KR20060054370A - 퀴놀린 유도체 및 치료에 있어서의 그의 용도 - Google Patents

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로난 포드
토버 톰슨
폴 윌리스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006006731434-PCT00125
상기 식에서, n, p, q, X, R1, R2, R4, R5 및 R6은 명세서에서 정의된 바와 같다.
Ｐ2Ｘ7 수용체 길항제, 염증성 질환, 면역 억제, 심혈관계 질환

Description

퀴놀린 유도체 및 치료에 있어서의 그의 용도{QUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THERAPY}
본 발명은 특정 헤테로아릴 아미드 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
리간드-통로 이온 채널인 P2X7 수용체 (기존에는 P2Z 수용체로 알려져 있음)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 반응에 관여하는 것으로 알려져 있는 것들, 구체적으로 대식세포, 비만세포 및 림프구 (T 및 B)상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 방출, 거대 세포의 형성 (대식세포/미세아교세포), 탈과립 (비만세포), 증식 (T 세포), 아폽토시스 및 L-셀렉틴의 박리(shedding) (림프구)를 일으킨다. P2X7 수용체는 또한 항원제시세포 (APC), 각질세포, 타액선방세포 (이하선 세포), 간세포 및 혈관간세포에도 위치한다.
P2X7 수용체가 작용할 수 있는 병인론에서는 염증성 질환, 면역성 질환 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용하는 P2X7 수용체 길항제로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112006006731434-PCT00001
식 중에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
X는 C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1 -C6 알킬을 나타내거나, R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 4원 내지 10원의 불포화 고리계를 나타내며, 여기서 고리계는 할로 겐, -COOR13, 히드록실, -NR14R15, -CONR16R17, -SO2NR18R19, -NR20SO2R21, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6　알킬카르보닐옥시, C1-C6　알콕시카르보닐, C1-C6　히드록시알킬 및 -S(O)mC1-C6　알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 -R7, -OR7, -SR7 또는 -NR7R8 기를 나타내고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리계는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 히드록시알콕시, C1-C6　알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, -NR9R10, -COOR22, -CONR23R24, -SO2NR25R26 , -NR27SO2R28 및 ZR68로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
별도로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 임의로 연결기(bridging group)를 추가로 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 히드록시알콕시, C1-C6　알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, -NR11R12, -COOR29, -CONR30R31, -SO2NR32R33, -NR34SO2R35, Z'R69, (CH2)1-6NR70R71, SO2R72, NR73CONR74SO2R75 또는 M(CH2)1-6COOR76 (여기서, M은 결합, O, S, SO, SO2, 및 기 >NR77을 나타냄)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬카르보닐기, C2-C7　알케닐기 또는 C1-C7 알킬기를 나타내고, 여기서 각 기는 히드록실, -NR36R37, -COOR38, -CONR39R40, -SO2NR41R42, -NR43SO2R44, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 고리계는 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
별도로, R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 -OR54, -NR55R56, -(CH2)t-NR57R58 (여기서, t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -COOR59, -CONR60R61, -SO2NR62R63, -NR64SO2R65, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시카르보닐 및 Z"R80으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7　알케닐기 또는 C1-C7 알킬기를 나타내고, 여기서 각 기는 히드록실, -NR45R46, -COOR47, -CONR48R49, -SO2NR50R51, -NR52SO2R53, -NR66C(O)R67, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"은 독립적으로 결합, O, S, SO, SO2 , >NR78, C1-6 알킬렌, 또는 기 -O(CH2)1-6-, -NR79(CH2)1-6- 또는 -S(O)p(CH2)1-6- (여기서, p는 0, 1 또는 2임)을 나타내고;
R68, R69 및 R80은 독립적으로 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 추가로 할로겐, 니트로, 시아노, -SO2C1-6 알킬, C1 -6 알콕시카르보닐 및 C1 -6 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 C1 -6 알킬기는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78 및 R79는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내되;
단,
(a) X가 NHC(O)를 나타내고, p가 0이고, q가 0이고, n이 1이고, R3, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소를 나타내는 경우, R2는 2-카르복시-페닐기 이외의 것이고;
(b) X가 NHC(O)를 나타내고, p가 0이고, q가 0이고, n이 2이고, R3이 수소를 나타내고, 각 R5 및 R6이 독립적으로 수소를 나타내는 경우, R2는 3,4-디아미노-페닐기 또는 5-메틸-2-푸라닐기 이외의 것이고;
(c) X가 C(O)NH를 나타내고, p가 0이고, q가 0이고, n이 2이고, R3이 수소를 나타내고, 각 R5 및 R6이 독립적으로 수소를 나타내는 경우, R2는 비치환된 페닐기, 비치환된 1H-인돌-3-일기, 또는 2-메틸-1H-인돌-3-일기 이외의 것이다.
본 명세서의 내용에서, 달리 지시되지 않는다면 알킬 또는 알케닐 치환체, 또는 치환기 중 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기/잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸을 포함한다. 히드록시알킬 또는 히드록시알콕시 치환체는 하나 이상의 히드록실기를 함유할 수 있으나, 바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기를 함유한다. R7 및 R8 (또는 R9 및 R10)이 4원 내지 7원의 포화 헤테로사이클을 나타내는 경우, 상기 헤테로사이클은 3개 이하의 고리 헤테로원자 (R7 및 R8 (또는 R9 및 R10)이 부착되어 있는 질소 고리 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자)를 함유할 것으로 이해되어야 한다. R7 및 R8 중 하나가 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, 고리계는 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 불포화 고리계는 부분 또는 완전 불포화일 것이다. 동일한 설명이 R9/R10의 정의에서 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계에 적용된다. 유사하게, R2의 정의에서 4원 내지 10원의 불포화 고리계는 완전 또는 부분 불포화일 수 있다.
각 R1은 독립적으로 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, p는 0이거나 또는 p는 1이고, R1은 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 또다른 실시양태에서 n은 1, 2 또는 3이다. 또다른 실시양태에서 n은 2이다.
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 페닐 또는 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 고리, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬 고리 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 형성한다.
본 발명의 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6　알킬을 나타내거나, 또는 R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4　알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 포함할 수 있는 4원 내지 10원, 바람직하게는 4원 내지 9원, 보다 바람직하게는 4원 내지 6원의 불포화 고리계를 나타내며, 여기서 고리계는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), -COOR13, 히드록실, -NR14R15, -CONR16R17, -SO2NR18R19, -NR20SO2R21, C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6　알킬카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알킬카르보닐 (예, 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐), C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6 알킬카르보닐옥시, 바람직하게는 C1-C4　알킬카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시 또는 에틸카르보닐옥 시), C1-C6 알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6 히드록시알킬, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3) 및 -S(O)mC1-C6 알킬, 바람직하게는 -S(O)mC1-C4 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임) (예, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환된다.
R2에서, 4원 내지 10원의 불포화 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예, 비시클릭)일 수 있으며, 부분 또는 완전 불포화일 수 있다. 사용될 수 있는 고리계의 예로는 1개 이상의 (임의의 조합으로) 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함한다. 바람직한 고리계로는 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 불포화 고리를 나타내며, 상기 고리는 할로겐, -COOR13, 히드록실, -NR14R15, -CONR16R17, -SO2NR18R19, -NR20SO2R21, C1-C4　알킬, C1-C4　알킬카르보닐, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬카르보닐옥시, C1-C4　알콕시카르보닐, C1-C4 히드록시알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2는 할로겐 (특히, 염소) 및 C1-C4　알콕시 (특히, 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된 6원의 불포화 고리를 나타낸다.
각 R4는 독립적으로 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, q는 0이거나 q는 1이고 R4는 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R3은 기 -R7, -OR7, -SR7 또는 -NR7R8을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R3은 수소 또는 기 -R7 또는 -NR7R8을 나타낸다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실), C3-C8 시클로알킬 , 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리계는 각각 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6　알킬티오, 바람직하게는 C1-C4　알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오), C1-C6 히드록시알킬, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3), C1-C6 히드록시알콕시, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알콕시 (예, -O-CH2CH2OH 또는 -O-CH2CH2CH2OH), C1-C6　알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또 는 에톡시카르보닐), C3-C8 시클로알킬, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), -NR9R10, -COOR22, -CONR23R24, -SO2NR25R26, -NR27SO2R28 및 ZR68로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환된다.
3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리계인 R7 및 R8 (이들은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예, 비시클릭)일 수 있음)의 예로는 하나 이상의 (임의의 조합으로) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 호모피페리디닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 히드록실, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬티오, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 히드록시알콕시, C1-C4　알콕시카르보닐, C5-C6 시클로알킬, -NR9R10, -COOR22, -CONR23R24, -SO2NR25R26 및 -NR27SO2R28로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 -NR9R10으로 임 의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타낸다.
별도로, R3이 -NR7R8을 나타내는 경우, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 임의로 연결기 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)를 추가로 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6　알킬티오, 바람직하게는 C1-C4　알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오), C1-C6 히드록시알킬, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3), C1-C6 히드록시알콕시, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알콕시 (예, -O-CH2CH2OH 또는 -O-CH2CH2CH2OH), C1-C6　알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C3-C8 시클로알킬, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), -NR11R12, -COOR29, -CONR30R31, -SO2NR32R33, -NR34SO2R35, Z'R69, (CH2)1-6NR70R71, SO2R72, NR73CONR74SO2R75 또는 M(CH2)1- 6COOR76 (여기서, M은 결합, O, S, SO, SO2, 및 기 >NR77을 나타냄)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 고리 질소 원자를 추가로 포함하는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬티오, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 히드록시알콕시, C1-C4　알콕시카르보닐, C5-C6 시클로알킬, -NR11R12, -COOR29, -CONR30R31, -SO2NR32R33 및 -NR34SO2R35로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 고리 질소 원자를 추가로 포함하는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 -NR11R12로 임의로 치환된다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6　알킬카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알킬카르보닐 (예, 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐)기, C2-C7　알케닐 (예, 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헵 트-1-에닐 또는 2-메틸-펜트-2-에닐)기 또는 C1-C7 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸)기를 나타내며, 여기서 각 기는 히드록실, -NR36R37, -COOR38, -CONR39R40, -SO2NR41R42, -NR43SO2R44, C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6　알킬티오, 바람직하게는 C1-C4　알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오), C1-C6　알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 포함할 수 있는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환되며, 여기서 고리계는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 및 C1-C6 히드록시알킬, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환된다.
3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리계인 R9 및 R10 (이들은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예, 비시클릭)일 수 있음)의 예로는 하나 이상의 (임의의 조합으로) 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
별도로, R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐)를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 -OR54, -NR55R56, -(CH2)t-NR57R58 (여기서, t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -COOR59, -CONR60R61, -SO2NR62R63, -NR64SO2R65, C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6　알킬티오, 바람직하게는 C1-C4　알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오), C1-C6　알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐) 및 Z"R80으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, -NR36R37, -COOR38, -CONR39R40, -SO2NR41R42, -NR43SO2R44, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬티오, C1-C4　알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 포함할 수 있는 5원 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내며, 여기서 고리계는 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C4　알킬 및 C1-C4 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, -CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH)을 나타낸다.
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6　알킬카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알킬카르보닐 (예, 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐), C1-C6　알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐)기, C2-C7　알케닐 (예, 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헵트-1-에닐 또는 2-메틸-펜트-2-에닐)기 또는 C1-C7 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸)기를 나타내며, 여기서 각 기는 히드록실, -NR45R46, -COOR47, -CONR48R49, -SO2NR50R51, -NR52SO2R53, -NR66C(O)R67, C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6　알킬티오, 바람직하게는 C1-C4　알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오) 및 C1-C6　알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4　알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, -NR45R46, -COOR47, -CONR48R49, -SO2NR50R51, -NR52SO2R53, -NR66C(O)R67, C1-C4　알킬아미노, 디-C1-C4　알킬아미노, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬티오 및 C1-C4　알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH)을 나타낸다.
Z, Z' 및 Z"은 독립적으로 결합, O, S, SO, SO2, >NR78, C1-6 알킬렌, 또는 기 -O(CH2)1-6-, -NR79(CH2)1-6- 또는 -S(O)p(CH2)1-6- (여기서, p는 0, 1 또는 2임)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, Z, Z' 및 Z"은 독립적으로 결합, O, >NR78 또는 기 -O(CH2)1-6-, 바람직하게는 결합을 나타낸다.
R68, R69 및 R80은 독립적으로 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 2개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원, 바람직하게는 5원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 치환되고, 추가로 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, -SO2C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시카르보닐 및 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1 -4 알킬기로부터 선택된 하 나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 알킬기는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다.
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78 및 R79는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체)로 임 의로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서,
p는 0 또는 1이고;
R1은 할로겐을 나타내고;
X는 C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 4원 내지 6원의 불포화 고리계를 나타내며, 여기서 고리계는 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 기 -R7 또는 -NR7R8을 나타내고;
q는 0이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 -NR9R10로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는
별도로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 고리 질소 원자를 추가로 포함하는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 -NR11R12 또는 카르복실로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시양태에서,
p는 0 또는 1이고;
R1은 염소를 나타내고;
X는 C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
n은 2이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2는 염소 및 메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R3은 수소 또는 기 -R7 또는 -NR7R8을 나타내고;
q는 0이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 -NR9R10로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는
별도로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 고리 질소 원자를 추가로 포함하는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 -NR11R12 또는 카르복실로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
6-클로로-2-메틸-N-[(2R)-2-페닐프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-2-메틸-N-[(2S)-2-페닐프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
6-클로로-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
3,4-디클로로-α-메틸-N-5-퀴놀리닐-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
2-클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
2,4-디클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
4-클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-2-메톡시-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-2-클로로-벤젠프 로판아미드,
2-클로로-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
1-[6-클로로-5-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[(2,2-디페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페 리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 및
1-[6-클로로-5-[[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
으로부터 선택되며, 이들의 모든 제약상 허용되는 염 및 용매화물이다.
화학식 I 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 산 부가 염, 예컨대 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레에이트, 및 인산 및 황산과 함께 형성된 염을 포함한다. 또다른 측면에서, 화합물이 충분히 산성인 경우, 적합한 염으로는 염기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염), 유기 아민 염 (예를 들어, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 염) 또는 아미노산 (예를 들어, 리신)을 포함한다. 전하를 띈 관능기의 수 및 양이온 또는 음이온의 전하에 따라 1개 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 예로는
6-클로로-2-메틸-N-[(2R)-2-페닐프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클 로라이드,
6-클로로-2-메틸-N-[(2S)-2-페닐프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드 디트리플루오로아세테이트,
(βR)-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
6-클로로-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드 디히드로염소,
(βR)-N-[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
3,4-디클로로-α-메틸-N-5-퀴놀리닐-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드 디히드로염소,
2-클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드 디히드로염소,
2,4-디클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드 디히드로염소,
4-클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드 디히 드로염소,
(βR)-N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-2-메톡시-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
(βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드, 디히드로염소,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-2-클로로-벤젠프로판아미드,
2-클로로-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
1-[6-클로로-5-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염,
2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]- 4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[(2,2-디페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 아세테이트,
1-[6-클로로-5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[2-(2-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 및
1-[6-클로로-5-[[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 라세미체를 비롯한 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 이 들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 호변이성질체 및 이의 혼합물도 본 발명의 측면을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 적합한 전구약물, 즉 생체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 화합물까지 확장된다. 이와 같이, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 카르복시기를 포함하는 경우, 이들은 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드 형태로 존재할 수 있다. 카르복시기에 대한 화학식 I의 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르; C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르; C1 - 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르; 아미노카르보닐메틸 에스테르 그의 모노- 또는 디- N-(C1 - 6알킬) 형태, 예를 들어 N,N-디메틸아미노카르보닐메틸 에스테르 및 N-에틸아미노카르보닐메틸 에스테르를 포함하며, 이들은 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 모 히드록시기를 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 히드록시기에 대한 적합한 제약상 허용되는 에 스테르는 C1 - 6알카노일 에스테르, 예를 들어 아세틸 에스테르; 및 벤조일 에스테르 (여기서, 페닐기는 아미노메틸 또는 N- 치환된 모노- 또는 디- C1 - 6알킬 아미노메틸로 치환될 수 있음), 예를 들어 4-아미노메틸벤조일 에스테르 및 4-N,N-디메틸아미노메틸벤조일 에스테르를 포함한다. 제약상 허용되는 아미드는 유사하게 생체내에서 가수분해가능하여 모 산을 생성하며, C1 - 6알킬아미드, 예컨대 아세트아미드를 포함한다.
본 발명은 추가로
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112006006731434-PCT00002
Figure 112006006731434-PCT00003
(상기 식에서, L1은 이탈기 (예, 히드록실 또는 할로겐)를 나타내고, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
(b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112006006731434-PCT00004
Figure 112006006731434-PCT00005
(상기 식에서, L2는 이탈기 (예, 히드록실 또는 할로겐)를 나타내고, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
(c) R3이 기 -NR7R8을 나타내는 경우, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112006006731434-PCT00006
Figure 112006006731434-PCT00007
(상기 식에서, L3은 이탈기 (예, 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오다이드, 파라톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트)이고, n, p, q, X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
(d) R3이 기 R7 (여기서, R7은 임의로 치환된 C3-C10 알킬기임)인 경우, 상기 (c)에서 정의된 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물과 반응시키고 이어서 임의로 수소화 반응시키는 단계
Figure 112006006731434-PCT00008
Figure 112006006731434-PCT00009
(상기 식에서, R7a는 화학식 I의 R7에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C8 알킬기를 나타냄); 또는
(e) R3이 기 R7 (여기서, R7은 -(CH2)2NR9R10임)인 경우, 상기 (c)에서 정의된 화학식 VI의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키고 이어서 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112006006731434-PCT00010
Figure 112006006731434-PCT00011
(상기 식에서, L4는 이탈기 (예, 트리알킬주석, 디알킬붕소 또는 아연)이고, R9 및 R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
(f) R3이 기 R7 (여기서, R7은 -CH2NR9R10임)인 경우, 상기 (c)에서 정의된 화학식 VI의 화합물을 상기 (e)에서 정의된 화학식 X의 화합물과 반응시키고 이어서 산화 반응시키고 이어서 환원성 아미노화 조건하에서 상기 (e)에서 정의된 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(g) R3이 기 R7ZR68 또는 NR7R8 (여기서, R7 및(또는) R8은 기 Z'R69로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 기 Z'R69로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R68 또는 R69는 테트라졸릴임)을 나타내는 경우, 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XIII의 화합물을 화학식 GN3의 화합물 (여기서, G는 소듐, 트리알킬실릴, 알킬주석 또는 암모늄임)과 반응시켜 R7, R8, Z, Z'이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 기를 수득하는 단계; 또는
Figure 112006006731434-PCT00012
Figure 112006006731434-PCT00013
(h) R3이 기 R7ZR68 또는 NR7R8 (여기서, R7 및(또는) R8은 기 Z'R69로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 기 Z'R69로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R68 또는 R69는 하기 화학식 XIV의 기임)을 나타내는 경우, 상기 (g)에서 정의된 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XIII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고 이어서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 및 후속적으로 실리카로 처리하여 J가 S인 화학식 XIV의 기를 수득하고, 별법으로 상기 (g)에서 정의된 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XIII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고 이어서 적합한 클로로포르메이트로 처리하여 J가 O인 화학식 XIV의 기를 수득하는 단계; 또는
Figure 112006006731434-PCT00014
(i) R3이 기 R7ZR68 또는 NR7R8 (여기서, R7 및(또는) R8은 기 Z'R69로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 기 Z'R69로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R68 또는 R69는 하기 화학식 XV의 기 임)을 나타내는 경우, 화학식 XVI의 화합물 또는 화학식 XVII의 화합물을 포스겐원과 반응시키고 이어서 포르밀 히드라진 및 후속적으로 염기로 처리하는 단계; 및
Figure 112006006731434-PCT00015
Figure 112006006731434-PCT00016
Figure 112006006731434-PCT00017
임의로, 단계 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 또는 (i) 후
ㆍ 수득한 화합물을 본 발명의 추가 화합물로 전환시키는 단계
ㆍ 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행시키는 단계
를 포함하는, 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
(a) 및 (b) 공정에서, 커플링 반응은 아세톤, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 통상적으로 수행된다. L1 또는 L2가 히드록실기인 경우, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오포스페이트 (PyBroP)와 같은 커플링제를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있 다. L1 또는 L2가 클로라이드인 경우, 이러한 화합물이 표준 조건 (예컨대, 추가의 N,N-디메틸포름아미드와 함께 디클로로메탄 중의 티오닐 클로라이드)하에서 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 사용되는 상응하는 카르복실산 유도체를 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기로 처리하여 편리하게 제조될 수 있다.
공정 (c)에서, 반응은 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
공정 (d)에서, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 경우, 이러한 반응은 통상적으로 촉매성 비스트리페닐포스핀 디클로라이드 팔라듐(0), 요오드화구리(I) 및 염기 (예, 트리에틸아민)의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에, 예를 들어 주변 온도에서 (20 ℃)에서 수행된다. 후속적인 수소화 반응은 수소 기체를 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 같은 용매 중 탄소 상의 5％ 로듐과 같은 촉매와 함께 3 bar의 압력에서 사용할 수 있다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 IX의 화합물을 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중 히드로붕소화제 (예, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 또는 카테콜보란)와, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 3시간 동안 반응시켜 전처리하는 것이 바람직하다. 이어서, 전처리 화합물을 적합한 염기 ( 예, 수산화나트륨 또는 트리-칼륨 오르토포스페이트) 및 팔라듐 촉매 (예, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물)의 존재하에서, 전형적으로 25 ℃ 내지 90 ℃, 특히 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 24시간 동안 화학식 VI의 화합물과 반응시킨다.
공정 (e)에서, 화학식 X의 비닐 화합물과의 반응은 통상적으로 촉매성 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재하 N,N-디메틸포름아미드과 같은 용매 중에 승온, 예를 들어 약 70 ℃에서 수행할 수 있다. 화학식 XI 화합물과의 후속 반응은 산성 또는 염기성 조건, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매 중 아세트산 중에서 승온, 예를 들어 약 100 ℃에서 수행할 수 있다.
공정 (f)에서, 화학식 X의 비닐 화합물의 반응은 상기 공정 (e)에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 수행할 수 있다. 후속적인 산화 반응은 표준 조건, 예를 들어 오존을 사용하고, 이어서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 디메틸술피드 또는 트리페닐포스핀으로 처리하거나, 또는 1,4-디옥산 및 물과 같은 적합한 용매 중 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨을 사용함으로써 수행할 수 있다. 환원성 아미노화 단계는 통상적으로 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에 단독으로 또는 아세트산과의 조합으로 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄과 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다.
공정 (g)에서, 화학식 XII 또는 XIII의 화합물을 임의로 촉매 (예컨대, 디부틸주석 옥시드)의 존재하에 70 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 용매 (예컨대, 톨 루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논) 중 화학식 GN3의 화합물로 처리한다.
공정 (h)에서, (g)에 정의되고, J가 O인 화학식 XII 또는 XIII의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중 히드록실아민으로 20 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 처리한다. 생성된 중간체를 적합한 용매 (예컨대, 크실렌) 중 적합한 클로로포르메이트 (예컨대, 2-에틸헥실클로로포르메이트)로 70 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 처리하고 가열하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 별법으로, J가 S인 경우, 히드록실아민 부가물를 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리하고, 실리카를 첨가하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
공정 (i)에서, 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민)를 함유한 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 포스겐 또는 포스겐 등가물 (예컨대, 트리포스겐)로 처리한다. 생성된 화합물을 추가로 포르밀 히드라진에 이어서 후속적으로 적합한 용매 (예컨대, 메탄올) 중 염기 (예컨대, 수산화칼륨)로 50 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 처리하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 I의 추가의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, R1이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (II)의 존재하에 알킬 그리냐드(Grignard) 시약 (예, 메틸 마그네슘 브로마이드)과 반응시킴으로써 R1이 C1-C6 알킬기를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
당업자는 본 발명의 공정에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 중 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인식할 것이다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물의 제조는 다양한 단계에서, 하나 이상의 보호기를 첨가하고 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트, 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환할 수 있다. 다른 제약상 허용되는 염 및 전구약물, 예컨대 제약 상 허용되는 에스테르 및 제약상 허용되는 아미드는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 약리 활성을 가졌다는 점에서 유리하다. 따라서, 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기도 과민성, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 아테롬성동맥경화증, 악성 세포의 성장 및 전이, 근모세포종 백혈병, 당뇨병, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 하지 정맥류, 사르코이드증, 비염, 급성 및 만성 통증, 다발성 경화증, 골수종, 악성암과 관련된 골 손실 및 안구의 염증성 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 공막염, 상공막염, 포도막염, 쇼그렌(Sjogrens) 증후군-각막결막염, 공막각막염, 시신경염, 당뇨성 망막병증, 망막 색소변성, 항말라리아 - 유도된 망막변증 치료용 약제로서 필요하다. 이들은 또한 감염 질환, 예를 들어 탄저병, 특히 세균성 독소에 의해 야기되거나 악화되는 염증 질환의 치료에 이롭다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 치료용 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 내용에서, 용어 "치료"는 또한 반대되는 특별한 지시가 없다면 " 예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 상응하게 해석되어야 한다.
본 발명은 추가로 환자에게 치료상 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 효과적인 면역억제 (예, 류마티스성 관절염, 골관절염, 과민성 장 질환, 아테롬성동맥경화증 또는 건선의 치료에 있어) 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료상 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 (예, 천식 또는 COPD)의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여량은 물론 사용될 화합물, 투여 방식, 필요한 치료법 및 나타난 장애에 따라 다를 것이다. 화학식 I의 화합물/염/용매화물 ("활성 성분")의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용할 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염/용매화물 ("활성 성분")이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체 1 내지 99.95　중량％, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90　중량％ (모든 중량％는 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 앞서 기술된 대로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 무수 산제 제형의 형태로 국소 (예를 들어, 폐 및(또는) 기도로 또는 피부로) 투여 되거나; 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 전신적으로, 예를 들어 경구 투여되거나, 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로 직장 투여 또는 경피 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 임의의 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식, 알레르기성 비염 또는 암 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 알츠하이머병 또는 뇌졸중의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다.
류마티스성 관절염의 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 "생물 제제", 예컨대 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 휴미라(Humira)) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 엔브렐.레그.(Enbrel.reg.)), IL-1 수용체 길항제 (예컨대, 아나킨라(Anakinra)) 및 IL-1 트랩, IL-18 수용체, 항-IL-6 Ab, 항-CD20 Ab, 항-IL-15 Ab 및 CTLA4Ig와 병용할 수 있다.
병용하기에 적합한 제제는 표준 비스테로이드성 항-소염제 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린 닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린을 포함한다. COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브) 및 실코-옥시게나제 억제 질산화물 공여체 (CINOD) 및 "질환 완화제" (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트, 술파살라진, 시클로스포린 A, 레부노미드; 시클레소니드; 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀, 또는 비경구용 또는 경구용 금을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 질레우톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2n 시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제과 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 페노티아진-3-온, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프라늘루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 이형체 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니르아민을 비롯한 항히스타민성 H1 수용체 길항제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 건위성(gastroprotective) H2 수용체 길항제 또는 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸)와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 프로필헥세드린, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노레피네프린 히드로클로라이드를 비롯한 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축 신경 교감신경 흥분제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀을 비롯한 항콜린제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 메타프로테레놀 이소프로테레놀, 이소 프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤을 비롯한 β1- 내지 β4-아드레날린 수용체 효능제; 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸산타닌; 나트륨 크로모글리케이트; 또는 무스카린 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 기타 케모카인 수용체 작용 조정제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C족); CXCR1, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C족) 및 C-X3-C족의 경우 CX3CR1와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 인슐린 유사 성장 인자 제1형 (IGF-1) 유사 작용제(mimetic)와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손디프로피오네이트, 부데스오니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 비롯한 전신 부작용이 감소된 흡입용 글루코코르티코이드와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 (a) 트립타제 억제제; (b) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제; (c) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (d) IMPDH 억제제; (e) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (f) 카테프신; (g) MAP 키나제 억제제; (h) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (i) 키닌-B1 - 및 B2 -수용 체 길항제; (j) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (k) 산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로푸리놀; (I) 요산배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (m) 성장 호르몬 분비촉진제; (n) 변형 성장 인자 (TGFb); (o) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (p) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (q) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (r) 캅사이신 크림; (s) NKP-608C로 이루어진 군으로부터 선택된 타키키닌(Tachykinin) NK1 및 NK3 수용체 길항제; SB-233412 (탈네탄트); 및 D-4418; 및 (t) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제 (u) 유도된 질산화물 신타제 억제제 (iNOS) 또는 (v) TH2 세포 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-동종 분자, (CRTH2 길항제)와 병용하는 것에 관한 것이다 .
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 애그레카나제(aggrecanase); 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11)과 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 골관절염 치료용 치료제와 병용할 수 있다. 병용하기에 적합한 제제로는 표준 비스테로이드성 항-소염제 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술 린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 유도된 질산화물 신타제 억제제 (iNOS 억제제), COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 및 실코-옥시게나제 억제 질산화물 공여체 (CINOD) 진통제(analgesic) (예컨대, 파르아세타몰 및 트라마돌), 연골 보존제, 예컨대 디아세레인, 독시클린 및 글루코사민, 및 내-관절 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알겐 및 신비스크를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병) 치료용 치료제와 병용할 수 있다. 사용하기에 적합한 제제로는 술파살라진, 5-아미노-살리실레이트, 티오푸린, 아자티오프린 및 6-메트캅토루린 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데스오니드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 항암제, 예컨대 엔도스타틴 및 안지오스타틴 또는 세포독성 약물, 예컨대 아드리아미신, 다우노미신, 시스-팔티눔, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레 및 파르네실 트랜스페라제 억제제, VegF 억제제, COX-2 억제제 및 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트, 항신생물제, 특히 항유사분열성 약물 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제, 예컨대 예컨대 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르, 및 방부 화합물, 예컨대 발란트(Valant)와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 지질 강하제, 예컨대 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항 제 및 혈소판 응집 억제제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 CNS 제제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경원성 질산화물 신타제의 억제제), 및 항 알츠하이머병 약물, 예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증 제제, 예컨대 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스 및 면역억제제, 예컨대 FK-506, 라파미신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 병용할 수 있다.
이제 본 발명은 하기 예시된 실시예에 언급한 바와 같이 추가로 설명될 것이다. 실시예에서, NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz의 양성자 주파수에서 바리안 유니티(Varian Unity) 분광분석기 상에서 측정하였다. MS 스펙트럼은 아길런트(Agilent) 1100 MSD G1946D 분광분석기 또는 휴렛 패커드(Hewlett Packard) HP1100 MSD G1946A 분광분석기 상에서 측정하였다. 정제용 HPLC 분리는 용출액으로서 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산: 아세토니트릴, 0.1％ 수성 암모니아: 아세토니트릴 또는 0.1％ 아세트산암모늄: 아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리(등록상표)(Waters Symmetry®) 또는 엑스테라(등록상표)(Xtera®) 컬럼을 이용하여 수행하였다. 마이크로파 반응은 CEM 디스커버(Discover) 단극자 방식 마이크로파에서 수행 하였다.
실시예 1
6- 클로로 -2- 메틸 - N -[(2 R )-2- 페닐프로필 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드 , 히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00018
(a) 6- 클로로 -2-메틸-5-퀴놀린 카르복실산
크로톤알데히드 (1.50 mL)를 5-아미노-2-클로로벤조산 (1.72 g), 황산제1철 7수화물 (0.77 g), 나트륨 니트로벤젠술포네이트 (1.23 g) 및 진한 염산 (11 mL)의 혼합물에 95 ℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 가열하고, 이어서 이를 여전히 고온일 동안 여과하였다. 생성된 고체를 비등시킨 2 M 염산 수용액 (20 mL)으로 추출하고, 추출물을 여액과 합하였다. 이어서, 아세트산암모늄을 첨가하여 pH 4의 용액을 수득하고, 이를 얼음으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜 하위 표제 화합물 (0.5 g)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)
(b) 6- 클로로 -2- 메틸 - N -[(2 R )-2- 페닐프로필 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드 , 히드로클로 라이드
0 ℃에서 질소하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-클로로-2-메틸-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 1(a)) (250 mg)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 (R)-2-페닐-1-프로필아민 (152 mg)과 트리에틸아민 (1 mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:1)하여 생성물을 수득하였으며, 이를 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 재결정화 (에탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 생성물 (40 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00019
실시예 2
6- 클로로 -2- 메틸 - N -[(2 S )-2- 페닐프로필 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드 , 히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00020
실시예 1(b)의 방법에 따라 6-클로로-2-메틸-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 1(a)) (250 mg) 및 (S)-2-페닐-1-프로필아민 (152 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:1)하여 생성물을 수득하였으며, 이를 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 재결정화 (에탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 생성물 (38 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00021
실시예 3
(βR)- N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-( 메틸아미노 )프로필]아미노]-5- 퀴놀리닐 ]-β-메틸-벤젠프로판아미드, 디트리플루오로아세테이트
Figure 112006006731434-PCT00022
(a) 2,6- 디클로로퀴놀린 -5-아민
6-클로로-5-니트로퀴놀린 1-옥시드 (4 g)를 0 ℃에서 옥시염화인 (15 mL)에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 잉여량의 옥시염화인을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물 (100 mL)/디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 에탄올/물 (1:1, 80 mL) 중에 용해시키고, 염화암모늄 (2.8 g) 및 철 (2.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 첨가된 디메틸술폭시드 (50 mL), 메탄올 (50 mL) 및 수성 염산(2 M, 100 mL) 중에 생성된 고체를 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 이어서 에테르 (50 mL) 및 이소헥산 (50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 증발시켜 하위 표제 화합물 (1 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00023
(b) (βR)- N -(2,6- 디클로로 -5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드
N-메틸 피롤리디논 (6 mL) 중 2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (상기 실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨) (450 mg)의 교반된 용액에 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (512 mg), (R)-3-페닐부티르산 (515 mg) 및 PyBroP (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 후속적으로 수성 2 M 염산을 사용하여 이를 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:10)하고, 재결정화 (에틸 아세테이트)하여 하위 표제 화합물 (400 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00024
(c) (β R )- N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-( 메틸아미노 )프로필]아미노]-5- 퀴놀리닐 ]-β- 메틸 -벤젠프로판아미드, 디트리플루오로아세테이트
N-메틸 피롤리디논 (2 mL) 중 (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (200 mg) 및 탄산칼륨 (385 mg)의 교반된 용액에 N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 (570 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 가열한 후에 이를 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. HPLC (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 25％에서 95％로의 아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리 컬럼)로 정제하여 표제 생성물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00025
실시예 4
(βR)- N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]-β- 메틸 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00026
실시예 3(c)의 방법에 따라 (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (200 mg) 및 피페라진 (580 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 15:85:1)하여 표제 화합물 (25 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00027
실시예 5
6- 클로로 -2- 메틸 - N -(2- 페닐에틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112006006731434-PCT00028
실시예 1의 방법에 따라, 6-클로로-2-메틸-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 1(a)) (60 mg) 및 벤젠에탄아민 (33 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 3:7)하여 표제 화합물 (15 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00029
실시예 6
(βR)- N -[6- 클로로 -2-[3-(에틸 아미노 ) 프로필 ]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00030
(a) [3-[6- 클로로 -5-[[(3 R )-1-옥소-3- 페닐부틸 ]아미노]-2- 퀴놀리닐 ]프로필]에틸- 카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
9-보라비시클로[3.3.1]노난 이량체 용액 (2.7 mL, 테트라히드로푸란 중 0.5 M)을 실온에서 질소하에 에틸(2-프로페닐)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (WO　03/041707의 실시예 7(iv)에 기재된 바와 같이 제조됨) (124 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에 이를 실온으로 냉각시켰다. 물 (1 mL) 중 인산칼륨 (356 mg)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (200 mg)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 30:70)하여 하위 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00031
(b) (β R )- N -[6- 클로로 -2-[3-( 에틸아미노 )프로필]-5- 퀴놀리닐 ]-β-메틸 - 벤젠프로판아미드 , 디히드로클로라이드
[3-[6-클로로-5-[[(3R)-1-옥소-3-페닐부틸]아미노]-2-퀴놀리닐]프로필]에틸- 카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 6(a))를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 염산 (HCl) (4 M, 0.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (170 mg)을 고체로서 수득하였다
Figure 112006006731434-PCT00032
실시예 7
(βR)- N -[6- 클로로 -2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5- 퀴놀리닐 ]-β- 메틸 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00033
(a) [3-[6- 클로로 -5-[[(3 R )-1-옥소-3-페닐부틸]아미노]-2-퀴놀리닐] 프로필 ][3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 6(a)의 방법에 따라, (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (200 mg) 및 [3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-2-프로페닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (문헌 [I. Kadota, S. Saya, Y. Yamamoto, Heterocycles, (1997), Vol. 46, pages 335-348]에 기재된 바 와 같이 제조됨) (221 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:4)하여 하위 표제 화합물 (300 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00034
(b) (βR) - N -[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드
[3-[6-클로로-5-[[(3R)-1-옥소-3-페닐부틸]아미노]-2-퀴놀리닐]프로필][3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 7(a))를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (2 M, 3 x 5 mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 20:80:2)하여 표제 화합물 (85 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00035
실시예 8
3,4- 디클로로 -α- 메틸 - N -5- 퀴놀리닐 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00036
실시예 1의 방법에 따라, 5-아미노퀴놀린 (200 mg) 및 3,4-디클로로-α-메틸-벤젠프로판산 (652 mg)을 사용하여 제조하였다. HPLC로 정제 (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (120 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00037
실시예 9
(βR)- N -[6- 클로로 -2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00038
N-메틸 피롤리디논 (2 mL) 중 (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (200 mg) 및 탄산칼륨 (380 mg)의 교반된 용액에 2-[(2-아미노에틸)아미노]-에탄올 (580 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 가열한 후에 이를 냉각시키고, 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하여 단리하고, 건조시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.6 g)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄: 수산화암모늄 용액 2:98:1)하여 목적하는 주 이성질체를 수득하였으며, 이어서 이를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (50 mg)을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00039
실시예 10
2- 클로로 - N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]- 벤젠프로판아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00040
(a) 4-(5-아미노-6- 클로로 -2- 퀴놀리닐 )-1-피페라진 카르복실산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-메틸 피롤리디논 (4 mL) 중 2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (실시예 3(a)) (800 mg) 및 탄산칼륨 (2 g)의 교반된 용액에 1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 4시간 동안 가열한 후에 이를 냉각시키고, 물에 부었다. 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 하위 표제 화합물 (1.2 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00041
(b) 2- 클로로 - N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]- 벤젠프로판아미드 , 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-클로로-벤젠프로판산 (204 mg)의 교반된 용액에 0 ℃에서 질소하에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, 이어서 냉각시키고, 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액을 아세톤 (2 mL) 중 4-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 10(a)) (200 mg) 및 탄산칼륨 (380 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 상기 아세톤을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 이어서 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 10:90:1)하고, 이어서 메탄올 중에 재용해시키고, 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (90 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00042
실시예 11
2,4- 디클로로 - N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]- 벤젠프로판아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00043
실시예 10(b)의 방법에 따라 4-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 10(a)) (200 mg) 및 2,4-디클로로-벤젠프로판산 (242 mg)을 사용하여 제조하였다. HPLC로 정제 (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)하고, 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)로 처리하고, 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (29 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00044
실시예 12
4- 클로로 - N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]- 벤젠프로판아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112006006731434-PCT00045
실시예 10(b)의 방법에 따라 4-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 10(a)) (200 mg) 및 4-클로로-벤젠프로판산 (204 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클 로로메탄:수산화암모늄 용액 10:90:1)하고, 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)로 처리하고, 재결정화 (에틸 아세테이트/이소-헥산)하여 표제 화합물 (17 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00046
실시예 13
(βR)- N -[2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]-β- 메틸 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00047
10 mL의 마이크로파 바이알에 (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (200 mg), (3S)-3-피롤리딘아민 (145 mg), 트리에틸아민 (0.085 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 10:90:1)하여 표제 화합물 (80 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00048
실시예 14
N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]-2- 메톡시 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00049
실시예 10(b)의 방법에 따라 4-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 10(a)) (200 mg) 및 2-메톡시-벤젠프로판산 (200 mg)을 사용하여 제조하였다. HPLC로 정제 (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5％에서 50％로의 아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리 컬럼)하고, 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (25 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00050
실시예 15
(βR)- N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(3- 히드록시프로필 )아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β- 메틸 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00051
(a) (βR)- N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-히드록시-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]-β- 메틸 - 벤젠프로판아미드
10 mL의 마이크로파 바이알에 (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 3(b)) (300 mg), (3R)-3-피롤리디놀 (220 mg) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내 100 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 아세토니트릴로 세척하여 하위 표제 화합물 (340 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00052
(b) (βR)- N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]-β- 메틸 - 벤젠프로판아미드
디클로로메탄 중 (βR)-N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴 놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 15(a)) (340 mg)의 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.26 mL) 및 트리에틸아민 (0.46 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 10:90:1)하여 하위 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00053
(c) (βR)- N -[6-클로로-2-[(3 S )-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드
10 mL의 바이알에 (βR)-N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 15(b)) (130 mg), 3-아미노-1-프로판올 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내 100 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:9)하고, 재결정화 (아세토니트릴)하여 표제 화합물 (21 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00054
실시예 16
(βR)- N -[6- 클로로 -2-[(3S)-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]-β-메틸-벤젠프로판아미드, 디히드로클로라이드 .
Figure 112006006731434-PCT00055
a) (βR)- N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1- 디메틸에틸 ) 디메틸실릴 ]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드
메탄올 (10 mL) 중 N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-β-메틸-(βR)-벤젠프로판아미드 (실시예 13) (400 mg) 및 활성화 3 Å 분자체 (500 mg)의 현탁액을 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.17 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (416 mg)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 농축 건조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:1)하여 하위 표제 화합물 (250 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00056
b) (βR)- N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드, 디히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 (βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드 (실시예 16(a)) (250 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아 97:2:1)하고, 추가로 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL)에 이어 메탄올 중 7 N 암모니아 (100 mL)를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 표제 화합물(40 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00057
실시예 17
N -[6- 클로로 -2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00058
실시예 10(b)의 방법에 따라 4-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 10(a)) (200 mg) 및 벤젠프로판산 (166 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아 90:10:1)하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (17 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00059
실시예 18
N -[2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]-2- 클로로 - 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00060
a) 2- 클로로 - N -(2,6- 디클로로 -5-퀴놀리닐)-벤젠프로판아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-클로로-벤젠프로판산 (1 g)의 교반된 용액에 0 ℃에서 질소하에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (2.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 아세톤 (10 mL) 중 2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (WO2003080579에 기재된 바와 같이 제조됨) (400 mg) 및 탄산칼륨 (522 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 후속적으로 물 (10 mL)로 세척하여 하위 표제 화합물 (420 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00061
b) N -[2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-2- 클로로 -벤젠프로판아미드
실시예 13의 방법에 따라 2-클로로-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-벤젠프로판 아미드 (실시예 18(a)) (420 mg) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (287 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아 90:10:1)하여 표제 화합물 (335 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00062
실시예 19
2- 클로로 - N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5- 퀴놀리닐 ]- 벤젠프로판아미드
Figure 112006006731434-PCT00063
a) 2- 클로로 - N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1- 디메틸에틸 ) 디메틸실릴 ]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드
실시예 16(a)의 방법에 따라 N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-2-클로로-벤젠프로판아미드 (실시예 18) (300 mg) 및 (tert-부틸디메 틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.12 mL)를 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 2:1)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00064
b) 2- 클로로 - N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드
염산 (2 mL, 1,4-디옥산 중 4 M 용액)을 2-클로로-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드 (실시예 19(a)) (200 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 45분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아 93:7:1)하여 표제 화합물 (77 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00065
실시예 20
1-[6- 클로로 -5-[[3-(2- 클로로페닐 )-1-옥소 프로필 ]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염
Figure 112006006731434-PCT00066
a) 1-(5-아미노-6- 클로로 -2-퀴놀리닐)-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 13의 방법에 따라 2,6-디클로로-5-퀴놀린아민 (WO2003080579에 기재된 바와 같이 제조됨) (800 mg) 및 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (1.8 g)를 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 99:1)하여 하위 표제 화합물 (900 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00067
b) 1-[6-클로로-5-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르
실시예 18(a)에 따라 1-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 20(a)) (200 mg) 및 2-클로로-벤젠프로판산 (330 mg)을 사용하여 제조하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 하위 표제 화합물 (230 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00068
c) 1-[6-클로로-5-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염
물 (1 mL) 중 수산화칼륨 (100 mg)을 10 mL의 바이알내 메탄올 (2 mL) 중 1-[6-클로로-5-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 20(b)) (230 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내 70 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)을 잔사에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00069
실시예 21
2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112006006731434-PCT00070
a) 6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-5- 퀴놀린카르복스아미드
N-메틸 피롤리디논 (12 mL) 중 5-브로모-6-클로로퀴놀린 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410]의 방법에 따라 제조됨) (3 g), 2-클로로-벤젠에탄아민 (3.8 g) 및 트리에틸아민 (1.9 mL)의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소의 6 bar 압력하에 100 ℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열한 후에 이를 냉각시키고, 규조토을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 유기물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 2 M 수성 염산 (50 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5)하여 하위 표제 화합물 (2 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00071
b) 6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-5- 퀴놀린카르복스아미드 1- 옥시드
아세트산 (20 mL) 중 6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 21(a)) (2 g)의 교반된 용액에 아세트산 (10 mL) 중 퍼아세트산 36 내지 40 중량％ 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 10％ 수성 아황산나트륨 (100 mL)의 용액에 첨가하고, 이를 후속적으로 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 98:2)하여 하위 표제 화합물 (1 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00072
c) 2,6- 디클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-5- 퀴놀린카르복스아미드
옥시염화인 (6 mL)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드 1-옥시드 (실시예 21(b)) (1 g)의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60 ℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (100 mL)과 빙수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:3)하여 하위 표제 화합물 (700 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00073
d) 2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드
실시예 13의 방법에 따라 2,6-디클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드 (500 mg) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (354 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아 95:5:1)하여 표제 화합물 (450 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00074
실시예 22
6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112006006731434-PCT00075
a) 6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1- 디메틸에틸 ) 디메틸실릴 ]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
실시예 16(a)의 방법에 따라 2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 21) (300 mg) 및 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.12 mL)를 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5)하여 하위 표제 화합물 (320 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00076
b) 6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
실시예 19(b)의 방법에 따라 6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르 복스아미드 (실시예 22(a)) (320 mg)을 사용하여 제조하였다. HPLC로 정제 (시메트리 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (69 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00077
실시예 23
1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2,6- 디클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4- 피페리딘카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00078
a) 5- 브로모 -2,6- 디클로로 -퀴놀린
2,6-디클로로퀴놀린 (30 g) 및 삼염화알루미늄 (60 g)을 질소 분위기하에서 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 브롬 (9.2 mL)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올/탈이온수 혼합물 (150 mL, 1:1)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (500 mL) 및 탈이온수 (250 mL)를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성 분획물을 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (250 mL)으로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 이소헥산: 디클로로메탄 7:3)로 정제하여 하위 표제 화합물 (27 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00079
b) 2,6- 디클로로 -5-퀴놀린 카르복실산
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 5-브로모-2,6-디클로로-퀴놀린 (23 g)의 교반된 용액에 0 ℃에서 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 42 mL)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 통해 CO2를 20분 동안 버블링시키고, 이어서 메탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염산 (물 중 2 M)을 사용하여 수성 층을 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 상기 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 하위 표제 화합물 (11.5 g)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00080
c) 6- 클로로 -2-[4-(에톡 시카르보닐 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀린 카르복실산
실시예 13의 방법에 따라 2,6-디클로로-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(b)) (800 mg) 및 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (2.7 g)를 사용하여 제조하였 다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 99:1)하고, 추가로 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL)에 이어 메탄올 (100 mL) 중 5％ 아세트산을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)하여 하위 표제 화합물 (900 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00081
d) 1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2,6- 디클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1(b)의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 2,6-디클로로-벤젠프로판산 (323 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 99:1)하여 하위 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00082
e) 1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2,6- 디클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 23(b)) (240 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5 로 산성화시키고, 고체를 여과하여 수집하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL)에 이어 메탄올 (100 mL) 중 5％ 아세트산을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)하여 표제 화합물 (115 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00083
실시예 24
1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2- 클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00084
a) 1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2- 클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 2-클로로-벤젠에탄아민 (265 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 99:1)하여 하위 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00085
b) 1-[6-클로로-5-[[[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 24(a)) (160 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 산성화시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:1 (100 mL)에 이어 아세트산:메탄올:디클로로메탄 1:10:10 (100 mL)을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)하여 표제 화합물 (70 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00086
실시예 25
1-[6- 클로로 -5-[[(2,2- 디페닐에틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복 실산, 아세테이트
Figure 112006006731434-PCT00087
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(2,2- 디페닐에틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 β-페닐-벤젠에탄아민 (335 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄)하여 하위 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00088
b) 1-[6- 클로로 -5-[[(2,2- 디페닐에틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 , 아세테이트
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[(2,2-디페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 25(a)) (250 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 산성화 시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL)에 이어 메탄올 (100 mL) 중 5％ 아세트산을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)하여 표제 화합물 (160 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00089
실시예 26
1-[6- 클로로 -5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00090
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 벤젠에탄아민 (175 mg)을 사용하여 제조하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00091
b) 1-[6-클로로-5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 26(a)) (200 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 산성화시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00092
실시예 27
1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2-플루오로 페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00093
a) 1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2-플루오로 페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1(b)의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 2-플루오로-벤젠에탄아민 (216 mg)을 사용하여 제조하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 하위 표제 화합물 (260 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00094
b) 1-[6-클로로-5-[[[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 27(a)) (260 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5 로 산성화시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (125 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00095
실시예 28
1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2-메틸 페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00096
a) 1-[6- 클로로 -5-[[[2-(2-메틸 페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 2-메틸-벤젠에탄아민 (164 mg)을 사용하여 제조하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 하위 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00097
b) 1-[6-클로로-5-[[[2-(2-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[[2-(2-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 28(a)) (180 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 산성화시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00098
실시예 29
1-[6- 클로로 -5-[[[(2 S )-2- 페닐프로필 ]아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00099
a) 1-[6-클로로-5-[[[(2 S )-2-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1(b)의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린르복실산 (실시예 23(c)) (220 mg) 및 (βS)-β-메틸-벤젠에탄아민 (150 mg)을 사용하여 제조하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 하위 표제 화합물 (230 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00100
b) 1-[6-클로로-5-[[[(2 S )-2-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 29 (a)) (230 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 산 성화시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00101
실시예 30
6- 클로로 - N -[2-(2- 클로로페닐 )에틸]-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4 H -1,2,4-트리아졸-4- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112006006731434-PCT00102
a) 2- 포르밀 - N -[1-( 페닐메틸 )-4- 피페리디닐 ]- 히드라진카르복스아미드
디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (4.5 mL) 중 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (3 g)을 0 ℃에서 질소하에 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (1.55 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포르밀-히드라진 (1.4 g) 및 트리에틸아민 (4.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 5:95:1)하여 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H+).
b) 2,4- 디히드로 -4-[1-( 페닐메틸 )-4- 피페리디닐 ]-3 H -1,2,4- 트리아졸 -3-온
2-포르밀-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-히드라진카르복스아미드 (실시예 30(a)) (2.5 g)을 5개의 10 mL 바이알에 나누었다. 수산화칼륨 (5 ml, 메탄올 중 1 M 용액)을 각 바이알에 첨가하고, 반응물을 마아크로파 내 90 ℃에서 35분 동안 가열하였다. 수성 2 M 염산을 사용하여 합한 반응 혼합물을 pH 6으로 산성화시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:아세트산 15:85:1)하여 하위 표제 화합물 (2.2 g)을 오일로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H+).
c) 2,4- 디히드로 -4-(4- 피페리디닐 )-3 H -1,2,4- 트리아졸 -3-온
2,4-디히드로-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 30(b)) (2.2 g)을 2개의 10 mL 바이알에 나누었다. 1,4-시클로헥사디엔 (5 mL) 및 수산화팔라듐 (270 mg, 탄소 상 20 중량％)을 각 바이알에 첨가하고, 반응물을 마아크로파 내 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하였다. 에탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (720 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 169.2 (M+H+).
d) 6-클로로- N -[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4 H -1,2,4-트리아졸-4- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
실시예 13의 방법에 따라 2,6-디클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 21(c)) (150 mg) 및 2,4-디히드로-4-(4-피페리디닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 30(c)) (200 mg)을 사용하여 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 2:98)하여 표제 화합물 (60 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00103
실시예 31
1-[6- 클로로 -5-[[[2-(4- 클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산
Figure 112006006731434-PCT00104
a) 1-[6-클로로-5-[[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라 6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 23(c) (220 mg) 및 4-클로로-벤젠에탄아민 (200 mg)을 사용하여 제조하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 하위 표제 화합물 (107 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00105
b) 1-[6- 클로로 -5-[[[2-(4- 클로로페닐 )에틸]아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르복실산
실시예 20(c)의 방법에 따라 1-[6-클로로-5-[[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 31(a)) (107 mg)를 사용하여 제조하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5 로 산성화시키고, 상기 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
Figure 112006006731434-PCT00106
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP)와 같은 특정 화합물은 P2X7 수용체의 효능제로서 원형질막에서 공극의 형성을 수행하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126]). 따라서, 에티듐 브로마이드 (형광성 DNA 프로브)의 존재하에 bbATP를 사용하여 수용체를 활성화하는 경우, 세포내 DNA 결합된 에티듐 브로마이드의 형광이 증가하는 것으로 관찰된다. 형광의 증가는 P2X7 수용체 활성화의 척도로서 이용할 수 있으며, 따라서 P2X7 수용체에 대한 화합물의 효과를 정량하는 데 사용될 수 있다.
이러한 방식으로, 실시예의 각 표제 화합물을 P2X7 수용체에 대한 길항제 활성에 대하여 시험하였다. 즉, 평평한 바닥의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 시험을 실시하였는데, 이 때 웰에 10-4 M 에티듐 브로마이드를 함유하는 THP-1 세포의 현탁액 (2.5 × 106개의 세포/ml) 200 ㎕, 10-5 M bbATP를 함유하는 고 칼륨 완충액 25 ㎕, 및 3 × 10-5 M 시험 화합물을 함유하는 고 칼륨 완충액 25 ㎕를 포함하 는 시험 용액 250 ㎕를 채웠다. 플레이트를 플라스틱 시트로 덮고, 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 형광 플레이트 판독기 (520 nm에서 여기, 595 nm에서 방출, 슬릿 폭: Ex 15 nm, Em 20 nm)로 플레이트를 판독하였다. 비교를 위해, 대조군으로서 bbATP (P2X7 수용체 효능제) 및 피리독살 5-포스페이트 (P2X7 수용체 길항제)를 별도로 시험에 사용하였다. 얻어진 판독값으로부터, 각 시험 화합물에 대하여 pIC50 수치를 계산하였으며, 이 수치는 bbATP 효능제 활성을 50％만큼 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도의 음의 로그값이다. 실시예의 각 화합물은 5.5을 초과하는 pIC50 수치를 나타내는데, 이로써 길항제 활성이 입증되었다. 예를 들어, 하기 표는 대표적으로 선별된 화합물에 대한 pIC50 수치를 나타낸다:
Figure 112006006731434-PCT00107

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112006006731434-PCT00108
    식 중에서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    X는 C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1 -C6 알킬을 나타내거나, R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포 함할 수 있는 4원 내지 10원의 불포화 고리계를 나타내며, 여기서 고리계는 할로겐, -COOR13, 히드록실, -NR14R15, -CONR16R17, -SO2NR18R19, -NR20SO2R21, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6　알킬카르보닐옥시, C1-C6　알콕시카르보닐, C1-C6　히드록시알킬 및 -S(O)mC1-C6　알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 또는 -R7, -OR7, -SR7 또는 -NR7R8 기를 나타내고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    각 R4는 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리계는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 히드록시알콕시, C1-C6　알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, -NR9R10, -COOR22, -CONR23R24, -SO2NR25R26 , -NR27SO2R28 및 ZR68로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
    별도로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 추가로 포함하고, 임의로 연결기(bridging group)를 추가로 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 히드록시알콕시, C1-C6　알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, -NR11R12, -COOR29, -CONR30R31, -SO2NR32R33, -NR34SO2R35, Z'R69, (CH2)1-6NR70R71, SO2R72, NR73CONR74SO2R75 또는 M(CH2)1-6COOR76 (여기서, M은 결합, O, S, SO, SO2, 및 기 >NR77을 나타냄)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬카르보닐기, C2-C7　알케닐기 또는 C1-C7 알킬기를 나타내고, 여기서 각 기는 히드록실, -NR36R37, -COOR38, -CONR39R40, -SO2NR41R42, -NR43SO2R44, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 고리계는 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
    별도로, R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 -OR54, -NR55R56, -(CH2)t-NR57R58 (여기서, t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -COOR59, -CONR60R61, -SO2NR62R63, -NR64SO2R65, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시카르보닐 및 Z"R80으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7　알케닐기 또는 C1-C7 알킬기를 나타내고, 여기서 각 기는 히드록실, -NR45R46, -COOR47, -CONR48R49, -SO2NR50R51, -NR52SO2R53, -NR66C(O)R67, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z"은 독립적으로 결합, O, S, SO, SO2 , >NR78, C1-6 알킬렌, 또는 기 -O(CH2)1-6-, -NR79(CH2)1-6- 또는 -S(O)p(CH2)1-6- (여기서, p는 0, 1 또는 2임)을 나타내고;
    R68, R69 및 R80은 독립적으로 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 추가로 할로겐, 니트로, 시아노, -SO2C1-6 알킬, C1 -6 알콕시카르보닐 및 C1 -6 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 C1 -6 알킬기는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78 및 R79는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내되;
    단,
    (a) X가 NHC(O)를 나타내고, p가 0이고, q가 0이고, n이 1이고, R3, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소를 나타내는 경우, R2는 2-카르복시-페닐기 이외의 것이고;
    (b) X가 NHC(O)를 나타내고, p가 0이고, q가 0이고, n이 2이고, R3이 수소를 나타내고, 각 R5 및 R6이 독립적으로 수소를 나타내는 경우, R2는 3,4-디아미노-페닐기 또는 5-메틸-2-푸라닐기 이외의 것이고;
    (c) X가 C(O)NH를 나타내고, p가 0이고, q가 0이고, n이 2이고, R3이 수소를 나타내고, 각 R5 및 R6이 독립적으로 수소를 나타내는 경우, R2는 비치환된 페닐기, 비치환된 1H-인돌-3-일기, 또는 2-메틸-1H-인돌-3-일기 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 NHC(O)인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 불포화 고리를 나타내며, 여기서 고리는 할로겐, -COOR13, 히드록실, -NR14R15, -CONR16R17, -SO2NR18R19, -NR20SO2R21, C1-C4　알킬, C1-C4　알킬카르보닐, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬카르보닐옥시, C1-C4　알콕시카르보닐, C1-C4 히드록시알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 기 -R7 또는 -NR7R8을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 히드록실, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬티오, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 히드록시알콕시, C1-C4　알콕시카르보닐, C5-C6 시클로알킬, -NR9R10, -COOR22, -CONR23R24, -SO2NR25R26 및 -NR27SO2R28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C10 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 고리 질소 원자를 추가로 포함하는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1-C4　알콕시, C1-C4　알킬티오, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 히드록시알콕시, C1-C4　알콕시카르보닐, C5-C6 시클로알킬, -NR11R12, -COOR29, -CONR30R31, -SO2NR32R33 및 -NR34SO2R35로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각 CR5R6기 내의 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4　알킬을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    6-클로로-2-메틸-N-[(2R)-2-페닐프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-2-메틸-N-[(2S)-2-페닐프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    6-클로로-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    3,4-디클로로-α-메틸-N-5-퀴놀리닐-벤젠프로판아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    2-클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
    2,4-디클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
    4-클로로-N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
    (βR)-N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-2-메톡시-벤젠프로판아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    (βR)-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-β-메틸-벤젠프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
    N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-2-클로로-벤젠프로판아미드,
    2-클로로-N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-벤젠프로판아미드,
    1-[6-클로로-5-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    1-[6-클로로-5-[[[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[[[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[[(2,2-디페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[[[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[[[2-(2-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    6-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 및
    1-[6-클로로-5-[[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물 및 그들의 모든 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
  9. (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    Figure 112006006731434-PCT00109
    <화학식 III>
    Figure 112006006731434-PCT00110
    (상기 식에서, L1은 이탈기 (예, 히드록실 또는 할로겐)를 나타내고, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
    (b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 IV>
    Figure 112006006731434-PCT00111
    <화학식 V>
    Figure 112006006731434-PCT00112
    (상기 식에서, L2는 이탈기 (예, 히드록실 또는 할로겐)를 나타내고, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
    (c) R3이 기 -NR7R8을 나타내는 경우, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 VI>
    Figure 112006006731434-PCT00113
    <화학식 VII>
    Figure 112006006731434-PCT00114
    (상기 식에서, L3은 이탈기 (예, 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오다이드, 파라톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트)이고, n, p, q, X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
    (d) R3이 기 R7 (여기서, R7은 임의로 치환된 C3-C10 알킬기임)인 경우, 상기 (c)에서 정의된 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물과 반응시키고 이어서 임의로 수소화 반응시키는 단계
    <화학식 VIII>
    Figure 112006006731434-PCT00115
    <화학식 IX>
    Figure 112006006731434-PCT00116
    (상기 식에서, R7a는 화학식 I의 R7에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C8 알킬기를 나타냄); 또는
    (e) R3이 기 R7 (여기서, R7은 -(CH2)2NR9R10임)인 경우, 상기 (c)에서 정의된 화학식 VI의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키고 이어서 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 X>
    Figure 112006006731434-PCT00117
    <화학식 XI>
    Figure 112006006731434-PCT00118
    (상기 식에서, L4는 이탈기 (예, 트리알킬주석, 디알킬붕소 또는 아연)이고, R9 및 R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
    (f) R3이 기 R7 (여기서, R7은 -CH2NR9R10임)인 경우, 상기 (c)에서 정의된 화학식 VI의 화합물을 상기 (e)에서 정의된 화학식 X의 화합물과 반응시키고 이어서 산화 반응시키고 이어서 환원성 아미노화 조건하에서 상기 (e)에서 정의된 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (g) R3이 기 R7ZR68 또는 NR7R8 (여기서, R7 및(또는) R8은 기 Z'R69로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 기 Z'R69로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R68 또는 R69는 테트라졸릴임)을 나타내는 경우, 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XIII의 화합물을 화학식 GN3의 화합물 (여기서, G는 소듐, 트리알킬실릴, 알킬주석 또는 암모늄임)과 반응시켜 R7, R8, Z, Z'이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 기를 수득하는 단계; 또는
    <화학식 XII>
    Figure 112006006731434-PCT00119
    <화학식 XIII>
    Figure 112006006731434-PCT00120
    (h) R3이 기 R7ZR68 또는 NR7R8 (여기서, R7 및(또는) R8은 기 Z'R69로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 기 Z'R69로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R68 또는 R69는 하기 화학식 XIV의 기임)을 나타내는 경우, 상기 (g)에서 정의된 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XIII 의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고 이어서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 및 후속적으로 실리카로 처리하여 J가 S인 화학식 XIV의 기를 수득하고, 별법으로 상기 (g)에서 정의된 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XIII의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고 이어서 적합한 클로로포르메이트로 처리하여 J가 O인 화학식 XIV의 기를 수득하는 단계; 또는
    <화학식 XIV>
    Figure 112006006731434-PCT00121
    (i) R3이 기 R7ZR68 또는 NR7R8 (여기서, R7 및(또는) R8은 기 Z'R69로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 기 Z'R69로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R68 또는 R69는 하기 화학식 XV의 기임)을 나타내는 경우, 화학식 XVI의 화합물 또는 화학식 XVII의 화합물을 포스겐원과 반응시키고 이어서 포르밀 히드라진 및 후속적으로 염기로 처리하는 단계; 및
    <화학식 XV>
    Figure 112006006731434-PCT00122
    <화학식 XVI>
    Figure 112006006731434-PCT00123
    <화학식 XVII>
    Figure 112006006731434-PCT00124
    임의로, 단계 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 또는 (i) 후
    · 수득한 화합물을 본 발명의 추가 화합물로 전환시키는 단계
    · 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
  10. 제9항에서 정의된 화학식 VI의 화합물.
  11. (βR)-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-β-메틸-벤젠프로판아미드.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼 합하는 것을 포함하는 제12항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 류마티스성 관절염 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  16. 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 폐쇄성 기도 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 용도.
  18. 골관절염 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  19. 아테롬성동맥경화증 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염 또는 골관절염의 치료 방법.
  21. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법.
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