MX2008012126A - Derivados de imidazopiridin-2-ona como inhibidores de lipasa endotelial. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de imidazopiridin-2-ona de la fórmula (I) con las definiciones especificadas en la descripción, a sus sales farmacéuticamente útiles y a su uso como medicamentos. Los compuestos son inhibidores de lipasa endotelial. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDIN-2-??? COMO INHIBIDORES DE LIPASA ENDOTELIAL La presente invención se refiere a derivados de imidazopiridin-2-ona de la fórmula I, a sus sales farmacéuticamente útiles y a su uso como medicamentos.

Además de los derivados de imidazopiridin-2-ona descritos en la presente solicitud, en la técnica anterior ya se han descrito compuestos estructuralmente similares con acción farmacológica. Por ejemplo, el documento US4144341 describe derivados de imidazopiridin-2-ona para el tratamiento de la fiebre y el dolor. El documento WO02/30886 describe inhibidores de la angiogénesis que tienen una estructura basal de imidazopiridin-2-ona entre otros compuestos.

En la técnica anterior se han descrito compuestos con acción inhibidora sobre la lipasa endotelial, por ejemplo en los documentos WO2004/094394, WO2004/094393 o WO2004/093872.

En un objeto de la presente invención proporcionar compuestos alternativos que produzcan la inhibición de la lipasa endotelial.

La invención proporciona derivados de imidazopiridin-2-ona de la fórmula I R1 ( en la que: los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde al menos un grupo X y como máximo dos grupos X son =N-; W es -(C=0)-, -(S=0)- o -(S02)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (d- C6), haloalquilo (C1 -C3), alquiloxi (Ci-C3)-alquileno (C1-C3) , arilo, heterociclo, hidroxilo, alquiloxi (Ci-C6), haloalquiloxi (C1-C3), ariloxi, ciano, nitro, -S(0)p-alquilo (C1-C6) , donde p = 0, 1 ó 2, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (Ci-C6), di-alquilamino (C2-C12), alquilcarbonilo (C C6), COOR3, CO- NR4R5, 0-CO-NR4R5, O-CO-alquileno (C C6)-CO-0-alquilo (CrCe), O-CO-alquileno (CrCeJ-CO-OH u O-CO-alquileno (C C6)-CO-NR4R5; , R1 ' son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C5-C16) , cicloalquilo (C5- Ci2), alquilenoarilo (C1-C4) , alquilenoheteroarilo (C1-C4), alquileno (C1-C4)- cicloalquilo (C5-C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C1-C6), hidroxilo, alquilmercapto (C1-C6), amino, 5 alquilamino (C1 -C6) , di-alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (Cr C6), di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, pentafluorosulfanilo, alquilsulfonilo (?-?-?ß) o aminosulfonilo; R1 " 10 es alquilo (C1-C16), cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (C1-C4), alquilenoheteroarilo (C1-C4) , alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C5-C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C Ce), hidroxilo, alquilmercapto (CrC6), amino, alquilamino (CrC6), di-alquilamino 15 (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (d-Ce), di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilsulfonilo (C1-C6) o aminosulfonilo; R2 es hidrógeno; 20 los grupos R3 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo (C C6) o bencilo; los grupos R4, R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (C-i-C6), arilo, cicloalquilo (C3-C12), alquilenoarilo (C1-C4) o alquileno (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C 2); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquilenoarilo (C1-C4), alquileno (C CA^heterociclo, alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo, donde el grupo arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo puede estar mono- o polisustituido preferiblemente con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (CrC6), hidroxilo, alquilmercapto (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6), d¡- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (Ci-C6), di- alquilaminocarbonilo (C2-C8), alcoxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometiloxi, ciano, alquilsulfonilo (?-?-?e), aminosulfonilo; -(C=0)-NR1 'R2; o -(C=0)-0-R1 "; con la condición de que cuando R1 es alquilo (C5-C16), R6 no sea alquilenoarilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-heterociclo, alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12) o biciclo; las formas tautoméricas de los compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles.

Se da preferencia a compuestos de la fórmula I en la que W es -(C=0)-.

Igualmente, se da preferencia a compuestos de la fórmula I en la que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-.

También se da preferencia a compuestos de la fórmula I en la que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (d- C6), hidroxilo, fenoxi, trifluorometilo, COOR3, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C Ce), di-alquilamino (C2-C8), alquilsulfonilo (C-i-Ce), aminosulfonilo, fenilo, heterociclo (C5-C7), alquilcarbonilo (Ci-C6), CO-NR4R5, 0-CO-NR4R5, O- CO-alquileno (Ci-CeJ-CO-O-alquilo (Ci-C6), O-CO-alquileno (C C6)-CO-NR4R5 o alquiloxi (C1-C3) sin sustituir o mono- o poli-F- sustituido; los grupos R1 , R1 ' son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C-6-C12), alquilenoarilo (C1-C3), alquileno (Ci-C3)-heterociclo, alquileno (CrC3)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (Ce-Cu), donde los grupos arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustítuidos preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-Ce), alquiloxi (C1-C3) , hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C6) , alquiloxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (CrC6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R1 " es alquilo (CrC12), alquilenoarilo (C1-C3), alquileno (C1-C3)- heterociclo, alquileno (CrC3)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (Ce- Cu), donde los grupos arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustítuidos preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-Ce), alquiloxi (C C3), hidroxilo, amino, alquilamino (C-i-Ce), alquiloxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C-i-C6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C-i-C6) o bencilo; los grupos R4, R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C12), fenilo, alquilenofenilo (C1-C4) o alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C4-C12); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquileno (CrC4)-fenilo, alquileno (Ci-C4)-heteroc¡clo, alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C12), donde el grupo fenilo, heterociclo, cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxilo, alcoxicarbonilo (C C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi o alquilsulfonilo (CrC6); o -(C=0)-NR1 'R2 o -(C=0)-0-R1 "; las formas tautoméricas de los compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles.

También se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en la que los grupos X en las posiciones 5 y 6 son iguales o diferentes y cada uno es =C(-R)-, y en la posición 7 ó 4 es =N-.

Otros compuestos preferidos son aquellos de fórmula I en la que los grupos X en las posiciones 4, 5 y 6 son iguales o diferentes y cada uno es =C(-R)-, y en la posición 7 es =N-.

Se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula I en la que los grupos X son ¡guales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (d- C6), trifluorometilo, hidroxilo, amino, alquilcarbonilo (C-i-C6), COOR3, alquilsulfonilo (Ci-C6), pentafluorosulfanilo o alquiloxi (C1-C3) sin sustituir o mono- o poli-F-sustituido; , R1 ' son ¡guales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-Ci0), - CH2-fenilo, alquilenoheteroarilo (C1-C2) o biciclo de la fórmula le le donde q = 1 ó 2. donde los grupos fenilo, heteroarilo o biciclo de la fórmula le pueden estar mono- o disustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C-i-C6), alquiloxi (Ci-C6), hidroxilo, amino, alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; es alquilo (CrC10), -CH2-fenilo, alquilenoheteroarilo (C1-C2) biciclo de la fórmula le le donde q = 1 ó 2. donde los grupos fenilo, heteroarilo o biciclo de la fórmula le pueden estar mono- o disustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C C6) , hidroxilo, amino, alcoxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (C1-C6) , ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); R6 es hidrógeno, alquilo (C-i-C4), alquileno (Ci-C4)-fenilo, donde el grupo fenilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno, alquilo (CrC6), alquiloxi (C1-C3), hidroxilo, alcoxicarbonilo (d- Ce), alquilcarbonilo (C1 -C6) o trifluorometilo; o -(C=0)-NR1 'R2 o -(C=0)-0-R1 "; las formas tautoméricas de los compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles.

Se da preferencia muy particularmente a los compuestos de la fórmula I en la que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi (?-?-?ß), trifluorometilo, alquilcarbonilo (C1-C6) o alquilo , R1 ' son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-C10), -CH2-fenilo o biciclo de la fórmula le le donde q = 1 ó 2, donde los grupos fenilo o biciclo pueden estar mono- o disustituidos con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C1-C3), alquilcarbonilo (CrC6) o trifluorometilo; es alquilo (C1-C10), -CH fenilo o biciclo de la fórmula le le donde q = 1 ó 2, donde los grupos fenilo o biciclo pueden estar mono- o disustituidos con halógeno, alquilo (CrC6), alquiloxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C C6) o trifluorometilo; es hidrógeno; es hidrógeno, alquilo (CrC4), Ch^-fenilo, donde el grupo fenilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno, alquilo (C-i-Ce), alquiloxi (C1-C3) , hidroxilo, alquilcarbonilo (Ci-C6) o trifluorometilo; o -(C=0)-NR1 'R2 o -(C=0)-0-R1 "; las formas tautoméricas de los compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles.

Se da una preferencia particular a los compuestos de la fórmula I en la que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, metilo; los grupos R1 , R1 ' son ¡guales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-Ci0), - CH2-fenilo o biciclo de la fórmula Id ld donde q = 1 , donde el grupo fenilo o biciclo puede estar sustituido con metilo; R2 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, o -(C=0)-NR1 'R2; las formas tautoméricas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles.

En una realización adicional preferida de los compuestos de la fórmula I, W es -(S02)- una realización adicional preferida de los compuestos de I fórmula I, R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-arilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo (C1 -C4), más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, lo más preferiblemente hidrógeno o metilo; en donde arilo puede estar mono- o polisustituido preferiblemente con halógeno, alquilo (d- ?e), alquiloxi (CrC6), hidroxilo, alquilmercapto (?-?-?e), amino, alquilamino (C-i-Ce), dialquilamino (CrC6), mono- alquilaminocarbonilo (?-?-?ß), dialquilaminocarbonilo (C2-C8), ciano, alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (CrC6), trifluorometilo, trifluorometiloxi, ciano, alquilsulfonilo (C1-C6) , aminosulfonilo; con la condición de que cuando R1 es alquilo (C5-Ci6), R6 no sea alquilenoarilo (C1-C4).

En una realización adicional preferida de los compuestos de la fórmula I, R6 es -(C=0)-NR1 'R2.

En otra realización preferida de los compuestos de la fórmula I, R6 es -(C=0)-0-R1 ".

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiomeros puros, y también a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.

Los radicales alquilo o alquileno en los sustituyentes R, R1 , R1 ', R1 ", R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente flúor o cloro.

Haloalquilo es un grupo alquilo sustituido de forma simple, de forma múltiple o totalmente con halógeno. Los halógenos preferidos son flúor y cloro.

Se entiende que un radical cicloalquilo se refiere a un sistema de anillos que comprende uno o más anillo y que está saturado o parcialmente insaturado (con uno o dos dobles enlaces), que está compuesto exclusivamente por átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2, CONH-alquilo (C C6), CON[alquilo (CrC6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (CrC6) u O-CO-heterociclo (C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH-alquilo (C C6), S02N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-alquilo (CrC6), S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arilo, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(alquil (Ci-C6))(CH2)n-arilo, S02-N(alquil (C1-C6))(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arilo)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar disustituidos con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (CrC6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquilo (Ci-C6))2, NH-acilo (C C7), NH-CO-alquilo (CrC6), NH-COO-alquilo (Ci-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquilo (C C6)-CO-alquilo (Ci-C6), N-alquilo (Ci-C6)-COO-alquilo (Ci-C6), N-alquil (Ci-C6)-CO-arilo, N-alquil (C C6)-CO-heteroc¡clo, N-alquil (CrC6)-COO-arilo, N-alquil (CrC6)-COO-heterociclo, N-alquil (CrC6)-CO-NH-alquilo (CrC6), N-alquil (CrC6)-CO-NH-arilo, N-alquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(alquilo (C C6))2, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (C C6))-arilo, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (C C6))-heterociclo, N(alquil (Ci-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-C6), N(aril)-COO-alquilo (C Ce), N(heterociclo)-COO-alquilo (Ci-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (C C6))2, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (Ci-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, 0-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar de mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2> CN, OCF3, O-alquilo (CrCe), alquilo (CrC6), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6)- o CONH2.

Biciclo es un sistema de anillos bicíclicos parcialmente insaturados que tiene de 8 a 14 miembros por anillo y tiene exclusivamente átomos de carbono como miembros de anillo. Los sistemas de anillos que contienen un anillo de benceno condensado se incluyen en esta definición. Se hace mención a modo de ejemplo al radical tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralonilo, indanilo o indan-1-onilo. Los radicales biciclo preferidos son tetrahidronaftilo e indanilo. Los radicales biciclo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo (Ci-C6), CON[alquilo (C C6)]2, cicloalquilo, alquilo (CrC-??), alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (C C6) u O-CO-heterociclo (C C6); P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH-alquilo (d-Ce), S02N[alqu¡lo (C C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-alquilo (CrC6), S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arilo, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N-alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, S02-N-alquil ((Ci-C6))(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arilo)2, S02-N((CH2)n-heteroc¡clo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar disustituidos con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (??-06))2, NH-acilo (Ci-C7), NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-Ce), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (CrC6)-CO-alquilo (C C6), N-alquil (CrC6)-COO-alquilo (d-C6), N-alquil (d-C6)-CO-arilo, N-alquil (d-C6)-CO-heterociclo, N-alquil (d-CeJ-COO-arilo, N-alquil (C C6)-COO-heterociclo, N-alquil (d-CeJ-CO-NH-alquilo (CrC6), N-alquil (Ci-C6)-CO-NH-arilo, N-alquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (d-C6))-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (Ci-C6))-CO-N-(arilo)2> N(alquilo (C C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-C6), N(anl)-COO-alqu¡lo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (d-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (d-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(ar¡lo)2, arilo, 0-(CH2)n-arilo, 0-(CH2)n-heteroc¡clo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar de mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (CrCe), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6) o CONH2.

Se entiende que un radical arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo. Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2, CONH-alquilo (CrC6), CON[alquilo (C C6)]2, cicloalquilo (C3-C10), alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C C6), O-CO-alquilo (C C6), O-CO-arilo (C C6), PO3H2, SO3H, S02-NH2, S02NH-alqu¡lo (C C6), S02N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arilo, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, S02-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arilo)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (Ci-C6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (C C6))2, NH-acilo (C^Cr), NH-CO-alquilo (Ci-C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (Ci-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (C C6)-CO-alquilo (Ci-C6), N-alquil (CrC6)-COO-alquilo (C C6), N-alquil (CrC6)-CO-arilo, N-alquil (C C6)-CO-heterociclo, N-alquil (Ci-C6)-COO-arilo, N-alquil (C C6)-COO-heterociclo, N-alquil (C C6)-CO-NH-alquilo (C C6), N-alquil (C C6)-CO-NH-arilo, N-alquil (Ci-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(alquilo (C C6))2, N(alquil (C1-C6))-CO-N(alquil (C C6))-arilo, N(alquil (C C6))-CO- N(alquil (CrC6))-heteroc¡clo, N(alqu¡l (Ci-C6))-CO-N-(ar¡lo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrCe), N(heterociclo)-CO-alqu¡lo (d-C6), N(ar¡l)-COO-alqu¡lo (C C6), N(heteroc¡clo)-COO-alqu¡lo (C C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-ar¡lo, N(ar¡l)-COO-arilo, N(heteroc¡clo)-COO-arilo, N(ar¡l)-CO-NH-alqu¡lo (C C6), N(heterociclo)-CO-NH-alqu¡lo (d-Ce), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(heteroc¡clo)-CO-N-(alquilo(Ci-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alqu¡l (C C6))-ar¡lo, N(ar¡l)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(ar¡lo)2, arilo, 0-(CH2)n-ar¡lo, 0-(CH2)n-heteroc¡clo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar de mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (CrC6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) o CONH2.

Heterociclo es un sistema de anillos mono- o bicíclicos que tiene de 5 a 12 miembros por anillo, donde al menos un átomo del sistema de anillos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S. Esta definición también incluye sistemas de anillos en los que el heterociclo está condensado con un anillo de benceno. Heterociclo (Cs-C7) es un sistema de anillos monocíclicos; heterociclo (Cs-Ci2) es un sistema de anillos bicíclicos.

Son "anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" adecuados azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoümidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H- 1 .5.2- ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurilo, furilo, furazanilo, ¡midazolidínilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, tiazolilo, 1 .2.3- tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo.

Piridilo es cualquiera de 2-, 3- ó 4-piridilo. Tienilo es 2- ó 3-tienilo. Furilo es 2- ó 3-furilo.

También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, por ejemplo 1-oxi-2-, -3- ó -4-piridilo.

Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2, CONH-alquilo (CrC6), CON[alquilo (CrC6)]2, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) u O-alquilo (Ci-C6), en los que uno, más de uno o todo(s) el(los) hidrógeno(s) en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH-alquilo (C C6), S02N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0 - 6 y el radical fenilo puede estar disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-^-Ce)-alquilo, (Ci-C6)-alquilo o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (C C6))2, NH-acilo (C C7), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo donde n puede ser 0 - 6, donde el anillo fenilo puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2.

Heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos, mono- o bicíclicos, que tiene de 5 a 12 miembros por anillo, donde al menos un átomo del sistema de anillos es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S. Esta definición también incluye sistemas de anillos en los que el heteroarilo está condensado con un anillo de benceno. Son "anillos heteroarilo" o "radicales heteroarilo" adecuados, por ejemplo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, furilo, furazanilo, ¡midazolilo, 1 H-indazolilo, indolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo o tiofenilo. Son radicales heteroarilo preferidos benzotiofenilo y tiofenilo. Los anillos heteroarilo o radicales heteroarilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2, CONH-alquilo (Ci-C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) u O-alquilo (CrC6), en los que uno, más de uno o todo(s) el(los) hidrógeno(s) en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH-alqu¡lo (CrC6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo donde n puede ser 0 - 6 y el radical fenilo puede estar disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (CrC6))2, NH-acilo (C C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0 - 6, donde el anillo fenilo puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquilo (Ci-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce) o CONH2.

Debido a su elevada solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas en comparación con los compuestos de partida o de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídnco, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Son sales de carácter básico farmacéuticamente aceptables, adecuadas, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, por ejemplo trifluoroacetato, se incluyen igualmente en el alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional", como se usa en este documento, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente compatible de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster que, después de la administración a un mamífero, por ejemplo un ser humano, es capaz (directa o indirectamente) de formar un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 57-61 . Tales profármacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no.

Los compuestos de la invención también pueden estar presentes en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas amorfas y polimórficas cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención.

En lo sucesivo, todas las referencias a "compuesto(s) de la fórmula I" se refieren a compuesto(s) de la fórmula I como se ha descrito anteriormente, y también a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en este documento.

Uso Los compuestos de la fórmula I en la que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde al menos un grupo X y como máximo dos grupos X son =N-; W es -(C=0)-, -(S=0)-, -(S02)-; los grupos R son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci- C6), haloalquilo (C1-C3) , alquiloxi (CrC3)-alquileno (C1-C3), arilo, heterociclo, hidroxilo, alquiloxi (?-?-?ß), haloalquiloxi (C1-C3) , ariloxi, ciano, nitro, -S(0)p-alquilo (CrCe), donde p = 0, 1 ó 2, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino (C2-C12), alquilcarbonilo (C C6), COOR3, CO- NR4R5, 0-CO-NR4R5, O-CO-alquileno (C C6)-CO-0-alquilo (C C6), 0-CO-alquileno (d-CeJ-CO-OH u O-CO-alquileno (C C6)-CO-NR4R5; los grupos R1 , RT son ¡guales o diferentes y cada uno es alquilo (C5-Ci6), cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (C C4), alquilenoheteroarilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C5-C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (CrC6), alquiloxi (C-i-C6), hidroxilo, alquilmercapto (CrC6), amino, alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino (C2-C12), mono- alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, pentafluorosulfanilo, alquilsulfonilo (C1-C6) o aminosulfonilo; R1 " es alquilo (C1-C16) , cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (Ci-C4), alquilenoheteroarilo (CrC4), alquileno (Ci-C4)-c¡cloalquilo (C5- C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C-i-C6), hidroxilo, alquilmercapto (C1-C6), amino, alquilamino (Ci-C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (C-i-C6), di- alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6) , ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilsulfonilo (C1-C6) 0 aminosulfonilo; R2 es hidrógeno; los grupos R3 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o bencilo; los grupos R4, R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, cicloalquilo (C3-C12), alquilenoarilo (C1-C4) o alquileno (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C12); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), alquilenoarilo (C1-C4), alquileno (CrC4)-heterociclo, alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8-Ci4), donde los grupos arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C C6) , hidroxilo, alquilmercapto (Ci-Ce), amino, alquilamino (C1-C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di- alquilaminocarbonilo (C2-C8) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometiloxi, ciano, alquilsulfonilo (C-i-C6) o aminosulfonilo; o -(C=0)-NR1 'R2; o -(C=0)-NH2; o -(C=0)-0-R1 "; y las formas tautoméricas de los compuestos y también sus sales fisiológicamente compatibles tienen un efecto inhibidor sorprendente sobre la lipasa endotelial (EL). Las lipoproteínas HDL, que tienen acción antiaterosclerótica, son el sustrato preferido para la EL. Una reducción de los niveles de HDL conduce al progreso de la aterosclerosis y sus secuelas, tales como cardiopatía coronaria, y además promueve el desarrollo del síndrome metabólico y su secuelas, la diabetes. Por lo tanto, una inhibición de EL debería prevenir trastornos ateroscleróticos y reducir indirectamente la probabilidad de que se produzca la enfermedad en personas con un mayor riesgo de diabetes. También se ha descubierto que el efecto inhibidor de los compuestos de la invención de la fórmula I es selectivo en comparación con otras lipasas.

Los compuestos de la fórmula I destacan por presentar mejor solubilidad que compuestos de estructura similar en medios acuosos, teniendo al mismo tiempo la misma actividad como mínimo. Los compuestos preferidos de la invención presentan además una estabilidad metabolica mejorada en comparación con compuestos de la técnica anterior. Además, los compuestos de la invención muestran ventajas en términos de la estabilidad en suero.

Estos compuestos son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de 1 . Dislipidemias y alteraciones generales del metabolismo de los lípidos y sus secuelas, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, trastornos cerebrovasculares etc., especialmente (pero sin restringirse a éstos) los caracterizados por uno o más de los siguientes factores: - altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos, altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos posprandiales, - baja concentración de colesterol HDL - bajas concentraciones de lipoproteína ApoA - altas concentraciones de colesterol LDL - partículas densas pequeñas de colesterol LDL - altas concentraciones de lipoproteína ApoB 2. Diversos trastornos diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico, tales como: - obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad central - trombosis, etapas hipercoagulables y protrombóticas (arteriales y venosas) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, por ejemplo (pero sin restricción) la que se produce después de un infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía - diabetes mellitus, en particular diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas con la misma (hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, pérdida de células ß pancreáticas, trastornos macro- y microvasculares Otros trastornos o afecciones en las que están implicadas, por ejemplo, reacciones inflamatorias o diferenciación celular son: - aterosclerosis, por ejemplo (pero sin restricción) esclerosis coronaria, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, apoplejía - reestenosis o reoclusión vascular - enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa - pancreatitis - otros trastornos inflamatorios - retinopatía - tumores de células adiposas - carcinomas del tejido adiposo, por ejemplo liposarcomas - tumores sólidos y neoplasmas, por ejemplo (pero sin restricción) carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, del riñon y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de próstata, etc. - trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas - angiogénesis - trastornos neurodegenerativos - enfermedad de Alzheimer - esclerosis múltiple - enfermedad de Parkinson - dermatosis eritemato-escamosas, por ejemplo psoriasis - acné vulgar - otros trastornos de la piel y estados dermatológicos que se modulan por el PPAR - eccemas y neurodermatitis - dermatitis, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis - queratitis y queratosis, por ejemplo queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular - queloides y profilaxis de queloides - verrugas, entre ellas condilotoma o condilotoma acuminata - infecciones por el virus de papiloma humano (HPV), por ejemplo papiloma venéreo, verrugas víricas, por ejemplo molluscum contagiosum, leucoplaquia - dermatosis papular, por ejemplo liquen plano - cáncer de piel, por ejemplo carcinomas de células básales, melanomas o linfomas cutáneos de células T - tumores epidérmicos benignos localizados, por ejemplo queratodermia, nebus epidérmico - sabañones - hipertensión arterial - síndrome X - síndrome de ovario poliquístico (SOP) - asma - artrosis - lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide - vasculitis - síndrome de Wasting (caquexia) - gota - síndrome de isquemia/reperfusión - síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) ("shock lung").

Formulación La cantidad de un compuesto de la invención que se requiere para conseguir el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico seleccionado, el uso deseado, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg y convenientemente puede administrarse como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para las inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones monodosis que pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Los compuestos de la fórmula I pueden usarse para terapia de las afecciones mencionadas anteriormente como los propios compuestos, aunque preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo tiene que ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás constituyentes de la composición y no perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una sola dosis, por ejemplo como un comprimido, que puede contener de 0,05 a 95% en peso del ingrediente activo. De manera similar pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, ¡ncluyendo otros compuestos de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consisten esencialmente en mezclar los constituyentes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención son las que son adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y del tipo de compuesto de fórmula I usado en cada caso. También se incluyen en el alcance de la invención formulaciones recubiertas y formulaciones recubiertas de liberación lenta. Se prefieren formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos resistentes al jugo gástrico adecuados incluyen acetato fatalato de celulosa, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo, cápsulas, obleas, grageas o comprimidos, conteniendo cada uno una cierta cantidad del compuesto de la fórmula I; en forma de polvo o de un granulado; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede contener uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se preparan por medio de una mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual, si es necesario, se da forma al producto. Por ejemplo, un comprimido, por lo tanto, puede producirse por compresión o moldeo de un polvo o un granulado del compuesto, opcionalmente con uno o más constituyentes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo el compuesto en forma fluida, por ejemplo, un polvo o un granulado, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (o más) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Pueden prepararse comprimidos moldeados dando forma al compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen grageas que contienen un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen preparaciones acuosas preferiblemente estériles de un compuesto de la fórmula I que son preferiblemente isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser subcutánea, intramuscular o intradérmica en forma de una inyección. Estas preparaciones pueden producirse preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución obtenida sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en forma de supositorios de una única dosis. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos útiles incluyen vaselina líquida, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, preferiblemente de 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar en forma de esparadrapos sencillos que son adecuados para un contacto directo a largo plazo con la epidermis del paciente. Dichos esparadrapos contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración de ingrediente activo adecuada es de aprox. 1 % a 35%, preferiblemente de aprox. 3% a 15%. Un medio particular para liberar el ingrediente activo puede ser por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de fórmula I son destacados por tener efectos favorables sobre trastornos del metabolismo lipídico. Influyen positivamente en la proporción de HDL a LDL, aumentan en particular el nivel de HDL y son adecuados para la prevención y tratamiento de dislipidemias y del síndrome metabólico y sus diversas secuelas tales como aterosclerosis, cardiopatía coronaria, fallo cardiaco, obesidad y diabetes.

COMBINACIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más ingredientes farmacológicamente activos adicionales. En particular, los compuestos de la invención se pueden administrar con ingredientes activos que tienen un efecto farmacológico similar. Por ejemplo, se pueden administrar en combinación con ingredientes activos que tienen efectos favorables sobre los trastornos metabólicos o trastornos frecuentemente asociados con ellos. Son ejemplos de dichos medicamentos 1. medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias, 3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agentes antiobesidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios 6. principios activos para el tratamiento de tumores malignos 7. ingredientes activos antitrombóticos, 8. ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial, 9. principios activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y 10. ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes 1 1. ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas 12. ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, 13. ingredientes activos para el tratamiento de dependencias de drogas, nicotina y alcohol 14. analgésicos Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo se puede producir por administración separada de los principios activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de principios activos.

Otros ingredientes activos particularmente adecuados para los productos de combinación son: Todos los antidiabéticos que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 12; y todos los agentes reductores del peso/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 1 ; todos los agentes reductores de lípidos mencionados en la Rote Liste 2006, capítulo 58. Pueden combinarse con el compuesto de la invención de la fórmula I, en particular, para conseguir una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo se puede producir por administración separada de los principios activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de principios activos. La mayoría de los ingredientes activos mencionados más abajo se describen en el USP Dictionary de USAN e International Drug Ñames, Farmacopea de EE.UU., Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados insulínicos, tales como, por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, o los descritos en el documento WO 2005/005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase el documento US 6,221 ,633), insulinas inhalables, tales como, por ejemplo, Exúbera ®, o insulinas orales, tales como, por ejemplo, IN-105 (Nobex) u Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, exenatida, liraglutida o los descritos en los documentos WO 98/08871 o WO 2005/027978 de Novo Nordisk A/S, en el documento WO 01/04156 de Zealand, o en el documento WO 00/34331 de Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin, Amilin Pharmaceuticals), e ingredientes activos hipoglucemiantes oralmente eficaces. Los ingredientes activos incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno-fosforilasa, antagonistas de glucagón, activadores de glucoquinasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de glutamina fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , agentes para abrir los canales de potasio, tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), sensibilizadores a la insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, el transporte de glucosa y la reabsorción de glucosa, inhibidores de ? ß-HSDI , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), compuestos que alteran el metabolismo de lípidos, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, compuestos que aumentan la termogénesis, moduladores de PPAR y RXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o L-659699.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, documento WO 2005/042692), MD-0727 (Microbia Inc., documento WO 2005/021497), o con compuestos como los descritos en los documentos WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO 2005/062824 (Merck & Co.) o WO 2005/061451 y WO 2005/061452 (AstraZeneca AB).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483 o CS-01 1 (rivoglitazona).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa tal como, por ejemplo, GW9578, GW-590735, K-11 1 , LY-674, KRP-101 o DRF-10945.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 o tal como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004/075891 , WO 2004/076402, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401 , WO 2004/076426, WO 2004/076427, WO 2006/0181 18, WO 2006/0181 15, y WO 2006/018116 o en J.P. Berger et al., TRENDS en Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta tal como, por ejemplo, GW-501516, o tal como se describe en los documentos WO 2005/097762, WO 2005/097786, WO2005/097763 o WO 2006/029699.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra junto con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 o los descritos en el documento WO 2005/085226.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, torcetrapib o JTT-705.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, documento US 6.245.744, US 6.221.897 o WO 00/61568) tal como, por ejemplo, HMR 1741 o los descritos en los documentos DE 10 2005 033099,1 y DE 10 2005 033100.9.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un absorbente polimérico de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512) tal como, por ejemplo, HMR1 171 , HMR1586 o los descritos en el documento WO 2005/097738.

En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® (ácidos grasos omega-3; ésteres etílicos de ácido eicosapentanoico y de ácido docosahexanoico muy concentrados).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante tales como, por ejemplo, OPC-141 17, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina tal como, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12, En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP citrato liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494 o tal como se describe en el documento WO 2005/077907.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de lipoproteína(a) tal como, por ejemplo, gemcabeno (CI-1027).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de HM74A tal como, por ejemplo, ácido nicotínico.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.

En otra realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, como por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno fosforilasa tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900 o los descritos en los documentos WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 o WO 2005/067932.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de glucagón tal como, por ejemplo, A-770077, NNC-25-2504, o según se describe en los documentos WO 2004/100875 o WO 2005/065680.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con activadores de glucoquinasa tales como, por ejemplo, RO-4389620, LY-2121260 (documento WO 2004/063179), PSN- 105, PSN-1 10, GKA-50 o los descritos, por ejemplo, por Prosidion en el documento WO 2004/072031 , WO 2004/072066, WO 05/103021 o WO 06/016178, por Roche en el documento WO 00/058293, WO 00/183465, WO 00/183478, WO 00/185706, WO 00/185707, WO 01/044216, GB 02385328, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/46173, WO 02/48106, DE 10259786, WO 03/095438, US 04067939 o WO 04/052869, por Novo Nordisk en el documento EP 1532980, WO 03/055482, WO 04/002481 , WO 05/049019, WO 05/066145 o WO 05/123132, por Merck/Banyu en el documento WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001 , WO 05/063738 o WO 05/090332, por Eli Lilly en el documento WO 04/063194, o por Astra Zeneca en el documento WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801 , WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360 o WO 05/121 110.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de gluconeogénesis, como por ejemplo FR-225654.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa), como por ejemplo CS-917.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de transportador de glucosa 4 (GLUT4) tales como, por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT) tales como, por ejemplo, según se describe en el documento WO 2004/101528.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), tales como, por ejemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431 ), saxagliptina (BMS-4771 18), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X o tal como se describe en los documentos WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901 , WO 2005/012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 o DE 10 2005 012873.4.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la 1 1-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (? ? ß-HSDI ), tales como, por ejemplo, BVT-2733 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2001/90090-94, WO 2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779, WO 2004/1 13310, WO 2004/ 03980, WO 2004/ 12784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/01 1410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251 , WO 2004/056744, WO 2004/065351 , WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71 , WO 2004/089896, WO 2005/016877 o WO 2005/097759.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de proteína tirosina fosfatasa B (PTP1 B), según se describe, por ejemplo, en el documento WO 2001/19830-31 , WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , PCT/EP2005/01294 o DE 0 2004 060542.4.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2) tales como, por ejemplo, KGA-2727, T-1095 y SGL-0010 o según se describe, por ejemplo, en el documento WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/121161 , WO 2005/085237, JP2004359630 o por A. L. Handlon en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(1 1 ), 1531-1540.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de lipasa sensible a hormonas (HSL - siglas en inglés), según se describe, por ejemplo, en el documento WO 01/17981 , WO 01/66531 , WO 2004/035550, WO 2005/073199 o WO 03/051842.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), tales como, por ejemplo, tal como se describe en los documentos WO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197 o WO 2005/044814.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), tal como, por ejemplo, se describe en el documento WO 2004/074288.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3 beta), según se describe, por ejemplo, en el documento US2005222220, WO 2004/046117, WO 2005/085230, WO 2005/1 1 1018, WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908, US2005038023, WO 2005/009997, US2005026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343, EP1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de proteína quinasa C beta (PKC beta), tal como, por ejemplo, ruboxistaurina.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de receptor de endotelina A tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301 ).

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de ?-kappaB quinasa" (inhibidores IKK), tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2001/000610, WO 2001/030774, WO 2004/022553 o WO 2005/097129.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides, como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/090336.

En una realización adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY tales como, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida de ácido naftaleno-1-sulfónico (CGP 71683A); péptido ?? 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos tales como, por ejemplo, CJC-1682 (???3-36 conjugado con albúmina de suero humano a través de la Cys34), CJC-1643 (derivado de ???3-36 que se conjuga in vivo a albúmina de suero) o los que se describen en el documento WO 2005/080424; antagonistas del receptor 1 de cannabinoides tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o tal como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US 6.509.367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/099157, US20040266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US20050009870, WO 2005/00974, WO 2004/1 1 1033-34, WO 2004/1 1038-39, WO 2005/016286, WO 2005/00711 1 , WO 2005/007628, US20050054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62, WO 2005/061509 o WO 2005/077897; agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2, 3,3a, 4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 o los descritos en los documentos WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO 2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720, US20050124652, WO 2005/051391 , WO 2004/1 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US20040224901 , WO 2005/01921 , WO 2005/09184, WO 2005/000339, EP1460069, WO 2005/047253, WO 2005/047251 , EP1538159, WO 2004/072076, WO 2004/072077 o WO 2006/024390; antagonistas del receptor de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-¡lurea (SB-334867-A), o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2001/96302, WO 2001/85693, WO 2004/085403 o WO 2005/075458); agonistas del receptor H3 de histamina (p. ej. sal del ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona-oxálico (documento WO 00/63208) o los que se describen en los documentos WO 2000/64884, WO 2005/082893); antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]d¡prop¡lam¡na (documento WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; agonistas ß3 (tales como, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metansulfonilmet¡lfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-¡ndol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451)); agonistas de SH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora de melanina) (tales como, por ejemplo, NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430, o compuestos como los descritos en los documentos WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/01 1438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2006/0 8280, WO 2006/018279, WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744, WO 2003/004027 o FR2868780); agonistas de CCK-A (tales como, por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525), SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina); compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549); agonistas del receptor 5-HT, p. ej. sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina-oxálico (documento WO 01/091 11 ); agonistas del receptor 5-HT2C (tales como, por ejemplo, APD-356, BVT-933 o los que se describen en el documento WO 2000/77010, WO 2007/7001-02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 o WO 2005/082859); antagonistas del receptor 5-HT6 como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/058858; agonistas del receptor de bombesina (agonistas de BRS-3); antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de butilo terciario (documento WO 01/85695)); antagonistas del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina), tales como, por ejemplo, A-778193, o los descritos en el documento WO 2005/030734; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de proteína de desacoplamiento 2 ó 3; agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential procedure to the treatment of obesity". Drugs de the Future (2001), 26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina o doprexina); inhibidores de lipasa/amilasa (como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 00/40569); inhibidores de diacüglicerol O-aciltransferasas (DGAT) según se describe, por ejemplo, en el documento US2004/0224997, WO 2004/094618, WO 2000/58491 , WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP2005206492 o WO 2005/013907; inhibidores de sintasa de ácido graso (FAS), tales como, por ejemplo, C75, o los descritos en el documento WO 2004/005277; oxintomodulina; oleoil-estrona o agonistas de receptores de hormonas tiroideas tales como, por ejemplo: KB-21 15 o los que se describen en el documento WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 o WO 2005/092316.

En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión no Pharmacotherapy (2001 ), 2 (10), 1615-1622.

En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina o anfetamina.

En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes que confieren voluminosidad, preferiblemente agentes que confieren voluminosidad insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; y col., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main. Se pueden combinar los compuestos de la fórmula I con Caromax® en una preparación, o se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar en forma de productos alimentarios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de PDE (fosfodiesterasa), como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2003/077949 o WO 2005/012485.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de NAR-1 (receptor de ácido nicotínico) como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2004/094429.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de CB2 (receptor de cannabinoides) como los descritos, por ejemplo, en el documento US2005/143448.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de histamina 1 como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/101979.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con buproprión según se describe en el documento WO 2006/017504, En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas de opioides como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/107806 o WO 2004/094429.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores neutros de endopeptidasa como los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2002/02513, WO 2002/06492, WO 2002/040008, WO 2002/040022 o WO 2002/047670.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de NPY (neuropéptido Y) como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2002/047670.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores del intercambio de sodio/hidrógeno como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2003/092694.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/090336.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas del receptor de nicotina tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2004/094429.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con NRI (inhibidores de la recaptación de norepinefrina) tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2002/053140.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con MOA (E-beta-metoxiacrilato) tal como, por ejemplo, segelina o como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2002/053140.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ingredientes activos antitrombóticos tales como, por ejemplo, clopidrogel.

Se observará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.

Algunas de las fórmulas para los códigos de desarrollo arriba mencionados se detallan aquí a continuación.

FR-225654 20 - 67- KB-21 15 La actividad de los compuestos de la invención de la fórmula I se ensayó en el siguiente sistema de ensayo enzimático: ENSAYO DE INHIBICIÓN DE EL: La EL se libera en forma de una proteína secretora en concentración elevada en el medio de cultivo celular (medio acondicionado) mediante líneas de células recombinantes (CHO, HEK293). Ésta se emplea como una solución enzimática después de la concentración.

ENSAYO DE ACTIVIDAD DE LA EL Se usa el sustrato específico de fosfolipasa 1 ,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes) para caracterizar la actividad enzimática de la lipasa endotelial y el efecto de inhibidores. La hidrólisis del enlace éster A1 de este fosfolípido por la enzima libera un ácido graso marcado con el colorante fluorescente Bodipy que puede detectarse después de la separación por cromatografía de capa fina en una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck) o directamente en el recipiente de reacción midiendo la fluorescencia. La solución de sustrato se prepara disolviendo 100 µg de 1 ,2- bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes) en 100 µ? de DMSO y poniendo la disolución en 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) en 393 µ? de cloroformo que comprende 20 mg/ml de DOP-colina (1 ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). Se transfieren 39,3 µ? de esta mezcla de lípidos a un recipiente de reacción reciente y el disolvente se retira por evaporación. Se disuelve la mezcla de lípidos en 4 mi de TRIS-HCI 200 mM, cloruro sódico 150 mM, pH = 7,4, sonicando dos veces. La posterior reacción enzimática tiene lugar a 37°C durante 90 minutos. Para este propósito, se incuban 20 µ? de la solución de sustrato con 2 µ? de inhibidor de concentración apropiada (disuelto en DMSO al 10%, usando solución de DMSO a una concentración de 10% para el control) y 2 µ? de solución enzimática (medio acondicionado). Posteriormente, se cargan 4 µ? de la mezcla de ensayo en una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck), y se separa el colorante fluorescente liberado para la detección con una fase móvil (éter dietílico:alcohol de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Después de la evaporación de la fase móvil, se lee la placa en un escáner de fluorescencia. Se observa una liberación aumentada del colorante fluorescente en la reacción no inhibida como una medida de la actividad enzimática.

La actividad enzimática se reduce como una función de la concentración de inhibidor usada, y la concentración de inhibidor a la que se observa una actividad enzimática que es la mitad de la máxima se llama Cl50.

En estos ensayos, los compuestos de los ejemplos mostraron los siguientes valores de CI50: OTROS MODELOS DE ENSAYO La idoneidad de los compuestos de la invención como ingrediente farmacéutico activo puede ensayarse por medio de diversos modelos de ensayo. A continuación se dan descripciones de tales modelos de ensayo a modo de ejemplo.

SOLUBILIDAD EN SISTEMAS ACUOSOS La solubilidad adecuada de una sustancia en sistemas disolventes acuosos es un prerrequisito importante para un efecto farmacológico (reproducible). Las solubilidades en sistemas acuosos pueden determinarse por diversos métodos. A continuación se proporcionan ejemplos adecuados de métodos de precipitación en solución ("solubilidad cinética") y métodos que investigan la disolución de una muestra sólida hasta que se establece un equilibrio ("solubilidad termodinámica"), a) Solubilidad cinética Una solución en DMSO del compuesto de ensayo (2,5 mM; 0,5 µ?) se pipetea en 200 µ? de una solución de ensayo acuosa (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato, 10x, 1 M, Sigma, ajustada a 10 mM, pH 7,4) en una placa de microtitulación de 96 pocilios, y la turbidez se mide a la concentración teórica resultante para el compuesto de ensayo de 6,25 µ? usando un nefelómetro (por ejemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). La concentración del compuesto de ensayo en la solución de ensayo acuosa se eleva después a un valor teórico de 12,5 µ? añadiendo solución de DMSO adicional (2,5 mM; 0,5 µ?), y la medición de turbidez se repite. Otras adiciones de soluciones de DMSO (1 µ?, 2,5 mM; 0,5 µ?, 10 mM; después 9x 1 µ?, 10 mM dieron como resultado concentraciones teóricas de 25 µ?, 50 µ?, 100 µ?, 150 µ?, 200 µ?, 250 µ?, 300 µ?, 350 µ?, 400 µ?, 450 µ? y 500 µ?) con mediciones de turbidez entre ellas que completaron el proceso de medida. Evaluación: Los valores de turbidez del nefelómetro se representan frente a la concentración teórica del compuesto de ensayo en la solución de ensayo acuosa. Tan pronto como se detecta una turbidez significativa (por ejemplo, 5 veces por encima del valor de control de la solución de ensayo acuosa) a una concentración teórica, el nivel de concentración por debajo de éste se establece como el límite de solubilidad del compuesto de ensayo en la solución de ensayo. De esta manera, el intervalo de medición máximo posible se presenta como valores <6,25 µ?, 6,25 - 500 µM y >500 µ?. Los compuestos preferidos de la invención muestran una solubilidad cinética en tampón fosfato (pH 7,4) de al menos 12,5 µ ; más preferiblemente de al menos 50 µ? y aún más preferiblemente de al menos 250 µ?. b) Solubilidad termodinámica La absorción UV integrada a partir de la medida de HPLC UV de diluciones en serie del compuesto de ensayo en DMSO (500 µ?, 100 µ?, 50 µ?, 10 µ? y 1 µ?) muestra una correlación lineal con la concentración en una línea de calibrado. El compuesto de ensayo (500 µg) se agita junto con la solución de ensayo acuosa (250 µ?) en un recipiente cerrado (capacidad: 1 ,5 mi) durante 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, 25°C, con tapa para protegerlo de la luz). La muestra se centrifuga después a una velocidad rotacional máxima, y el sobrenadante finalmente se filtra. Una muestra del sobrenadante filtrado se analiza directamente por medición de HPLC UV (véase lo anterior). Otra muestra más se analiza después de la dilución (1 parte en volumen del sobrenadante, 39 partes en volumen de solución de ensayo). Evaluación: La concentración del compuesto de ensayo en el sobrenadante no diluido se calcula a partir de las absorciones UV integradas resultantes de las muestras de sobrenadante basándose en las líneas de calibrado construidas y se establece como solubilidad del compuesto de ensayo en la solución de ensayo acuosa respectiva. Son ejemplos de soluciones de ensayo acuosas agua desionizada o tampón fosfato acuoso con diversos valores de pH (por ejemplo, pH 1 ,2; pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que pueden prepararse a partir de ia solución comercial (solución salina tamponada con fosfato, 10x, Sigma) por dilución y ajuste con solución de ácido fosfórico o hidróxido sódico por métodos convencionales. Los compuestos preferidos de la invención muestran una solubilidad en tampón fosfato (pH 7,4) de al menos 12,5 µ?; más preferiblemente de al menos 50 µ? y aún más preferiblemente de al menos 250 µ?.

ESTABILIDAD METABOLICA La estabilidad metabólica se determina incubando el compuesto de ensayo (5 µ?) con fracciones microsomales de hígado (1 mg/ mi de proteína con BSA al 0,1 % p/v; NADPH 1 mM, DMSO al 0,5%) a 37°C. El análisis en un tiempo de incubación de 0 y 20 minutos tiene lugar por medio de LCMS/MS. Pueden encontrarse descripciones adicionales del sistema de ensayo y referencias para el procedimiento experimental en Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 y Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(1 1 ), 1606-1610, Procesos para preparación Los compuestos de la fórmula I de la invención se preparan por métodos conocidos per se, por ejemplo por acilación de derivados de imidazopiridin-2-ona II sustituidos o sin sustituir con cloruros de carbamoílo III (método A) o en dos etapas haciendo reaccionar derivados de imidazopiridin-2-ona II con fosgeno o equivalentes, tales como clorocarbonato de triclorometilo, carbonato de di(triclorometilo) o cloroformiato de 4-nitrofenilo, y adicionalmente haciendo reaccionar los derivados de ácido imidazopiridin-2-onacarboxílico resultantes con las aminas IV (método B). Análogamente, también es posible hacer reaccionar los derivados de imidazopiridin-2-ona II con los isocianatos correspondientes V R1 -N=C=0 (método C).

Los radicales R6 también pueden introducirse posteriormente por alquilación de los compuestos I (donde R6 = hidrógeno) mediante métodos bibliográficos.

Los radicales R6 del tipo -(C=0)-NR1 'R2 pueden introducirse por los métodos mencionados anteriormente A, B o C. Esto puede realizarse usando los componentes IV y fosgeno, o III ó V en un exceso de más de 2 veces con respecto a los compuestos de partida II. Los radicales R6 también pueden introducirse posteriormente por los métodos mencionados anteriormente A, B o C, especialmente cuando R1 y R1 ' son diferentes.

Los radicales R6 del tipo -(C=0)-0-R1 " pueden introducirse por métodos bibliográficos, por reacción de imidazopiridin-2-onas sin sustituir con los cloroformiatos correspondientes para conseguir los compuestos de la fórmula II, que se hacen reaccionar adicionalmente como se ha descrito anteriormente para A, B o C, o haciendo reaccionar posteriormente los compuestos de la fórmula I en la que R6 = H con los cloroformiatos correspondientes.

Los compuestos de la fórmula I obtenidos mediante los procesos descritos anteriormente pueden separarse mediante procesos de separación conocidos, por ejemplo procesos cromatográficos, para aislar, por ejemplo, imidazopiridin-2-onas de monosustituidas a disustituidas.

III Ya que en estas reacciones generalmente se liberan ácidos, es aconsejable añadir bases tales como piridina, trietilamina, solución de hidróxido sódico o carbonatos de metales alcalinos para la aceleración. Las reacciones pueden realizarse dentro de intervalos de temperatura amplios. En general, se ha descubierto que es ventajoso trabajar de 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente usado. Los disolventes usados incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano, éter dietílico o piridina. Cuando se emplean condiciones anhidras, se ha descubierto que son útiles bases fuertes tales como hidruro de litio, hidruro sódico o terc-butóxido potásico en disolventes apróticos tales como THF o DMF.

Los derivados de imidazopiridin-2-ona usados como compuestos de partida II están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procesos bibliográficos (por ejemplo, G. P. Zecchini, I. Torrini y M. P. Paradisi, J. Het. Chem. (1985) 22, 313-318; G. P. Zecchini, I. Torrini y M. P. Paradisi, J. Het. Chem. (1985) 22, 1061-1064).

Los ejemplos que se muestran a continuación sirven para ilustrar la invención pero sin limitarla.

La identidad de los compuestos se comprobó por espectrometría de masas.

Ejemplos Ejemplo 1 : N-Hexil-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidroim¡dazo[4,5-b]piridina-3-carboxam¡da Se agitaron 1 -metil-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-b]pir¡din-2-ona (75 mg, 0,5 mmol) y 1 -isocianatohexano (64 mg, 0,5 mmol) a 80°C en 3,5 mi de dioxano durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por medio de HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/agua TFA al 0,1 %). Rendimiento: 40 mg (29%), M+H+: 277,16.

Ejemplo 2: N-(2-Metilbencil)-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dih¡droimidazo[4,5-b]piridina-3-carboxamida De forma análoga al Ejemplo 1 , se hicieron reaccionar 75 mg (0,5 mmol) de 1-metil-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona con 74 mg (0,5 mmol) de 1-isocianatometil-2-metilbenceno en dioxano a 80°C. Rendimiento: 11 mg (7%), M+H+: 297,05.

Ejemplo 3: N-Hexil-2-oxo-2,3-dihidro¡midazo[4,5-b]p¡rid¡na-1 -carboxamida De forma análoga al Ejemplo 1 , se hicieron reaccionar 1 ,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona (100 mg, 0,74 mmol) y 1-isocianatohexano (1 13 mg, 0,89 mmol) en dioxano. Rendimiento: 75 mg (39%), M+H+: 263,15.

Ejemplo 4 : N-Hexil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-1-carboxam¡da En 2,5 mi de DMF, se agitaron N-hexil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-1 -carboxamida (65 mg, 0,248 mmol), yodometano (70 mg, 0,5 mmol) y carbonato de cesio (80 mg, 0,25 mmol) a TA durante 5 h. Después de la concentración, la mezcla se mezcló con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se retiró, se concentró y se purificó por medio de HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/agua TFA al 0,1 %). Rendimiento: 16 mg (23%), M+H+: 277,17.

Ejemplo 5: N-Hex¡l-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidroimidazo[4,5-b]pirid¡na-3-carboxamida De forma análoga al Ejemplo 1 , se hicieron reaccionar 7-metil-2-oxo-2, 3-dihidroimidazo[4,5-b]pir¡dina-1-carboxilato de tere-butilo (300 mg, 1 ,2 mmol), 1-isocianatohexano (183,8 mg, 1 ,44 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (14,7 mg, 0,12 mmol) en tolueno. Rendimiento: 8 mg (2%), M+H+: 277,16.

Eiemplo 6: N-Hexil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-3-carboxamida De forma análoga al Ejemplo se hicieron reaccionar 1 , 2 g (14,8 mmol) de 1 ,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona y 1-isocianatohexano (2,26 g, 17,76 mmol) en tolueno. Rendimiento: 43 mg (1 %), M+H+: 263,19.

Ejemplo 7: 3-Hexilcarbamoil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]pirid¡na-1 -carboxilato de tere-butilo De forma análoga al Ejemplo , se hicieron reaccionar 7-metil-2-oxo-2, 3-dihidroimidazo[4,5-b]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,8 mmol) y 1 -isocianatohexano (113 mg, 0,88 mmol) en dioxano. Rendimiento: 5 mg (2%), M+H+: 377,20.

Ejemplo 8: N,N'-Bishexil-2-oxoimidazo[4,5-c]piridina-1 ,3-dicarboxamida Como compuesto adicional, se aisló N,N'-bishexil-2-oxoimidazo[4,5-c]piridina-1 ,3-dicarboxamida de la mezcla en Ejemplo 6. Rendimiento: 16 mg (1 %), M+H+: 390,28.

Ejemplo 9: (R)-lndan- -ilamida del ácido 1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxílico Como ejemplo adicional, se preparó de forma análoga (R)-indan-1 -¡lamida del ácido 1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxílico: M+H+: 309,21.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I R1 (I) en la que: los grupos X son ¡guales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde al menos un grupo X y como máximo dos grupos X son =N-; W es -(C=0)-, -(S=0)- o -(S02)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (d- C6), haloalquilo (CrC3), alquiloxi (C C3)-alquileno (C1-C3) , arilo, heterociclo, hidroxilo, alquiloxi (d-Ce), haloalquiloxi (C1-C3), ariloxi, ciano, nitro, -S(0)p-alquilo (Ci-C6), donde p = 0, 1 ó 2, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C Ce), di-alquilamino (C2-C12), alquilcarbonilo (C C6), COOR3, CO- NR4R5, 0-CO-NR4R5, O-CO-alquileno (C C6)-CO-0-alqu¡lo (C C6), O-CO-alquileno (C C6)-CO-OH u O-CO-alquileno (Ci- C6)-CO-NR4R5¡ los grupos R1 , R1 ' son ¡guales o diferentes y cada uno es alquilo (C5-C16), cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (C1-C4), alquilenoheteroarilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-cicloalqu¡lo (C5-C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C Ce), hidroxilo, alquilmercapto (C Ce), amino, alquilamino (d-C6), di-alquilamino (C2-C12), mono- alquilaminocarbonilo (C1-C6), di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, pentafluorosulfanilo, alquilsulfonilo (Ci-C6) o aminosulfonilo; R " es alquilo (C Ci6), cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (C1-C4), alquilenoheteroarilo (C1-C4), alquileno (d-C4)-cicloalquilo (C5- C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C-|-C6), hidroxilo, alquilmercapto (Ci-C6), amino, alquilamino (C1-C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (CrC6), di- alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (CrC6), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilsulfonilo (CrC6) o aminosulfonilo; R2 es hidrógeno; los grupos R3 son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, alquilo (C1-C6) o bencilo; los grupos R4, R5 son ¡guales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, cicloalquilo (C3-Ci2), alquilenoarilo (C1-C4) o alquileno (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C12); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquilenoarilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-heterociclo, alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo, donde el grupo arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo puede estar mono- o polisustituido preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C-pCe), hidroxilo, alquilmercapto (Ci-C6), amino, alquilamino (C C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (C C6) , d¡- alquilaminocarbonilo (C2-C8), alcoxicarbonilo (CrC6), alquilcarbonilo (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometiloxi, ciano, alquilsulfonilo (C Ce), aminosulfonilo; o -(C=0)-NR1 'R2; -(C=0)-0-R1 "; con la condición de que cuando R1 es alquilo (C5-C16), R6 no sea alquilenoarilo (C1-C4) , alquileno (CrC4)-heterociclo, alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12) o biciclo; las formas tautoméricas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles.

2.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-.

3.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W es -(C=0)-.

4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (C-i- Ce), hidroxilo, fenoxi, trifluorometilo, COOR3, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C-i-Ce), di-alquilamino (C2-C8), alquiisulfonilo (C Ce), aminosulfonilo, fenilo, heterociclo (C5-C7), alquilcarbonilo (CrCe), CO-NR4R5, 0-CO-NR4R5, O- CO-alquileno (Ci-C6)-CO-0-alquilo (C C6), O-CO-alquileno (d- C6)-CO-NR4R5 o alquiloxi (C1-C3) sin sustituir o mono- o poli-F- sustituido; los grupos R1 , R1 ' son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-Ci2), alquilenoarilo (C1-C3), alquileno (Ci-C3)-heterociclo, alquileno (CrC3)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-Ci4), donde los grupos arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C C3), hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C6), alquiloxicarbonilo (CrC6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R1 " es alquilo (C1-C12), alquilenoarilo (C1-C3), alquileno (C1-C3)- heterociclo, alquileno (Ci-C3)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (Ce- Cu), donde los grupos arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C-i-Ce), alquiloxi (C1-C3), hidroxilo, amino, alquilamino (C-i-Ce), alquiloxicarbonilo (C-i-Ce), alquilcarbonilo (C1-C6) , ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o bencilo; los grupos R4, R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C12), fenilo, alquilenofenilo (C1-C4) o alquileno (CrC4)-cicloalquilo (C4-C12); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquileno (Ci-C4)-fenilo, alquileno (Ci-C4)-heterociclo, alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C12), donde el grupo fenilo, heterociclo, cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido preferiblemente con halógeno, alquilo (C-i-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxilo, alcoxicarbonilo (CrC6), alquilcarbonilo (C1-C6), ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi o alquilsulfonilo (Ci-C6); o -(C=0)-NR1 'R2 o -(C=0)-0-R1 "; las formas tautomén'cas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles.

5. - Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los grupos X en las posiciones 5 y 6 son iguales o diferentes y cada uno es =C(-R)-, y en la posición 7 ó 4 es =N-.

6. - Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los grupos X en las posiciones 4, 5 y 6 son iguales o diferentes y cada uno es =C(-R)-, y en la posición 7 es =N-.

7.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (d- C6), trifluorometilo, hidroxilo, amino, alquilcarbonilo (d-Ce), COOR3, alquilsulfonilo (d-Ce), pentafluorosulfanilo o alquiloxi (C1-C3) sin sustituir o mono- o poli-F-sustituido; los grupos R1 , RV son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-C10), - CH2-fenilo, alquileno (CrC2)-heteroarilo o biciclo de la fórmula le donde los grupos fenilo, heteroarilo o biciclo de la fórmula le pueden estar mono- o disustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C-i-Ce), alquiloxi (C1-C6) , hidroxilo, amino, alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C-i-C6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; es alquilo (d-C-to), -CH2-fenilo, alquileno (CrC2)-heteroarilo o biciclo de la fórmula le lc donde q = 1 ó 2. donde los grupos fenilo, heteroarilo o biciclo de la fórmula le pueden estar mono- o disustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (C Ce), hidroxilo, amino, alcoxicarbonilo (d-Ce), alquilcarbonilo (CrCe), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (C Ce); R6 es hidrógeno, alquilo (Ci-C4), alquileno (Ci-C4)-fenilo, alquileno (CrC4)-heteroarilo, donde el grupo fenilo o heteroarilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (C -C3), hidroxilo, alcoxicarbonilo (d-Ce), alquilcarbonilo (C-i-C6) o trifluorometilo; o -(C=0)-NR1 'R2 o -(C=0)-0-R1 "; las formas tautoméricas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles.

8.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi (C C6) , trifluorometilo, alquilcarbonilo (C C6) o alquilo (Ci-C6); los grupos R1 , R1 ' son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-C10), - CH2-fenilo o biciclo de la fórmula le le X^ ^^ donde q = 1 ó 2, donde los grupos fenilo o biciclo pueden estar mono- o disustituidos con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C-i-C6) o trifluorometilo; R1 ' es alquilo (C1-C10), -CH2-fenilo o biciclo de la fórmula le le donde q = 1 ó 2, donde los grupos fenilo o biciclo pueden estar mono- o disustituidos con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C C3), alquilcarbonilo o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), CH2-fenilo, donde el grupo fenilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno, alquilo (C C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxilo, alquilcarbonilo (CrC6) o trifluorometilo; o -(C=0)-NR1 'R2 o -(C=0)-0-R1 "; las formas tautoméricas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles.

9.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde un grupo X es =N-; W es -(C=0)-; los grupos R son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, metilo; los grupos R1 , RT son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C6-C10), - CH2-fenilo o biciclo de la fórmula Id donde q = 1 , donde el grupo fenilo o biciclo puede estar sustituido con metilo; R2 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, o -(C=0)-NR1 'R2; las formas tautoméricas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles.

10.- Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

1 1.- El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende, como ingrediente activo adicional, uno o más agentes antidiabéticos, ingredientes hipoglucemiantes activos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, absorbentes de ácidos biliares poliméricos, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de la lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, antagonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de TR-ß o anfetaminas.

12.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de los compuestos de la fórmula I, donde los grupos X son iguales o diferentes y son =C(-R)- o =N-, donde al menos un grupo X y como máximo dos grupos X son =N-¡ W es -(C=0)-, -(S=0)- o -(S02)-; los grupos R son iguales o diferentes y son hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr C6), haloalquilo (C1-C3), alquiloxi (CrC3)-alquileno (C1-C3) , arilo, heterociclo, hidroxilo, alquiloxi (CrC6), haloalquiloxi (C1-C3), ariloxi, ciano, nitro, -S(0)p-alquilo (CrC6), donde p = 0, 1 ó 2, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (Ci-C6), di-alqu¡lamino (C2-C12), alquilcarbonilo (Ci-Ce), COOR3, CO- NR4R5, 0-CO-NR4R5, O-CO-alquileno (C C6)-CO-0-alquilo (C C6), O-CO-alquileno (C C6)-CO-OH u O-CO-alquileno (d- C6)-CO-NR4R5; los grupos R1 , R1 ' son iguales o diferentes y cada uno es alquilo (C5-C16), cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (C1-C4), alquilenoheteroarilo (Ci-C4), alquileno (Ci-C4)-c¡cloalquilo (C5-C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroanlo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C -C&), hidroxilo, alquilmercapto (C1-C6), amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C2-C12), mono- alquilaminocarbonilo (CrC6), di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, pentafluorosulfanilo, alquilsulfonilo (C1-C6) o aminosulfonilo; es alquilo (Ci-Ci6), cicloalquilo (C5-C12), alquilenoarilo (C1-C4), alquilenoheteroarilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C5- C12), biciclo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (CrCe), hidroxilo, alquilmercapto (CrC6), amino, alquilamino (C1-C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di- alquilaminocarbonilo (C2-C8), alquiloxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C Ce), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilsulfonilo (C1-C6) o aminosulfonilo; R2 es hidrógeno; los grupos R3 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o bencilo; los grupos R4, R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo, cidoalquilo (C3-C12), alquilenoarilo (C1-C4) o alquileno (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C12); R6 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cio), alquilenoarilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-heterociclo, alquileno (CrC4)-c¡cloalquilo (C3-C12), biciclo (Ce-Cu), donde los grupos arilo, heterociclo, cidoalquilo o biciclo pueden estar mono- o polisustituidos preferiblemente con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (C1-C6), hidroxilo, alquilmercapto (Ci-C6), amino, alquilamino (d-C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (?-?-?ß), di- alquilaminocarbonilo (C2-C8), alcoxicarbonilo (C-i-Ce), alquilcarbonilo (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometiloxi, ciano, alquilsulfonilo (CrC6) o aminosulfonilo; o -(C=0)-NR1 'R2; o -(C=0)-NH2; -(C=0)-0-R1 "; las formas tautoméricas del compuesto y sus sales fisiológicamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.

13. - El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó 12 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias y sus consecuencias.

14. - El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó 12 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con el síndrome metabólico, y también en el caso de trastornos en los que interviene la resistencia a la insulina, o para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus y las secuelas asociadas.

15. - El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó 12 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con un nivel reducido de HDL.

16. - El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó 12 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos ateroscleróticos.

17. - El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó 12 junto con al menos un ingrediente activo adicional para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que interviene la insulina.

18. - Un proceso para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende mezclarlo con un vehículo farmacéuticamente adecuado y convertir esta mezcla en una forma adecuada para la administración.