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Die
vorliegende Erfindung betrifft Imidazo-pyridin-2-on-derivate der
allgemeinen Formel I, deren pharmazeutisch anwendbare Salze und
deren Verwendung als Arzneistoffe.
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Es
sind bereits neben in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Imidazo-pyridin-2-on-derivaten strukturähnliche
Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik
beschrieben. So beschreibt die
US
4144341 Imidazo-pyridin-2-on-derivate
zur Behandlung von Fieber und Schmerz. Die WO02/30886 beschreibt
Angiogeneseinhibitoren, welche unter anderen Verbindungen ein Imidazo-pyridin-2-on-Grundgerüst aufweisen.
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Verbindungen
mit hemmender Wirkung auf die endotheliale Lipase sind im Stand
der Technik beispielsweise in der WO2004/094394, WO2004/094393 oder
WO2004/093872 beschrieben.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von alternativen
Verbindungen, die eine Hemmung der endothelialen Lipase bewirken.
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Gegenstand
der Erfindung sind Imidazo-pyridin-2-on-derivate der allgemeinen
Formel I
wobei bedeuten:
X gleich
oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei mindestens ein und höchstens
zwei X für
=N- steht;
W -(C=O)-, -(S=O)-, -(SO
2)-;
R
gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
3)-Haloalkyl,
(C
1-C
3)-Alkyloxy-(C
1-C
3)-Alkylen, Aryl,
Heterocyclus, Hydroxy, (C
1-C
6)-Alkyloxy,
(C
1-C
3)-Haloalkyloxy,
Aryloxy, Cyano, Nitro, -S(O)
p-(C
1-C
6)-Alkyl, mit
p = 0, 1 oder 2, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino, di-(C
2-C
12)-Alkylamino,
(C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
COOR3, CO-NR4R5, O-CO-NR4R5, O-CO-(C
1-C
6)-Alkylen-CO-O-(C
1-C
6)-Alkyl, O-CO-(C
1-C
6)-Alkylen-CO-OH,
O-CO-(C
1-C
6)-Alkylen-CO-NR4R5;
R1, R1' gleich oder verschieden
(C
5-C
16)-Alkyl,
(C
5-C
12)-Cycloalkyl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Aryl, (C
1-C
4)-Alkylen-Heteroaryl,
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
5-C
12)-Cycloalkyl, Bicyclus,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch bevorzugt
Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkyloxy,
Hydroxy, (C
1-C
6)-Alkylmercapto,
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino, di-(C
2-C
12)-Alkylamino, mono-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl,
di-(C
2-C
8)-Alkylaminocarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkyloxycarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Pentafluorsulfanyl,
(C
1-C
6)-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder
mehrfach substituiert sein kann;
R1'' (C
1-C
16)-Alkyl, (C
5-C
12)-Cycloalkyl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Aryl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Heteroaryl,
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
5-C
12)-Cycloalkyl,
Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch
bevorzugt Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkyloxy,
Hydroxy, (C
1-C
6)-Alkylmercapto,
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino,
di-(C
2-C
12)-Alkylamino,
mono-(C
1-C
6)- Alkylaminocarbonyl,
di-(C
2-C
8)-Alkylaminocarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkyloxycarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C
1-C
6)-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder
mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 gleich
oder verschieden Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Benzyl;
R4, R5 gleich oder
verschieden Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl,
Aryl, (C
3-C
12)-Cycloalkyl, (C
1-C
4)-Alkylen-Aryl, (C
1-C
3)-Alkylen-(C
3-C
12)-Cycloalkyl;
R6
Wasserstoff, (C
1-C
10)-Alkyl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Aryl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclus, (C
1-C
4)-Alkylen-(C
3-C
12)-Cycloalkyl,
(C
8-C
14)-Bicyclus,
wobei Aryl, Heterocyclus, Cycloalkyl oder Bicyclus durch bevorzugt Halogen,
(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyloxy, Hydroxy,
(C
1-C
6)-Alkylmercapto, Amino,
(C
1-C
6)-Alkylamino, di-(C
2-C
12)-Alkylamino,
mono-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl,
di-(C
2-C
8)-Alkylaminocarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy,
Cyano, (C
1-C
6)-Alkylsulfonyl,
Aminosulfonyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
oder
-(C=O)-NR1'R2;
oder
-(C=O)-O-R1'';
mit der Massgabe, dass wenn R1
(C
5-C
16)-Alkyl ist,
R6 nicht (C
1-C
4)-Alkylen-Aryl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclus oder
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
3-C
12)-Cycloalkyl
bedeutet;
die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren
physiologisch verträgliche
Salze.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, worin
W -(C=O)-
bedeutet.
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Ebenso
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
X gleich oder
verschieden =C(-R)- oder =N- bedeutet, wobei ein X für =N- steht.
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Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel I, worin
X gleich oder verschieden
=C(-R)- oder =N-, wobei ein X für
=N- steht;
W -(C=O)-;
R gleich oder verschieden Wasserstoff,
Halogen, (C1-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, COOR3, Pantafluorsulfanyl, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino, di-(C2-C8)-Alkylamino,
(C1-C6)-Alkylsulfonyl,
Aminosulfonyl, Phenyl, (C5-C7)-Heterocyclus,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl,
CO-NR4R5, O-CO-NR4R5,
O-CO-(C1-C6)-Alkylen-CO-O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkylen-CO-NR4R5
oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach durch F substituiertes
(C1-C6)-Alkyloxy;
R1,
R1' (C6-C12)-Alkyl, (C1-C3)-Alkylen-Aryl, (C1-C3)-Alkylen-Heterocyclus, (C1-C3)-Alkylen-(C4-C12)-Cycloalkyl, (C8-C14)-Bicyclus,
wobei Aryl, Heterocyclus, Cycloalkyl oder Bicyclus durch bevorzugt
Halogen, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyloxy, Hydroxy,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino,
(C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethyloxy ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R1'' (C1-C12)-Alkyl, (C1-C3)-Alkylen-Aryl, (C1-C3)-Alkylen-Heterocyclus, (C1-C3)-Alkylen-(C4-C12)-Cycloalkyl, (C8-C14)-Bicyclus,
wobei Aryl, Heterocyclus, Cycloalkyl oder Bicyclus durch bevorzugt
Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyloxy, Hydroxy,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino,
(C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethyloxy ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2
Wasserstoff;
R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl;
R4, R5 gleich oder
verschieden Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl,
(C3-C12)-Cycloalkyl,
Phenyl, (C1-C4)-Alkylen-Phenyl,
(C1-C4)-Alkylen-(C4-C12)-Cycloalkyl;
R6
Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkylen-Phenyl,
(C1-C4)-Alkylen-Heterocyclus, (C1-C4)-Alkylen-(C3-C12)-Cycloalkyl,
wobei Aryl, Heterocyclus, Cycloalkyl durch bevorzugt Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethyloxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
ein oder mehrfach substituiert sein kann;
oder
-(C=O)-NR1'R2
oder
-(C=O)-O-R1'';
bedeuten;
die tautomeren
Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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Bevorzugt
sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
X in Position
5 und 6 für
gleich oder verschieden =C(-R)-, in Position 7 oder 4 für =N- steht.
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Weitere
bevorzugte Verbindungen sind die der Formel I, in denen
X in
Position 4, 5 und 6 für
gleich oder verschieden =C(-R)-, in Position 7 für =N- steht.
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Besonders
bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
X
gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei ein X für =N- steht;
W
-(C=O)-;
R gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, Amino, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
COOR3, Trifluormethoxy (C
1-C
6)-Alkylsulfonyl,
Pentafluorsulfanyl, oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach
durch F substituiertes (C
1-C
6)-Alkyloxy;
R1,
R1' (C
6-C
10)-Alkyl, -CH
2-Phenyl,
(C
1-C
2)-Alkylen-Heteroaryl
oder Bicyclus der Formel Ic
Ic
mit q = 1 oder 2,
wobei
Phenyl, Heteroaryl oder Bicyclus der Formel Ic durch bevorzugt Halogen,
(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyloxy, Hydroxy,
Amino, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy ein bis zweifach substituiert
sein kann;
R1'' (C
1-C
10)-Alkyl, -CH
2-Phenyl,
(C
1-C
2)-Alkylen-Heteroaryl
oder Bicyclus der Formel Ic
Ic
mit q = 1 oder 2,
wobei
Phenyl, Heteroaryl oder Bicyclus der Formel Ic durch bevorzugt Halogen,
(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyloxy, Hydroxy,
Amino, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy ein bis zweifach substituiert
sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl;
R6 Wasserstoff, (C
1-C
8)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkylen-Phenyl,
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
4-C
12)-Heteroaryl, wobei Phenyl oder Heteroaryl
durch Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
3)-Alkyloxy, Hydroxy,
(C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl,
ein oder mehrfach substituiert sein kann;
oder
-(C=O)-NR1'R2
oder
-(C=O)-O-R1'';
die tautomeren Formen der Verbindungen
sowie deren physiologisch verträgliche
Salze.
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Ganz
besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
X
gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei ein X für =N- steht;
W
-(C=O)-;
R gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
(C
1-C
6)-Alkyloxy, Trifluormethyl
(C
1-C
6)-Alkylcarbonyl
oder (C
1-C
6)-Alkyl;
R1,
R1' (C
6-C
10)-Alkyl, -CH
2-Phenyl
oder Bicyclus der Formel Ic
Ic
mit q = 1 oder 2, wobei Phenyl
oder Bicyclus durch Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
3)-Alkyloxy, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, ein bis
zweifach substituiert sein kann;
R1'' (C
1-C
10)-Alkyl, -CH
2-Phenyl oder Bicyclus der Formel Ic
Ic
mit q = 1 oder 2, wobei Phenyl
oder Bicyclus durch Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
3)-Alkyloxy, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, ein bis
zweifach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R6 Wasserstoff,
(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
2)-Alkylen-Phenyl,
wobei Phenyl durch Halogen, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Trifluormethyl, ein oder mehrfach substituiert sein kann;
oder
-(C=O)-NR1'R2
oder
-(C=O)-O-R1'';
bedeuten;
die tautomeren
Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Verbindungen der Formel I ist
W -(SO2)-.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Verbindungen der Formel I ist
R6 Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Verbindungen der Formel I ist
R6 -(C=O)-NR1'R2.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Verbindungen der Formel I ist
R6 -(C=O)-O-R1''.
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Die
Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer
Salze, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie
auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
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Die
Alkyl- oder Alkylenreste in den Substituenten R, R1, R1', R1'', R2, R3, R4, R5 und R6 können sowohl
geradkettig wie verzweigt sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
besonders für
Fluor oder Chlor.
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Haloalkyl
ist ein durch Halogen ein, mehrfach oder vollständig substituiertes Alkyl.
Bevorzugte Halogene sind Fluor und Chlor.
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Unter
einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes
Ringssystem, welches gesättigt
oder partiell ungesättigt
(mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das
ausschließlich aus
Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
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Die
Cycloalkylrestereste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
O-(C1-C6)-Alkyl
O-CO-(C1-C6)-Alkyl,
O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus,
SO-(C1-C6)-Alkyl,
SO-(CH2)n-Aryl,
SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl,
SO2-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0–6 sein kann und der Arylrest
oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl-CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)- CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl,
N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus,
wobei n = 0–6
sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis
3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
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Bicyclus
ist ein teilweise ungesättigtes
bicyclisches Ringsystem mit 8 bis 14 Ringgliedern, das ausschließlich Kohlenstoffatome
als Ringglieder hat. Ringsysteme, die einen kondensierten Benzolkern
enthalten, gehören
zu dieser Definition. Beispielhaft seien der Tetrahydronaphthyl-,
alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest genannt.
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Die
Bicyclusreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus,
SO-(C1-C6)-Alkyl,
SO-(CH2)n-Aryl,
SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl,
SO2-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0–6 sein kann und der Arylrest
oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl-CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl,
N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus,
wobei n = 0–6
sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis
3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
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Unter
einem Arylrest wird ein Phenyl- oder Naphthylrest verstanden.
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Die
Arylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl,
CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl,
CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C3-C10)-Cycloalkyl,
(C1-C10)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
O-(C1-C6)-Alkyl
O-CO-(C1-C6)-Alkyl,
O-CO-(C1-C6)-Aryl, PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus,
SO-(C1-C6)-Alkyl,
SO-(CH2)n-Aryl,
SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl,
SO2-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n- (Heterocyclus)2 wobei n = 0–6 sein kann und der Arylrest
oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl-CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl-CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl,
N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0–6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Heterocyclus
ist ein mono- oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 12 Ringgliedern,
worin mindestens ein Atom im Ringsystem ein Heteroatom aus der Reihe
N, O und S ist. Ferner gehören
auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocyclus mit
einem Benzolkern kondensiert ist. (C5-C7)-Heterocyclus ist ein monozyklisches, (C8-C12)-Heterocyclus
ein bicyclisches Ringsystem.
-
Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl,
Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl,
Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl,
Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl,
Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl,
Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl,
Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl,
Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl,
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl,
Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl,
Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl,
Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl,
Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole,
Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl,
2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl,
6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
-
Pyridyl
steht sowohl für
2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als
auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
-
Umfasst
sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also
z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
-
Die
Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein
oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in
den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor
ersetzt sein können;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl,
SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei
n = 0–6
sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH,
CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0–6 sein kann, wobei der Phenylring
ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Heteroaryl
ist ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem mit 5 bis
12 Ringgliedern, worin mindestens ein Atom im Ringsystem ein Heteroatom
aus der Reihe N, O und S ist. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser
Definition, worin der Heteroaryl mit einem Benzolkern kondensiert
ist.
-
Geeignete "Heteroaryl-Ringe" bzw. "Heteroaryl-Reste" sind beispielsweise
Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl,
Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl,
Chinolinyl, Furyl, Furazanyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolyl,
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Thiazolyl,
1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiophenyl.
-
Die
Heteroaryl-Ringe bzw. Heteroaryl-Reste können ein oder mehrfach mit
geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei
in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch
Fluor ersetzt sein können;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl,
SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei
n = 0–6
sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH,
CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0–6 sein kann, wobei der Phenylring
ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
-
Pharmazeutisch
verträgliche
Salze sind aufgrund ihrer höheren
Wasserlöslichkeit
gegenüber
den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen
ein pharmazeutisch verträgliches
Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind Salze anorganischer Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie
organischer Säuren,
wie z.B. Essigsäure,
Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,
Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische
Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze)
und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze) und Salze von
Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
-
Salze
mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel
Trifluoracetat, gehören ebenfalls
in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung
in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
-
Der
hier verwendete Begriff "physiologisch
funktionelles Derivat" bezeichnet
jedes physiologisch verträgliche
Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie
z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine
Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu
bilden.
-
Zu
den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,
57–61
beschrieben. Solche Prodrugs können
in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung
metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder
nicht.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe
und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
-
Nachfolgend
beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en)
gemäß Formel
I "auf Verbindung(en) der
Formel I, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate
und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
-
Verwendung
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin bedeuten
X gleich
oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei mindestens ein und höchstens
zwei X für
=N- steht;
W -(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;
R
gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C3)-Haloalkyl,
(C1-C3)-Alkyloxy-(C1-C3)-Alkylen, Aryl,
Heterocyclus, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyloxy,
(C1-C3)-Haloalkyloxy,
Aryloxy, Cyano, Nitro, -S(O)p-(C1-C6)-Alkyl, mit
p = 0, 1 oder 2, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, di-(C2-C12)-Alkylamino,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl,
COOR3, CO-NR4R5, O-CO-NR4R5, O-CO-(C1-C6)-Alkylen-CO-O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkylen-CO-OH,
O-CO-(C1-C6)-Alkylen-CO-NR4R5;
R1, R1' gleich oder verschieden
(C5-C16)-Alkyl,
(C5-C12)-Cycloalkyl,
(C1-C4)-Alkylen-Aryl, (C1-C4)-Alkylen-Heteroaryl,
(C1-C4)-Alkylen-(C5-C12)-Cycloalkyl, Bicyclus,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch bevorzugt
Halogen, (C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkyloxy,
Hydroxy, (C1-C6)-Alkylmercapto,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino, di-(C2-C12)-Alkylamino, mono-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
di-(C2-C8)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkyloxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Pentafluorsulfanyl,
(C1-C6)-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder
mehrfach substituiert sein kann;
R1'' (C1-C16)-Alkyl, (C5-C12)-Cycloalkyl,
(C1-C4)-Alkylen-Aryl,
(C1-C4)-Alkylen-Heteroaryl,
(C1-C4)-Alkylen-(C5-C12)-Cycloalkyl,
Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch
bevorzugt Halogen, (C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkyloxy,
Hydroxy, (C1-C6)-Alkylmercapto,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino,
di-(C2-C12)-Alkylamino,
mono-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
di-(C2-C8)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkyloxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder
mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 gleich
oder verschieden Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl;
R4, R5 gleich oder
verschieden Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl,
Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylen-Aryl, (C1-C3)-Alkylen-(C3-C12)-Cycloalkyl;
R6
Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkylen-Aryl,
(C1-C4)-Alkylen-Heterocyclus, (C1-C4)-Alkylen-(C3-C12)-Cycloalkyl,
(C8-C14)-Bicyclus,
wobei Aryl, Heterocyclus, Cycloalkyl oder Bicyclus durch bevorzugt Halogen,
(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyloxy, Hydroxy,
(C1-C6)-Alkylmercapto, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino, di-(C2-C12)-Alkylamino,
mono-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
di-(C2-C8)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy,
Cyano, (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
Aminosulfonyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
oder
-(C=O)-NR1'R2;
oder
-(C=O)-NH2;
oder
-(C=O)-O-R1'';
sowie die tautomeren Formen der
Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze, besitzen eine überraschende
hemmende Wirkung auf die endotheliale Lipase (EL). Das antiatheroskleotisch
wirksame HDL ist das bevorzugte Substrat für EL. Eine Senkung des HDL-Spiegels
führt zur
Progression von Atherosklerose und ihrer Folgeerkrankungen wie Koronare
Herzerkrankungen und begünstigt
darüberhinaus
die Entstehung des Metabolischen Syndroms und seiner Folgeerkrankung
Diabetes. Eine Hemmung der EL sollte somit generell zur Vorbeugung
von atherosklerotischen Erkrankungen führen und indirekt bei Personen
mit erhöhtem Risiko
für Diabetes
die Erkrankungswahrscheinlichkeit verringern. Weiterhin wurde gefunden,
dass die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I selektiv gegenüber
anderen Lipasen ist.
-
Besonders
geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention
von
- 1. Dyslipidämien und allgemeine Störungen des
Fettstoffwechsels und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare
Herzkrankheit, zerebrovaskuläre
Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf),
die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert
sind:
– hohe
Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid-Konzentrationen
– niedrige
HDL-Cholesterin Konzentration
– niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen
– hohe LDL-Cholesterin
Konzentrationen
– kleine
dichte LDL-Cholesterin Partikel
– hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen
- 2. Verschiedenen andere Zuständen,
die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, sind
wie:
– Adipositas
(Fettsucht), einschließlich
abdominale Adipositas
– Thrombosen,
Stadien von Hyperkoagulabilität
und Thromboseneigung (arteriell und venös)
– Hoher Blutdruck
– Herzinsuffizienz,
wie z.B. (aber nicht beschränkt
auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt, hypertensive Herzerkrankung
oder Kardiomyopathie
– Diabetes
mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der
damit verbundenen Folgeerkrankungen (Hyperglykämie, Glucoseintoleranz, Verlust
der β-Zellen
der Bauchspeicheldrüse, makro-
und mikrovaskulärer
Erkrankungen
- 3. weitere Krankheiten oder Zustände bei welchen zum Beispiel
entzündliche
Reaktionen oder die Zelldifferenzierung eine Rolle spielt sind:
– Atherosklerose
wie z.B. (aber nicht beschränkt
auf) Koronarsklerose einschl. Angina pectoris oder Herzinfarkt,
Hirnschlag
– Vaskuläre Restenose
oder Reverschluß
– Chronisch
entzündliche
Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
– Pankreatitis
– Andere
entzündliche
Zustände
– Retinopathie
– Fettzell-Tumore
(adipose cell tumors)
– Fettzell-Karzinome,
wie z.B. Liposarkome
– solide
Tumoren und Neoplasien, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf)
Karzinome des Magen-Darm Traktes, der Leber, der Gallenwege und
des Pankreas, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und harnableitenden
Organe, des Genitaltraktes, Prostata-Karzinome etc.
– akute
und chronische myeloprolifeative Erkrankungen und Lymphome
– Angiogenese
– Neurodegenerative
Erkrankungen
– Alzheimersche
Krankheit
– Multiple
Sklerose
– Morbus
Parkinson
– Erythemato-squamöse Dermatosen,
wie z.B. Psoriasis (Schuppenflechte)
– Akne vulgaris
– Andere
Hautkrankheiten und dermatologische Zustände, die durch PPAR moduliert
werden
– Ekzeme
und Neurodermitis
– Dermatitiden,
wie z.B. seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis
– Keratitis
und Keratosen, wie z.B. seborrhoische Keratosen, senile Keratosen,
aktinische Keratose, photo-induzierte Keratosen oder Keratosis follicularis
– Keloide
und Keloid-Prophylaxe
– Warzen,
einschließlich
Kondylomata oder Kondylomata acuminata
– Human papilloma viral (HPV)
Infektionen, wie z.B. venerische Papillomata, virale Warzen, wie
z.B. Molluscum contagiosum, Leukoplakie
– Papulöse Dermatosen, wie z.B. Lichen
planus
– Hautkrebs,
wie z.B. Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-Zell Lymphome
– Lokalisierte,
benigne epidermale Tumore, wie z.B. Keratoderma, epidermale Naevi
– Frostbeulen
– Hoher
Blutdruck
– Syndrom
X
– Syndrom
der polyzystischen Ovarien (PCOS)
– Asthma
– Osteoarthritis
– Lupus
erythematodes (LE) oder entzündliche
rheumatische Erkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis
– Vaskulitis
– Auszehrung
(Kachexie)
– Gicht
– Ischämie/Reperfusions
Syndrom
– Akutes
respiratorisches Distress Syndrom (ARDS) („Schocklunge")
-
Galenik
-
Die
Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung,
die erforderlich ist, um den gewünschten
biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren,
z.B. der gewählten
spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art
der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen
liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise
von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag.
Eine intravenöse
Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die
geeigneter weise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm
pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese
Zwecke können
z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro
Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g
des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen
beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0.05
bis 1000 mg, typischer weise von 0,5 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie
der oben genannten Zustände können die
Verbindungen gemäß Formel
I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch
mit einem verträglichen
Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss
natürlich
verträglich
sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel
ist und nicht gesundheitsschädlich
für den
Patienten ist. Der Träger
kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%
des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen
können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,
die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch
verträglichen
Träger- und/oder Hilfsstoffen
gemischt werden.
-
Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische,
perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale
oder intravenöse)
Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise
in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden
Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel
I abhängig
ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
-
Geeignete
pharmazeutische Zubereitungen für
die orale Verabreichung können
in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge
der Verbindung gemäß Formel
I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer
wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in Öl-Emulsion.
Diese Zusammensetzungen können,
wie bereits erwähnt,
nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,
die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der
aus einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden
die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen
des Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das
Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise
eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat
der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der
Verbindung in frei fließender
Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls
gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder
einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden
Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können
durch Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen
Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff
enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, welche
die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin
oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
-
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung
umfassen vorzugsweise sterile wässrige
Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise
isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen
werden vorzugsweise intravenös
verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal
als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise
hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird
und die erhaltene Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen
enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
-
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt
werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren
herkömmlichen
festen Trägern,
beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in
Form bringt.
-
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf
der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray,
Aerosol oder Öl
vor. Als Träger
können
Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen
von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff
ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%
der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
-
Auch
eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für
transdermale Anwendungen können
als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt
mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten
geeigneter weise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten
wässrigen
Lösung,
gelöst
und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem
Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1%
bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit
kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research,
2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese
freigesetzt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Lipidstoffwechselstörungen aus.
Sie beeinflussen das Verhältnis
von HDL zu LDL positiv und erhöhen
besonders die HDL-Spiegel und sind zur Prävention und Behandlung von
Dyslipidämien
und Metabolischem Syndrom sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen wie
Atherosklerose, koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Adipositas
und Diabetes geeignet.
-
Kombinationen
mit anderen Medikamenten
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch
wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf
Stoffwechselstörungen
oder damit häufig
assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel
- 1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,
- 2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien,
- 3. Antiatherosklerotische Medikamente,
- 4. Antiadiposita,
- 5. Antiinflammatorische Wirkstoffe
- 6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren
- 7. Antithrombotische Wirkstoffe
- 8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck
- 9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie
- 10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen,
die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert
sind.
-
Sie
können
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung
kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann
entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder
in Form von Kombinationspräparaten,
worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen,
erfolgen.
-
Beispielhaft
seien genannt:
-
Antidiabetika
-
Geeignete
Antidiabetika sind z.B. die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12
oder USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia,
Rockville 2003, offenbart. Antidiabetika umfassen alle Insuline
und Insulinderivate, wie z.B. Lantus
® (siehe
www.lantus.com) oder Apidra
®, sowie andere schnell
wirkende Insuline (siehe
US 6,221,633 ),
GLP-1-Rezeptor Modulatoren, wie in WO 01/04146 beschrieben, oder auch
wie z.B. diejenigen, die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart
wurden.
-
Die
oral wirksamen hypoglykämischen
Wirkstoffe umfassen vorzugsweise die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal
der Betazellen wirken Sulphonylharnstoffe, (z.B. in WO 97/26265
und WO 99/03861 offenbart), Biguanide, Meglitinide, Glukagon-Antagonisten, orale
GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Insulin-Sensitizer, z.B. PPAR-
und PXR-Modulatoren und Wirkstoffe wie z.B. Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation
der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren
der Glukoseaufnahme wie z.B. Glukosidase-Inhibitoren, den Fettstoffwechsel
verändernde Verbindungen,
die zur Veränderung
der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, Verbindungen, die die
Nahrungsmitteleinnahme oder Nahrungsmittelaufnahme verringern.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Insulin verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion
verabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe:
WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188) Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff
verabreicht, der auf den ATP-abhängigen
Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Sulphonylharnstoffe (z.B.
Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid) oder Glinide (z.B.
Repaglinid).
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie
z.B. Metformin, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARgamma
Agonist oder Thiazolidindion, wie z.B., Ciglitazon, Pioglitazon,
Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation
offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion,
verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem DPPIV Inhibitor,
wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290,
WO 02/38541, WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (1-Cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammonium
chlorid), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-Hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2-(S)-carbonitril), TS021
((2S, 4S)-4-Fluoro-1-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-acetyl]-pyrrolidin-2-carbonitril
monobenzenesulfonat)
-
Bei
einer Aufführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit
inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841,
PCT/EP03/13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart,
verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor,
wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als
einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination
mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff
und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff,
Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin,
etc. verabreicht.
-
Lipidmodulatoren
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin, Fluvastatin,
Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin,
Rosuvastatin verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor
verabreicht (siehe z.B.
US 6,245,744 ,
US 6,221,897 ,
US 6,277,831 ,
EP 0683 773 ,
EP 0683 774 ).
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem polymeren Gallensäureadsorber,
wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. in WO 0250027
beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B.
US 6,342,512 ) verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise
unlöslichen
Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/Caromax® (Zunft
H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,
ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230–6)); Caromax ist ein Carob
enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients
GmbH, Industriepark Höchst,
65926 Frankfurt/Main) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann
in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen
der Formel I und Caromax®. Caromax® kann
dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder
Müsliriegeln,
verabreicht werden.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem PPARalpha Agonist verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. AZ 242
(Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl)-2-ethoxypropionsäure), BMS
298585 (N-[(4-Methoxyphenoxy)carbonyl]-N-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]methyl]glycin)
oder wie in WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169,
WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888
oder WO 00/64876 beschrieben, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat,
verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Nicotinsäure
bzw. Niacin verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP-529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht Bei einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Antioxidanz verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipoprotein(a) Antagonist verabreicht.
-
Antiobesita
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
-
Bei
noch einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren
(siehe "Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying
in mice" Asakawa,
A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554–558), NPY-Antagonisten
z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure
{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid; hydrochlorid
(CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)),
Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff;
hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz
(WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-timethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin
(WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol;
hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A
Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid
Trifluoressigsäuresalz
(WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine),
gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549),
5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten,
Galanin-Antagonisten,
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon
freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylaminoethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic
acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B.
EP 0 462 884 ) entkoppelnde
Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee,
Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso,
Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment
of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873–881), DA-Agonisten
(Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569),
PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
-
Bei
noch einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff ein Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonist
(wie z.B. Rimonabant, SR147778 oder solche wie sie in z. B.
EP 0656354 , WO 00/15609,
WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450,
WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107,
WO2003007887, WO2003027069,
US
6,509,367 , WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317,
WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120,
WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727,
WO2004069838,
US 20040214837 ,
US 20040214855 ,
US 20040214856 , WO2004096209,
WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157,
US 20040266845 , WO2004110453,
WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820,
US 20050009870 , WO200500974, WO2004111033-34,
WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628,
US 20050054679 , WO2005027837,
WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897 beschrieben
sind);
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
-
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin, Mazindol oder Phentermin.
-
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen
Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren,
PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten,
Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren,
CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer,
ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren,
ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a)
antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe,
Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal
der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten,
MC4-Agonisten, Orexin-Antgonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten,
CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, β3-Agonisten,
MSH(Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren,
gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten,
Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten,
Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten,
entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin,
Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten
oder Amphetamine.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mit
Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, verabreicht,
wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das Angiotensin-Renin-System
wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden
Medikamenten verabreicht.
-
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, die
zur Krebstherapie und Krebsprävention
eingesetzt werden, verabreicht.
-
Es
versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und
wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen
Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
fallend angesehen wird.
-
Die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I wurde an folgendem Enzymtestsystem geprüft:
-
Test auf Hemmung der EL:
-
EL
wird als sekretorisches Protein von rekombinanten Zell-Linien (CHO,
HEK293) in hoher Konzentration in Zellkulturmedium abgegeben (konditioniertes
Medium). Dieses wird nach Aufkonzentration als Enzymlösung eingesetzt.
-
Assay auf
EL-Aktivität
-
Zur
Charakterisierung der enzymatischen Aktivität von endothelialer Lipase
und der Wirkung von Inhibitoren wird das Phospholipase-spezifische
Substrat 1,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-undecanoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine, (Hersteller
Molecular Probes) verwendet. Durch Hydrolyse der A1 Esterbindung
dieses Phospholipids durch das Enzym wird der Fluoreszenzfarbstoff
Bodipy freigesetzt, der nach Trennung durch Dünnschichtchromatographie auf
einer HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck ) oder direkt im Reaktionsgefäß durch
Messen der Fluoreszenz nachgewiesen werden kann.
-
Zur
Herstellung der Substratlösung
werden 100 μg
1,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-undecanoyl)-sn-glycero-3-phospho-choline
(Hersteller Molecular Probes) in 100μl DMSO gelöst und in 2,4 mg Tripalmitin
(Sigma) in 393 μl
Chloroform aufgenommen, welches 20mg/ml DOP-Cholin (1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin)
enthält.
39,3μl dieses
Lipidgemisches werden in ein frisches Reaktionsgefäß überführt und
das Lösungsmittel
abgedampft. Das Lipidgemisch wird in 4 ml 200 mM TRIS-HCl, 150 mM
Natriumchlorid, pH = 7,4 durch zweimaliges Sonifizieren gelöst. Die
anschließende
Enzymreaktion erfolgt für
90 Minuten bei 37°C.
Hierzu werden 20 μl
der Substratlösung
mit 2 μl
Inhibitor entsprechender Konzentration (gelöst in 10% DMSO, zur Kontrolle
wird 10%ige DMSO-Lösung
verwendet) und 2 μl
Enzymlösung (konditioniertes
Medium) inkubiert. Im Anschluß werden
4 μl des
Testansatzes auf eine HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck) aufgetragen
und der freigesetzte Fluoreszenzfarbstoff zum Nachweis mit einem
Fließmittel
(Diethylether : Petroleumbenzin : Essigsäure [78:22:1]) getrennt. Nach
dem Abdampfen des Fließmittels
wird die Platte in einen Fluoreszenz-Scanner eingelesen. Als Maß für die Enzymaktivität ist eine
gesteigerte Freisetzung des Fluoreszenzfarbstoffes in der ungehemmten
Reaktion zu beobachten.
-
In
Abhängigkeit
der verwendeten Inhibitorkonzentration ergibt sich eine Reduktion
der enzymatischen Aktivität,
die Inhibitiorkonzentration, bei welcher eine halbmaximale Enzymaktivität beobachtet
wird, wird als IC50 bezeichnet.
-
In
diesen Tests zeigten die Verbindungen der Beispiele folgende von
IC50-Werte:
-
-
Verfahren zur Herstellung
-
Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt nach an und für sich bekannten Methoden z.B.
durch Acylierung von substituierten, bzw. unsubstituierten Imidazo-pyridin-2-on-derivaten
II mit Carbamoylchloriden III (Methode A), oder in zwei Stufen durch
Umsetzung von Imidazo-pyridin-2-on-derivaten II mit Phosgen oder Äquivalenten
wie Chlorcarbonsäuretrichlormethylester,
Carbonsäureditrichlormethylester
oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester
und weiterer Umsetzung der erhaltenen Imidazo-pyridin-2-on-carbonsäurederivate
mit Aminen IV (Methode B). Ebenso können die Imidazo-pyridin-2-on-derivate
II auch mit den entsprechenden Isocyanaten V R1-N=C=O umgesetzt
werden (Methode C).
-
Die
Reste R6 können
auch nachträglich
durch Alkylierung der Verbindungen I (mit R6 = Wasserstoff) nach
literaturbekannten Verfahren eingeführt werden.
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Reste
R6 des Types -(C=O)-NR1'R2
können
nach den oben genannten Methoden A, B oder C eingeführt werden.
Dies kann durch Einsatz der Komponenten IV und Phosgen, bzw. III
oder V im mehr als 2-fachen Überschuß zu den
Ausgangsverbindungen II geschehen.
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Die
Reste R6 können
auch nachträglich
nach den oben genannten Methoden A, B oder C eingeführt werden,
insbesondere wenn R1 und R1' verschieden
sind.
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Reste
R6 des Types -(C=O)-O-R1'' können nach
literaturbekannten Methoden eingeführt werden, entweder durch
Umsetzung von unsubstituierten Imidazo-pyridin-2-onen mit den entsprechenden Chloroformatenum
zu den Verbindungen der Formel II zu gelangen, die wie oben beschrieben
nach A, B oder C weiter umgesetzt werden, oder durch nachträgliche Umsetzung
von Verbindungen der Formel I mit R6 = H mit den entsprechenden
Chloroformaten.
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Die
nach oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel
I können
durch bekannte Trennverfahren, wie beispielsweise chromatographische
Verfahren getrennt werden, um beispielsweise monosubstituierte von
disubstituierten Imidazo-pyridin-2-onen zu isolieren.
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Da
bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt
es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge
oder Alkalicarbonate zu zusetzen. Die Reaktionen können in
weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat
es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels
zu arbeiten. Als Lösemittel
kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester,
n-Heptan, Dioxan, Diethylether oder Pyridin zum Einsatz. Wenn unter
wasserfreien Bedingungen gearbeitet wird, haben sich auch starke
Basen wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat
in aprotischen Lösungsmitteln
wie THF oder DMF bewährt.
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Die
als Ausgangsverbindungen II eingesetzten Imidazo-pyridin-2-on-derivate
sind kommerziell erhältlich
oder lassen sich nach Literatur bekannten Verfahren herstellen (z.B.
G. P. Zecchini, I. Torriniund, M. P. Paradisi, J. Het. Chem. (1985)
22, 313–318;
G. P. Zecchini, I. Torriniund und M. P. Paradisi, J. Het. Chem.
(1985) 22, 1061–1064).
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Die
nachfolgend aufgeführten
Beispiele dienen zur Erläuterung
der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
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Die
Identität
der Verbindungen wurde durch Massenspektrometrie geprüft.
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Beispiele
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Beispiel 1:
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1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-carbonsäure hexylamid
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1-Methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
(75 mg, 0.5 mmol) und 1-Isocyanato-hexan
(64 mg, 0.5 mmol) wurden in 3.5 ml Dioxan 4 h bei 80 °C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde eingeengt und über präparative HPLC (PR18, Acetonitril/Wasser
0.1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (29 %), M+H+: 277.16.
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Beispiel 2:
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1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-carbonsäure 2-methyl-benzylamid
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Analog
Beispiel 1 wurden 75 mg (0.5 mmol) 1-Methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on mit
74 mg (0.5 mmol) 1-Isocyanatomethyl-2-methyl-benzen in Dioxan bei
80°C umgesetzt.
Ausbeute: 11 mg (7 %), M+H+:297.05.
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Beispiel 3:
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2-Oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-carbonsäure hexylamid
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Analog
Beispiel 1 wurden 1,3-Dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (100 mg,
0.74 mmol) und 1-Isocyanato-hexan (113 mg, 0.89 mmol) in Dioxan
umgesetzt. Ausbeute: 75 mg (39 %), M+H+: 263.15.
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Beispiel 4:
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3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-carbonsäure hexylamid
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In
2.5 ml DMF wurden 2-Oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-carbonsäure hexylamid
(65 mg, 0.248 mmol), Iodomethan (70 mg, 0.5 mmol) und Cäsiumcarbonat
(80 mg, 0.25 mmol) 5 h bei RT gerührt. Nach dem Einengen wurde
mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase abgetrennt,
eingeengt und über
präparative
HPLC (PR18, Acetonitril/Wasser 0.1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 16
mg (23 %), M+H+: 277.17.
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Beispiel 5:
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7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-carbonsäure hexylamid
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Analog
Beispiel 1 wurden 7-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
(300 mg, 1.2 mmol), 1-Isocyanato-hexan (183.8 mg, 1.44 mmol) und
4-Dimethylaminopyridin (14.7 mg, 0.12 mmol) in Toluol umgesetzt.
Ausbeute: 8 mg (2 %), M+H+: 277.16.
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Beispiel 6:
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7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-carbonsäure hexylamid
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Analog
Beispiel 1 wurden 2 g (14.8 mmol) 1,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-2-on
und und 1-Isocyanato-hexan (2.26 g, 17.76 mmol) in Toluol umgesetzt.
Ausbeute: 43 mg (1 %), M+H+: 263.19.
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Beispiel 7:
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3-Hexylcarbamoyl-7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butyl
ester
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Analog
Beispiel 1 wurden 7-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butyl ester
(200 mg, 0.8 mmol) und 1-Isocyanato-hexan (113 mg, 0.88 mmol) in
Dioxan umgesetzt. Ausbeute: 5 mg (2 %), M+H+: 377.20.
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Beispiel 8:
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2-Oxo-imidazo[4,5-c]pyridin-1,3-dicarbonsäure bis-hexylamid
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Als
weitere Verbindung wurden aus dem Ansatz in Beispiel 6 2-Oxo-imidazo[4,5-c]pyridin-1,3-dicarbonsäure bis-hexylamid
isoliert. Ausbeute: 16 mg (1 %), M+H+: 390.28.
mit q = 1 oder 2, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Bicyclus der Formel Ic durch bevorzugt Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy ein bis zweifach substituiert sein kann; R2 Wasserstoff; R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl; R6 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylen-Phenyl, (C1-C4)-Alkylen-(C4-C12)-Heteroaryl, wobei Phenyl oder Heteroaryl durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, ein oder mehrfach substituiert sein kann; oder -(C=O)-NR1'R2 oder -(C=O)-O-R1''; bedeuten; die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
mit q = 1 oder 2, wobei Phenyl oder Bicyclus durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, ein bis zweifach substituiert sein kann; R2 Wasserstoff; R6 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylen-Phenyl, wobei Phenyl durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, ein oder mehrfach substituiert sein kann; oder -(C=O)-NR1'R2 oder -(C=O)-O-R1''; bedeuten; die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.