜炎(Sjogrens syndrome-keratoconjuctivitis)，巩膜角膜炎，视神经炎，糖尿病性视网膜病，色素性视网膜炎，及抗疟药诱发的视网膜病。它们在治疗感染性疾病如炭疽，特别是由细菌毒素引起或恶化的炎性疾病也是有利的。
因此，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非特别说明有相反的意思，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″在治疗上″应该相应地解释。
本发明还提供一种影响免疫抑制(如在类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性肠病(irritable bowel disease)、动脉粥样硬化或牛皮癣的治疗中)的方法，包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种治疗阻塞性气道病(如哮喘或COPD)的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上述治疗用途来说，当然给药剂量将随使用的化合物、给药方式、希望的治疗以及显示的病症而变化。式(I)化合物/盐/溶剂合物(“活性成分”)的日剂量可以在0.001mg/kg至30mg/kg范围内。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物可以单独使用，但是通常将以药物组合物的形式给药，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂合物(“活性成分”)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。根据给药方式，药物组合物优选包括0.05-99重0量％(重量百分比)，更优选0.10-70重量％的活性成分，以及1-99.95重量％，更优选30-99.90重量％的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，所有的重量百分比都以总组合物为基准。
因此，本发明还提供药物组合物，其包括如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(如给药到肺和/或气道中或到皮肤上)；或者例如以片剂、胶囊、糖浆剂、粉剂或颗粒的形式经口服全身性给药，或者以溶液或悬浮液的形式经肠胃外给药，或者通过皮下给药，或者以栓剂的形式经直肠给药或经皮给药。
本发明还涉及联合疗法，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、炎症性肠病、COPD、哮喘、变应性鼻炎或者癌症或者神经变性疾病如多发性硬化、阿尔茨海默病或中风中的任一种。
为了治疗类风湿性关节炎，本发明化合物可与“生物制剂”联用(combined)，该生物制剂为如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和Humira)和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，IL-1受体拮抗剂(如Anakinra)和IL-1trap、IL-18受体、抗-IL-6Ab、抗-CD20Ab、抗-IL-15Ab和CTLA4Ig。
用于联用药物的合适的药剂包括标准的非甾族抗炎剂(后文称为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟苯布洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮(pyrazolone)如保泰松，水杨酸酯如阿斯匹林。COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔(valdecoxib)和艾托考昔(etoricoxib))以及抑制氧化氮供体的环加氧酶(CINOD’s)和“疾病缓解药物”(DMARDs)如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、环孢霉素A、来氟米特(lefunomide)；环索奈德；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外或口服金制剂(oral gold)。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与下述药物的联用(combination)：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂(肪)氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，其选自齐留通；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2n氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAYx1005。
本发明还进一步涉及本发明化合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂的联用，所述受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamines)如昂唑司特；苯碳二亚胺(benzenecarboximidamide)如BIIL 284/260；和化合物如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG 12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与PDE4抑制剂包括同工型(isoform)PDE4D的抑制剂的联用。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与抗组胺H1受体拮抗剂的联用，后者包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮斯汀和氯苯那敏。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与保护肠胃的H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)的联用。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩拟交感神经药剂的联用，后者包括丙己君、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与抗胆碱能药物的联用，后者包括异丙托溴铵(ipratropium bromide)；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的联用，后者包括奥西那林异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)和吡布特罗；或甲基黄嘌呤(xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与其它趋化因子受体功能的调节剂的联用，后者例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1。
本发明还进一步涉及本发明化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物的联用。
本发明还进一步涉及本发明化合物与具有降低的全身副作用的吸入的糖皮质激素的联用，后者包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)。
本发明还进一步涉及本发明化合物与下述药物的联用：(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(i)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(j)抗痛风药物(anti-gout agent)，例如秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(I)促尿酸排泄药物，例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(m)生长激素促分泌剂；(n)转化生长因子(TGFβ)；(o)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒碱乳油(capsaicin cream)；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他奈坦(talnetant))；和D-4418；以及(t)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(u)诱导的氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(v)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明还进一步涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，即基质溶素，胶原酶，和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)；特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-10)和基质溶素-3(MMP-11)的联用。
本发明化合物还可与现有的用于治疗骨关节炎的治疗药物联用。可联用的合适的药物包括标准的非甾族抗炎剂(后文称为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟苯布洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮(pyrazolone)如保泰松，水杨酸酯(salicylates)如阿斯匹林，诱导的氧化氮合酶抑制剂(iNOS抑制剂)，COX-2抑制剂如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，以及抑制氧化氮供体的环加氧酶(CINOD’s)镇痛药(如对乙酰氨基酚和曲马朵)，软骨接合剂(cartilage sparing agents)如双醋瑞因、多西环素(doxycyline)和氨基葡萄糖，以及关节内的治疗剂如皮质类固醇和透明质酸如海尔根(hyalgan)和synvisc。
本发明化合物还可与现有的用于治疗炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)的治疗药物联用。可联用的合适的药物包括柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、5-氨基-水杨酸酯、硫嘌呤(thiopurines)、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤(mecaptorurine)和皮质类固醇如布地奈德。
本发明化合物还可以与抗癌剂如内皮他丁(endostatin)和血管他丁(angiostatin)或细胞毒性药物(cytotoxic drugs)如多柔比星，柔红霉素(daunomycin)，顺-铂，依托泊苷，紫杉醇(taxol)，泰索帝(taxotere)和法尼基转移酶抑制剂，VegF抑制剂，COX-2抑制剂和抗代谢药如甲氨蝶呤，抗肿瘤药，特别是抗有丝分裂剂包括长春花生物碱如长春碱和长春新碱联用。
本发明的化合物也可以与抗病毒药如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦，以及抗菌化合物如Valant联用。
本发明的化合物还可以与心血管药剂如钙通道阻滞药，脂质降低剂(lipid lowering agents)如他汀类药物(statins)，氯贝特(fibrates)，β-阻滞剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂以及血小板聚集抑制剂联用。
本发明的化合物还可以与CNS药剂如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森病药物(如盐酸司来吉兰(deprenyl)，左旋多巴，罗匹尼罗，帕尔米司，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂如托卡朋(Tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)，以及抗阿尔茨海默病药物如多奈哌齐(donepezil)、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate联用。
本发明的化合物还可以与骨质疏松症药剂如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506、瑞帕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
现在，将参考以下示例性实施例对本发明作进一步的解释。在实施例中，NMR谱是用Varian Unity波谱仪测定的，质子频率为300或400MHz。MS谱是在Agilent 1100 MSD G1946D谱仪或者Hewlett Packard HP1100 MSDG1946A谱仪上测定的。制备性HPLC分离是使用Waters Symmetry或Xterra柱，使用0.1％三氟乙酸水溶液：乙腈，0.1％氨水：乙腈或0.1％乙酸铵：乙腈作为洗脱液来完成的。微波反应是在CEM Discover单模微波中进行的。
实施例1
6-氯-2-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
Figure A20048002209800341
(a)6-氯-2-甲基-5-喹啉羧酸
在95℃下，用1小时的时间将巴豆醛(1.50mL)滴加至5-氨基-2-氯苯甲酸(1.72g)、硫酸亚铁七水合物(0.77g)、硝基苯磺酸钠(1.23g)和浓盐酸(11mL)的混合物中。将反应混合物再加热15分钟，然后在保持热的时候过滤。将生成的固体用煮沸的2M盐酸水溶液(20mL)萃取，并将萃取物与滤液合并。然后加入乙酸铵，得到pH为4的溶液，将其在冰中冷却，并过滤收集生成的沉淀物，并用水洗。真空干燥该固体，得到固体的小标题化合物(0.5g)。
MS：APCI(+ve)222/224(M+1)
(b)6-氯-2-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
在0℃在氮气下，向6-氯-2-甲基-5-喹啉羧酸(实施例1(a))(250mg)的二氯甲烷(5mL)的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，并再溶于二氯甲烷(3mL)中。将此溶液冷却至0℃，并滴加(R)-2-苯基-1-丙胺(152mg)和三乙胺(1mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后倒入到饱和的NaHCO3水溶液(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶1作为洗脱液)得到产物，将其通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐，并重结晶(乙醇/乙酸乙酯)得到标题产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.87(1H，s)，8.15(1H，d)，7.92(1H，d)，7.75-7.66(1H，m)，7.58(1H，d)，7.40-7.24(5H，m)，3.81-3.66(1H，m)，3.52-3.39(1H，m)，3.13-3.02(1H，m)，2.80(3H，s)，1.29(3H，d).
MS：APCI(+ve)339/341(M+H+).
m.p.190-192℃
实施例2
6-氯-2-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
Figure A20048002209800351
根据实施例1(b)的方法，使用6-氯-2-甲基-5-喹啉羧酸(实施例1(a))(250mg)和(S)-2-苯基-1-丙胺(152mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶1作为洗脱液)得到产物，将其通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐，并重结晶(乙醇/乙酸乙酯)得到标题产物(38mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.89(1H，t)，8.18(1H，d)，7.94(1H，d)，7.73(1H，d)，7.60(1H，d)，7.38-7.25(5H，m)，3.80-3.68(1H，m)，3.48-3.40(1H，m)，3.14-3.04(1H，m)，2.81(3H，s)，1.29(3H，d)。
MS：APCI(+ve)339/341(M+H+)。
m.p.182-185℃
实施例3
(βR)-N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二三氟乙酸盐
Figure A20048002209800352
(a)2，6-二氯喹啉-5-胺
在0℃将6-氯-5-硝基喹啉1-氧化物(4g)加入到三氯氧磷(15mL)中。将该溶液温热至室温，并搅拌12小时。真空蒸发过量的三氯氧磷，并将残余物溶于水(100mL)/二氯甲烷(100mL)中。分离两层，并将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，得到油状物。将残余物溶于乙醇/水(1∶1，80mL)中，加入氯化铵(2.8g)和铁(2.8g)。将混合物于65℃搅拌4小时，冷却至室温并过滤。将生成的固体悬浮于二甲基亚砜(50mL)中，加入甲醇(50mL)和盐酸水溶液(2M，100mL)。过滤除去生成的固体，并然后用醚(50mL)和异己烷(50mL)处理。蒸发该混合物，得到固体的小标题化合物(1g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.73(1H，dd，)；7.62(1H，d)；7.51(1H，d)；7.13(1H，dd)；6.36(2H，s)。
MS：APCI(+ve)213.1/214.9(M+1)
(b)(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺
向2，6-二氯喹啉-5-胺(按照上面3(a)中所述制备)(450mg)在N-甲基吡咯烷酮(6mL)中的搅拌溶液中加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(512mg)、(R)-3-苯基丁酸(515mg)和PyBroP(2g)。将反应混合物于50℃加热5小时。将混合物冷却至室温，并倒入到水(10mL)中，随后将其用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将生成的溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶10作为洗脱液)并重结晶(乙酸乙酯)，得到固体的小标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.07(1H，s)，7.90(2H，s)，7.63-7.55(1H，m)，7.47(1H，d)，7.42-7.25(5H，m)，3.36-3.27(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.73(1H，dd)，1.34(3H，d).
(c)(βR)-N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二三氟乙酸盐
向(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(200mg)和碳酸钾(385mg)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的搅拌溶液中加入N，N′-二甲基-1，3-丙二胺(570mg)。将混合物于120℃加热1小时，随后将其冷却并倒入到水中。将混合物用二氯甲烷萃取，并干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。通过HPLC纯化(Waters Symmetry柱，使用25％至95％乙腈的0.1％三氟乙酸水溶液)得到标题产物(250mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.91(1H，s)，8.50(1H，s)，7.73-7.55(1H，m)，7.53-7.42(1H，m)，7.40-7.31(3H，m)，7.30-7.23(2H，m)，7.13-7.02(1H，m)，3.76(2H，t)，3.31(1H，q)，3.18(3H，s)，2.99-2.87(2H，m)，2.79(1H，dd)，2.70(1H，dd)，2.60-2.54(3H，m)，1.93(2H，五重峰)，1.33(3H，d).
MS：APCI(+ve)425.2/427.2(M+H+).
m.p.159-162℃
实施例4
(βR)-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
根据实施例3(c)的方法，使用(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(200mg)和哌嗪(580mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液15∶85∶1作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.79(1H，s)，7.54(1H，d)，7.44(1H，d)，7.40-7.22(6H，m)，7.07(1H，d)，3.59(4H，t)，3.38-3.25(1H，m)，2.82-2.73(5H，m)，2.68(1H，dd)，1.33(3H，d).
MS：APCI(+ve)409.2/411.2(M+H+).
m.p.194-196℃
实施例5
6-氯-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-喹啉甲酰胺
根据实施例1的方法，使用6-氯-2-甲基-5-喹啉羧酸(实施例1(a))(60mg)和苯乙胺(33mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷3∶7作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.81(1H，t)，7.93(1H，d)，7.73(1H，d)，7.63(1H，d)，7.40(1H，d)，7.37-7.23(5H，m)，3.65(2H，q)，2.90(2H，t)，2.65(3H，s).
MS：APCI(+ve)325/327(M+H+).
m.p.170-172℃
实施例6
(βR)-N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二盐酸盐
Figure A20048002209800382
(a)[3-[6-氯-5-[[(3R)-1-氧代-3-苯基丁基]氨基]-2-喹啉基]丙基]乙基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
在室温下在氮气下，将9-硼二环[3.3.1]壬烷二聚物溶液(2.7mL，0.5M的四氢呋喃溶液)加入到乙基(2-丙烯基)-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯(按照WO03/041707中的实施例7(iv)所述制备)(124mg)中。将混合物回流2小时，随后将其冷却至室温。加入磷酸钾(356mg)的水(1mL)溶液，并将混合物搅拌15分钟。加入(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，随后加入四(三苯基膦)钯(O)(7mg)。在氮气下将反应混合物于70℃加热2小时。在冷却至室温时，将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空除去四氢呋喃。将生成的混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷30∶70作为洗脱液)得到小标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.94(1H，s)，7.86(1H，d)，7.77(1H，d)，7.55-7.45(1H，m)，7.45-7.21(6H，m)，3.40-3.26(1H，m)，3.25-3.09(4H，m)，2.91-2.78(3H，m)，2.76-2.65(1H，m)，1.98-1.90(2H，m)，1.44-1.27(12H，m)，1.03(3H，t).
(b)(βR)-N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二盐酸盐
将[3-[6-氯-5-[[(3R)-1-氧代-3-苯基丁基]氨基]-2-喹啉基]丙基]乙基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例6(a))溶于二氯甲烷(3mL)中。加入盐酸(HCl)的1，4-二噁烷溶液(4M，0.8mL)，并将混合物搅拌2小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到固体的标题化合物(170mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.18(1H，s)，8.90(2H，s)，8.04(1H，d)，7.92(1H，d)，7.77-7.67(1H，m)，7.52(1H，d)，7.41-7.23(5H，m)，3.39-3.27(1H，m)，3.12(2H，t)，3.02-2.81(5H，m)，2.75(1H，dd)，2.15(2H，五重峰)，1.34(3H，d)，1.20(3H，t).
MS：APCI(+ve)410/412(M+H+).
实施例7
(βR)-N-[6-氯-2-[3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
Figure A20048002209800391
(a)[3-[6-氯-5-[[(3R)-1-氧代-3-苯基丁基]氨基]-2-喹啉基]丙基][3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例6(a)的方法，使用(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(200mg)和[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]-2-丙烯基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(根据I.Kadota，S.Saya，Y.Yamamoto，Heterocycles，(1997)，Vol.46，第335-348页中所述制备得到)(221mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶4作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(1H，d)，7.62(1H，d)，7.44-7.08(5H，m)，7.15(1H，s)，7.02(1H，s)，3.62(2H，t)，3.48(1H，q)，3.28(4H，s)，2.94-2.80(4H，m 2.08-1.96(2H，m)，1.74(2H，s)，1.58(3H，s)，1.45(9H，s)，0.88(9H，s)，0.04(6H，s).
(b)(βR)-N-[6-氯-2-[3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
将[3-[6-氯-5-[[(3R)-1-氧代-3-苯基丁基]氨基]-2-喹啉基]丙基][3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例7(a))溶于二氯甲烷(3mL)中。加入HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液，并将混合物搅拌2小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并将残余物溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(0.5mL)中，并用氢氧化钠水溶液(2M，3×5mL)洗。干燥有机物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液20∶80∶2作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.94(1H，s)，7.86(1H，d)，7.77(1H，d)，7.55-7.43(1H，m)，7.42-7.23(6H，m)，3.46(2H，t)，3.40-3.21(3H，m)，2.92(2H，t)，2.82(1H，dd)，2.72(1H，dd)，2.58-2.47(2H，m)，1.86(2H，五重峰)，1.55(2H，五重峰)，1.34(3H，d).
MS：APCI(+ve)440/442(M+H+).
m.p.118-120℃
实施例8
3，4-二氯-α-甲基-N-5-喹啉基-苯丙酰胺
根据实施例1的方法，使用5-氨基喹啉(200mg)和3，4-二氯-α-甲基-苯丙酸(652mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)，得到固体的标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.94(1H，s)，8.89(1H，dd)，7.94(1H，d)，7.85(1H，d)，7.72(1H，t)，7.63-7.54(3H，m)，7.45(1H，dd)，7.26(1H，dd)，3.09-2.99(1H，m)，2.96-2.88(1H，m)，2.78(1H，dd)，1.23(3H，d).
MS：APCI(+ve)359.1/361.1(M+H+).
m.p.168-170℃
实施例9
(βR)-N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二盐酸盐
向(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(200mg)和碳酸钾(380mg)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的搅拌溶液中加入2-[(2-氨基乙基)氨基]-乙醇(580mg)。将混合物于120℃加热3小时，随后将其冷却，并倒入到水中。过滤分离生成的固体，干燥并悬浮于二氯甲烷(5mL)中。然后将悬浮液用二碳酸二叔丁基酯(1.6g)处理，并搅拌2小时。将混合物倒入到水中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有机层并浓缩。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液2∶98∶1作为洗脱液)得到所需的主要异构体，然后将其溶于二氯甲烷(5mL)中，并用HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液处理1小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色固体的标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.69(1H，s)，7.87(1H，s)，7.67(1H，d)，7.47(1H，d)，7.36-7.28(4H，m)，7.26-7.19(1H，m)，6.96-6.89(1H，m)，3.95-3.86(2H，m)，3.72(2H，t)，3.34(1H，q)，3.28(2H，t)，3.10(2H，t)，2.86-2.75(1H，m)，2.75-2.64(1H，m)，1.34(3H，d).
MS：APCI(+ve)427/429(M+H+).
m.p.178-182℃
实施例10
2-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，二盐酸盐
Figure A20048002209800421
(a)4-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯
向2，6-二氯喹啉-5-胺(实施例3(a))(800mg)和碳酸钾(2g)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的搅拌溶液中加入1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(2g)。将混合物于130℃加热4小时，随后将其冷却，并倒入到水中。过滤收集该产物，并用水洗，得到固体的小标题化合物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.36(1H，d)，7.30(1H，d)，7.11(1H，d)，6.82(1H，d)，5.76(2H，s)，3.69-3.61(4H，m)，3.49-3.40(4H，m)，1.48-1.34(9H，m).
(b)2-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，二盐酸盐
在0℃下在氮气下，向2-氯-苯丙酸(204mg)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.3mL)。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却，蒸发至干，并再溶于二氯甲烷(1mL)中。将此溶液加入到4-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例10(a))(200mg)和碳酸钾(380mg)在丙酮(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发丙酮。将残余物再溶于二氯甲烷中，然后倒入到水中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。纯化生成的固体(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液10∶90∶1作为洗脱液)，然后再溶于甲醇中，并用HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液处理1小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到固体的标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.09(1H，s)，9.40(2H，s)，7.89(1H，d)，7.83-7.69(2H，m)，7.50-7.26(5H，m)，4.04(4H，s)，3.25(4H，s)，3.08(2H，t)，2.83(2H，t).
MS：APCI(+ve)429(M+H+).
m.p.265-270℃
实施例11
2，4-二氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，二盐酸盐
根据实施例10(b)的方法，使用4-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例10(a))(200mg)和2，4-二氯-苯丙酸(242mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)，用HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液处理，并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到固体的标题化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.10(1H，s)，9.39(2H，s)，7.90(1H，d)，7.83-7.67(2H，m)，7.63(1H，s)，7.50-7.33(3H，m)，4.03(4H，s)，3.25(4H，s)，3.06(2H，t)，2.82(2H，t).
MS：APCI(+ve)463(M+H+).
m.p.200℃(dec)
实施例12
4-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，二盐酸盐
根据实施例10(b)的方法，使用4-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例10(a))(200mg)和4-氯-苯丙酸(204mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液10∶90∶1作为洗脱液)，用HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液处理，并重结晶(乙酸乙酯/异己烷)，得到固体的标题化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.68(1H，s)，9.30(1H，s)，7.79(1H，d)，7.64-7.58(2H，m)，7.37-7.28(4H，m)，7.23(1H，d)，3.98(4H，t)，3.23(4H，s)，2.99(2H，t)，2.78(2H，m).
MS：APCI(+ve)429/431(M+H+).
m.p.183-188℃
实施例13
(βR)-N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
向10mL微波管形瓶中加入(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(200mg)、(3S)-3-吡咯烷胺(pyrrolidinamine)(145mg)、三乙胺(0.085mL)和乙腈(5mL)。将该瓶密封，并在微波中于100℃加热1小时。将该反应冷却至室温并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液10∶90∶1作为洗脱液)得到固体的标题化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.51(1H，d)，7.43(1H，d)，7.39-7.30(5H，m)，7.29-7.23(1H，m)，6.71(1H，d)，3.69-3.46(4H，m)，3.38-3.26(1H，m)，3.24-3.14(1H，m)，2.77(1H，dd)，2.67(1H，dd)，2.12-2.01(1H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.33(3H，d).
MS：APCI(+ve)409/411(M+H+).
m.p.204-207℃
实施例14
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-2-甲氧基-苯丙酰胺
根据实施例10(b)的方法，使用4-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例10(a))(200mg)和2-甲氧基-苯丙酸(200mg)制备得到。通过HPLC纯化(Waters Symmetry柱，使用5％至50％乙腈的0.1％三氟乙酸溶液)，并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.90(1H，s)，9.10(2H，s)，7.78(1H，d)，7.66(1H，d)，7.58(1H，d)，7.34-7.19(3H，m)，7.00(1H，d)，6.92(1H，t)，3.95(4H，s)，3.83(3H，s)，3.23(4H，s)，2.94(2H，t)，2.74(2H，t).
MS：APCI(+ve)425/427(M+H+).
实施例15
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(3-羟丙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
(a)(βR)-N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
向10mL微波管形瓶中加入(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺(实施例3(b))(300mg)、(3R)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(220mg)和乙腈(5mL)。将该瓶密封，并在微波中于100℃加热45分钟。将反应冷却至室温，并过滤除去生成的固体，并用乙腈洗，得到小标题化合物(340mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.78(1H，s)，7.51(1H，d)，7.44(1H，d)，7.40-7.31(5H，m)，7.29-7.23(1H，m)，6.74(1H，d)，4.99(1H，s)，4.41(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，3.39-3.22(3H，m)，2.77(1H，dd)，2.68(1H，dd)，2.11-1.98(1H，m)，1.97-1.88(1H，m)，1.33(3H，d).
(b)(βR)-N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
向(βR)-N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺(实施例15(a))(340mg)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(0.26mL)和三乙胺(0.46mL)。将反应在氮气下搅拌12小时，并然后纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液10∶90∶1作为洗脱液)，得到小标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.80(1H，s)，7.55(1H，d)7.48(1H，d)，7.44-7.32(5H，m)，7.30-7.23(1H，m)，6.81(1H，d)，5.45(1H，s)，3.93-3.69(3H，m)，3.64-3.51(1H，m)，3.35-3.29(1H，m)，3.27(3H，s)，2.78(1H，dd)，2.68(1H，dd)，2.38-2.28(2H，m)，1.33(3H，d).
(c)(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(3-羟丙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
向10mL管形瓶中加入(βR)-N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺(实施例15(b))(130mg)、3-氨基-1-丙醇(0.5mL)和乙腈(3mL)。将该瓶密封，并在微波中于100℃加热90分钟。将反应冷却至室温并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶9作为洗脱液)并重结晶(乙腈)，得到固体的标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(1H，d)，7.41(1H，d)，7.30-7.24(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.02(1H，d)，6.56(1H，d)，3.78-3.71(1H，m)，3.68-3.61(1H，m)，3.56(2H，t)，3.51-3.35(2H，m)，3.33-3.24(2H，m)，2.82-2.73(1H，m)，2.71-2.64(3H，m)，2.25-2.14(1H，m)，1.90-1.77(1H，m)，1.67(2H，dt)，1.32(3H，d).
MS：APCI(+ve)467/469(M+H+).
m.p.155-158℃
实施例16
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二盐酸盐。
a)(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺
将N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-β-甲基-，(βR)-苯丙酰胺(实施例13)(400mg)和活化的3分子筛(500mg)的甲醇(10mL)悬浮液用(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.17mL)处理，并将生成的混合物在室温下搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(416mg)，并将混合物搅拌16小时。浓缩该反应混合物至干。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶1作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(1H，d)，7.46(1H，d)，7.35-7.19(6H，m)，7.06(1H，d)，6.61(1H，d)，3.84-3.63(4H，m)，3.59-3.48(2H，m)，3.43-3.28(2H，m)，2.87-2.64(4H，m)，2.33-2.20(1H，m)，1.97-1.84(1H，m)，1.37(3H，d)，0.85(9H，s)，0.04(6H，s).
b)(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，二盐酸盐
将三氟乙酸(2mL)加入到(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺(实施例16(a))(250mg)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌5小时然后浓缩。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶7N氨的甲醇溶液97∶2∶1作为洗脱液)并进一步纯化(Varian SCX柱，使用甲醇(100mL)并然后7N氨的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(1H，d)，7.41(1H，d)，7.31-7.24(4H，m)，7.20(1H，五重峰)，7.02(1H，d)，6.56(1H，d)，3.75(1H，dd)，3.69-3.56(3H，m)，3.52-3.42(2H，m)，3.37-3.24(2H，m)，2.83-2.63(4H，m)，2.28-2.15(1H，m)，1.94-1.80(1H，m)，1.32(3H，d).
MS：APCI(+ve)453.2/455.2(M+H+).
m.p.177-182℃.
实施例17
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺
Figure A20048002209800491
根据实施例10(b)的方法，使用4-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例10(a))(200mg)和苯丙酸(166mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶7N氨的甲醇溶液90∶10∶1作为洗脱液)并由乙腈重结晶，得到固体的标题化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.86(1H，s)，7.66-7.55(2H，m)，7.49(1H，d)，7.38-7.28(4H，m)，7.28-7.22(1H，m)，7.18(1H，d)，3.75-3.66(4H，m)，3.03-2.89(6H，m)，2.82-2.72(2H，m).
MS：APCI(+ve)395/397(M+H+).
m.p.231-234℃
实施例18
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-2-氯-苯丙酰胺
Figure A20048002209800501
a)2-氯-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-苯丙酰胺
在0℃在氮气下，向2-氯-苯丙酸(1g)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(2.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干，并再溶于二氯甲烷(2mL)中。将该溶液加入到2，6-二氯喹啉-5-胺(按照WO2003080579中所述制备)(400mg)和碳酸钾(522mg)在丙酮(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集生成的固体，并随后用水(10mL)洗，得到小标题化合物(420mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.19(1H，s)，8.08(1H，d)，7.93(2H，s)，7.63(1H，d)，7.52-7.40(2H，m)，7.37-7.27(2H，m)，3.09(2H，t)，2.85(2H，t).
MS：APCI(+ve)379(M+H+).
b)N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-2-氯-苯丙酰胺
根据实施例13的方法，使用2-氯-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-苯丙酰胺(实施例18(a))(420mg)和(3S)-3-吡咯烷胺(287mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶7N氨的甲醇溶液90∶10∶1作为洗脱液)得到固体的标题化合物(335mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.39(3H，m)，7.37-7.26(2H，m)，7.22-7.13(2H，m)，6.71(1H，d)，3.74-3.62(2H，m)，3.62-3.47(2H，m)，3.26(1H，dd)，3.11(2H，t)，2.80(2H，t)，2.24-2.10(1H，m)，1.87-1.73(1H，m).
MS：APCI(+ve)429/431(M+H+).
m.p.200-212℃
实施例19
2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺
Figure A20048002209800511
a)2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺
根据实施例16(a)的方法，使用N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-2-氯-苯丙酰胺(实施例18)(300mg)和(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.12mL)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷2∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.50(2H，m)，7.45(1H，d)，7.36-7.27(2H，m)，7.21-7.14(2H，m)，6.73(1H，d)，3.81-3.62(4H，m)，3.56-3.45(2H，m)，3.41-3.35(1H，m)，3.12(2H，t)，2.85-2.72(4H，m)，2.29-2.19(1H，m)，1.92-1.83(1H，m)，0.81(9H，s)，0.01(6H，s).
b)2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺
将盐酸(2mL，4M的1，4-二噁烷溶液)加入到2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺(实施例19(a))(200mg)的搅拌溶液中。将混合物在氮气下在室温下搅拌45分钟，然后浓缩。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶7N氨的甲醇溶液93∶7∶1作为洗脱液)得到固体的标题化合物(77mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.86(1H，s)，7.67(1H，d)，7.54(1H，d)，7.50-7.39(3H，m)，7.37-7.25(2H，m)，6.85(1H，d)，4.49(1H，t)，3.75-3.25(6H，m)，3.08(2H，t)，2.79(2H，t)，2.65(2H，t)，2.19-2.05(1H，m)，1.92-1.75(1H，m).
MS：APCI(+ve)473/475(M+H+).
m.p.180-182℃
实施例20
1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐
Figure A20048002209800521
a)1-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例13的方法，使用2，6-二氯-5-喹啉胺(按照WO2003080579中所述制备)(800mg)和4-哌啶羧酸，乙酯(1.8g)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.34(1H，d)，7.29(1H，d)，7.14(1H，d)，6.78(1H，d)，5.84(2H，s)，4.40(2H，d)，4.07(2H，q)，3.03(2H，t)，2.69-2.58(1H，m)，1.90(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)334/336(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例18(a)的方法，使用1-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶羧酸乙酯(实施例20(a))(200mg)和2-氯-苯丙酸(330mg)制备得到。过滤收集该固体产物，并用水洗，得到小标题化合物(230mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.91(1H，s)，7.71(1H，d)，7.58(1H，d)，7.53-7.40(3H，m)，7.38-7.21(3H，m)，4.43(2H，d)，4.08(2H，q)，3.17-3.03(4H，m)，2.80(2H，t)，2.72-2.62(1H，m)，1.93(2H，d)，1.57(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)500/502(M+H+).
c)1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐
将氢氧化钾(100mg)的水(1mL)溶液加入到10mL管形瓶中的1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例20(b))(230mg)的甲醇(2mL)溶液中。密封该管形瓶，并在微波中于70℃加热10分钟。浓缩该反应混合物，并将水(10mL)加入到残余物中。过滤收集该固体，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.73(1H，d)，7.53-7.38(4H，m)，7.32-7.20(2H，m)，7.10(1H，d)，4.27-4.13(2H，m)，3.22-2.91(4H，m)，2.82-2.68(2H，m)，2.06-1.95(1H，m)，1.84-1.71(2H，m)，1.66-1.49(2H，m).
MS：APCI(+ve)472/474(M+H+).
实施例21
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺
Figure A20048002209800531
a)6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺
向5-溴-6-氯喹啉(根据Journal of Heterocyclic Chemistry 1967，4，410的方法制备得到)(3g)、2-氯-苯乙胺(3.8g)和三乙胺(1.9mL)的N-甲基吡咯烷酮(12mL)溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.2g)。在6bar的一氧化碳压力下，将混合物在100℃搅拌加热16小时，随后将其冷却，并通过硅藻土过滤，用甲醇洗。浓缩合并的有机物，并将残余物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间分配。分离两层，并将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机物用2M盐酸水溶液(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，并然后干燥，过滤并蒸发。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(2g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.00-8.86(2H，m)，8.06(1H，d)，7.92-7.77(2H，m)，7.63-7.53(1H，m)，7.52-7.38(2H，m)，7.36-7.24(2H，m)，3.77-3.60(2H，m)，3.10-2.98(2H，m).
b)6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺1-氧化物
向6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺(实施例21(a))(2g)在乙酸(20mL)中的搅拌溶液中加入过氧乙酸36-40重量％的乙酸(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，然后加入到10％亚硫酸钠水溶液(100mL)中，随后将其用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗，干燥，过滤并蒸发。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇98∶2作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(1g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.97(1H，t)，8.63(1H，d)，8.55(1H，d)，7.87(1H，d)，7.54-7.37(4H，m)，7.35-7.27(2H，m)，3.67(2H，q)，3.04(2H，t).
MS：APCI(+ve)361(M+H+).
c)2，6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺
在0℃，将三氯氧磷(6mL)滴加至6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺1-氧化物(实施例21(b))(1g)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中。然后将反应混合物于60℃加热2小时，然后使其冷却并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)和冰水(50mL)之间分配。分离有机层，并将水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，干燥，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶3作为洗脱液)得到小标题化合物(700mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.94(1H，t)，8.01(1H，d)，7.90(2H，t)，7.65(1H，d)，7.50-7.40(2H，m)，7.35-7.28(2H，m)，3.67(2H，q)，3.03(2H，t).
MS：APCI(+ve)379/381(M+H+).
d)2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例13的方法，使用2，6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺(500mg)和(3S)-3-吡咯烷胺(354mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶7N氨的甲醇溶液95∶5∶1)得到固体的标题化合物(450mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.77(1H，t)，7.57-7.39(5H，m)，7.35-7.27(2H，m)，6.85(1H，d)，3.72-3.47(6H，m)，3.27-3.13(1H，m)，3.01(2H，t)，2.13-2.01(1H，m)，1.80-1.64(3H，m).
MS：APCI(+ve)429/431(M+H+).
m.p.196-198℃.
实施例22
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺
a)6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例16(a)的方法，使用2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺(实施例21)(300mg)和(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.12mL)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)得到小标题化合物(320mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.77(1H，t)，7.56-7.39(5H，m)，7.34-7.26(2H，m)，6.87(1H，d)，3.76-3.19(9H，m)，3.01(2H，t)，2.74-2.63(2H，m)，2.18-2.05(1H，m)，1.87-1.75(1H，m)，0.86(9H，s)，0.04(6H，s).
b)6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例19(b)的方法，使用6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺(实施例22(a))(320mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry 0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(69mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.77(1H，t)，7.59-7.38(5H，m)，7.36-7.25(2H，m)，6.87(1H，d)，4.51(1H，s)，3.77-3.19(7H，m)，3.01(2H，t)，2.66(2H，t)，2.20-2.05(1H，m)，1.91-1.77(1H，m).
MS：APCI(+ve)473/475(M+H+).
m.p.170-172℃.
实施例23
1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
a)5-溴-2，6-二氯-喹啉
在氮气下，在搅拌下将2，6-二氯喹啉(30g)和三氯化铝(60g)加热到120℃。用1小时的时间滴加溴(9.2mL)，并然后将混合物于120℃搅拌1小时，随后冷却至室温。然后慢慢加入甲醇/去离子水混合物(150mL，1∶1)，并真空浓缩该混合物。加入二氯甲烷(500mL)和去离子水(250mL)，分离两层，并将水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(250mL)洗，随后干燥、过滤并浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，异己烷∶二氯甲烷7∶3作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(27g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(1H，d)，7.94(1H，d)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d).
MS：APCI(+ve)276/278/280/282(M+H+).
b)2，6-二氯-5-喹啉羧酸
在0℃，用2小时的时间向5-溴-2，6-二氯-喹啉(23g)在四氢呋喃(300mL)中的搅拌溶液中加入异-丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，42mL)。向该溶液中通入CO220分钟，并然后加入甲醇(20mL)。将混合物倒入到水(500mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将水层用盐酸(2M的水溶液)酸化至pH为2-3，并将生成的固体过滤收集。将该固体用水洗并干燥，得到小标题化合物(11.5g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(1H，d)，8.07(1H，d)，7.94(1H，d)，7.74(1H，d).
c)6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸
根据实施例13的方法，使用2，6-二氯-5-喹啉羧酸(实施例23(b))(800mg)和4-哌啶羧酸，乙酯(2.7g)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)并进一步纯化(Varian NH2柱，使用甲醇(100mL)并然后5％乙酸的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.85(1H，d)，7.62-7.53(2H，m)，7.38(1H，d)，4.43(2H，d)，4.08(2H，q)，3.11(2H，t)，2.72-2.60(1H，m)，1.97-1.87(2H，m)，1.56(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)363/365(M+H+).
d)1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1(b)的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和2，6-二氯-苯丙酸(323mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(240mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.87(1H，t)，7.67(1H，d)，7.58-7.48(4H，m)，7.36-7.30(2H，m)，4.43(2H，d)，4.08(2H，q)，3.56(2H，q)，3.21(2H，t)，3.11(2H，t)，2.73-2.60(1H，m)，1.93(2H，d)，1.56(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)534/536(M+H+).
e)1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例23(b))(240mg)制备得到。将反应混合物使用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体。纯化(Varian NH2柱，使用甲醇(100mL)并然后5％乙酸的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)得到固体的标题化合物(115mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.92-8.80(1H，m)，7.66(1H，d)，7.57-7.44(4H，m)，7.38-7.28(2H，m)，4.42(2H，d)，3.66-3.46(2H，m)，3.27-2.97(5H，m)，2.01-1.81(2H，m)，1.64-1.45(2H，m).
MS：APCI(+ve)506(M+H+).
m.p.262-264℃.
实施例24
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure A20048002209800581
a)1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和2-氯-苯乙胺(265mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.77(1H，t)，7.60-7.39(5H，m)，7.35-7.24(3H，m)，4.42(2H，d)，4.08(2H，q)，3.63(2H，q)，3.10(2H，t)，3.01(2H，t)，2.73-2.62(1H，m)，1.92(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)500/502(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例24(a))(160mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体。纯化(Varian NH2柱，使用甲醇∶二氯甲烷1∶1(100mL)并然后乙酸∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶10(100mL)作为洗脱液)得到固体的标题化合物(70mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.76(1H，t)，7.61-7.38(5H，m)，7.37-7.23(3H，m)，4.41(2H，d)，3.63(2H，q)，3.16-2.96(4H，m)，2.63-2.39(1H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.65-1.43(2H，m).
MS：APCI(-ve)470/472(M-H+).
m.p.250-253℃.
实施例25
1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酸盐
a)1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和β-苯基-苯乙胺(335mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷作为洗脱液)得到小标题化合物(250mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.78-8.68(1H，m)，7.55-6.95(14H，m)，4.45-4.30(3H，m)，4.14-3.96(4H，m)，3.20-2.98(2H，m)，2.76-2.59(1H，m)，2.01-1.81(2H，m)，1.54(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)542/544(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酸盐
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例25(a))(250mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体。纯化(Varian NH2柱，使用甲醇(100mL)并然后5％乙酸的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)得到固体的标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.73(1H，t)，7.53-7.19(12H，m)，7.10(1H，d)，6.99(1H，d)，4.46-4.27(3H，m)，4.01(2H，t)，3.04(2H，t)，2.59-2.33(1H，m)，1.98-1.74(2H，m)，1.62-1.40(2H，m).
MS：APCI(-ve)512/514(M-H+).
m.p.180-185℃.
实施例26
1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
a)1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和苯乙胺(175mg)制备得到。将生成的固体由乙腈重结晶，得到小标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.71(1H，t)，7.57-7.47(3H，m)，7.37-7.19(6H，m)，4.41(2H，d)，4.08(2H，q)，3.60(2H，q)，3.10(2H，t)，2.88(2H，t)，2.72-2.62(1H，m)，1.93(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)466/468(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例26(a))(200mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体，并用水洗，得到标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.26(1H，s)，8.72(1H，t)，7.59-7.46(3H，m)，7.36-7.20(6H，m)，4.41(2H，d)，3.60(2H，q)，3.11(2H，t)，2.88(2H，t)，2.62-2.53(1H，m)，1.92(2H，d)，1.55(2H，q).
MS：APCI(-ve)436/438(M-H+).
m.p.260-262℃.
实施例27
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure A20048002209800621
a)1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1(b)的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和2-氟-苯乙胺(216mg)制备得到。将生成的固体由乙腈重结晶，得到小标题化合物(260mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.75(1H，t)，7.57-7.49(3H，m)，7.41-7.14(5H，m)，4.42(2H，d)，4.08(2H，q)，3.61(2H，q)，3.10(2H，t)，2.92(2H，t)，2.67(1H，tt)，1.92(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)484/486(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例27(a))(260mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体，并用水洗，得到标题化合物(125mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.75(1H，t)，7.57-7.49(3H，m)，7.41-7.14(5H，m)，4.41(2H，d)，3.60(2H，q)，3.09(2H，t)，2.92(2H，t)，2.61-2.52(1H，m)，1.92(2H，d)，1.53(2H，q).
MS：APCI(-ve)454/456(M-H+).
m.p.270-272℃.
实施例28
1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
a)1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和2-甲基-苯乙胺(164mg)制备得到。将生成的固体由乙腈重结晶，得到小标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.76(1H，t)，7.60-7.51(3H，m)，7.29-7.13(5H，m)，4.42(2H，d)，4.08(2H，q)，3.54(2H，q)，3.10(2H，t)，2.88(2H，t)，2.73-2.62(1H，m)，2.35(3H，s)，1.93(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)480/482(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例28(a))(180mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体，并用水洗，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.88(1H，s)，8.04-7.83(1H，m)，7.68(2H，d)，7.44(1H，s)，7.26-7.10(4H，m)，4.43(2H，d)，3.55(2H，q)，3.41-3.22(2H，m)，2.89(2H，t)，2.72-2.60(1H，m)，2.35(3H，s)，1.99(2H，d)，1.65(2H，d).
MS：APCI(-ve)450/452(M-H+).
m.p.237-241℃.
实施例29
1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure A20048002209800641
a)1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1(b)的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c))(220mg)和(βS)-β-甲基-苯乙胺(150mg)制备得到。将生成的固体由乙腈重结晶，得到小标题化合物(230mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.67(1H，t)，7.55-7.47(2H，m)，7.38-7.23(6H，m)，7.17(1H，d)，4.40(2H，d)，4.07(2H，q)，3.65(1H，dt)，3.39(1H，ddd)，3.15-3.01(3H，m)，2.71-2.62(1H，m)，1.92(2H，d)，1.54(2H，q)，1.28(3H，d)，1.18(3H，t).
MS：APCI(+ve)480/482(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例29(a))(230mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体，并用水洗，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.35(1H，t)，7.58(1H，d)，7.49(2H，t)，7.35-7.27(4H，m)，7.26-7.20(1H，m)，7.16(1H，d)，4.33(2H，d)，3.68-3.59(1H，m)，3.49-3.40(1H，m)，3.25-3.06(3H，m)，2.63-2.53(1H，m)，1.94(2H，d)，1.62(2H，q)，1.30(3H，d).
MS：APCI(-ve)450/452(M-H+).
m.p.150-153℃.
实施例30
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
Figure A20048002209800651
a)2-甲酰基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-肼甲酰胺
在0℃在氮气下，将1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(3g)的二氯甲烷(10mL)和三乙胺(4.5mL)的溶液滴加到三光气(1.55g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并加入甲酰基-肼(1.4g)和三乙胺(4.5mL)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液5∶95∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(2.5g)。
MS：APCI(+ve)277.2(M+H+).
b)2，4-二氢-4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将2-甲酰基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-肼甲酰胺(实施例30(a))(2.5g)分在5个10mL的管形瓶中。将氢氧化钾(5ml，1M的甲醇溶液)加入到每个管形瓶中，并将反应在微波中于90℃加热35分钟。将合并的反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为6，并然后蒸发至干。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶乙酸15∶85∶1作为洗脱液)得到油状物的小标题化合物(2.2g)。
MS：APCI(+ve)259.2(M+H+).
c)2，4-二氢-4-(4-哌啶基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将2，4-二氢-4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(实施例30(b))(2.2g)分在两个10mL的管形瓶中。将1，4-环己二烯(5mL)和氢氧化钯(270mg，20wt.％在碳上)加入到每个管形瓶中，并将反应在微波中于100℃加热30分钟。合并反应混合物。加入乙醇(50mL)和水(50mL)，并通过硅藻土过滤该混合物并蒸发，得到固体的小标题化合物(720mg)。
MS：APCI(+ve)169.2(M+H+).
d)6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例13的方法，使用2，6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺(实施例21(c))(150mg)和2，4-二氢-4-(4-哌啶基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(实施例30(c))(200mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98作为洗脱液)得到固体的标题化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.65(1H，s)，8.78(1H，t)，7.97(1H，s)，7.62-7.39(5H，m)，7.35-7.26(3H，m)，4.70(2H，d)，4.13-4.01(1H，m)，3.63(2H，q)，3.12-2.96(4H，m)，1.94(2H，d)，1.79(2H，q).
MS：APCI(+ve)511/513(M+H+).
实施例31
1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure A20048002209800671
a)1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例1的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例23(c)(220mg)和4-氯-苯乙胺(200mg)制备得到。将生成的固体由乙腈重结晶，得到小标题化合物(107mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.68(1H，t)，7.56-7.48(2H，m)，7.43-7.29(5H，m)，7.20(1H，d)，4.41(2H，d)，4.08(2H，q)，3.60(2H，q)，3.11(2H，t)，2.88(2H，t)，2.73-2.62(1H，m)，1.92(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)502(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例20(c)的方法，使用1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例31(a))(107mg)制备得到。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5，并过滤收集该固体，并用水洗，得到标题化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.45-8.36(1H，m)，7.64(1H，d)，7.57(1H，d)，7.52(1H，d)，7.37-7.26(4H，m)，7.22(1H，d)，4.34(2H，d)，3.62(2H，q)，3.23(2H，t)，2.91(2H，t)，2.65-2.54(1H，m)，1.95(2H，d)，1.64(2H，q).
MS：APCI(-ve)470/472(M-H+).
m.p.231-234℃.
药理学分析
某些化合物，如三磷酸苯甲酰基苯甲酰基腺苷(bbATP)是公知的P2X7受体拮抗剂，其影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)， 37(3)，p.126)。因此，当溴乙啡啶(一种荧光DNA探针)存在下，用bbATP活化受体时，会观察到细胞内DNA-结合的溴乙啡啶的荧光增加。荧光的增加可以用作P2X7受体活化程度的量度，因此，用来定量化合物对P2X7受体的作用。
通过这一方法，测试实施例中的每一个标题化合物在P2X7受体上的拮抗剂活性。因此，在96孔平底微量滴定板中进行试验，在孔中装满250μl试验溶液，该试验溶液包括200μl含10-4M溴乙啡啶的THP-1细胞(2.5×106细胞/毫升)悬浮液，25μl含10-5M bbATP的高钾缓冲溶液，和25μ1含3×10-5M试验化合物的高钾缓冲溶液。将板用塑料片覆盖，在37℃下孵育1小时。在Perkin-Elmer荧光板读数器中对该板进行读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex 15nm，Em 20nm。为了进行比较，将bbATP(一种P2X7受体激动剂)以及吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)分别用于测试中作为对照。利用获取的读数，计算每个试验化合物的pIC50数值，该数值为降低bbATP激动剂活性50％所需要的测试化合物浓度的负对数。实施例中每一个化合物都显示出拮抗剂活性，其pIC50值＞5.5。例如，下表显示了代表性选择的化合物的pIC50值：
  化合物的实施例号   pIC50
  1   6.5
  3   7.5
  11   7.3
  20   6.1

Claims (21)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A2004800220980002C1
其中
p为0、1或2；
每个R1独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
X为C(O)NH或NHC(O)；
n为1、2、3、4或5；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢、卤素、苯基或C1-C6烷基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R2表示不饱和的4-至10-员环系，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-COOR13、羟基、-NR14R15、-CONR16R17、-SO2NR18R19、-NR20SO2R21、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6羟基烷基和其中m为0、1或2的-S(O)mC1-C6烷基；
R3表示氢或基团-R7、-OR7、-SR7或-NR7R8；
q为0、1或2；
每个R4独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R7和R8每个独立地表示氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3-至10-员杂环系，所述烷基、环烷基和杂环系每个任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷基、-NR9R10、-COOR22、-CONR23R24、-SO2NR25R26、-NR27SO2R28和ZR68，或者
R7和R8可与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环，该杂环任选进一步含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子并且任选进一步包含桥连基团，该杂环任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷基、-NR11R12、-COOR29、-CONR30R31、-SO2NR32R33、-NR34SO2R35、Z’R69、(CH2)1-6NR70R71、SO2R72、NR73CONR74SO2R75或其中M表示化学键、O、S、SO、SO2和基团＞NR77的M(CH2)1-6COOR76；
R9和R10每个独立地表示氢或C1-C6烷基羰基、C2-C7链烯基或C1-C7烷基，每个基团任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、-NR36R37、-COOR38、-CONR39R40、-SO2NR41R42、-NR43SO2R44、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基和可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系本身又任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C6烷基和C1-C6羟基烷基，或者
R9和R10可与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环，该杂环任选进一步含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该杂环任选被至少一个选自下列的取代基所取代：-OR54，-NR55R56，其中t为1、2、3、4、5或6的-(CH2)t-NR57R58，-COOR59，-CONR60R61，-SO2NR62R63，-NR64SO2R65，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基羰基和Z”R80；
R11和R12每个独立地表示氢或C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C7链烯基或C1-C7烷基，每个基团任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、-NR45R46、-COOR47、-CONR48R49、-SO2NR50R51、-NR52SO2R53、-NR66C(O)R67、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氧基羰基；
Z、Z’和Z”独立地表示化学键、O、S、SO、SO2、＞NR78、C1-6亚烷基、或基团-O(CH2)1-6-、-NR79(CH2)1-6-或其中p为0、1或2的-S(O)p(CH2)1-6-；
R68、R69和R80独立地表示四唑基或包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员杂环，该杂环被至少一个选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代，并且该杂环可任选进一步被至少一个选自卤素、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基的取代基所取代，其中C1-6烷基可任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；和
R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78和R79每个独立地表示氢或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；
条件是：
(a)当X表示NHC(O)，p为0，q为0，n为1且R3、R5和R6每个独立地表示氢时，则R2不是2-羧基-苯基；和
(b)当X表示NHC(O)，p为0，q为0，n为2，R3表示氢且每个R5和R6独立地表示氢时，则R2不是3，4-二氨基-苯基或5-甲基-2-呋喃基；和
(c)当X表示C(O)NH，p为0，q为0，n为2，R3表示氢且每个R5和R6独立地表示氢时，则R2不是未取代的苯基、未取代的1H-吲哚-3-基、或2-甲基-1H-吲哚-3-基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为NHC(O)。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2表示任选包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和的4-、5-或6-员环，该环任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-COOR13、羟基、-NR14R15、-CONR16R17、-SO2NR18R19、-NR20SO2R21、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4羟基烷基和其中m为0、1或2的-S(O)mC1-C4烷基。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3表示氢或基团-R7或-NR7R8。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7和R8每个独立地表示氢或C1-C10烷基，所述烷基任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C5-C6环烷基、-NR9R10、-COOR22、-CONR23R24、-SO2NR25R26和-NR27SO2R28。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R7和R8与它们相连的氮原子一起形成任选进一步含有一个环氮原子的5-至6-员饱和的杂环，所述杂环任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C5-C6环烷基、-NR11R12、-COOR29、-CONR30R31、-SO2NR32R33和-NR34SO2R35。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢或C1-C4烷基。
8.根据权利要求1的化合物，其选自：
6-氯-2-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-2-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-5-喹啉甲酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
6-氯-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-喹啉甲酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
3，4-二氯-α-甲基-N-5-喹啉基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
2-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
2，4-二氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
4-氯-N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
(βR)-N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-2-甲氧基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(3-羟丙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
(βR)-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-β-甲基-苯丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-2-氯-苯丙酰胺，
2-氯-N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-苯丙酰胺，
1-[6-氯-5-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代丙基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，
1-[6-氯-5-[[[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(2，2-二苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
6-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，和
1-[6-氯-5-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
和所有它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
9.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
Figure A2004800220980006C1
在式(II)中，L1表示离去基团(如羟基或卤素)，并且p、q、R1、R3和R4如式(I)中所定义，
                    H2N-(CR5R6)n-R2(III)
在式(III)中，n、R2、R5和R6如式(I)中所定义；或
(b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，
Figure A2004800220980007C1
在式(IV)中，p、q、R1、R3和R4如式(I)中所定义，
                    L2C(O)-(CR5R6)n-R2(V)
在式(V)中，L2表示离去基团(如羟基或卤素)，并且n、R2、R5和R6如式(I)中所定义；或者
(c)当R3表示基团-NR7R8时，使式(VI)化合物与其中R7和R8如式(I)中所定义的式(VII)化合物H-NR7R8反应，
Figure A2004800220980007C2
在式(VI)中，L3为离去基团(如氯、溴、氟、碘、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)，并且n、p、q、X、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)中所定义；或
(d)当R3表示基团R7时，其中R7为任选取代的C3-C10烷基，使(c)中定义的式(VI)化合物与下式(VIII)或(IX)化合物反应，
或
Figure A2004800220980007C4
其中，R7a表示C1-C8烷基，其任选如式(I)中R7所定义的被取代，随后任选进行氢化反应；或
(e)当R3表示基团R7时，其中R7为-(CH2)2NR9R10，使上面(c)中定义的式(VI)化合物与式(X)化合物反应，
Figure A2004800220980007C5
在式(X)中，L4为离去基团(如三烷基锡、二烷基硼或锌)，随后与式(XI)化合物HNR9R10反应，其中R9和R10如式(I)中所定义；或
(f)当R3表示基团R7时，其中R7为-CH2NR9R10，使上面(c)中定义的式(VI)化合物与上面(e)中定义的式(X)化合物反应，随后进行氧化反应，并然后在还原胺化的条件下与上面(e)中定义的式(XI)化合物反应；或
(g)当R3表示基团R7ZR68或NR7R8时，其中R7和/或R8被基团Z’R69所取代，或R7和R8与它们相连的氮原子一起形成被基团Z’R69所取代的4-至7-员杂环，并且R68或R69为四唑基，使式(XII)或(XIII)的基团与式GN3的化合物反应，其中G为钠、三烷基甲硅烷基、烷基锡或铵，
Figure A2004800220980008C1
得到其中R7、R8、Z、Z’如式(I)中所定义的式I基团；或
(h)当R3表示基团R7ZR68或NR7R8时，其中R7和/或R8被基团Z’R69所取代，或R7和R8与它们相连的氮原子一起形成被基团Z’R69所取代的4-至7-员杂环，并且R68或R69为式(XIV)基团，
使其中XII或XIII如上面(g)中所定义的式XII或XIII化合物与羟基胺反应，随后通过用1，1’-硫代羰基二咪唑处理，并随后用二氧化硅处理，得到其中J为S的式(XIV)的基团，可选择地，使其中XIII或XIII如上面(g)中所定义的式XII或XIII化合物与羟基胺反应，随后用合适的氯甲酸酯处理，得到其中J为O的式(XIV)基团；或
(i)当R3表示基团R7ZR68或NR7R8时，其中R7和/或R8被基团Z’R69所取代，或R7和R8与它们相连的氮原子一起形成被基团Z’R69所取代的4-至7-员杂环，并且R68或R69为式(XV)基团，
Figure A2004800220980008C3
使式XVI或XVII化合物与光气源反应，随后用甲酰肼处理，并其后用碱处理；
和任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)后，进行一个或多个以下步骤：
●将得到的化合物转化为另外的本发明化合物；
●形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.权利要求9中所定义的式(VI)化合物。
11.(βR)-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-β-甲基-苯丙酰胺。
12.药物组合物，其包括权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
13.制备权利要求12要求保护的药物组合物的方法，所述方法包括使权利要求1-8中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
14.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
15.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
16.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗阻塞性气道病的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中阻塞性气道病为哮喘或慢性阻塞性肺疾患。
18.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
19.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
20.治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.治疗阻塞性气道病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-8中任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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