JP2008534678A - 新規ジアザスピロアルカン類およびｃｃｒ８介在疾患の処置のためのそれらの使用 - Google Patents

新規ジアザスピロアルカン類およびｃｃｒ８介在疾患の処置のためのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(II)：
【化１】
Figure 2008534678

[式中、ＲおよびＲ１は、本明細書中で定義した通りである。]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。

Description

本発明は、新規ジアザスピロ化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
疾患の初期段階ならびに長期の組織再構築および筋肉の形成不全は共に、白血球の炎症部位への動員に依存する。白血球の動員は、血管から患部組織への白血球の移動およびその活性化を含み、後者は疾患の進行をもたらす。この動員の基礎となるメカニズムである走化性は、古くから定義されている免疫介在病理学的状態(すなわちアレルギー性および自己免疫性疾患)ならびにその他の疾患(すなわちアテローム動脈硬化症およびパーキンソン病)の両方で類似している。従って、炎症標的組織への白血球の動員への介入は、魅力的な新規治療原理を構成する。
ケモカインは、白血球の輸送および活性化を制御する主な機能を有する、小さな８kDaから１５kDaの分泌されたヘパリン結合ポリペプチドの大きなファミリー(＞５０メンバー)である。それらは、共有の構造的類似性によって、古典的な走化性物質(すなわち微生物由来Ｎ−ホルミルペプチド、補体成分、脂質分子、および血小板活性化因子)と異なっている。全てのケモカインは、３Ｄ構造にとって重要なジスルフィド結合を形成する４個の保存されたシステイン残基を有する。ケモカインは、さらに、最初の２個のシステインの位置によってサブ分類される。２個の主なサブクラスは、ＣＣケモカイン(該システインが隣接している)、およびＣＸＣケモカイン(該システインは１個のアミノ酸によって隔てられている)である。他の２個のファミリーであるＣおよびＣＸ３Ｃケモカインは、かなり小さく、１個もしくは数個のメンバーしか含まない。
白血球の動員を含むケモカインの特異的な生物学的効果は、７個の膜貫通Ｇタンパク質結合受容体(ＧＰＣＲ)のファミリーとの相互作用を介して仲介される。ケモカイン受容体は、〜３５０アミノ酸長であり、そして短い細胞外Ｎ末端、７個の膜貫通セグメント、および細胞内Ｃ末端から成る。７個の膜貫通ドメインは、α−へリックスであり、３個の細胞内ループおよび３個の細胞外ループが該ドメインの間に存在する。
今までに、１８種のヒトケモカイン受容体が見出されている。これらの中に、１１種のＣＣケモカイン受容体、５種のＣＸＣケモカイン受容体、１種のＣＸ３Ｃ受容体および１種のＣ受容体がある。一般的に、ＣＣケモカイン受容体は、強力な単球およびリンパ球の走化性物質であるが、好中球に対しては弱い活性化物質である。ある種の受容体は多種のケモカインと結合し、例えばＣＣＲ１はＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７およびＣＣＬ８と結合する一方、他のケモカイン受容体は、より限定された結合プロファイルを有する。このリガンド特異性は、特定の白血球サブセットに対するケモカイン受容体発現パターンと共に、炎症部位への、細胞の制御され限定された特異的な輸送に寄与する。ケモカイン濃度勾配に対する炎症細胞の走化性は、ケモカイン受容体の細胞質内尾部によって仲介されるシグナルによって開始される。下流のシグナルは、とりわけＰＩ３Ｋγ、ＭＡＰＫおよびＰＫＣ経路を含む。
アレルギー性炎症部位での免疫細胞の集積は、アレルゲン負荷後６〜４８時間以内に起こり、アレルギー疾患の顕著な特徴である。抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞が、アレルゲン曝露後の喘息患者における肺組織中で検出されることが、研究の結果示されている。浸潤するＴ細胞は、好酸球と比べてその数が比較的少ないが、有力な証拠により、ヒトの喘息において炎症プロセスを組織化するという、Ｔ細胞の本質的な役割が明らかになった。ヒトにおいて、Ｔ細胞によって生産されるＴＨ２サイトカインのレベル、ＩｇＥの血清レベルおよび喘息の罹患の間には密接な関係が存在する。
ヒトのＣＣＲ８受容体は、ヒトのケモカインＣＣＬ１(Ｉ−３０９)と相互作用することが示された。このケモカインは、強力な好酸球、Ｔ細胞および内皮細胞の走化性物質である。該受容体は、同時刺激のシグナルの存在下、最適のＴＣＲ架橋結合後に分極化したＴＨ２細胞上で、一時的に上方制御されることが示されている(すなわちＣＤ２８)。抗原負荷後に活性化されたＴ細胞上のＣＣＲ８の対応した上方制御は、それが、ＣＣＬ１を発現する炎症組織内の炎症病巣に対する活性化されたＴ細胞の再分配に寄与することを示している。実際、ＣＣＲ８発現欠損マウスを用いたアレルギー性気道炎症の in vivo モデルでは、エフェクターＴ細胞の炎症肺組織への動員およびＴＨ２サイトカインの生産が著しく阻害されることが示された。さらに、アレルゲン負荷時にヒトの気道上皮下組織に浸潤するＴ細胞は、ＣＣＲ８に陽性であることが示された。重要なことは、アレルゲン負荷後に気道粘膜下層に移動したＣＣＲ８陽性細胞の数は、ＦＥＶ１の減少と相関することが示された。
ＴＨ２細胞走化性においてＣＣＲ８が果たす重要な役割およびアレルギー状態(例えば喘息)におけるＴＨ２細胞の重要性を考慮すれば、ＣＣＲ８は、呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患および鼻炎を含む)の処置における薬物の開発のための良好な標的となる。
国際特許出願第 WO 2005/040167 号は、ＣＣＲ８受容体で活性を有するジアザスピロ化合物を記載している。
ＣＣＲ８受容体に作用する薬物に望ましい性質は、例えばＣＣＲ８受容体の活性を阻害する能力によって決定される高い力価を有することである。このような薬物ではまた、薬物の効能を増強するために、良好な代謝安定性を有することが望ましい。in vitro でのヒトのミクロソーム代謝に対する安定性は、in vivo での代謝に対する安定性を示している。
本発明は、ＣＣＲ８に対する高い力価(ＣＣＲ８に対するＣＣＬ１結合の阻害より決定)と in vivo でのヒトのミクロソーム代謝に対する良好な安定性との驚くべき組み合わせを示す一連の化合物を見出した。
本発明によって、式(II)：
Figure 2008534678
 [式中、
Ｒは、
Figure 2008534678
 {式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し；
それぞれのＲ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である。}
を表し；
Ｒ１は、
Figure 2008534678
 を表し；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メトキシまたはエトキシである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
アルキルという用語は、単独であっても別の基の一部としても、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。
如何なる特定の理論にも拘束されないが、ピリジン Ｎ−オキシドは代謝安定性の増強に寄与し、そして該分子の右手側のフェノキシ−ベンジル基は、ＣＣＲ８力価の増強に寄与すると考えられる。
高いＣＣＲ８力価と in vitro でのヒトのミクロソーム代謝に対する安定性の特に有益な組み合わせを有する化合物は、Ｒ６およびＲ７がメトキシである化合物であることが見出された。従って、特に望ましい態様において、Ｒ６およびＲ７はメトキシである。
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＨを表す。Ｒ２およびＲ３が−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨを表すとき、望ましい基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨである。
本発明の一つの態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素もしくは臭素)、ＣＦ３、またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)を表す。好ましくは、Ｒ４およびＲ５はハロゲンであり、より好ましくは塩素または臭素である。本発明の一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は、塩素である。
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である。好ましくは、ｐおよびｑは０または１である。特定の態様において、ｐおよびｑは０である。さらなる態様において、ｐおよびｑは１である。
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。好ましくは、Ｒ８は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒは、
Figure 2008534678
 {式中、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＨであり；そして
Ｒ４'およびＲ４''は、それぞれ独立して、ハロゲンまたは水素を表す。}
を表す。Ｒ４'およびＲ４''は、例えば、共にハロゲン(例えば塩素)であってもよい。あるいは、例えば、Ｒ４'がハロゲン(例えば塩素)であって、Ｒ４''が水素であってもよい。
本発明の一つの態様において、Ｒは、
Figure 2008534678
 を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルを表し；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１は、
Figure 2008534678
 {式中、Ｒ７は、水素、メトキシまたはエトキシである。}
を表す。
別の態様において、Ｒは、
Figure 2008534678
 を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルを表し；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１は、
Figure 2008534678
 {式中、Ｒ６は、独立して、水素、メトキシまたはエトキシである。}
を表す。
本発明のさらなる態様において、Ｒは、
Figure 2008534678
 を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンを表し；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８は水素であり；そして
Ｒ１は、
Figure 2008534678
 {式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメトキシである。}
を表す。
立体異性体の形態で存在し得る式(II)の化合物において、本発明は、式(II)の化合物の全ての幾何および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
本発明の望ましい化合物は、
(２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
(５−クロロ−２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
(２−{[９−(３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
[２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
[５−クロロ−２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
４,５−ジクロロ−２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)安息香酸；
{[２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
[２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)安息香酸；
[４−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェノキシ]酢酸；
[２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェノキシ]酢酸；
または薬学的に許容されるそれらの塩
を含む。
本発明によって、また、式(II)の化合物およびその塩の製造方法であって、
(ａ) 式(III)：
Figure 2008534678
 [式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りである。]の化合物を、式(IV)：
Figure 2008534678
 [式中、ＬＧは適当な脱離基であり、そして
Ｒ'は、Ｒ２がＲ２'であって、Ｒ３がＲ３'であって、そしてここで、Ｒ２'およびＲ３'が、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''、または−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''{式中、Ｒ''は適当な保護基、例えばＣ１−Ｃ６アルキル(好ましくはメチルもしくはエチル)である。}を表す以外、式(II)で定義したとおりである。]の化合物と反応させ、その後保護基を除去し、対応する酸官能基を形成すること(例えば、Ｒ２'およびＲ３'がエステルである場合、該エステル基Ｒ２'およびＲ３'を対応する酸に加水分解すること)；または
(ｂ) 式(Ｖ)：
Figure 2008534678
 [式中、Ｒは、式(II)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である。]の化合物を、式(VI)：
Figure 2008534678
 [式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りである。]のアルデヒド化合物と反応させること；または
(ｃ) 上記で定義した式(Ｖ)の化合物を、式(VII)：
Figure 2008534678
 [式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の化合物と反応させること；
を含む方法が提供される。
式(III)の化合物は、工程(ｄ)により、式(VIII)：
Figure 2008534678
 [式中、Ｐは保護基である。]の化合物を、上記で定義した式(VI)の化合物と反応させ、次に保護基Ｐを除去することによって製造され得る。
式(III)の化合物はまた、工程(ｅ)によって、式(VIII)の化合物を式(VII)の化合物と反応させ、次に保護基Ｐを除去することによって製造され得る。
式(Ｖ)の化合物は、工程(ｆ)によって、式(IX)：
Figure 2008534678
 [式中、Ｐは適当な保護基である。]の化合物を、上記で定義した式(IV)の化合物と反応させ、次に保護基Ｐを除去することによって製造され得る。
工程(ａ)は、当業界で周知の標準的なカップリング反応を用いて行われ得る。適当な脱離基ＬＧは、例えばＯＨまたは塩素であり、好ましくはＯＨである。カップリング反応は、典型的には、活性化剤、例えばＮ−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、または(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰＹＢＯＰ)を用いて行われ得る。典型的に、反応は、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)および有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、適当な温度(例えば室温)で行われる。Ｒ２'およびＲ３'がエステル基であるとき、脱エステル反応は、塩基、例えばＬｉＯＨの存在下で行われ得る。
工程(ｂ)は、還元アミノ化を介して行い、該手順は当業界で周知である。典型的には、反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]の存在下で行われる。典型的には、該反応は、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)および有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、適当な温度(例えば室温)で行われる。この工程において、基Ｒは、適当な保護基によって保護され得る。一例として、Ｒ中のカルボキシル官能基は、エステル基ＣＯＯＰ'[ここで、Ｐ'は適当な保護基(例えばメチルまたはエチル)である]の形態によって保護され得る。反応後、保護基を除去し、該カルボン酸を得る(例えばエステルの場合では、該エステルを加水分解して必要な酸官能基(またはその塩)を得る)。しかし、当業者により、Ｒは、その除去後に必要な酸官能基(またはその塩)が得られる別の官能基(エステル以外)によって保護されてもよいことが認識されるであろう。
工程(ｃ)は、適当な有機溶媒(例えばＤＭＦ)中、適当な温度(例えば室温)で行われ得る。脱離基の使用は、このタイプの反応について当業界で周知である。典型的な脱離基の例は、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである。典型的には、脱離基は、ハロゲン、例えば塩素または臭素である。工程(ｃ)で用いられた式(Ｖ)の化合物は、工程(ｂ)について上で記載された通りに保護され得る。
工程(ｄ)のカップリング工程は、上記の工程(ｂ)で記載した条件に従って行われ得る。工程(ｅ)のカップリング工程は、上記の工程(ｃ)で記載された条件に従って行われ得る。工程(ｆ)のカップリング工程は、上記の工程(ａ)で記載された条件に従って行われ得る。工程(ｃ)で用いられた式(Ｖ)の化合物は、工程(ｂ)について上で記載された通りに保護され得る。工程(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)で用いられた典型的な保護基Ｐの例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｏｃ)である。しかし、他の適当な保護基が用いられ得る。
官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載されている。カップリング後、保護基Ｐを除去し得る。
式(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、または例えば実施例に示したように既知の方法を用いて容易に製造され得る。米国特許第US 5451578号(Claremon et al.)では、該特許の実施例１に、ｔｅｒｔ−ブチル ３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルとしてＰを有する式(IX)の化合物に対応)を合成する方法が記載されている。
本発明の方法で記載された中間体が塩を形成することが可能である限り、上記の本発明の方法は、塩の形態または遊離した形態の中間体の使用を含む。
上記の式(II)の化合物を、その薬学的に許容される塩に、好ましくは塩基付加塩(例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインの塩)、または酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩)に変換され得る。
式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在しても非溶媒和物の形態で存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物の形態を含む。
式(II)の化合物およびその塩は、双性イオンとして存在してもよく、また酸の形態で示されたものも、分子内塩(双性イオン)の形態で存在してもよいと認識されるであろう。本発明の式(II)の代表例および実施例は、酸および双性イオンの形態の両方ならびに全ての割合のその混合物を含む。
式(II)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ８)活性のモジュレーターとして活性を有し、そしてヒトおよび非ヒト動物において、ケモカインの生産過剰または調節不全によって増悪するまたは引き起こされる状態／疾患の処置(治療のまたは予防の)に使用され得る。このような状態／疾患の例は、以下を含む：
(１) [呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰症)、気管支炎、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む)、膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎を含む)および腺病性鼻炎、季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；
(２) [骨および関節]
痛風、リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３) [皮膚]
掻痒症(pruritus)、強皮症、耳炎(otitus)、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎、狼瘡；
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および小腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５) [中枢および末梢神経系]
神経変性疾患および認知症疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性認知症合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症および血管性認知症、多発性神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害、ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎、神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群、脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺およびスティッフマン症候群；新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、偏頭痛、卒中およびコレクタム病(correctum diseases)、例えば髄膜炎；
(６) [その他の組織および全身性疾患]
肝炎、脈管炎、脊椎関節症(spondyloarthopathy)、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑、手術後癒着、および敗血症；
(７) [同種および異種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応、ならびに慢性移植片対宿主病；
(８) 癌、すなわち膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚の癌腫および腫瘍転移を含む癌腫および腫瘍転移、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫；急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血系腫瘍、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病；急性および慢性骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血系腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起原の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
(９) 免疫系の全身性不均衡によって起こる全ての疾患、およびアトピー性炎症反応の増強を起こす全ての疾患；
(１０) 嚢胞性線維症、心臓、脳、末梢肢および他の臓器における再灌流傷害；
(１１) 火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２) 生殖系疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など)；
(１３) 血栓症；
(１４) 感染症、例えばＨＩＶ感染やその他のウイルス感染、細菌感染。
従って、本発明は、治療に使用するための本明細書中で定義した式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらにさらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ８活性の調節が有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬の製造における、本明細書中で定義した式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の内容において、特定の記載に反しない限り、“治療”という用語はまた、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに従って解釈されるべきである。
本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ８)受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、呼吸器疾患に罹患しているまたはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書中で定義した式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いられ得るが、一般的には、式(II)の化合物またはその塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、本明細書で定義した式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、本明細書中で定義した式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で、局所で(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)；または錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸の投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口で投与される。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または式(II)の化合物を含む医薬組成物または製剤が、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎または骨粗鬆症の何れか１つを処置する治療および／または薬剤と、同時にまたは連続して投与される、組み合わせ治療に関する。
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP-870およびD2E7)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel(登録商標))；非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブ)；低用量メトトレキサート；レフルノミド(lefunomide)；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸または経口の金製剤。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗コリン作動薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、β１−ないしβ４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール(metaproterenol)、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール(albuterol)、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣物との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、全身の副作用を低減した本発明の化合物と吸入グルココルチコイドとの組み合わせ、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗菌剤、例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物、例えばValantとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー；抗高脂血薬、例えばスタチン類、フィブレート類；β−ブロッカー；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；および血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１.−および−Ｂ.sub２.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) NKP-608C、SB-233412 (talnetant) および D-4418 からなる群から選択される、タキキニン ＮＫ.sub１.またはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト；
(xx) UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択される、エラスターゼ阻害剤；
(xxi) ＴＮＦα変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)、ならびに免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートとの組み合わせに用いられ得る。
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに用いられるのに適当な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ；鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイド、ヒアルロン酸類、例えばhyalgan および synvisc；ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む。
本発明の化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに用いられるのに適当な薬剤は、
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン類(例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(Taxol(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド類(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールおよびタキソテール)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシドおよびテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、ならびに５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばマリマスタット)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば以下を含む阻害剤：成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), OSI-774)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、例えばWO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、ならびに他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチン Ａ４、ならびにWO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213で開示された化合物；
(vii) アンチセンス治療、例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２)を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法または放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)；および
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ；
を含む。
本発明は、さらに、下記の実施例の記載によって説明される。
一般的な手順
ＨＰＬＣ条件
ａ. 方法Ａ
ＨＰＬＣの方法Ａは、Agilent 1100シリーズの装置で、Kromassil(登録商標) C18 5μm 3.0×100mm カラムで行った。水相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であり、有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は１mL/分であり、濃度勾配は、２０分間で１０から１００％の有機相と設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。
ｂ. 方法Ｂ
ＨＰＬＣの方法Ｂは、Agilent 1100 シリーズの装置で、XTerra(登録商標) RP8 5μm 3.0×100mm カラムで行った。水相は水中１５nM ＮＨ３であり、有機相はアセトニトリルであった。流速は１mL/分であり、濃度勾配は２０分間で１０から１００％の有機相と設定した。検出は、２２０、２５４および２８０nmで行った。
実施例１から１１の出発物質
中間体Ａ：３−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン塩酸塩
Figure 2008534678
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート塩酸塩(０.９５ｇ, ３.２６mmol)、２−フェノキシベンズアルデヒド(０.７０ｇ, ３.５４mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.９７ｇ, ４.５６mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)、ＤＭＦ(１.０ml)およびＥｔ３Ｎ(０.６８ml)の混合物中で、２４時間室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３(飽和水溶液)(３０ml)を、反応混合物に加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＳｉＯ２で、２％ Ｅｔ３Ｎを含むヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１でカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た(３８４mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.14 (m,1H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1.32 (m, 4H)
ｂ) ３−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート(０.８７３ｇ, ２.０mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)およびＨＣｌ(濃)(１５ml)に溶解させ、反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をトルエン／ＭｅＯＨ＝１：１に溶解し、蒸発させ、表題化合物を白色のガラス状物質として得た(０.７７５ｇ)。
APCI-MS , m/z 337(MH+)
中間体Ｂ：３−[３−フェノキシベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩
Figure 2008534678
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ９−(３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート
Figure 2008534678
 ｔｅｒｔ−ブチル ３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート塩酸塩(１.０ｇ, ３.４mmol)、３−フェノキシベンズアルデヒド(０.７５ｇ, ３.８mmol)、トリエチルアミン(０.７２ml, ５.２mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.０２ｇ, ４.８mmol)、ジクロロエタン(３５ml)およびジメチルホルムアミド(５ml)の混合物を、終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配した。有機層を単離し、蒸発乾固した。ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.７１ｇ, ４７％)。
APCI-MS m/z: 437.3 [MH+]
ｂ) ３−(３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩
Figure 2008534678
 ５０mlのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル ９−(３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート(０.７１ｇ, １.６mmol)に、５mlの濃ＨＣｌを加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、メタノールおよびトルエンと共に３回共沸蒸発させた。表題化合物を白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 337.2 [MH+]
中間体Ｃ：３−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩
Figure 2008534678
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート 塩酸塩(１.５０ｇ, ５.２mmol)、２−(２−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(１.２４ｇ, ５.４mmol)、トリエチルアミン(１.０８ml, ７.７４mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２３ｇ, ５.８mmol)を、ジクロロメタン(４０ml)および乾燥ＤＭＦ(１５ml)に溶解させた。ＡｃＯＨでｐＨを４に調節し、混合物を室温で終夜撹拌した。別のバッチのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.０ｇ, ４.７２mmol)を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２で、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１＋２vol% ＮＥｔ３で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１.２７ｇ(５３％)の表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.42 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.04 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 6H), 2.40-2.34 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 12H), 1.38 (s, 11H), 1.34-1.29 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 467.3 [MH+]
ｂ) ３−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩
パートａ)の油状物を、ＴＨＦ(１００ml)に溶解させ、濃ＨＣｌ(２０ml)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、微量の水を除去するために粗生成物をトルエンおよびエタノールと共に２回蒸発させ、１.５９ｇ(定量的)の表題化合物をわずかに紫色の油状物として得た。幾らかのトルエン(１２ｗｔ％)が化合物中に未だ残っており、これは真空下で２４時間後でも消失しなかった。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.24-7.08 (m, 7H (＋トルエン)), 7.05 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.32 (s, 2H (トルエン)), 2.06 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89-1.62 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 367.5 [MH+]
中間体Ｄ：３−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩
Figure 2008534678
ａ) ３−(２−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2008534678
 (３−ホルミルフェニル)ボロン酸(５.０ｇ, ３３mmol)およびグアヤコール(２.８ｇ, ２２mmol)を、乾燥ジクロロメタン(１５０ml)中の、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(４.０ｇ, ２２mmol)、４Åモレキュラー・シーブおよびピリジン(９ml)と混合し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た(１.７ｇ, ２３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H)
GC-MS m/z: 228.0 [M]
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル ９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート
Figure 2008534678
 ｔｅｒｔ−ブチル ３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート塩酸塩(１.４ｇ, ５.０mmol)、３−(２−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(１.７ｇ, ７.５mmol)、トリエチルアミン(１ml, ７.５mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.６ｇ, ７.５mmol)およびアセトニトリルの混合物を、終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配した。有機層を単離し、蒸発乾固した。ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(１.５ｇ, ６４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.26-7.14 (m, 3H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.31 (s, 5H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 11H), 1.35-1.27 (m, 4H)
APCI-MS m/z: 467.3 [MH +]
ｃ) ３−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩
Figure 2008534678
 ５０mlのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル ９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキシレート(１.６ｇ, ３.４mmol)の溶液に、７mlの濃ＨＣｌを加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、メタノールおよびトルエンと共に３回共沸蒸発させた。表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13-2.94 (m, 8H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 367.2 [MH+]
実施例１
(２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸
Figure 2008534678
 中間体Ａ(８８mg, ０.２０mmol)、２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸(４７mg, ０.２４mmol)、トリエチルアミン(２００μｌ, １.４mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ, ９１mg, ０.２４mmol)およびジクロロメタン(２ml)の混合物を、環境温度で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗製のメチルエステルを、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 濃度勾配：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／０／０から７９／２０／１)によって精製し、そしてＬｉＯＨ(４４mg, １.８mmol)、ＴＨＦ(２ml)、ＭｅＯＨ(１ml)および水(１ml)を、蒸発させた中間体エステルを含むフラクションに加えた。混合物を環境温度で２時間撹拌し、酢酸(１ml)を加え、生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＡｃ＝１０／９０／０.１から９５／５／０.１)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４５mg, ４５％)。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): δ 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41-7.22 (m, 6H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 5H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 4H), 1.69-1.26 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 499.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 7.88分
実施例２
(５−クロロ−２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物は、出発物質として中間体Ａおよび４−クロロ−２−[２−メトキシ−１−(メトキシカルボニル)−２−オキソエチル]安息香酸を用いる以外は、実施例１の手順を用いて製造した。中間体(５−クロロ−２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)マロン酸ジメチルの加水分解を５０℃で行い、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): δ 7.59 (dd, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.28-3.12 (m, 6H), 1.85-1.30 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 542.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 9.00分
HPLC (方法Ｂ) RT: 5.95分
実施例３
(２−{[９−(３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｂおよび２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸を用いる以外、実施例１の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): δ 7.59, 7.43-7.22 (m, 6H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.64-3.38 (m, 5H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 4H), 1.68-1.31 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 449.7 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 8.02分
実施例４
[２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｃおよび２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸を用いる以外、実施例１の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): δ 7.40 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 7.02 (t, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63-3.39 (m, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.68-1.31 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 529.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 8.10分
HPLC (方法Ｂ) RT: 5.09分
実施例５
[５−クロロ−２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｃおよび４−クロロ−２−[２−メトキシ−１−(メトキシカルボニル)−２−オキソエチル]安息香酸を用いる以外、実施例１の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): δ 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63-3.39 (m, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.64-2.49 (m, 4H), 1.70-1.44 (m, 7H), 1.40-1.30 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 563.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 8.68分
HPLC (方法Ｂ) RT: 5.34分
実施例６
４,５−ジクロロ−２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)安息香酸
Figure 2008534678
 中間体Ｃ(８８mg, ０.２０mmol)、５,６−ジクロロ−２−ベンゾフラン−１,３−ジオン(４８mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(１００μｌ, ０.７０mmol)およびジクロロメタン(１ml)の混合物を、環境温度で１時間撹拌し、次いで蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＡｃ＝１０／９０／０.１から９５／５／０.１)で精製し、生成物を白色の固体として得た(９７mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.16 (dd,1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.01-6.83 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.73-3.53 (m, 5H), 3.27-3.00 (m, 6H), 1.82-1.27 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 583.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 9.54分
HPLC (方法Ｂ) RT: 7.22分
実施例７
{[２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸
Figure 2008534678
 中間体Ｃおよび２−アミノ安息香酸を用いた実施例１のアミド・カップリング法を用いて、[２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミンを製造した。このアニリン(１１０mg, ０.２２mmol)に、クロロ(オキソ)酢酸メチル(３０μＬ, ０.３２mmol)、トリエチルアミン(４０μＬ, ０.２９mmol)およびＴＨＦ(２ml)を加えた。環境温度で３０分後、水(２ml)、メタノール(１ml)および水酸化リチウム(１２０mg, ５mmol)を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。酢酸およびアンモニアを添加することによって、ｐＨを５に調節し、生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＡｃ＝１０／９０／０.１から９５／５／０.１)で精製し、生成物を白色の固体として得た(３１mg, ２８％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49-4.22 (m, 2H), 3.76-3.47 (m, 5H), 3.25-2.90 (m, 6H), 1.89-1.03 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 557.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 7.64分
HPLC (方法Ｂ) RT: 5.63分
実施例８
[２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｄおよび２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸を用いる以外、実施例１の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): 7.40 (d, J = 1H), 7.34 (t, J = 1H), 7.28-7.08 (m, 5H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 5H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.40-1.30 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 529.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 7.74分
実施例９
２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)安息香酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｄおよび２−ベンゾフラン−１,３−ジオンを用いる以外、実施例６の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.14-8.98 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.39-6.98 (m, 9H), 6.55-6.48 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.64-3.45 (m, 2H), 3.30-2.92 (m, 4H), 1.97-1.05 (m, 10H)
APCI-MS m/z: 515.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 7.55分
HPLC (方法Ｂ) RT: 5.79分
実施例１０
[４−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｄおよび４−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸を用いる以外、実施例１の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 544.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 7.57分
実施例１１
[２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008534678
 表題化合物を、出発物質として中間体Ｄおよび２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸を用いる以外、実施例１の手順を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを加えたCD3OD): δ 7.36 (s, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.91 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.43 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.81-3.66 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.42-3.22 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.43-1.33 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 544.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) RT: 8.02分
HPLC (方法Ｂ) RT: 5.57分
薬理学的データ
ＣＣＬ１ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトのリコンビナントのケモカインＣＣＲ８受容体(ES-136-M)を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜を、Euroscreen から購入した。膜調製物を、使用するまで、−７０℃で、７.５ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ(ｐＨ ７.５)、１２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース中で保存する。
該ＣＣＲ８膜(５０.６mg/ml)を、Wheat Germ Agglutinin SPA ビーズ(４.０５mg/ml)と共に、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、０.１％ ＢＳＡ)中、ｐＨ＝７.４で、２時間、氷上でプレインキュベートした。１０点投与量応答曲線(最終濃度 ５０μＭ、１６.７μＭ、５.６μＭ、１.９μＭ、０.６２μＭ、０.２１μＭ、０.０６９μＭ、０.０２３μＭ)を、ＤＭＳＯでの１：３連続希釈によって化合物を希釈することによって作成した。スクリーニング・プレート(Polystyrene NBS プレート, Costar Corning 3604)において、１μｌの化合物のＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェルに移した。１μｌのＤＭＳＯをブランク・コントロール・ウェルに加え、１μｌの非標識ＣＣＬ１(３００ｎＭ)をバックグラウンド・コントロール・ウェルに加えた。５０μｌの該ＳＰＡビーズ−膜混合物をそれぞれのウェルに加えた。最後に、５０μｌ(３０ｐＭ)の１２５Ｉ−ＣＣＬ１(２０００Ci/mM)をそれぞれのウェルに加えた。次いでプレートを室温で振盪(７００rpm)しながら９０分間、次に室温で振盪せずに３０分間インキュベートした。プレートを、Wallac MicroBeta counter で２分／ウェルで測定した。
ヒトのミクロソーム安定性アッセイ
該アッセイを、９６深底ウェルフォーマット中、１mgのミクロソームタンパク質(Xenotech)/mLで、リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ ７.４)中、化合物濃度２.５μＭおよびＮＡＤＰＨ濃度２ｍＭで行った。サンプルを、４個の時間点(０、５、１５および３０分)で採取し、酵素反応を、アセトニトリル中１％ 酢酸でタンパク質を沈殿させることによって終了させた。インキュベーションを、Tecan worktableに置いたサーモスタット・プレート(３７℃)で行い、全ての液体の処理をロボットで行った。サンプルを遠心分離後、上清を４個のセットでプールした後、それらを多重反応モニタリング(ＭＲＭ)を用いたタンデム質量分析検出(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ)を伴う液体クロマトグラフィーによって分析した。データを、化合物消失カーブの始めの直線部分から計算した固有クリアランス(ＣＬｉｎｔ)、μｌ/分/mgタンパク質として表した。
表１および２は、上記の実施例１から１１の化合物を上記のＣＣＬ１ ＳＰＡ結合アッセイ(ＩＣ５０値として表す)およびヒトのミクロソーム安定性アッセイで試験した際に得られた結果を示す。データはまた、４個の比較化合物(Ａ、Ｂ、ＸおよびＹ)についても示されている。
比較例Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは、下記の通りである：
Ａ： (２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸
Figure 2008534678
Ｂ： ２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸
Figure 2008534678
Ｘ： ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
Figure 2008534678
Ｙ： ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
Figure 2008534678
Figure 2008534678
Figure 2008534678

Claims (20)

  1. 式(II)：
    Figure 2008534678
     [式中、
    Ｒは、
    Figure 2008534678
     {式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し；
    それぞれのＲ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルを表し；
    ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
    Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表す。}
    を表し；
    Ｒ１は、
    Figure 2008534678
     を表し；そして
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メトキシまたはエトキシである。]
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒが、
    Figure 2008534678
     {式中、Ｒ２、Ｒ４およびｐは、請求項１で定義した通りである。}である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６およびＲ７は、独立して、メトキシを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲンを表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ３が、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ３が、独立して、−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
  7. 下記の化合物：
    (２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
    (５−クロロ−２−{[９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
    (２−{[９−(３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
    [２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
    [５−クロロ−２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
    ４,５−ジクロロ−２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)安息香酸；
    {[２−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
    [２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
    ２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)安息香酸；
    [４−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェノキシ]酢酸；または
    [２−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェノキシ]酢酸；
    またはそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に定義した式(II)の化合物。
  8. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  9. 請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
  10. 治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 治療に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  12. 喘息を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 慢性閉塞性肺疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 鼻炎を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  15. ケモカイン介在疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  16. １種のケモカインが１種以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  17. ケモカイン受容体がＣＣＲ８受容体である、請求項１６に記載の方法。
  18. 呼吸器疾患を処置する方法であって、該方法が、患者に、治療有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  19. 該呼吸器疾患が喘息および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 請求項１で定義した式(II)の化合物またはその塩の製造方法であって、
    (ａ) 式(III)：
    Figure 2008534678
     [式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りである。]の化合物を、式(IV)：
    Figure 2008534678
     [式中、ＬＧは適当な脱離基であり、そして
    Ｒ'は、Ｒ２がＲ２'であって、Ｒ３がＲ３'であって、そしてここで、Ｒ２'およびＲ３'が、独立して、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''、または−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ''{式中、Ｒ''は適当な保護基である。}を表す以外、式(II)で定義したとおりである。]の化合物と反応させ、その後保護基を除去し、対応する酸官能基を形成すること；または
    (ｂ) 式(Ｖ)：
    Figure 2008534678
     [式中、Ｒは、式(II)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である。]の化合物を、式(VI)：
    Figure 2008534678
     [式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りである。]のアルデヒド化合物と反応させること；または
    (ｃ) 上記の(ｂ)で定義した式(Ｖ)の化合物を、式(VII)：
    Figure 2008534678
     [式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の化合物と反応させること；
    を含む方法。
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