JP2007509141A - 新規ジアザスピロアルカンおよびｃｃｒ８介在疾患処置のためのその使用 - Google Patents

新規ジアザスピロアルカンおよびｃｃｒ８介在疾患処置のためのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式：
【化１】
Figure 2007509141

(ここで、式中のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびｎは明細書に定義のとおりである)で示される化合物、その製造方法、それを含有する医薬組成物、およびその治療における使用に関する。

Description

本発明はジアザスピロ化合物、その製造に使用する方法および中間体、それを含有する医薬組成物、およびその治療における使用に関する。
疾患の初期段階および長期間の組織リモデリング作用と筋肉ハイポトロフィーは、共に白血球が炎症性病巣に動員されることに依存している。白血球の動員には、白血球が血管から罹患組織へ移行すること、およびその活性化が関与し、その活性化が疾患を進行させる。この動員(化学走化性)の基礎をなすメカニズムは、古典的に定義される免疫介在の病理症状(すなわち、アレルギーおよび自己免疫疾患)ならびに他の症状(すなわち、アテローム動脈硬化症およびパーキンソン病)において共に同じである。従って、炎症性標的組織への白血球動員に介入することは、魅力的な新規の治療原理となる。
ケモカインは小型の８ｋＤaないし１５ｋＤaの分泌ヘパリン結合ポリペプチドからなる大きな系列群(＞５０メンバー)であり、その一次機能は白血球の往来と活性化を制御することである。これらは古典的な走化性誘引物質(すなわち、細菌由来Ｎ−ホルミルペプチド、相補性成分、脂質分子および血小板活性化因子)とは、共有する構造類似性に基づき異なるものである。ケモカインはすべてジスルフィド結合を形成する４つの保存システイン残基を有するが、これらは３−Ｄ構造にとって必須である。ケモカインはさらに最初の２つのシステインの位置に従って、サブクラスに分けられる。２つの主要なサブクラスはＣ−Ｃケモカイン(隣り合ったシステインをもつ)およびＣＸＣ−サイトカイン(システインが１個のアミノ酸により離れている)である。他の２つの系統群はＣおよびＣＸ３Ｃケモカインであるが、かなり小型で、わずかに１種または数種のメンバーからなる。
白血球動員など、ケモカインの特異的な生物学的作用は、７種の膜透過性Ｇ−タンパク質カップル結合レセプター(ＧＰＣＲ)の系統群との相互作用を介して介在する。ケモカインレセプターは、長さが〜３５０個のアミノ酸からなり、短鎖細胞外Ｎ−末端、７つの膜透過性セグメント、および細胞内Ｃ−末端から構成される。７つの膜透過性ドメインはα−らせん状であり、３つの細胞内ループと３つの細胞外ループがドメイン間に存在する。
これまでに、１８種のヒト・ケモカイン・レセプターが同定されている。これらには、１１種のＣＣケモカインレセプター、５種のＣＸＣレセプター、１種のＣＸ３Ｃレセプターおよび１Ｃレセプターが存在する。一般に、ＣＣケモカインは単球とリンパ球の強力な走化性誘引物質であるが、好中球には貧弱な活性化因子である。ある種のレセプターは多様なケモカインに結合する；例えば、ＣＣＲ１はＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７およびＣＣＬ８に結合し、一方、他のケモカインレセプターはより限定的な結合特性をもつ。このリガンド特異性は、特定の白血球サブセットにおけるケモカイン・レセプター発現パターンと共に、炎症病巣に対する細胞の調節的、限定的、また特異的往来を担うものである。ケモカイン勾配に向かう炎症性細胞の走化性は、ケモカインレセプターの細胞質内尾部が介在するシグナルにより開始される。下流のシグナルはとりわけＰＩ３Ｋγ、ＭＡＰＫおよびＰＫＣ経路に関わる。
アレルギー性炎症部位での免疫細胞の蓄積は、アレルゲン接種後６〜４８時間以内に起こるが、これはアレルギー疾患の特質である。研究の示すところ、抗原特異ＣＤ４＋Ｔ細胞は、アレルゲンとの接触後に喘息患者の肺組織に検出される。浸潤性Ｔ細胞は好酸球に比べてその数が比較的少ないが、見過ごすことのできない証拠は、ヒトの喘息における炎症プロセスを統合する際に、Ｔ細胞が本質的な役割を果たすことを証明している。ヒトにおいて、Ｔ細胞が産生するＴＨ２サイトカインのレベル、血清ＩgＥレベルおよび喘息罹患率間には密接な相関性が存在する。
ヒトＣＣＲ８レセプターは、ヒトケモカインＣＣＬ１(Ｉ−３０９)と相互作用することが示されている。このケモカインは強力な好酸球、Ｔ細胞および内皮細胞の走化性誘引物質である。該レセプターは、共刺激性シグナル(すなわち、ＣＤ２８)の存在下、最適な架橋後に分極したＴＨ２細胞に対し、一過性に上方制御を受けることが示されている。抗原接種後の活性化Ｔ細胞に対するＣＣＲ８の協調上方制御は、それがＣＣＬ１を発現する炎症組織内の炎症性病巣に、活性化Ｔ細胞の再分布に寄与していることを示している。事実、ＣＣＲ８発現を欠くマウスを用いるアレルギー性気道炎症のインビボモデルは、エフェクターＴ細胞が炎症肺組織への動員およびＴＨ２サイトカインの産生を完全に遮断することを示している。さらに、アレルゲン接種に際し、ヒト気道上皮下に浸潤するＴ細胞は、ＣＣＲ８陽性であることが示されている。重要なことは、アレルゲン接種後に気道粘膜下に移動するＣＣＲ８陽性細胞の数が、ＦＥＶ１の低下と相関することが示されていることである。
ＴＨ２細胞走化性においてＣＣＲ８が果たす有意義な役割と、喘息などのアレルギー症状におけるＴＨ２細胞の重要性を考慮すると、ＣＣＲ８は喘息処置における薬物開発の好適な標的の代表である。
ここで見出されたのは、一連のジアザスピロウンデカンがＣＣＲ８レセプターに活性を有することである。
従って、本発明は式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する：
Figure 2007509141
 [式中、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３である；
Ａはフェニル、ベンジル、アルキル、Ｃ３−６飽和もしくは部分的不飽和のシクロアルキル、ＯもしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員のシクロへテロアルキル環、アルキル−アリール、ナフチル、１個ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環、１個ないし４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の二環式へテロ芳香環、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含むフェニル縮合５員ないし６員のシクロへテロアルキル、またはピリドンである；
Ａは、所望によりハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、アミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＯ２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、モルホリン、フェノキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、フェニルもしくはジフェニル(当該フェニルおよびジフェニルは、独立して、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)、ベンジルオキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、または５員ないし７員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含み、そして該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)から選択される１つ以上の基によって置換されている；
Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素と共に、所望によりさらに１個のヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する；
Ｂは基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４は結合、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ７−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ９)−Ｒ１０−、Ｏ、所望によりＮ(Ｒ１１)もしくはＯによって中断されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくは１,３−ブタジエニル、または−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ１２)−である；Ｒ５はＣ＝ＯまたはＳＯ２である)である；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルである；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６カルボキシアルキルである；
Ｒ７およびＲ１０は独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである；
ＤはＣ１−４アルキルである；
Ｅはフェニル、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環である；
各Ｒ１は独立して、所望により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｃ４−６シクロアルキルアルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、または−Ｓ−Ｒ１２を表す；
Ｒ１１はフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは芳香族性の環であり、それぞれは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノから選択される１つ以上の基によって置換されている；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１２は所望により１個以上のハロゲンで置換されているフェニルである；また
ｎは０、１、２、３または４である；
ただし、Ｅがフェニルであり、ｗ＋ｘが２より大きく、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではなく；また
Ａ−Ｂがアセチル、トシルまたは三級ブチルオキシ−カルボニル(ｔ−boc)である場合、Ｄ−Ｅ−(Ｒ１)ｎはベンジルではない]。
本発明はまた式(Ｉ')で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する：
Figure 2007509141
 (式中、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、およびｎは式(Ｉ)に定義のとおりであるが、ただし、Ｅがフェニルであり、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではなく、またＡ−Ｂがアセチル、トシルまたは三級ブチルオキシ−カルボニル(ｔ−boc)である場合、Ｄ−Ｅ−(Ｒ１)ｎはベンジルではない)。
本説明の文面において特に記載しない限り、例示の化学基または好適な化学基に関する以下の文言は、それが式(Ｉ)および(Ｉ')の範囲に入る限り、式(Ｉ)および式(Ｉ')、さらには式(Ｉ")の化合物にも適用される。
「ヘテロ原子」という用語がその使用する文脈にさらに定義されることなく使用されている場合、この用語はＯ、ＳまたはＮを表す(または複数形で使用されている場合、言及するヘテロ原子の数に対応するＯ、ＳまたはＮの個別の組み合わせ)。
用語アルキルは、それが単独またはもう１つの基の一部としてであっても、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。１ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルである。二環式９員環または１０員環の例は、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジンである。いずれの環の置換基も、窒素原子上の適切な置換基も含む適切な環位置に存在し得る。アリールはフェニルまたはナフチルを意味する。
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３である。一態様において、ｗ＋ｘは４以下であり、またｙ＋ｚは４以下である。
ｗ＋ｘおよびｙ＋ｚの組み合わせの例を以下に掲載する：
Figure 2007509141
ｗ＋ｘが４に等しい場合、ｗとｘは共に２に等しくてもよい。あるいは、ｗとｘの一方が１であり、ｗまたはｘの他方が３に等しくてもよい。
ｙ＋ｚが４に等しい場合、ｙとｚは共に２に等しくてもよい。あるいは、ｙとｚの一方が１であり、ｙまたはｚの他方は３に等しくてもよい。
ｗ＋ｘが３に等しい場合、ｗおよびｘの一方が１に等しく、ｗまたはｘの他方が２に等しくてもよい。
ｙ＋ｚが３に等しい場合、ｙおよびｚの一方が１に等しく、ｙまたはｚの他方が２に等しくてもよい。
本発明の一態様においては、ｗおよびｘが同じであり、ｙおよびｚが同じであり、またｘおよびｙが独立して１または２である。
本発明のさらなる態様において、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは２に等しい。
ｗ、ｘ、ｙおよびｚの組み合わせは以下のようである：ｗ、ｘ、ｙおよびｚのそれぞれが２に等しい；またはｗおよびｘそれぞれが２に等しく、ｙおよびｚの一方が２に等しく、ｙおよびｚの他方が１に等しい；またはｙおよびｚのそれぞれが２に等しく、ｗおよびｘの一方が２に等しく、ｗおよびｘの他方が１に等しい；またはｗおよびｘのそれぞれが１に等しく、ｙおよびｚそれぞれが２に等しい。
Ａは、フェニル、ベンジル、アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ３−６飽和もしくは一部不飽和のシクロアルキル(例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ＯもしくはＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員シクロへテロアルキル環(例：テトラヒドロピランまたはモルホリン)、アルキル−アリール、ナフチル、１個ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環(例：チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル)、１個ないし４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の二環式へテロ芳香環(例：インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、または１,８−ナフチリジン)、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子、好ましくは１個ないし３個のヘテロ原子、より好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子を含むフェニル縮合５員ないし６員のシクロへテロアルキル(例：ベンゾジオキサニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジニル、１,３−ベンゾジオキソリル、または２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル)、ピリドンまたはピリジン−Ｎ−オキシドを表す。ＡがＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含むフェニル縮合５員ないし６員のシクロへテロアルキルである場合、Ａは、好ましくは、フェニル基を介してＢに結合する。
Ａは、所望により、ハロゲン(例：塩素またはフッ素)、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル)、フェノキシ、Ｃ１−６チオアルキル(例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、またはブチルチオ)、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル(例：メチルスルホニル、またはエチルスルホニル)、ＮＲ２Ｒ３、アミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例：メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、−ＮＯ２、Ｃ１−６アシルアミノ(例：−ＮＨＣＯＣＨ３)、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６カルボキシアルキル(例：−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ；ここで、ｎは１、２、３、４、または５である)、フェニルもしくはジフェニル(当該フェニルおよびジフェニルは、独立して、所望により塩素もしくはフッ素などのハロゲン、メトキシなどのＣ１−６アルコキシ、メチルなどのＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)、ベンジルオキシ(所望により塩素もしくはフッ素などのハロゲン、メトキシなどのＣ１−６アルコキシ、メチルなどのＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)、モルホリン、または５員ないし７員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含み、そして該環は、所望により塩素もしくはフッ素などのハロゲン、メトキシなどのＣ１−６アルコキシ、メチルなどのＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)(例：オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、またはフラニル)から選択される１つ以上の基によって置換され得る。
Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−６アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)であるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素と共に、所望によりＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する。
Ｒ４は結合、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ７−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ９)−Ｒ１０−、Ｏ、所望によりＮ(Ｒ１１)もしくはＯによって中断されているＣ１−４アルキル(例：−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル)、Ｃ２−４アルケニル(例：−エテニル、−プロペニル)もしくは１,３−ブタジエニル、または−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ１２)−である。
Ｒ５はＣ＝ＯまたはＳＯ２である。
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。好ましくは、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２はＨである。
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ１−６カルボキシアルキル(例：−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ；ここで、ｎは１、２、３、４、または５である)である。
Ｒ７およびＲ１０は独立してＣ１−４アルキル(例：メチル、エチル、プロピル、ブチル)またはＣ３−５シクロアルキレン(例：−シクロプロピル)である。
ＤはＣ１−４アルキル(例：−メチル、−エチル、−プロピル、または−ブチル)である。
Ｅはフェニル、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環(例：ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フランおよびピロール)である。
Ｒ１は、所望により１個以上のハロゲン(例：塩素またはフッ素、好ましくはフッ素)で置換されているＣ１−６アルコキシ(例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ)であるか、またはＲ１はＣ４−６シクロアルキルアルコキシ(例：シクロプロピルメトキシ)、Ｃ２−６アルケニルオキシ(例：アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ)、ハロゲン(例：塩素またはフッ素)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、または−Ｓ−Ｒ１２である。
Ｒ１１はフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは芳香環(例：イソキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリニル、ピロリル、チオフェニルおよびフラニル)であり、それぞれは、所望によりＣ１−６アルキル(メチルまたはエチルなど、好ましくはメチル)、ハロゲン(例：塩素またはフッ素)、Ｃ１−６アルコキシ(例：メトキシ)、ＣＦ３、またはシアノから独立して選択される１つ以上の基(好ましくは１つまたは２つの基)によって置換されている。
Ｒ１２はＣ１−６アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)であるか、またはＲ１２は、所望により１個以上のハロゲン(例：塩素またはフッ素)で置換されているフェニルである。
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素と共に、所望によりさらに１個のヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する場合、かかる環の例はモルホリンおよびピペリジン環である。
好ましくは、環Ａはフェニル、ナフチル、キノリル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは所望により上記定義の置換基を有し得る。なおより好ましくは、環Ａはフェニルまたはピリジルである。好適な置換基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ＮＭe２、ＮＥt２、フェノキシ、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、チオメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ブチルオキシ、エトキシ、プロピルオキシ、モルホリン、ＳＯ２ＭｅまたはＣ＝ＯＭｅである。本発明の一態様において、ＡはＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨによって置換されているフェニルである。好ましくは、環Ａ上には１個の置換基が存在するか、または２個の置換基が存在する。
好ましくは、Ｂは基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４は結合または−ＣＨ２−であり、Ｒ５はＣ＝Ｏである)である。
好ましくは、Ｄは−ＣＨ２−基である。
Ｅが１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環である場合、その例はピリジン、ピリミジン、チオフェン、フランおよびピロールである。好ましくは、Ｅはフェニルまたはピリジルである。最も好ましくは、Ｅはフェニルである。
Ｒ１がＯＲ１１またはＯＣＨ２Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１が１個または２個のヘテロ原子を含み、所望により１つ以上のＣ１−６アルキル基によって置換されている５員または６員の飽和または芳香環である場合、適切な環の例は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロール、チオフェンおよびフランを含む。
一態様において、各Ｒ１は独立して、所望により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｃ４−６シクロアルキルアルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、または−Ｓ−Ｒ１２を表す(ここで、Ｒ１１は５員または６員の飽和または芳香族性の環(１個または２個のヘテロ原子を含み、それぞれは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノから選択される１つ以上の基によって置換されている)であり、Ｒ１２はＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１２は所望により１個以上のハロゲンで置換されているフェニルである)。
一態様において、Ｒ１は−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ブチルオキシ(好ましくは、イソブチルオキシ)、プロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、エトキシ、ブロモ、メチル、クロロ、ＯＣＨ２ＣＮ、フルオロ、メトキシ、ＣＦ３、またはＯＣＨ２Ｒ１１(ここで、Ｒ１１はフェニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、クロロチアゾールまたはジメチルオキサゾールである)、またはＯＲ１１(ここで、Ｒ１１がフェニルである)を含む。
好ましくは、ｎは１または２であり、より好ましくは、ｎは１である。
式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")における一態様において、Ｅがフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員の芳香環である場合、１つのＲ１基は環Ｅ上、Ｄに対してオルト位(すなわち、２位)に存在する。
式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")におけるさらなる態様において、Ｅがフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員の芳香環であり、１つのＲ１基がフェノキシである場合、該フェノキシは環Ｅ上、Ｄに対してオルト位に存在する。
式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")における一態様において、Ｅがフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員の芳香環である場合、１つのＲ１基が環Ｅ上、Ｂに対してオルト位に存在し、またＲ１基は環Ｅ上、Ｄに対してメタ位に存在しない。
式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")における一態様において、Ｅがフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員の芳香環である場合、１つのＲ１基は環Ｅ上、Ｄに対してメタ位に存在する(ただし、式(Ｉ)の場合、Ｅがフェニルであり、ｗ＋ｘが２より大きく、ｎが１であるとき、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではなく、また式(Ｉ')および(Ｉ")の場合、Ｅがフェニルであり、ｎが１であるとき、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではない)。
もう一つの態様において、式(Ｉ)におけるｗ＋ｘが４未満である場合(例えば、ｗとｘ双方が１に等しいとき)、またＥがフェニルまたは６員のヘテロ芳香環である場合、１つのＲ１基は環Ｅ上、Ｄに対してオルト位にある。
もう一つの態様において、式(Ｉ)におけるｗ＋ｘが４未満である場合(例えば、ｗとｘ双方が１に等しいとき)、またＥがフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員の芳香環である場合、Ｒ１基は環Ｅ上、Ｄに対してメタ位にある。
本発明の一態様において、式(Ｉ)および(Ｉ')におけるＡは、所望によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、フェノキシ、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、チオメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ブチルオキシ、エトキシ、プロピルオキシ、モルホリン、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ＝ＯＭｅ、ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨから所望により選択される１つまたは２つの基によって置換されているフェニルまたはピリジルである；ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３であり、ｗ＋ｘは４以下であり、ｙ＋ｚは４以下である；Ｂは−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−である；Ｄは−ＣＨ２−である；Ｅはフェニルまたはピリジルである；また１つのＲ１はメトキシ、イソブチルオキシ、フェノキシ、またはシクロプロピルメトキシである。
本発明のもう一つの態様において、式(Ｉ)および(Ｉ')におけるＡは、所望によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、フェノキシ、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、チオメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ブチルオキシ、エトキシ、プロピルオキシ、モルホリン、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ＝ＯＭｅ、ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨから所望により選択される１つまたは２つの基によって置換されているフェニルまたはピリジルである；ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３であり、ｗ＋ｘは４以下であり、ｙ＋ｚは４以下である；Ｂは−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−である；Ｄは−ＣＨ２−である；Ｅはフェニルまたはピリジルである；また１つのＲ１は環Ｅのオルト位でメトキシ、イソブトキシ、フェノキシ、またはシクロプロピルメトキシである。
本発明のもう一つの態様において、式(Ｉ)および(Ｉ')におけるＡは、所望によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、フェノキシ、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、チオメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ブチルオキシ、エトキシ、プロピルオキシ、モルホリン、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ＝ＯＭｅ、ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨから所望により選択される１つまたは２つの基によって置換されているフェニルまたはピリジルである；ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３であり、ｗ＋ｘは４以下であり、ｙ＋ｚは４以下である；Ｂは−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−である；Ｄは−ＣＨ２−である；Ｅはフェニルまたはピリジルである；また１つのＲ１は環Ｅのメタ位でメトキシ、イソブトキシ、またはシクロプロピルメトキシである。
本発明のもう一つの側面において、式(Ｉ)および(Ｉ')におけるＡは、所望によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、フェノキシ、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、チオメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ブチルオキシ、エトキシ、プロピルオキシ、モルホリン、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ＝ＯＭｅ、ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨから選択される１つまたは２つの基によって置換されているフェニルまたはピリジルである；ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３であり、ｗ＋ｘは４以下であり、ｙ＋ｚは４以下である；Ｂは−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)−である；Ｄは−ＣＨ２−である；Ｅはフェニルまたはピリジルである；また１つのＲ１は環Ｅのオルト位でイソブトキシまたはフェノキシである。
本発明はまた式(Ｉ")で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する：
Figure 2007509141
 [式中、
ｗおよびｙは独立して１または２である；
Ａはフェニル、ベンジル、アルキル、Ｃ３−６飽和もしくは部分的不飽和のシクロアルキル、アルキル−アリール、ナフチル、１個ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環、または１個ないし４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の二環式へテロ芳香環であり、それぞれは、所望によりハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、フェノキシ、Ｃ１−６チオアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、またはＮＲ２Ｒ３から選択される１個以上の基によって置換されている；
Ｒ２およびＲ３は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合する窒素と共に、所望によりさらなるヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する；
Ｂは基Ｒ４−Ｒ５である；ここで、Ｒ４は結合、ＮＨ、Ｏ、または所望によりＮＨもしくはＯによって中断されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５はＣ＝ＯまたはＳＯ２である；
ＤはＣ１−４アルキルである；
Ｅはフェニルであるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環である。
Ｒ１はＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＯＲ１１またはＯＣＨ２Ｒ１１である；ここで、Ｒ１１はフェニルであるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望により１個以上のＣ１−６アルキル基によって置換されている５員もしくは６員の飽和もしくは芳香族性の環である；
また、ｎは０、１、２、３または４である：
ただし、Ｅがフェニルであり、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではない。
一態様において、Ａ−Ｂがアセチル、トシルまたは三級ブチルオキシ−カルボニル(ｔ−boc)である場合、Ｄ−Ｅ−(Ｒ１)ｎはベンジルではない]。
式(Ｉ")における基Ａ(およびその置換基)、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１１およびｎが式(Ｉ)および(Ｉ')での定義と同じである限り、式(Ｉ)および(Ｉ')に関して上に記載した対応する好ましい基と例示基は、式(Ｉ")にも当てはまる。
式(Ｉ")において、用語アルキルは、それが単独またはもう１つの基の一部としてであっても、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。１ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルである。二環系９員環または１０員環の例は、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジンを含む。いずれの環の置換基も、窒素原子上の適切な置換基も含む適切な環位置に存在し得る。アリールはフェニルまたはナフチルを意味する。
式(Ｉ")において、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合する窒素と共に、所望によりさらなるヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する場合、かかる環の例はモルホリンおよびピペリジン環を含む。
式(Ｉ")において、好ましくは、環Ａはフェニル、ナフチル、キノリルまたはピリジルであり、それぞれは所望により上記定義のように置換されている。好ましい置換基は、クロロ、メトキシ、メチル、ＮＭe２、ＮＥt２、フェノキシ、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、チオメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ブチルオキシ、エトキシ、プロピルオキシ、モルホリン、ＳＯ２ＭｅまたはＣ＝ＯＭｅを含む。好ましくは、環Ａ上に、単一の置換基が存在するか、または２つの置換基が存在する。
式(Ｉ")において、好ましくは、Ｂは基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４は結合であり、Ｒ５はＣ＝Ｏである)である。
式(Ｉ")において、好ましくは、ＤはＣＨ２基である。
式(Ｉ")において、Ｅが１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環であり、その例は、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フランおよびピロールである。好ましくは、Ｅはフェニルである。
式(Ｉ")において、Ｒ１がＯＣＨ２Ｂ(ここで、Ｂは１個または２個のヘテロ原子を含み、かつ所望により１個以上のＣ１−６アルキル基によって置換されている５員または６員の飽和または芳香族性の環である)である場合、適切な環の例は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロール、チオフェンおよびフランを含む。
式(Ｉ")において、Ｒ１にとって好ましい基はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ブチルオキシ、プロピルオキシ、ベンジルオキシ、エトキシ、ブロモ、メチル、クロロ、ＯＣＨ２ＣＮ、フルオロ、メトキシ、ＣＦ３またはＯＣＨ２Ｒ５(ここで、Ｒ５はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたはジメチルオキサゾールである)を含む。
式(Ｉ")において、好ましくは、ｎは１または２であり、より好ましくは、ｎは１である。
式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")で示されるある種の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。理解されることは、本発明が式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")で示される化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体などのその混合物を包含することである。互変異性体およびその混合物もまた本発明の側面を形成する。
好適な本発明化合物は以下のとおりである：
３−ベンゾイル−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−ブトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
１−(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)エタノン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−tert−ブチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,３−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,３−ジメチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−メチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,４−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−イソプロポキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−クロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(１−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
(３−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジエチルアミン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−プロピルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(キノリン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ジメチルアミン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
１−[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]エタノン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−tert−ブチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジクロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(３−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジメチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−メチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−イソプロポキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(１−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
[３−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ジメチルアミン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−ジエチルアミン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−クロロイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(キノリン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−ベンゾイル−９−(２−プロポキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−ベンゾイル−９−[２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−プロポキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピラジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリミジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリミジン−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(６−イソブトキシピリジン−２−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−ベンゾイル−７−(３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリダジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリダジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(３−フロイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(３−チエニルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−ベンゾイル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−(３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン；
２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
３−[(５−クロロ−２−チエニル)カルボニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(３−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(５−メチル−２−チエニル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(３−フェノキシ−２−チエニル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(６−クロロピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(６−メチルピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−[３−(４−クロロフェニル)プロパノイル]−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(１−オキシドピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[３−(ピリジン−４−イルメトキシ)ベンジル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
９−(２−イソブトキシベンジル)−２−イソニコチノイル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−(３−フロイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
９−(２−イソブトキシベンジル)−２−(キノリン−２−イルカルボニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
９−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−７−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
７−(３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカ−７−イル]カルボニル}キノリン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−７−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−７−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−(３−フロイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−{[７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナ−２−イル]カルボニル}キノリン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−７−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−[３−(４−クロロフェニル)プロパノイル]−７−(３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−[３−(４−クロロフェニル)プロパノイル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(３−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノリン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−４−イルアセチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−２−イルアセチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルアセチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルカルボニル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルカルボニル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(２−イソブトキシベンジル)−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１−オキシドイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾイル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(２−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[１−(２−イソブトキシフェニル)エチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(６−イソブトキシピリジン−２−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(６−イソブトキシピリジン−２−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−{２−[(２−メチル−プロパ−２−エン−１−イル)オキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−[２−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−３−チエニル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(４−クロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−[２−(２−チエニル)エチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−２−チエニル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−フェニルシクロプロピル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(フェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(tert−ブチル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
エチル・Ｎ−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}グリシネート；
Ｎ−シクロペンチル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２,４−ジクロロベンジル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
４−({[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル；
３−({[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル；
Ｎ−(３−クロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(４−エチルフェニル)エチル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(３−シアノフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−メチルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(３−メチルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−メチルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(４−クロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
Ｎ−(４−クロロフェニル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(４−クロロフェニル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−[(２−メチルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−カルボキサミド；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(２−チエニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(フェニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(プロピルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(３−メチルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(ベンジルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(イソプロピルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(３−チエニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,５−ジメチル−３−フリル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}ベンゾニトリル；
４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}ベンゾニトリル；
３−[(２,５−ジメトキシフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(３−ニトロフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
７−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(４−イソプロピルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}安息香酸；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノリン−８−イルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(４−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
Ｎ−(４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}フェニル)アセトアミド；
３−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−ヒドロキシ−５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}安息香酸；
３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}チオフェン−２−カルボン酸メチル；
３−{[４−(２−フリル)フェニル]スルホニル}−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸；
４−{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}安息香酸；
２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸；
(２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
(３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
[{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}(フェニル)アミノ]酢酸；
５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}チオフェン−２−カルボン酸；
(２Ｅ,４Ｅ)−６−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−６−オキソヘキサ−２,４−ジエン酸；
６−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−６−オキソへキサン酸；
４'−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ビフェニル−４−カルボン酸；
(３−{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}フェニル)酢酸；
３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエトキシ}酢酸；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[(２,６−ジクロロベンジル)オキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン、
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(tert−ブチルチオ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−２−イルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(３,５−ジエトキシピリジン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−(２−{[９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
３−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(４−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(４−メチルフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[２−(４−tert−ブチルフェノキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２,４−ジクロロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[(２−フルオロフェニル)チオ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(２−{[７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(２−{[２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−７−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
８−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−(４−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(２,４−ジクロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−{[２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−クロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−{[８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
８−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−クロロベンゾイル)−２−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(３−メチルブトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−フルオロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−ニトロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(４−ニトロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(４−フルオロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−クロロ−５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド；
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[４−クロロ−２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}ニコチンアミド；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(２,６−ジメトキシピリジン−３−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２,４−ジメトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
３−[(４−クロロベンジル)スルホニル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(４−ブトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
１−(４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}フェニル)エタノン；
２−(４−エチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン；
２−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２,３−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(３−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２,３−ジメチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−メチルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(３,４−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２,４−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−イソプロポキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−フェノキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−クロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}アニリン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−プロピルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン；
２−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
(４−{２−[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]−２−オキソエチル}フェニル)ジメチルアミン；
２−[(２−フルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(３,４−ジメトキシフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(３−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(２−メチル−３−フロイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(１,２,５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−{[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]アセチル}−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２,５−ジメチル−３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−メチルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−イソプロピルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
(２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
２−[(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(３−クロロ−４−メチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−メトキシ−３−チエニル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
(４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−ブトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
１−(４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)エタノン；
８−(４−エチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン；
８−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
３−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−フェノキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(４−tert−ブチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２,３−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２,３−ジメチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−メチルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(３,４−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２,４−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−イソプロポキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
(３−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}アニリン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−プロピルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２−クロロイソニコチノイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン；
８−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
(４−{２−[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]−２−オキソエチル}フェニル)ジメチルアミン；
８−[(２−フルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(３,４−ジメトキシフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(４−クロロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(３−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(２−メチル−３−フロイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(１,２,５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−{[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]アセチル}−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−(２,５−ジメチル−３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−メチルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−チエニルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−イソプロピルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
(２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
およびその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物。
本発明によると、式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")で示される化合物の製造方法であって、
(ａ)式(II)：
Figure 2007509141
 (式中、Ｒ１、ｎ、Ｄ、Ｅ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは式(Ｉ)もしくは(Ｉ')に定義したとおりであるか、またはその保護誘導体である)
で示される化合物、または式(II')：
Figure 2007509141
 (式中、Ｒ１、ｎ、Ｄ、Ｅ、ｘおよびｙは式(Ｉ")に定義したとおりであるか、またはその保護誘導体である)
で示される化合物と、式(III)：
Figure 2007509141
 (式中、ＡおよびＢは式(Ｉ)、(Ｉ')もしくは(Ｉ")に定義したとおりであるか、またはその保護誘導体である；ＬＧは脱離基である)
で示される化合物との反応；または
(ｂ)Ｒ４がＮであり、Ｒ５がＣ＝Ｏである式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物について、上記定義の式(II)または(II')で示される化合物と、式(IＶ)：
Figure 2007509141
 (式中、Ａは式(Ｉ)、(Ｉ')もしくは(Ｉ")に定義したとおりであるか、またはその保護誘導体である)
で示される化合物との反応；および
所望により、工程(ａ)または(ｂ)の後に、
●保護基を除去すること；
●医薬的に許容し得る塩を形成すること；
を含む方法が提供される。
Ｂが基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４は結合であり、Ｒ５はＣ＝Ｏである)である場合、基ＬＧは好ましくはＯＨである。反応はＨＢＴＵと共に、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下に、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で実施する。
Ｂが基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４はＯであり、Ｒ５はＣ＝ＯまたはＳＯ２である)である場合、基ＬＧは好ましくはＣｌである。
Ｂが基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４はＮであり、Ｒ５はＳＯ２である)である場合、基ＬＧは好ましくはＣｌである。
式(II)または(II')で示される化合物と式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示されるイソシアナートとの反応は、適切な溶媒の存在下、適切な温度(例えば、室温)で実施し得る。
式(II)または(II')で示される化合物は、それぞれ式(Ｖ)または(Ｖ')：
Figure 2007509141
 (式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは式(Ｉ)、(Ｉ')もしくは(Ｉ")に定義したとおりであり、Ｐは保護基である)
で示される化合物と、式(ＶI)：
Figure 2007509141
 (式中、Ｅ、Ｒ１およびｎは式(Ｉ)、(Ｉ')もしくは(Ｉ")に定義したとおりであるか、またはその誘導体である；Ｄはアルキルまたは結合である)
で示されるアルデヒド化合物と反応させることにより製造し得る。反応はＤＭＦ／ＨＯＡｃ中、ＮaＢ(ＯＡc)３Ｈの存在下に環境温度で実施しうる。保護基Ｐは適切にはＣＯ２Ｂｕｔなどの基である。
当業者も認めるように、本発明の方法において、原料試薬または中間体化合物の水酸基またはアミノ基などのある種官能基は、保護基によって保護する必要があり得る。従って、式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物の製造では、適当な段階で１つ以上の保護基を除去する場合があり得る。官能基の保護および脱保護については、文献に総括して記載がある(“Protecting Groups in Organic Chemistry” edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973); “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991))。
上記式(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")で示される化合物は、その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物に変換し得る；好ましくは、塩基性付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインなどの塩、または酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
(Ｉ)、(Ｉ')および(Ｉ")で示される化合物は、医薬としての活性、とりわけケモカイン・レセプター(特にＣＣＲ８)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ケモカインの過剰なまたは制御不全の産生により増悪するか、またはそれを原因とするヒトおよび非ヒト動物の症状／疾患を処置(治療または予防)する際に使用し得る。かかる症状／疾患の例は以下のとおりである：
(１)(呼吸気道) 閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息(例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または不治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症))、気管支炎、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎(例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎)、膜性鼻炎(例えば、クループ鼻炎、線維素性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎)、季節性鼻炎(例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎)、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎：
(２)(骨および関節) 痛風、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎性関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症
(３)(皮膚) 掻痒症、強皮症、耳炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎、狼瘡；
(４)(胃腸管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症；クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎などの炎症性腸疾患；腸管外で影響を示す食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹；
(５)(中枢および末梢神経系) 神経変性疾患および痴呆症、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症とその他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病とその他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳障害(ＡＩＤＳ痴呆複合症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィ小体痴呆および脈管性痴呆など、多発性神経障害、例えば、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄多発神経根障害、多病巣性運動神経障害、叢異常症、ＣＮＳ脱髄、例えば、多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性汎脳炎など、神経筋障害、例えば、重症筋無力症およびランバート−イートン症候群、脊髄障害、例えば、局所性痙攣性不全対麻痺、スティッフマン症候群など、新生物随伴症候群、例えば、小脳性変性および脳脊髄炎など、ＣＮＳ外傷、偏頭痛、発作、および髄膜炎などのコレクタム疾患。
(６)(他の組織および全身性疾患) 肝炎、脈管炎、脊椎関節症、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡；紅斑；橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過ＩgＥ症候群、らい腫性らい、特発性血小板減少性紫斑病、術後癒着、および敗血症。
(７)(同種移植片拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
(８) 癌、癌腫および腫瘍の転移、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺および皮膚の転移、とりわけ、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ),悪性メラノーマ、前立腺癌および扁平上皮肉腫。リンパ系統造血系腫瘍、例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、骨髄系統造血系腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病および前骨髄性白血病。間充織細胞起原の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫、およびその他の腫瘍、例えば、メラノーマ、精上皮腫、テトラトカルシノーマ、神経芽細胞腫およびグリオーマ。
(９) 免疫系の全体的な不均衡から生じるすべての疾患およびアトピー性炎症反応の増大に至るすべての疾患。
(１０) 嚢胞性線維症、心臓、脳、末梢四肢およびその他の臓器における再灌流傷害。
(１１) 火傷および慢性皮膚潰瘍
(１２) 生殖系疾患(例えば、排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症)
(１３) 血栓症
(１４) ＨＩＶ感染および他のウイルス感染、細菌感染などの感染症。
従って、本発明は治療に使用する前記定義の式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ＣＣケモカイン・レセプター・サブファミリーに属する疾患、より好ましくは標的ケモカイン・レセプターがＣＣＲ８レセプターである疾患を処置するために使用する。
本発明化合物により処置し得る特定の症状は、喘息、鼻炎および炎症性皮膚障害であり、Ｉ−３０９、ＴＡＲＣ、またはＭＤＣレベルが上昇している疾患である。本発明化合物は喘息および鼻炎、特に喘息を処置するために使用することが好適である。
さらなる局面において、本発明は治療用医薬製造における前記定義の式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。
なおさらなる局面において、本発明はケモカイン・レセプター活性、特にＣＣＲ８活性を変調することが有益であるヒトの疾患または症状を治療するための医薬の製造における上記定義の式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。
本明細書の文面において、「治療」という用語は、特にそれに反する指示がない限り、「予防」の意味も含む。用語「治療的」および「治療的に」も同様に解釈すべきである。
本発明はなおさらにケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ８)レセプターに結合する場合のケモカイン介在疾患を処置する方法であって、治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた喘息および鼻炎などの呼吸器疾患に罹患している患者、またはその危険のある患者における当該疾患の処置方法であって、治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を当該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療用途において、投与すべき用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および指定の障害によって変わる。
式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物はそれ自体でも使用し得るが、式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物／塩／溶媒和物(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせた医薬組成物の形態で一般に投与される。投与様式により、該医薬組成物は、好ましくは、０.０５なしし９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは、０.０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは、０.１０ないし７０％ｗ、さらにより好ましくは、０.１０ないし５０％ｗの有効成分を含有してなる(重量パーセントはすべて組成物の総量に基づく)。
本発明はまた医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせた上記定義の式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに本発明医薬組成物の製造法であって、式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。
該医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的に、または全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与により、あるいは溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、あるいは皮下投与により、あるいは坐剤の形態で直腸投与によるか、または経皮的に投与し得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与する。
さらに本発明は組合わせ治療剤に関し、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗しょう症のいずれか１つの処置用治療剤および／または薬剤と、本発明化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、または式(Ｉ)、(Ｉ')または(Ｉ")で示される化合物を含有してなる医薬組成物もしくは製剤を、同時にまたは連続的に投与する。
とりわけ、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎などの炎症性疾患の処置のためには、本発明化合物を、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体(レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７など)およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子(エンブレル(Enbrel; 登録商標)など)のＴＮＦ−αインヒビター、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビター(ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類；メフェナム酸などのフェナメート類；インドメタシン、スリンダク、アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチレート類)、ＣＯＸ−２インヒビター(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど)、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤などの薬剤と組合わせ得る。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、アボット−７９１７５、アボット−８５７６１、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類、２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類、ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン類、化合物ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などなどのインドールおよびキノリン化合物との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対するレセプターアンタゴニストであって、Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オン類、ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物、オンタゾラストなどのベンゾキサラミン類、ＢIIＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミドアミド類、およびザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５からなる群より選択されるアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームのインヒビターを含むＰＤＥ４インヒビターとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミンＨ２レセプター・アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、胃保護Ｈ２レセプター・アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮因子交感神経興奮薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、抗コリン作動性薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、β１−ないしβ４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類、クロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン・レセプター(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣薬との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、吸引グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの全身性副作用の少ない組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ、とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２などとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ケモカイン・レセプター機能の他のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーとして)、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーとして)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーとしてのＣＸ３ＣＲ１との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、抗ウイルス剤、例えば、ビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、およびバラントなどの抗敗血症薬などとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、心血管用剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断剤、スタチンなどの脂質低下剤、フィブレート、β−遮断剤、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集インヒビターなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ＣＮＳ薬、例えば、抗うつ剤(セルトラリンなど)、抗パーキンソン薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレジンおよびラサギリンなどのＭＡＯＢインヒビター、タスマールなどのcomＰインヒビター、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼのインヒビターなど)、および抗アルツハイマー薬、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリホネートなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、(i) トリプターゼインヒビター、(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト、(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター、(iv) ＩＭＰＤＨインヒビター、(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの接着分子インヒビター、(vi) カテプシン、(vii) ＭＡＰキナーゼインヒビター、(viii) グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、(ix) キニン−Ｂ１−およびＢ２−レセプターアンタゴニスト、(x) 抗痛風薬、例えば、コルヒチン、(xi) キサンチンオキシダーゼインヒビター、例えば、アロプリノール、(xii) 尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン、(xiii) 成長ホルモン分泌促進剤、(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)、(xv) 血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、(xvi) 線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、(xviii) カプサイシンクリーム、(xix) ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)、およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３レセプターアンタゴニスト、(xx) ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター、(xxi) ＴＮＦα変換酵素インヒビター(ＴＡＣＥ)、(xxii) 誘発型一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)インヒビター、または(xxiii) ＴＨ２細胞上に発現される誘引物質レセプター−同類分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)などとの組合わせに関する。
また本発明化合物は、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはホソマックスなどの骨粗しょう症用剤、およびＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートなどの免疫抑制剤と組合わせて使用することもできる。
また本発明化合物は、骨関節症処置用の既存の治療薬と組合わせて使用することもできる。組合せに使用すべき適切な薬剤は、標準的な非ステロイド系抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、フェナメート類(メフェナム酸など)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン(フェニルブタゾンなど)、サリチレート類(アスピリンなど)、ＣＯＸ−２インヒビター(セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなど)、鎮痛剤および関節内治療薬(コルチコステロイドおよびヒアルガン、シンビスクなどのヒアルロン酸類など)、およびＰ２Ｘ７レセプターアンタゴニストなどである。
また本発明化合物は、癌処置用の既存の薬剤と組合わせて使用することもできる。組合わせて使用する適切な薬剤は以下のとおりである：
(i) 抗増殖性／抗新生物性薬とその組合せ、医腫瘍学に使用する場合の、例えば、アルキル化剤(例：シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)、抗代謝物(例：５−フルオロウラシルおよびテガフルなどフルオロピリミジンなどの抗葉酸類、ラルチトレキシド、メトトレキセート、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール；登録商標))、抗腫瘍性抗生物質(例：アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシン)、有糸分裂阻害剤(例：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；タキソールおよびタキソテールなどのタキソイド)、およびトポイソメラーゼインヒビター(例：エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii) 細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン薬(例：タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン・レセプター・ダウンレギュレーター(例：フルベストラント)、抗アンドゲン剤(例：ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストおよびＬＨＲＨアゴニスト(例：ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例：酢酸メゲステロール)、アロマターゼインヒビター(例：アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエクゼメスタン)およびフィナステリドなどの５α−リダクターゼのインヒビター；
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例：マリマスタットなどのメタロプロティナーゼインヒビター、およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子レセプター機能のインヒビター)；
(iv) 増殖因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例：抗−erbb２抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(Herceptin(商標))]および抗−erbb１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ・インヒビター、チロシンキナーゼ・インヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼ・インヒビター、例えば、表皮増殖因子ファミリーのインヒビター(例：ＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ・インヒビター、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アシルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーおよび、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビターである；
(v) 抗血管形成剤、例えば、血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ビバシズマブ(bevacizumab)[アバスチン(AvastinTM)]、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４)および他のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ３機能のインヒビターおよびアンギオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチン(Combretastatin)Ａ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii) アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ２５０３などの上記掲載の標的を目標とする治療剤、抗ras アンチセンス；
(viii) 遺伝子治療方法、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌性ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのＧＥＥＰＴ法(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の寛容性を増大させる方法；および
免疫療法による方法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインを形質移入することなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボまたはインビボ方法、Ｔ細胞アネルギーを増大させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
一般的手法
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは、バリアン・イノバ(Inova)４００ＭＨｚ、ブルーカー・アバンス(Bruker Avance)ＤＲＸ４００またはバリアン・マーキュリー−ＶＸ３００ＭＨｚ装置により記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ１.９５ｐｐｍ)またはメタノール−ｄ４(δＨ３.３１ｐｐｍ)の中心ピークを内部基準として使用した。
カラム・クロマトグラフィーはシリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、メルク)により実施した。
ＬＣ−ＭＳ条件：
方法Ａ：装置エイジレント(Agilent)１１００、カラム：ウォーターズシンメトリー２.１×３０ｍｍ、Ｃ１８ ３.５μｍ、質量ＡＰＣＩ、流速０.７ml／分、波長２２０ｎｍ、溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、勾配５〜９５％／Ｂ８分、９５％Ｂ２分。保持時間(ＲＴ)は分で記録する。
方法Ｂ：質量スペクトル計−フィンニガン(Finnigan)ＴＳＱ７００(正または負のイオンモードで操作するエレクトロスプレー源装着)。ＨＰ１０５０システム、２.０ml／分で実施し、２００μＬ／分を分割してＥＳＩ源(２５４ｎｍのインラインＨＰ１０５０単一波長ＵＶ検出計を備える)に送る。
移動相
Ａ)水０.１％ギ酸；Ｂ)アセトニトリル０.１％ギ酸
勾配
Figure 2007509141
 カラム−ヒギンス・クリピウス(Higgins Clipeus)Ｃ１８ ５ｕｍ１００×３.０ｍｍ
方法Ｃ：質量スペクトル計−正のイオンモードで操作するエレクトロスプレー源を装着したプラットホームＬＣＴ。ウォーターズ１５２５ lc ポンプ、１.０ml／分で実施、ＨＴＳ ＰＡＬ自動サンプル採取装置、１００μｌ／分を分割してＥＳＩ源(２５４ｎｍのインライン・ウォーターズＵＶ２４８８二重波長ＵＶ検出計およびセデックスＥＬＳ検出を備える)に送る。
移動相
Ａ)水０.１％ギ酸；Ｂ)アセトニトリル０.１％ギ酸
勾配
Figure 2007509141
 カラム−ヒギンス・クリピウス(Higgins Clipeus)Ｃ１８ ５ｕｍ１００×３.０ｍｍ
方法Ｄ：質量スペクトル計−正のイオンモードで操作するエレクトロスプレー源を装着したプラットホームＬＣＴ。ウォーターズ１５２５ lc ポンプ、２.０ml／分で実施、ＨＴＳ ＰＡＬ自動サンプル採取装置、２００μＬ／分を分割してＥＳＩ源(２５４ｎｍのインライン・ウォーターズＵＶ２４８８二重波長ＵＶ検出計およびセデックスＥＬＳ検出を備える)に送る。
移動相
Ａ)水０.１％ギ酸；Ｂ)アセトニトリル０.１％ギ酸
勾配
Figure 2007509141
 カラム−ウォーターズ・アトランティスｄＣ１８ ３ｕｍ４.６×２０ｍｍＩＳカラム
方法Ｅ：質量スペクトル計−正および負のイオンモードで操作するエレクトロスプレー源を装着したプラットホームＬＣ。ＨＰ１１００システム、２.０ml／分で実施し、２００μＬ／分を分割してＥＳＩ源(インラインＨＰ１１００ＤＡＤ検出およびセデックスＥＬＳ検出を備える)に送る。
移動相
Ａ)水０.１％ギ酸；Ｂ)アセトニトリル０.１％ギ酸
勾配
Figure 2007509141
 カラム−ルナ３ｕＣ１８(２)３０×４.６ｍｍ
方法Ｆ：質量スペクトル計−正および負のイオンモードで操作するエレクトロスプレー源を装着したプラットホームＺＱ。ＨＰ１１００システム、２.０ml／分で実施し、２００μＬ／分を分割してＥＳＩ源(インラインＨＰ１１００ＤＡＤ検出およびセデックスＥＬＳ検出を備える)に送る。
移動相
Ａ)水０.１％ギ酸；Ｂ)アセトニトリル０.１％ギ酸
勾配
Figure 2007509141
 カラム−ルナ３ｕＣ１８(２)３０×４.６ｍｍ
逆相高速液体クロマトグラフィーは、Ｃ１８−７μｍ１２０Ａシリカを容れたジェネシスＨＰＬＣカラム(ref. １６Ｒ１０９８５、１００ｍｍ×２２.５ｍｍ)、またはＣ１８ ５μｍを容れたピュロスフェア(Purospher)ＳＴＡＲ(５０ｍｍ×２１.２ｍｍ)、溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、流出：１５ml／分、を用いて実施した。
特に断りのない限り、出発原料は市販品を利用した。溶媒および市販の試薬類はすべて実験室等級のものとし、受領したまま使用した。
以下の略号を使用する：
ＨＢＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＭＰ＝１−Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
化合物はＡＣＤ命名ソフトウエア(バージョンＡＣＤ／ラボ６.００(構築６.０６／２００２年６月１１日)に従い、命名する。
製造手法
実施例１
３−ベンゾイル−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
ａ) ９−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(３.４４mmol、１.００ｇ)、安息香酸(３.４４mmol、０.４２ｇ)、ＤＩＥＡ(６.８８mmol、１.１８ml)およびＨＢＴＵ(３.４４mmol、１.３１ｇ)をＮＭＰ(５ml)中で混合し、室温で１時間激しく攪拌した。水を加え、混合物をＥtＯＡcで抽出した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより標題化合物(０.９４ｇ、７６％)を得た。
APCI-MS m/z: 303.2, 359 [MH+]
ｂ) ３−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
９−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(３.６９mmol、１.３２ｇ)をトリフルオロ酢酸(ＣＨ２Ｃｌ２中１０％)中で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラムに負荷した。アンモニア／メタノールにより標題化合物を遊離アミンとして溶出した(０.９９ｇ、＞１００％)。
APCI-MS m/z: 259 [MH+]
ｃ) ３−ベンゾイル−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
３−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(０.０３１mmol、８.０mg)をＮＭＰ(３００μｌ)および酢酸(６０μｌ)に溶解し、２−エトキシベンズアルデヒド(０.０６２mmol、８.７μｌ)およびＮaＣＮＢＨ３／樹脂(０.０６２mmol、１５.０mg)を加えた。混合物を１時間振盪した。樹脂を除去し、分取ＨＰＬＣにより純品の標題化合物を得た(８.０mg、６６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.64 (brs, 1H), 7.53-7.27 (m, 7H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.12 (brd, 2H), 3.8-3.3 (brm, 4H), 3.3-3.1 (brm, 2H), 2.9-2.7 (brm, 2H), 2.1-2.0 (brt, 2H), 1.85-1.80 (brd, 2H), 1.7-1.4 (brm, 4H), 1.44 (brt, 3H)。
APCI-MS m/z: 393 [MH+]
実施例１にて使用した一般的手法に従い、以下の化合物を製造した。
３−ベンゾイル−９−(２−メトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.64 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.27 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (brs, 2H), 3.5-3.3 (brm, 4H), 2.9-2.7 (brm, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.85-1.80 (brd, 2H), 1.7-1.4 (brm, 4H)。
APCI-MS m/z: 379 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2007509141
 1H NMR (400 MHz,, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 7H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.40 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 475/477 (3:1) [MH+]
３−ベンゾイル−９−(３−メトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.61分 m/z 380 (MH+)
３−ベンゾイル−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS RT: 4.08分 m/z 417 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(３,５−ジメトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.79分 m/z 409 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(３−メチルベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.77分 m/z 364 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(３−クロロベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.80分 m/z 383 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(３−フルオロ−２−メチルベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.77分 m/z 381 (MH+)
３−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−９−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.05分 m/z 405 (MH+)
３−ベンゾイル−９−[３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.21分 m/z 433 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(２−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.64分 m/z 397 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.89分 m/z 381 (MH+)
３−ベンゾイル−９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.54分 m/z 455 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(５−ブロモ−２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.30分 m/z 471 (MH+)
３−ベンゾイル−９−(３−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.90分 m/z 393 (MH+)
実施例２
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
スキーム１
Figure 2007509141
ａ) ３−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(０.７５ｇ、２.９mmol)、２−エトキシベンズアルデヒド(０.６４６ｇ、４.３mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.２３ｇ、５.８mmol)をＤＭＦ(１６ml)と酢酸(４.５ml)中、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水(２０ml)で希釈し、飽和ＮaＣＯ３にてｐＨ８〜９に調整した。生成物をＥtＯＡcで抽出し、水洗し、乾燥して溶媒を蒸発させた。得られる物質を塩化メチレン(３０ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。蒸発後の残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸ樹脂に吸着させた。生成物を１０％アンモニア／ＭｅＯＨで溶出し、濾液を蒸発させて標題化合物を得た(６６４mg、７９％)。
スキーム２
Figure 2007509141
ｂ) ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
３−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(１.０当量)、４−エチル安息香酸(１.２当量)、ＤＩＥＡ(２.３当量)およびＨＢＴＵ(１.０当量)をＮＭＰ(３７０μｌ)中で混合し、室温で１８時間、激しく攪拌した。分取ＨＰＬＣにより純品の標題化合物を得た。
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.50分 m/z 421 (MH+)
実施例２にて使用した一般的手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
 ３−(シクロヘキシルカルボニル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.12 (m, 8H), 2.63 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 9H), 1.51 - 1.22 (m, 10H)
APCI-MS m/z: 400 [MH+]
Figure 2007509141
 ３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−メチルブタノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.12 (m, 8H), 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (m, 5H), 0.96 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 373 [MH+]
Figure 2007509141
 ３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(４−メチルフェニル)プロパノイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.06 (m, 8H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.32 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 3H), 1.51 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 435 [MH+]
Figure 2007509141
 ３−[(４−クロロフェニル)アセチル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.55 (m, 2H), 3,42 - 3.17 (m, 6H), 1.98 (d, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.48 - 1.45 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 441 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2007509141
 1H NMR (400 MHz,, CD3OD) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 5H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45 (app d, 2H), 4.25 (s, 1/2×2H), 4.14 (s, 1/2×2H), 4.02 (s, 1/2×2H), 3.92 (s, 1/2×2H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.27 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 447/449 (3:1) [MH+]
３−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.78分 m/z 428 (MH+)
(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.32分 m/z 436 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.35分 m/z 469 (MH+)
３−(４−ブトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.96分 m/z 465 (MH+)
１−(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)エタノン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.81分 m/z 435 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.00分 m/z 444 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.89分 m/z 485 (MH+)
３−(４−tert−ブチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.96分 m/z 449 (MH+)
４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.90分 m/z 418 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.56分 m/z 473 (MH+)
３−(２,３−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.46分 m/z 461 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.04分 m/z 423 (MH+)
３−(２,３−ジメチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.29分 m/z 421 (MH+)
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.34分 m/z 427 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−メチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.21分 m/z 407 (MH+)
３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.69分 m/z 461 (MH+)
３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.82分 m/z 453 (MH+)
３−(２,４−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.55分 m/z 461 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−イソプロポキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.51分 m/z 451 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.90分 m/z 485 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.53分 m/z 443 (MH+)
３−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.97分 m/z 453 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(１−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.42分 m/z 443 (MH+)
(３−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.22分 m/z 436 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.66分 m/z 471 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.02分 m/z 423 (MH+)
(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジエチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.24分 m/z 464 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−プロピルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.81分 m/z 435 (MH+)
３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.74分 m/z 428 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS RT: 4.56分 m/z 461 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.60分 m/z 461 (MH+)
３−(２−エトキシベンジル)−９−(キノリン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.23分 m/z 444 (MH+)
３−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.46分 m/z 441 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.43分 m/z 490 (MH+)
[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル]ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.97分 m/z 498 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.88分 m/z 531 (MH+)
１−[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル]エタノン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.42分 m/z 497 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.01分 m/z 483 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.58分 m/z 506 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.88分 m/z 519 (MH+)
３−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.51分 m/z 480 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−tert−ブチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.41分 m/z 511 (MH+)
４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.52分 m/z 480 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 7.18分 m/z 540 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジクロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.99分 m/z 523 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(３−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.61分 m/z 485 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジメチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.84分 m/z 483 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.88分 m/z 489 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−メチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.77分 m/z 469 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.41分 m/z 515 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−イソプロポキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.01分 m/z 513 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.35分 m/z 547 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.03分 m/z 505 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.68分 m/z 489 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.57分 m/z 515 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(１−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.92分 m/z 505 (MH+)
[３−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル]ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.85分 m/z 498 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.60分 m/z 485 (MH+)
[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル]−ジエチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.83分 m/z 526 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−クロロイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.39分 m/z 490 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.07分 m/z 523 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.10分 m/z 523 (MH+)
３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(キノリン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.84分 m/z 506 (MH+)
実施例３
３−ベンゾイル−９−(２−プロポキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
ａ) ２−プロポキシベンズアルデヒド
サリチルアルデヒド(０.８２mmol、８７μｌ)とＤＭＦ(２５０μｌ)との溶液に、ＮaＨ(６０％、０.８５mmol、３４mg)を加えた。１−ブロモプロパン(０.８５mmol、９４μｌ)を滴下し、混合物を４時間攪拌した。この混合物を水とＥtＯＡcに分配し、有機層を洗浄し、蒸発させて、純度８０％の標題化合物を得た(８９mg、６６％)。
APCI-MS m/z: 165 [MH+]
ｂ) ３−ベンゾイル−９−(２−プロポキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
３−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(０.０６２mmol、１６mg)をＮＭＰ(４００μｌ)および酢酸(２００μｌ)に溶かし、２−プロポキシベンズアルデヒド(０.１２４mmol)およびＮaＣＮＢＨ３／樹脂(０.１２４mmol、３０mg)を加えた。混合物を１時間振盪した。樹脂を濾去し、分取ＨＰＬＣにより、純品の標題化合物を得た(８mg、３２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.64 (brs, 1H), 7.53-7.36 (m, 7H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.31 (brs, 2H), 4.10 (brd, 2H), 3.8-3.1 (brm, 6H), 2.9-2.7 (brm, 2H), 2.1-2.0 (brt, 2H), 1.90-1.80 (brd, 4H), 1.7-1.4 (brm, 4H), 1.05 (brt, 3H)。
APCI-MS m/z: 407 [MH+]
実施例３にて使用した一般手法に従って、以下の化合物を製造した。
３−ベンゾイル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.59 (brs, 1H), 7.55-7.35 (m, 7H), 7.04 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.30 (brs, 2H), 3.8-2.7 (brm, 10H), 2.2-2.0 (brm, 3H), 1.82 (brd, 2H), 1.7-1.4 (brm, 4H), 1.06 (brd, 6H)。
APCI-MS m/z: 421 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2007509141
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (app d, 2H), 4.24 (s, 1/2×2H), 4.12 (s, 1/2×2H), 4.03 (s, 1/2×2H), 3.91 (s, 1/2×2H), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.16 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.08 (app t, 6H)
APCI-MS m/z: 427/429 (3:1) [MH+]
実施例４
３−ベンゾイル−９−[２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
ａ) ２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ベンズアルデヒド
サリチルアルデヒド(０.８２mmol、８７μｌ)とＤＭＦ(２５０μｌ)との溶液に、ＮaＨ(６０％、０.８５mmol、３４mg)を加えた。２−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(１.０４mmol、１１８μｌ)を滴下し、混合物を９０℃で４時間攪拌した。この混合物を水とＥtＯＡcに分配し、有機層を洗浄し、蒸発させて標題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 207 [MH+]
ｂ) ３−ベンゾイル−９−[２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
３−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(０.０６２mmol、１６mg)をＮＭＰ(４００μｌ)および酢酸(２００μｌ)に溶解し、２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ベンズアルデヒド(０.１２４mmol)およびＮaＣＮＢＨ３／樹脂(０.１２４mmol、３０mg)を加えた。混合物を１時間振盪した。樹脂を濾去し、分取ＨＰＬＣにより、純品の標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.33 (brs, 1H), 7.47-7.35 (m, 7H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.32 (brs, 2H), 4.10 (brd, 1H), 3.9-3.3 (m, 9H), 2.99 (brs, 2H), 2.2-1.4 (m, 11H)。
APCI-MS m/z: 449 [MH+]
実施例４にて使用した一般手法に従って、以下の化合物を製造した。
３−ベンゾイル−９−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.36 (brs, 1H), 7.56-7.35 (m, 7H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.8-3.3 (m, 9H), 2.96 (brs, 2H), 2.2-1.4 (m, 13H)。
APCI-MS m/z: 463 [MH+]
３−ベンゾイル−９−{２−[(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 11.85 (brs, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.18 (brs, 2H), 3.8-2.6 (brm, 8H), 2.42 (brs, 3H), 2.28 (brs, 3H), 2.10 (brt, 2H), 1.76 (brd, 2H), 1.6-1.4 (brm, 4H)。
APCI-MS m/z: 474 [MH+]
{２−[(９−ベンゾイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)メチル]フェノキシ}アセトニトリル・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.27 (brs, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.24 (brs, 2H), 3.8-3.6 (brm, 2H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.9-2.7 (brm, 2H), 2.35 (brt, 2H), 1.76 (brd, 2H), 1.6-1.4 (brm, 4H)。
APCI-MS m/z: 404 [MH+]
実施例５
３−(２−プロポキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ａ) ９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(１.７２mmol、５００mg)、ニコチン酸(１.７２mmol、２１２mg)、ＤＩＥＡ(３.４４mmol、５８９μｌ)およびＨＢＴＵ(１.７２mmol、６５２mg)をＮＭＰ(２.５ml)中で混合し、室温で１時間、激しく攪拌した。水を加え、その混合物をＥtＯＡcで抽出した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより標題化合物を得た(４７６ｇ、７７％)。
APCI-MS m/z: 304 [MH+]
ｂ) ３−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(１.３２mmol、４７６mg)をトリフルオロ酢酸(ＣＨ２Ｃl２中１０％)中で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラムに負荷した。アンモニア／メタノールで溶出し、標題化合物を遊離アミンとして得た。
APCI-MS m/z: 260 [MH+]
ｃ) ３−(２−プロポキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
３−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(０.０６２mmol、１６.０mg)をＮＭＰ(４００μｌ)および酢酸(２００μｌ)に溶かし、２−プロポキシベンズアルデヒド(０.１２４mmol)およびＮaＣＮＢＨ３／樹脂(０.１２４mmol、３０.０mg)を加えた。混合物を１時間振盪した。樹脂を濾去し、分取ＨＰＬＣにより、純品の標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.47 (brs, 1H), 8.83-8.77 (m, 2H), 8.2-8.1 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.50-3.40 (brm, 4H), 2.84 (brs, 2H), 2.09 (brt, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.7-1.4 (brm, 4H), 1.06 (brs, 3H)。
APCI-MS m/z: 408 [MH+]
実施例６
２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・二塩酸塩(０.１１mmol、４２mg)、塩化４−クロロベンゼンスルホニル(０.１３mmol、２８mg)およびＤＩＥＡ(０.３３mmol、５６μｌ)をＤＭＦ(５００μｌ)中で混合し、室温で一夜、激しく攪拌した。水とＣＨ３ＣＮ(１：１、１ml)を加え、分取ＨＰＬＣにより純品の標題化合物を得た(４７mg、７２％)。
Figure 2007509141
 1H NMR (400 MHz,, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H)
APCI-MS m/z: 483/485 (3:1) [MH+]
実施例７
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩
スキーム１
Figure 2007509141
ａ) ３−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩(１.０ｇ、３.４４mmol)、２−イソブトキシベンズアルデヒド(０.６１２ｇ、３.４４mmol)、トリエチルアミン(０.７１８ml、５.１６mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.０２ｇ、４.８１mmol)およびジクロロメタン(２５ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、蒸発乾固して油状物を得た。この油状物をジクロロメタン(２５ml)に溶かし、次いでトリフルオロ酢酸(５ml)を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、橙黄色の油状物を得た。これを酢酸エチルに溶かし、１Ｍ塩酸で洗浄(３×)した。併合した水層を濃縮し、トルエンと共沸蒸留し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物(１.２ｇ、３.０９mmol)を灰白色の固体として得た。
スキーム２
Figure 2007509141
ｂ) ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩
３−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩(４２mg、０.１１mmol、１当量)、イソニコチン酸(１８mg、０.１４mmol、１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(８６μｌ、０.５０mmol、４.５当量)および乾燥ジクロロメタン(４ml)からなる溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウム(４６mg、０.１２mmol、１.０５当量)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで濃縮し、イソリュート(Isolute; 登録商標)フラッシュＮＨ２カートリッジによるクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(勾配１０：９０〜５０：５０、v/v)で溶出して、油状物を得た。この油状物を次いでメタノール溶液中１.２５Ｍ塩酸でトリチュレートし、灰白色の固体を得た。これを濾過し、減圧下に乾燥して、標題化合物(３２mg、５９％)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD 、NaOD 添加): δ 8.65 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (ddd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.53 (br m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.60 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
LCMS (方法Ｃ): RT = 5.98分; 422 (M+H)＋。
実施例７にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
Figure 2007509141
Figure 2007509141
Figure 2007509141
Figure 2007509141
実施例８
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
スキーム１
Figure 2007509141
ａ) ２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸tert−ブチル
２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩(８００mg、２.８９mmol、１当量)、２−ピリジル酢酸塩酸塩(５００mg、２.８９mmol、１当量)、トリエチルアミン(１.２ml、８.６８mmol、３当量)および乾燥ジクロロメタン(１２ml)からなる溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウム(１.１ｇ、２.８９mmol、１当量)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を単離し、乾燥(ＭgＳＯ４)し、濃縮して暗橙色の油状物を得た；これをシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、メタノールとジクロロメタンとの混合物(４：９６、v/v)で溶出して、標題化合物(１.２ｇ、定量的)を暗黄色の油状物として得た。
LCMS (方法Ｅ): RT = 2.19分; 360 (M+H)+。
スキーム２
Figure 2007509141
ｂ) ２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸tert−ブチル(１.０４ｇ、２.８９mmol)とジクロロメタン(４ml)との溶液に、トリフルオロ酢酸(２ml)を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して油状物とし、これを酢酸エチルに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、水層をジクロロメタンで洗浄(２×)し、次いで、酢酸エチルで洗浄(２×)した。併合した有機層を濃縮して、標題化合物(２５０mg、３３％)を黄色の油状物として得た。
LCMS (方法Ｅ): RT = 0.34分; 260 (M+H)+。
スキーム３
Figure 2007509141
ｃ) ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン(２５０mg、０.９０mmol)、２−イソブトキシベンズアルデヒド(１６０mg、０.９０mmol)およびジクロロエタン(５ml)からなる溶液を室温で１.５時間攪拌し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２８６mg、１.３５mmol)を加えた。一夜攪拌した後、反応混合物を濃縮して橙黄色の油状物を得た；これをシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとジクロロメタン(４：９６、v/v)で溶出して黄色の油状物を得た。この黄色の油状物をメタノール中１Ｍ塩酸でトリチュレートし、標題化合物(８０mg、１８％)を淡黄色の固体として得た。
LCMS (方法Ｂ): RT = 3.66 分; 422 (M+H)+。
実施例９
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩
スキーム１
Figure 2007509141
ａ) ９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩(２９３mg、１.０mmol)、２−イソブトキシニコチン酸(２１４mg、１.１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３８５μｌ、２.２mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(９.５ml)からなる溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウム(４００mg、１.０５mmol)を加えた。この溶液を１時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(２×)。併合した有機層を水、食塩水で洗い、次いで乾燥(Ｎa２ＳＯ４)し、濃縮して粘稠なゴム状物質を得た。このゴム状物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとシクロへキサンとの混合物(勾配２５：７５ないし７０：３０、v/v)で溶出して、標題化合物(４０３mg、９４％)を無色の粘稠なゴム状物質として得た。
スキーム２
Figure 2007509141
ｂ) ９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル
９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(１００mg、０.２３mmol)と乾燥テトラヒドロフラン(２.５ml)との溶液に、窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム(１８mg、０.４７mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応をクエンチし、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した(３×)。併合した有機層を食塩水で洗浄し、濃縮してゴム状物質を得た；これをイソリュート(Isolute; 登録商標)フラッシュＳＣＸ−２カートリッジによるクロマトグラフィーに付し、メタノール中２Ｍアンモニアにより溶出して、標題化合物(４６mg、４８％)を無色の油状物として得た。
LCMS (方法Ｅ): RT = 2.45 分; 418 (M+H)+。
スキーム３
Figure 2007509141
ｃ) ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩
９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル(４３mg、０.１mmol)と乾燥ジクロロメタン(３ml)との溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、油状残渣を得た。この油状残渣を０℃でジクロロメタン(３ml)に懸濁し、これにジイソプロピルエチルアミン(０.１７９μｌ、１.０mmol)を加え、次いで塩化４−クロロベンゾイル(２２mg、０.１２６mmol)を加えた。反応混合物を一夜攪拌放置し、濃縮して、酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物(９７：３、v/v)によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し、淡褐色の油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル中２Ｍ塩酸でトリチュレートし、標題化合物(５０mg、９５％)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, NaOD 添加): δ 8.02 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.71 (br m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (br m, 2H), 2.52 (br m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.60 (br m, 6H), 1.45 (br m, 2H), 1.04 (d, 6H).
LCMS (方法Ｃ): RT = 7.33分; 456 & 458 (M+H)＋。
実施例９にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
実施例１０
９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−３−チエニル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド
Figure 2007509141
３−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩(３２mg、０.１０mmol)、イソシアン酸３−チエニル(３８mg、０.３０mmol)およびジクロロメタン(１ml)からなる溶液を１８時間攪拌した。この反応混合物に、ポリマー結合トリス(２−アミノエチル)アミン(１００mg)を加え、さらに１時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、イソリュート(Isolute; 登録商標)フラッシュＳＣＸ−２カートリッジによる精製に付し、メタノールおよびジクロロメタン(１：１、v/v)、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアにより溶出して、標題化合物(４０mg、８９％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.29 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (td, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.46 (br m, 4H), 2.55 (br m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.58 (br m, 4H), 1.49 (br m, 4H), 1.07 (d, 6H)。
LCMS (方法Ｆ): RT = 2.28 分; 442 (M+H)＋。
実施例１０にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
Figure 2007509141
Figure 2007509141
実施例１１
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(２−チエニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
Figure 2007509141
 ３−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・二塩酸塩(３２mg、０.１０mmol)、塩化チオフェン−２−スルホニル(５５mg、０.３０mmol)、トリエチルアミン(４０μｌ、０.３０mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(２.４mg、０.０２mmol)およびジクロロメタン(２ml)からなる溶液を１８時間攪拌した。ポリマー結合トリス(２−アミノエチル)アミン(１６０mg)を加え、さらに３時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、イソリュート(Isolute; 登録商標)フラッシュＳＣＸ−２カートリッジによる精製に付し、メタノールおよびジクロロメタン(１：１、v/v)、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアにより溶出して、標題化合物(１９.３mg、４２％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CD３OD): δ 7.82 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (td, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (br t, 4H), 2.46 (br t, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.56 (br t, 4H), 1.41 (br t, 4H), 1.04 (d, 6H)。
LCMS (方法Ｅ): RT= 2.55 分; 463 (M+H)＋。
実施例１１にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
Figure 2007509141
実施例１２
３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸
Figure 2007509141
 ３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸ベンジル(実施例７に従い製造)(９１mg、０.１６mmol)、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)、およびエタノール(５ml)からなる溶液を、水素雰囲気下、ＴＬＣで出発原料の完全な消費が示されるまで、攪拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、セライトをエタノールで洗って、濾液を濃縮し、粗製の油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物(６０mg、８１％)を得た。
LCMS (方法Ｃ): RT = 7.79分; 465 (M+H)＋。
実施例１２にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
実施例１３
(３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸
Figure 2007509141
 (３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸エチル(実施例７に従い調製)(７１mg、０.１４mmol)とメタノール(３ml)との溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液(２ml)を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、粘稠な油状物を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物(４８mg、７１％)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.30-7.10 (m, 6H), 6.95 (t and d, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.45-3.20 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.00 (q, 1H), 1.50-1.30 (m, 8H), 1.00 (d, 6H);
LCMS (方法Ｃ): RT = 7.38 分; 479 (M+H)。
実施例１４
[{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}(フェニル)アミノ]酢酸
Figure 2007509141
 ２,２'−(フェニルイミノ)二酢酸(５２mg、０.２５mmol)を最少量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、次いで、ポリマー支持カルボジイミド(２５０mg、０.３mmol、１.２mmol／ｇ負荷)とジクロロメタン(３ml)とのスラリーに加えた。この混合物を４０分間攪拌し、次いで、３−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(５７mg、０.１８mmol)とジクロロメタン(１ml)との溶液を加えた。得られる混合物を室温で一夜攪拌し、その反応物を濾過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗った。濾液を濃縮して固体とした。この固体を逆相分取ＨＰＬＣに付し、アセトニトリルと水(勾配、１０：９０ないし９０：１０、v/v)で溶出し、標題化合物(５６mg、５０％)を得た。
LCMS (方法Ｆ): RT = 2.36 分; 508 (M+H)＋。
実施例１４にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
Figure 2007509141
実施例１５
実施例３に記載した一般的手法に従い、以下の化合物を製造した；ここで、樹脂上ＮaＣＮＢＨ３の代わりにＮaＢＨ(ＯＡc)３を使用し、溶媒としてＮＭＰの代わりにＤＭＦを使用した。粗製の反応混合物をメタノール／水で希釈し、ＳＣＸカラムに負荷した。カラムをＭeＯＨで洗い、標題化合物をアンモニア／メタノールで溶出した。一部の化合物はさらに分取ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１５の分取ＨＰＬＣの条件：クロマジル(Kromasil)ＫＲ−１００−５−Ｃ１８カラム(２５０×２０ｍｍ、アクゾ・ノーベル)とし、アセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ含有)混合物を流速１０ml／分で分取ＨＰＬＣに用いた。
３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[(２,６−ジクロロベンジル)オキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 7.61 - 7.35 (m, 9H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 16H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 1.94 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.36 (m, 6H)
LC-MS: m/z 557 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.26 (m, 7H), 7.21 - 7.01 (m, 4H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75 (s, 5H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.06 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.40 (m, 6H)
LC-MS: m/z 505 [MH+]
３−[２−(tert−ブチルチオ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 6H), 2.02 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.38 (m, 6H), 1.30 (s, 9H)
LC-MS: m/z 471 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−２−イルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 (dt,1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.31 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.50 - 3.34 (m, 10H), 3.26 - 3.06 (m, 6H), 2.03 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.86 - 1.37 (m, 8H)
LC-MS: m/z 476 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(３,５−ジエトキシピリジン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.53 (m, 6H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LC-MS: m/z 472 [MH+]
２−(２−{[９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル
1H NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 7.74 (dd, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 4H), 1.56 - 1.33 (m, 8H)
LC-MS: m/z 500 [MH+]
実施例１６
実施例１に記載した一般的手法に従い、以下の化合物を製造した；ただし、溶媒としてＮＭＰの代わりにＤＭＦを使用した。粗製の反応混合物をメタノール／水で希釈し、ＳＣＸカラムに負荷した。カラムをＭeＯＨで洗い、標題化合物をアンモニア／メタノールで溶出した。一部の化合物はさらに分取ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。実施例１６での分取ＨＰＬＣの条件は、使用する場合、クロマジル(Kromasil)ＫＲ−１００−５−Ｃ１８カラム(２５０×２０ｍｍ、アクゾ・ノーベル)とし、アセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ含有)混合物を流速１０ml／分で分取ＨＰＬＣに用いた。
３−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.97分 m/z 439 [MH+]
３−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.86分 m/z 489 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(４−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.78分 m/z 475 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(４−メチルフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.97分 m/z 489 [MH+]
３−[２−(４−tert−ブチルフェノキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.63分 m/z 531 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.97分 m/z 509 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.77分 m/z 493 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.14分 m/z 543 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２,４−ジクロロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.18分 m/z 543 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[(２−フルオロフェニル)チオ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.86分 m/z 509 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.82分 m/z 493 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.80分 m/z 455 [MH+]
２−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.24分 m/z 411 [MH+]
７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.91分 m/z 481 [MH+]
７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.72分 m/z 465 [MH+]
７−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.07分 m/z 515 [MH+]
２−(２−{[７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.44分 m/z 472 [MH+]
７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.25分 m/z 448 [MH+]
７−(４−クロロベンゾイル)−２−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.93分 m/z 465 [MH+]
７−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.56分 m/z 427 [MH+]
７−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.21分 m/z 411 [MH+]
７−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.63分 m/z 461 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.93分 m/z 481 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.68分 m/z 465 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.08分 m/z 515 [MH+]
２−(２−{[２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−７−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.41分 m/z 472 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.24分 m/z 448 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.71分 m/z 465 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.69分 m/z 427 [MH+]
８−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.25分 m/z 425 [MH+]
８−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.81分 m/z 475 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−(４−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.71分 m/z 461 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.93分 m/z 495 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.72分 m/z 479 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.07分 m/z 529 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(２,４−ジクロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.11分 m/z 529 [MH+]
２−(２−{[２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.40分 m/z 486 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.71分 m/z 479 [MH+]
２−(４−クロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.62分 m/z 441 [MH+]
２−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.15分 m/z 425 [MH+]
２−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.82分 m/z 475 [MH+]
８−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.98分 m/z 495 [MH+]
８−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.75分 m/z 479 [MH+]
８−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.11分 m/z 529 [MH+]
２−(２−{[８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.52分 m/z 486 [MH+]
８−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.43分 m/z 516 [MH+]
８−(４−クロロベンゾイル)−２−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.77分 m/z 479 [MH+]
８−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.75分 m/z 441 [MH+]
実施例１７
実施例２ｂに記載した一般的手法に従い、以下の化合物を製造した；ただし、溶媒はＮＭＰの代わりにＤＭＦを使用した。
３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(３−メチルブトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.39 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.42 - 3.23 (m, 8H), 2.03 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.45 (m, 9H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 469/471 (3:1) [MH+]
３−ベンゾイル−９−[２−(３−メチルブトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.38 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.24 (m, 8H), 2.03 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.44 (m, 9H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 435 [MH+]
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−フルオロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.55 - 7.01 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.72 - 3.24 (m, 8H), 2.07 - 1.59 (m, 8H), 1.46 (t, 3H)
APCI-MS m/z: 411 [MH+]
３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−ニトロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.19 (m, 8H), 2.07 - 1.59 (m, 8H), 1.47 (t, J = 5.9 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 438 [MH+]
３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.39 (m, 6H), 7.13 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.08 (m, 8H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.04 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.45 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 455 [MH+]
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(４−ニトロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.20 (m, 8H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 6H), 1.09 (t, J = 6.3 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 466 [MH+]
３−(４−フルオロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.16 (m, 8H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.04 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.42 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 439 [MH+]
２−クロロ−５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (d, J = 31.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.18 (m, 8H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.37 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 534/536 (3:1) [MH+]
３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.47 - 3.19 (m, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.51 (m, 6H), 1.10 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 534 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.12 - 8.06 (1H), 7.85 - 7.69 (2H), 7.56 - 7.35 (3H), 7.16 - 6.98 (2H), 4.39 - 4.23 (2H), 3.92 - 3.83 (2H), 3.75 - 3.64 (1H), 3.55 - 2.95 (7H), 3.27 (3H), 2.24 - 1.85 (7H), 1.13 - 1.01 (6H)
APCI-MS m/z: 485 [MH+]
２−[４−クロロ−２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 8.06 (1H), 7.87 - 7.80 (1H), 7.58 - 7.34 (3H), 7.15 - 6.98 (2H), 4.38 - 4.23 (2H), 3.92 - 3.83 (2H), 3.74- 2.93 (11H), 2.19 - 1.86 (7H), 1.12 - 1.02 (6H)
APCI-MS m/z: 519/521 (3:1) [MH+]
２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.71 - 8.64 (1H), 8.24 - 8.15 (1H), 7.64 - 7.35 (3H), 7.20 - 6.99 (2H), 4.43 - 4.18 (2H), 3.95 - 3.79 (2H), 3.58 - 2.90 (10H), 2.27 - 1.67 (7H), 1.16 - 0.96 (6H)
APCI-MS m/z: 451 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.21 (1H), 7.70 - 7.61 (1H), 7.53 - 7.35 (2H), 7.20 - 6.90 (3H), 4.39 - 4.21 (2H), 3.92 - 3.85 (2H), 3.77 - 3.71 (4H), 3.71 - 3.39 (4H), 3.39 - 3.34 (4H), 3.28 - 2.91 (4H), 2.21 - 1.85 (7H), 1.12 - 1.03 (6H)
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
２−[(２,６−ジメトキシピリジン−３−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.63 - 7.57 (1H), 7.52 - 7.37 (2H), 7.15 - 7.01 (2H), 6.45 - 6.38 (1H), 4.38 - 4.28 (2H), 4.01 - 3.92 (6H), 3.92 - 3.85 (2H), 3.72 - 3.01 (8H), 2.23 - 1.73 (7H), 1.12 - 1.03 (6H)
APCI-MS m/z: 468 [MH+]
２−(２,４−ジメトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.37 (2H), 7.20 - 7.01 (3H), 6.65 - 6.56 (2H), 4.39 - 4.28 (2H), 3.92 - 3.82 (2H), 3.83 (3H), 3.83 (3H), 3.71 - 3.35 (5H), 3.26 - 2.91 (3H), 2.21 - 1.70 (7H), 1.12 - 1.03 (6H)
APCI-MS m/z: 467 [MH+]
実施例１８
実施例６にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
３−[(４−クロロベンジル)スルホニル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 8H), 1.92 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 6H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 477/479 (3:1) [MH+]
実施例１９
実施例２にて使用した一般手法に従い、以下の化合物を製造した。
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.05分 m/z 485.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.65分 m/z 483.3 [MH+]
２−(４−ブトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.20分 m/z 479.4 [MH+]
１−(４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}フェニル)エタノン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.19分 m/z 449.3 [MH+]
２−(４−エチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.78分 m/z 435.3 [MH+]
２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.53分 m/z 458.3 [MH+]
２−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.72分 m/z 471.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.19分 m/z 492.4 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.84分 m/z 487.3 [MH+]
２−(２,３−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.83分 m/z 475.2 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(３−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.35分 m/z 437.3 [MH+]
２−(２,３−ジメチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.67分 m/z 435.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−メチルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.49分 m/z 421.3 [MH+]
２−(３,４−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.90分 m/z 475.2 [MH+]
２−(２,４−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.88分 m/z 475.2 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−イソプロポキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.79分 m/z 465.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−フェノキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.11分 m/z 499.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.76分 m/z 457.3 [MH+]
２−(２−クロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.53分 m/z 441.3 [MH+]
２−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.42分 m/z 467.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.74分 m/z 457.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.33分 m/z 437.3 [MH+]
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}アニリン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.70分 m/z 478.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−プロピルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.03分 m/z 449.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.85分 m/z 475.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.88分 m/z 475.3 [MH+]
４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.65分 m/z 458.3 [MH+]
２−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.82分 m/z 455.3 [MH+]
(４−{２−[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]−２−オキソエチル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.54分 m/z 464.4 [MH+]
２−[(２−フルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.53分 m/z 439.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.55分 m/z 466.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.57分 m/z 466.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.52分 m/z 466.3 [MH+]
２−[(３,４−ジメトキシフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.26分 m/z 481.3 [MH+]
２−(３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.06分 m/z 397.3 [MH+]
２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.79分 m/z 455.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.01分 m/z 415.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.85分 m/z 411.3 [MH+]
２−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.00分 m/z 425.4 [MH+]
２−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.26分 m/z 493.4 [MH+]
２−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.69分 m/z 457.3 [MH+]
２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.00分 m/z 489.2 [MH+]
２−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.67分 m/z 457.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(３−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.27分 m/z 412.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(２−メチル−３−フロイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.24分 m/z 411.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.02分 m/z 412.2 [MH+]
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.49分 m/z 465.3 [MH+]
２−[(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.03分 m/z 426.4 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(１,２,５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.37分 m/z 438.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.18分 m/z 442.3 [MH+]
２−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.64分 m/z 457.3 [MH+]
２−{[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]アセチル}−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.15分 m/z 557.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.07分 m/z 505.3 [MH+]
２−(２,５−ジメチル−３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.46分 m/z 425.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−メチルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.65分 m/z 435.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−イソプロピルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.18分 m/z 463.4 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.10分 m/z 499.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.63分 m/z 397.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.01分 m/z 442.3 [MH+]
(２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.71分 m/z 450.3 [MH+]
２−[(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.95分 m/z 449.4 [MH+]
２−(３−クロロ−４−メチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.82分 m/z 455.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−メトキシ−３−チエニル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.24分 m/z 443.3 [MH+]
８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.00分 m/z 489.3 [MH+]
８−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.41分 m/z 442.3 [MH+]
(４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.97分 m/z 450.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.09分 m/z 485.3 [MH+]
８−(４−ブトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.28分 m/z 479.4 [MH+]
１−(４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)エタノン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.30分 m/z 449.3 [MH+]
８−(４−エチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.89分 m/z 435.3 [MH+]
２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.47分 m/z 458.3 [MH+]
８−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.74分 m/z 471.3 [MH+]
３−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.36分 m/z 432.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−フェノキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.16分 m/z 499.3 [MH+]
８−(４−tert−ブチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.31分 m/z 463.4 [MH+]
４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.36分 m/z 432.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.21分 m/z 492.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.94分 m/z 487.3 [MH+]
８−(２,３−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.86分 m/z 475.2 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.45分 m/z 437.3 [MH+]
８−(２,３−ジメチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.74分 m/z 435.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−メチルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.60分 m/z 421.3 [MH+]
８−(３,４−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.02分 m/z 475.2 [MH+]
８−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.30分 m/z 467.3 [MH+]
８−(２,４−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.94分 m/z 475.2 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−イソプロポキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.90分 m/z 465.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.88分 m/z 457.3 [MH+]
８−(２−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.64分 m/z 441.3 [MH+]
８−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.42分 m/z 467.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.78分 m/z 457.3 [MH+]
(３−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.77分 m/z 450.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.44分 m/z 437.3 [MH+]
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}アニリン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.74分 m/z 478.4 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−プロピルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.18分 m/z 449.4 [MH+]
８−(２−クロロイソニコチノイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.21分 m/z 442.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.94分 m/z 475.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.94分 m/z 475.3 [MH+]
４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.74分 m/z 458.4 [MH+]
８−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.82分 m/z 455.3 [MH+]
(４−{２−[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]−２−オキソエチル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.56分 m/z 464.4 [MH+]
８−[(２−フルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.59分 m/z 439.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.60分 m/z 466.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.61分 m/z 466.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.62分 m/z 466.4 [MH+]
８−[(３,４−ジメトキシフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.30分 m/z 481.3 [MH+]
８−(３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.14分 m/z 397.3 [MH+]
８−[(４−クロロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.82分 m/z 455.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.99分 m/z 415.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.84分 m/z 411.3 [MH+]
８−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.03分 m/z 425.3 [MH+]
８−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.32分 m/z 493.4 [MH+]
８−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.73分 m/z 457.3 [MH+]
８−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.07分 m/z 489.2 [MH+]
８−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.70分 m/z 457.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(３−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.23分 m/z 412.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(２−メチル−３−フロイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.30分 m/z 411.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.57分 m/z 412.3 [MH+]
８−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.47分 m/z 465.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(１,２,５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.45分 m/z 438.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.20分 m/z 442.3 [MH+]
８−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.69分 m/z 457.3 [MH+]
８−{[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]アセチル}−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.11分 m/z 557.4 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.12分 m/z 505.3 [MH+]
８−(２,５−ジメチル−３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.53分 m/z 425.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−メチルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.75分 m/z 435.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−チエニルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.29分 m/z 413.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.40分 m/z 422.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 0.07分 m/z 422.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−イソプロピルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 5.18分 m/z 463.4 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.14分 m/z 499.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.69分 m/z 397.3 [MH+]
２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 4.03分 m/z 442.3 [MH+]
(２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
LC-MS (方法Ａ) RT: 3.75分 m/z 450.3 [MH+]
薬理学データ
ＣＣＬ１ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒト組換えケモカインＣＣＲ８レセプター(ＥＳ−１３６−Ｍ)を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜はユーロスクリーン(Euroscreen)から購入した。膜調製物は使用するまで７.５ｍＭトリス−Ｃ１(ｐＨ７.５)、１２.５ｍＭ−ＭgＣl２、０.３ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロース中に−７０℃で保存した。
ＣＣＲ８膜(５０.６mg／ml)をアッセイバッファー(５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ−ＣaＣl２ｘ２Ｈ２Ｏ、５ｍＭ−ＭgＣl２ｘ６Ｈ２Ｏ、７５ｍＭ−ＮaＣl、０.１％ＢＳＡ)中、コムギ胚芽アグルチニンＳＰＡビーズ(４.０５mg／ml)と、氷上、ｐＨ＝７.４で２時間プレインキュベーションした。１０ポイントの用量−応答曲線(最終濃度５０μＭ、１６.７μＭ、５.６μＭ、１.９μＭ、０.６２μＭ、０.２１μＭ、０.０６９μＭ、０.０２３μＭ)は、化合物をＤＭＳＯで１：３の段階希釈することにより作成した。スクリーニングプレート(ポリスチレンＮＢＳプレート、コースター・コーニング３６０４)において、化合物のＤＭＳＯ溶液１μｌを各ウエルに移した。１μｌのＤＭＳＯをブランク対照ウエルに加え、また１μｌの非標識ＣＣＬ１(３００ｎＭ)をバックグランド対照ウエルに加えた。ＳＰＡビーズ−膜混合物５０μｌを各ウエルに加えた。最後に、５０μｌ(３０ｐＭ)の１２５Ｉ−ＣＣＬ１(２０００Ｃi／ｍＭ)を各ウエルに加えた。次いで、プレートをＲＴで９０分間、振盪(７００ｒｐｍ)しながらインキュベートし、次いで振盪することなくＲＴで３０分間インキュベートした。プレートはワラック・マイクロベータ(Wallac MicroBeta)カウンターでウエルあたり２分間読み取った。
代表的データ
Figure 2007509141
 実施例の化合物はすべてＩＣ５０が４０μＭ未満である。

Claims (17)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2007509141
     [式中、
    ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３である；
    Ａはフェニル、ベンジル、アルキル、Ｃ３−６飽和もしくは部分的不飽和のシクロアルキル、ＯもしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員のシクロへテロアルキル環、アルキル−アリール、ナフチル、１個ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環、１個ないし４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の二環式へテロ芳香環、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含むフェニル縮合５員ないし６員のシクロへテロアルキル、またはピリドンである；
    Ａは、所望によりハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、アミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＯ２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、モルホリン、フェノキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、フェニルもしくはジフェニル(当該フェニルおよびジフェニルは独立して、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)、ベンジルオキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、または５員ないし７員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含み、そして該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)から選択される１つ以上の基によって置換されている；
    Ｒ２およびＲ３は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素と共に、所望によりさらに１個のヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する；
    Ｂは基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４は結合、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ７−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ９)−Ｒ１０−、Ｏ、所望によりＮ(Ｒ１１)もしくはＯによって中断されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくは１,３−ブタジエニル、または−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ１２)−である；Ｒ５はＣ＝ＯまたはＳＯ２である)である；
    Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルである；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６カルボキシアルキルである；
    Ｒ７およびＲ１０は独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである；
    ＤはＣ１−４アルキルである；
    Ｅはフェニル、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環である；
    各Ｒ１は独立して、Ｃ１−６アルコキシ(所望により１個以上のハロゲンで置換されている)、Ｃ４−６シクロアルキルアルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、または−Ｓ−Ｒ１２を表す；
    Ｒ１１はフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは芳香族性の環であり、それぞれは所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノから選択される１つ以上の基によって置換されている；
    Ｒ１２はＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１２は所望により１個以上のハロゲンで置換されているフェニルである；また
    ｎは０、１、２、３または４である；
    ただし、Ｅがフェニルであり、ｗ＋ｘが２より大きく、ｎが１である場合、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではなく；また
    Ａ−Ｂがアセチル、トシルまたは三級ブチルオキシ−カルボニル(ｔ−boc)である場合、Ｄ−Ｅ−(Ｒ１)ｎはベンジルではない]
    で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド。
  2. 式(Ｉ')：
    Figure 2007509141
     [式中、
    ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して１、２または３である；
    Ａはフェニル、ベンジル、アルキル、Ｃ３−６飽和もしくは部分的不飽和のシクロアルキル、ＯもしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員のシクロへテロアルキル環、アルキル−アリール、ナフチル、１個ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし７員のヘテロ芳香環、１個ないし４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の二環式へテロ芳香環、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含むフェニル縮合５員ないし６員のシクロへテロアルキル、またはピリドンである；
    Ａは、所望によりハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、アミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＯ２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、モルホリン、フェノキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、フェニルもしくはジフェニル(当該フェニルおよびジフェニルは独立して、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)、ベンジルオキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、または５員ないし７員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含み、そして該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)から選択される１つ以上の基によって置換されている；
    Ｒ２およびＲ３は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素と共に、所望によりさらに１個のヘテロ原子を含む６員の飽和環を形成する；
    Ｂは基Ｒ４−Ｒ５(ここで、Ｒ４は結合、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ７−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ９)−Ｒ１０−、Ｏ、所望によりＮ(Ｒ１１)もしくはＯによって中断されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくは１,３−ブタジエニル、または−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ１２)−である；Ｒ５はＣ＝ＯまたはＳＯ２である)である；
    Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルである；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６カルボキシアルキルである；
    Ｒ７およびＲ１０は独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである；
    ＤはＣ１−４アルキルである；
    Ｅはフェニル、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環である；
    各Ｒ１は独立して、所望により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｃ４−６シクロアルキルアルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＮ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、または−Ｓ−Ｒ１２を表す；
    Ｒ１１はフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは芳香族性の環であり、それぞれは、所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、またはシアノから選択される１つ以上の基によって置換されている；
    Ｒ１２はＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１２は所望により１個以上のハロゲンで置換されているフェニルである；また
    ｎは０、１、２、３または４である；
    ただし、Ｅがフェニルでありｎが１である場合、Ｒ１はフェニル環Ｅのメタ位でのフェノキシ基ではなく；また
    Ａ−Ｂがアセチル、トシルまたは三級ブチルオキシ−カルボニル(ｔ−boc)である場合、Ｄ−Ｅ−(Ｒ１)ｎはベンジルではない]
    で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド。
  3. ｗ＋ｘが４以下であり、ｙ＋ｚが４以下である請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. Ａがフェニル、ピリジル、またはピリミジルであり、それぞれは、所望によりハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、アミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＯ２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、モルホリン、フェノキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、フェニルもしくはジフェニル(当該フェニルおよびジフェニルは独立して、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)、ベンジルオキシ(所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている)、または５員ないし７員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含み、そして該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている)から選択される１つ以上の基によって置換されている、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の請求項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ブチルオキシ、プロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、エトキシ、ブロモ、メチル、クロロ、ＯＣＨ２ＣＮ、フルオロ、メトキシ、ＣＦ３,、またはＯＣＨ２Ｒ１１(ここで、Ｒ１１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、クロロチアゾールまたはジメチルオキサゾールである)である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の請求項に記載の化合物。
  6. Ｅがフェニルまたは１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員の芳香環であり、Ｒ１がフェノキシである場合、該フェノキシが環Ｅのオルト位に存在する請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ３−ベンゾイル−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    (４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−ブトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    １−(４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)エタノン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−tert−ブチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,３−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(３−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,３−ジメチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−メチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,４−ジクロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−イソプロポキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−クロロベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(１−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    (３−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    (４−{[９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)ジエチルアミン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−プロピルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(キノリン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    [４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ジメチルアミン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    １−[４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]エタノン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−エチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−tert−ブチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジクロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(３−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジメチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−メチルベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−イソプロポキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−フェノキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(１−ナフトイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    [３−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ジメチルアミン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−メトキシベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    [４−({９−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−ジエチルアミン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(２−クロロイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(キノリン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−ベンゾイル−９−(２−プロポキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−ベンゾイル−９−[２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−プロポキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピラジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリミジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリミジン−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(６−イソブトキシピリジン−２−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−ベンゾイル−７−(３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリダジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリダジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−３−イルメトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(３−フロイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(３−チエニルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−ベンゾイル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−(３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン；
    ２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ３−[(５−クロロ−２−チエニル)カルボニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(３−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(５−メチル−２−チエニル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(３−フェノキシ−２−チエニル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(６−クロロピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(６−メチルピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−[３−(４−クロロフェニル)プロパノイル]−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(１−オキシドピリジン−３−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[３−(ピリジン−４−イルメトキシ)ベンジル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−２−イソニコチノイル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−(３−フロイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−２−(キノリン−２−イルカルボニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−７−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ７−(３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカ−７−イル]カルボニル}キノリン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−７−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−７−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−(３−フロイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−{[７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナ−２−イル]カルボニル}キノリン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−７−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−[３−(４−クロロフェニル)プロパノイル]−７−(３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−[３−(４−クロロフェニル)プロパノイル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(３−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−[２−(ベンジルオキシ)ベンジル]−７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノリン−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−４−イルアセチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−２−イルアセチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(ピリジン−３−イルアセチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルカルボニル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−３−イルカルボニル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(２−イソブトキシベンジル)−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１−オキシドイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾイル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(２−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[１−(２−イソブトキシフェニル)エチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(６−イソブトキシピリジン−２−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(６−イソブトキシピリジン−２−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−{２−[(２−メチル−プロパ−２−エン−１−イル)オキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−(２−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−[２−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２−イソブトキシピリジン−３−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−３−チエニル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(４−クロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−[２−(２−チエニル)エチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−２−チエニル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−フェニルシクロプロピル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(フェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(tert−ブチル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    エチル・Ｎ−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}グリシネート；
    Ｎ−シクロペンチル−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(２,４−ジクロロベンジル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ４−({[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル；
    ３−({[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチル；
    Ｎ−(３−クロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−[２−(４−エチルフェニル)エチル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(３−シアノフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(２−メチルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(３−メチルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−(４−メチルフェニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−(４−クロロフェニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−(４−クロロフェニル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−(４−クロロフェニル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    ９−(２−イソブトキシベンジル)−Ｎ−[(２−メチルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−カルボキサミド；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(２−チエニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(フェニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(プロピルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(３−メチルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(ベンジルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(イソプロピルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(３−チエニルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,５−ジメチル−３−フリル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}ベンゾニトリル；
    ４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}ベンゾニトリル；
    ３−[(２,５−ジメトキシフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(３−ニトロフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ７−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン；
    ２−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(４−イソプロピルフェニル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}安息香酸；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(キノリン−８−イルスルホニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(４−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    Ｎ−(４−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}フェニル)アセトアミド；
    ３−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−ヒドロキシ−５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}安息香酸；
    ３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]スルホニル}チオフェン−２−カルボン酸メチル；
    ３−{[４−(２−フリル)フェニル]スルホニル}−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−[(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)スルホニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸；
    ４−{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}安息香酸；
    ２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}安息香酸；
    (２−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
    (３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}フェニル)酢酸；
    [{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}(フェニル)アミノ]酢酸；
    ５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}チオフェン−２−カルボン酸；
    (２Ｅ,４Ｅ)−６−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−６−オキソヘキサ−２,４−ジエン酸；
    ６−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−６−オキソへキサン酸；
    ４'−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ビフェニル−４−カルボン酸；
    (３−{２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエチル}フェニル)酢酸；
    ３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
    {２−[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]−２−オキソエトキシ}酢酸；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[(２,６−ジクロロベンジル)オキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(tert−ブチルチオ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[３−(ピリジン−２−イルオキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[(３,５−ジエトキシピリジン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−(２−{[９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
    ３−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(４−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(４−メチルフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[２−(４−tert−ブチルフェノキシ)ベンジル]−９−(４−クロロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(２,４−ジクロロフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−{２−[(２−フルオロフェニル)チオ]ベンジル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(２−{[７−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(２−{[２−(４−クロロベンゾイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−７−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)ベンジル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−７−(２−イソブトキシベンジル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ８−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−(４−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−[２−(２,４−ジクロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−{[２−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−クロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[２−(アリルオキシ)ベンジル]−８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[３−(ベンジルオキシ)ベンジル]−８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(３−クロロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−クロロベンゾイル)−２−[２−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−{[８−(４−クロロベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]メチル}フェノキシ)ベンゾニトリル；
    ８−(４−クロロベンゾイル)−２−{２−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンジル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−クロロベンゾイル)−２−(４−フルオロ−３−フェノキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−[２−(３−メチルブトキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−フルオロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−エトキシベンジル)−９−(４−ニトロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−クロロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(４−ニトロベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(４−フルオロベンゾイル)−９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−クロロ−５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド；
    ３−(２−イソブトキシベンジル)−９−(１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[４−クロロ−２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}ニコチンアミド；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(２,６−ジメトキシピリジン−３−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２,４−ジメトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ３−[(４−クロロベンジル)スルホニル]−９−(２−エトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[２−メトキシ−４−(メチルチオ)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(４−ブトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    １−(４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}フェニル)エタノン；
    ２−(４−エチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン；
    ２−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２,３−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(３−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２,３−ジメチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−メチルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(３,４−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２,４−ジクロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−イソプロポキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−フェノキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−クロロベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}アニリン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(４−プロピルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ４−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}キノリン；
    ２−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    (４−{２−[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]−２−オキソエチル}フェニル)ジメチルアミン；
    ２−[(２−フルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(３,４−ジメトキシフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(４−クロロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(３−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(２−メチル−３−フロイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(１,２,５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−{[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]アセチル}−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２,５−ジメチル−３−フロイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−メチルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−イソプロピルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    (２−{[８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−２−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
    ２−[(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(３−クロロ−４−メチルベンゾイル)−８−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−[(４−メトキシ−３−チエニル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−イソブトキシベンジル)−２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(６−クロロピリジン−３−イル)カルボニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    (４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−ブトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    １−(４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)エタノン；
    ８−(４−エチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン；
    ８−(４−クロロ−２−メトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ３−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−フェノキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(４−tert−ブチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}ベンゾニトリル；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−モルホリン−４−イルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(６−メトキシ−２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２,３−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２,３−ジメチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−メチルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(３,４−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２,４−ジクロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−イソプロポキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(２−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−クロロベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２,３−ジメトキシベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１−ナフトイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    (３−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−メトキシベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}アニリン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(４−プロピルベンゾイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２−クロロイソニコチノイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ４−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}キノリン；
    ８−(３−クロロ−２−メチルベンゾイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    (４−{２−[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]−２−オキソエチル}フェニル)ジメチルアミン；
    ８−[(２−フルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(３,４−ジメトキシフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(４−クロロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(４−ブトキシフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(３−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(２−メチル−３−フロイル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−メチルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(１,２,５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−{[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]アセチル}−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−(２,５−ジメチル−３−フロイル)−２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−メチルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(３−チエニルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(ピリジン−２−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−イソプロピルフェニル)アセチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−(２−イソブトキシベンジル)−８−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)カルボニル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    (２−{[２−(２−イソブトキシベンジル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イル]カルボニル}フェニル)ジメチルアミン；
    およびその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物である請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせて含有してなる医薬組成物。
  9. 請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む請求項８記載の医薬組成物の製造法。
  10. 治療に使用する請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  11. 治療に使用する医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
  12. ケモカインが１種以上のケモカイン・レセプターに結合するケモカイン介在疾患の処置方法であって、治療有効量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
  13. 該ケモカイン・レセプターがＣＣＲケモカイン・レセプター・サブファミリーに属するものである請求項１２記載の方法。
  14. 該ケモカイン・レセプターがＣＣＲ８レセプターである請求項１２または請求項１３記載の方法。
  15. 該疾患が喘息である請求項１４記載の方法。
  16. ケモカイン介在疾患の処置用医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  17. 請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物、およびその光学異性体、ラセミ体および互変異性体、ならびにその医薬的に許容し得る塩の製造法であって、
    (ａ) 式(II)：
    Figure 2007509141
     (ここで、Ｒ１、ＤおよびＥは式(Ｉ)もしくは(Ｉ')に定義したとおりであるか、またはその保護誘導体である)
    で示される化合物と、式(III)：
    Figure 2007509141
     (ここで、ＡおよびＢは式(Ｉ)もしくは(Ｉ')に定義したとおりであるか、またはその保護誘導体である；ＬＧは脱離基である)
    で示される化合物との反応；
    を含む方法。
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